EA010260B1 - Антагонисты аденозиновых рецепторов и способы их получения и использования - Google Patents

Антагонисты аденозиновых рецепторов и способы их получения и использования Download PDF

Info

Publication number
EA010260B1
EA010260B1 EA200200562A EA200200562A EA010260B1 EA 010260 B1 EA010260 B1 EA 010260B1 EA 200200562 A EA200200562 A EA 200200562A EA 200200562 A EA200200562 A EA 200200562A EA 010260 B1 EA010260 B1 EA 010260B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dipropyl
dihydropurin
compound according
dione
group
Prior art date
Application number
EA200200562A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200200562A1 (ru
Inventor
Джеймс Е. Даулинг
Кэрол Энсингер
Гнанасамбандам Кумаравел
Расселл С. Петтер
Original Assignee
Байоджен Айдек Ма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байоджен Айдек Ма Инк. filed Critical Байоджен Айдек Ма Инк.
Publication of EA200200562A1 publication Critical patent/EA200200562A1/ru
Publication of EA010260B1 publication Critical patent/EA010260B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что соединения формулы I является сильнодействующими и селективными ингибиторами аденозинового рецептора A. Антагонисты аденозина Aмогут быть использованы для предупреждения и/или лечения многих заболеваний, включая нарушение работы сердца и кровообращения, дегенеративные расстройства центральной нервной системы, заболевания дыхательных путей и многие заболевания, для которых показано лечение диуретиками. В одном из своих вариантов настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к антагонистам аденозиновых рецепторов и к способам их получения и использования для лечения заболеваний.
Аденозин является внутриклеточным и внеклеточным мессенджером, генерируемым всеми клетками в организме. Он продуцируется также внеклеточно путем ферментативного превращения. Аденозин связывается с рецепторами, имеющими 7 трансмембранных доменов, сопряженных с трансмембранным д-белком, и активирует их, вызывая ряд физиологических ответов. Сам аденозин, а также вещества, которые имитируют действие аденозина (агонисты) и вещества, которые ингибируют его действие, имеют важное клиническое применение. Аденозиновые рецепторы делятся на четыре известных подтипа (т.е., Αι, А2а, А2ь и А3). Рецепторы указанных подтипов продуцируют уникальные, а иногда и противоположные друг другу эффекты. Активация аденозинового рецептора Аь например, приводит к повышению резистентности почечных сосудов, а активация аденозинового рецептора А2а приводит к снижению резистентности почечных сосудов.
В системах большинства органов периоды метаболических стрессов приводят к значительному увеличению концентрации аденозина в ткани. Например, в сердце продуцируется и высвобождается аденозин, опосредующий адаптивные ответы на стресс, такие как снижение частоты сердечных сокращений и коронарная вазодилатация. Аналогичным образом, концентрации аденозина в почках повышаются в ответ на гипоксию, метаболический стресс и присутствие многих нефротоксических веществ. Почки также продуцируют аденозин конститутивно. Почки корректируют количество конститутивно продуцируемого аденозина в результате чего происходит регуляция гломерулярной фильтрации и реабсорбции электролитов. Что касается регуляции гломерулярной фильтрации, то активация рецепторов Αι приводит к сокращению приносящих(афферентных) артериол, а активация рецепторов А2а приводит к расширению выносящих(эфферентных) артериол. Активация рецепторов А2а может также оказывать сосудорасширяющее действие на приносящую артериолу. В целом, эффект активации этих гломерулярных аденозиновых рецепторов направлен на снижение скорости гломерулярной фильтрации. Кроме того, аденозиновые рецепторы А! локализуются в проксимальных канальцах и дистальных канальцах. Активация этих рецепторов стимулирует реабсорбцию натрия из просвета этих канальцев. В соответствии с этим, блокирование воздействия аденозина на эти рецепторы будет приводить к увеличению скорости гломерулярной фильтрации и к увеличению экскреции натрия.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение основано на неожиданном обнаружении того факта, что соединения формулы I являются сильнодействующими и селективными ингибиторами конкретных подтипов аденозиновых рецепторов. Антагонисты аденозина могут быть использованы для предупреждения и/или лечения многих заболеваний, включая нарушение работы сердца и кровообращения, дегенеративные расстройства центральной нервной системы, заболевания дыхательных путей, и многие болезни, для которых показано лечение диуретиками.
В одном из вариантов своего осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) и его фармацевтически приемлемым солям формулы
где Κι и независимо выбраны из алкила; Χι и Х2 представляют собой О; Ζ простая связь; и
К.водород;
К3 представляет бициклическую или трициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из
- ! 010260 где указанная бициклическая или трициклическая группа является незамещенной, либо замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) алкила и алкенила; и где указанные алкил и алкенил являются либо незамещенными, либо замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, фенилалкоксикарбонила, нафтилалкоксикарбонила, карбокси, диалкиламино, аминоалкиламино, гетероциклилалкиламино, гидрокси, и нитрозамещенного гетероциклиламиноалкиламино;
(b) ациламиноалкиламино, алкениламино, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкиламино, амино, аминоацилокси, карбокси, карбоксиалкокси, карбоксиалкиламино, диалкиламиноалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, гидрокси, оксо, фосфата, нитрозамещенного гетероциклиламиноалкиламино и оксозамещенного гетероциклилалкиламино;
где каждая из указанных групп алкила может содержать от 1 до 6 атомов углерода в цепи и быть прямой или разветвленной, алкенила может содержать от 3 до 6 атомов углерода в цепи и быть прямой или разветвленной, гетероциклила представляет собой 5-9-членный ароматическую или неароматическую карбоциклическую кольцевую систему, в которой один или два атома углерода кольца независимо замещены азотом, кислородом или серой;
либо, когда В| и Я2 каждый означают группу СН3-СН2-СН2-,
Я3 представляет собой трициклическую группу, выбранную из следующих:
а также соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы
В следующем варианте осуществления изобретения каждый из Я1 и Я2 представляет н-пропил.
В еще одном варианте осуществления изобретения Я3 выбран из группы, состоящей из и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкенила, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкенила, карбоксиалкила, аминоацилокси, карбоксиалкокси, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
В другом варианте осуществления изобретения, Я3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкенила, карбоксиалкенила, гидроксиалкила, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
В другом варианте осуществления изобретения Я3 замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, гидроксиалкила, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
В следующем варианте осуществления изобретение относится к следующим соединениям
8-(5-гидрокситрицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион,
8-(5-гидроксиметилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион,
8-[5-(3 -диметиламинопропилиден)трицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин2,6-дион,
8-[5-(3-диметиламинопропил)трицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6 дион.
В другом варианте осуществления изобретения Я3 выбран из
- 2 010260 и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкила, карбокси, карбоксиалкила, диалкиламиноалкиламино, алкоксикарбонилалкиламино, карбоксиалкиламино, гетероциклила, алкениламино, амино, алкиламино, гетероциклилалкиламино, фосфата, гетероциклиламиноалкиламино и гетероциклиламиноалкиламино алкила.
В другом варианте осуществления изобретения К.3 представляет
и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбоксиалкила и гидроксиалкила.
В следующем варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 4-(2,6-диоксо-
1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1]октан-1 -карбоновую кислоту.
В другом варианте осуществления изобретения, К.3 представляет
и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила.
В другом варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 8-(4-гидроксибицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион,
8-(4-оксо-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
В еще одном варианте осуществления изобретения К.3 представляет
и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, диалкиламиноалкиламино, и замещенного гетероциклиламиноалкиламиноалкила.
В другом варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 8-[8-(2-диметиламиноэтиламино)бицикло [3.2.1]окт-3-ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион, 8-(8-гидроксибицикло [3.2.1]окт-3-ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
В следующем варианте осуществления изобретения К.3 представляет
и замещен одним или несколькими карбокси и гидрокси заместителями.
В другом варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 8-(3-гидроксибицикло [3.2.1] окт-8-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
В еще одном осуществления изобретения К.3 выбран из группы, состоящей из о
и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксиалкила, гидрокси и алкоксикарбонила.
В другом варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 8-(8-оксабицикло [3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
В следующем варианте осуществления изобретения К.3 представляет:
и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонилалкила.
В еще одном варианте осуществления изобретения соединение представляет собой 8-(2-оксо-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
В другом варианте осуществления изобретения указанное соединение принимает форму, выбран
- 3 010260 ную из группы, состоящей из ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереомера, смеси диастереомеров или фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
Соединения настоящего изобретения могут быть также модифицированы путем присоединения соответствующих функциональных групп для усиления селективных биологических свойств. Такие модификации известны специалистам и к ним относятся модификации, которые усиливают биологическую проницаемость в данную биологическую систему (например, в кровь, лимфатическую систему, центральную нервную систему), повышают доступность соединений при пероральном введении, повышают растворимость, позволяющую осуществлять введение путем инъекции, изменяют метаболизм и/или изменяют скорость экскреции. Примерами таких модификаций являются, но не ограничиваются ими, этерификация полиэтиленгликолями, дериватизация пиволатами или заместителями в виде жирных кислот, превращение в карбаматы, гидроксилирование ароматических колец и замещение по гетероатому в ароматических кольцах.
Настоящее изобретение также относится к лекарственной композиции, включающей любое из вышеуказанных соединений, в комбинации с подходящим наполнителем.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения индивидуума, страдающего состоянием, характеризующимся повышенной концентрацией аденозина и/или повышенной чувствительностью к аденозину, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения по изобретению в качестве антагониста аденозина.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения индивидуума, страдающего состоянием, выбраным из нарушений работы сердца и кровообращения, дегенеративных расстройств центральной нервной системы, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, при которых показано лечение диуретиками, болезни Паркинсона, депрессии, травматического поражения головного мозга, постинсультного неврологического расстройства, угнетения дыхания, травмы головного мозга у новорожденных, дислексии, гиперактивности, кистозного фиброза, циррозных асцитов, апное новорожденных, почечной недостаточности, диабета, астмы и состояний, сопровождающихся отеками.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения индивидуума, страдающего состоянием, выбраным из застойной сердечной недостаточности или дисфункции почек.
Настоящее изобретение также относится к способу получения 8-замещенных ксантинов. Указанный способ включает стадии:
a) получения Ы7,С8-дигидроксантина;
b) введение защиты указанного ксантина в Ы7-положении;
c) депротонирования С8-положения сильным основанием с получением аниона;
й) связывания (захвата) указанного аниона карбоксильным, карбонильным, альдегидным или кетонным соединением и
е) снятия защиты в защищенном Ы7-положении с получением 8-замещенного ксантина.
Используемый здесь термин алкильная группа означает насыщенную алифатическую углеводородную группу. Алкильная группа может быть прямой или разветвленной и может содержать, например, от 1 до 6 атомов углерода в цепи. Примерами прямых алкильных групп являются, но не ограничиваются ими, этил и бутил. Примерами разветвленных алкильных групп являются, но не ограничиваются ими, изопропил и трет-бутил.
Алкенильная группа означает алифатическую углеводородную группу, которая имеет по крайней мере одну двойную связь. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и может иметь, например, от 3 до 6 атомов углерода в цепи и 1 или 2 двойные связи. Примерами алкенильных групп являются, но не ограничиваются ими, аллил и изопренил.
Алкинильная группа означает алифатическую углеводородную группу, которая имеет по крайней мере одну тройную связь. Алкенильная группа может быть прямой или разветвленной и может иметь, например, от 3 до 6 атомов углерода в цепи и 1 или 2 тройные связи. Примерами алкинильных групп являются, но не ограничиваются ими, пропаргил и бутинил.
Арильная группа означает фенильную или нафтильную группу или их производное. Замещенная арильная группа означает арильную группу, замещенную одним или несколькими заместителями, такими как алкил, алкокси, амино, нитро, карбокси, карбоалкокси, циано, алкиламино, диалкиламино, галоген, гидрокси, гидроксиалкил, меркаптил, алкилмеркаптил, тригалогеналкил, карбоксиалкил, сульфокси или карбамоил.
Аралкильная группа означает алкильную группу, замещенную арильной группой. Примером аралкильной группы является бензил.
Циклоалкильная группа означает алифатическое кольцо, состоящее, например, из 3-8 атомов углерода. Примерами циклоалкильных групп являются циклопропил и циклогексил.
Ацильная группа означает прямую или разветвленную алкил-С(=О)-группу или формильную группу. Примерами ацильных групп являются алканоильные группы (например, имеющие от 1 до 6 атомов углерода в алкильной группе). Примерами ацильных групп являются ацетил и пивалоил. Ацильные группы могут быть замещенными или незамещенными.
Карбамоильная группа означает группу, имеющую структуру Н2Ы-СО2-.
- 4 010260
Алкилкарбамоил и диалкилкарбамоил означают карбамоильные группы, в которых у азота имеется одна или две алкильные группы, присоединенные вместо атомов водорода, соответственно. Аналогично, арилкарбамоильные и арилалкилкарбамоильные группы включают арильную группу вместо одного из атомов водорода, а в последнем случае - алкильную группу вместо второго атома водорода.
Карбоксильная группа означает -СООН-группу.
Алкоксигруппа означает алкил-О-группу, где термин алкил определен выше.
Алкоксиалкильная группа означает алкильную группу, определенную выше, с заменой водорода алкоксигруппой, как описано выше.
Галоген или галогеногруппа означает фтор, хлор, бром или иод.
Гетероциклильная группа означает кольцевую структуру, имеющую от 5 до около 10 членов, где один или несколько атомов в кольце представляют элементы, не являющиеся углеродом, например, Ν, О, 8. Гетероциклильная группа может быть ароматической или неароматической, т.е., она может быть насыщенной, либо частично или полностью ненасыщенной. Примерами гетероциклильных групп являются пиридил, имидазолил, фуранил, тиенил, тиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, морфолинил, тиоморфолинил, индолил, индолинил, изоиндолинил, пиперидинил, пиримидинил, пиперазинил, изоксазолил, изоксазолидинил, тетразолил и бензимидазолил.
Замещенная гетероциклильная группа означает гетероциклильную группу, в которой один или несколько атомов водорода замещены заместителями, такими как алкокси, алкиламино, диалкиламино, карбалкокси, карбамоил, циано, галогено, тригалогенметил, гидрокси, карбонил, тиокарбонил, гидроксиалкил или нитро.
Гидроксиалкил означает алкильную группу, замещенную гидроксигруппой.
Сульфамоильная группа имеет структуру -8(Ο)2ΝΗ2. Алкилсульфамоил и диалкилсульфамоил означают сульфамоильные группы, в которых у азота имеется одна или две алкильные группы, присоединенные вместо атомов водорода, соответственно. Аналогично, арилсульфамоильная и арилалкилсульфамоильная группы включают арильную группу вместо одного из атомов водорода, а в последнем случае, алкильную группу вместо второго атома водорода.
Антагонист представляет собой молекулу, которая связывается с рецептором без активации указанного рецептора. Эта молекула конкурирует с эндогенным лигандом за связывание в данном участке и, таким образом, ослабляет способность эндогенного лиганда стимулировать этот рецептор.
В контексте настоящего изобретения селективный антагонист означает антагонист, который связывается с аденозиновым рецептором данного конкретного подтипа с более высокой аффинностью, чем с рецепторами других подтипов. Антагонисты настоящего изобретения могут, например, обладать высокой аффинностью по отношению к рецептору А1 или по отношению к рецептору А2а и являются селективными, имея при этом (а) наномолярную аффинность связывания по отношению к одному из этих двух подтипов, и (Ь) аффинность связывания по отношению к одному подтипу, которая, по крайней мере, в 10 раз, более предпочтительно, в 50 раз, а наиболее предпочтительно, в 100 раз превышает аффинность по отношению к другому подтипу.
Настоящее изобретение имеет множество преимуществ. Указанные соединения могут быть легко получены из легко доступных исходных материалов при осуществлении относительно небольшого числа стадий. Указанные соединения имеют ряд вариабельных участков, что позволяет осуществлять систематическую оптимизацию. Поскольку указанные соединения являются А1-специфическими антагонистами, то они могут иметь широкое применение в медицине. Так как указанные соединения обладают сильной активностью и являются А1-специфическими антагонистами, то они (1) могут быть использованы в низких дозах для минимизации вероятности возникновения побочных эффектов и (2) они могут быть введены в виде многочисленных лекарственных форм, включая, но не ограничиваясь ими, драже, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие композиции для перорального введения или инъекций, пищевые добавки или препараты для местного применения. Помимо применений в медицине указанное соединение-антагонист может быть использовано для лечения крупного рогатого скота и домашних животных.
Если это не оговорено особо, то все технические и научные термины, используемые в данном описании, имеют общепринятые значения, обычно используемые в области, к которой относится настоящее изобретение. Хотя для осуществления или для тестирования настоящего изобретения могут быть использованы методы и материалы, аналогичные или эквивалентные описанным здесь методам и материалам, однако, наиболее подходящие методы и материалы описаны ниже. Все публикации, патентные заявки, патенты и другие упомянутые здесь работы во всей своей полноте приведены в настоящем описании в качестве ссылки. Кроме того, описанные материалы, методы и примеры имеют лишь иллюстративный характер и не ограничивают настоящего изобретения. Другие отличительные признаки и преимущества настоящего изобретения будут очевидны из нижеследующего подробного описания и из формулы изобретения.
Краткое описание графического материала
В графическом материале, представленном после формулы изобретения, показана серия веществантагонистов аденозина А1.
- 5 010260
Описание предпочтительных вариантов осуществления изобретения
В общих чертах, настоящее изобретение относится к сильнодействующим и селективным антагонистам аденозиннового рецептора Л!. Также описаны селективные антагонисты аденозинового рецептора А2а·
Синтез соединений-антагонистов аденозина
Соединения настоящего изобретения могут быть получены рядом известных методов. В общих чертах, ксантины могут быть получены посредством взаимодействия 1,3-дизамещенных 5,6-диаминоурацилов с альдегидами или карбоновыми кислотами или хлорангидридами карбоновых кислот с последующим замыканием кольца. Альтернативно, 1,3-дизамещенные 6-амино-5-нитрозоурацилы могут быть конденсированы с альдегидами с получением нужных ксантинов.
1,3-Дизамещенные 5,6-диаминоурацилы могут быть получены посредством обработки соответствующей симметрично или несимметрично замещенной мочевины цианоуксусной кислотой с последующим нитрозированием и восстановлением (см. например, Югд. Сйет. 16, 1879, 1951; Сап. 1. Сйет. 46, 3413, 1968). Альтернативно, нессиметрично замещенные ксантины могут быть получены методом Мие11ег (1.Ме6.8ос. 36,3341,1993). В данном методе 6-аминоурацил подвергают специфическому моноалкилированию у N3 указанного урацила в условиях Форбрюггена. После нитрозирования, восстановления, реакции с альдегидом или карбоновой кислотой или хлорангидридом карбоновой кислоты, алкилирования у N1 урацила и замыкания кольца получают ксантины.
В конкретном случае анти-3-оксотрицикло [2.2.1.02,6]-гептан-3-карбоновая кислота может быть легко синтезирована из норборнадина, параформальдегида, муравьиной кислоты и серной кислоты (см. например, 1.Ат.Сйет.8ос. 99, 4111, 1977; Те!гайе6гоп 37 8ирр1етеп1 № 1 411, 1981. Она может быть легко выделена с использованием липазы А СапФба ап1агйеа (Тейайебгоп Ьей. 37, 3975, 1996).
Во многих случаях нужные альдегиды, кетоны, карбоновые кислоты и хлорангидриды карбоновых кислот являются коммерчески доступными (например, от А16псй Сйет1са1 Со., 1пс., Мй^аикее, \С15с.). либо они могут быть легко получены из коммерчески доступных материалов хорошо известными методами синтеза. Такими методами синтеза являются, но не ограничиваются ими, окисление, восстановление, гидролиз, алкилирование и реакции гомологизации Виттига.
Бициклоалканкарбоновые кислоты настоящего изобретения могут быть также получены ранее опубликованными методами (см. например, АиЩ. 1. Сйет. 38, 1705, 1985; АнЧ. 1. Сйет. 39, 2061, 1986; 1. Ат. Сйет. 8ос. 75, 637, 1953; 1. Ат. Сйет. 8ос. 86, 5183, 1964; 1. Ат. Сйет. 8ос. 102, 6862, 1980; Югд. Сйет., 46, 4795, 1981; и 1. Огд. Сйет. 60, 6873, 1995).
Использование соединений антагонистов аденозина
Активация аденозиновых рецепторов индуцирует многие физиологические ответы, включая снижение уровня кровотока в почках, снижение скорости гломерулярной фильтрации и повышение реабсорбции натрия в почках. Активация аденозиновых рецепторов приводит к снижению частоты сердечных сокращений, к снижению скорости проводимости и к снижению сократимости. Эти и другие эффекты активации аденозиновых рецепторов в других органах представляют собой нормальные регуляторные процессы. Однако указанные эффекты становятся аномальными при многих патологических состояниях. Таким образом, антагонисты аденозина имеют широкое применение как для предупреждения, так и для лечения заболевания. Заболеваниями, которые могут быть предупреждены и/или подвергнуты лечению антагонистами аденозиновых рецепторов являются любые состояния, (а) характеризующиеся присутствием аномального уровня аденозина и/или (Ь) требующие для своего лечения ингибирования или стимуляции продуцирования и/или высвобождения аденозина. Такими состояниями являются, но не ограничиваются ими, застойная сердечная недостаточность, сердечно-легочная реанимация, геморрагический шок и другие нарушения работы сердца и кровообращения, дегенеративные расстройства центральной нервной системы, заболевания дыхательных путей (например, бронхиальная астма, аллергические заболевания легких), и многие заболевания, для которых показано лечение диуретиками (например, острая и хроническая почечная недостаточность, недостаточность почечной функции, гипертензия). С активностью адонозиновых рецепторов связаны все дегенеративные болезни, такие как болезнь Паркинсона, депрессия, травматическое поражение головного мозга, послешоковое неврологическое расстройство, травма головного мозга у новорожденных, дислексия, гиперактивность и кистозный фиброз. Другими состояниями, при которых лечение антагонистами аденозиновых рецепторов может оказаться терапевтически эффективным, являются циррозные асциты, апное новорожденных, почечная недостаточность, ассоциированная с традиционной терапией диуретиками, диабет и астма.
Кроме того, заявителями было обнаружено, что введение высокоселективных и сильнодействующих антагонистов аденозинового рецептора А1, может, например, индуцировать диуретический ответ при их введении отдельно и может потенцировать диуретический ответ на традиционные диуретики. Кроме того, введение антагонистов аденозиновых рецепторов вместе с другими традиционными диуретиками замедляют снижение скорости гломерулярной фильтрации, индуцированной традиционными диуретиками. Заявленные методы являются применимыми, например, при состояниях, сопровождающихся отеками, таких как застойная сердечная недостаточность и асциты.
- 6 010260
Введение соединений-антагонистов аденозина
Указанные соединения могут быть введены животному (например, млекопитающему, такому как человек, примат, отличный от человека, лошадь, собака, корова, свинья, овца, коза, кошка, мышь, крыса, морская свинка, кролик, хомяк, песчанка, хорек, ящерица, рептилии или птицы). Указанные соединения могут быть введены в любой форме, подходящей для введения фармацевтических соединений, включая, но не ограничиваясь ими, драже, таблетки, капсулы, аэрозоли, суппозитории, жидкие композиции для глотания или инъекций или для использования в виде глазных или ушных капель, диетические добавки или препараты для местного применения. Указанные соединения могут быть введены перорально, интраназально, чрезкожно, внутрикожно, вагинально, в уши, в глаза, трансбуккально, ректально, через слизистую или путем ингаляции, имплантации (например, хирургически) или внутривенного введения.
Указанные соединения могут быть, но необязательно, введены в сочетании с не модифицирующей аденозин фармацевтической композицией (например, в комбинации с не модифицирующим аденозин диуретиком, описанным, например, в одновременно рассматриваемой заявке РСТ/ϋδ 99/08879, поданной 23 апреля 1999, которая во всей своей полноте вводится в настоящее описание в качестве ссылки.
Настоящее изобретение подробно описано на нижеследующих примерах, которые не должны рассматриваться как ограничение объема изобретения, определенного в формуле изобретения.
Примеры
Пример 1. 8-(5-Оксотрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Анти-3-оксотрицикло (2.2.1.02,6) гептан-7-карбоновую кислоту (837 мг) растворяют в СН2С12 (20 мл) при 0°С. Затем добавляют триэтиламин (1,74 мл), изобутилхлорформиат (724 мкл) и смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин. После этого добавляют 1,3-дипропил-5,6-диаминоурацил-НС1 и перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разбавляют водой (50 мл) и экстрагируют СН2С12 (3 х 25 мл). Объединенные органические слои промывают нас. ЫаНСОз, водой, насыщенным раствором соли и сушат над Να28Ο4. После концентрирования растворителя получают неочищенный продукт, который используют в следующей стадии без дополнительной очистки. МС (Е8+ 361).
(6-Амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-ил)амид 5-оксотрицикло [2.2.1.02,6]гептан-3-карбоновой кислоты (360 мг), полученный в стадии 1, растворяют в смеси (1:1) изопропанол:вода (5 мл) и добавляют КОН (84 мг). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение полутора часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры 1РгОН удаляют на роторном испарителе. Водный слой нейтрализуют 2н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над Ν;·ι28Ο.·|. После концентрирования неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (1:1). Выход 75 мг. МС (Е8+ 343).
Пример 2. Эндо/экзо 8-(5-гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин2,6-дион.
8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (700 мг) растворяют в МеОН (50 мл). Затем добавляют №1ВН4 (100 мг) при 0°С и перемешивают в течение 5 мин. После этого добавляют воду и перемешивают 30 мин. МеОН удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. После концентрирования получают 700 мг смеси эндо:экзо-спиртов в отношении 6:4.
Пример 3. 8-(5-Метилентрицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Бромид метилтрифенилфосфония (2,08 г) растворяют в ТГФ (50 мл) при -78°С. Затем медленно добавляют п-ВиЫ (3,66 мл, 1,6М) при -78°С и перемешивают в течение 1 ч. 8-(5-оксотрицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (пример 1) (1 г) растворяют в ТГФ и медленно добавляют к реакционной смеси при -78°С. После завершения добавления реакционную смесь медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над №-г8О4. После концентрирования продукт очищают на колонке с силикагелем. МС (Е8+ 341).
Пример 4. 8-(5-Метоксиметилентрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
Хлорид метоксиметилтрифенилфосфония (1,1 г) растворяют в толуоле (10 мл) при 0°С. Затем добавляют бис(триметилсилил)амид калия (0,5 М в толуоле, 12,8 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1ч. К реакционной смеси добавляют 8-(5-оксотрицикло-[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (пример 1) (1 г), а затем нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят водой и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над №-г8О4. После концентрирования неочищенный продукт очищают на колонке. МС (Е8+ 371).
Пример 5. 8-(5-эндо-Гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6
- 7 010260 дион.
Борогидрид натрия (22 мг) растворяют в МеОН (5 мл) при 0°С. Затем к реакционной смеси при 0°С добавляют 8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02’6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (пример 1) (200 мг) в МеОН (5 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1 ч, реакционную смесь гасят 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. После концентрирования растворителя продукт очшищают препаративной ВЭЖХ. МС (Е8+ 345). Продукт представляет собой смесь двух изомеров (2:1). Главный изомер представляет собой эндогидроксильное соединение.
Пример 6. 8-(5-экзо-Гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
К раствору 8-(5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 1) (2 г) в ТГФ (40 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор К-селектрида (20 мл, 1М в ТГФ). Смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин, а затем нагревают до 0°С, гасят водой и экстрагируют этилацетатом (3x50 мл). Объединенный органический слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд§О4. После фильтрации и концентрирования при пониженном давлении получают нужный продукт (1,97 г) в виде смеси (20:1) экзо- и эндо-спиртов. МС (Е8+ 345).
Пример 7. 8-(5-эндо-Гидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион и 8-(5-экзогидрокси-5-гидроксиметилтрицикло-[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(5-Метоксиметилентрицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (368 мг) растворяют в ТГФ (5 мл). К реакционной смеси добавляют 1н. НС1 (2 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Обеъединенный экстрат промывают нас. NаНСΟз, водой и насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. Продукт представляет собой смесь эндо- и экзо-альдегидов, которую используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Указанную смесь альдегидов восстанавливают с использованием ΝαΒΗ4 в МеОН, а затем осуществляют процедуру, описанную в примере 5. Полученный продукт в виде смеси эндо- и экзогидроксилметильных соединении разделяют препаративной ВЭЖХ. МС (Е8+ 359).
Аналогичными методами были получены следующие соединения:
Пример 7а. Эндо-8-(5-эндогидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион.
Пример 7Ь. Эндо-8-(5-эндогидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион.
Пример 8. 8-(5 -Г идрокси-5-гидроксиметилтрицикло [2.2.1.02,6] гепт-3 -ил)1,3 -дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(5-Метилентрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (284 мг) растворяют в смеси ацетон:вода (1:1, 5 мл) при 0°С. Затем добавляют О§О4 (2 мл), и смесь перемешивают в течение 15 мин. После этого добавляют Ν-метилморфолин-Х-оксид (120 мг) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят раствором №Н8О3 и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенный органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над №128О4. После концентрирования неочищенный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния (Е8+ 375).
Пример 9. Эндо-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6] гептан-3 -эндокарбоновая кислота.
8-(5-эндогидроксиметил-5-метилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион и 8-(5-зкзогидрокси-5-гидроксиметилтрицикло-[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (100 мг) растворяют в ДМФ (5 мл). Затем добавляют РОС (232 мг) при 0°С и перемешивают при температуре в пределах от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день добавляют еще 232 мг РОС и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. ДМФ удаляют при пониженном давлении. Затем растворяют в насыщенном растворе NаНСΟз и экстрагируют этилацетатом (2x50 мл). Водный слой подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x100 мл). Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над №128О4 и концентрируют. Смесь экзои эндокислот разделяют препаративной ВЭЖХ. МС (Е8+ 373).
Аналогичным методом были получены следующие соединения.
Пример 9а. Экзо-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6] гептан-3 -экзокарбоновая кислота.
Пример 10. [5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,6] гепт-3-илиден]уксусная кислота.
Метилдиэтилфосфоноацетат (100 мкл) растворяют в толуоле (5 мл) при 0°С. Затем добавляют бис (триметилсилил)амид калия (0,5 М в толуоле, 2,2 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1ч. К реакционной смеси добавляют 8-(5-оксотрицикло-[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6
- 8 010260 дион (пример 1) (171 мг), растворенный в 5 мл толуола, после чего смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакционную смесь гасят водой, подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над №28О4. После концентрирования неочищенный продукт (156 мг) используют в последующей стадии без дополнительной очистки. МС (Е8+ 399).
Сложный эфир (156 мг), полученный в стадии 1, гидролизуют с использованием ЫОН (34 мг). Продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Выход 52 мг. МС (Е8+ 385) .
Пример 11. [5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,6] гепт-3-илиден]уксусная кислота.
Продукт (100 мг), полученный в стадии 1 примера 10, гидрируют в Е1ОН (5 мл) с использованием 5% Рб/С под давлением Н2 60 фунт/кв.дюйм в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывают и растворитель концентрируют. Этот продукт используют в следующей стадии.
Сложный эфир (90 мг), полученный в стадии 1, гидролизуют с использованием ЫОН (19 мг) в смеси МеОН:Н2О (5:1,5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Продукт очищают препаративной ВЭЖХ. Выход 51 мг. МС (Е8+ 387).
Пример 12. 8-(5-оксобицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
2- Оксобицикло[2.2.1]гептан-7-карбоновую кислоту (308 мг) подвергают реакции сочетания с 1,3дипропил-3,6-диаминоурацил-НС1 (576 мг) и циклизуют в соответствии с процедурами, описанными в примере 1. Выход 320 мг. МС (Е8+ 345).
Пример 13. 8-(2-Гидроксибицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(2-Оксобицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (200 мг) восстанавливают с использованием №ВН4 (44 мг) в МеОН (10 мл). Выход 120 мг. МС (Е8+ 347).
Пример 14. [5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)-3-гидроксиметилтрицикло[2.2.1.02,6]гептан]-3-карбоновая кислота.
Анти-3-оксотрицикло [2.2.1.02,6] гептан-7-карбоновую кислоту (2,0 г) растворяют в МеОН (50 мл), добавляют конц. Н28О4 (0,2 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день, после охлаждения, реакционную смесь выливают в насыщенный раствор NаНСОз и экстрагируют этилацетатом. После концентрирования этилацетата получают 2,61 г метилового сложного эфира 5,5диметокситрицикло [2.2.1.02,6] гептан-3-карбоновой кислоты.
Метиловый эфир 5,5-диметокситрицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-карбоновой кислоты (1,01 г), полученный в стадии 1, растворяют в сухом ТГФ (20 мл) при -78°С и по каплям добавляют ЬБА (3,53 мл, 2М в ТГФ). Полученную смесь оставляют на 1 ч при -78°С. Затем по каплям добавляют ВОМС1 (2,29 г). После выдерживания в течение 30 мин при -78°С смесь нагревают до 0°С и перемешивают 1 ч. Реакцию гасят нас. ΝΉ4Ο и экстрагируют этилацетатом (2х50 мл). После концентрирования неочищенный продукт растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют 1н. НС1 (5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат промывают насыщенным раствором соли и сушат Мд8О4. После концентрирования продукт очищают на колонке с двуокисью кремния. Выход 515 мг.
Стадия 3. Метиловый эфир 3-бензилоксиметил-5-оксотрицикло[2.2.1.02,6]-гептан-3-карбоновой кислоты, полученный в стадии 2, превращают в метиловый эфир 3-бензилоксиметил-5-формилтрицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-карбоновой кислоты в соответствии с процедурами, описанными в примере 4 ив примере 7.
В раствор метилового эфира 3-бензилоксиметил-5-формилтрицикло[2.2.1.02,6]гептан-3-карбоновой кислоты (475 мг) в 10 мл 1-ВиОН и 8 мл 2-метил-бут-2-ена при 0°С добавляют №-1С.’1О2 (904 мл) и NаН2РО4·Н2О (1,37 г) в воде (5 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь подкисляют НОАс, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат. После концентрирования получают нужную кислоту (175 мг).
Метиловый эфир 3-бензилоксиметилтрицикло[2.2.1.02,6]-гептан-3,5-дикарбоновой кислоты (168 мг), полученный как описано выше, подвергают реакции сочетания с 1,3-дипропил-5,6-диаминоурацил · НС1 (263 мг) с использованием ЕЭС (191 мг), Б1ЕА (258 мг) в СН2С12 (20 мл) при комнатной температуре в течение ночи. После обработки продукт циклизуют с использованием водного КОН в 1РгОН.
3- Бензилоксиметил-5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6]гептан]-3-карбоновую кислоту (50 мг) гидрируют в этилацетате с использованием 5% Рб/С при давлении Н2 в 1 атм. в течение ночи. Катализатор фильтруют через двуокись кремния, элюируя 10% МеОН:СНС13. Выход 31 мг. МС (Е8+ 403).
Пример 15. [7-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.1]гепт-2илиден]уксусная кислота.
8-(2-Оксобицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион превращают к указанное в заголовке соединение в соответствии с процедурой, описанной в примере 10. МС (Е8+ 387).
Пример 16. Эндо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6] гепт-3-иловый эфир.
- 9 010260
К раствору ΌΣΟ (126 мг) и ΌΜΆΡ (122 мг) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют Вос-Ь-валин (217 мг). Смесь перемешивают в течение 30 мин, а затем добавляют 8-(5-эндогидрокситрицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (110 мг). Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разбавляют этилацетатом, промывают НС1, нас. ЫаНСОз и насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Продукт фильтруют, концентрируют и очищают на двуокиси кремния с получением нужного соединения. Выход 155 мг. МС (Е8+ 544).
Пример 16а. Экзо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил) -трицикло [2.2.1.02,6] гепт-3-иловый эфир.
Пример 17. Эндо-2-амино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6]-гепт-3-иловый эфир, НС1.
5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02’6]гепт-3-иловый эфир эндо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (120 мг) растворяют в ТГФ (2 мл). Затем добавляют 1М НС1 в эфире (2 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный остаток растворяют в ТГФ, после чего продукт осаждают добавлением эфира. Выход 55 мг. МС (Е8+ 444).
Пример 18. (+)Эндо-8-(5-гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-
2,6-дион.
(+) Анти-3-оксотрицикло [2.2.1.02,6] гептан-7-карбоновую кислоту, полученную в соответствии с процедурами, описанными в Тс1га11сбгоп Ьейегк, 37, 3975-3976, 1996, подвергают реакции сочетания с
1,3-дипропил-5,6-диаминоурацилом и циклизуют в соответствии с процедурой, описанной в примере 1. Полученный кетон восстанавливают до спирта в соответствии с процедурой, описанной в примере 5.
Пример 18а. (-)Эндо-эндо-8-(5-гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Пример 19. Экзо-2-амино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)-трицикло[2.2.1.02,6]-гепт-3-иловый эфир; соединение с трифторуксусной кислотой.
5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-иловый эфир экзо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты (100 мг) обрабатывают смесью СН2С12:ТГА (1:1, 5 мл) при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный остаток очищают ВЭЖХ. МС (Е8+ 444).
Пример 20. Эндо-[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-илокси]уксусная кислота.
8-(5-Оксотрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (1 г) растворяют в ДМФ (10 мл), добавляют С§2СО3 (5,85 г), а затем ВОМС1 (810 мкл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. С§2СО3 отфильтровывают и ДМФ удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния.
Полученный кетон восстанавливают с использованием ЫаВН4, как описано в данном примере. Выход: 1,3 г смеси эндо- и экзо-спиртов.
№1Н (240 мг, 60% суспензия в минеральном масле) 3 раза промывают сухим пентаном и растворяют в сухом ТГФ при 0°С. К реакционной смеси добавляют смесь спиртов, полученную как описано выше, (500 мг) в ТГФ (5 мл), и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют бром-трет-бутилацетат (420 мг) при 0°С и перемешивают при температуре в пределах от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (3 х 50 мл). Объединенный этилацетатный слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Ыа28О4. После концентрирования, неочищенную смесь используют в следующей стадии.
Продукт, полученный как описано выше, растворяют в этилацетате (5 мл) и и добавляют 100 мг Ρά/С (10%) 1 мл конц. НС1. Реакционную смесь гидрируют в атмосфере Н2 под давлением 60 фунт/кв.дюйм в течение ночи. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют на роторном испарителе. Остаток растворяют в 5 мл МеОН и добавляют ЫОН (100 мг). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день растворитель удаляют, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Водный слой подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (3х50 мл). Этилацетатный слой промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над №28О4. После концентрирования этилацетатного слоя получают 390 мг смеси эндо- и экзопродуктов, которую разделяют с помощью ВЭЖХ. МС (Е8+ 403).
Пример 20а. Экзо-[5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло[2. 2.1. 02,6]гепт-3-илокси]уксусная кислота.
Пример 21. (-)Эндо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6] гепт-3-иловый эфир.
(-) Эндо-8-(5-гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион под
- 10 010260 вергают реакции сочетания с Вое-Ь-валином в соответствии с процедурой, описанной в примере 16.
Пример 22. (-)Эндо-2-амино-3-метилмасляной кислоты 5-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло [2.2.1.02,6]-гепт-3-иловый эфир, НС1.
5-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)трицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-иловый эфир(-)эндо-2-трет-бутоксикарбониламино-3-метилмасляной кислоты превращают в нужный продукт в соответствии с процедурой, описанной в примере 17. МС (Е8+ 444).
Пример 23. 8- [5 -(3 - Диметиламинопропилиден)трицикло [2.2.1.02,6] гепт-3-ил]- 1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой.
Бромид (3-диметиламинопропил)трифенилфосфония (514 мг) растворяют в ТГФ (20 мл) при 0°С. Затем добавляют бис(триметилсилил)амид калия (0,5 М в толуоле, 5 мл) и перемешивают при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют 8-(5-оксотрицикло-[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион (342 мг), растворенный в 5 мл ТГФ, при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре в пределах от 0°С до комнатной температуры в течение ночи. На следующий день ТГФ удаляют на роторном испарителе при пониженном давлении, остаток растворяют в воде (10 мл), подкисляют 1н. НС1 и экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Водный слой концентрируют и очищают ВЭЖХ. Выход 140 мг. МС (Е8+ 412).
Пример 24. 8-[5-(3-Диметиламинопропил)трицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-[5-(3 -Диметиламинопропилиден)-трицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-
2,6-дион, соединение с трифторуксусной кислотой, гидрируют в атмосфере Н2 при 60 фунт/кв.дюйм в течение ночи с использованием 5% Ρί/С в Е1ОН (10 мл) и 1 мл конц.НС1. Катализатор отфильтровывают и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ. Выход 30 мг. МС (Е8+ 414).
Пример 25. 8-(4-Гидроксибицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
4-Ацетоксибицикло[3.2.1]октан-6-карбоновую кислоту (425 мг) растворяют в СН2С12 (5 мл) при 0°С. Затем добавляют ТЕА (700 мкл) и изо-бутилхлорформиат (285 мкл) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин. После этого добавляют 1,3-диизопропил-5,6-диаминоурацил-НС1 (524 мг) и перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь разбавляют СН2С12 (25 мл), промывают водой, сушат над Ыа28О4 и концентрируют. Неочищенный продукт (820 мг) используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Полученный продукт циклизуют в смеси 1РгОН/вода (1:1, 15 мл) с использованием КОН (280 мг) при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем проводят процедуру, описанную в примере 1. Выход 450 мг. МС (Е8+ 361).
Пример 26. 8-(4-Оксобицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(4-гидроксибицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (140 мл), полученный в стадии 1, растворяют в СН2С12 (5 мл). После этого добавляют целит (2 г), а затем РСС (90 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем снова добавляют РСС (90 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляют простым эфиром (100 мл), фильтруют через целит и концентриуют. После очистки на колонке с двуокисью кремния при элюировании смесью этилацетат:гексан (25:75) получают 65 мг нужного продукта. МС (Е8+ 369).
Пример 27. 8-(4-Г идрокси-4-метилбицикло [3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
8-(4-Оксобицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (51 мг) растворяют в ТГФ (3 мл) при 0°С. Затем добавляют СН3МдВг (1 мл, 3,0 М) и перемешивают 2 ч. Реакционную смесь гасят нас. ИН4С1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат Ыа28О4. После концентрирования и последующей очистки на колонке с двуокисью кремния получают нужный продукт. МС (Е8+ 375).
Пример 28. 8-(3-оксо-2-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-Бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (5 г) обрабатывают ЫаН (878 мг) в ТГФ при 0°С. Через один час, по каплям добавляют ВОМС1 (2,52 мл) и перемешивают в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой, экстрагируют этилацетатом, промывают водой и сушат над №28О4. После концентрирования неочищенный продукт используют в следующей стадии.
7-Бензилоксиметил-8-бицикло[2.2.1]гепт-5-ен-2-ил-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (5 г), полученный в стадии 1, растворяют в ТГФ (25 мл) при 0°С. Затем добавляют ВН3ТГФ (12 мл, 1М). Через два часа добавляют 6н. ЫаОН (1 мл) и Н2О2 (12 мл) и перемешивают еще 2 ч. Реакционную смесь подкисляют 1 НС1 и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над №ь8О4. После концентрирования органического слоя получают смесь двух продуктов, которую разделяют колоночной хроматографией. Менее полярное соединение, 7бензилоксиметил-8-(6-гидроксибицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (главный продукт) получают с выходом 1,7 г. МС (Е8+ 467).
7-Бензилоксиметил-8-(6-гидроксибицикло [2.2.1]гепт-2-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион (1,6 г) окисляют с использованием РСС (855 мг) в соответствии с процедурой, описанной в примере
- 11 010260
26.
7- Бензилоксиметил-8-(6-оксобицикло[2.2.1]гепт-2-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (435 мг), полученный в стадии 3, растворяют в уксусной кислоте (5 мл). Затем добавляют гидроксиламино-О-сульфоновую кислоту (211 мг) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Органический слой промывают нас. №НСО3, водой, насыщенным раствором соли и сушат над Ыа28О4. Растворитель удаляют на роторном растворителе и нужный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния. МС (Е8+ 360) .
Пример 29. 8-(2-Оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-дион.
В раствор №N3 (65 мг) в СНС13 (2 мл) добавляют Н28О4 (0,5 мл). Полученный раствор охлаждают до 0°С. Затем добавляют 8-(2-оксобицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (173 мг) в СНС13 (3 мл). Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают на лед, нейтрализуют NаНСО3 и экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл). Объединенный экстракт сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт очищают перекристаллизацией из МеОН. Выход 155 мг. МС (Е8+ 360).
Пример 30. Бензиловый эфир [8-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)-3аза-бицикло [3.2.1] окт-3-ил]уксусной кислоты.
8- (2-Оксо-3-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-дион (85 мг) растворяют в ТГФ (2 мл), добавляют 1 мл 1М ЬАН в эфире и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. На следующий день, после охлаждения, реакцию гасят льдом, добавляют 1н. КОН и экстрагируют этилацетатом (3x25 мл). Объединенный экстракт промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении. Продукт (14 мг) растворяют в 2 мл СН2С12, добавляют бензиловый эфир бромуксусной кислоты (23 мг) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакционную смесь подщелачивают 1н. №1ОН и экстрагируют этилацетатом. Неочищенный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния. Выход 7 мг. МС (Е8+ 494).
Пример 31. [8-(3-Оксо-2-аза-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(2-Оксобицикло[2.2.1]гепт-7-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (278 мг) превращают в нужный продукт (185 мг) в соответствии с процедурой, описанной в примере 27. МС (Е8+ 360).
Пример 32. [8-(3-Оксо-4-аза-трицикло[3.2.1.02,7]окт-6-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(5-Оксотрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (150 мг) превращают в нужный продукт (135 мг) в соответствии с процедурой, описанной в примере 27. МС (Е8+ 358).
Пример 33. [8-(3-Оксобицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Этиловый эфир 3-оксобицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты, полученный в соответствии с процедурой, описанной в литературе (1. Огд. Сйет., 1997, 62, 174-181) гидролизуют в кето-кислоту с использованием КОН в МеОН.
3-Оксобицикло[3.2.1]октан-8-карбоновую кислоту (205 мг), полученную в стадии 1, подвергают реакции сочетания с диаминоурацил-НС1 (395 мг) с использованием ЕЭС (287 мг), в СН2С12 в присутствии ЭГЕА (490 мг) и циклизуют в 1РгОН (50 мл), 1н. КОН (10 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Неочищенный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния. Выход 210 мг. МС (Е8+ 359).
Пример 34. Экзо-8-(3-Гидроксибицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(3-Оксобицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2, 6-дион (30 мг) растворяют в МеОН (2 мл) и к реакционной смеси при 0°С добавляют №1ВН4 (20 мг), а затем перемешивают 10 мин. Реакцию гасят водой и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенные продукты (смесь эндо- и экзо-спиртов) очищают с помощью ВЭЖХ. Экзоспирт - 4 мг. МС (Е8+ 361).
Пример 34а. Эндо-8-(3-гидроксибицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион. Эндо-спирт (12 мг). МС (Е8 + 361).
Пример 35. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрадигидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-2ен-8-карбоновая кислота.
В раствор этилового эфира 3-оксобицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (100 мг), полученный в соответствии с процедурой, описанной в 1. Огд. Сйет., 62, 174-181,1997, в ТГФ (5 мл) при -78°С по каплям добавляют раствор ЬПА (0,3 мл, 2М). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин. Полученный энолят гасят бис(трифторметилсульфонил)аминобензолом (214 мг). После выдерживания в течение еще 30 мин при -78°С реакционную смесь гасят нас. ΝΉ4Ο. Реакционную смесь растворяют в этилацетате, промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Растворитель удаляют при пониженном давлении, и неочищенный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Продукт, полученный в стадии 1, растворяют в ДМФ (10 мл). Затем добавляют 1,3-дипропил-5,6диаминоурацил-НС1 (263 мг), РРй3 (15 мг), Р6(ОАс)2 (7 мг) и ЭГЕА (194 мг). Реакционную смесь перемешивают при 100°С при медленном барботировании моноокиси углерода в течение 1 дня. Раствор охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1 и насыщенным раство
- 12 010260 ром соли и сушат над Мд§04. Растворитель удаляют при пониженном давлении и неочищенный продукт используют в следующей стадии без дополнительной очистки.
Продукт, полученный в стадии 2, циклизуют в 1Рг0Н (15 мл), 1н КОН (5 мл) при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель концентрируют при пониженном давлении, подкисляют 1н. НС1, насыщают твердым ЫаС1, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд§04. После концентрирования, неочищенный продукт очищают на колонке с двуокисью кремния. Выход: 50 мг. МС (Е§+ 387).
Пример 35а. Этиловый эфир 3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8азабицикло[3.2.1]окт-2-ен-8-карбоновой кислоты. МС (Е§+ 416).
Пример 36. 3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-8карбоновая кислота.
3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-2-ен-8карбоновую кислоту (пример 29) гидрируют с использованием Ρά/С в этилацетате. МС (Е§+ 389).
Пример 37. 8-(8-Оксобицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Продукт (390 мг), полученный в примере 35, растворяют в ТГФ (10 мл) 6н. НС1 (3 мл) и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. На следующий день, после охлаждения до комнатной температуры, выливают на лед, нейтрализуют ЫаНС03, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд§04. Затем фильтруют, концентрируют и очищают на двуокиси кремния. Выход 321 мг. МС (Е§+ 359) .
Пример 38. 8-(8-Гидроксибицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(8-Оксобицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (25 мг) восстанавливают с использованием ЫаВН4 (30 мг) в МеОН при 0°С. Продукт очищают с помощью ВЭЖХ. Выход 7 мг. МС (Е§+ 361).
Пример 39. 2-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8ил]малоновая кислота.
8-(8-Гидроксибицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (30 мл) растворяют в СНС13 (5 мл). К этому раствору добавляют кислоту МеИгиш (58 мг), пиперидин (10 мг) и нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи. На следующий день, после охлаждения до комнатной температуры, смесь разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, нас.№1НС03. насыщенным раствором соли и сушат. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенный остаток растворяют в МеОН, охлаждают до 0°С, добавляют ЫаВН4 (30 мг), и смесь перемешивают в течение 15 мин. Реакционную смесь разбавляют 1н. НС1, и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§04 и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (5 мл), добавляют 4н. НС1 (5 мл) и перемешивают в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и концентрируют. Неочищенный продукт очищают с помощью ВЭЖХ. Выход 6 мг. МС (Е§+ 447).
Пример 40. 8-[3-(2-Диметиламиноэтиламино)бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой.
К раствору 8-(3-оксобицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (60 мг) в СН2С12 (10 мл) при 0°С добавляют Х1,Х1-диметилэтан-1,2-диамин (100 мг), Ыа(0Ас)3ВН (100 мг) и НОАс (5 капель). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. На следующий день реакцию гасят водой и подкисляют 1н. НС1. Водный слой промывают СН2С12, а затем нейтрализуют 1н. К0Н, экстрагируют этилацетатом (3 х 25 мл), промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§04 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают препаративной ВЭЖХ. Выход 31 мг. МС (Е§+ 431).
Пример 40а. Этиловый эфир [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-иламино]уксусной кислоты. МС (Е§+ 446).
Пример 40Ь. 8-[8-(2-Диметиламиноэтиламино)бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение трифторуксусной кислоты с 8-(8-оксобицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-
3,7-дигидропурин-2,6-дионом. МС (Е§+ 431).
Пример 40с. Метиловый эфир 1-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил) бицикло[3.2.1]окт-8-ил]пирролидин-2-карбоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е§+ 472).
Пример 40ά. 8-[8-Морфолин-4-ил-бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е§+ 430).
Пример 40е. 8-[8-Аллиламинобицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион;
соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е§+ 400).
Пример 40Г 8-[8-(2-Пиперидин-1-ил-этиламино)бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е§+ 471).
Пример 40д. 8-[8-(2-Морфолин-4-ил-этиламино)бицикло [3.2.1]окт-3 -ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е§+ 473).
Пример 4011. Х-{2-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]
- 13 010260 окт-8-иламино]этил}ацетамид; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 445).
Пример 401. 8-[8-(3-Диметиламинопропиламино)бицикло [3.2.1]-окт-8-ил]- 1,3-дипропил-3,7 дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 445).
Пример 40]. 8-[8-(3 -Морфолин-4-илпропиламино)бицикло [3.2.1]-окт-3-ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 487).
Пример 40к. 8-[8-(3-Имидазол-1-илпропиламино)бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 468).
Пример 401. 8-{8-[3-(2-Оксопирролидин-1-ил)пропиламино]бицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1,3-дипропил-
3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 468).
Пример 41. 8-(8-(1,4-Диоксаспиро-4-бицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
К раствору 1-циклопент-1-енил-пирролидина (1/01 г) и триэтиламина (0,82 г) в ί.Ή3ί.'Ν (20 мл) добавляют раствор этилового эфира 3-бром-2-бромметилпропионовой кислоты (2,03 г) в ΓΉ3Γ’Ν (10 мл). Затем реакционную смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение ночи, охлаждают до комнатной температуры, добавляют 5% НОАс (5 мл), а затем нагревают до температуры дефлегмации в течение 30 мин. Смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают 1н. НС1, нас. №1НСО3. насыщенным раствором соли, а затем сушат. Растворитель удаляют при пониженном давлении, неочищенное вещество растворяют в этиленгликоле (30 мл), добавляют ТкОН (50 мг), и смесь нагревают до температуры дефлегмации в течение 1 дня. Затем смесь охлаждают до комнатной температуры, разбавляют этилацетатом, промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат. После концентрирования, неочищенный продукт очищают на двуокиси кремния, с получением 1,90 г вещества.
Продукт, полученный в стадии 1, растворяют в ТГФ (30 мл), МеОН (30 мл), 1н. КОН (30 мл) и нагревают при 50°С в течение ночи. На следующий день раствор охлаждают до комнатной температуры, концентрируют, подкисляют 1н. НС1, насыщают твердым №С1, экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и концентрируют.
Продукт, полученный в стадии 2 (кеталькислота) подвергают реакции сочетания с диаминоурацилом-НС1 с использованием ЕЭС, Э1ЕЛ в метиленхлориде и циклизуют с использованием КОН в смеси IРгОН-вода. МС (Е8+ 403).
Пример 42. [3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8иламино]уксусная кислота.
Этиловый эфир [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт8-иламино]уксусной кислоты (пример 40а) гидролизуют с использованием 1н. КОН в МеОН/ТГФ. МС (Е8+ 418).
Пример 43. Этиловый эфир экзо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир 3 -(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7 -тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8-азабицикло [3.2.1] окт-2-ен-8-карбоновой кислоты гидрируют с использованием 10% Рб/С в МеОН. В результате образуется смесь (1:3) эндо- и экзо-продуктов. Указанные продукты разделяют с помощью ВЭЖХ. Экзоизомер. МС (Е8+ 418).
Пример 43а. Эндо-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8-азабицикло [3.2.1] октан-8-карбоновой кислоты этиловый эфир.
Пример 44. Эндо 8-(8-азабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. Смесь этилового эфира экзо-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8-аза-бицикло[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты и этилового эфира эндо-3(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-8-аза-бицикло-[3.2.1]октан-8-карбоновой кислоты (1:3) растворяют в 10 мл СН2С12. Затем добавляют ТМ81 (1 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. После этого добавляют МеОН (3 мл), смесь растворяют в этилацетате, промывают нас. NаНСО3, промывают 10% раствором №282О3, насыщенным раствором соли и сушат над Мд8О4. Затем смесь фильтруют и концентрируют. После очистки ВЭЖХ получают эндо-изомер. МС (Е8+ 346).
Пример 44а. Экзо 8-(8-аза-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. Экзо-изомер. МС (Е8+ 346).
Пример 45. 1-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8ил]пирролидин-2-карбоновая кислота; соединение с трифторуксусной кислотой.
Метиловый эфир 1-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1] окт-8-ил]пирролидин-2-карбоновой кислоты (пример 40с) гидролизуют с использованием 1н. КОН в ТГФ. МС (Е8+ 458).
Пример 46. 8-(8-Аминобицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой.
8-(8-Аллиламинобицикло[3.2.1.]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион гидрируют в МеОН/НОАс в присутствии Рб/С под давлением Н2 60 фунт/кв.дюйм в течение 8 ч. Катализатор фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт (смесь двух соединений) очищают с помощью ВЭЖХ.
- 14 010260
Пример 46а. 1,3-Дипропил-8-(8-пропиламинобицикло[3.2.1]окт-3-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (Е8+ 402).
Пример 47. [3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8ил]уксусная кислота.
2-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]малоновую кислоту превращают в нужный продукт путем кипячения с обратным холодильником в МеОН в присутствии 1н. ΚΟΗ (1 мл) в течение 2 дней. МС (Е8+ 403).
Пример 48. 8-(8-Г идрокси-8-метилбицикло [3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6дион.
Этиловый эфир транс-8-оксобицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты синтезируют в соответствии с процедурой, описанной в 1. Огд. СЬет., 1969, νοΐ.34, раде 1225-1229.
Вышеуказанный кетон (6,55 г, 33 ммоль), моногидрат толуолсульфоновой кислоты (0,63 г, 3 ммоль) и этиленгликоль (20 мл) в толуоле (100 мл) кипятят с обратным холодильником с использованием ловушки Дина-Старка для азеотропного удаления воды. Через 8 ч смесь охлаждают, промывают бикарбонатом натрия, сушат над сульфатом магния и концентрируют с получением соответствующего кеталя в виде транс-изомера (7,26 г неочищенного продукта).
Вышеуказанный транс-кеталь обрабатывают 1н. ΝαΟΗ в метаноле в течение ночи при 50°С. Метанол выпаривают в вакууме, подкисляют 2н. НС1 (охлажденной льдом) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат выпаривают с получением 6,42 г цис-8-оксобицикло[3.2.1]октан-3-карбоновой кислоты с карбонильной группой, защищенной в кеталевой форме.
Вышеуказанную цис-кислоту (6,42 г, 30 ммоль), гидрохлоридную соль 5,6-диамино-1,3-дипропил1Н-пиримидин-2,4-диона (10,34 г, 39 ммоль), 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-дион (7,51 г, 39 ммоль) и диэтилизопропиламин (14 мл, 80 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Затем смесь промывают 1н. НС1, бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом магния и концентрируют в вакууме. Остаток кипятят с обратным холодильником в смеси 1н. ΝαΟΗ/изопропанол в течение ночи. Смесь охлаждают, подкисляют 3н. НС1, экстрагируют этилацетатом и концентрируют. Затем остаток обрабатывают смесью 6н. НС1/ТГФ при 75°С в течение 3 ч с получением цис-8-(8-оксо-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-диона в виде неочищенного продукта. После очистки колоночной хроматографией получают 4,5 г продукта (выход 40%).
Вышеуказанный кетон (40 мг, 0,11 ммоль) растворяют в ТГФ (7 мл). К раствору добавляют бромид метилмагния (0,4 мл, 1н. в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем реакцию гасят раствором ΝΗ4Ο. После очистки на колонке получают 25 мг указанного в заголовке соединения (выход 60%). МС (М+1 375).
Пример 49. Транс-3-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1] окт-8-ил]пропионовая кислота.
Хлорид (метоксиметил)трифенилфосфония (296 мг, 0,86 ммоль) в толуоле охлаждают на ледяной бане. Затем через шприц по каплям добавляют бис(триметилсилил)амид калия (2,5 мл, 0,5М в толуоле). Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч. После этого к смеси добавляют 8-(8-оксобицикло[3.2.1.]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (100 мг), и полученную смесь оставляют для нагревания до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Толуол выпаривают и остаток обрабатывают 1н. НС1 в ТГФ при 70°С в течение 3 ч. Для экстракции продукта используют этилацетат. После проведения колоночной хроматографии получают 94 мг 3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-8-карбальдегида в виде смеси цис- и транс-продуктов (выход 90%).
Альдегид, полученный как описано выше, (300 мг, 0,80 ммоль) в ТГФ (10 мл) подвергают взаимодействию с метиловым эфиром (трифенил-15-фосфанилиден)уксусной кислоты (540 мг, 1,6 ммоль), и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель выпаривают и после очистки колоночной хроматографией получают 300 мг метилового эфира 3-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт-8-ил]акриловой кислоты в виде смеси цис- и транспродуктов (выход 70%).
После гидрирования в метаноле с использованием 10% Рб/С под давлением 40 фунт/кв.дюйм в течение 4 ч получают метиловый эфир 3-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)бицикло[3.2.1]окт-8-ил]-пропионовой кислоты.
Вышеуказанный метиловый эфир гидролизуют в смеси 1н. ΝαΟΗ/метанол при 60°С в течение 30 минут. После препаративной ВЭЖХ и последующей обработки получают 19 мг указанного в заголовке соединения в виде транс-изомера. МС (М+1 417).
Пример 43а. цис-3-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетра-гидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1] окт-8-ил] пропионовая кислота. Цис-изомер (5 мг), полученный в вышеописанном эксперименте, представляет собой указанное в заголовке соединение. МС (М+1 417).
Пример 50. Транс-3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1] октан-8-карбоновая кислота.
- 15 010260
3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-8-карбальдегид (94 мг, 0,25 ммоль) и 2-метил-2-бутен (2,5 мл, 2,5 ммоль) в трет-бутаноле перемешивают на ледяной бане. Затем по каплям добавляют моногидрат дигидрофосфата натрия (348 мг, 2,5 ммоль) и хлорит натрия (285 мг, 2,5 ммоль) в воде. Смесь постепенно доводят до комнатной температуры и продолжают перемешивать в течение ночи. Для экстракции продукта используют этилацетат. После очистки колоночной хроматографией получают 20 мг указанного в заголовке соединения в виде транс-изомера. МС (М+1 389).
Пример 51. Моно-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1] окт-8-ил]эфир фосфорной кислоты.
В соответствии с процедурой, описанной для получения моно-[4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[2.2.2]окт-1-ил]эфира фосфорной кислоты (в одновременно рассматриваемой заявке), указанное в заголовке соединение получают с использованием 8-(8-гидроксибицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона в качестве исходного материала. Общий выход 70%. МС (М+1 441).
Пример 52. трет-Бутиловый эфир {2-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8ил)бицикло[3.2.1]окт-8-иламино]этил}карбаминовой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой.
Цис-8-(8-оксобицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (50 мг, 0,12 ммоль), трет-бутиловый эфир (2-аминоэтил)карбаминовой кислоты (35 мг, 0,2 ммоль) и уксусную кислоту (2 капли) в СН2С12/МеОН перемешивают в течение 30 мин. К смеси добавляют цианоборогидрид натрия (0,5 мл, 1н. в ТГФ). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Смесь промывают бикарбонатом натрия и насыщенным раствором соли и концентрируют в вакууме. После препаративной ВЭЖХ получают 10 мг продукта в виде ТГЛ-соли. МС (М+1 503).
Аналогичным образом получают следующие соединения:
Пример 52а. 1,3-Дипропил-8-{8-[(тиофен-2-илметил)амино]бицикло[3.2.1]окт-3-ил}-3,7-дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (М+1 456).
Пример 52Ь. {2-[3-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]окт8-иламино]этил}-амид 5-диметиламинонафталин-1-сульфоновой кислоты; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (М+1 636).
Пример 52с. 8-{8-[2-(1Н-индол-3-ил)этиламино]бицикло[3.2.1]-окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион; соединение с трифторуксусной кислотой. МС (М+1 503).
Пример 52й. 8-{8-[2-(5-Нитропиридин-2-иламино)этиламино]бицикло[3.2.1]-окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; МС (М+1 525).
Пример 52е. 1,3-Дипропил-8-[8-[2-пиридин-2-ил)этиламино]бицикло[3.2.1]окт-3-ил]-3,7-дигидропурин-2,6-дион; МС (М+1 465).
Пример 52Г Трифторуксусная кислота; 8-{8-[2-(2-метил-5-нитроимидазол-1-ил)этиламино]бицикло[3.2.1]окт-3-ил}-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион; МС (М+1 513).
Пример 52д. (1Н-Бензоимидазол-2-илметил)-[3 -(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Нпурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-ил]аммония трифторацетат; МС (М+1 490).
Пример 53. (1Н-Бензоимидазол-2-илметил)-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]аммония трифторацетат.
Проводят процедуру восстановительного аминирования, аналогичную описанной в примере 52. Указанное в заголовке соединение синтезируют с использованием 3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]октан-8-карбальдегида и С-(1Н-бензоимидазол-2-ил)метиламина в качестве исходного соединения. МС (М+1 514).
Аналогичным образом получают следующие соединения.
Пример 53а. Трифторацетат [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-(3-имидазол-1-ил-пропил)аммония; МС (М+1 482).
Пример 53Ь. Трифторацетат (2-трет-бутоксикарбониламиноэтил)-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-
2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]аммония; МС (М+1 517).
Пример 53с. Трифторацетат [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]тиофен-2-илметиламмония; МС (М+1 470).
Пример 53й. Трифторацетат [2-(5-диметиламинонафталин-1-сульфониламино)этил)-[3-(2,6-диоксо1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]аммония; МС (М+1 650).
Пример 53е. Трифторацетат [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]аммония; МС (М+1 517).
Пример 53Г Трифторацетат [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло [3.2.1]окт-8-илметил]-[2-(5-нитропиридин-2-иламино)этил]аммония; МС (М+1 539).
Пример 53д. Трифторацетат [3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-8-илметил]-(2-пиридин-2-ил-этил)аммония; МС (М+1 479).
Пример 5311. Трифторацетат [2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)этил]-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]-окт-8-илметил]аммония; МС (М+1 518).
Пример 531. Трифторацетат [2-(1Н-бензоимидазол-2-ил)этил]-[3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7
- 16 010260 тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]-окт-8-ил]аммония; МС (М+1 504).
Пример 54. 8-(3-Оксо-4-аза-трицикло[3.2.1.02’7]окт-6-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
8-(5-Оксо-трицикло [2.2.1.02·6] гепт-3-ил) -1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион (150 мг) растворяют в НОАс (5 мл), добавляют Н2ЫО8ОзН (100 мг) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры, обрабатывают льдом, нас. ЫаНСО3, а затем экстрагируют этилацетатом, промывают насыщенным раствором соли и сушат над Мд§О4. После концентрирования неочищенный продукт кристаллизуют из смеси ацетон/вода. Выход: 135 мг. МС (Е8+ 358).
Пример 55. 1,3-Дипропил-7-пирролидин-1-илметил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Раствор 1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-диона (446 мг, 1,89 ммоль), 37% водного формальдегида (1,2 экв., 2,26 ммоль, 0,190 мл) и пирролидина (1,2 экв., 2,26 ммоль, 161 мг) в ЕЮН (25 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 36 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрируют в вакууме с получением твердого вещества, которое сушат в вакууме в течение 24 ч (598 мг, 99%).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭС13); 4 0,94 (соответствует т, 6Н), 1,64 (м, 2Н), 1,75 (м, 4Н), 1,78 (м, 2Н, частично скрытый), 2,69 (м, 2Н), 4,00 (м, 4Н), 5,30 (с, 2Н), 7,59 (с, 1Н); МС: 320 (МН+).
Пример 56. 8-(3-Гидрокси-8-аза-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6дион.
К перемешиваемому раствору 1,3-дипропил-7-пирролидин-1-илметил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 48) (522 мг, 1,63 ммоль) в ТГФ (50 мл) при -78°С добавляют н-ВиЫ (1,55 М в гексане, 1,2 экв., 1,3 мл). Полученная желтая смесь приобретает оранжево-красный цвет, после чего ее перемешивают при указанной температуре в течение 0,5 ч. Затем с помощью шприца в течение 20 мин добавляют раствор 8окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (1,1 экв, 222 мг, 1,79 ммоль) в ТГФ (4 мл). Смесь выдерживают 2 ч при -78°С, и оставляют на ночь для нагревания до комнатной температуры (12 ч). Реакционную смесь распределяют между насыщенным водным ΝΠ-ιΟ (20 мл) и ЕЮАс (20 мл), и водную фазу экстрагируют ЕЮАс (20 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным Ναί,Ί (20 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученное оранжевое масло очищают хроматографией на двуокиси кремния с использованием 5% МеОН в СН2С12 в качестве элюента, в результате чего получают прозрачное масло, которое отверждается после отстаивания (50 мг, 8%).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13); 4 0,94 (соответствует т, 6Н), 1,66 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 1,83 (д, 2Н, 1 = 14,6 Гц), 2,77 (дд, 2Н, 1 = 4,0, 14,7 Гц), 3,97 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 4,30 (шир. с, 1Н), 4,91 (д, 2Н, 1 = 3,7 Гц), 6,59 (с, 2Н); МС: 361 (МН+).
Пример 57. 8-(8-Оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К охлажденной льдом суспензии хлорида (метоксиметил)трифенилфосфония (1,77 ммоль, 0,61 мг) в РйМе (6 мл) добавляют раствор гексаметилдисилазида калия (0,5 М, 3,48 мл). Полученную краснооранжевую смесь перемешивают при температуре льда в течение 30 мин. К охлажденной смеси добавляют 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Мапп, 1. е! а1., 1. Сйет. 8ос. Регкт Тгаик I, 1992, 787) (1,61 ммоль, 0,200 г) в виде раствора в РйМе (6 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при нагревании до комнатной температуры, а затем распределяют между насыщенным ΝΉ4Ο и Е!2О. Водный слой экстрагируют Е!2О и объединенные органические экстракты промывают насыщенным ΝΉ4Ο, Н2О и насыщенным раствором соли, а затем сушат (Мд§О4). После фильтрации и выпаривания, с последующим проведением колоночной флеш-хроматографии и элюированием градиентной смесью Е!2О/СН2С12, получают нужный продукт (0,179 г, 73%) в виде желтой жидкости. ТСХ (двуокись кремния, смесь Е!2О/гексан, 1:1, 12-визуализация), Вг (нужный продукт) = 0,59.
К раствору 3-метоксиметилен-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ена (1,18 ммоль, 0,18 г) в ТГФ (1,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. НС1 (1,2 мл) . Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, а затем гасят 5% NаНСО3 и экстрагируют Е!2О. Объединенные органические экстракты промывают 5% NаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). После фильтрации и выпаривания получают указанное в заголовке соединение (0,155 г, 95%) в виде масла. ТСХ (двуокись кремния, смесь Е!2О/гексан, 1:1, 12-визуализация), Вг (нужный продукт) = 0,22.
К раствору 8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбальдегида (0,434 ммоль, 0,060 г) в ЕЮН (2,2 мл) при комнатной температуре добавляют 1н. №ЮН (2,2 мл), а затем Ад2О (0,521 ммоль, 0,121 г). Реакционную смесь, которая слегка нагревается, быстро перемешивают в течение 1 ч. Полученную смесь фильтруют через слой целита, промывая колбу и осадок на фильтре смесью (1:1) ЕЮН/Н2О. Фильтрат концентрируют для удаления основного количества ЕЮН и водный остаток экстрагируют Е!2О. Эти экстракты отбрасывают. Водную фазу подкисляют (рН 4) конц. НС1 и экстрагируют Е!2О. Эти экстракты промывают насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). После фильтрации и выпаривания получают нужный продукт (0,0386 г, 58%) в виде масла, которое отверждается при отстаивании. В 1Н-ЯМР-анализе, эндоизомер не был детектирован.
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13): 1,67 (шир. дд, 2Н, 1 = 5,88, 13,7 Гц), 1,92 (ддд, 2Н, 1=3,62, 11,6, 13,7 Гц), 2,80 (тт, 1Н, 1=5,88, 11,6 Гц), 4,78 (шир. с, 2Н), 6,16 (с, 2Н).
К раствору 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбсновой кислоты (0,25 ммоль, 0,0386 г), НАТИ (0,25 ммоль, 0,0952 г) и гидрохлорида 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-диона (Эа1у IV. е! а1., 1. Ме4. Сйет. 1985, 28(4), 487) (0,25 ммоль, 0,0658 г) в ДМФ (2,5 мл) добавляют ίΡΓ2ΝΒΐ (0,75 ммоль, 0,13
- 17 010260 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Эту смесь концентрируют с помощью насоса для удаления ДМФ. Остаток растворяют в ЕЮЛс и промывают 1н. НС1, 5% NаНСОз и насыщенным раствором соли и сушат (Мд8О4). После фильтрации и выпаривания, с последующим проведением колоночной флеш-хроматографии и элюированием градиентной смесью ТГФ/СН2С12 получают нужный продукт (0,067 г, 74%) в виде масла, которое отверждается после отстаивания. 1Н ЯМР (300 МГц, СЭСЕ,) : 0,90 (т, 3Н, I = 7,4 Гц), 0,97 (т, 3Н, I = 7,3 Гц), 1,53-1,72 (м, 6Н), 1,952,03 (м, 2Н), 3,0 (шир. м, 1Н), 3,82-3,91 (м, 4Н), 4,79 (шир. с, 2Н), 6,18 (с, 2Н).
Раствор (6-амино-2,4-диоксо-1,3-дипропил-1,2,3,4-тетра-гидропиримидин-5-ил)амида 8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-карбоновой кислоты (0,185 ммоль, 0,067 г) в 20% №1ОН (1,23 мл) и МеОН (6,2 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, а затем концентрируют для удаления МеОН. Водный остаток экстрагируют Е!2О и экстракты отбрасывают. Водный слой подкисляют (рН 2-3) конц. НС1, а затем экстрагируют ЕЮАс. Объединенные ЕЮАс-экстракты промывают Н2О и насыщенным раствором соли и сушат (Мд8О4). После фильтрации и выпаривания с последующим проведением колоночной флешхроматографии и элюированием градиентной смесью (1:1) ЕЮАс/СН2С12 получают указанное в заголовке соединение (0,037 г, 58%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13): 0,93-0,99 (м, 6Н), 1,62-1,83 (м, 6Н), 2,14-2,25 (м, 2Н), 3,40-3,51 (м, 1Н), 4,05-4,10 (м, 4Н), 4,86 (шир. с, 2Н), 6,25 (с, 2Н).
Пример 58. 8-(8-Оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
К раствору 8-(8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 50) (0,029 ммоль, 0,010 г) в МеОН (5 мл) добавляют 10% Р6/С (50% Н2О) и полученную суспензию быстро перемешивают в атмосфере Н2 (1 атм) в течение 2 ч. Смесь фильтруют через целит, и осадок на фильтре промывают МеОН. После фильтрации и выпаривания с последующей очисткой ПТСХ и элюированием градиентной смесью (1:1) Е!ОАс/СН2С12 получают указанное в заголовке соединение (0,010 г, 100%).
1Н ЯМР (300 МГц, СИСЕ) : 0,93-0,99 (м, 6Н), 1,68-1,89 (м, 8Н), 2,04-2,07 (м, 2Н), 2,16-2,25 (м, 2Н), 3,34-3,42 (м, 1Н), 4,05-4,12 (м, 4Н), 4,50 (шир. с, 2Н), 8,9 (шир. с, 1Н).
Пример 59. 1,3-Дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Суспензию 1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-диона (1,0 мг, 4,2 ммоль) и РРТ8 (0,42 ммоль, 106 мг) в 3,4-дигидропиране (15 мл) и СНС13 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растворяют в СН2С12, промывают водой (2 х 20 мл), сушат Ща28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества (1,2 г, 89%). МС 343 (МН+).
Пример 60. Диметиловый эфир 3-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-3гидрокси-8-окса-бицикло[3.2.1]октан-6,7-дикарбоновой кислоты.
Раствор ЬОА получают добавлением при -78°С, п-ВцЫ (1,8 М в гексане, 1,7 мл) к раствору ίΡΓ2ΝΉ (3,61 ммоль, 0,506 мл) в ТГФ (25 мл). После добавления ЬОА выдерживают при -78°С в течение 45 мин. Затем медленно, при -78°С, добавляют раствор 1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона (пример 52) (2,78 ммоль, 0,89 г) в ТГФ (35 мл). После перемешивания еще в течение 1 ч при -78°С добавляют раствор 8-окса-бицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-она (Мапп, I. е! а1., I. Сйет. 8ос. Регкт Тгаи8 I, 1992, 787) (2,78 ммоль, 0,345 г) в ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи с нагреванием до комнатной температуры. Затем реакцию гасят добавлением насыщенного ΝΉ4α и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным ΝΉ4α, Н2О и насыщенным раствором соли и сушат (Мд8О4). После фильтрации и выпаривания с последующим проведением колоночной флеш-хроматографии и элюированием градиентной смесью ЕЮАс/СН2С12, получают нужный продукт (0,55 г, 45%). МС (Е8Р+, 60 В): 445,07 (М+Н, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
Раствор 8-(3-гидрокси-8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-
3,7-дигидропурин-2,6-дион (0,113 ммоль, 0,050 г) и ЕΐзN (1,13 ммоль, 0,16 мл) в МеОН (3 мл) насыщают СО, барботруемым из лекционного баллончика в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси добавляют Р6С12 (0,023 ммоль, 0,0041 г) и СиС12 (0,339 ммоль, 0,046 г). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в статической атмосфере СО. Завершенную реакцию гасят добавлением концентрированного ΝΉ^^ разбавляют ЕЮАс и фильтруют через целит для удаления твердых веществ. Двухфазный фильтрат разделяют и водную фазу экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают 1н. НС1, насыщенным NаНСОз, Н2О и насыщенным раствором соли, а затем сушат (Мд8О4). После фильтрации и выпаривания получают нужный продукт (0,060 г, 94%). МС (Е8Р+, 60 В): 563,13 (М+Н, 28%), 479,10 (100%).
К раствору диметилового эфира 3-[2,6-диоксо-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил]-3-гидрокси-8-оксабицикло-[3.2.1]октан-6,7-дикарбоновой кислоты (0,060 ммоль, 0,030 г) в смеси (1:1) ТГФ/МеОН (6 мл) добавляют 1н. НС1 (3 капли). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней, а затем концентрируют досуха. Остаток очищают ПТСХ на 1 мм-слое, элюируя 20% ТГФ/СН2С12, и получают указанное в заголовке соединение (0,0162 г, 56%). 13С ЯМР (100 МГц, СПС13): 11,53 (кв.), 11,50 (кв.), 21,72 (т), 21,75 (т), 41,74 (т), 43,82 (т),
- 18 010260
45,85 (т), 51,02 (б), 52,64 (кв.), 70,37 (с), 77,12 (д), 107,53 (с), 149,12 (с), 151,17 (с), 156,32 (с), 159,98 (с), 173,36 (с).
Пример 61. 8-(3-Гидрокси-6,7-бис-гидроксиметил-8-окса-бицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-3,7дигидропурин-2,6-дион.
К раствору диметилового эфира 3-[2,6-диоксо-1,3-дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-2,3,6,7тетрагидро-1Н-пурин-8-ил]-3-гидрокси-8-оксабицикло-[3.2.1]октан-6,7-дикарбоновой кислоты (пример 53) (0,060 ммоль, 0,030 г) в ТГФ (3 мл) добавляют раствор Ь1ВН4 (2М, 0,050 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 3 дня. Затем реакцию осторожно гасят добавлением 1н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс. Объединенные органические экстракты промывают насыщенным NаНСОз (1Χ) и насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). После фильтрации и выпаривания получают нужный продукт (0,028 г, 92%)в виде масла. МС (Е8Р+, 60 В): 529,7 (М+№, 20%), 507,32 (М+Н, 43%), 423,20 (87%), 223,08 (100%).
К раствору 8-(3-гидрокси-6,7-бис-гидроксиметил-8-оксабицикло[3.2.1]окт-3-ил)-1,3-дипропил-7(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-диона (0,059 ммоль, 0,030 г) в смеси (1:1) ТГФ/МеОН (6 мл) добавляют 1н. НС1 (0,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрируют досуха. Остаток очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения (0,0024 г, 10%). МС (Е8Р+, 60 В): 423,15 (М+Н, 100%); МС (Е8Р-, 60 В): 421,01 (М-Н, 100%) .
Пример 62. 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]октан-1карбоновая кислота.
С использованием процедуры, описанной в примере 50, этиловый эфир 4-оксобицикло[3.2.1]октан1-карбоновой кислоты (Кгаик, ^. е1 а1. ЫеЫдк Апп. СНет. 1981, 10, 1826; Кгаик ^. е1 а1. Тейайебгоп Ьей. 1978, 445; Εί1ίρρίηί, М.-Н. еГ а1. 1.Огд.СНет. 1995, 60, 6872) (6,17 ммоль, 1,21 г) превращают в нужный продукт. После проведения флеш-хроматографии и элюирования смесью 10% ЕЕО/гексан получают чистый продукт (0,96 г, 69%) в виде жидкости (смесь изомеров Е/Ζ). 13С ЯМР (100 МГц, СБС13): 14,31 (кв.), 19,15 (т), 22,97 (т), 23,61 (т), 23,91 (т), 29,97 (т), 31,13 (т), 32,04 (т), 32,36 (т), 34,61 (т), 34,85 (д), 35,81 (т), 43,18 (т), 43,63 (т), 50,47 (с), 50,77 (с), 59,63 (кв.), 59,69 (т), 121,04 (с), 121,44 (с), 137,18 (д), 138,16 (д), 177,60 (с), 177,63 (с).
С использованием процедуры, описанной в примере 50, этиловый эфир 4-метоксиметиленбицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (3,84 ммоль, 0,86 г) превращают в нужный продукт (0,81 г, 100%). ТСХ (двуокись кремния, 20% ЕЕО/гексан. 20% РМА/ЕЮН-визуализация) ИГ (нужный продукт) = 0,29.
К охлажденному льдом раствору этилового эфира 4-формилбицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (3,85 ммоль, 0,81 г) медленно добавляют реагент Джонса (2,7М, 1,43 мл). Реакционную смесь перемешивают при температуре льда в течение 20 мин, а затем гасят добавлением 1РгОН, разбавляют Н2О и экстрагируют ЕГ2О. Объединенные органические экстракты промывают Н2О, насыщенным раствором соли и сушат (Мд§О4). После фильтрации и выпаривания получают нужный вязкий маслянистый продукт (0,76 г, 87%) в виде смеси аксиальной и экваториальной кислот. 13С ЯМР (100 МГц, СБС13): 14,16 (кв.), 19,86 (т), 21,07 (т), 25,98 (т), 29,20 (т), 31,52 (т), 31,87 (т), 32,27 (т), 33,39 (т), 37,80 (д), 38,07 (т), 38,10 (д), 42,06 (т), 44,80 (д), 45,78 (д), 49,38 (с), 49,60 (с), 60,31 (т), 60,36 (т), 177,08 (с), 180,01 (с).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 50, стадия Ό, 1-этиловый эфир бицикло [3.2.1]октан-1,4-дикарбоновой кислоты (0,84 ммоль, 0,19 г) подвергают взаимодействию с гидрохлоридом 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-диона (0,84 ммоль, 0,22 г) с получением нужного продукта (0,36 г, 100%) в виде смеси аксиального и экваториального амидов. МС (Е8Р+, 60В): 456,95 (М + Ж 45%), 435,00 (М+Н, 8%), 325,12 (42%), 280,05 (100%).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 50, этиловый эфир 4-(6-амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-илкарбамоил)бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (0,84 ммоль, 0,36 г) превращают в указанное в заголовке соединение. После флеш-хроматографии и элюирования смесью (95:5:0,1) СН2С12/ТГФ/АсОН достигается частичное разделение аксиального (первая полоса, 0,032 г) и экваториального (вторая полоса, 0,055 г) изомеров. МС (Е8Р+, 60В): (аксиальный изомер) 389,12 (М+Н, 100%), 343,11 (15%); (экваториальный изомер) 389,12 (М+Н, 100%), 347,05 (8%).
Пример 63. 4-(2,6-Диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро-1Н-пурин-8-ил)бицикло[3.2.1]окт-3-ен1-карбоновая кислота.
К раствору этилового эфира 4-оксобицикло[3.2.1]октан-1-карбоновой кислоты (Кгаик, еГ а1. ЫеЫд§ Апп. СНет. 1981, 10, 1826; Кгаик еГ а1. ТеГгаНебгоп Ьей. 1978, 445; Εί1ίρρίηί, М.-Н. еГ а1. 1. Огд. СНет. 1995, 60, 6872) (0,51 ммоль, 0,100 г) в ТГФ (2,5 мл) при -78°С добавляют ЫНМБЗ (1,0 М в ТГФ, 0,56 мл). После выдерживания в течение 1 ч при -78°С добавляют раствор РШТГ (0,56 ммоль, 0,200 г) в ТГФ (1 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи с нагреванием до комнатной температуры. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют досуха и остаток очищают путем пропускания через слой силикагеля, элюируя смесью ЕГОАс/СН2С12. После выпаривания фильтрата получают нужный продукт (0,15 г, 90%).
Раствор этилового эфира 4-трифторметансульфонилоксибицикло[3.2.1]окт-3-ен-1-карбоновой ки
- 19 010260 слоты (0,46 ммоль, 0,15 г), гидрохлорида 5,6-диамино-1,3-дипропил-1Н-пиримидин-2,4-диона (0,55 ммоль, 0,146 г), ίΡΓ2ΝΒΐ (0,92 ммоль, 0,16 мл), Рй(ОЛс)2 (0,02 ммоль, 0,0046 г) и Р113Р (0,035 ммоль, 0,092 г) в ДМФ (5 мл) насыщают СО, барботируемым из лекционного баллончика в течение 30 минут. Реакционную смесь перемешивают и нагревают при 100°С в течение 6 ч в статической атмосфере СО. ДМФ удаляют с использованием насоса. Остаток растворяют в ЕЮАс, промывают 1н. НС1, насыщенным ΝαНСО3, Н2О и насыщенным раствором соли и сушат (Мд8О4). После фильтрации и выпаривания с последующим проведением колоночной флеш-хроматографии и элюированием смесью 10% ТГФ/СН2С12, получают нужный чистый продукт (0,054 г, 27%) в виде масла. МС (Е8Р+, 60 В): 455,16 (М+№, 13%), 433,1 (М+Н, 15%), 439,15 (27%), 182,93 (100%).
В соответствии с процедурой, описанной в примере 50, этиловый эфир 4-(6-амино-2,4-диоксо-1,3дипропил-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5 -илкарбамоил)бицикло [3.2.1] окт-3 -ен-1-карбоновой кислоты (0,125 ммоль, 0,054 г) превращают в указанное в заголовке соединение. Чистый продукт (0,0031 г, 6,5%) получают с обращенно-фазовой ВЭЖХ. МС (Е8Р+, 60 В): 387,06 (М+Н, 103%).
Пример 64. 1,3-Дипропил-7-(тетрагидропиран-2-ил)-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
Суспензию 1,3-дипропил-3,9-дигидропурин-2,6-диона (1,0 мг, 4,2 ммоль) и РРТ8 (0,42 ммоль, 106 мг) в 3,4-дигидропиране (15 мл) и СНС13 (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 48
ч. Растворитель удаляют в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества, которое растворяют в СН2С12, промывают водой (2х20 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют в вакууме с получением белого твердого вещества (1,2 г, 89%). МС 343 (МН+).
Пример 65. Было получено 106 производных ксантина, имеющих структуры, представленные на фиг. 1. Для некоторых из этих соединений, величины К1 для крысиных и человеческих А1 аденозиновых рецепторов и для человеческих аденозиновых А2а рецепторов определяли в соответствии с нижеследующим протоколом анализа на связывание. Было также вычислено отношение А2а/А1.
Материалы
Аденозиндезаминазу и НЕРЕ8 закупали у 81§та (8ΐ. Ьошк, МО). Среду Хэмса Е12 для культивирования клеток и фетальную бычью сыворотку закупали у С1ВСО Ь1£е Тес11по1още5 (СайЕегкЬигд, МО). Антибиотик С-418, 150 мМ-планшеты для культивирования Еа1соп и 12-луночные планшеты для культивирования Сойаг закупали у ЕйНег (РШкЬигд, РА). [3Н]СРХ закупали у ОиРоп1-№\\· ЕпЦапй Шс1еаг Ке5еагс11 Ргойисй (ВоЧоп. МА). Смесь антибиотиков пенициллин/стрептомицин закупали у МеЙ1а1есН (ХУакНтЩоп, ОС). НЕРЕ8-буферированный раствор Хэнкса имел следующий состав: 130 мМ №С1, 5,0 мМ С1, 1,5 мМ СаС12, 0,41 мМ Мд8О4, 0,49 мМ №ьНРО+ 0,44 мМ КН2РО4, 5,6 мМ декстроза и 5 мМ НЕРЕ8 (рН 7,4).
Получение мембран
Крысиный рецептор А1. Мембраны получали из коры головного мозга, извлеченной у крыс сразу после эфтаназии. Ткани гомогенизировали в буфере А (10 мМ ЕЭТА, 10 мМ №-НЕРЕ8, рН 7,4), который содержал ингибиторы протеазы (10 мкг/мл бензамидина, 100 мкМ РМ8Е и 2 мкг/мл (каждого) апротинина, пепстатина и лейпептина) и центрифугировали при 20000хд в течение 20 мин. Осадок ресуспендировали и дважды промывали буфером НЕ (10 мМ №-НЕРЕ8, 1 мМ ЕЭТА, рН 7,4, плюс ингибиторы протеазы). Конечный осадок ресуспендировали в буфере НЕ, который содержал 10% (мас./об) сахарозу и ингибиторы протеазы, и замораживали в аликвотах при -80°С. Концентрации белка определяли с использованием набора для анализа на белок, ВСА (Р1егсе).
Человеческий рецептор А1. кДНК человеческого аденозинового рецептора А1 получали с помощью ОТ-ПЦР и субклонировали в ρс^NА3 (1пуйгодеп). Стабильную трансфекцию клеток СНО-К1 осуществляли, используя среду Е1РОЕЕСТАМ1ХЕ-РЬи8 (СШСО-ВКЬ) и колонии отбирали на среде, содержащей 1 мг/мл С418 и скрининг проводили с помощью анализов на связывание с радиолигандом. Для получения мембранных препаратов клетки СНО-К1, растущие как монослои на полной среде (Е12+10% ЕС8+ 1 мг/мл С418) промывали в РВ8 и собирали в буфере А, который содержал ингибиторы протеазы. Клетки гомогенизировали, центрифугировали и дважды промывали буфером НЕ как описано выше. Конечный осадок хранили в аликвотах при -80°С.
Анализы на связывание с радиолигандом
Мембраны (50 мкг мембранного белка для крысиных А1АК и 25 мкг мембранного белка СНО-К1 для человеческого А1АК), радиолиганды и различные концентрации конкурирующих лигандов инкубировали в тройной репликации в 0,1 мл буфера НЕ, который содержал 2 ед/мл аденозин-дезаминазы, в течение 2,5 ч при 21 °С. Для анализов на конкурентное связывание с А1АК использовали радиолиганд |3Н|ЭРСРХ (112 Ки/ммоль от ΝΒΝ, конечная концентрация: 1 мМ). Неспецифическое связывание определяли в присутствии 10 мкМ ВС9719. Анализы на связывание завершали фильтрацией через стекловолоконные фильтры \У11а1тап СЕ/С с использованием сборщика клеток Ε^ΝΟε^ Фильтры три раза промывали 3-4 мл охлажденного на льду 10 мМ Трис-НС1, рН 7,4, и 5 мМ МдС12 при 4°С. Фильтровальную бумагу переносили в сосуд и добавляли 3 мл сцинтилляционной смеси 8сшйУег5е11 (ЕщЕег). Радиоактивность определяли р-счетчиком \Уа11ас.
- 20 010260
Анализ данных по связыванию
Для определения К1. Данные по конкурентному связыванию соответствовали модели моносайтового связывания, и по этим данным строили кривые с использованием Рпхш СгарйРаб. Для вычисления КГ исходя из величин 1С50 использовали уравнение Ченга-Прусова КГ = 1С50/(1+[1]/Кс), где КГ означает аффинную константу для конкурентного связывания лиганда, [I] означает концентрацию свободного радиолиганда, а Ки означает константу аффинности для радиолиганда.
Для % связывания: Для анализов на моносайтовое связывание, данные были представлены как % от общего специфического связывания конкурирующего соединения при концентрации 1 мкМ: % всего связывания = 100* (специфическое связывание с 1 мкМ конкурирующего соединения/общее специфическое связывание).
Результаты
Для всех протестированных соединений, величины К1 для крысиного рецептора А1 составляли 0,47 -1225 нМ, величины К1 для человеческого рецептора А! составляли 12 -1000 нМ, а величины К1 для человеческого рецептора А2 составляли 18-100000 нМ. Все соединения, за исключением одного, имели отношения А2а/А! по крайней мере 8, большинство из них имели отношение более чем 50, значительное число - более чем 100 и по крайней мере одно соединение имело отношение выше чем 200.
Пример 66. Альтернативная методика анализа.
Материалы
См. пример 65. Клеточная культура.
Клетки СНО, стабильно экспрессирующие рекомбинантный человеческий А1 АбоР (клетки СНО: А|А6оР) получали как описано в литературе (КоШак-Вагкег е1 а1., 1. Рйагта. Ехр. Тйег. 281(2), 761, 1997) и культивировали так же, как клетки СНО дикого типа. Клетки СНО культивировали в виде монослоев на пластиковых чашках в среде Хэмса Р-12, которая дополнительно содержала 10% фетальную бычью сыворотку, 100 ед. пенициллина С и 100 мкг стрептомицина в атмосфере 5% СО2/95% воздуха с повышенной влажностью при 37°С. Плотность сайтов связывания с [3Н]СРХ в клетках СНО составляла 26±2 (п=4) фмоль/мг белка. После отделения клеток с использованием 1 мМ ЕЭТА в НЕРЕ8-буферированном растворе Хэнкса, не содержащем Са2+-Мд2+, эти клетки субкультивировали два раза в неделю. Для данного эксперимента использовали три различных клона клеток СНО: АЩбоК, и все результаты были подтверждены для клеток от двух или трех клонов. Плотность А1А6оР в этих клетках составляла 4000-8000 фмоль/мг белка, как было определено в анализе на специфическое связывание с [3Н]СРХ.
Связывание с радиолигандом
Клетки СНО, выращенные на 150 мм-чашках для культивирования, промывали НЕРЕ8буферированным раствором Хэнкса, а затем удаляли с помощью скребка-сборщика клеток и гомогенизировали в охлажденном льдом 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4. Клеточные мембраны осаждали посредством центрифугирования клеточного гомогената при 48000 х д в течение 15 минут. Мембранный осадок дважды промывали посредством ресуспендирования в свежем буфере и центрифугирования. Конечный осадок ресуспендировали в небольшом объеме 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4, и хранили в аликвотах 1 мл при -80°С вплоть до использования в анализах.
Для определения плотности А1 АбоР в мембранах клеток СНО, 100 мкл-аликвоты мембран (5 мкг белка) инкубировали в течение 2 ч при 25°С с 0,15-20 нМ [3Н]СРХ и с аденозин-дезаминазой (2 ед/мл) в 100 мкл 50 мМ Трис-НС1, рН 7,4. Инкубирование прекращали путем разведения 4 мл охлажденного льдом 50 мМ Трис-НС1, немедленно собирая мембраны на стекловолоконные фильтры (ЗсЫеюйег & 8сйие11, Кеепе, ΝΉ) посредством вакуумной фильтрации (Вгап6е1, СаййегкЬигд, МИ). Фильтры три раза быстро промывали охлажденным льдом буфером для удаления несвязанного радиолиганда. Фильтровальные диски, содержащие иммобилизованный связанный с мембранами радиолиганд, помещали в 4 мл сцинтилляционной смеси Зсшйуегке ВИ (Рщйег), и определяли радиоактивность с использованием жидкостного сцинтилляционного счетчика. Для определения неспецифического связывания с [3Н]СРХ, мембраны инкубировали как описано выше, и в буфер для инкубирования добавляли 10 мкМ СРТ. Неспецифическое связывание определяли как связывание [3Н]СРХ в присутствии 10 мкМ СРТ. Специфическое связывание радиолиганда с А1 АбоР определяли путем вычитания неспецифического связывания из общего связывания. Было обнаружено, что неспецифическое связывание линейно возрастает с возрастанием концентрации [3Н]СРХ. Анализ с тремя повторностями проводили для каждой тестируемой концентрации [3Н]СРХ.
Для определения аффинностей антагонистов А1А6оР для человеческого рекомбинантного А1А6оР, экспрессированного в клетках СНО, оценивали связывание 2 нм [3Н]СРХ в присутствии возрастающих концентраций антагониста. Аликвоты мембран клеток СНО (100 мкл: 5 мкг белка), [3Н]СРХ, антагониста (0,1 нМ-100 мкМ) и аденозин-дезаминазы (2 ед./мл) инкубировали в течение 3 часов при 25°С в 200 мкл 50 мМ Трис-НС1-буфера (рН 7,4). Анализы завершали как описано выше.
Анализ данных
Параметры связывания (т.е., Втах, Кс, 1С50, К1 и коэффициенты Хилла) определяли с использованием программы для анализа на связывание с радиолигандами, ^IСАN^ 4.0 (Е18еу1ег-Вю8ой). Большинство
- 21 010260 протестированных соединений имели отношения Л2а/Л1, составляющие по крайней мере 20, значительное число из них превышало 50, а некоторые превышали 100.
Другие варианты осуществления изобретения
Следует отметить, что несмотря на приведенное выше подробное описание настоящего изобретения, указанное описание носит лишь иллюстративный характер и не ограничивает объема настоящего изобретения, который определен в представленной ниже формуле изобретения. Другие аспекты, преимущества и модификации входят в объем нижеследующей формулы изобретения.

Claims (30)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение и его фармацевтически приемлемые соли формулы где К| и К2 независимо выбраны из алкила;
    Х1 и Х2 представляют собой О;
    Ζ простая связь; и
    Кб водород;
    Я3 представляет бициклическую или трициклическую группу, выбранную из группы, состоящей из где указанная бициклическая или трициклическая группа является незамещенной либо замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из (a) алкила и алкенила; и где указанные алкил и алкенил являются либо незамещенными, либо замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, фенилалкоксикарбонила, нафтилалкоксикарбонила, карбокси, диалкиламино, аминоалкиламино, гетероциклилалкиламино, гидрокси и нитрозамещенного гетероциклиламиноалкиламино;
    (b) ациламиноалкиламино, алкениламино, алкоксикарбонила, алкоксикарбонилалкиламино, алкоксикарбониламиноацилокси, алкоксикарбониламиноалкиламино, алкиламино, амино, аминоацилокси, карбокси, карбоксиалкокси, карбоксиалкиламино, диалкиламиноалкиламино, гетероциклила, гетероциклилалкиламино, гидрокси, оксо, фосфата, нитрозамещенного гетероциклиламиноалкиламино и оксозамещенного гетероциклил алкиламино;
    где каждая из указанных групп:
    алкила может содержать от 1 до б атомов углерода в цепи и быть прямой или разветвленной, алкенила может содержать от 3 до б атомов углерода в цепи и быть прямой или разветвленной, гетероциклила представляет собой 5-9-членную ароматическую или неароматическую карбоциклическую кольцевую систему, в которой один или два атома углерода кольца независимо замещены азотом, кислородом или серой;
    либо, когда К1 и К2 каждый означают группу СН3-СН2-СН2-, К3 представляет собой трициклическую группу, выбранную из следующих:
    а также соединение или его фармацевтически приемлемую соль формулы
    - 22 010260
  2. 2. Соединение по п.1, где указанное соединение принимает форму, выбранную из группы, состоящей из ахирального соединения, рацемата, оптически активного соединения, чистого диастереомера, смеси диастереомеров или фармацевтически приемлемой аддитивной соли.
  3. 3. Соединение по п.1, где каждый из Κι и К2 представляет н-пропил.
  4. 4. Соединение по п.1, где К3 выбран из группы, состоящей из и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкенила, гидроксиалкила, карбокси, карбоксиалкенила, карбоксиалкила, аминоацилокси, карбоксиалкокси, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
  5. 5. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из гидрокси, алкенила, карбоксиалкенила, гидроксиалкила, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
  6. 6. Соединение по п.5, где К3 замещен заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, гидроксиалкила, диалкиламиноалкенила и диалкиламиноалкила.
  7. 7. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(5-гидрокситрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  8. 8. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(5-гидроксиметилтрицикло[2.2.1.02,6]гепт-3ил)-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  9. 9. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-[5-(3-диметиламинопропилиден)трицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  10. 10. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-[5-(3-диметиламинопропил)трицикло [2.2.1.02,6]гепт-3-ил]-1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  11. 11. Соединение по п.1, где К3 выбран из и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, алкила, карбокси, карбоксиалкила, диалкиламиноалкиламино, алкоксикарбонилалкиламино, карбоксиалкиламино, гетероциклила, алкениламино, амино, алкиламино, гетероциклилалкиламино, фосфата, гетероциклиламиноалкиламино и гетероциклиламиноалкил аминоалкила.
  12. 12. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидрокси, карбокси, карбоксиалкила и гидроксиалкила.
  13. 13. Соединение по п.1, которое представляет собой 4-(2,6-диоксо-1,3-дипропил-2,3,6,7-тетрагидро1Н-пурин-8-ил)-бицикло[3.2.1]октан-1-карбоновую кислоту.
  14. 14. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, гидрокси, карбокси, карбоксиалкила.
  15. 15. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(4-гидроксибицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
    - 23 010260
  16. 16. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(4-оксобицикло[3.2.1]окт-6-ил)-1,3-дипропил3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  17. 17. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из карбокси, гидрокси, диалкиламиноалкиламино и замещенного гетероциклиламиноалкиламиноалкила.
  18. 18. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-[8-(2-диметиламиноэтиламино)бицикло [3.2.1] окт-3 -ил] - 1,3-дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  19. 19. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(8-гидроксибицикло[3.2.1]окт-3-ил]-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  20. 20. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими карбокси и гидрокси заместителями.
  21. 21. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(3-гидроксибицикло[3.2.1]окт-8-ил]-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  22. 22. Соединение по п.4, где К3 выбран из группы, состоящей из и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из гидроксиалкила, гидрокси и алкоксикарбонила.
  23. 23. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(8-оксабицикло[3.2.1]окт-6-ен-3-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  24. 24. Соединение по п.1, где К3 представляет и замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкоксикарбонилалкила.
  25. 25. Соединение по п.1, которое представляет собой 8-(2-оксо-3-азабицикло[3.2.1]окт-8-ил)-1,3дипропил-3,7-дигидропурин-2,6-дион.
  26. 26. Лекарственная композиция, включающая соединение по п.1 вместе с подходящим наполнителем.
  27. 27. Способ лечения индивидуума, страдающего состоянием, характеризующимся повышенной концентрацией аденозина и/или повышенной чувствительностью к аденозину, предусматривающий введение указанному индивидууму эффективного количества соединения по п.1 в качестве антагониста аденозина.
  28. 28. Способ по п.27, где указанное состояние выбрано из нарушений работы сердца и кровообращения, дегенеративных расстройств центральной нервной системы, заболеваний дыхательных путей, заболеваний, при которых показано лечение диуретиками, болезни Паркинсона, депрессии, травматического поражения головного мозга, постинсультного неврологического расстройства, угнетения дыхания, травмы головного мозга у новорожденных, дислексии, гиперактивности, кистозного фиброза, циррозных асцитов, апное новорожденных, почечной недостаточности, диабета, астмы и состояний, сопровождающихся отеками.
  29. 29. Способ по п.27, где указанное состояние выбрано из застойной сердечной недостаточности или дисфункции почек.
  30. 30. Способ получения соединений по п.1, включающий стадии:
    a) получения Ы7,С8-дигидроксантина;
    b) введения защиты указанного ксантина в N7-положении;
    c) депротонирования С8-положения сильным основанием с получением аниона;
    б) связывания (захвата) указанного аниона карбоксильным, карбонильным, альдегидным или ке- 24 010260 тонным соединением; и
    е) снятия защиты в защищенном Ы7-положении с получением 8-замещенного ксантина.
EA200200562A 1999-11-12 2000-11-13 Антагонисты аденозиновых рецепторов и способы их получения и использования EA010260B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16528399P 1999-11-12 1999-11-12
PCT/US2000/031100 WO2001034604A2 (en) 1999-11-12 2000-11-13 Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200200562A1 EA200200562A1 (ru) 2002-10-31
EA010260B1 true EA010260B1 (ru) 2008-06-30

Family

ID=22598257

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200200562A EA010260B1 (ru) 1999-11-12 2000-11-13 Антагонисты аденозиновых рецепторов и способы их получения и использования

Country Status (33)

Country Link
US (4) US6605600B1 (ru)
EP (2) EP1230241B1 (ru)
JP (1) JP2003513976A (ru)
KR (1) KR100845488B1 (ru)
CN (1) CN1187354C (ru)
AT (1) ATE353328T1 (ru)
AU (1) AU784528B2 (ru)
BG (1) BG106693A (ru)
BR (1) BR0015540A (ru)
CA (1) CA2390590C (ru)
CY (1) CY1106560T1 (ru)
CZ (1) CZ20021615A3 (ru)
DE (1) DE60033310T2 (ru)
DK (1) DK1230241T3 (ru)
EA (1) EA010260B1 (ru)
EE (1) EE200200248A (ru)
ES (1) ES2281367T3 (ru)
GE (1) GEP20043267B (ru)
HK (1) HK1049153B (ru)
HU (1) HUP0203371A3 (ru)
IL (1) IL149486A0 (ru)
IS (1) IS6380A (ru)
MX (1) MXPA02004795A (ru)
NO (1) NO20022237L (ru)
NZ (2) NZ519427A (ru)
PL (1) PL198156B1 (ru)
PT (1) PT1230241E (ru)
SK (1) SK6622002A3 (ru)
TR (1) TR200301062T2 (ru)
UA (1) UA77937C2 (ru)
WO (1) WO2001034604A2 (ru)
YU (1) YU33702A (ru)
ZA (1) ZA200203702B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
NZ519427A (en) * 1999-11-12 2003-08-29 Biogen Inc Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist
CA2390496A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
SG131115A1 (en) * 2002-06-12 2007-04-26 Biogen Idec Inc Method of treating ischemia reperfusion injury using adenosine receptor antagonists
AU2003261206A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-09 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
MXPA05011070A (es) * 2003-04-14 2005-12-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo [3.2.1] octano.
JP2006524699A (ja) * 2003-04-25 2006-11-02 ノヴァカーディア，インク． 腎機能障害を持つ個体における利尿改善法
WO2005009343A2 (en) * 2003-06-06 2005-02-03 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
WO2007103776A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Cv Therapeutics, Inc. A2a adenosine receptor antagonists
WO2007117549A2 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine a1 receptor antagonists and anticonvulsants
BRPI0711588A2 (pt) 2006-05-19 2011-11-16 Abbott Lab derivados alcano azabicìclico substituìdo com bicicloeterociclo fundido
CN101466383A (zh) * 2006-06-16 2009-06-24 美国诺华卡迪亚公司 包含低频率投与aa1ra的肾功能延长改善
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
US20090228097A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-10 Abbott Cardiovascular Systems Inc. A1 Adenosine Receptor Antagonist-Coated Implantable Medical Device
CN114790164B (zh) 2021-08-13 2022-12-27 苏州璞正医药有限公司 一种取代的异吲哚啉-1,3-二酮类pde4抑制剂及其药物用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0415456A2 (en) * 1989-09-01 1991-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine compounds
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3155664A (en) * 1959-11-13 1964-11-03 Endo Lab Derivatives of theophylline
DE3843117A1 (de) 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
US5290782A (en) 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
EP0423805B1 (en) 1989-10-20 2000-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Condensed purine derivatives
CA2061544A1 (en) 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
CA2082325A1 (en) 1991-11-08 1993-05-09 Fumio Suzuki Xanthine derivatives
EP0556778A3 (en) 1992-02-17 1993-11-24 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthine derivatives
US5342841A (en) 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
TW252044B (ru) 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
WO1994016702A1 (en) 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
US5395836A (en) 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1998057644A1 (fr) 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments
WO1998057645A1 (fr) 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'oedeme hepatique
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
ES2284256T3 (es) 1998-07-02 2007-11-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicamentos para la diabetes.
CA2390496A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Biogen, Inc. Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists
NZ519427A (en) * 1999-11-12 2003-08-29 Biogen Inc Polycycloalkylpurine derivative useful as an adenosine receptor antagonist

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0415456A2 (en) * 1989-09-01 1991-03-06 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine compounds
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. SHIMADA ET AL.: "8-Polycycloalkyl-l,3-dipropylxanthines as Potent and Selective Antagonists for A1-Adenosine Receptors", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, no. 5, 1992, pages 924-930, XP002160035 ISSN: 0022-2623 page 927; table III *
SUZUKI F. ET AL.: "ADENOSINE A1 ANTAGONISTS. 2. STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS ON DIURETIC ACTIVITIES AND PROTECTIVE EFFECTS AGAINST ACUTE RENAL FAILURE" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, US, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, vol. 35, no. 16, 1992, pages 3066-3075, XP002055503, ISSN: 0022-2623 page 3069; table III *

Also Published As

Publication number Publication date
EE200200248A (et) 2003-06-16
ES2281367T3 (es) 2007-10-01
IL149486A0 (en) 2002-11-10
WO2001034604A3 (en) 2002-01-10
HK1049153B (zh) 2007-09-28
WO2001034604A2 (en) 2001-05-17
CZ20021615A3 (cs) 2002-08-14
DK1230241T3 (da) 2007-06-04
EA200200562A1 (ru) 2002-10-31
GEP20043267B (en) 2004-06-25
DE60033310D1 (de) 2007-03-22
CA2390590A1 (en) 2001-05-17
NO20022237D0 (no) 2002-05-10
TR200301062T2 (tr) 2003-09-22
US6605600B1 (en) 2003-08-12
CA2390590C (en) 2010-03-16
BG106693A (bg) 2003-01-31
NZ519427A (en) 2003-08-29
HUP0203371A3 (en) 2005-02-28
PT1230241E (pt) 2007-05-31
EP1775297A3 (en) 2008-12-03
NZ527918A (en) 2005-05-27
EP1230241B1 (en) 2007-02-07
HUP0203371A2 (hu) 2003-02-28
BR0015540A (pt) 2002-07-23
MXPA02004795A (es) 2005-07-01
US20080004293A1 (en) 2008-01-03
PL356044A1 (en) 2004-06-14
ATE353328T1 (de) 2007-02-15
ZA200203702B (en) 2003-10-29
HK1049153A1 (en) 2003-05-02
JP2003513976A (ja) 2003-04-15
EP1230241A2 (en) 2002-08-14
AU2042101A (en) 2001-06-06
NO20022237L (no) 2002-07-12
KR20020049043A (ko) 2002-06-24
AU784528B2 (en) 2006-04-27
US20030225038A1 (en) 2003-12-04
EP1775297A2 (en) 2007-04-18
YU33702A (sh) 2005-03-15
UA77937C2 (en) 2007-02-15
IS6380A (is) 2002-05-10
PL198156B1 (pl) 2008-05-30
US20050222179A1 (en) 2005-10-06
CN1399636A (zh) 2003-02-26
DE60033310T2 (de) 2007-11-22
KR100845488B1 (ko) 2008-07-10
SK6622002A3 (en) 2003-02-04
CN1187354C (zh) 2005-02-02
CY1106560T1 (el) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20050222179A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
KR100863761B1 (ko) 아데노신 수용체 길항제로서의 폴리시클로알킬푸린
JP2010053148A (ja) Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニストとしての縮合プリン誘導体
AU2002219977A1 (en) Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists
AU2006200846A1 (en) Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same

Legal Events

Date Code Title Description
HC1A Change in name of an applicant in a eurasian application
FA9A Withdrawal of a eurasian application
NF9A Restoration of lapsed right to a eurasian application

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU