JPH04346986A - トリチウム標識化されたキサンチン誘導体 - Google Patents
トリチウム標識化されたキサンチン誘導体Info
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Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、トリチウムで標識され
たキサンチン誘導体に関する。
たキサンチン誘導体に関する。
【0002】
【従来の技術】アデノシンは、その細胞表面上の受容体
(A1 及びA2 )を介して種々の生理あるいは薬理
作用を発現する[J. Med. Chem., 2
5, 97(1982)]。アデノシン受容体の機能を
解明するために、選択的なアデノシンA1 拮抗薬ある
いはその放射性標識リガンドが有用である。従来知られ
ているアデノシン拮抗作用を示すトリチウム標識リガン
ドとして、[3 H]−1,3−ジエチル−8−フェニ
ルキサンチン{[3 H]− DPX;Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
77, 5547(1980)}、[3 H]−8−
シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン{[3
H]−DPCPXNaunyn Schmiedeb
erg’s Arch. Pharmacol., 3
35, 59(1987) 及び 336, 204
(1987)}、[3 H]−キサンチンアミンコンジ
ェナー{[3 H]−Xanthine Amine
Congener;Proc. Natl. Aca
d. Sci. U.S.A., 83, 4089
(1986)}及び[3 H]−CGS15943[M
ol. Pharmacol., 39, 49(1
991)]等が知られている。しかし、これらの化合物
はいずれも、必ずしもアデノシンA1受容体への選択性
が高いものではない。
(A1 及びA2 )を介して種々の生理あるいは薬理
作用を発現する[J. Med. Chem., 2
5, 97(1982)]。アデノシン受容体の機能を
解明するために、選択的なアデノシンA1 拮抗薬ある
いはその放射性標識リガンドが有用である。従来知られ
ているアデノシン拮抗作用を示すトリチウム標識リガン
ドとして、[3 H]−1,3−ジエチル−8−フェニ
ルキサンチン{[3 H]− DPX;Proc.
Natl. Acad. Sci. U.S.A.,
77, 5547(1980)}、[3 H]−8−
シクロペンチル−1,3−ジプロピルキサンチン{[3
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erg’s Arch. Pharmacol., 3
35, 59(1987) 及び 336, 204
(1987)}、[3 H]−キサンチンアミンコンジ
ェナー{[3 H]−Xanthine Amine
Congener;Proc. Natl. Aca
d. Sci. U.S.A., 83, 4089
(1986)}及び[3 H]−CGS15943[M
ol. Pharmacol., 39, 49(1
991)]等が知られている。しかし、これらの化合物
はいずれも、必ずしもアデノシンA1受容体への選択性
が高いものではない。
【0003】また、後述する式(I)でR1 及びR2
が低級アルキル基である化合物がアデノシンA1 受
容体に対して優れた選択的拮抗作用を有し、利尿剤及び
腎保護剤として有用であることが開示されている(ヨー
ロッパ特許415556号)。特に、これらの化合物の
うち、1,3−ジプロピル−8−(3−ノルアダマンチ
ル)キサンチンは、アデノシンA1 拮抗薬のなかで親
和性・選択性の両面で優れている。
が低級アルキル基である化合物がアデノシンA1 受
容体に対して優れた選択的拮抗作用を有し、利尿剤及び
腎保護剤として有用であることが開示されている(ヨー
ロッパ特許415556号)。特に、これらの化合物の
うち、1,3−ジプロピル−8−(3−ノルアダマンチ
ル)キサンチンは、アデノシンA1 拮抗薬のなかで親
和性・選択性の両面で優れている。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、アデノシン
A1 受容体に対し優れた選択的拮抗作用を示すキサン
チン誘導体のトリチウム標識体を提供することにある。
A1 受容体に対し優れた選択的拮抗作用を示すキサン
チン誘導体のトリチウム標識体を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明により、式(I)
【0006】
【化2】
【0007】(式中、R1 及びR2 は同一又は異な
って、トリチウム[3 H]で標識されたプロピル基を
表わし、nは0または1を表わす)で表わされるキサン
チン誘導体[以下、化合物(I)という。他の式番号の
化合物についても同様である]またはその薬理上許容さ
れる塩が提供される。
って、トリチウム[3 H]で標識されたプロピル基を
表わし、nは0または1を表わす)で表わされるキサン
チン誘導体[以下、化合物(I)という。他の式番号の
化合物についても同様である]またはその薬理上許容さ
れる塩が提供される。
【0008】化合物(I)の薬理上許容される塩は、薬
理上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有
機アミン付加塩等を包含する。化合物(I)の薬理上許
容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許
容される金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあ
げられ、薬理上許容されるアンモニウム塩としてはアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ
、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホリ
ン、ピペリジン等の付加塩があげられる。
理上許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有
機アミン付加塩等を包含する。化合物(I)の薬理上許
容される酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩
等の無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒
石酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許
容される金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあ
げられ、薬理上許容されるアンモニウム塩としてはアン
モニウム、テトラメチルアンモニウム等の塩があげられ
、薬理上許容される有機アミン付加塩としてはモルホリ
ン、ピペリジン等の付加塩があげられる。
【0009】次に化合物(I)の製造法について説明す
る。公知の方法[例えばJ. Am. Chem. S
oc., 75, 114(1953)]により得ら
れる化合物(II)を適当な水素添加触媒存在下、常圧
でトリチウムガスにより接触水素添加反応を行うことに
より化合物(I)が得られる。
る。公知の方法[例えばJ. Am. Chem. S
oc., 75, 114(1953)]により得ら
れる化合物(II)を適当な水素添加触媒存在下、常圧
でトリチウムガスにより接触水素添加反応を行うことに
より化合物(I)が得られる。
【0010】
【化3】
【0011】(式中、R3 及びR4 は同一または異
なって、アリルまたはプロパルギルを表わし、R1 、
R2 及びnは前記と同義である)使用される水素添加
触媒としては、酸化白金あるいは白金付き活性炭(Pt
/C)等の白金系触媒、パラジウム付き活性炭(Pd/
C)あるいはパラジウムブラック等のパラジウム系触媒
、ラネーニッケル等のニッケル系触媒及びロジウム付き
活性炭(Rh/C)などが例示される。使用される溶媒
としては、特に限定はないが、メタノール、エタノール
等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド及び酢酸等が挙げられる。
なって、アリルまたはプロパルギルを表わし、R1 、
R2 及びnは前記と同義である)使用される水素添加
触媒としては、酸化白金あるいは白金付き活性炭(Pt
/C)等の白金系触媒、パラジウム付き活性炭(Pd/
C)あるいはパラジウムブラック等のパラジウム系触媒
、ラネーニッケル等のニッケル系触媒及びロジウム付き
活性炭(Rh/C)などが例示される。使用される溶媒
としては、特に限定はないが、メタノール、エタノール
等のアルコール類、酢酸エチル等のエステル類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、N,N−ジ
メチルホルムアミド及び酢酸等が挙げられる。
【0012】接触水素添加反応は、室温〜100℃で行
なわれ、0.5〜48時間で反応は終了する。上述した
製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用され
る精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製するこ
とができる。
なわれ、0.5〜48時間で反応は終了する。上述した
製造法における目的化合物は、有機合成化学で常用され
る精製法、例えば濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結
晶、各種クロマトグラフィー等に付して単離精製するこ
とができる。
【0013】化合物(I)の塩を取得したい時、化合物
(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。また、化合物(I)及びその薬理上許容さ
れる塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
(I)が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すれ
ばよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な溶
媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加え塩を形成さ
せればよい。また、化合物(I)及びその薬理上許容さ
れる塩は、水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在す
ることもあるが、これら付加物も本発明に包含される。
【0014】以下に実施例によって本発明の態様を説明
する。
する。
【0015】
【実施例】実施例
[3 H]−1,3−ジプロピル−8−(3−ノルアダ
マンチル)キサンチン参考例で得られる、1,3−ジア
リル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン2 m
g(0.0056 ミリモル)をエタノ−ル3 ml
に溶解し、10%Pd/C 0.4 mg 存在下、
925 GBq ( 25 Ci)のトリチウムガス雰
囲気下に室温で24時間攪拌した。アルゴンガスにより
過剰のトリチウムガスを除いた後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣を高速液体クロマトグラフィーで分離精製〔使
用カラム:YMC−Pack ODS(250 ×2
0 mm I.D. S−5μm )、溶出液:80%
アセトニトリル−水、流速:8.0 ml/min 〕
し、濃縮後エタノールに再溶解して、759 MBq(
20.5 mCi)の標題化合物のエタノール溶液を得
た(放射化学的純度:98%)。
マンチル)キサンチン参考例で得られる、1,3−ジア
リル−8−(3−ノルアダマンチル)キサンチン2 m
g(0.0056 ミリモル)をエタノ−ル3 ml
に溶解し、10%Pd/C 0.4 mg 存在下、
925 GBq ( 25 Ci)のトリチウムガス雰
囲気下に室温で24時間攪拌した。アルゴンガスにより
過剰のトリチウムガスを除いた後、溶媒を減圧下留去し
た。残渣を高速液体クロマトグラフィーで分離精製〔使
用カラム:YMC−Pack ODS(250 ×2
0 mm I.D. S−5μm )、溶出液:80%
アセトニトリル−水、流速:8.0 ml/min 〕
し、濃縮後エタノールに再溶解して、759 MBq(
20.5 mCi)の標題化合物のエタノール溶液を得
た(放射化学的純度:98%)。
【0016】別途合成した1,3−ジプロピル−8−(
3−ノルアダマンチル)キサンチン(ヨーロッパ特許4
15556号)とその質量スペクトルを比較することに
より、本化合物の構造を確認した。本化合物の比放射能
を測定したところ、1.86 TBq/mmol(50
.3 Ci /mmol )であった。
3−ノルアダマンチル)キサンチン(ヨーロッパ特許4
15556号)とその質量スペクトルを比較することに
より、本化合物の構造を確認した。本化合物の比放射能
を測定したところ、1.86 TBq/mmol(50
.3 Ci /mmol )であった。
【0017】参考例
1,3−ジアリル−8−(3−ノルアダマンチル)キサ
ンチン 3−ノルアダマンタンカルボン酸1.65 g(9.9
1 ミリモル)をピリジン20 mlに溶解し、0℃
で塩化チオニル0.80 ml (10.8 ミリモ
ル)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、再び0℃に
冷却し、5,6−ジアミノ−1,3−ジアリルウラシル
[Naunyn−Schmiedeberg’s Ar
ch. Pharmacol., 336, 204(
1987)]2.00 g(9.01 ミリモル)の
塩化メチレン溶液20 ml を滴下した。反応液を更
に室温で1時間攪拌した後減圧下濃縮し、これを水10
0 mlに注入した。該水溶液をクロロホルム30 m
l で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;2
%メタノール/クロロホルム)で分離・精製し、6−ア
ミノ−1,3−ジアリル−5−(ノルアダマンタン−3
−カルボニルアミノ)ウラシル2.44g(収率73%
)を不定形状物質として得た。NMR (90MHz
;CDCl3 )δ(ppm ):7.41(1H,
brs), 6.20 〜5.10(8H, m),
4.80 〜 4.45(4H, m), 2.76
(1H, t), 2.50〜1.50(12H, m
).
ンチン 3−ノルアダマンタンカルボン酸1.65 g(9.9
1 ミリモル)をピリジン20 mlに溶解し、0℃
で塩化チオニル0.80 ml (10.8 ミリモ
ル)を滴下した。室温で1時間攪拌した後、再び0℃に
冷却し、5,6−ジアミノ−1,3−ジアリルウラシル
[Naunyn−Schmiedeberg’s Ar
ch. Pharmacol., 336, 204(
1987)]2.00 g(9.01 ミリモル)の
塩化メチレン溶液20 ml を滴下した。反応液を更
に室温で1時間攪拌した後減圧下濃縮し、これを水10
0 mlに注入した。該水溶液をクロロホルム30 m
l で3回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒;2
%メタノール/クロロホルム)で分離・精製し、6−ア
ミノ−1,3−ジアリル−5−(ノルアダマンタン−3
−カルボニルアミノ)ウラシル2.44g(収率73%
)を不定形状物質として得た。NMR (90MHz
;CDCl3 )δ(ppm ):7.41(1H,
brs), 6.20 〜5.10(8H, m),
4.80 〜 4.45(4H, m), 2.76
(1H, t), 2.50〜1.50(12H, m
).
【0018】上記化合物2.29 g (6.1
9ミリモル)に2N水酸化ナトリウム水溶液27 ml
及びジオキサン14 ml を加え1時間加熱還流し
た。冷却後、濃塩酸で反応液を中和し、クロロホルムで
3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
粗結晶をイソプロパノール−水より再結晶し、標題化合
物1.55 g(収率71%)を白色板状晶として得た
。 融点:202.0 〜204.3 ℃ 元素分析値:C20H24N4 O2 計算値(%);C68.16,H6.86,N15.8
9実測値(%);C68.20,H7.05,N15.
63IR(KBr )νmax (cm−1):319
0, 2940, 1704, 1658, 1651
, 1550, 1498. NMR (90MHz ;CDCl3 )δ(ppm
):6.30〜5.70(2H, m), 5.60
〜5.00(4H, m),4.90 〜4.60(4
H, m), 2.80(1H, t), 2.55〜
1.50(12H, m).
9ミリモル)に2N水酸化ナトリウム水溶液27 ml
及びジオキサン14 ml を加え1時間加熱還流し
た。冷却後、濃塩酸で反応液を中和し、クロロホルムで
3回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた
粗結晶をイソプロパノール−水より再結晶し、標題化合
物1.55 g(収率71%)を白色板状晶として得た
。 融点:202.0 〜204.3 ℃ 元素分析値:C20H24N4 O2 計算値(%);C68.16,H6.86,N15.8
9実測値(%);C68.20,H7.05,N15.
63IR(KBr )νmax (cm−1):319
0, 2940, 1704, 1658, 1651
, 1550, 1498. NMR (90MHz ;CDCl3 )δ(ppm
):6.30〜5.70(2H, m), 5.60
〜5.00(4H, m),4.90 〜4.60(4
H, m), 2.80(1H, t), 2.55〜
1.50(12H, m).
【0019】
【発明の効果】本発明により、アデノシンA1 受容体
に対し優れた選択的拮抗作用を示すトリチウムで標識さ
れたキサンチン誘導体が提供される。本発明化合物によ
り、アデノシンA1 受容体の分布あるいはその生化学
的機能の詳細に関する知見が得られる。
に対し優れた選択的拮抗作用を示すトリチウムで標識さ
れたキサンチン誘導体が提供される。本発明化合物によ
り、アデノシンA1 受容体の分布あるいはその生化学
的機能の詳細に関する知見が得られる。
Claims (1)
- 【請求項1】 式(I) 【化1】 (式中、R1 及びR2 は同一又は異なって、トリチ
ウム[3H]で標識されたプロピル基を表わし、nは0
または1を表わす)で表わされるキサンチン誘導体又は
その薬理上許容される塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11839991A JPH04346986A (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | トリチウム標識化されたキサンチン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11839991A JPH04346986A (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | トリチウム標識化されたキサンチン誘導体 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH04346986A true JPH04346986A (ja) | 1992-12-02 |
Family
ID=14735700
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11839991A Withdrawn JPH04346986A (ja) | 1991-05-23 | 1991-05-23 | トリチウム標識化されたキサンチン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPH04346986A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
EP0711772A4 (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-04 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR PRODUCING XANTHINE DERIVATIVES |
WO2001034610A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
-
1991
- 1991-05-23 JP JP11839991A patent/JPH04346986A/ja not_active Withdrawn
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5565566A (en) * | 1987-04-24 | 1996-10-15 | Discovery Therapeutics, Inc. | N6 -substituted 9-methyladenines: a new class of adenosine receptor antagonists |
US5342841A (en) * | 1992-03-12 | 1994-08-30 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Xanthine derivatives |
EP0711772A4 (en) * | 1994-05-17 | 1996-12-04 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | METHOD FOR PRODUCING XANTHINE DERIVATIVES |
WO2001034610A1 (en) * | 1999-11-12 | 2001-05-17 | Biogen, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
US6649600B1 (en) | 1999-11-12 | 2003-11-18 | Biogen, Inc. | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
EP2070930A1 (en) * | 1999-11-12 | 2009-06-17 | Biogen Idec MA, Inc. | Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
US7579354B2 (en) | 1999-11-12 | 2009-08-25 | Kiesman William F | Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same |
EP2305684A1 (en) * | 1999-11-12 | 2011-04-06 | Biogen Idec MA Inc. | Poycyloalkylpurines as adenosine receptor antagonists |
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19980806 |