CZ20021614A3 - Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru - Google Patents

Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru Download PDF

Info

Publication number
CZ20021614A3
CZ20021614A3 CZ20021614A CZ20021614A CZ20021614A3 CZ 20021614 A3 CZ20021614 A3 CZ 20021614A3 CZ 20021614 A CZ20021614 A CZ 20021614A CZ 20021614 A CZ20021614 A CZ 20021614A CZ 20021614 A3 CZ20021614 A3 CZ 20021614A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
dipropyl
bicyclo
group
tetrahydro
Prior art date
Application number
CZ20021614A
Other languages
English (en)
Inventor
William F. Kiesman
James E. Dowling
Carol L. Ensinger
Gnanasambandam Kumaravel
Russell C. Petter
He Xi Chang
Ko Chung Lin
Original Assignee
Biogen, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen, Inc. filed Critical Biogen, Inc.
Publication of CZ20021614A3 publication Critical patent/CZ20021614A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká antagonistů adenosinových receptorů a způsobů jejich výroby a způsobů jejich použití pro léčení nemocí.
Adenosin je intramolekulární a extracelulární mediátor generovaný všemi buňkami těla. Je také generován extracelulárně pomocí enzymatické přeměny. Adenosin se váže na sedm třansmembránových s g-přoteinem spřažených receptorů, které aktivuje, přičemž vyvolává řadu fyziologických odezev. Adenosin samotný, látky napodobující účinky' adenosinu (agonistýj a látky antagonizující jeho působení mají velice důležité klinické použití. Adenosinové receptory jsou rozděleny do čtyř známých podtypů (to jest: Αχ, A2a, A2b a A3) . Tyto subtypy vyvolávají unikátní a někdy navzájem opačné efekty. Například,, aktivace adenosinového Αχ receptorů vede ke zvýšení renální vaskulární resistehce, zatímco aktivace adenosinového A2a receptorů vyvolává snížení renální vaskulární resistence.
Ve většině orgánových systémů vedou období sníženého metabolického stressu ke zvýšené koncentraci adenosinu ve tkáních. Například, srdce produkuje a uvolňuje adenosin coby adaptivní odezvu na stress jako je zpomalení srdeční činnosti a koronární vasodilatace. Podobně, koncentrace adenosinu v ledvinách se zvyšuje jako odezva na hypoxii, metabolický stress a jako odezva na mnohé nefrotoxické látky. Ledviny také produkují adenosin konstitutivně. Ledviny nastavují množství konstitutivně produkovaného adenosinu za účelem regulace glomerulární filtrace a reabsorbce elektrolytů. Pokud jde o kontrolu glomerulární filtrace, aktivace Αχ ·· ·· ·· «♦· ·· ···· receptoru vede ke konstrikci aferentních arteriol, zatímco aktivace A2a receptorů vede k dilataci aferentních arteriol. Aktivace A2a receptorů může také vyvolat vasodilatační efekty u aferentních arteriol. Celkově, efekt aktivace těchto glomerulárních adenosinových receptorů vede ke snížení rychlosti glomerulární filtrace. Kromě toho, Ax adenosinové receptory jsou umístěny v proximálních a distálních tubulech. Aktivace těchto receptorů stimuluje reabsorpci sodíku z tubulárního lumenu. Blokování efektu adenosinu na tyto receptory tedy následně povede ke zvýšení rychlosti glomerulární filtrace a ke zvýšení sodíkové exkrece.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška si nárokuje prioritu na základě U.S. Předběžné přihlášky číslo 60/165,191, podané 12. listopadu 1999.
Podstata vynálezu
Vynález se týká objevu, že sloučeniny vzorce I jsou nečekaně vysoce účinnými a selektivními inhibitory určitých subtypů adenosinovych receptorů. Adenosinové antagonisty mohou být užitečné při prevenci a/nebo léčení četných nemocí, včetně srdečních poruch nebo poruch oběhového systému, dégenerativních poruch centrálního nervového systému, respiračních poruch a mnohých nemocí, u nichž je vhodné diuretické léčení.
V jednom provedení se vynález týká sloučenin vzorce I:
Ve vzorci I mohou být Rx a R2 nezávisle:
(a) vodík,
(b) alkyl, alkenyl s alespoň 3 atomy uhlíku nebo
alkynyl, maj ící alespoň 3 atomy uhlíku, kde alkyl, alkenyl
nebo alkynyl je buď nesubstítuován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu, heterocyklylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu nebo (c) aryl a substituovaný aryl;
R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
(a) bicyklická, tricyklická nebo pentacyklická skupina vybraná ze skupiny:
» * · · · · » ·· · · ···· » ······ · «
I » · · · 4 ·· ·· 99 999 kde bicyklická nebo tricyklická skupina může být nesubstituována nebo může být funkcionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými z:
(a) alkylskupiny, alkenylskupiny a alkynylskupiny, kde každá alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina může být nesubstituována nebo funkcionalizována s jedním nebo více· substituenty vybranými ze skupiny obsahující (amino) (R5) acylhydrazinylkarbonylovou skupinu, (amino) (R5)acyloxykarboxy-skupinu, (hydroxy)(karboalkoxy) alkylkarbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu, aldehydoskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbónylovou skupinu, alkylaminoalkylamino-skupinu, alkylfosfonoskupinu, alkylsulfonylamino-skupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu R5, R5-alkoxyskupinu, R5-alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu, cykloalkylaminoskupinu, di a1ky1aminoa1ky1aminoskup inu, haloalkylsulfonylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, heterocyklylkarbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylsulfonylaminoskupinu, oximinoskupinu, fosfonoskupinu, substituovanou aralkylaminoskupinu, substituovanou arylkarboxyalkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu; nebo (b) (alkoxykarbonyl)aralkylkarbamoylová skupina, aldehydoskupina, alkenoxyskupina, alkenylsulfonylaminoskupina, alkoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkylkarbamoylová skupina, alkoxykarbonylaminoskupina, alkylsulfonylamino-skupina, alkylsulfonyloxyskupina, aminoskupina, kyanoa1ky1karbamoy1ovou di a1ky1aminoskupinu, dialkylfosfono-skupinu, • · aminoalkylaralkylarbamoylová skupina, aminoalkylkarbamoylová skupina, aminoalkylheterocylylalkylkarbamoylová skupina, aminocykloalkylalkylcykloalkylkarbamoylová skupina, aminocykloalkylkarbamoylová skupina, aralkoxykarbonylaminoskupina, arylheterocyklylová skupina, aryloxyskupina, arylsulfonylaminoskupina, arylsulfonyloxyskupina, karbamoylová skupina, karbonylskupina, skupina -Rs, Rsalkoxyskupina, R5-alkyl(alkyl)aminoskupina, alkylalkylkarbamoylová skupina, R5-alkylaminoskupina, alkylkarbamoylová skupina, R5-alkylsulfonylová skupina,
R5-alkylthioskupina,
R5RsRsRsskupina, kyanoskupina, dialkylaminoalkylkarbamoylová heterocyklylskupina, hydroxyskupina, skupina, substituovaná alkylsulfonylaminoskupina, heterocyklylkarbonylová Cykloalkylaminoskupina, skupina, halogenskupina, heterocyklylalkylaminoskupina, oximinoskupina, fosfátová aralkylaminoskupina, substituovaná heterocyklylová skupina, substituovaná heterocyklylsulfonylaminoskupina, sulfoxyacylaminoskupina nebo thiokarbamoylová skupina; a (b) tricyklická skupina:
kde tricyklická skupina je funkcionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
(a) alkylskupinu, allkenylskupinu a alkynylskupinu; kde každá alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je buď nesubstituována nebo je functionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující (amino) (Rs) acylhydrazinylkarbonylskupinu, (amino) (R5)acyloxykarboxyskupinu, (hydroxy)(karboalkoxy)alkylkarbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu, aldehydoskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, alkylaminoalkylaminoskupinu, alkylfosfonoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu R5, R5-alkoxyskupinu, R5alkýlaminoskup inu, kyanoskupinu, skupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kyanoalkylkarbamoylovou dialkylaminoskupinu, dialkylfosfonoskupinu, haloalkylsulfonylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, oximinoskupinu, aralkylaminoskupinu, heterocyklylkarbamoylovou skupinu, hydroxyalkylsulfonylaminoskup inu, fosfonoskupinu, substituovanou substituovanou arylkarboxyalkoxykarbonylovou skupinu,
-substituovanou heteroarylsulfonylaminoskupinu, substituovanou •heterocyklylskupinu, thiokarbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu; a (b) (alkoxykarbonyl)aralkylkarbamoylovou skupinu, aldehydoskupinu, alkenoxyskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkysulfonylaminoskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, aminoskupinu, aminoalkylaralkylkarbamoylovou skupinu, aminoalkylkarbamoylovou skupinu, aminoalkylheterocyklylalkylkarbamoylovou skupinu, aminocykloalkylalkylcykloalkylkarbamoylovou skupinu, aminocykloalkylkarbamoylovou skupinu, aralkoxykarbonylaminoskupinu, arylheterocyklylskupinu, aryloxyskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, karbamoylskupinu, karbonylskupinu, skupinu -Rs, R5alkoxy, R5-alkyl(alkyl)aminoskupinu, R5alkylalkylkarbamoylovou skupinu, R5-alkylaminoskupinu, R5alkylkarbamoylovou skupinu, R5-alkylsulfonylovou skupinu, R5alkylsulfonylaminoskupinu, Rs-alkylthioskupinu, R5heterocyklylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, • ·' • · · · ·' · · « * · • · · · · · · · · « · • · ··· · · · ···· · ·· · · · ···· ·· ·· ·· ··· ·· ··· dialkylaminoalkylkarbamoylovou heterocyklylovou skupinu, cykloalkylaminoskupinu, skupinu, halogenskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, oximinoskupinu, fosfátovou skupinu, substituovanou aralkylaminoskupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu, „ substituovanou heterocyklylsulfonylaminoskupinu, sulfoxyacylaminoskupinu a thiokarbamoylovou skupinu;
R4 může být vodík, Ci-4-alkyl, Ci-4-alkyl-CO2H nebo fenyl; kde Ci-4-alkyl, Ci-4-alkyl-CO2H a fenylová skupina mohou být nesubstituovány nebo mohou být funkcionalizovány s jedním, dvěma, třemi nebo více substituenty jako jsou halogen, -OH,
-OMe, -NH2, -N02 a benzyl, nebo benzyl funkcionalizovaný s jedním, dvěma, třemi nebo více substituenty jako jsou halogen, -OH, -OMe, NH2 a -N02;
Rs může být -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3,
-CONHOR4, -CONHSO2R4z -CONHSO2NHŘ4, -C(OH)R4PO3H2, -nhcocf3, -nhconhso2r4, -nhpo3h2, NHSO2R4í nhso2nhcor4, -opo3h2, -oso3h, -PO(OH)R4, -PO3H2, -SO3H, -SO2NHR4, -SO3NHCOR4,
- SO3NHCONHCO2R4, nebo libovolná z následujících struktur:
Xi a X2 jsou vybrány z kyslíku (0) a síry (S) .
Z může být jednoduchá vazba, -0-, -(CH2)i-3-, -O(CH2)i-2-, -CH2OCH2-, -(CH2)i.2O-, -CH=CHCH2-, -CH=CH- a -CH2CH=CH, a
♦ ·
R6 může být vodík, alkyl, acyl, alkylsulfonyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, substituovaný alkyl nebo heterocyklyl.
R6 je s výhodou vodík. Ovšem když R6 je methyl nebo jiný nevodíkový substituent, sloučenina může být vysoce selektivní při inhibici adenosinových A2a receptorů.
V určitých provedeních Rx a R2 mohou být stejné nebo rozdílné alkylové skupiny (například, jedna nebo obě mohou být n-propyl).
R3 může být aralkyl substituovaný s -OH, -OMe nebo halogenem; -methyl; nebo 3-hydroxypropyl a Z může být jednoduchá vazba.
V některých provedeních vynálezu R3 může být:
a může být nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více (to jest 1, 2, 3 nebo více) substituenty jako jsou hydroxyskupina, skupina R5- nebo R5-alkenylová skupina. Sloučenina tedy může být například 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktan-1karboxylová kyselina; 8-(4-Hydroxy-bicyklo[3.2.1]okt-l-yl)l,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo 5-(2,6-Dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]oktan-2-karboxyová kyselina.
V dalších provedeních R3 může být:
a může být nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty jako jsou hydroxyskupina, R5-alkylskupina, skupina -R5, R5-alkenylskupina, alkoxykarbonylová skupina, • · • · ’ • · « • ··· alkoxykarbonylalkylová skupina, alkoxykarbonylalkenylová skupina, hydroxyalkylskupina, aldehydoskupina, alkoxyalkylová skupina, R5-alkoxyskupina, fosfátová skupina, R5alkylkarbamoylová skupina a R5-alkyl(alkyl)karbamoylová skupina. Sloučenina tedy může být například 8-(4-Hydroxybicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dlpropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion; 4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahvdro-lH-purin8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina; 4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyclo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd; Methylester 4-(2,6-Dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny; Methylester 3-[4(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-akrylové kyseliny, Methylester 3-[4(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin 8-yl) bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyseliny; 3-[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-akrylová kyselina; 3-[4-(2,6-Dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyselina; 4-[4-(2,6-Dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [2.2,2] okt-l-yl] -butanová kyselina.; mono-[4-(2,6dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl] ester fosforečné kyseliny; {[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbonyl]-methylamino}-octová kyselina; {[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.3]oktan-1-carbonyl]-amino}-octová kyselina;
3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy)propionové kyselina;
Methylester 3- [4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydroIH-purin-8-yl)bicyklo[2.22]okt-l-yloxy]-propionové kyseliny, • · · · · • · · · 9
9 99999 ♦ * '· ·' terc.Butylester 3- (4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2] okt-l-yloxy]propionové kyseliny nebo 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] -2-, methyl-propionová kyselina.
V dalším provedení R3 může být:
/[~Ά
X a může být nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty jako jsou R5-alkylskupina, skupina -R5, R5alkenylskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkenylová skupina, hydroxyalkylskupina, aldehydoskupina a hydroxyskupina. Sloučenina tedy může být, například, 6-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-kuban-3-karboxylové kyselina; 8-(6-Hydroxymethylkuban-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo 3-[6(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)kuban-3-yl]-akrylová kyselina.
V dalším provedení R3 může být:
a může být nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty jako jsou R5-alkyl skupina, skupina -R5, R5alkenylskupina, R5-aikoxyskupina, alkoxykarbonylová skupina, alkoxykarbonylalkenylová skupina, hydroxyalkylskupina, aldehydoskupina and hydroxyskupina. Sloučenina tedy může být, například, [5-{2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.2]non-l-yloxy]-octová kyselina; 8-(5 Hydroxy-bicyklo[3.2.2]non-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,711 ► ·»>· • · • ,· · · tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.2]nonan-1-karboxylová kyselina.
V dalším provedení R3 může být:
a může být nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty jako jsou hydroxyskupina, R5-alkoxyskupina, R5-alkenylskupina, alkoxykarbonylová skupina a karbonylskupina. Sloučenina tedy může být, například, 8-(4Hydroxy-7-methyl-2,6-dioxa-bicyklo[3.3.1]non-l-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion nebo [1-(2,6-Dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-7-methyl-2,6dioxa-bicyklo[3.3.1]non-4-yloxy]-octová kyselina.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být také modifikovány připojením funkčních skupin kvůli zvýšení biologického účinku. Tyto modifikace jsou známy v oboru a zahrnují takové, které zvyšují biologickou penetraci do daného biologického systému (např. krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšují dostupnost orálním podáváním, zvyšují rozpustnost dovolující podávání pomocí injekcí, mění metabolismus a/nebo mění rychlost vylučování. Příklady těchto modifikaci zahrnují (výčet není vyčerpávající) esterifikaci s polyethylenglykoly, derivatizaci s pivaláty nebo substituenty mastných kyselin, převedení na karbamáty, hydroxylaci aromatického kruhu a substituci heteroatomu u aromatických kruhů.
Vynález se také týká léčivých přípravků, zahrnujících libovolnou sloučeninu podle tohoto vynálezu, a to samotnou nebo v kombinaci s vhodným excipientem.
Vynález také popisuje způsoby léčení subjektů trpících podmínkami, charakterizovanými zvýšenými koncentracemi » « · · · · · I · « ·· ·· ·» «*· I « · » · '· · · ·· ··» ·« ·*·· adenosinu a/nebo zvýšenou citlivostí na adenosin a/nebo zvýšením počtu adenosinových receptorů nebo účinností spojování. Způsob zahrnuje krok podání množství libovolné sloučeniny podle tohoto vynálezu, které je účinné jako antagonista adenosinového receptoru. Podmínkami mohou být např. srdeční poruchy, poruchy oběhové, degenerativní poruchy centrálního nervového systému, respirační poruchy, nemoci, u nichž je indikována diuretická léčba, hypertenze, Parkinsonova nemoc, deprese, traumatické poškození mozku, poinfarktový neurologický deficit, respirační deprese, neonatální mozkové trauma, dyslexie, hyperaktivita, cystická fibroza, cirhotická ascites, neonatální apnoe, selhání ledvin, diabetes, astma, edemy, kongestivní srdeční selhání nebo ledvinové disfunkce (např. disfunkce spojené s použitím diuretik u městnavého srdečního selhání nebo u renální toxicity, způsobené léčením chemoterapeutiky).
Vynález se také vztahuje ke způsobům výroby 8substituovaných xanthinů. Způsob výroby zahrnuje kroky získání N7,C8-dihydroxanthinu Např. sloučeniny 10 na Obr. 1), chráněného v xanthinové poloze N7 (např. jako THP nebo BOM ether), deprotonaci polohy . C8 pomocí silné báze (jako je lithium-diisopropylamid nebo n-butyllithium) za vzniku aniontu, zachycení aniontu s karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou nebo ketonickou sloučeninou a odchránění chráněné N7 pozice za vzniku 8-substituovaného xanthinů.
V tomto vynálezu označuje „alkylová skupina nasycenou alifatickou uhlovodíkovou skupinu. Alkylová skupina může být rovná nebo rozvětvená a může obsahovat např. 1 až 6 uhlíkových atomů v řetězci. Příklady rovných alkylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) ethyl a butyl. Příklady rozvětvených alkylových skupin zahrnuj í (výčet není úplný) isopropyl a terč.butyl.
e· ·<* 9 9 99 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 999 9 9 9 • 9 999 9 9 · 999 9 · · » « · 9 9 9 9
99 ·· 999 99 9999 „Alkenylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina, mající alespoň jednu dvojnou vazbu. Alkenylová skupina muže být rovná nebo rozvětvená a může mít např. 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci a 1 nebo 2 dvojné vazby. Příklady alkenylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) allyl a isoprenyl.
„Alkynylová skupina je alifatická uhlovodíková skupina, mající alespoň jednu trojnou vazbu. Alkynylová skupina může být rovná nebo rozvětvená a může mít např. 3 až 6 uhlíkových atomů v řetězci a 1 nebo 2 trojné vazby. Příklady alkynylových skupin zahrnují (výčet není vyčerpávající) propargyl a butynyl.
„Arylová skupina je fenylová nebo naftylová skupina nebo její deriváty. „Substituovaná arylová skupina je arylová skupina substituovaná s jedním nebo více substituenty jako jsou alkylová skupina, alkoxyskupina, aminoskupina, nitroškupina, karboxyskupina, karboalkoxyskupina, kyánoskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, haloskupina, hydroxyskupina, hydroxylalkylová skupina, merkaptylová skupina, alkylmerkaptylová skupina, trihaloalkylová skupina, karboxyalkylová skupina, sulfoxyskupina nebo karbamoylóvá skupina.
„Aralkylová skupina je alkylová skupina, která je substituována s arylovou skupinou. Příklad aralkylové skupiny, j e benzy1.
„Cykloalkylové skupina je alifatický kruh, např. se 3 až 8 atomy uhlíku. Příkladem cykloalkylové skupiny je cyklopropyl a cyklohexyl.
„Acylová skupina je rovná nebo rozvětvená alkyl-C(=O)skupina nebo formylová skupina. Příklady acylové skupiny zahrnují alkanoylové skupiny (např. mající 1 až 6 uhlíkových atomů v alkylové skupině). Acetyl a pivaloyl jsou příklady • Μ» · · «· ···* • · * ·· ·· • · · · · · · Φ • · · · ·· ·Μ *· ·**· acylových skupin. Acylové skupiny mohou být substituovány nebo jsou nesubstituovány.
„Karbamoylová skupina je skupina mající strukturu H2NC02-. „Alkylkarbamoyl a „dialkylkarbamoyl označuje karbamoylové skupiny, kde dusíkový atom má jednu nebo dvě alkylová skupiny namísto vodíku. Analogicky, „arylkarbamoyl a „arylalkylkarbamoyl skupiny zahrnují namísto vodíku arylovou skupinu popřípadě arylovou a alkylovou skupinu.
„Karboxylová skupina označuje skupinu -COOH.
„Alkoxyskupina je skupina alkyl-O, kde „alkyl byl popsán výše.
„Alkoxyalkýlová skupina je alkylová skupina podle výše uvedeného popisu, kde vodíková atom je nahrazen alkoxyskupinou, popsanou výše.
„Halogenová skupina nebo „halo skupina je fluor, chlor, brom nebo jod.
„Hetereocyklylová skupina je 5-ti až asi 10-ti členná kruhová struktura, kde jeden nebo více atomů kruhu je jiný prvek než atom uhlíku, např. N, 0, S. Hetereocyklylová skupina může být aromatická nebo nearomatická, to jest. může být nasycená nebo částečně nebo zcela nenasycená. Příklady hetereocyklylové skupny zahrnují pyridyl, imidazolyl, furanyl, thienyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetřahydropyranyl, morfolinyl, thiomorfolinyl, indolyl, indolinyl, isoindolinyl, piperidinyl, pyrimidinyl, piperazinyl, isoxazolyl, isoxazolidinyl, tetrazolyl a benzimidazolyl.
„Substituovaná heterocyklylová skupina je heterocyklylová skupina, kde jeden nebo více vodíků jsou nahrazeny substituenty jako jsou alkoxyskupina, alkylaminoskupina, dialkylaminoskupina, karbalkoxyskupina, karbamoylová skupina, kyanoskupina, haloskupina, • · · · 4 » · · • · · · 4 trihalomethylová skupina, hydroxyskupina, karbonylová skupina, thiokarbonylová skupina, hydroxyalkýlová skupina nebo nitroskupina.
„Hydroxyalkýlová skupina označuje alkylovou skupinu substituovanou s hydroxyskupinou.
„Sulfamoylová skupina je skupina struktury -S(O)2NH2. „Alkylsulfamoyl a „dialkylsulfaraoyl označuje sulfamoylově skupiny, kde dusík nese jednu nebo dvě alkylové skupiny namísto vodíků. Analogicky, „arylsulfamoyl a „arylalkylsulfamoyl označuje sulfamoylové skupiny nesoucí na dusíku arylovou skupinu popřípadě arylovou a alkylovou skupinu namísto vodíku.
„Antagonista je molekula, která se váže na receptor bez aktivace receptorů. Soutěží přitom s endogenním ligandem o toto vázací místo a tedy snižuje schopnost endogenního ligandu stimulovat receptor.
V kontextu tohoto vynálezu označuje „selektivní antagonista antagonistu, který se váže na specifický subtyp adenosinového receptorů s vyšší afinitou než na ostatní subtypy. Antagonisty podle tohoto vynálezu mohou mít např. vyšší afinitu pro Ax receptory nebo pro A2a receptory a jsou selektivní, když (a) mají nanomolární vázací afinitu pro jeden z těchto dvou subtypů a (b) mají alespoň .10 krát, s výhodou 50 krát a nej výhodněji alespoň 10Ó krát vyšší afinitu pro jeden z obou subtypů.
Vynález poskytuje četné výhody. Sloučeniny jsou snadno vyráběny z dostupných výchozích látek, pomocí relativně málo kroků. Sloučeniny mají mnoho variabilních oblastí, což dovoluje systematickou optimalizaci. Jako specifické antagonisty mají sloučeniny široké použití
Protože sloučeniny jsou vysoce účinné a v medicíně, specifické antagonisty, mohou (1) být použity v nízkých dávkách kvůli • · · · minimalizaci pravděpodobnosti výskytu vedlejších účinků a (2) mohou být zavedeny do mnoha dávkových forem včetně (výčet není vyčerpávající) pilulek, tablet, kapslí, aerosolů, čípků, kapalných přípravků pro požití nebo pro injekci, přídavků do potravin nebo preparátů pro místní aplikaci. Kromě medicinálních aplikací, antagonisty mohou být použity při léčení dobytka a domácích zvířat.
Pokud není uvedeno jinak, všechny technické a odborné termíny použité v tomto vynálezu mají stejný význam jako je obvyklé u odborníků v daném oboru. Ačkoliv mohou být použity metody a látky podobné nebo ekvivalentní těm, které jsou zde popsány, při provádění nebo testování tohoto vynálezu, vhodné metody a materiály jsou popsány dále. Všechny publikace, patentové přihlášky, patenty a další reference zde zmíněné jsou zde zahrnuty v celé jejich celistvosti. Kromě toho, materiály, metody a příklady jsou pouze ilustrativní a nejsou zamýšleny jako vyčerpávající. Další rysy a výhody tohoto vynálezu budou zřejmé z následujícího detailního popisu a z nároků.
Popis obrázků
Obr. 1 je série ilustrací sloučenin podle tohoto vynálezu. Obr. 2 je schématické znázornění syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Obr. 3 je schématické znázornění alternativního provedení syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Obr. 4 je schématické znázornění transformace sloučeniny VII na odpovídající olefin XII přes stadium alkoholu X.
Obr. 5 je schématické znázornění dalšího provedení syntézy sloučenin podle tohoto vynálezu.
Obr. 6 je schématické znázornění syntézy sloučeniny XXI, která je výchozím materiálem použitým v reakci zobrazené na • 9
Obr. 3.
Obr. 7 je schématické znázornění alternativního provedení syntézy sloučeniny XXI.
Obr. 8 je schématické znázornění syntézy různých sloučenin podle tohoto vynálezu.
Popis preferovaných provedení
Obecně se vynález zabývá vysoce účinnými a selektivními antagonisty adenosinového Ai receptoru. Také jsou popsány selektivní antagonisty adenosinového A2a receptoru.
Syntéza adenosinových antagonistu
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být připraveny mnoha známými způsoby. Jsou zde popsány dvě obecné metody. Každá z nich používá běžné výchozí sloučeniny, 1,3disubstituované 5,6-diaminouracily (Sloučenina VI), jak je ukázáno v níže uvedených dvou schématech. 1,3-Disubstituované 5,6-diaminouracily mohou být připraveny reakcí odpovídajících symetricky nebo nesymetricky substituovaných močovin s kyanooctovou kyselinou, následovanou nitrosací a redukcí (viz např. J. Org. Chem. 16, 1879, 1951; Can J. Chem. 46,
3413, 19.68, zahrnuté zde jako reference). Nesymetricky substituované xanthiny mohou být získány metodou podle Muellera (J. Med Chem. 36, 3341, 1993, zahrnuté zde jako referenci). Podle této metody se 6-aminouracil monoalkyluje specificky v poloze N3 uracilu za Vorbruggenovych podmínek. Alternativně, nesubstituované NI nebo N3 polohy mohou být funkcionalizovány (např. alkylovány) v posledním kroku syntézy.
V první obecné metodě může být 1,3-disubstituovaný-5,6diaminouracil nejdříve podroben cyklizační reakci za vzniku xanthinového intermediátu, který je nesubstituovaný v poloze 8. Tento intermediát se poté kondenzuje se sloučeninou • · · · · · · · • · · * ·' '· prekurzoru ze skupiny Z-R3 za vzniku 8-substituovaných xanthinů. Z níže uvedeného schématu 1 je zřejmé, že výchozí 1,3-disubstituovaný-5,6-diaminouřacil (to jest sloučenina VI) nejdříve reaguje s HC(OEt)3 s uzavření kruhu za vzniku xanthinového intermediátu, který je nesubstituován v poloze 8 (to jest sloučenina (A)). Tento intermediát, po ochránění aminochránící skupinou (např. s THP nebo BOM v loze N7) , podléhá dále kondenzační reakci v přítomnosti silné báze (např. butyl-lithia (n-BuLi) nebo lithium-diisopropylamidu (LDA)) s prekurzorovou sloučeninou skupiny Z-R3 (např. aldehyd nebo keton) za vzniku alkoholu (to jest sloučeniny (C)} ·
Hydroxylová skupina alkoholu potom může být převedena na aminovou skupinu, merkatna, ether, lakton (např. sloučeninu (E)) nebo jinak funkcionalizovanou sloučeninu pomocí metod dobře známých odborníkům v oboru. N7 poloha může být poté odstraněna za vzniku odchráněného produktu (to jest sloučeniny (F)), která může být dále funkcionalizována za vzniku sloučeniny podle tohoto vynálezu. Viz např. Příklady 1-6, 51 a 52.
Schéma 1
JLA
Ϊ r2 (VI) u
R^nJLxNH2.
chránící skupina /ss* (A)
PPTs,CHCl, jako
X ?
(B) 1 ΊΓ /“« o^n^n
COOH odchriníní (pro odchránění THP se používá 1N HCI q' vTHF/MeOH)
I. n-BuLi, THF, -78°C
COOE
COOEt
Ve druhém obecném postupu mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu připraveny reakcí výchozího' materiálu, 1,3disubstituovaný-5,6-diaminouraci.l, s prekurzorem skupiny Z-R3 (např. aldehydy nebo karboxylové kyseliny nebo chloridy karboxylové kyseliny) za vzniku 6-amidsubstituovaného uracilového intermeaiátu, který poté podléhá cyklizační reakci za vzniku požadované xanthinové sloučeniny. Jak vyplývá ze Schématu 2, výchozí 1,3-disubstituovaný-5,6diaminouracil (to jest sloučenina VI) nejdříve kondenzuje s dikarboxyl/ester substituovanou prekurzorovou sloučeninou skupiny Z-R3, HOOC-Z-R3-COORa (to jest sloučenina (G) , Ra (např. využitím benzotriazol-1jsou , dobře káplovacích v oboru j sou hexafluorfosfát (HATU)).
zahrnuj i monomethylester reprezentuje H, Ci_5 alkyl nebo benzyl, přičemž fenylový kruh je případně substituovaný s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující haloskupinu, hydroxyskupinu nebo Ci-3 alkoxyskupinu) za vzniku β-amidsubstituovaného. uracilového intermediátu (to jest sloučeniny (H)) , a to reakcemi, které známé odborníkům činidel jako yloxytris(dimethylamino)-fosfonium hexafluorfosfát (BOP), 0benzotriazol-l-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorfosfát (HBTU) nebo 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)Ν,Ν,Ν1,N'-tetramethyluronium Příklady sloučeniny (G) bicyklo[3.2.1]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny a monoethylester bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny. Viz např. Příéklady 8 a 13. Uracilový intermediát může poté podléhat cyklizaci v bazických podmínkách (např. využitím KOH a isopropylalkoholu) za vzniku xanthinové sloučeniny (to jest sloučeniny (J)), která dále podléhá funkcionalizaci za vzniku různých sloučenin podle tohoto vynálezu.
Schéma 2
z-r3-coor.
(J) * «β · * · <> · · · « • · · · · ·' ·
- 1 Li >
Požadované aldehydy, ketony, karboxylové kyseliny a chloridy karboxylových kyselin jsou komerčně dostupné (např. od firmy Aldrich Chemical Co., Inc., Milwaukee, Wisc.) nebo mohou být snadno připraveny z komerčně dostupných materiálů pomocí dobře známých syntetických metod. Tyto syntetické metody zahrnují (výčet není úplný) oxidaci, redukci, hydrolýzu, alkylaci a Wittigovu homologační reakci. Reference týkající se přípravy bicykloalkanových karboxylových kyselin podle tohoto vynálezu (např. sloučenina (III), která je příkladem sloučeniny (G)), viz. např. Aust. J. Chem. 38, 1705, 1985; Aust. J. Chem. 39, 2061, 1986; J. Am. Chem. Soc. 75, 637, 1953; J. Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964; J. Am. Chem. Soc. 102, 6862, 1980; J. Org. Chem. 46, 4795, 1981 a J. Org.. Chem. 60, 6873, 1995.
V případě, že sloučenina (G) je bicyklo[2.2.2]oktan-1,4dikarboxylová kyselina nebo její odpovídající ester (kde Z je jednoduchá vazba a R3 je bicyklo[2.2.2]oktyl), je zde mnoho způsobů její přípravy. Podle Obr. 2, výchozí materiál (to jest sloučenina (I)) je l-COORa-4-COORb-cyklohexan, kde Ra a Rb nezávisle reprezentují H, Ci-5 alkyl nebo benzyl, přičemž fenylový kruh je případně substituován s 1 až 3 substituenty vybranými ze skupiny obsahující haloskupinu, hydroxylovou skupinu nebo Ci-3 alkoxyskupinu. S výhodou Ra a Rb jsou identické a reprezentují methyl nebo ethyl. Obr. 2 ilustruje tři různé syntetické cesty transformace sloučeniny (I) na sloučeninu (III) (příklad sloučeniny (G)). Cesta (1) (to jest kroky (A) a (B)) zahrnuje převedení sloučeniny (I) na její odpovídající chlorethyl-obsahující sloučeninu (II), která poté podléhá cyklizační reakci za vzniku odpovídající bicyklo[2.2.2]oktan-karboxylové kyseliny nebo jejího esteru (III). Viz Příklady 79 a 80. Cesta (2) také zahrnuje sloučeninu (II), která se převede na sloučeninu (III) přes další intermediát, sloučeninu (XXV), jodethyl-obsahující derivát sloučeniny (I). Viz Příklady 101 a 102. Cesta (3) (to jestkrok (TT) , zahrnuje transformaci sloučeniny (I) na 1,4bicyklo[2.2.2]oktan-karboxylovou kyselinu nebo její ester (III) bez izolace intermediátú, to jest sloučeniny (II). Viz Příklad 110.
K přípravě sloučeniny (II) se výchozí materiál sloučenina (I) nechá reagovat s asi 1 až 1,5 ekvivalenty silné báze. Silná báze, která může být využita v této reakci, zahrnuje lithium-diisopropylamid (LDA) a lithiumisopropylcyklohexylamid, přičemž LDA jé preferován. Typickými rozpouštědly pro tuto reakci jsou tetrahydrofuran (THF), dimethoxyethan, dioxan a terč.butyl-methylether, přičemž THF je preferováno. Reakce by měla být prováděna v teplotním rozsahu od -100 °C do asi -60 °C. Reakční směs se poté nechá reagovat s 1 až 1,5 ekvivalenty bromchlorethanu v přítomnosti alespoň čtyř ekvivalentů činidla jako je 1,1,3,3tetramethylmočovina (TMU), l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2 (1H)-pyrimidinon (DMPU), 15-crown-5 a 12-crown-4, přičemž TMU je preferováno.Reakce se může provádět v rozpouštědlech jako je THF, dimethoxyethan, dioxan nebo terč.butylmethylether (THF je preferované rozpouštědlo) a při teplotách pohybujících se od -80 °C do aso 0 °C. Cyklizační reakce může být prováděna reakcí sloučeniny (II) s asi čtyřmi ekvivalenty hexylmethylfosforamidu (HMPA), a poté reakcí se silnou bází jako je n-butyllithium a diisopropylamin (DIEA) .
Pokud jde o cestu (2), chlorethylovou skupinu obsahující intermediát (II) může být nechán reagovat s jodidem za vzniku požadovaného jodethylového intermediátú (XXV). Příklady jodidu, který může být použit do reakce, zahrnují jodid sodný, jodid draselný, jodid lithný nebo tetrabutylammoniumjodid, přičemž Nal je preferovaným jodidem. Cyklizační reakce se poté provádí v přítomnosti silné báze jako je LDA nebo lithium-isopropylcyklohexylamid (LDA je preferováno) a činidla jsko je TMU nebo DMPU. Typickými rozpouštědly v této reakci jsou THF, dimethoxyethan, dioxan nebo terc.butylmethylether (THF je preferováno). Reakce se provádí při teplotách od asi -80 °C do 25 °C.
Pokud jde o cestu (3), výchozí materiál sloučenina (I) se převádí přímo na sloučeninu (III). Sloučenina (I) se nejdříve nechá reagovat s 1 až 1,5 ekvivalenty silné báze jako je LDA nebo lithium-isopropylcyklohexylamid (LDA je preferována) ve vhodném rozpouštědle jako je THF, dimethoxyethan, dioxan nebo terč.butyl-methylether (THF je preferováno) . Teplota reakce by měla být v rozmezí od -100 °C do asi -60 °C. Vzniklá reakční směs se poté nechá reagovat s alespoň jedním ekvivalentem bromchlorethanu v přítomnosti alespoň čtyř ekvivalentů HPMApři teplotách od -80 °C do asi 25 °C. Vzniklá reakční směs se nechá dále reagovat s 1 až 1,5 ekvivalentem silné báze jako je LDA nebo lithiumřsopropylcyklohexylamid (LDA je preferovanou bází)a alespoň čtyřmi ekvivalenty HPMA ve vhodném rozpouštědle jako je THF, dimethoxyethan, dioxan nebo terč.butyl-methylether (THF je preferované rozpouštědlo). Tato reakce by měla být prováděna při -100 °C až -60 °C. Je třeba si povšimnout, že v cestě (3) není třeba izolovat intermediáty.
Je mnoho způsobů další funkcionalizace sloučenin (J), která obsahuje karboxylovou kyselinu nebo ester připojenou k R3 skupině. Například, sloučenina (J) může být dále převedena na odpovídající derivát akrylové kyseliny. Jednou z cest je nejdříve hydrolýza esterové skupiny sloučeniny (J) (za předpokladu, že Ra není H) za vzniku odpovídající karboxylové kyseliny, redukce karboxylové kyseliny na odpovídající alkohol, oxidace alkoholu na odpovídající aldehyd a poté provedení Wadsworth-Horner-Emmonsovy nebo Wittigovy reakce za vzniku odpovídajícího derivátu akrylové kyseliny. Viz např. Příklady 5, 6, 15, 16 a 17. Sloučenina (J) může být také převedena na odpovídající alkohol (viz např. Příklad 4) . Jinou variantou je přeměna sloučeniny (J) přímo na odpovídající aldehyd. Další variantou je převedení e· 1 z-m i X^r·» t mr ( .T\ oNep blin ί ní o +· v ria r 4* zA.o -4 4* /-» 4* V-g vAxzsv·’ τΊ · u _L\Ξχχ_ι.χχ SCUxuj v* -x. o v»Cx. íiua v -L'-xCi j a. v»» u. u^sJ^y ΑΨ V íJU kyselinu a poté přímo na aldehyd. Alternativně, může být funkcionalizována sloučenina skupiny Z-R3 před kondenzací s 1,3-disubstituovaným-8-substituovaným xanthinem ve schématu 1 nebo 1,3-disubstituovaným-5,6-diaminouracilem ve schématu 2. Dále mohou být sloučeniny podle tohoto vynálezu připraveny na pevném nosiči (např. Wangova pryskyřice). Viz Příklad 36.
Obr. 3 popisuje alternativní cestu přípravy sloučeniny (XIV), vycházející ze sloučeniny (IV). Proces ilustrovaný na Obr. 3 používá podobnou chemii jako je ilustrováno na Obr. 2, ovšem nejdříve připraví postranní řetězec propionové kyseliny na bicyklo[2.2.2]oktylové skupině a poté aduje 1,3disubstituovanou uracilovou skupinu následovanou cyklizací za vzniku požadované sloučeniny (XIV). Pokud jde o sloučeniny (XX) , R3 a R4 musí být chemicky různé ve své reaktivitě (např. methyl a benzyl).
Obr. 4 popisuje alternativní způsob transformace sloučeniny (VII) na odpovídající alkohol (X) a následnou transformaci alkoholu (X) na olefin (XII). Kroky (F') až (H) jsou cyklizace následovaná saponifikací esteru (VIII) na kyselinu (IX) následovaná redukcí alkoholu (X), viz Příklady 84, 85 a 86. Alternativně, sloučenina (VII) může podléhat redukci (krok Y) , viz Příklad 103) a cyklizací za vzniku sloučeniny (X) (krok Z) , viz. např. Příklad 84a) . Dalšíalternativní cesta zahrnuje saponifikací a cyklizací sloučeniny (VII) za vznikusloučeniny (IX) (kroky (Y') a (Z')). Tyto reakce jsou dobře známy odborníkům v oboru. Viz např. Příklady 85a a 84a. Kroky (I) až (DD) popisují alternativní proces transformace alkoholu (X) na odpovídající olefin (XII). Konkrétně, krokky (J), (AA) a (C) (viz Příklady 89, 104 a 105) jsou alternativní způsoby transformace jednouhlíkatého aldehydu ve sloučenině (XI) na strukturu obsahující akrylovou kyselinu/ester pomocí metod známých v oboru.
Pokud jde o Obr. 5, sloučeniny (XXIX) a (XXX) byly popsány dříve v literatuře (Grob, C. A., Rich, R. Helv. Chim. Acta. 1979, 62, 2802; Ahmed, S. A., Hickmoti, P. W. J. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1979, 2180) (to jest kroky (EE) a (FF)). Sloučenina (XXX) může být převedena na sloučeninu (XXXI) pomocí deobře známých metod. Například, sloučenina (XXX) může být redukována přímo pomocí Wolf-Kižněrovy nebo Clemmensenovy redukce. Alternativně, ketonická funkce sloučeniny (XXX) může být nejdříve převedena na dithioketalový derivát, jako například 1,3-dithian, 1,3-dithiolan nebo 1,3dialkylthioketal. Tento intermediát může být desulfurizován pomocí Raney-Ni. Manipulace funkčních skupin tohoto typu jsou běžné a jsou známé odborníkům v oboru. Následujícídva kroky, to jest kroky (GG) a (HH) reprezentují příklady kondenzace 1,3-disubstituovaného5,6-diaminouracilu s karboxylovou kyselinou následované bazickou cyklizací kruhu. V kroku (II) se terciální hydroxyl převádí na odpovídající bromid, jodid nebo trifluormethansulfonát reakcí s PBr3, TMSBr, TMSI, KI a H3PO4 nebo anhydridu kyseliny trifluormethansulřonové v přítomnosti nenukleofilní báze. Sloučenina (XXXV) může být poté připravena reakcí (XXXIV) s katalyzáítorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3) a pod.) a fosfinového ligandu (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) následované reakcí s olefinem (jako je methylmetakrylát, methylpropiolát a pod.). Hydrogenace sloučeniny (XXXV) následovaná převedením esteru na odpovídající kyselinu poskytuje sloučeninu (XIV). Alternativně, ester může být nejdříve převeden na kyselinu a poté může být provedena hydrogenace za vzniku látky (XIV).
Obr. 6 popisuje způsob přípravy kyseliny (sloučenina (XXI)), která je výchozím materiálem pro Obr. 3. V kroku (LL) poskytuje reakce sloučeniny (XXXI) s anhyaridem kyseliny trifluormethansulfonové v přítomnosti báze jako je pyridin sloučeninu XXXVI (Rg = OTf). Následující krok, to jest krok (MM), zahrnuje reakci sloučeniny (XXXVI) (Rg - OTf) s katalyzátorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 a pod.) a fosfinovým ligandem (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) , následovanou reakcí s olefinem (methyl-akrylát, methylpropiolát a pod.) za vzniku sloučeniny (XXXVII)(kde M = -C^cnebo -CH=CH-). V kroku (NN), sloučenina (XXXVII) podléhá hydrogenaci s paladiem na uhlíku pod vodíkovou atmosférou za vzniku sloučeniny (XXI).
Obr. 7 ukazuje převedení sloučeniny (X) na sloučeninu (XL) , obsahující odstupující skupinu (LG) jako je např. halogen (Cl, Br nebo I), mesylát, nosylát, tosylát a trifluormethansulfonát. Odstupující skupina (LG) může být nahrazena esterem malonové kyseliny jako třeba dimethylmalonátem, v přítomnosti báze jako je methoxid. Odstupující skupina může být také nahrazena Meldrumovou kyselinou v přítomnosti báze jako je methoxid. Konverze esterů nebo cyklických anhydridů, v případě Meldrumovy kyseliny, na odpovídající kyseliny následovaná dekarboxylací, poskytuje sloučeninu (XXXV).
Obr. 8 popisuje přehled syntetických metod, které mohou být použity pro přípravu různých sloučenin podle tohoto vynálezu. V kroku 1, reakce sloučeniny 7-1 (Z = Br, I nebo OTf a R = H, tetrahydropyran-2-yl- nebo 127
pyrrollidinylmethyl) s katalyzátorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 a pod.) a fosfinovým ligandem (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) je následována reakcí se sloučeninou 7-2 (X = Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B (OH) 2 a R' = CO2H, CO2Me, CO2Et, CsCCO2Me, C=CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et) za vzniku sloučeniny 7-3 (R = H, tetrahydropyran-2-yl- nebo 1-pyrrollidinylmethyl a Rř = CO2K, CO2Me, CO2Et, C=CCO2Me, CsCCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et) . Když R = tetrahydropyran-2-yl- nebo 1-pyrrollidinylmethyl, poskytuje reakce s kyselinou (TFA, PPTS, HC1 a pod.) sloučeninu 7-3, kde R = Η. V kroku 2, reakce sloučeniny 7-2 (Z = Br, I nebo OTf a R' = CO2H, CO2Me, CO2Et, C=CCO2Me, C=CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, !CH2CH2CO2Et) s katalyzátorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 a pod.) a fosfinovým ligandem (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) je následována reakcí se sloučeninou 7-1 (X = Li, ZnCl, MgBr, SnBu3, B(OH)2 a R = ítetrahydropyran-2-yl- nebo 1-pyrrollidinylmethyl) za vzniku sloučeniny 7-3 (R = tetrahydropyran-2-yl- nebo 1pyrrollidinylmethyl a R' CÓ2H, CO2Me, CO2Et, . C=CCO2Me,
C=CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CO2Me, CH2CH2CO2Et) . Když R = tetrahydropyran-2-yl- nebo 1-pyrrollidinylmethyl, reakce s kyselinou (TFA, PPTS, HC1 a pod.) poskytuje sloučeninu 7-3, kde R= H. Krok 3 popisuje kondenzační reakci diaminouracilové struktury s bicyklo[2.2.2]oktanovou kyselinou (která byla popsána výše), katalyzovanou pomocí HATU. V kroku 4, reakce sloučeniny 7-4 (X = Cl, Br, I) s katalyzátorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2/ Pd(O2CCF3)2 a pod.) a fosfinovým ligandem (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) následovaná reakcí s olefinem (methyl-akrylát, methylpropiolát, allylalkohol a pod.) za vzniku sloučeniny 7-5 (R' ·
= CsCCO2Me, C=CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CHO a pod.). Krok 5 popisuje bazickou cyklizaci uracilu 7-5 na xanthin typu 7-3 (popsaný výše). Podobně, bazicky katalyzovaná cyklizace uracilu 7-4 na xanthin typu 7.6 v kroku 6 byla popsána výše. V kroku 7, reakce sloučeniny 7-6 (X = Cl, Br, I, OTf) s katalyzátorem odvozeným od solí palladia (Pd(OAc)2, PdCl2, Pd(O2CCF3)2 a pod.) a fosfinovým ligandem (PPh3, P(o-tolyl)3 a pod) následovaná reakcí s olefinem (methyl-akrylát, methyl-propiolát, allylalkohol a pod.) za vzniku sloučeniny 7-3 (R = H, R'= C=CCO2Me, C=CCO2Et, CH=CHCO2Me, CH=CHCO2Et, CH2CH2CHO a pod.). Krok 8 popisuje oxidaci terminální aldehydické skupiny ve sloučenině 7-3 (R = H, R' = CH2CH2CHO) , která se provádí standardním způsobem (a. NaClO2, NaH2PO4, 2-methyl-2-buten, b. NalOi, a pod.) .
Definice
Všechny teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia (°C). TLC označuje tenkovrstvou chromatografii.
HPLC označuje vysokotlakou kjapalinovou chromatografii. HMPA označuje hexylmethylfosforamid.
THF označuje teorahydrofuran.
THP označuje tetrahydropyranyl.
DMSO označuje dimethylsulfoxid.
DMF označuje dimethylformamid.
DDQ označuje 2,3-dichlor-5,6-dikyano-l,4-benzochinon. DBU označuje 1,8-diazbicyklo[5.4.Ojundec-7-en.
DBN označuje 1,5-diazabicyklo[4.3.0]non-5-en.
DMAC označuje dimethylacětamid.
LDA označuje lithium diisopropylamid.
p-TSA označuje p-toluensulfonovou kyselinu monohydrát. NBS označuje N-bromsukcinimid.
NCS označuje N-chlorsukcinimid.
TEA označuje to triethylamin.
BOC označuje terc.butyl-karbamát nebo terč.butoxykarbonyl.
Hunigova báze označuje diisopropylethylamin, [(CH3)2CH]2-N-CH2CH3.
DMAP označuje dimethylaminopyridin, (CH3) 2N-pyridin-l-yl.
TFA označuje trifluoroctovou kyselinu, CF3-COOH.
CDI označuje 1,1'-karbonyldiimidazol.
DIBAL označuje diisobutylaluminium hydrid.
THAM označuje tris(hydroxymethyl)aminomethan.
TMS označuje trimethylsilyl.
15-crown-5 označuje 1,4,7,10,13-peataoxacyklopentadekan.
12-crown-4 označuje 1,4,7,10-tetraoxacyklododecan.
DMPU označuje 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(1H)-pyrimidinon.
TMU označuje 1,1,3,3 -tetramethylmočovinu.
<; Solanka označuje vodný nasycený roztok chloridu sodného, i? Chromatografie (sloupcová a flash chromatografie) označuje čištění/separaci sloučenin vyjádřenou formou: (nosič/eluent).
Je samozřejmé, že příslušné frakce jsou spojeny a zkoncentrovány za vzniku požadované sloučeniny).
IR označuje infračervenou spektroskopii.
FTIR označuje infračervenou spektroskopii s Furierovou transformací.
ATR označuje metodu měření zeslabení celkové odrazivosti.
UV označuje ultrafialovou spektroskopii.
NMR označuje nukleární (protonovou) magnetickou resonanční spektroskopii, chemické posuny jsou udávány v ppm (d) vzhledem k posunu tetramethylsilanu.
psi označuje tlak v librách na palec čtvereční.
• 00· ·· ·· ' ’* · 0 <
000 0 0 ’ · 0 0 · [a]D 25 označuje úhel otáčení roviny polarizovaného světla (specifická optická rotace) při 25 °C se sodíkovou čárou D (589 A) .
MS označuje hmotnostní spektrometrii vyjadřovanou v jednotkách m/e, m/z hmotnost/náboj. [M+H] + označuje pozitivní molekulární iont plus atom vodíku. El označuje elektron impakt. Cl označuje chemickou ionizaci. FAB označuje metodu bombardování rychlými atomy.
Termín „farmakologicky přijatelný označuje takové vlastnosti a/nebo látky, které jsou akceptovatelné pro pacienta z farmakologického/toxikologického hlediska a pro výrobní farmaceutické chemiky z fyzikálního/chemického hlediska podkud jde o složení, formulaci, stabilitu, přijatelnost pro pacienta a biodostupnost,
Farmaceuticky přijatelné anionické soli zahrnují soli následujících kyselin: methSnsulfonová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, benzoová, citrónová, vinná, fumarová, maleinová. CH3- (CH2)n-COOH, kde n je 0 až 4, HOOC-(CH2) n-COOH, kde n je definováno výše.
Je-li použit pár rozpouštědel, poměry rozpouštědel jsou udány jako objemové: objem/objem (v/v).
Je-li použita rozpustnost látky, je udána jako poměr hmotnosti rozpuštěné látky na objem rozpouštědla (wt/v).
Ra je H, Cx-5 alkyl, benzyl, kde případně substituováno s jedním až hydroxyskupinami nebo C1-3 alkoxyskupinami
Rb je H, C1-5 alkyl, benzyl, kde případně substituováno s jedním až hydroxyskupinami nebo Ci-3 alkoxyskupinami oba přítomny v molekule, mohou být stejné nebo rozdílné.
Rc je H, Cx-5 alkyl, benzyl, kde případně substituováno s jedním až
fenylové třemi j ádro j e halogeny,
fenylové j ádro j e
třemi halogeny,
. Když Ra a Rb j sou
nebo rozdílné.
fenylove j ádro j e
třemi halogeny,
.'99 . »<·'-· ?··-. ··_ • 4 · · · · · ,♦ ·' 9 9:
« ·'· · 9 9 · · 9 9 9 79 • ·«···· · '· <· · · · « · 9 « · '9 · 9 · ·« *· ·· ··· ·· ···♦ hydroxyskupinami nebo Cx-3 alkoxyskupinami. Když Ra a Rc jsou oba přítomny v molekule, mohou být stejné nebo rozdílné.
Ra je H, C1.5 alkyl, benzyl, kde fenylové jádro je případně substituováno s jedním až třemi halogeny, hydroxyskupinami nebo Ci-3 alkoxyskupinami. Když Rc a Ra jsou oba přítomny v jedné molekule jako třeba ve sloučenině (XX), mohou být stejné nebo rozdílné. Když Ra a Rd jsou oba přítomny v molekule, musí být rozdílné.
Re je H, Ci-5 alkyl, benzyl, kde fenylové jádro je případně substituováno s jedním až třemi halogeny, hydroxyskupina.mi nebo Cx,3 alkoxyskupinami. Když Ra a Re j sou oba přítomny v molekule, musí být rozdílné.
Rf je - (CH2) n-CO-OR' a -CH=CH-CO-OR' , kde n = 0, 1 nebo ’2 a R' je H nebo Ci-3 alkyl.
Rg je halogen nebo triflát.
M je -CH2-CH2- nebo -CH=CH-.
Tf označuje trifluormethylsulfonyl, -SO2-CF3.
LG označuje odstupující skupinu „leaving group a je :’-O-SO2-fenyl-NO2, -O-SO2-CH3, -O-SO2-fenyl-CH3 nebo -O-SO2-CF3.
Použití pro adenosinové agonisty
Aktivace adenosinového receptoru vyvolává mnoho fyziologických odezev, včetně snížení krevního toku ledvinami, snížení glomerulární filtrační rychlosti a zvýšení absorpce sodíku ledvinami. Aktivace adenosinového receptoru snižuje srdeční rychlost, snižuje rychlost kondukce a snižuje kontraktilitu. Tyto a další efekty aktivace adenosinových receptorů v dalších orgánech jsou normálními regulovanými procesy. Ovšem, tyto účinky v mnoha onemocněních přechází na patologické. Adenosinové antagonisty tedy mají široké použití jak při prevenci tak i při léčení nemocí. Nemoci, které mohou být předcházeny nebo léčeny pomocí antagonistů adenosinového
4« 44 44 4 9 4'· 4» ··
9 · '4 · ’·' 4 « »4 · « 4 4 ♦ 4 * ··· '9 9 .<#' • 4 .··· 4 4 4 · /4 · 4 4 · 4 4 4 '4 4 4 4 ·« 4 4 «4 9 4 4 9 9 999 9 receptorů zahrnují libovolné podmínky (a) význačné přítomností abnormálních koncentrací adenosinu a/nebo (b) vyžadující léčení inhibice nebo stimulace uvolňování a/nebo produkce adenosinu. Tyto podmínky zahrnují (výčet není úplný) kongestivní srdeční selhání, kardio-pulmonární resuscitaci, hemorhagický šok a další srdeční poruchy nebo poruchy oběhové; degenerativní poruchy centrálního nervového systému; respirační poruchy (např. bronchiální astma, alergické plicní onemocnění) a mnoho nemocí u nichž je indikováno diuretické léčení (např. akutní a chronické ledvinové selhání, ledvinová nedostatečnost, hypertenze). Degenerativní onemocnění jako jsou Parkinsonova nemoc, deprese, traumatická poškození mozku, poinfarktový neurologický deficit, neonatální mozkové trauma, dyslexie, hyperaktivita a cystická fibróza jsou všechny spojeny s aktivitou adenosinového receptorů. Další podmínky, kde má terapeutické použití léčení pomocí antagonistů adenosinového receptorů, zahrnují cirrhotickou ascites, neonatální apnoe, ledvinové selhání spojené s terapií tradičními diuretiky, diabetes a astma.
Kromě toho přihlašovatelé Objevili, že podávání vysoce selektivních a účinných adenosinových Ax receptorových antagonistů, může např. vyvolat diuretickóu odezvu při samotném podávání a mohou umocnit odezvu na podávání tradičních diuretik. Kromě toho, podávání antagonistů adenosinového receptorů s tradičními diuretiky zeslabuje snížení glomerulární filtrační rychlosti indukované tradičním diuretikem. Nárokované metody jsou aplikovatelné např. v edematických podmínkách jako je městnavé srdeční selhání a ascites.
Podávání adenosinových antagonistů
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány « 0 *00 živočichům (např. savcům jako jsou člověk, primáti, koně, psi, krávy, prasata, ovce, kozy, kočky, myši, krysy, morčata, králíci, křečci, fretky, ještěrky, plazy nebo ptáci). Sloučeniny mohou být podávány libovolným vhodným způsobem pro podávání farmaceutických sloučenin, včetně (výčet není úplný) pilulek, tablet, kapslí, earosolů, čípků, kapalných přípravků pro požití nebo pro injekci, nebo pro použití jako oční a ušní kapky, přídavky do jídla a preparáty pro místní aplikaci. Sloučeniny mohou být podávány orálně, intranasálně, transdermálně, intradermálně, vaginálně, intraaurálně, intraokulárně, bukálně, rektálně, transmuskulárně nebo pomocí inhalace, implantace (např. chirurgicky) nebo intravenosně.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být případně podávány ve spojení s jinými neadenosinovými modifikujícími farmaceutickými přípravky (např. kombinace neadenosinového modifikujícího diuretika podle popisu např. v dosud nevyřízené přihlášce PCT/US99/08879, podané 23. dubna 1999, která je zde zahrnuta jako reference.
Vynález bude dále popsán pomocí příkladů, které nejsou zamýšleny jako limitující pro rozsah vynálezu popsaného v nárocích.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
8-(3-Oxo-2-oxa-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl3,7-dihydropurin-2,β-dion
1,3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydro-purin2,6-dion (3,0 g, 9,37 mmol) byl rozpuštěn ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu a byl ochlazen na -78 °C. Pak bylo přidáno n-BuLi (2,5 M rozotk v hexanu, 4,70 ml) následované přídavkem ethylesteru 4-oxo-cyklohexankarboxylové kyselinyn (9,37 mmol, ·«' *> ·* ·♦*· ·* ··.
:9 'fe '9 * « · 4 . . '-· « · * • · · · · · < « · ·. 9 » ' 9 « 9 '9 9 9 · · 9 '9 ι· · · « « · ·«· 9 9 9 9 <· · · 9 9 9 99 9 9 9 .9 9 9,9
1,5 ml) a reakční směs byla pomalu ohřívána na laboratorní teplotu a míchána při laboratorní teplotu přes noc. Následujícíc den byla reakční směs rozložena přídavkem nasyceného vodného roztoku NH4Cl. Reakce byla naředěna s vodou a byla extrahována s AcOEt. Organická vrstva byla sušena a zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí chromatografie (2:1 hexan/EtOAc) poskytlo 1,30 g požadovaného alkoholového derivátu.
Tento produkt (290 mg, 0,592 mmol) byl rozpuštěn ve 3 ml THF a byl přidán vodná roztok LiOH (2M, 0,60 ml) . Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 18 h. Poté byla rozložena přídavkem 10% vodné kyseliny citrónové a byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2S04 a byla zkoncentrována.
Vzniklá kyselina byla rozpuštěna v acetanhydridu (3 ml) a byla zahřívána k refluxu 1 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu byla reakční směs zkoncentrována. Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v EtOAc a promyt nasyceným roztokem NaHCO3, solankou, sušen nad Na2SO4 a zkoncentrován. Čištění pomocí chromatografie (2:1 EtOAc/hexan) poskytlo titulní sloučeninu.
MS (ES+) 361.
Příklad 2
8- (2-oxa-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7 dihydropurin-2, 6-dion
Ethylester 4- [2,6-dioxo-l,3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2yl)-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-4-hydroxycyklohexankarboxylové kyseliny (Příklad 1) (270 mg, 0,551 mmol) byl rozpuštěn ve 4 ml bezvodého THF a byl přidán LiBH4 (2,0 M .roztok v THF, 0,55 ml) . Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den byla reakce rozložena s 10% vodnou kyselinou citrónovou a byla • 9 99 99 ··♦· 99 <9 « 9 '« 9 9-9 9 9- · * · 9 9 9 99·« · « 9
9 '9 9 9 9 9 9 9 >9 9 9 9
9 «9 9 999 '•9. 9 9 9 9 9 9‘ * 9 9 9 9 9 9 extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla zkoncentrována za sníženého tlaku a vzniklý surový zbytek byl čištěn pomocí chromatografie (1:1 hexan/EtOAc) .
Čistý diol (90 mg, 0,201 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a byl přidán Et3M 1,2 ekv.) . Pak byl přidán MsCl (1,1 ekv.). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 1 h a poté byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a směs byla extrahována.
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v THF (2 ml) a 1N HCl (1 ml). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 h a byla naředěna s vodou a extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí HPLC s využitím vodného CH3CN jako eluentu poskytlo titulní sloučeninu. MS(ES+) 347.
Příklad 3
Methylester 1-(2,6-dioxo-l,3-Dipropyl-2,3, 6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]okt-4-yloctové kyseliny
Ethylester 4-Oxo-cyklohexankarboxylové kyseliny byl převeden na odpovídající ketalový derivát podle popsaného postupu (Greene, Protéctive Groups in Organic Synthesis, 3. vydání). Tento ketalový derivát (1,0 g, 4,67 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF (15 ml). V jiné baňce byl rozpuštěn
2,2,6,6-tetramethylpiperidin (1,2 ml, 1,5 ekv.) ve 30 ml THF a byl ochlazen na -78 °C a poté bylo přidáno n-BuLi (2,80 ml, 2,5 M roztok v hexanu, 1,5 ekv.). Po 15 min byl přidán roztok ketalu a reakční směs byla míchána 1 h při -78 °C. Byl přidán methyl-chlorformiát (0,72 ml, 2 ekv.) a reakční směs byla zahřáta na laboratorní teplotu. Reakce byla zastavena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí ·· 44 94 »·ί· ·9 44 « 9 < «.···' · * · · «9 · · 4·9« 4 · 9
4 99« 994 99«· 9
4 9 99 9 «49 • 9 4 4 «· 494 9· ·94 4 ehromatografie (2:1 hexan/EtOAc) poskytla diesterový intermedíát.
Tento diester (8,0 g, 29,4 mmol) byl rozpuštěn v suchém Et2O (500 ml), ochlazen na 0 °C a poté byl po malých dávkách přidán LiAlH4 (2,2 g, 2 ekv.) během 15 minut. Reakce byla míchána při 0 °C 15 minut a poté byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána 1 h. Poté byla ochlazena na 0 °C a opatrně rozložena přídavkem 5% vodného NaOH (10 ml) . Směs byla zfiltrována a filtrát byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku 3,30 g diolového intermediátu.
Tento diol (1,60 g, 7,9 mmol) byl rozpuštěn v pyridinu (10 ml) a byl přidán TsCl (3,3 g, 2,2 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h při laboratorní teplotě. Poté byla naředěna s EtOAc a promyta s 10% roztokem kyseliny citrónové. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována za vzniku ditosylátového intermediátu.
Tento materiál byl rozpuštěn v 60 ml THF a byla přidána IN HGl (30 ml) . Reakční směs byl míchána za refluxu 1 h. Reakce pak byla ochlazena na laboratorní teplotu a extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena (Na2S04) a zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí ehromatografie (1:1 hexan/EtOAc) poskytlo 2,0 ditosylátového derivátu 4,4-bishydroxymethylcyklohexanonu.
1,3-Dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin2,6-dion (5,30 g, 16,5 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém THF (250 ml) a ochlazen na -78 °G. Pak bylo přidáno n-BuLi (2,5 M v hexanu, 6,60 ml, 1 ekv.) následované přídavkem ditosylátového derivátu 4,4-bishydroxymethylcyklohexanonu (7,7 g, 1 ekv.) a reakční směs byla pomalu zahřáta na laboratorní teplotu a míchána přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byla reakce rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1. Reakce byla naředěna s vodou a byla «· <* ·· ···* ·· *·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
37 * 9 9 9 * β 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 » · · • ··» · · * 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 ·· «· ··· 99 ····
extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena a
zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí
chromatografie (2:1 hexan/EtOAc) poskytlo 10,4 g ditosylátu
xanthinového derivátu.
Tento intermediát (9,0 g) byl rozpuštěn v suchém THF (200 ml) a byl přidán práškový NaOH (9,0 g) . Reakční směs byla míchána za refluxu po dobu 24 h = poté byla ochlazena na laboratorní tplotu, naředěna s vodou a extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Čištění pomocí chromatografie (2:1 hexan/EtOAc) poskytlo 5,6 g monotosylátového derivátu.
Tento monotosylátový derivát (4,0 g, 6,5 g) byl rozpuštěn v DMSO (70 ml) . Pak byl přidán NaOAc (9 g) a reakční směs byla míchána při 70 až 80 °C 2 dny. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byla naředěna s vodou a extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována. Čištění pomocí chromatografie (.'2:1 hexan/EtOAc) poskytlo 800 mg titulní sloučeniny. MS (ES+) 419.
Příklad 4
3-(4-Hydroxymethyl-2-oxabicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl3,7-dihydropurin-2,6-dion
Methylester 1-(2,6-dioxo-l,3-Dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-2-oxabicyklo [2.2.2]okt-4-yloctové kyseliny byl připraven podle popisu v Příkladu 3. Tento acetátový derivát (120 mg, 0,287 mmol) byl rozpuštěn v MeOH (5 ml) . Pak byl přidán roztok K2CO3 (200 mg, 5 ekv.) v 5 ml vody. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 2 h. Reakční směs byla naředěna s vodou a byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována ve vakuu. Vzniklý zbytek byl čištěn pomocí ·· ·· • · · .·...
·· ··»· • · · • ·999 9 · 9 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 ··· »· ···· «· ·· β ββ ·
9 9 9 · 999 9 · · ·· ·· preparativní HPLC s využitím vodného CH3CN jako vzniku titulní sloučeniny. MS (ES+) 377.
Příklad 5
1- (2,6-Dioxo-1,3= dipropyl = 2,3,6,7-tetrahydro-ΙΗ-purin-8-yl)2- oxabicyklo[2.2.2]oktan-4-karboxylová kyselina
Methylester 1-(2,6-dioxo-l,3-Dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-2-oxabicyklo [2.2.2]okt-4-yloctové kyseliny byl připraven podle popisu v Příkladu 3. Tento acetátový derivát (400 mg) byl rozpuštěn ve 3 ml dichlormethanu a 3 ml dihydropyranu. Byl přidán PPTS (10 mg) a reakční směs byla míchána 18 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla naředěna s dichlormethanem a byla promyta s roztokem NaHC03, 5% kyselinou citrónovou a solankou. Organická vrstva byla sušena had Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku.
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn v 10 ml MeOH a bylo přidáno 450 mg K2CO3 jako roztok v 10 ml vody. Vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě po dobu 18 h. Poté byla naředěna s vodou a extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za vzniku alkoholového derivátu, 8-(4-hydroxymethyl-2-oxabicyklo [2.2.2] okt-l-yl)-1,3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
Tento materiál (320 mg, 0/7 mmol) byl rozpuštěn v 8 ml DMF, byl přidán PDC (1,0 g, 4 ekv.) a reakční směs byla míchána 18. h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla naředěna s 3 ml 10% kyseliny citrónové a 20 ml vody a byla rychle extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v 10 ml vody a 20 ml CH3CN společně s 1 ml TFA. Reakční směs byla míchána lá h při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována. vzniklý zbytek byl čištěn pomocí eluentu za • · • ··*··· « β · · ·.· · • · · · · · · »··· · ··· preparativní HPLC s využitím vodného CH3CN jako eluentu za vzniku titulní sloučeniny. MS (ES+) 391.
Příklad 6
3-[1-(2,6-Dioxo-l/3=dipropyl-2,3/6,7“tetrahydro=lH=purín-8yl)-2-oxabicyklo [2.2.2]okt-4-yl]akrylová kyselina 8-(4-Hydroxymethyl-2-oxabicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion byl připraven podle popisu v Příkladu 4. Tento alkoholový derivát (140 mg,. 0,3 mmol) byl rozpuštěn v 5 ml dichlormethanu společně s Desš-Martinovým činidlem (Lancaster, 155 mg, 0,3 mmol). Reakční směs byla míchána 1 h při laboratorní teplotě. Reakce pak byla naředěna s vodným roztokem siřičitanu sodného (1M) a byla extrahována s dichlormethanem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku aldehydického intermediátú.
Tento materiál byl bezprostředně rozpuštěn ve 4 ml bezvodého tetrahydrofuranu. V další baňce byl rozpuštěn trimethylfosfonoacetát (60 μΐ, 1,2 ekv.) ve 3 ml bezvodého THF a byl ochlazen na 0 °C a poté byl přidán KHDMS (0,5 M v toluenu, 730 μΐ) . Směs byla míchána 10 minut při 0 °C a poté byla přidána k roztoku aldehydu, Reakční sěms byla míchána 3 h při laboratorní teplotě a reakce byla poté zastavena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla extrahována s EtOAc. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována.
Vzniklý zbytek byl rozpuštěn ve 4 ml THF a 4 ml vody obsahujících LiOH (4 ekv.) a směs byla míchána 18 h při laboratorní teplotě. Reakční směs pak byla naředěna s vodnou kyselinou citrónovou a byla extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována.
• 9 '99 9 9 999 ·· ····
Čištění pomocí preparativní HPLC s využitím vodného CH3CN jako eluentu poskytlo titulní sloučeninu. MS (ES+) 417.
Příklad 7
-[1-(2,6-Dioxo-11 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]okt-4-yl]propionová kyselina
3-[1-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-1Hpurin-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]okt-4-yl]akrylová kyselina byla rozpuštěna v 50 ml methanolu. Bylo přidáno 10% Pd/C (10 mg) a reakční směs byla hydrogenována při laboratorní teplotě a tlaku 55 psi po dobu 30 min. Reakční. směs byla zfiltrována přes vrstvu Celitu a filtrát byl zkoncentrován za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny. MS (ES+) 419.
Příklad 8 (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyselina
K roztoku monomethylesteru bicyklo[3.2.1]oktan-1,5dikarboxylové kyseliny (Della, E. W., Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem. 1985, 38, 1705, Della, E. W., Tsanaktsidis, J. Aust. J. Chem. 1986, 39, 2061) (5,94 mmol, 1,26 g), HATU (5,94 mmol, 2,26 g) a 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH-pyrimidin-2,4dion hydrochloridu (Daly, J. W. et al. , J. Med. Chem. 1985, 28(4), 487) (5,94 mmol, 1,56 g) ve 20 ml DMF byl přidán iPr2NEt (17,82 mmol, 3,1 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Pak byla zkoncentrována na pumpě kvůli odstranění DMF. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a promyt s IN HCl, 5% NaHCO3 a solankou a byl sušena nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash chromatografii na sloupci, eluováno směsí 3:1 EtOAc/hexan, poskytlo produkt (0,7 g, 28%) ve formě oleje. MS (ES+) 443,1 (M+Na, 100%),
421,4 (M+H, 10%).
• ·
Roztok ethylesteru 5-(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)-bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (0,238 mmol, 0,10 g) ve 20% NaOH (2,0 ml) a MeOH (10,0 ml) byl míchán za refluxu 5 h. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté byla zkoncentrována kvůli odstranění MeOH. Vodná fáze byl okyselena (pH 2-3) pomocí konc. HCl a poté byla extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty byly promyty s vodou a solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované chromatografií na HPLC s reverzní fází poskytlo produkt (0,039 g, 42%) ve formě tuhé látky.
MS (ES+) 389,12 (M+H, 100%).
Příklad 9
8- (4-Hydroxy-2,6-dioxa-tricyklo [3. 3.1.03,7]non-l-yl) -1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
Roztok LDA byl připraven při -78 °C přidáním n-BuLi (1,8 M v hexanu, 1,7 ml) do roztoku i-Pr2NH (3,61 mmol, 0,506 ml) ve . 20 ml THF. Po přidání bylo LDA mícháno 45 min při -78 °ó. Pak bylo' k němu pomalu přikapáno při -78 °C roztok 1,3dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 52) (2,78 mmol, 0,89 g) v THF (35 ml). Směs byla míchána 1 h při -78 °C a pak byl přidán roztok 8-oxabicyklo[3.2.1]okt-6-en-3-onu (Mann, J. et al,, J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1992, 787) (2,78 mmol, 0,345 g) v 5 ml THF.
REakční směs byla míchána přes noc přičemž byla nechána zahřát na laboratorní teplotu. Reakce byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem NH4C1, vodou a solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash chroimatografií, eluováno směsí EtOAc/dichlormethan gradient, poskytla produkt kondenzace (0,55 g, 45%). MS (ESP+, 60V) : 445,07 (M+H, 35%), 361,06 (48%), 343,05 (100%).
K roztoku 8-(3-hydroxy-8-oxa-bicyklo[3.2.1]okt-6-en-3yl)-1.3-dipropyl-7-(tetrahydropyran-2-yl)-6,7-dihydropurin2,6-dion (připravený výše) (0,225 mmol, 0,10 g) v i-PrOH (2 ml) a vodě (1 ml) bylo přidáno MMPP (80%, 0,45 mmol, 0,233
g) v jedné dávce. Po 5 dnech při laboratorní teplotě byla reakce zastavena přídavkem nasyceného roztoku Na2S2O3 a byla zkoncentrována kvůli odstranění i-PrOH. Vodný zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát a nasycený roztok NaHCO3. Organické extrakty byly promyty s vodou a solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt /0,093 g, 90%) jako pěnu. 13C NMR (75 MHz, CDC13) : 11,50, 11,63, 21,55, 21,61, 21,72, 23,00, 25,01, 32,17, 37,96, 40,42, 43,52,
45,19, 54,46, 54,62, 70,46, 70,79, 71,51, 71,64, 86,09,
107,18, 147,34, 151,21, 155,19, 157,82.
K roztoku 8-(4-hydroxy-2,6-dioxa-tricyklo [3.3.1. O3,7] non1-yl)-1,3-dipropyl-7- (tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (0,065 mmol, 0,030 g) v 1:1 směsi THF/MeOH byla přidána 1N HCI (3 kapky) . Reakce byla míchána 4 h při laboratorní teplotě a poté odpařena do sucha. Zbytek byl čištěn pomocí HPLC chromatografie na reverzní fázi za vzniku produktu (0,0094 g, 38%). XH NMR (400 MHz, ds-DMSO) : 0,80,0,89 (m, 6H) , 1,45-1,56 (m, 2H), 1,60-1,70 (m, 2H), 1,92,09 (m, 2H), 2,2-2,25 (m, 1H), 3,78-3,82 (m, 2H) , 3,89-3,91 (m, 2H) , 3,99 (s, 1H), 4,21 (br s, 1H, 4,51 (br s, 1H) , 4, 80 (m, 1H).
Příklad 10
8- (5-Hydroxymethyl-bicyklo [3.2.1] okt-l-yl) -l,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion ·
· · 4 4 -. . ·· 4 4 · 4 4 · ' · 4 ·4 · 4 4444
444444 4 4 4
4« »· 4 a >4 4444
Κ roztoku methylesteru 5-(6-amino-2,4-dioxo-l,3dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylkarbamoyl) bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (připravené podle popisu v Příkladu 8) (0,714 mmol, 0,30 g) byl přidán LiBH4 (2M v THF, 0,54 ml). Po míchánípřes noc při laboratorní teplotě byla směs zahřívána k varu 90 min. Reakce byla zastavena při laboratorní teplotě přídavkem IN HG1, byla naředěna s vodou a extrahována s ethyl-acetátem.Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným vodným roztokem NaHCOa a solankou a byly sušena nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt (0,20 g, 71%) ve formě oleje. MS (ES+) 415,15 (M+Na, 100%), 393,5 (M+H, 48%) .
Roztok (6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-1,2,3,4tetrahydro-pyrimidin-5-yl)-amidu 5-hydroxymethyl-bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (0,51 mmol, 0,20 g) ve 20% NaOH (2,0 ml) a MeOH (10,0 ml) byl míchán za refluxu přes noc. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu a poté byla zkoncentrována kvůli odstranění MeOH. Vodná fáze bylá okyselena (pH 2-3) s konc. HC1 a poté byla extrahována s ethyl-acetátem. Spojené acetátové extrakty byly promyty nasyceným vodným roztokem NaHCO3, vodou a solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované flash chromatografií, eluováno směsí 3:2 EtOAc/dichlormethan, poskytla titulní sloučeninu (0,077 g, 40%) ve formě oleje. 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 11,53 (q) , 11,74 (q) , 20,26 (t),
21,71 (t), 31,62 (t), 34,15 (t), 37,29 (t), 43,49 (s), 45,54 (t), 45,67 (t), 46,14 (t) , 46,90 (t) , 70,51 (t) , 71,11 (s) , 107,03 (s), 149,25 (s), 151,54 (s), 155,88 (s), 162,58 (s).
Příklad 11 [1-(2/6-Dioxo-l/3-dipropyl-2,3/6/7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)2,6-dioxa-tricyklo [3.3.1.03'7] non-4-yloxy] -octová kyselina ·· ·· ·· ··· ·· ····
K roztoku 8-(4-hydroxy-2,6-dioxa-tricyklo [3.3.1. Ο3,7] non1-yl)-1,3-dipropyl-7(tetrahydropyran-2-yl)-3,7-dihydro-purin2,6-dionu (Příklad 9) (0,065 mmol, 0,030 g) ve 2 ml THF byl přidán NaH (60% disperze, 0,068 mmol, 0,0027 g) v jedné dávce. Reakce byla míchána při laboratorní teplotě lha poté byl přidán t-butyl-bromacetát (0,068 mmol, 10 μΐ) . Po 3 h byla réakce rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x). Spojené organické fáze byly promyty solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt (0,059 g) znečištěný terc.butylbromacetátem. MS (ES+) 575,15 (M+H).
Roztok terc.butyl esteru {l- [2,6-dioxo-l,3-dipropyl-7i.(tetrahydr opy ran-2-yl) -2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl] -2,6dioxa-tricyklo [3.3.1. O3,7] non-4-yloxy} -octové kyseliny (0.10 mmol, 0.059 g) v dichlormethanu (1 ml) byl nechán reagovat s TFA (1 ml) a směs byla míchána přes noc při laboratorní ‘.teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována do sucha a zbytek byl čištěn pomocí HPLC na reverzní fázi za vzniku produktu (0,0036 g, 8%). MS' (ES+) 435,13 (M+H).
Příklad 12
3-[5-(2,6-Pioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo-[3.2.1]okt-1-yl] akrylová kyselina
K roztoku 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 8) (1,29 mmol, 0,50 g), HATU (1,29 mmol, 0,49 g), a
N,O-dimethylhydroxylamin hydrochloridu (1,29 mmol, 0,126 g) ve 12 ml DMF byl přidán i-Pr2NEt (3,86 mmol, 0,67 ml). Reakce byla míchána přes noc při laboratorní teplotě a poté byla zkoncentrována na pumpě kvůli odstranění DMF. Zbytek byl rozpuštěn v ethyl-acetátu a byl promyt s 1N HCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou a byl sušen nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt (0,791 g) obsahující DMF. MS (ES+) 432,13 (M+H).
K roztoku methoxy-methyl-amidu 5-(2,6-dioxo-l, 3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyclo[3.2.1]oktan-l-karboxylové kyseliny (0,232 mmol, 0,100 g) ve 3 ml THF byl při -78 °C přidán roztok LiAlH4 (1M v THF, 0,52 ml) . Po přidání byla reakce míchána 30 min při -78 °C a poté 30 minut při 0 °C. Reakce byla zastavena opatrně postupným přídavkem vody (20 μΐ) , 20% NaOH (2 0 μΐ) a vody (40 μΐ). Suspenze byla velmi rychle míchána přes noc, poté zfiltrována přes vrstvu celitu, promyta s THF. Odpaření následované flash chromatografií, eluováno s 5% THF/dichlormethan, za vzniku produktu (0,048 g, 56%) ve formě Oleje. MS (ES+) : 373,17 (M+H).
K roztoku trimethylfosfonoacetátu (0,310 mmol, 0,056 g) ve 4 ml THF byl při 0 °C přidán roztok KHMDS (0,5 M roztok .“v toluenu, 0,6 ml) . Po míchání 45 min byl přidán roztok 5;(2,6-dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[3.2.1]oktan-1-karbaldehydu (0,129 mmol, 0,048 g) ve 2 ml THF. Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, poté byla rozložena s koncentrovaným roztokem NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty s nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a sušeny nad (0,119 g) Ms (ES+)
MgSO4. Filtrace a odpaření poskytly produkt znečištěný přebytkem trimethyl-fosfonoacetátu.
429,16 (M+H).
Roztok methylesteru 3-[5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyclo[3.3.1]okt-l-yl]akrylové kyseliny (0,129 mmol, 0,055 g) v THF (4 ml) byl nechán reagovat při laboratorní teplotě s IN LiOH (1,1 ml). Reakce byla zahřívána přes noc k refluxu. Reakce byla ochlazena na laboratorní teplotu, naředěna s vodou, okyselena s konc. HC1 (pH 2-3) a byla extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty byly promyty se solankou a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované chromatografií na reverzní fázi, poskytly čistý produkt (0,010 g, 19%). MS (ES+) 397,24 (M+H-OH), 100%, MS (ES’)
413,01 (M-H, 100%).
Příklad 13
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]octane-l-karboxylová kyselina.
K míchanému roztoku 2,00 g (8,84 mmol) monoethylesťeru bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny, 2,60 g (9,89 mmol) 5,6-diamino-1,3-dipropyl-lH-pyrmidin-2,4-dion 'hydrochloridu, 5,32 ml (38,1 mmol) NEt3 a 30 ml bezvodého acetonitrilu bylo přidáno 3,76 g (9,89 mmol). HATU. Reakční roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována ve vakuu a spojena se 40 ml AcOEt a 40 ml 10% 4kyseliny citrónové. Vodná vrstva byla separována a promyta dvakrát se 40 ml porcemi EtOAc. Spojené organické frakce byly promyty s 20 ml dávkami nasyceného roztoku NaHCO3 a solankou a byly zkoncentrovány ve vakuu. Vzniklá tuhá látka byla sloučena ve 200 ml baňce s kulatým dnem opatřené zpětným chladičem se směsí 35 ml i-PrOH a 35 ml IN KOH (35 mmol) a směs byla zahřívána k refluxu. Po 1 h varu byla reakce odpařena ve vakuu, bylo přidáno 40 ml.vody a vodná fáze byla extrahována dvakrát 30 ml dichlormethanu. Vodná vrstva byla okyselena pomocí konc. HCl a vzniklá sraženina byla sebrána filtrací za vzniku 3,00 g (87% výtěžek) bělavé tuhé látky. '(MH+ = 389,25) .
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem: Příklad 13a: 8-(4-Hydroxy-bicyklo[2.3.2]okt-l-yl)-1,347
♦.·
dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion, (MH* = 361,15)
Příklad 13b: 8-(4-Pentyl-bicyclo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurine-2,6-dion, (MH* 415,19)
Příklad 13c: 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[3.2.2]nonan-l-karboxylová kyselina, (MH* = 403,30)
Příklad 13d: Methylester [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2] okt-l-yl] -karbamové kyseliny, (MH+ = 418,15)
Příklad 13e: 8-(4-Brombicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-l,3-dipropyl3.7- dihydropurin-2,6-dion. (MNa* = 425,22)
Příklad 13f: 8-(l-Aza-bicyklo[2.2.2]okt-4-yl)-l,3-dipropyl,3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH* = 346,31 )
’.N-3 alkylace prekursorových monopropyluracilů byly provedeny podle literárních postupů (Můlleř, C. E.; Geis, U.; Hipp,J.; Schobert, U. ; Frobenius, W. ; Pawlowski, M. ; Suzuki, F.; ýSandoval-Ramirez, J. J. Med Chem. 1997, 40, 4396-4406.) u BOC schráněných 5,6-diamino-l-propyluracilu se současným odstraňováním BOC s 4N HCl v dioxanu. Výše uvedený syntetický protokol byl poté aplikován při přípravě následujících xanthinóvých derivátů.
Příklad 13g: 3-(2-Methoxy-ethyl)-8-(4-pentylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-l-propyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion. (MH* = 431,64)
Příklad 13h: 4-[3-(2-Methoxy-ethyl)-2,6-dioxo-l-propyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl]bicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylová kyselina, (MH* = 405,63)
Příklad 13i: 3-[2-(4-Methoxyfenyl)-ethyl]-8-(4-pentylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-l-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH* 507,30)
Příklad 13j: 4-{3-[2-(4-Methoxyfenyl)-ethyl]-2,6-dioxo-l·· ·· ee ’·©«· e* e© • · · i © ♦ 9 · « · · propyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl}-bicyklo[2.2.2]oktan1-karboxylová kyselina, (MH+ =481,2)
Příklad 13k: 3-Methyl-8- (4-pentyl-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1propyl-3,7-dihydropurin-3,6-dion, (MH+ = 387,21),
Příklad 131:4-(3-(4-Methoxyfenyl)-2,6-dioxo-l-propyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl]=bicyklo[2.2.2]oktan-ikarboxylová kyselina, (MH+ - 453.4)
Příklad 13m: 4-(2,6-Dioxo-l,3-bis-(3,3,3-trifluorpropyl)2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktane-1karboxylová kyselina, (MH+ = 496,98)
Příklad 13n: methylester 4-[2,6-Dioxo-l,3-bis-(3,3,3trifluorpropyl)-2, 3, 6, 7-tetrahydro-lH-purin-8yl].bicyklo[2.2.2]oktan-1-carboxylové kyseliny, (MH+ = 511,3) (Příklad 13o: 3-[4-(6-Oxo-l,3-dipropyl-2-thioxo-2,3,6,7tetrahydro.-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2) okt-l-yl] -propionové kyseliny, (MH+ = 432.98) zr 5,6-diamino-l,3-dipropyl-2thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrimidin-4-onu, připraveného literárním postupem (Jacobson, K. A.; Kiriasis, L. ; Barone, S:; Bradbury, B. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W. ; Neumeyer, J. L. ; Pfleiderer, W. J. Med Chem. 1989, 32, 1873-1879).
Příklad 13p: 4-(6-0xo-l,3-dipropyl-2-thioxo-2;3,6,7t e t rahydro-1H-purin-8-y1)-bicyklo[2.2.2]oktane-1-karboxylová kyselina, (MH+ = 405.04) ze 5,6-diamino-l,3-dipropyl-2thioxo-2,3-dihydro-lH-pyrimidin-4-onu, připraveného podle literárního postupu (Jacobson, K_ A.; Kiriasis, L.; Barone, S.; Bradbury, 33. A.; Kammula, U.; Campagne, M.; Secunda, S.; Daly, J. W. ; Neumeyer, J. L·. ; Pffeiderer, W. J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879).
Příklad 14
Methylester 4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-3,3,6,7-tetrahydro•β lH-purxn-8-yl)-bicyklo[2t2.2]oktan-l-karboxylové kyseliny
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 13) (1,50 g, 3,86 mmol) byl slit se 60 ml MeOH a 10 kapkami konc. H2SO4. Reakční roztok byl přiveden k refluxu a byl vařen až do spotřebování veškerého výchozího materiálu. Pak byl přidán nasyceny roztok NaHCO3 až do neutrálního pH a reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl extrahován s ethylacetátem a promyt s nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a sušen nad Na2SO4. Ethyl-acetátový roztok byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku 1,51 g (97% výtěžek) bělavé tuhé látky (MH+ = 403,13).
'Příklad 15
8-(4-Hydroxymethyl-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
Methylester 4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-3,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-ýl)-bicyklo[2,2.2]oktan-1-karboxylové .^kyseliny (Příklad 14) (1,40 g, 3,48 mmol) byl slit s LiBH4 (0,379 g, 17,4 mmol), MeOH (0,141 ml, 3,48 mmol) a 100 ml THF a vzniklá směs byla zahřívána k varu 18 hod. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 50 ml 1M HG1 a směs byla odpařena ve vakuu. Zbytek byl extrahován s ethyl-acetátem a promyt s 1M HCl, nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a sušen nad Na2SO4. Ethyl-acetátový roztok byl zkoncentrován vé vakuu za vzniku 1,15 g (88% výtěžek) bílé tuhé látky (MH+ ,= 375,50).
Příklad 16
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina
K roztoku 0,092 g (0,246 mmol) 8-(4-Hydroxymethyl50
• · · ·· · bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6dionu (Příklad 15) v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 0,125 g (0,295 mmol) Dess-Martinova činidla. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě až do zoxidování veškeré látky. Reakční roztok byl zfiltrován přes basickou aluminu, byl promyt nasyceným roztokem NaKCO3, solankou a byl sušen nad Na2SO4. Dichlormethanový roztok byl zkoncentrován ve vakuu za vzniku 0,057 g (62% výtěžek) je bělavá tuhá látka. (MH+ = 373,30)
Příklad 17
-[4 -(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2,2]okt-l-yl)akrylová kyselina
Trimethylfosfonoacetát (0,0161 g, 0,886 mmol) byl rozpuštěn v toluenu ochlazeném na 0 až 5 °C. Pak byl přidán KHMDS (0,5 M v toluenu) (3,54 ml) po kapkách během 5 minut za míchání. Po dalších 30 min při 0 až 5 °C bylo přidáno 0,300 g ,(0,805 mmol) sloučeniny z Příkladu 16, 4-(2,6-dioxo-l,3{dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2kloktán-1-karbaldehyd k reakční směsia reakce byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána 16 h. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Surový materiál byl rozpuštěn ve 25 ml MeOH, bylo přidáno 10 ml vody a 0,150 g LiOH a směs byla míchána přes noc. Směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl rozpuštěn v 15 ml vody. Vodná vrstvy byla třikrát extrahována s ethyl-acetátem (3 x 20 ml), byla okyselena s konc. HCl a sraženina byla odfiltrována za vzniku 0,190 g (57% výtěžek) derivátu (trans)-akrylové kyseliny (MH+ = 415,08) .
Příklad 18
3-[4-(2,6-Dioxo-1-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)·· ·· ·* ···· ·· '99 '· · · 9 · · · · » « · » · 9 '9 · · · · · • ·'····» · ··· · 9
9 · · 9 '9 9 9 9
90. 90 999 99 9999 bicyklo [2,2.2] okt-l-yl]propionová kyselina
3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-akrylová kyselina (Příklad 17) (0,050 g) byla rozpuštěna v 5 ml MeOH a byla sloučenina s 0,005 g 10% Pd/C. Reakční nádoba byla třikrát napuštěna dusíkem a poté umístěna pod balon s vodíkem. Po 2 h byla reakční směs zfiltrována a zkoncentrována za vzniku 0,037 g (74% výtěžek) jako bílá látka. (MH+ = 417,30)
Příklad 18a: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-2-methyl-propionová kyselina byla připravena, analogickým způsobem. (MH+ = 431,36)
Příklad 19 '{(4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo [2.2.2] - oktan-1-karbonyl] -methylamino}-octové kyseliny
K míchanému roztoku 0,100 g (0,257 mmol) 4-(2,6-Dioxo,1 ,'3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) Vbicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina (Příklad 13), 0,039 g (0,257 mmol) sarkosin hydrochloridu, 0,143 ml (1,03 mmol) NEt3 a 2 ml bezvodého acetonitrilu bylo přidáno 0,103 g HATU (0,270 mmol). Reakční roztok byl míchán při laboratorní teplotě 16 h. Reakční směs byla poté zkoncentrována ve vakuu a byla slita s 10 ml EtOAc a 10 ml 10% kyseliny citrónové. Vodná vrstva byl oddělena a byla dvakrát promyta s 10 ml objemy EtOAc., Spojené organické frakce byly promyty s 10 ml podíly nasyceného roztoku NaHCO3 a solankou a byly zkoncentrovány ve vakuu. Vzniklá tuhá látka byla rozpuštěna ve směsi 5 ml MeOH a 5 ml IN NaOH a byla míchána 16 h. Reakční roztok byl zkoncentrován ve vakuu, bylo přidáno lé ml vody a vodná vrstva byla promyta 10 ml podíly dichlormethanu. Vodná vrstva byla okyselena s konc. HCl a vzniklá sraženina ·· ···'· byla odfiltrována za vzniku 0,094 g (77% výtěžek) bělavé tuhé látky. (MH+ = 460,18)
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem: Příklad 19a: (2-dimethylamino-ethyl)-amid 4-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny, (MH+ =459,17)
Příklad 19b: Methylester { [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-ylJbicyklo[2.2.2]oktan-1-karbonyl]amino}-octové kyseliny , (MH+ = 460,3)
Příklad 19c: Methylester 3-{(4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3>6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3,2.2]oktan-lkarbonyl]-amino}-propionové kyseliny, (MH+ = 389,3)
Příklad 19d: ( [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin- 8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbonyl]-amino}-octová kyselina, (MH+ = 446,06)
Příklad 19e: 1-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro,/lH-purin-8-yl) bicyklo [2.2.2] oktan-1-karbonyl] -piperidin-4Akarboxylová kyselina, . NMR (400 MHz, CDC13) : δ = 0,84 (t,
3H) , 0,085 (t, 3H) , 1,50-1,68 (m, 6H) , 1,84-1,92 (m, 14H) , 2,44 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,91 (t, 2H), 4,15 (m, 2H).
Příklad 19f: 8-(4-Dimethylaminomethyl-bicyklo[2.2.2]okt-lyl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 402,08) Příklad 19g: 8-{4-[(2-Dimethylamino-ethylamino)-methyl]bicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ =445,24)
Příklad 19h: (2-Amino-ethyl)amid 4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylové kyseliny . (MH+ = 431,06) '· · » · • 9 ’· * ·
Příklad 20
8- (4-Amino-bicyklo [2.2.2] okt-l-yl) -1, 3 -dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
Methylester [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]oct-l-yl]karbamové kyseliny (Příklad 13d) (8,3 mg, 20 mmol) byl zahříván k refluxu ve 40 ml konc. HGl po dobu 3 hod. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku tuhé látky, která byla triturována s acetonitrilem za vzniku 5,8 mg (77%) bílé tuhé látky (MH+ = 360,22)
Příklad 21
2-(R)-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin8-yl)-bicyklo-[2.2.2]okt-l-yloxy]-propionová kyselina
8-(4-Amino-bicyklo[2.22]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (Příklad 20) (0,100 g, 0,79 mmol) byl nechán reagovat s 1,5 ml (R)-methyllaktátem a 0,075 ml isoamylnitritu. Směs byla zahřívána na 60 °C po dobu 2 h a poté byla ochlazena na laboratorní teplotu. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl míchán s 8 ml 50% MeOH roztokua 0,050 g LiOH přes noc. Reakční směs byla odpařena ve vakuu, rozpuštěna v 8 ml vody, pH roztoku bylo nastaveno na 10 a směs byla extrahována dvakrát s 6 ml podíly dichlormethanu. Vodní vrstva byla okyselena s konc. kyselinou chlorovodíkovou a vzniklá sraženina byla odfiltrována za vzniku 0,024 g (20% výtěžek). (MH+ = 433,08)
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem: Příklad 21a: 2-(S)-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyko[2.2.2]okt-l-yloxy]propionová kyselina, (MH+ = 433,10)
Příklad 21 b: 8-(4-isopropoxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,354 dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dion, (MH+ = 403,13)
Příklad 21c: 8-(4-Allyloxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-l,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 401,11)
Příklad 2Id: [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yloxy]-octová kyselina, (MH+ = 419.08)
Příklad 21e: 1,3-Dipropyl-8-(4 -(2,2,2-trifluoro-1trifluormethyl-ethoxy)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 511,00)
Příklad 21f: 2-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydroiH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yloxy]-2-methyl-propionová kyselina, (MH+ = 447,17).
Příklad 21g: 3-[4-(2,6-Dioxo-lz3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-propionová kyselina, (MH+ = 433,6)
Příklad 21h: 3-(R)-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3/6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-butanová kyselina, (MH+ = 447,34)
Příklad 21i: 3-(S)-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-butanová kyselina, (MH+ = 447.33)
Příklad 21j: 3-(4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-2(S)-methylpropionová kyselina, MH+ = 447,32)
Příklad 2lk: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-2(R)-methylpropionová kyselina, MH+ = 447,33)
Příklad 211: 3 -[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]-2,2-dimethylpropionová kyselina, (MH+ = 461,32)
Příklad 21m: [5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.2]non-l-yloxy]-octová kyselina, »4 Μ ΦΦ ··»« ΦΦ Φφ β Φ Φ Φ Φ Φ« 6 » β Φ
Φ · · Φ Φ · Φ Φ * φ · Φ • »*·<»· « Φ·φ φ «
ΦΦ · · φ Φ φ Φ φ • Φ Φ» ΦΦ ® · Φ φφ · φ ·· (ΜΗ+ = 433,3)
Příklad 21η: 3 -[4 -(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-ylmethoxy]-2,2-dimethylpropionová kyselina, 1H NMR (400 MHz, CDC13) :δ = 0,86 (t, 6H) , 1,15 (m, 6H) , 1,45 (m, 6H) , 1,58 (td, 2H) , 1,67 (td, 2H), 1,84 (m, 6H) , 3,32 (s, 2H), 3,38 (s, 2H), 3,90 (t, 2H) ,
3,98 (t, 2H).
Příklad 21o: 3-[5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.2]non-l-yloxy]-propionová kyselina, (MH+ = 447,32)
Příklad 21p: 2-(R)-[5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-3-yl)bicyklo[3.2.2]noh-l-yloxy]propionová kyselina, (MH+ = 447,26)
Příklad 22
8-(4-Fenoxy-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2, 6-dion
K roztoku-60 mg of 8-(4-Hydroxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dionu (Příklad 13a) (0,167 mmol) ve 2 ml dichlormethanu bylo přidáno 27 μΐ pyridinu a reakční směs byla ochlazena na 0 °C. K tomuto roztoku bylo přidáno 40 μΐ triflikanhydridu (0,24 mmol) v dichlormethanu (1 ml) . Reakční směs pak byla přes noc udržována při 10 °C. Reakční směs byla naředěna s 5 ml dichlormethanu a byla promyta s ledovou IN HCl, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. POté byla sušena nad síranem sodným a zkoncentrována ve vakuu za vzniku žlutého Surový triflát byl rozpuštěn v 1,4-dioxanu (3 ml) a bylo přidáno 100 mg fenolu (1,08 mmol) a směs byla zahřívána na 80 °C přes noc.. Reakční směs byla zkoncentrována a zbytek byl extrahován do ethyl-acetátu (10 ml) , promyt s IN KOH (5 ml) , nasyceným roztokem NaHCO3 (5 ml) , IN HCl (5 ml) a solankou. Organická «?· ·« 44 ··»« 44 »4 • · β e · >-· ·4«·
4 · 4 « 4 444 «4 · • 4 444 4 4 · 4444 4
4« 4 44 4 44*
44 44 4 4* 44 4 4 4 4 vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována ve vakuu na bezbarvý olej, který byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie (SiO2, 1:1 hexa/ethyl-acetát) za vzniku 11 mg titulní sloučeniny ve formě bílé tuhé látky (MH+ =437,29) Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem po saponifikaci methylesteru.
Příklad 22a: [4 -(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-ylsulfanyl]-octová kyselina, (MH+= 435,35)
Příklad 22b:{ [4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-methyl-aminno}-octová kyselina, (MH+ =432,31)
Příklad 22c: [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-sulfonyl]-octová kyselina, (MH+ = 467,31)
Příklad 23
4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[2.2.2)okt-l-yl ester methansulfonové kyseliny
K roztoku 50 mg 8-(4-Hydroxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dionu (Příklad 13a) (0,14 mmol) v dichlormethanu (5 ml) bylo přidáno 2 0 μΐ Et3N a reakce byla ochlazena v ledové lázni. Pak bylo přidáno 20 μΐ methansulfonylchloridu (0,26 mmol) a reakční směs byla míchána při 10 °C přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl extrahován do EtOAc a promyt s ředěnou HC1 (2 x 5 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována. Zbytek byl triturován s acetonitrilem za vzniku 36 mg (59%) čistě bílé tuhé látky (MH+ = 439,4)
Příklad 24
• 4 · ·
• · · « • · · · • · ··· · • · 4 4
44 •·4 4 4
4
4444
4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyclo [2.2.2]okt-l-yl ester toluen-4-sulfonové kyseliny .
K roztoku 100 mg 8-(4-Hydroxy-bicyklo[2.2.2]okt-lyl) 1, 3-dipropyl-3 , 7-dihydro-purin-2 , 6-dionu (přiklaď 13a) (0,28 mmol) v dichlormethanu (10 ml) bylo přidáno 40 μΐ Et3N a reakční směs byla ochlazena v ledové lázni. Pak bylo přidáno 100 mg p-toluensulfonylchloridu (0,52 mmol) a reakce byla udržována při 10 °C přes noc. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a zbytek byl extrahován as EtOAc, promyt dvakrát s ředěnou HCl (10 ml) . Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována. Zbytek byl triturován s acetonitrilem za vzniku 78 mg (54%) čistě bílé tuhé'látky (MH+ = 515,10)
Příklad 25
N-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahrdro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]methanesulfonamid
K roztoku 100 mg8-(4-amino-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-l,3dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6-dionu (Příklad 20) (0,28 mmol) ve 2 ml pyridinu ochlazeného v ledové lázni bylo přidáno 22 μΐ .methansulfonylčhloridu (0,28 mmol) . Bylo zjištěno, že po 24 h při 10 °C je konverze 30%. Byly přidány další dva alikvoty (22 μΐ a 50 μΐ) methansulfonylčhloridu kvůli dokončení reakce. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku žlutého oleje, který byl rozpuštěn v ethyl-acetátu (10 ml) a byl promyt dvakrát s nasyceným roztokem NaHCO3 (5 ml), jednou s 0,5 N HCl a jednou se solankou. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu na olej . Krystalizace z acetonitrilu poskytla 27 mg (22%) bílé tuhé látky (MH+ = 438,08). Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:
Příklad 25a: 3 -[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro58 • · · • · ·
ΙΗ-purin-8-yl)bicyklo(2.2.2]okt-1-ylsulfamoyl] benzensulfonová kyselina, (MH+ = 579,95)
Příklad 25b: [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2,2]okt-1-ylsulfamoyl]-octová kyselina, (MH+ = 482,27)
Příklad 25c: Methylester 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-1ylsulfamoyl]-thiofen-2-karboxylové kyseliny (MH+ = 564,19) Příklad 25d: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-1-ylsulfamoyl]-thiofen-2karboxylová kyselina, (MH+ = 550,20)
Příklad 25e: N-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-ylmethyl]-methansulfonamid, (MH+ = 388,32)
Příklad 25f Methylester 3-{ [4-(2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2] okt-lylmethyl]-sulf amoyl}-thiofen-2-karboxylové kyseliny, (MH+ = 578,3)
Přiklaď 25g: 3-{ [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-ylmethyl]sulfamoyl}-thiofen-2-karboxylová kyselina, (MH+ = 564,24) Příklad 25h: (4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl) bicyklo [2.2.2] okt-l-ylkarbamoyl] methansulfonová kyselina, (MH+ = 480,13)
Příklad 26
1,3-Dipropyl-8-{4-[ (thiofen-2-ylxnethyl) -amino] bicyclo[2,2.2]oct-l-yl}-3,7-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku 100 mg 8-(4-Amino-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (Příklad 20) (0,28 mmol) a 37 mg thiofen-2-karbaldehydu (0,33 mmol) v 5 ml dichlormethanu bylo přidáno 5 kapek ledové kyseliny octové a i
100 mg natrium-triacetoxyborohydridu (0,47 mmol) . K úplné konverzi došlo během 24 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla rozložena se 2 ml ethanolu a 2 ml 2N HCl a poté byla zkoncentrována ve vakuu za vzniku bezbarvého oleje, který byl čištěn z bezvodého acetonitrilu za vzniku 50,8 mg (40%) bílé tuhé látky (MH+ = 456,29). Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem:
Příklad 26a: {[4 -(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-ylmethyl]-amino}-octová kyselina, (MH+ = 432,32)
Příklad 26b: 8-{4[(lH-Imidazol-2-ylmethyl)-amino]ťbicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ = 440,09)
Příklad 26c: [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-ylamino]-octová kyselina, (MH+ = 418,15)
Příklad 26d: 8-{4-[(Furan-2-ylmethyl)-amino]bicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ =440,30)
Příklad 26e: 1,3-Dipropyl-8-(4-{[(thiofen-2-ylmethyl)-amino]methyl}-bicyklo[2.2.2]oktl-yl)-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 470,31 )
Příklad 26f: 8-(4-{((3H-Imidazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ - 454,35)
Příklad 26g: 4-{[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-ylamino]methyl}-benzoová kyselina, (MH+ = 494,34)
Příklad 26h: 4-({[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-ylmethyl]amino}-methyl)-benzoová kyselina, (MH+ = 608,31)
Příklad 26i: 1,3-Dipropyl-8-(4-{ [ (pyridin-4-ylmethyl) -amino] methyl}-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-3,7-dihydropurin-2, 6-dion, (MH+ = 465,3;)
Příklad 26j : 8-(4-{[(Furan-2-ylmethyl)-amino]-methyl}bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ =454,33)
Příklad 26k: 5-{[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oct-l-ylamino]methyl}-furan-2-sulfonov8 kzselina, (MH+ = 520,26)
Příklad 261: 8-(4-Cyklopentylamino-bicyklo[2.2.2]okt-lyl) -1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+
428,38) .^Příklad 26m: 8- (4-Cyklopentylaminomethyl-bicyklo [2.2.2] okt-lyl) -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 442,56) Příklad 26n: 8-{4-[ (1-Methyl-butylamino)-methyl]bicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion, (MH+ =444,60)
Příklad 27
4-[3-(4-Hydroxyfenyl)-2,6-dioxo-l-propyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina
K roztoku 10 mg 4-[3-(4-Methoxyfenyl)-2,6-dioxo-lpropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl]-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 131) (0,022 mmol) ve 2 ml dichlormethanu byl za chlazení suchým ledem v acetonu přidán 1 ml 1M bromidu boritého (1 mmol) v dichlormethanu. Reakční směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu a byla míchána 2 h. Poté byla reakční směs ochlazena v suchém ledu a rozložena s MeOH. Surový produkt byl izolován po zkoncentrování ve vakuu a rekrystalizaci z acetonitrilu za vzniku 10 mg bílé tuhé látky (MH+ = 439,09) . ··
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem.
Příklad 27a: 4-{3-[2-(4-Hydroxyfenyl)-ethyl]-2,6-dioxo-lpropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl}-bicyklo[2.2.2]oktan1-karboxylová kyselina, (MH+ = 467,4)
Příklad 27b: 4-[3 -(2-Hydroxyethyl)-2,6-dioxo-l-propyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl]bicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylová kyselina, (MH+ = 391,12)
Příklad 27c: 4- [3-(4-Hydroxyfenyl)-2,6-dioxo-l-propyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl]-bicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylová kyselina, (MH+ = 459,09)
Příklad 27d: 3-(4-{3-(2-(4-Hydroxyfenyl)-ethyl]-2,6-dioxo-lpropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl}-bicyklo[2.2.2]okt-1yl)-propiOnová kyselina, (MH+ =495,12)
Příklad 27e: 8-(4-Hydroxybicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-3 -[2-(4hydroxyfenyl)-ethyl]-l-propyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion, (MH+ = 439,14) •Příklad 28
4-{3-[2-(4-Hydroxy-3-jodfenyl)-ethyl] -2,6-dioxo-1-propyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl}-bicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylová kyselina
K roztoku 50 mg 4-{3-[2-(4-Hydroxyfenyl)-ethyl]-2,6dioxo-l-propyl-2,3,6,7-tetřahydro-lH-purin-8-yl}bicyklo[2.2.2]-oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 27a) (0,107 mmol) v 10 ml vody obsahující 1 ekv. IN NaOH (110 μΐ) byl při laboratorní teplotě přidán roztok 30 mg jodu (0,107 mmol) v 1 ml ethanolu. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu a surový produkt byl čištěn pomocí preparativní chromatografie za vzniku 12 mg (20%) požadovaného produktu (MH+ = 592,89) • · · · ·· ··
Následující sloučeniny byly připraveny podobným způsobem: Příklad 28a: 4-{3-[3-(4-Hydroxy-3,5-dijodfenyl)-ethyl]-2,6dioxo-l-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl}bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina, (MH+ = 718,50) Příklad 28b: 3-(4-{3-[2-(4-Hydroxy-3-jodfenyl)-ethyl]-2,6dioxo-l-propyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl}bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-propionová kyselina, (MH+ = 621,08)
Příklad 29
Amid 4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny
K roztoku 200 mg 4-(2,6-dioxO-l,3-dipropyl-2,3,6,7.!tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 13) (0,515 mmol) v 5 ml DMF bylo přidáno
235 mg HATU (0,618 mmol) a 0,4 N,N-diisopropylethylaminu. Směs byla ponechána míchat 30 min při laboratorní teplotě. Pak bylo přidáno 2,1 ml 0,5 M NH3 v dioxanu (1,03 mmol) po kapkách během 5 minut. Reakční směs byla míchána přes noc a ,'bylo přidáno 0,5 ekv. O,5M NH3 v dioxanu (0,5 ml). Pak byl přidán ethyl-acetát a 1N NaOH až do pH = 9 a směs byla promyta s 10% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována ve vakuu za vzniku 80,9 mg (40%) čistého produktu (MH+ = 388,34)
Příklad 30
8-(4-Aminomethyl-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-l,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion
K roztoku 50 mg amidu 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (Příklad 29) (0,129 mmol) v 10 ml THF byl po kapkách přidán při laboratorní teplotě 0,28 ml 1M komplexu BH3-THF (0,284 mmol) a směs byla pomalu přivedena k refluxu. Směs • · · • · » · · • · ·· · ·· »«· · • · · *·· ·'·' · • · · · byla zahřívána k varu 3,5 h a poté byla ochlazena a rozložena pomocí 10 ml methanolu a znovu refluxována. Směs byla zkoncentrována ve vakuu, zbytek rozpuštěn v ethyl-acetátu a sušen nad Na2SO4 a zkoncentrován za vzniku 30,2 mg (63%) aminu (MH+ = 374,31)
Příklad 31
5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo-[3.2.1]oktan-2-karboxylová kyselina
S využitím postupu popsaného v literatuře, Kraus, W., et al., Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826 a Kraus, W., et al.
Tetrahedron Lett. 1978, 445; Filippini, M.-H. et al. J. Org. Chem. 1995, 60. 6872, ethylester 4-oxo-bicyklo[3.2.1]oktan-1karboxylové kyseliny (6,17 mmol, 121 g) byl převeden na ethylester 4-methoxymethylen-bicyklo[3.2.1]oktan-1karboxylové kyseliny. Flash chromatografie, eluováno směsí 10% diethylether/hexan, poskytla čistý produkt (0,96 g, 69%) ve formě kapaliny (směs E/Z izomerú) . 13C NMR (100 MHz,
GDC13): 14.31 (q), 19,15 (t) , 22,97 (t) , 23,61 (c) , 23,91 (t), 29,97 (t) , 31,13 (t) , 32,04 (t) , 32,36 (t) , 34,61 (t) ,
34,85'(d), 35,81 (t) , 43,18 (t) , 43,63 (t) , 50,47 (s), 50,77 (s), 59,63 (q), 59,69 (t) , 121,04 (s) , 121,4,4 (s) , 137,18 (d), 138,16 (d), 177,60 (s), 177,63 (s).
S využitím podobného postupu jako v Příkladu 50, ethylester 4-methoxymethylen-bicyklo [3.2.1]oktane-1-karboxylové kyseliny (3,84 mmol, 0,86 g) byl převeden na ethylester 4-formylbicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (0,81 g, 100%). TLC (silikagel, 20% Et20/hexan. 20% PMA/EtOH vizualižace) Rf (titulní sloučenina) = 0.29.
K ledem chlazenému roztoku ethylesteru 4-formylbicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylové kyseliny (3,85 mmol, 0,81 g) bylo pomalu přidáno Jonesovo činidlo (2,7 M, 1,43 ml,).
Reakční směs byla míchána za chlazení ledem 20 minut a poté byla rozložena přídavkem i-PrOH, naředěna s vodou a extrahována s diethyletherem (3x). Spojené organické extrakty byly promyty s vodou (2 x), solankou (lx) a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo viskózní olejovitý 1ethylester bicyklo[3.2.1]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (0,76 g, 87%) jako směs ekvatoriální a axiální kyseliny. 13C
NMR (100 MHz, CDC13) : 14,16 (q) , 19,86 (t) , 21,07 (t) , 25,98
(t) ,29,20 (t), 31,52 (t) , 31,87 (t) , 32,27 (t), 33,39 (t) ,
37, 80 (d) , 38, 07 (t) , 38,10 (d) , 42,06 (t) , 44,80 (d) , 45,78
(d) , 49,38 (s) , 49,60 (s) , 60,31 (t) , 60,36 (t) , 177,08 (s) ,
180,01 (s).
Při 0 °C byl přidán roztok DCC (0,5 M v dichlormethanu, 5,5 ml) k roztoku 1-ethylesteru, bicyklo[3.2.1]oktan-1,4dikarboxylové kyseliny (2,52 mmol, 0,57 g), terc.BuOH (7,56 mmol, 0,56 g) a DMAP (2,02 mmol, 0,247 g) v 15 ml dichlormethanu. Směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě, reakce pak byla zfiltrována kvůli odstranění tuhé látky a filtrát byl promyt s 5% kyselinou citrónovou, nasyceným roztokem NaHCO3 a sušen nad Na2SO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt (0,71 g, 100%) ve formě oleje. MA (ES+) 225,24 (M+H-tBu).
Roztok 4-terč.butyl-1-ethylesteru bičyklo[3.2.1]oktan1,4-dikarboxylové kyseliny (2,52 mmol, 0,71 g) ve 12 THF byl nechán reagovat s 1H LiOH (12,6 ml) a směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Reakce byla zkoncentrována kvůli odstranění THF a vodná fáze byla extrahována s diethyletherem kvůli odstranění neutrálních nečistot. Vodná fáze byla okyselena (pH 2-3) při 0 °C s 1N HCl a poté rychle extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické extrakty byly promyty s vodou, solankou a sušeny nad MgSO4. Filtrace a odpaření poskytlo produkt (0,48 g, 75%).
»» ·· ·· produktu (0,81 g, 93%) . MS (ES ) : 463,14 (M+H) využitím postupu poposncrn v Pxiklsóu
5-(6-amino-2.4-dioxo-1.3-dÍDroovl-1.2.3.4-tetrahvdroS využitím postupu popsaném v Příkladu 8, 4-terc.butyl ester bicyklo[3.2.1]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (1,89 mmol, 0,48 g) byl nechán reagovat s 5,6-diamíno-l,3-dipropyllH-pyrimidin-2,4-dion hydrochloridem (1,89 mmol, 0,597 g) za vzniku
O o ester pyrimidin-5-ylkarbamoyl)-bicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylové kyseliny (1,75 mmol, 0,81 g) byl převeden na produkt (0,501 9, 70%).
Roztok terc.butyl esteru 5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1] oktan-2karboxylové kyseliny (i, 13 mmol, 0,501 g) v 5 ml dichlormethanu byl nechán reagovat s 5 ml TFA. Směs byla míchána za laboratorní teploty přes noc, byla zkoncentrována do sucha. Byla využita kapalinová chromatografie na reverzní fázi kvůli rozdělení ekvatoriálního (první pík, 0,010 g) a axiálního (druhý pík, 0,010 g) izomeru kyseliny. HPLC (10% až 90% MeCN (0,1% TFA/voda (0,1% TFA), ZMC 120 A/S-5 ODS-AM kolona, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min: RT (ekvatoriální) = 6,49 min, RT(axiální) = 6,75.
Příklad 32
3-[5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8yl)-bicyklo[3.2.ljokt-l-yl]propionová kyselina Suspenze methylesteru 3-[5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-ΙΗ. purin-8-yl)bicyklo-[3.2.1]okt-l-yl]-akrylové kyseliny (Příklad 12) (0,58 mmol, 0,25 g) a 10% Pd/C (50% voda, 0,029 mmol, 0,062 g) ve 20 ml methanolu byla hydrogenována při tlaku vodíku 40 psi přes noc. Reakční směs pak byla zfiltrována přes vrstvu celitu, který byl poté promyt s methanolem. Odpaření poskytlo požadovaný produkt «'· • ·· ·' ·' · ·
9 * ♦ · · » · (0,196 g, 79%) ve formě oleje. MS(ES+) 431,18 (M+H)
Roztok methylesteru 3-[5-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]okt-l-yl]propionové kyseliny (0,456 mmol, 0,196 g) v 10 ml tetrahydrofuranu byl nechán reagovat s 20% NaOH (2 ml) a byl > V_ > sz v 4 η X- X ΤΊ Λ -.1 Χ-. _____ 1— _
ÍTilvuciii pxco iiLJ pix lawiauvxnj. tcpiutc. tíiutss jjyxa.
zkoncentrována kvůli odstranění THF. Vodná fáze byla okyselena (pH 2-3) pomocí konc. HCl a byl přidán i-PrOH. Roztok byl poté zkoncentrován na rotační vakuové odparce až do okamžiku, kdy začala vypadávat tuhá látka. Směs pak byla chlazena 1 h v ledové lázni, vypadnutá sraženina byla odsáta, promyta s malým množstvím vody a etheru. Tuhá látka byla sušena na filtračním papíru za vzniku požadovaného produktu (0,061 g, 32%). 13C NMR (100 MHz, CDC13) : 11,11 (q) , 11,26 (q) , 20,04 (t), 21,31 (t), 21,31 (t) , 29,51 (s) , 33,97 (t) , 35,15 (s), 36,16 (t), 36,39 (t), 43,32 (t), 43,41 (t), 45,38 (t) , 49,18 (t) , 106,01 (s) , 149,40 (s) , 150,90 (s) , 156,30 (s), 161,56 (s), 178,54 (s).
Příklad 33 (1RS,2R,5SR)-{[5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]oktan-1-karbonyl]-amino}fenyloctová kyselina
S využitím postupu popsaném v Příkladu 8, 5-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[3.2.1]oktan-1-karbóxylová kyselina (Příklad 8) (0,052 mmol, 0,020 g) a (R)-fenylglycin-methylester hydrochlorid (0,064 mmol, 0,013 g) byly nechány reagovat za vzniku titulní sloučeniny (0,0134 g, 48%) jako směs diastereomerů. MS (ES+) 536,36 (M+H)
Roztok methylesteru (1RS,2R,5SR)-{[5-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[3.2.1]♦ * · · 4·' · · ·« · ft «·
4 4 4 4 ·’ 4 ♦ φ 4 4’
4 4 4 4 4 *·· 4 4 4 · ··· · 4 * * · · · 4 ·» ·· ·· 4 44 ' · · 44 4 4 oktan-1-karbonyl]-amino}-fenyloctové kyseliny (0,022 mmol, 0,012 g) ve 2 ml THF byl nechán reagovat s IN LiOH (0,22 ml) 3 dny. THF bylo odstraněno na rotační vakuové odparce , vodná zbytek byl okyselen (pH 2) s IN HCl a byl extrahován s ethylacetátem. Spojené organické extrakty byly promyty s vodou, solankou a sušena nad MgSO4. Filtrace a odpaření následované HPLC chromatografií na reverzní fázi poskytlo požadovaný produkt (0,0055 g, 48%) jako směs diastereomerů. HPLC (10% až 90% MeCN (0,1% TFA)/voda (0,1% TFA), YMC 120 A/S-5 ODS-AM kolona, 100 mm x 4,6 mm, 1,5 ml/min: RT = 6,88 min.
Následující sloučenina byla připravena analogickým způsobem:
Příklad 33a: (1RS,2S,5SR)-{[5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-1karbonyl]-amino}-fenylaoctová kyselina
Příklad 34
8- (4-Hydroxy-bicyklo [3.2.1] okt-l-yl) -l,3-dipropyl-3,7dihydro-purin-2,6-dion
S využitím postupu popsaném v Příkladu 8, 4-hydroxybicyklo[3.2.1]oktane-1-karboxylová kyselina (Kraus, W., et al., Liebigs Ann. Chem. 1981, 10, 1826) (0,50 mmol, 0,085 g) byl nechán reagovat s 5,6-diamino-l,3-dipropyl-lH pyrimidin2,4-dion hydrochloridem (0,50 mmol, 0,132 g) za vzniku požadovaného produktu (0,081 g, 44%).
S využitím postupu popsaném v Příkladu 8, 4-hydroxy bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylová kyselina (6-amino-2,4dioxo-1,3-dipropyl-l,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl)-amid (0,21 mmol, 0,081 g) byl převeden na požadovaný produkt. MS (ES+) 361,36 (M+H).
Příklad 35
9 9· ·· ···· 9 9 »·
9 · · 9 ’·' · · 9 9 · *** 9 9 999 9 9 9
9« 99 »9 999 99 9999
3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2/3,b,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-2-oxa-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-propionová kyselina
Vinylmagnesium-bromid (1,0 M v THF, 100 ml) byl ochlazen na 0 °C a byl přidán ditosylátový derivát 4,4-bis-hydroxy chromatografie (1:1 hexan/AcOEt) poskytlo 5,0 g alkoholového intermediátu.
Tento materál (5,0 g) byl rozpuštěn ve 200 ml bezvodého DME a bylo přidáno 730 mg NaH (3 ekv.). Reakční směs byla míchána za refluxu 18 h. Poté byla ochlazena na laboratorní teplotu a rozložena s nasyceným roztokem NH4C1 a byla ^extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena .mad Na2SO4 a byla zkoncentrována za vzniku 3,30 g
-monotosylátového intermediátu. Tento monotosylát (4,40 g, 13,7 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml DMSo a byl přidán ' NaOAc. 3H2O (18,0 g, 10 ekv.). Reakční směs byla míchána při •60 °C 2 dny. Poté byla naředěna s vodou a extrahována <s ethyl-acetátem,. Organická vrstva byla promyta s vodou, sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za vzniku 2,60 g acetátového derivátu, 1-vinyl-2-oxa-bicyklo[2.2.2]okt-4ylmethyl esteru octové kyseliny.
Tento acetát (2,60 g, 12,4 mmol) byl rozpuštěn ve 40 ml MeOH a bylo přidáno K2CO3 (8,5 g, 5 ekv.) jako roztok v 50 ml vody.. Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 3 hod. Poté byla zkoncentrována a extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována. Čištění pomocí chromatografie (2:1 EtOAc/hexan) poskytlo 1,20 g alkoholového derivátu (1-vinyl2-oxa-bicyklo[2.2.2]okt-4-yl)-methanol.
Tento materiál (1,20 g, 7,14 mmol) byl rozpuštěn ve 20 ml acetonu a byl ochlazen na 10 °C. Pak byl přidán CrO3 (2,1 >*« · 9 g, 3 ekv.) jako roztok v 10 ml 1,5N.vodné H2SO4. Reakční směs byla míchána při 10 °C 15 min a poté byla zahřáta na laboratorní teplotu a míchána .45 min. Pak byla směs naředěna s vodou a extrahována s ethyl-acetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty s vodou a poté extrahovány a ředěným roztokem KOH. Vodná vrstva byla okyselena na pH 1 s konc. HCl a byla extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena (Na2SO4) a byla zkoncentrována za vzniku 920 mg derivátu karboxylové kyseliny, l-vinyl-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-4-karboxylové kyseliny.
Tento materiál byl nechán reagovat s 5,6-diamino-l,3dipropyl-lH-pyrimidin-2,4-dionem stejným způsobem jako bylo popsáno u přípravy odpovídajícího xanthinového derivátu, 1,3idipropyl-8-(1-vinyl-2-oxa-bicyklo[2.2.2] okt-4-yl)-3,7dihydro-purin-2,6-dion.
1,3-Dipropyl-8- (1-vinyl-2-oxa-bicyklo[2.2.2]okt-4-yl)3,7-dihydro-purin-2,6-dion (400 mg, 1,08 mmol) byl suspendován v 8 ml dioxanu a byl přidán 1 ml 2,5% roztoku 0s04 v t-BuOH a 3 ml vody. Po 10 min byl přidán NaI04 a reakční směs byla míchána 3 h při laboratorní teplotě. Pak byla naředěna s vodou a byla extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a byla zkoncentrována za vzniku aldehydického intermediátu, 4-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-2-oxabicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehydu.
Tento materiál byl rozpuštěn v 8 ml THF a byl přidán methyl(trifenylfosforanylin)acetát (720 mg, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h při laboratorní teplotě. Pak byl přidán LiOH (155 mg, 6 ekv.) jako roztok v 8 ml vody a vzniklá reakční směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě. Reakční směs byla poté extrahována s ethyl-acetátem. Organická vrstva byla sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována za
99
9 9 9
9 * • · 9
9 9
9999
ΊΟ
999 vzniku 250 mg akrylového derivátu, 3-[4 (2,6-dioxo-l, 3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -2-oxabicyklo[2.2.2]okt-l-yl]akrylové kyseliny.
Tento materiál byl rozpuštěn ve 25 ml 95% THF a 5% vody. Byl přidán 10% Pd/C (80 mg) a reakční směs byla hydrogenována při tlaku vodíku 50 psi 3 hod. Reakční směs byla zfiltrována přes vrstvu celitu a filtrát byl zkoncentrován. Preparativní HPLC s využitím CH3CN poskytla titulní sloučeninu. MS (ES+) 419.
Příklad 36
4-aminomethyl-benzylamid 3- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2., 3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-adamantan-1karboxylové kyseliny
Krok 1: K Wangově prxskyřici (10 g, Advanced ChemTech, substituce 0,7 mmol/g) ve 100 ml suchého THF byl přidán CDI (10 g) a pryskyřice byla třepána přes noc. Následující den byla pryskyřice zfiltrována a promyta s THF (3 x 100 ml) a vysušena.
Krok 2: Pryskyřice (každá 2,5 g, 1,75 mmol) z kroku 1 byla nechána reagovat s osmi různými diaminy (8,75 mmol, 5 ekv.) ve 25 ml THF. Například byl použit 4aminomethyl-benzylamin. Reakční směs byla třepána přes noc a pryskyřice byla promyta s THF (3 x 25 ml), MeOH (3 x 25 ml) , dichlormethanem (3 x 25 ml), methanolem (3 x 25 ml) a byla vysušena.
Krok 3: Adamantan-1,3-dikarboxylová kyselina (3,5 g) byla rozpuštěna ve 20 ml DMF a byl přidán DIC (1,36 ml) a směs byla míchána 1 hod. Vzniklý anhydrid byl přidán ««·· ·♦ ·· :· '· · '« · ♦ ·>··· · · « « · · · · · • · 9 9 9
99 9 9 99 9 9 '«· • · ··· k pryskyřici z kroku 2. Směs byla třepána přes noc. Následující den byla pryskyřice zfiltrována, promyta s DMF (3 x 25 ml), dichlormethanem (3 x 25 ml), methanolem (3 x 25 ml) a byla vysušena.
Krok 4: 1,3-Dipropyl-5,6-diaminouracil.HCl byl kondenzován k pryskyřici z kroku 3 s využitím PyBOP, Nmethylmorfolin v DMF přes noc. Pryskyřice byla promyta s DMF (3 x 25 ml) , dichlormethanem (3 x 25 ml) , methanolem (3 x 25 ml) a byla sušena.
Krok 5: K pryskyřici z kroku 4 byly přidány 2 ml rroztoku KOH (7,5 g KOH v 2 00 ml voda:methanol:THF ..'10:90:100, 10 ekv.) a směs byla zahřívána na 60 °C přes noc. Následující den po ochlazení na. laboratorní iteplotu byla pryskyřice promyta s methanolem (3 x 2 mlj , THF (3 x 2 ml) , dichlormethanem (3 x 2 ml) a sušena,. Pryskyřice byla odštěpena s využitím 1:1 směsi TFA:dichlormethan (2 ml) po dobu 1 h. Pryskyřice byla zfiltrována a promyta s dichlormethanem. Spojené organické vrstvy byly odpařeny na rotační vakuové odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve směsi CH3CN:voda 1:1 (2 ml) a byl lyof ilizován. produkty byly charakterizovány pomocí LCMS. Hmotnostní spektrum (ES+
533)
Příklad 37
3-aminomethyl-benzylamid 3- (2/6-Dioxo-l,3-dipropyl-l,3/6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) -adamantan-l-kerboxylové kyseliny
S využitím postupu popsaného v Příkladu 36 byl 3aminomethyl-benzylamin použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum •0« 00 ·· ·00· 00 00
0 0 0 0 '·' 0 0 0 0 «
0 0 0 0 0 000 0 0 ·
000000 · 000 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 ·· ·· ·· 000 0· 0000 ((ES+ 533) .
Příklad 38 (3- aminopropyl)-amid 3 - (2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3;6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) -adamantan-1-karboxylové kyseliny
S využitím postupu popsaného v Příkladu 36, 1,3diaminopropan byl použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum ( (ES+ 471 ) .
Příklad 39 {3-[4-(3-aminopropy1)-piperazinrl-yl]-propyl}-amid 3- (2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ΙΗ-purin-8-yl)adamantan-1-karboxylové kyseliny ’S využitím postupu popsaného v Příkladu 36, 3- [4-(3-Aminopropyl)-piperazin-1-yl)propylamin byl použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum ( (ES+ S99) .
.Příklad 40 [4- (4-Aminocyklohexylmethyl (-cyklohexyl] -amid 3- (2,6-dioxo1, 3-dipropyl-2,3,6,7- tetrahydro-lH-purin-8-yl) - adamantan-1 karboxylové kyseliny
S využitím . postupu popsaného v Příkladu 36, 4,4'methylenebis(cyklohexylamin) byl použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum ((ES+ 607) .
Příklad 41 (4-aminocyklohexyl)-amid 3- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) -adamantan-1-karboxylové kyseliny
S využitím postupu popsaného v Příkladu 36, cyklobexan-1,4diamin byl použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum ((ES+ 511).
·· 00 00·· 0* ·· • 0 0 0 0 '0' · 0 0 0' ·
00 0 0 0000 0 0 0 '0 000 00-0 000 0 0
0' 0 0 0 0 0 0 0 0 '00 00 00 000 0· 0-000
Ti
Příklad 42
8- [3- (Piperazin-1-karbonyl) adamantan-l-yl] -1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2, 6-dion
S využitím postupu popsaného v Příkladu 36, piperazin byl použit v kroku 2. Hmotnostní spektrum ((ES+ 483) .
Příklad 43
3-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ΙΗ-purin-8-yl)adamantan-1-karboxamid
S využitím postupu popsaného v Příkladu 36, krok 3. Byla použita Rinkova pryskyřice namísto Wangovy pryskyřice. Hmotnostní spektrum (ES+ 414) .
Příklad 44
3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl).adamantan-1-karboxylová kyselina ' Symmetrický anhydrid připravený z adamantan-1,3dikarboxylové kyseliny byl s využitím DIC v DMF kaplován s 1,3-dipropyl-5,6-diaminouracil.HC1. Produkt byl cyklizován s využitím KOH ve směsi isopropanol/voda. Hmnotnostní spektrum (ES+ 415)
Příklad 45
- (3 -Hydroxymethyl - adamantan-1-yl)-1,3 - dipropyl -3,7 -dihydro purin-2,6-dion
S využitím postupu popsaného v Příkladu 46. Hmotnostní spektrum (ES+ 401). .
Příklad 46
5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[3.3.1]nonan-1-karboxylová kyselina • 9 ·♦·* 99 9· 'ii 9 · · 9 9
9♦·· 99 9
9 9 9
9 · 9
• 9 999 «9 9999
Monomethylester bicyklo [3.3.1]nonan-1,5-dikarboxylové kyseliny (900 mg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (25 ml), byl přidán oxalylchlorid (417 μΐ) a 2 kapky DMF a směs byla míchána při laboratorní teplotě 2 h. Po 2 h bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce. Zbytek byl rozpuštěn ve 20 ml dichlormethanu. Byl přidán diaminouracil.HCl (1,25 g) a diisopropylethylamin (1,7 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den byla směs naředěna s vodou, extrahována s dichlormethanem, promyta se solankou, sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována. Surový produkt byl rozpuštěn ve směsi isopropanol:voda (2:1, 100 ml) a byl přidán KOH (890 mg) a směs byla zahřívána k refluxu přes noc. 'Následující den byla reakční směs ochlazena na laboratorní ‘teplotu, rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku, směs bylá naředěna s vodou a okyselena s IN HCl. Vyloučená sraženina byla zfiltrována a sušena. Výtěžek 900 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 403) 'Přiklad 47
8-(5-Hydroxymethyl-bicyklo[3.3.1]non-l-yl)-l,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.3.1]nonan-1-karbóxylová kyselina (700 mg) byla rozpuštěna ve 25 ml THF, byl přidán komplex BH3.THF (1M, 3,5 ml) a byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byla reakční směs rozložena s methanolem. Rozpouštědlo bylo odpařeno na odparce. Zbytek byl naředěn s vodou a extrahován s ethyl-acetátem, promyt s vodou, solankou, sušen nad Na2SO4 a zkoncentrován. Výtěžek 690 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 389)
Příklad 48 ·« ·* ·· ··»· ·· »· « · · · · · · · · « · « · · · « · '·· · · · · · ··· · · « * · · · · «· · · · · · · ·
8-{5- [ (2-Dimethylamino-ethylamino) -methyl] bicyklo[3.3.1]non-l-yl}-1,3-dipropyl-3,7-dihydro-purin-2,6dion
Krok 1: 8-(5-Hydroxymethyl-bicyklo[3.3.1]non-1-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (690 mg) byl rozpuštěn v 50 ml DMSO. Byl přidán komplex pyridin.SO3 (844 mg) a triethylamin (1,6 ml) a směs byla míchána přes noc.Pak byl přidán další podíl komplexu pyridin.S03 (844 mg) a směs byla míchána přes noc. Reakční směs byla naředěna s ethyl-acetátem (100 ml) a byla promyta s IN HCl, vodou, solankou a sušena nad Na2SO4. Po zkoncentrování byl získán surový produkt, který byl použit v dalším kroku bez následného čištění.
Krok 2: 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo [3.3.1]nonan-l-karbaldehyd (40 mg) byl rozpuštěn v 5 ml dichlormethanu. Byl přidán N1,N1dimethylethan-1,2-diamin (40 mg), Na(OAc)3BH (100 mg), byly přidány 2 kapky kyseliny octové a směs byla míchána přes noc. Následující den byla reakční směs naředěna s ethyl-acetátem, promyta s nasyceným roztokem NaHCO3, solankou a byla sušena nad MgSO4. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Surový produkt byl čištěn pomocí preparativní HPLC. Hmotnostní spektrum (ES* 459)
Příklad 49
3-[5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.3.1]non-l-yl]akrylová kyselina
5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[3.3.1]nonan-l-karbaldehyd (355 mg) byl rozpuštěn v THF (25 ml) . Pak byl přidán methylester trifenylfosfanyliden)octové kyseliny (614 mg) a směs byla zahřívána k refluxu přes noc. Následující den bylo přidáno dalších 460 mg ·» ·» »· ···· ·* ·· • · · · ·®> · · · φ « φ φ · φ < φφφ * φ · • · ··· · · ® φ·φφ φ • φ φ · φ · φ φ φ •φ φ« ·φ φφ· φφ ·φφφ methylesteru trifenyl-fosfanyliden)octové kyseliny a směs byla zahřívána k varu dalších 24 h. Po ochlazení na laboratorní teplotu bylo přidáno 210 mg LiOH, 2 ml vody, 5 ml methanolu a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. Zbytek byl naředěn s vodou (25 ml), extrahován s ethyl-acetátem (3 x 25 ml) . Vodná vrstva byla okyselena s IN HCl a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x 50 ml), sušena nad Na2SO4 a zkoncentrována. Výtěžek 254 mg, hmotnostní spektrum (ES+ 429) .
Příklad 50
3-[5-(2, 6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl]-bicyklo[3.3.1]non-l-yl]propionová kyselina
3- [5- (2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)bicyklo[3.3.1]non-l-yl]-akrylová kyselina (150 mg) byla hydrogenována v přítomnosti 10% Pd/C ve směsi THF/MeOH (.2:1, 5 ml) při tlaku 60 psi přes noc. Katalyzátor byl odfiltrován na vrstvě celitu a rozpouštědlo bylo zkoncentrováno. Tuhá látka byla krystalizována z etheru za vzniku 105 mg produktu. Hmotnostní spektrum (ES+ 431) .
Příklad 51
5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)9-oxa-bicyklo [3.3.1]nonan-2-karboxylová kyselina Krok 1: 1,3-Dipropyl-7-pyrrolidin-l-ylmethyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion (638 mg) byl rozpuštěn v 10 ml THF při -78 °C. Pak bylo pomalu přidáno n-BuLi (0,88 ml, 2,5M v hexanu). Reakční směs byla míchána 3é min při -78 °C, přičemž barva se změnila na oranžovou. Pak byl přidán Cyklookt-4-enon (298 mg) rozpuštěný ve 3 ml THF. Reakce byla míchána 30 min při -78 °C a poté byla pomalu zahřáta na laboratorní teplotu během 2 #9 >· »< 9·9· ·9 ·· «999 9 9 · » 9 9 ·
9 · 9 9 · »·* · · · > 9 999 ·9« · · 9 9 9 *9 9 99 «999 • 9 99 99 ··* ·· 9999 hod. Reakční směs byla rozložena s nasyceným roztokem NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy byly promyty s IN HCl, vodou a solankou, sušeny nad Na2SO4 a zkoncentrovány. Surový produkt byl čištěn chromatografií na silikagelu, eluováno směsí ethylacetát-.hexan (1:1). Hmotnostní spektrum (ES+ 361).
Krok 2: 8 -(1-Hydroxy-cyklooct-4-enyl)-1,3-dipropyl-3,Ίdihydropurin-2,6-dion (180 mg, z kroku 1) byl rozpuštěn v 15 ml methanolu při laboratorní teplotě. Roztokem byl probubláván oxidem uhelnatým, přičemž byl přidán PdCl2 (9 mg) a CuCl2 (201 mg). CO byl probubláván 4 hod při laboratorní teplotě. Reakční směs se vyčeřila po 3 hod. PO 4 h byl methanol odstraněn za sníženého tlaku. Zbytek byl naředěn s vodou, extrahován s ethyl-acetátem. Ethyl-acetátová vrstva byla promyta s vodou, solankou a byla sušena nad Na2S04. Po zkoncentrování byl surový produkt čištěn chromatografií na silikagelu, eluováno směsí ethylacetát:hexan (1:1). Výtěžek: 120 mg. Hmotnostní spektrum (ES+ 419)
Krok 3: Methylester 5-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-9-oxa-bicyklo[3.3.1]nonan-2karboxylové kyseliny (50 mg, z kroku 2) byla rozpuštěna v 5 ml methanolu. Pak byl přidán LiOH (15 mg) a směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Následující den byl. methanol odstraněn za sníženého tlaku, zbytek byl naředěn s vodou a extrahován s ethyl-acetátem. Vodná vrstva byla okyselena s IN HCl, extrahována s ethyl-acetátem (3 x 25 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou a byly sušeny nad Na2SO4. Zkoncentrování rozpouštědla poskytlo bílou tuhou látku, která byla čištěna krystalizací z etheru. Hmotnostní spektrum (ES+ 405) .
• e • · · • · · • · • · ·· •
999 « ·· ··»· ·* ·· • · t · · · · • · 999 9 9 · • · · * · · 9
9 9 9 9 9
999 99 9999
Příklad 52
8-(5-Hydroxy-9-oxa-bicyklo [3.3.1]non-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion
1,3-Dipropyl-7-pyrrolidin-1-ylmethyl-3,7-dihydro-purin2,6-dion (638 mg) byl rozpuštěn v 10 ml THF při -78 °C. Pak bylo pomalu přikapáno n-BuLi (0,88 ml, 2,5M roztok v hexanu) při -78 °C. Reakční směs změnila barvu na oranžovou a byla míchána 30 min při -78 °C. Cyklooktan-1,5-dion (280 mg) byl rozpuštěn ve 3 ml THF a byl přidán do reakční směsi. Směs byla míchána 3é min při -78 °C a poté byla pomalu zahřáta na laboratorní teplotu a byla míchána přes noc. Reakční směs byla rozložena s nasyceným roztokem NH4C1 a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty s IN HCl, vodou a solankou. Poté byly sušeny nad Na2SO4 a byly zkoncentrovány. Surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu, eluováno s ethyl-acetátem (1:1). Hmotnostní spektrum (ES+ 377)
Příklad 53
5-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)8-oxa-bicyklo[3.2.1]oktan-2-karboxylová kyselina
Krok 1: Podle postupu popsaném v Příkladu 51, krok 1. Cyklohept-4-enon byl použit namísto cyklooct-4-enonu. Hmotnostní spektrum (ES+ 347)
Krok 2: 8 -(l-Hydroxy-cyklohept-4-enyl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (50 mg) byl rozpuštěn v 10 ml methanolu při laboratorní teplotě. Pak byl skrz reakční směs bublán 10 min oxid uhelnatý, bylo přidáno PdCl2 (25 mg) , CuCl2 (58 mg) a CO byl bublán 3 hod. Reakce byla míchána přes noc. Reakční směs byla naředěna s methanolem, vodou a vyloučená sraženina • · • · byla zfiltrována na celítu. MeOH byl odstraněn na rotační vakuové odparce, zbytek byl extrahován s ethyl-acetátem. Ethyl-acetátová vrstva byla promyta s vodou, solankou a byla sušena nad Na2SO4. Po zkoncentrován! byl surový produkt rozpuštěn v 5 ml MeOH, byla přidána voda (1 ml) , LiOH (25 mg) a směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Následující den byl methanol odstraněn na odparce, zbytek byl rozpuštěn ve vodě (20 ml) a byl extrahován s ethyl-acetátem (2 x 50 ml) . Ethyl-acetátové vrstvy byly promyty se solankou a byly sušeny. Po zkoncentrován! byl produkt rozpuštěn v etheru a byl zfiltrován přes vrstvu silikagelu. Zkoncentrován! poskytlo 30 mg produktu. Hmotnostní spektrum (ES* 391)
Příklad 54 mono-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ester fosforečné kyseliny
8-(4-Hydroxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (Příklad 13a) (180· mg, 0,5 . mmol) byl rozpuštěn ve směsi lH-tetrazolu (350 mg, 5 mmol) v 10 ml suchého acetonitrilu a 10 ml suchého dichlormethanu. Pak byl při laboratorní teplotě přidán dibenzyl-diethylfosforamidit (476 mg, 1,5 mmol) pod dusíkovou atmosférou a směs byla míchána 2 h. Pak byl přidán 70% roztok terč.butylhydroperoxidu (1 ml) a směs byla míchána 1 h. Při 0 °C byl přidán 10% roztok NaHSO3 (15 ml) a směs byla míchána dalších 15 minut. Směs byla poté extrahována s dichlormethanem a organická vrstva byla promyta s vodou. Odpaření rozpouštědla poskytlo dibenzylester 4-(2,6-dióxo1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl ester fosforečné kyseliny ve formě žlutého oleje, který byl čištěn pomocí sloupcové ·· ·· ·· ··· ··*· chromatografie. Frakce obsahující dibenzylester 4-(2,6-dioxo1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl ester fosforečné kyseliny byly spojeny a zkoncentrovány ve vakuu za vzniku 280. mg produktu. Hmotnostní spektrum (M+l) 621.
dibenzylester 4- (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl ester fosforečné kyseliny byl rozpuštěn ve směsi 15 ml methanolu a 10 ml THF, bylo přidáno Pd/C (10%, 50 mg) a směs byla hydrogenována 8 h při tlaku 50 psi. Pd/C bylo odfiltrováno a rozpouštědlo bylo odpařeno. Zbytek byl rekrystalizován ze směsi methanol a ethyl-acetát za vzniku 190 mg titulního produktu (výtěžek 86%). MS (M+l, 441)
Příklad 55
3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionyloxymethylester 4-chlor2-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-5-sulfamoyl-benzoové kyseliny
Směs 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyseliny (208 mg, 0,5 mmol), hydrogenuhličitanu sodného (168 mg, 2 mmol) a tetra-n-butylammonium-hydrogensulfátu (17 mg, 0,05 mmol) ve vodě (5 ml) a dichlormethanu (5 ml) byla intenzivně míchána při 0 °C. Po 10 min byl do reakční směsi přidán roztok chlormethyl-chlorsulfonátu v 1 ml dichlormethanu a směs byla za intenzivního míchání nechána zahřát na laboratorní teplotu. Po několika hodinách byla organická vrstva oddělena a promyta se solankou. Organické extrakty byly sušeny nad síranem sodným. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu byl zbytek čištěn pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu s využitím směsi ethyl-acetát/hexan (1:5) jako eluentu za vzniku (200 mg, 86% výtěžek) chlormethylester 3-[4-(2,6• · dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionové kyseliny . MS (M+l 465)
K roztoku 4-chlor-2-[(furan-2-ylmethyl)-amino]-5sulfamoyl-benzoové kyseliny (142,5 mg, 0,43 mmol) ve 3 ml DMF byl přidán triethylamin (10 mg, 0,95 mmol) a reakční směs byla míchána 1 h. Výše zmíněný chlormethylester (200 mg, 0,43 mmol) a Nal (13 0 mg, 0,86 mmol) byly přidány k reakční směsi a reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát a vodu. Organická vrstva byla zkoncentrována a byla čištěna sloupcovou chromatografií za vzniku titulní sloučeniny (190 mg, 58% výtěžek) ve formě bílé tuhé látky. MS (M+l) 759).
Příklad 56
1- Karboxy-3-{3- [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-propionyloxymethoxykarbonyl} -propyl-ammonium-trif luoroace tát
Podl epostupu popsaném v Příkladu 54, 1-terc.butyl- 5{3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-propionyloxymethyl}ester kyseliny
2- terc.butoxykarbonylaminopentandiové byl připraven s využitím 1-terc.butyl esteru 2terc.butoxykarbonylaminopentandiové kyseliny, chlormethylesteru 3- [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyseliny , triethylaminu a Nal v DMF.
Deprotekce ve směsi dichlormethan/TFA (50/50) při laboratorní teplotě po dobu 8 h a preparátivní HPLC poskytlo titulní sloučeninu jako TFA sůl (20% výtěžek). MS (M+l 576)
Příklad 57 ·· l-Karboxy-3-(Ν'-{3- [4- (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl}bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionyl}hydrazinokarbonyl)-propyl-ammonium-trifluoracetát
Směs 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionová kyseliny (208 mg, 0,5 mmol) (Příklad 18) v 15 ml THF, N-methylmorfolinu (56 mg, 0,55 mmol) a isobutylchlorformiátu (75 mg, 0,55 mmol) byla míchána 1 h. Pak byl k reakční směsi přidán terc.butylester hydrazirikarboxylové kyseliny (100 mg, 0,75 mmol) a, reakce byla míchána další 2 h. Reakční směs byla promyta s NaHCO3, NaHSO4 a solankou. THF bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn pomocí sloupcové chromatografie, následované deprotekcí pomocí směsi dichlormethan/TFA za vzniku hydrazidu 3-[4(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-ÍH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyseliny ve formě TFA soli. MS (M+l, 431).
Výše získaná TFA sůl byla zalkalizována pomocí briethylaminu s využitím stejného postupu přes směsný anhydrid jako bylo popsáno výše reakcí s terč.butylesterem 2terc.butoxykarbonylaminopentandiové kyseliny, následované sloupcovou chromatografií, deprotekcí pomocí směsi dichlormethan/TFA a čištěním pomočí préparativní chromatografie za vzniku titulní sloučeniny ve formě TFA soli. MS (M+l, 559).
Příklad 58 (3-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ÍH-purin-8ylmethyl)-adamantan-l-yl]octová kyselina
Podle postupu popsaném v Příkladu 45 s využitím (3methoxykarbonylmethyladamantan-l-yl)-octové kyseliny namísto monomethylesteru bicyklo[3.3,1]nonan-1,5-dikarboxylové kyseliny. Hmotnostní spektrum (ES+ 443) • · • · ·» « ·'·
Příklad 59
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)kuban-1-karboxylová kyselina
K roztoku methylesteru 4-(6-amino-2,4-dioxo-l,3dipropyl-1,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylkarbamoyl) -kuban-1karboxylové kyseliny (400 mg, 0,966 mmol) v MeOH (20 ml) bylo přidáno 4 ml 2 0% roztoku NaOH a vzniklá směs byla zahřívána k refluxu přes noc (12 h) . Ochlazená reakční směs byla zkoncentrována ve vakuu, naředěna s několika kousky ledu a byla okyselena přikapáním koncentrované HCl. Vzniklá sraženina byla zfiltrována, sušena na promyta s etherem za vzniku bílé tuhé látky (280 mg, 76%) . ΧΗ NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 1,05 (náhodný t, 6H), 1,70 (m, 2H) , .1,83 (m, 2H) , 3,99 (m, 2H) , 4,08 (m, 2H) , 4,27 (m, 3H), 4,38 (m, 3H) . MS: 383 (MH+) .
Příklad 60
8- (l-Hydroxymethyl-kuban-4-yl) -1,3 - dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion
K míchané suspenzi 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-kuban-1-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,261 mmol) a HATU' (1,1 ekv., 0,288 mmol, 110 mg) v 6 ml MeCN byla přidána Hunigova báze (1,1 ekv., 0,288 mmol, 37 mg) přes jehlu. Vzniklá heterogenní směs byla míchána 3 h a byl přidán NaBH4. (2,0 ekv., 0,522 mmol, 20 mg) v jediné dávce. Směs byla míchána další 2 h, ochlazena pomocí ledové lázně a byla po kapkách okyselena přídavkem koncentrované HCl. Vzniklá světle žlutá sraženina byla zfiltrována, sušena á znovu suspendována v MeCN. Po míchání přes noc byla tuhá látka zfiltrována a byla sušena za vzniku bělavé tuhé látky (50 mg, 52%). MS: 369 (MH+) .
·· ·· ·· ···· ·» ·· • 4 » · · · · . · · · · • ·· · · · · · · · * * j i ··; * í í I * I I .· ·'· ·· ·· ··· ·· ····
Příklad 61
4-(7 -Benzyl-2,6-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-te trahydro- 1H purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina.
K míchanému roztoku methylesteru 4-[(6-amino-2,4-dioxo1,3-dipropyl-l, 2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-yl) -benzylkarbamoyl]-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (430 mg, 0,843 mmol) ve 20 ml i-PrOH byl přidán 2N KOH (4,0 ekv., 3,37 mmol, 1,7 ml) a vzniklá směs byla zahřívána k refluxu 26 hod. Ochlazená reakční směs byl zkoncentrována ve vakuu za vzniku polotuhého zbytku, který byl rozpuštěn ve vodě a extrahován s chloroformem. Vodná fáze byla okyselena s konc. HClza vzniku bílé sraženiny, která byla zfiltrována a sušena za vzniku produktu (381 mg, 91%). MS: .479 (MH+)
Příklad 62
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd oxim
K roztoku.4 -(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro1H- purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]oktan-1-karbaldehydu (1,6 g, 4,3 mmol) ve 30 ml methanolu byl přidán hydroxylamin hydrochlorid (1,2 ekv., 5,16 mmol, 356 mg) a roztok NaOAc (trihydrát, 1,5 ekv., 6,45 mmol, 890 mg) v 10 ml vody. Vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Směs bylá zkoncentrpvána ve vakuu a tuhá látka byla suspendována v 15 ml vody, byla odfiltrována, promyta s vodou á sušena za vzniku bílého prášku (1,4 g, 84%). Tato metoda byla použita také při přípravě následující sloučeniny:
Příklad 62a:[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lHpurin-8-yl)bicyklo [2.2.2] okt-l-yl]-acetaldehyd oxim. MS: 404 (MH+) .
Příklad 63 ·» · · « · · '· · «· ·· ·· ··· ·· *··β
3-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl) bicyklo [2 ..2.2] okt-l-yl] akrylonitril
K míchané suspenzi 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] oktan-1-karbaldehydu (535 mg, 1,44 mmol) a (kyanomethyl)trifenylfosfonium-chloridu (1,2 ekv., 1,73 mmol, 582 mg) ve 30 ml THF byl při 0 °C přidán KHMDS (0,5 M v toluenu, 2,2 ekv., 3,16 mmol, 6,3 ml). Vzniklá reakční směs byla zahřívána 5 h na teplotu 55 °C.
Ochlazená reakční směs byla rozdělena mezi ethyl-acetát (10 ml) a nasycený roztok NH4C1 (20 ml) a vodná fáze byla extrahována s ethyl-acetátem (20 ml). Spojené organické fáze byly promyty s nasyceným roztokem NaCl (2 x 20 ml) , sušena nad MgSO4, zfiltrována a odpařena za vzniku tuhého zbytku, který byl čištěn pomocí radiální chromatografie (2 mm desky) s využitím 5% MeOH v dichlormethanu jako eluentu za vzniku 425 mg (75%) drobivé pěny (směs cis/trans izomerú) . MS: 396 (MH+)
Tato metoda byla použita při syntéze následující sloučeniny: Příklad 63a: diethylester (2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]vinyl)-fosforečné kyseliny MS: 507 (MH+) .
Příklad 64
- [4 - (2,6 -Dioxo-1,3 -dipropyl -2,3,6,7- tetrahydro- ΙΗ-purin- 8 yl) -bicyklo [2.2.2] okt-1 «yl] propionitril
Roztok 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl) bicyklo [2.2.2] okt-l-yl]-akrylonitril (110 mg, 0,278 mmol) ve 2 0 ml methanolu a 5 ml dichlormethanu byl hydrogenován s využitím Pd na uhlíku (10 mol %) a balónu naplněném vodíkem, připevněném k třícestnému skleněnému kohoutu. Směs byla míchána přes noc, poté byla odplyněna, ·· ·· ·· ··»· 49 ·· • β β « '9 © · · · · · • 449 9 4 · · 9 · 4 9 • · 999 · · · · · © 9 · • · · · 9 · « · ·· «I'© ©9 ©·© ♦ · ·©·· zfiltrována přes celit a zkoncentrována ve vakuu za vzniku drobivé pěny (100 mg, 90%). XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 0,93 (náhodné triplety, 6H), 1,53 (m, 6H) , 1,57 (t, 2H), 1,67 (m, 2H) , 1,77 (m, 2H) , 2,00 (m, 6H) , 2,24 (t; 2H) , 3,99 (t, 2H) , 4,05 (t, 2H), 12,17 (s, 1H).
Následující sloučeniny byly připraveny analogickým způsobem: Příklad 64a: methylester 4-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2] okt-lyl]-butanové kyseliny, MS: 445 (MH+) ;
Příklad 64b: diethylester {2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-lyl]-ethyl}-fosforečné kyseliny , MS: 509 (MH+) .
Příklad 65
4- (2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbonitril
K míchané suspenzi 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo [2.2.2] oktan-1-katbaldehyd oximu (400 mg, 1,03 mmol) ve 20 ml chloroformu ochlazeného na ledové lázni bylo přidáno PoCl3 (1,5 ekv., 237 mg) a vzniklá reakční směs byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu během noci (17 h) . Reakční směs byla nalita do vody, fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s nasyceným vodným roztokem NaHCO3, sušeny nad Na2SO4, zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu za vzniku bílé, drobivé pěny (360 mg, 95%). MS: 370 (MH+)
Příklad 66 [4- (2,6-Dioxo-l, 3- dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl) bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]acetaldehyd
K míchané suspenzi methoxymethyl trifenylfosfonium• »' · • · · chloridu (1,1 g, 3,2 mmol) v THF (60 ml) byl při -78 °C přidán KHMDS (0,5 M v toluenu, 10 ml, 5 mmol). Vzniklá žlutá směs byla míchána při této teplotě 1,5 ha pak byl během 20 min přidán roztok 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktane-1-karbaldehydu (372 mg, 1,0 mmol) ve 12 ml THF. Směs byla udržována při -78 °C 6 h a poté byla ponechána zahřát na laboratorní teplotu přes noc (12 h) . Reakční směs byla rozdělena mezi nasycený vodný roztok NH4Cl (100 ml) a ethyl-acetát (100 ml) a vodná fáze byla extrahována s 50 ml ethyl-acetátu. Spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným roztokem NaCl (100 ml), zkoncentrovány ve vakuu, zbytek byl opět rozpuštěn v THF a zkoncentrován na přibližně 20 ml. K roztoku byl přidán stejný objem IN HCl a směs byla míchána přes noc. Směs byla naředěna s 20 ml ethyl-acetátu a vodná fáze byla oddělena a extrahována s EtOAc (10 ml). Spojené organické fáze byly poté promyty nasyceným roztokem NaCl (2 x 25 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zkoncentrována za snížené tlaku. Zbylý oranžový olej byl čištěn po dávkách pomocí radiální chromatografie (2 mm deska) s využitím 3% MeOH a 3% THF v dichlormethanu jako eluentu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku 290 mg (75%) bílé tuhé látky. MS: 387 (MH+)
Příklad 67 [4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]octová kyselina
K roztoku [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-acetaldehydu (170 mg, 0/440 mmol) v 10 ml t-BuOH a 2-methyl-2-buten (10 ekv. , 4,4 mmol, 470 ml) ochlazeném na ledové lázni byl přidán NaClO2 (1,5 ekv., 0,66 mmol). Vzniklý žlutý roztok byl ponechán «♦ ·· ·* ···· ·· ·· • · β · · * e 9. · e e • · · · · ® ··· · · »;
• M ··· · · · ·«·· · «'· «· zahřát na laboratorní teplotu během 14 h a poté byl zkoncentrován ve vakuu. Vzniklý olejovitý zbytek byl rozdělen mezi 10 ml vody a 10 ml dichlormethanu. Vodná fáze byla okyselena přídavkem koncentrované HCl a vzniklá sraženina byla zfiltrována a promyta s vodou a sušena za vzniku 105 mg
(59%) bílého prášku . XH NMR (400 MHz, CDC13) ; δ 0,91 (t, 3H) ,
0,93 (t, 3H) , 1,63 (m, 2H), 1,77 (m, 2H, částečně překryté).
1,82 (m, 6H), 2,01 (m, 6H), 2,32 (s, 2H) , 3,95 (m, 2H), 4,07
(m, 2H) , 12,74 (s, 1H) .
Příklad 68 (Monoethylester {'2- [4- (2,6-Dioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7,tetrahydró-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] ethyl}fosforečhé kyseliny
Diethylester {2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7fcetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-ethyl}fosforečné kyseliny (30 mg, 59 μιποί) byl rozpuštěn v IN NaOH (4 ml) a roztok byl zahříván 3 h na 80 °C. Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a pomalu okyselena pomocí koncentrované HCl. Vzniklá Sraženina byla zfiltrována a sušena (22 mg, 79%) . 2Η NMR (400 MH2, CDC13) ; δ 0,93 (náhodné triplety, 6H), 1,31 (t, 3H), 1,48 (m, 8H), 1,70 (br m, 6H) , 1,95 (m, 6H) , 3,95 (t, 2H), 4,07 (t, 2H), 12,2 (br s, 1H) .
Příklad 69
8- (4- (3-Hydróxy-propyl) -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] -1,3-dipropyl3,7-dihydro-purin-2,6-dion
K roztoku 3-[4-(2,b-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7tetráhydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo- [2.2.2] okt-l-yl] -propionová kyselina (417 mg, 1,0 mmol) ve 25 ml THF, ochlazeném na 0 °C pomocí ledové lázně, byl přidán BH3 (1,0 M v THF, 3,0 mmol). Vzniklá reakční směs byla ponechána dosáhnout laboratorní teplotu a byla míchána 60 h. Pak bylo přidáno 10 ml methanolu a směs byla zkoncentrována za sníženého tlaku za vzniku bílé tuhé látky, která byla rozpuštěna ve 20 ml methanolu, byla míchána při laboratorní teplotě 2 h a byla odpařena do sucha. Vzniklá bílá tuhá látka byla rekrystalizována z ethyl-acetátu za vzniku 345 mg (86%) bílého prášku. MS: 403 (MH+)
Tato metoda byla také použita pro přípravu:
Příklad 69a: 8-[4-(2-Hydroxyethyl-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]1,3-dipropyl-3,9-dihydropurin-2,6-dion. MS: 389 (MH+) .
Příklad 70
3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionamid
K roztoku 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo-[2.2.2]okt-l-yl]-propionová kyselina (510 mg, 1,22 mmol) a HATU (1,1 ekv., 1,34 mmol, 511 mg) v 10 ml DMF byla přidána Hunigova báze (1,3 ekv., 1,60 mmol, 205 mg) . Vzniklá suspenze byla míchána 1 h a poté byl přidán přebytek amoniaku (0,5 M v dioxanu, 4,0 ml) a směs byla míchána 14 h při laboratorní teplotě. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a vzniklý zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan (10 ml) a IN HCl (10 ml) s pomocí 2 ml MeOH kvůli zlepšení přenosu a vylepšení rozpustnosti. Vodná fáze byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) , spojené organické fáze byly promyty s IN HCl (2 x 10 ml) , sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku bělavé tuhé látky (455 mg, 90%) . MS: 416 (MH+)
Tato metoda byla použita při syntéze následujících sloučenin:
99 ·· ···· '99 ·9 • 9 9· ·· '· * · 9 -* · 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 · • 99999« 9 999 9 9
9'9 9 9 9 9 ·< 9999
Příklad 70a: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-Ν-(lH-tetrazol-5-yl)propionamid, MS: 484 (MH+) ;
Příklad 70b: N-(2-Kyanoethyl-3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)propionamid, MS: 469 (MH+) ,
Příklad 70c: Methylester 2-{ [4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tenahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1karbonyl]-amino}-3-hydroxy-butanové kyseliny, MS: 504 (MH+) ;
Příklad 70d: Methylester 2-{ [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1karbonyl] -amino}-3 -hydroxy-propionové kyseliny, MS: 480 (MH+) .
Příklad 71 {2- [4- (2,6-rDioxo-l, 3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8ýlj -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] ethyl}-fosforečná kyselina
K roztoku diethylesteru {2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]ethyl}-fosforečné kyseliny (30 mg, 59 μτηοΐ) v 8 ml dichlormethanu bylo přidáno TMSBr (přebytek) a vzniklá směs byla míchána při laboratorní teplotě přes noc. Pak byl přidán další TMSBr a reakce byla zahřívána 6 h na teplotu 55 °C. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za vzniku oranžové tuhé látky, jejíž barva byla odstraněna triturací s vodou. Materiál byl zfiltrován, promyt s vodou a sušen (20 mg, 77%) . MS: 453 (MH+)
Příklad 72
3-(5-{2-[4-(2,6-Dioxo-l/3-dipropyl-2,3/6/7-tetrahydro-lH' ©
9 9 purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-ethyl}-tetrazol-l-yl)propionitril
Roztok N-(2-kyano-ethyl)-3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionamidu (500 mg, 1,06 mmol, 1,0 ekv.), Ph3P (2,0 ekv. , 2,13 mmol, 560 mg), TMSN3 (2,0 ekv., 2,13 mmol, 245 mg) a DEAD (2,0 ekv., 2,13 mmol, 371 mg) v 10 ml THF byl míchána 24 h při laboratorní teplotě. Reakční nádoba byla znovu naplněna směsí reakční ch činidel (2,0 ekv., 2,13 mmol) a směs byla míchána dalších 24 h. Reakce byla rozložena přídavkem 5% vodného roztoku (NH4) 2Ce (N03) 6 a byla extrahována s ethylacetátem. Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a odpařeny ve vakuu za vzniku viskózního bezbarvého oleje. Část tohoto materiálu byla čištěna pomocí preparativní kapalinové chromatografie za vzniku 20 mg čistého materiálu. MS: 494 (MH+)
Příklad 73
1,3-Dipropyl-8-{4-[2-(1H-tetrazol-5-yl)-ethyl] bicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-3,7-dihydropurin-2,6-dion
K roztoku 3-(5-{2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-ethyl}tetrazol-l-yl)-propionitril (150 mg, 0,30 mmol) ve 20 ml THF byly přidány 3 ml IN roztoku NaOH. Vzniklá směs byla míchána 8 h při laboratorní teplotě, byla zkoncentrována ve vakuu a byla extrahována s dichlormethanem (2 x 10 ml) . Vodná fáze byla okyselena opatrným přídavkem koncentrované HCl a vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta s vodou a sušena za vzniku 55 mg (41%) bílého prášku. MS: 441 (MH+)
Tato metoda byla také použita pro syntézu následující ·♦ ·· • · 9 ·♦ *··♦
• · ·· ·· '9 . 19 « ě • · · «· ···« sloučeniny:
Příklad 73a: l,3-Dipropyl-8-[4-(lH-tetrazol-5-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-3,7-dihydropurin-2,6-dion. MS: 413 (MH+)
Příklad 74
4- [4-(2,6-Dioxo-l/3-dipropyl-2,3/6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-butanová kyselina
Roztok methylesteru 4-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]butanové kyseliny (45 mg, 100 μπιοί) ve 4 ml THF byl nechán .reagovat s 1M LiOH (2 ml) a vzniklý zakalený roztok byl 'míchán přes noc při laboratorní teplotě. Roztok byl zkoncentrován za sníženého tlaku, byl naředěn s 2 ml vody a byl okyselen opatrným přídavkem koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Vzniklá sraženina byla zfiltrována, promyta s vodou a sušena za vzniku bílého prášku (35 mg, 81%) . MS: 431 (MH+)
Tato metoda byla použita pro syntézu následujících sloučenin: Příklad 74a: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-kuban-l-yl]akrylová kyselina, MS: 409 (MH+) ; Příklad 74b: 3- [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] -4,5-dihydro-isoxazol5- karboxylová kyselina, MS: 458 (MH+) ;
Příklad 74c: 3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] okf-1-yl] -isoxazol-5-karboxylová kyselina, MS: 456 (MH+) ,
Příklad 74d: 2-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-thiazol-4-karboxylová kyselina, MS: 472 (MH+) ;
9 9 9 · · 9 9 9 9 99 '9 9 • 9' 9 9 · 9 9 9 ;'9: 9 β • 9 9 9 9 9 9 99 9 '9 · • · ·9 9 9 9 '9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9'9 ·* 99 9 9
Příklad 74e: 2-{2-[4-(2,6-Dioxa-l,3-dipropyl-2,3,6,9tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-1-yl]ethyl}-thiazol-4-karboxylová kyselina, MS: 500 (MH+) ;
Příklad 74f 4- [4- (2,6.Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]-but-2-enová kyselina, MS: 429 (MH+) ;
Příklad 74g: 3 -[4 -(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-ylmethyl]-isoxazol-5karboxylová kyselina, MS: 470 (MH+) ;
Příklad 75
8-(4-(5-Hyďroxymethyl-isoxazol-3-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl];1,3-dipropyl-3,9-dihydropurin-2,6-dion
Roztok 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd oxim (87 mg, 0,22 mmol) a N-chlorsukcinimid (1,2 ekv., 0,27 mmol, 36 mg) v 6 ml DMF byl zahříván 1,5 h na teplotu 60 °C (olejová lázeň). Reakční baňka byla odstraněna z lázně a směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a byl přidán propargylalkohol (2,0 ekv., 0,44 mmol, 25 mg). Baňka byla vrácena do olejové lázně, byl přidán Et3N (2,0 ekv,, 0,44 mmol, 44 mg) během 15 minut a vzniklá směs byla zahřívána na 60 °C 3,5 hod. Ochlazená reakční směs byla odpařena ve vakuu za vzniku tuhého zbytku, který byl čištěn pomocí radiální chromatografie (2 mm deska) s využitím gradientu 2-10% MeOH v dichlormethanu jako eluentu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku 31 mg (26%) bílé tuhé látky. MS: 442 (MH+) .
Následující příklady byly připraveny analogickým způsobem:
φ« φφ ·· ···· ··' ·· • ♦ φ ® . φ » β « i* · ·' • · φ · φ φ φ φ φ φ '· · • ······ φ φ φ · φ φ • φ φ · φ « φ · • 9 ·9 ΦΦ1 ··· «·, ·♦··
Příklad 75a: Methylester 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]4,5-dihydroisoxazol-5-karboxylové kyseliny, MS: 472 (MH+) ; Příklad 75b: Methylester 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.9- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]isoxazol-5-karboxylové kyseliny, MS: 470 (MH+) ;
Příklad 75c: 8-{4-[5-(4-Methoxyfenyl)-isoxazol-3-yl]bicyklo[2.2.2]okt-l-yl}-1,3-dipropyl-3,9-dihydropurin-2,6dion, MS: 518 (MH+) ;
Příklad 75d: Methylester 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.9- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-1ylmethyl]-isoxazol-5-karboxylová kyselina, MS: 484 (MH+) .
Příklad 76
3-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt 1-yl]thiopropionamid
Suspenze P4Si0 (23 mg, 53 mmol) a Na2CO3 (4 mg, 53 mmol) ve 4 ml THF byla míchána intenzivně 2 0 min a byl přidán 3-(4(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-1 yl]-propionamid (20 mg, 45 μτηοΐ) . Vzniklý světle žlutý roztok byl míchán 1 h při laboratorní teplotě, byl odpařen , do sucha a sušen ve vakuu přes noc. Surový materiál byl čištěn pomocí radiální chromatografie (1 mm deska) s využitím 2-5% MeOH v dichlormethanu jako eluentu za vzniku 11 mg bílé tuhé látky (55%). MS: 432 (MH+) .
Tato metoda byla použita při syntéze následující sloučeniny: Příklad 76a; Amid 4-(2,6-dioxo-l,3~ipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] oktan-1-karbothiové kyseliny, MS: 404 (MH+) .
ΦΦ Φφ ·· Φ»9·
Φ Φ φ · Φ · Φ • Φ Φ Φ Φ Φ φφφ • Φ <,® ΦΦ 'φ · Φ Φ • Φ 'Φ ΦΦ 'φ
ΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
Příklad 77
1.3- Dipropyl-8-(4-vinylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-3,9dihydropurin-2,6-dion
K míchanému roztoku methyl(trifenyl)fosfonium-chloridu (1,07 g, 3,0 mmol) ve 20 ml THF bylo při 0 °C přidáno n-BuLi (1,4 M v hexanu, 2,14 ml, 3,0 mmol). Vzniklá ředkvičkověhnědá směs byla míchána při této teplotě 0,5 ha poté 0,5 h při laboratorní teplotě. Pak byl přidán roztok 4-(2,6-dioxo1.3- dipropyl-2,3,6,9-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd (372 mg, 1,0 mmol) v 10 ml THF během 2 0 min a vzniklá směs byla míchána přes noc (12 h) . Reakční směs byla rozdělena mezi nasycený vodný roztok NH4C1 (.20 ml) a ethyl-acetát (20 ml) a vodná fáze byla extrahována s ethyl-acetátem (20 ml). Spojené organické extrakty byly promyty s nasyceným vodným roztokem NaCl (50 ml), sušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny za sníženého tlaku za vzniku oleje, který byl čištěn pomocí radiální chromatografie (2 mm deska) s využitím 0-5.% MeOH v dichlormethanu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku 140 mg (38%) bílé tuhé látky. MS: 371 (MH+) .
Příklad 78
Ethylester 2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl) -bicyklo [2.2.2] okt-l-yl] thiazol-4-karboxylové kyseliny
Suspenze amidu 4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbothiové kyseliny (20 mg, 50 μιηοΐ) a KHCO3 (8,0 ekv., 400 μιηοΐ) v 5 ml THF byla intenzivně míchána 5 min a poté byl přidán přes jehlu ethyl-brompyruvát (29 mg, 150 pmol). Vzniklý světle žlutý roztok byl míchán při laboratorní teplotě 1 h, pak byl ochlazen na 0 °C pomocí ledové lázně a poté byl postupně
·· »·00 0· ' 9 0.
přidán pyridin (8,0 ekv., 400 μτηοΐ) a (CF3CO)2O (4,0 ekv., 42 mg, 200 μιηοΐ) . Vzniklý tmavě červený roztok byl zkoncentrován ve vakuu a byl extrahován s dichlormethanem (2 x 10 ml). Spojené organické fáze byly promyty s 2N HCl, sušeny nad Na2S04/ zfiltrovány a zkoncentrovány ve vakuu. Roztok byl čištěn pomocí radiální chromatografie (1 mm deska) s využitím
2-5% MeOH v dichlormethanu jako eluentu za vzniku bílé tuhé látky (22 mg, 88%) . MS: 500 (MH+) .
Příklad 79 cis/trans-Dimethylester 1-(2-chlorethyl)-cyklohexan-1,4dikarboxylové kyseliny (XI)
Směs n-butyllithia (1,6 M v hexanu, 0,275 mol) byla přidána během 25 minut do míchaného roztoku diisopropylaminu (0,3 mol, 42 ml) v suchém THF (200 ml) ochlazeném na -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Vzniklá směs byla míchána při -78 °.C 3 0 minut. K této směsi bylo přidáno TMU (1,675 mol, 2 00 ml) ;během 20 min. K této směsi LDU a TMU byl přidán 1,4dimethyl-cyklohexandikarboxylát (I, 0,25 mol, 45 ml) během 10 min. Směs byla míchána dalších 40 min a poté byl přidán bromchlorethan (0,30 mol, 25 ml) během 10 min. Vzniklá směs byla míchána 30 min při -78 °C, chladící lázeň byla poté odstraněna a reakční,směs byla nechána zahřát na 20-25 °C přes noc. Pak byla přidána chlorovodíková kyselina (3N, 200 ml) a směs byla intenzivně míchána 10 min. THF byl odstraněn za sníženého tlaku a vzniklý vodný zbytek byl extrahován s hexanem (3 x 200 ml). Spojené organické extrakty byly promyty s chlorovodíkovou kyselinou (3N, 2 x 200 ml) , voda (1 x 100 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100.ml) a solankou (1 x 100 ml) a byly sušeny nad MgSO4. Filtrace a zkoncentrování za sníženého tlaku poskytlo titulní sloučeninu.
·« ·« ·· *t«« • » · '4 β 4 4 • · · · · ♦ 444 • ·. ‘99 9 ‘9 9 « « • » 4 · 4 · ·· '44 4 4 <44 ·· '·♦ • · 4 4 ·« 4 • · 9
9 9
9999
Příklad 80
Dimethylester bicyklo [2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny n-Butyllithium (2,5M v hexanu, 313 mmol) bylo přidáno pomalu do míchaného roztoku diisopropylaminu (50 ml, 357 mmol) v suchém THF (450 ml) ochlazeném na -30 °C pod dusíkovou atmosférou. Směs byla míchána 30 minut při -30 °C a poté byla ochlazena na -78 °C. V jiné baňce byla za míchání připravena směs cis a trans izomeru dimethylesteru 1- (2chlorethyl)-cyklohexan-1,4-dikarboxylové kyseliny (II,
Příklad 79, 80 g, 303 mmol) v THF (1100 ml) a HMPA (225 ml, 1280 mmol) při -78 °C pod dusíkovou atmosférou. Roztok LDA byl poté přidán během 1 h pomocí kanuly. Vzniklá směs byla míchána při -78 °C lha poté byla během 2 h zahřáta na 20-25 °C a. míchána dalších 30 min. Pak byla do reakční směsi přidána voda (500 ml) a směs byla extrahována s hexanem (3 x 350 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty se solankou, ^sušeny nad síranem sodným, zfiltrovány a zkoncentrovány. Surový produkt byl krystalizován z hexanu za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 81
Monomethylester bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (IV)
Směs dimethylesteru bicyklo[2.2.2]oktan-1,4dikarboxylové kyseliny (III, Příklad 80, 20,4 g, 89,5 mmol), oktahydrátu hydroxidu barnatého (14 g, 44,7 mmol) v methanolu (160 ml) a 40 ml vody byla míchána 18 h při teplotě 20-25 °C. Směs byla naředěna s 600 ml vody a byla extrahována s hexanem (150 ml x 2). Vodná směs byla okyselena s 5N HC1 na pH 1-2 a byla extrahována s chloroformem (150 ml x 2) . Spojené chloroformové extrakty byly zkoncentrovány. Zbytek byl •í »» ·« ··»· ·· ·· • 0 0 0 · 0 0 0 · 0 « • 00 0 * »00 0 0 « 0, » 0 000 0 · 0 0 <0 0 0 0 *0 0 00 0 000
0· 0» ·0 «00 *0 0»00 rozpuštěn v toluenu, zfiltrován a zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, bod tání: 169-173 °C.
Příklad 82
Methylester 4-chlorkarbonylbicyklo[2.2.2] oktan-1-karboxylové kyseliny (V)
Monomethylester bicyklo [2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylove kyseliny (IV, Příklad 81, 1 hmotnostní díl) byl rozpuštěn v dichlormethanu (6,25 obj.) a byl přidán dimethylformamid (0,025 obj.). Zároveň byl rozpuštěn oxalylchlorid (0,5125 obj.) v dichlormethanu (0,625 obj.) a vzniklá směs byla přidána ke směsi obsahující monomethylester bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (IV) při teplotách od 12 do 17 °C, přičemž bylo dáváno pozor kvůli vývoji plynů. Směs byla míchána- při 15 až 25 °C po dobu 2 až hod, přičemž byla reakce: monitorována pomocí TLC (dichlormethan/methanol: 9/1, vizualizáce bromokresolovou zelení). Rozpouštědlo bylo odstraněno za snížené tlaku při 40 až 45 °C, pak byl přidán dichlormethan (5 obj.) a směs byla míchána 5 až 15 min a poté byl odstraněn za sníženého tlaku při 40 až 45 °C. Proces byl opakován přídavkem dichlormethanu (5 vol.), směs byla míchána 5 až 15 min a opět odstraněním za sníženého tlaku při 40 až 45 °C. Pak byl přidán acetonitril (6,25 obj.) za vzniku roztoku titulní sloučeniny.
Příklad 83a
Methylester 4-(6-Amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl) bicyklo [2.2.2] oktan-1karboxylové kyseliny (VII)
Diaminodipropyluracil hydrochlorid (VI, 1,36 hmotnost.) byl suspendován v acetonitrilu (12,5 obj.), ochlazen na 0 až °C a byl přidán triethylamin (2,46 obj.) při teplotách od 0
• · · • · • · · • · · *· ·*··
do 10 °C. Směs byla poté chlazena na 0 až 5 °C. Pak byla k diaminodipropyluracilu přidána směs methylesteru 4chlorkarbonylbicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (V, Příklad 82) v acetonitrilu při teplotách od 0 do 2 0 °C.
Reakční směs byla poté zahřáta na 15 až 25 °C a byla míchána 15 až 20 h, přičemž veškerý methylester 4-chlorkarbonylbicyklo [2 . 2 . 2] oktan-1 -karboxylové kyseliny (V) byl během této doby spotřebován (V) (kontrolováno pomocí TLC, dichlormethan/methanol, 9/1, vizualizace pomocí bromkresolové zeleně). Reakční směs byla naředěna s vodou (3,12 obj.) a byla zkoncentrována za snížené tlaku při teplotě 40 až 45 °C (bylo odstraněno 18 až 20 obj. rozpouštědla). Koncentrát byl extrahován s ethyl-acetátem (3 x 6 obj.) a spojené organické vrstvy byly promyty. postupně s kyselinou citrónovou (10%, 3 x 3,12 obj.), chlorovodíkovou kyselinou (1M, 2,5 obj.), vodou (3,12 obj.), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (3,12 obj.) a solankou (3,12 obj.). Směs byla sušena nad síranem hořečnatým (0,75 hmotn.) po donu 5 až 15 min, zfiltrována, promyta s ethyl-acetátem (1 obj.) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotách 40 až 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 83b
Methylester 4-(6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4tetrahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl) bicyklo [2.2.2] oktan-1karboxylové kyseliny (VII, krok E)
Methylester 4-chlorkarbonylbicyklo[2.2.2]oktan-1karboxylové kyseliny (V, Příklad 82, 0,562 kg) byl rozpuštěn v dichlormethanu (3,55 1) a byl přidán dimethylformamid (0,014 1). Současně byl oxalylchlorid (0,291 1) rozpuštěn v dichlormethanu (0,355 1) a vzniklá směs byla přidána k roztoku methylesteru 4-chlorkarbonylbicyklo[2.2.2]oktan-1100 «· ·· • 9 9 «• · · · • · ··· • · · ·» ·· ·· ···« «· ··
9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 9 9 • · · · · · · • · · · · · ·· 999 99 9999 karboxylové kyseliny (V, Příklad 82) při teplotách od 12 do 17 °C. Směs pak byla míchána 2 hod při teplotách lř až 25 °C, přičemž během této doby byl veškerý methylester 4chlorkarbonylbicyklo[2.2,2]oktan-1-karboxylové kyseliny (V, Příklad 82) spotřebovám (kontrola TLC, dichlormethan/methanol 9/1, vizualizace pomocí bromkresolové zeleně). Rozpouštědlo bylo odstraněno za snížené tlaku při teplotě 40 až 45 °C, pak byl přidán dichlormethan (0,355 1), směs byla míchána 5 až 15 min a rozpouštědlo bylo opět odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. Tento postup byl opakován přídavkem dichlormethanu (2,83 1), mícháním směsi 5 až 15 min a poté zkoncentrováním ve vakuu při teplotách od 40 do 45 °C. Pak bylo přidáno 3,54 1 acetonitrilu (směs A) . V další baňce byl suspendován diaminodipropyluracil hydrochlorid (VI, 0,772 kg) v acetonitrilu (7,09 1), byl ochlazen na 0 až 5 °C a byl přidán triethylamin (1,40 1) při teplotách mezi 0 a 10 °C (směs B) . Směs pak byla ochlazena na 0 až 5 °C. Směs A byla přidána ke směsi B při teplotách od 0 do 20 °C. Reakční směs byla zahřáta na teplotu 15 až 25 °C a byla míchána 16 h, během kterých byl všechen chlorid kyseliny spotřebován (TLC, dichlormethan/methanol 9/1, vizualizace pomocí bromkresolové zeleně). Réakčňí směs byla naředěna s vodou (1,77 1) a byla zkoncentrována za sníženého tlaku při teplotách od 40 do 45 °C. Koncentrát byl extrahován s ethyl-acetátem (3 x 3,41 1) a spojené organické podíly byly postupně promyty s kyselinou citrónovou (10%, 3 x 1,77 1), chlorovodíkovou kyselinou (1M, 1,42 1), vodou (1,77 1), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1,77 1) a nasycenou solankou (1,77 1). Směs byla sušena nad MgS04 (0,426 kg) 5 až 15 min, zfiltrována, promyta s ethyl-acetátem (0,568 1) a rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku při teplotách od 40 do 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
ιοί
Příklad 84a
Methylester 4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetraydro-lHpurxn-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (VIII)
Methylester 4-(6-Amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-l,2,3,4tetrahydro-pyrimidin-5-ylkarbamoyl)bicyklo[2.2.2] oktan-1karboxylové kyseliny (VII, Příklad 83a, 1 hmotn. díl) a isopropanol (4,76 obj.) byly smíchány a míchána pod dusíkovou atmosférou.' Pak byl přidán hydroxid draselný (4,76 obj.). Byla připravena titulní sloučenina, která ovšem nebyla izolována.
Příklad 85a
4- (2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.23 oktan-1-karboxylová kyselina (IX)
Methylester 4- (2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetraydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (VIII, Příklad 84a) byl v prostředí hydroxidu draselného zahříván: krefluxu 2 až 3 hod až do úplného proběhnutí reakce (kontrola NMR). Směs byla poté ochlazena na lé až 25 °C. Byla přidána voda (11,16 obj.) a toluen (1,25 obj.) a obsah byl intenzivně míchán 5 až 15 min. Vrstvy byly odděleny, k vodné vrstvě byl přidán toluen (1,25 obj.) a směs byla intenzivně míchána 5 až 15 min. Vrstvy byly odděleny. K vodné vrstvě byl přidán toluen (1,25 obj.), směs byla 5 až 15 min intenzivně míchána a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla poté ochlazena na teplotu 0 až 10 °C a okyselena pomocí koncentrované chlorovodíkové kyseliny (0,74 obj.), přičemž teplota byla udržována pod 10 °C. Směs byla poté míchána při teplotě 0 až 10 °C po dobu 60 až 90 minut. Tuhá látka byla zfiltrována a sušena za sníženého tlaku za vzniku titulní sloučeniny.
• ·
102
Příklady 84b a 85b
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-l,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina (VIII; IX, Kroky P a 6)
Byla připravena směs methylesteru 4-(6-amino-2,4-dioxo1,3-dipropyl-l,2,3,4-tetrahydro-pyrimidin-5-ylkarbamoyl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (VII, Příklad 83b, 0,760 kg) a isopropanolu 3,62 1). Směs pak byla pod dusíkovou atmosférou zahřívána k refluxu 3 hod (úplnost reakce byla sledována s NMR). Směs byla poté nechána ochladit na lé až 25 °C, Pak byla přidána voda (8,48 1) a toluen (0,95 1) a obsah byl intenzivně míchán 5 až 15 minut. Vrstvy byly odděleny. Extrakce toluenem byla provedena ještě dvakrát. Vodná fáze byla poté ochlazena na teplotu 0 až 10 °C a byla okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,562 1). Směs byla míchána 60 min při teplotách mezi 0 až 10 °C. Tuhý produkt byl zfiltrován a sušena za sníženého tlaku při 50 až 60 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 86a .
8-(4-Hydroxymethylbicyklo [2.2.2] okt-l-yl)-l, 3-dipropyl-3,7dihyďropurin-3,6-dion (X, Krok H)
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-l-karboxylová kyselina (IX, Příklad 85a, 1 hmotn.) a tetrahydrofuran (11 obj.) byly smíchány pod dusíkovou atmosférou. Pak byl přidán komplex borantetrahydrofuran (1M) v THF (5,1 obj.) takovou rychlostí, aby teplota uvnitř reakční směsi byla mezi 10 až 20 °C. Směs byla míchána při teplotě 10 až 20 °C 17 až 20 hod až do úplného spotřebování kyseliny X (TLC, dichlormethan/methanol, 9/1, vizualizace pomocí UV a potom pomocí manganistanu v„ • ·
103 draselného) . K reakci, zahřívané k refluxu po dobu 45 až 75 minut, byl přidán methanol (4,2 obj.). Reakce byla ochlazena na 15 až 40 °C a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát (16,6 obj.) a chlorovodíkové kyseliny (1M, 2,5 obj.) a vodná vrstva byla odstraněna včetně veškerého nerozpuštěného materiálu. Tato směs se vyčeřila a zbylá organická fáze z filtrace vodné fáze obsahující tuhou látku byla spojena s organickou vrstvou. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,5 obj.) a vrstvy byly odděleny tak, že nerozpuštěný materiál byl ponechán ve vodné fázi. Vodná fáze obsahující tuhou látku byla zfiltrována a zbytková organická fáze byla spojena s hlavním podílem. Spojené organické fáze byly promyty se solankou (2,5 obj.), vrstvy byly odděleny, přičemž tuhá látka byla ponechána ve vodné fázi. Organická fáze z matečných louhů po filtraci byla spojena s hlavní organickou fází, která byla sušena nad MgSO4 (0,5 hmotn.) po dobu 5 až 10 minut. Pak byla organická fáze zfiltrována, promyta s ethyl-acetátem (1 obj.) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotách od 40 do 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 86b
8-(4-Hydroxymethyl-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion (X, krok H)
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyselina (IX, Příklad 85b, 0,82 kg) a tetrahydrofuran (9,02 1) byly smíchány pod dusíkovou atmosférou. Pak byl přidán komplex borantetrahydrofuran (1M) v THF (4,18 1) takovou rychlostí, aby teplota uvnitř reakční směsi byla mezi 10 až 20 °C. Směs byla míchána při teplotě 10 až 2 0 °C 17 hod až do úplného
104
spotřebování výchozí kyseliny (TLC, dichlormethan/methanol, 9/1, vizualizace pomocí UV a potom pomocí manganistanu draselného). K reakci byl přidán methanol (3,44 1) a směs byla zahřívána krefluxu 1 h. Reakce byla ochlazena na 15 až 40 °C a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. Zbytek byl rozdělen mezi ethyl-acetát (13,61 1) a chlorovodíkové kyseliny (1M, 2,23 1) a vodná vrstva byla odstraněna včetně veškerého nerozpuštěného materiálu. Tato směs se vyčeřila a zbylá organická fáze z filtrace vodné fáze obsahující tuhou látku byla spojena s organickou vrstvou. Pak byl přidán nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného (2,23 1) a vrstvy byly odděleny tak, že nerozpuštěný materiál byl ponechán ve vodné fázi. Vodná fáze obsahující tuhou látku byla zfiltrována a zbytková organická fáze byla spojena s hlavním podílem. Spojené organické fáze byly promyty se solankou (2,23 1), vrstvy byly odděleny, přičemž tuhá látka byla ponechána ve vodné fázi. Vodná fáze obsahující tuhou látku byla zfiltrována a zbytková organická fáze byla spojena s hlavním podílem. Organická fáze z matečných louhů po filtraci byla spojena s hlavní organickou fází, která byla sušena nad MgSO4 (0,41 kg). Pak byla organická fáze zfiltrována, promyta s ethyl-acetátem (0,82 ,1) a rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotách 40 až 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Přiklad 87a
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-l-karbaldehyd (XI)
8-(4-Hydroxymethylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl3 ,.7-dihydropurin-2,6-dion (X, Příklad 86a, 1 hmotn.) a dimethylsulfoxid (4 obj.) byly míchány pod dusíkovou atmosférou, směs byla míchána 5 až 15 minut a byl přidán
105
triethylamin (2,42 obj.). Pak byla přidána směs komplexu S03pyridin (1,275 hmotn.) v dimethylsulfoxidu (6 obj.),.přičemž teplota uvnitř reakční směsi byla udržována pod 30 °C.Teplota byla adjustována na lč až 20 °C a reakční směs byla míchána při této teplotě 16 až 20 h až do ukončení reakce (kontrola NMR) . Pokud je přítomen nějaký výchozí alkohol, je přidán zbývající komplex SO3-pyridin (0,15 hmotn.) a reakční směs je zahřívána další 2 až 3 hod při 14 až 20 °C. Pak byl přidán ethyl-acetát (20 obj.) a chlorovodíková kyselina (1M, 10 obj.) a reakční směs byla intenzivně míchána 5 až 15 minut. Fáze byly odděleny a organická fáze byla promyta s chlorovodíkovou kyselinou (1M, 10 obj.). Fáze byly odděleny a organická fáze byla opět promyta s chlorovodíkovou kyselinou (1M, 10 obj.). Fáze byly odděleny a organické fáze byly promyty se solankou (5 obj.), sušeny nad síranem hořečnatým (0,5 hmotn.) 5 až 10 minut a byly zfiltrovány. Filtrační koláč byl promyt s ethyl-acetátem (1 obj.). Rozpouštědlo byl odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 87b
4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd (XI, Krok I)
8-(4-Hydroxymethyl-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl3,7-dihydropurin-2,6-dion (X, Příklad 8, 0,440 kg) a dimethylsulfoxid (1,76 1) byly smíchány pod dusíkovou atmosférou a směs byla míchána 5 až 15 min. Pak byl přidán triethylamin (1,065 1). Poté byl přidán komplex SO3-pyridin (0,561 kg) v dimethylsulfoxidu (2,64 1), přičemž teplota směsi byla udržována pod 30 °C. Teplota pak byla adjustována na 14 až 20 °C a směs byla míchána 20 h. Byl přidán ethylacetát (8,80 1) a chlorovodíková kyselina (1M, 4,40 1) a
106 reakční směs byla intenzivně míchána 15 minut. Vrstvy byly odděleny a organická vrstva byla dvakrát promyta s chlorovodíkovou kyselinou (1M, 4,40 1). Organická vrstva byla promyta se solankou (2,20 1), sušena nad síranem hořečnatým (0,233 kg) 10 minut, zfiltrována a filtrační koláč byl promyt s ethyl-acetátem (0,440 1). Rozpouštědlo bylo odpařeno za sníženého tlaku při teplotách 40 až 45 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 88 cis/trans Methylester 3-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]akrylové kyseliny (XII)
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-l-karbaldehyd (XI, Příklad 87a, 1 hmotn.) a tetrahydrofuran (16,5 obj.) byly smíchány pod dusíkovou atmosférou a byl přidán methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (1,85 hmotn.). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 65 až 75 °C a byla míchána při této teplotě až do spotřebování veškerého výchozího aldehydu (kontrola pomocí NMR) . Směs byla ochlazena na 35 až 40 °C a byl přidán roztok LiOH (0,45 hmotn.) ve vodě (16,5 obj.). Směs byla zahřívána k refluxu a byla míchána až do úplné hydrolýzy esteru (určováno pomocí NMR, typický reakční čas byl 3 až 6 hodin). Reakční směs byla ochlazena na 35 až 40 °C a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. K vodnému zbytku byl přidán ethylacetát (10 obj.) a voda (6 obj.) a směs byla intenzivně míchána 5 až 15 min. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta s ethyl-acetátem (2 x 10 obj.). Vodná fáze byla zfiltrována. Filtrát byl ochlazen na 0 až 5 °C a byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1 (0,90
107 • · · « · obj.) . Směs byla míchána při 0 až 5 °C po dobu 45 až 75 minut. Vzniklá směs byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt s vodou (1 obj.). Tuhá látka byla sušena ve vakuu při teplotě 45 až 55 °C 16 až 24 hod za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 89
3-(4-(2,6-Dioxa-1,3-diprapyl-2,3,6,7- tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]akrylová kyselina (XIII, kroky J a K)
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-l-karbaldehyd (XI, Příklad 97b, 0,300 kg) a tetrahydrofuran (4,95 1) byly smíchány pod dusíkovou atmosférou a byl přidán methyl(trifenyl-fosforanyliden)acetát (0,555 kg). Reakční směs byla zahřívána na teplotu 65 až 75 °C a byla míchána při této teplotě až do spotřebování veškerého výchozího aldehydu (17 hod). Směs byla ochlazena na 35 až 40 °C a byl přidán roztok NaOH (0,132 kg) ve vodě (4,95 1) . Směs byla zahřívána k refluxu a byla míchána až do úplné hydrolýzy esteru (3 hod). Reakční směs byla ochlazena na 35 až 40 °C a organické rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. K vodnému zbytku byl přidán ethyl-acetát (3,00 1) a voda (1,80 1) a směs byla intenzivně míchána 15 min. Fáze byly odděleny a vodná fáze byla promyta s ethyl-acetátem (2 x 3,00 1). Vodná fáze byla zfiltrována. Filtrát byl ochlazen na 0 až 5 °C a byl okyselen pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 1 (0,270
1) . Směs byla 1 h míchána při 0 až 5 °C. Vzniklá kaše byla zfiltrována a filtrační koláč byl promyt s vodou (0,300 1) . Tuhá látka byla sušena ve vakuu při teplotě 45 až 55 °C 24 hod za vzniku titulní sloučeniny.
•0 ·♦·· ··
108
Příklad 90
3-(4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionová kyselina (XIV)
3- [4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-akrylová kyselina (XIII, Příklad 89, 1,934 kg), tetrahydrofuran (11,875 1), voda (0,625 1) a aktivní uhlí (0,100 kg) byly smíchány, míchány 30 min při teplotě 16 až 25 °C a poté zfiltrovány. Filtrační koláč byl promyt s THF (0,500 1) . V další baňce bylo předloženo Pd na ulíku (10%, 0,130 kg) a filtrovaná směs výchozího materiálu v tetrahydrofuranu/vodě. Baňka byla evakuována a naplněna s dusíkem. Celý cyklus evakuace a naplnění dusíkem byl dvakrát .opakován. Baňka a obsah byly evakuovány a naplněny s vodíkem, cyklus byl opět dvakrát opakován. Směs byla 3 h intenzivně míchána při 2 0 °C pod vodíkovou atmosférou. Reakční baňka byla evakuována a naplněna s dusíkem. Cyklus byl třikrát zopakován. Obsah byl poté zfiltrován přes celit (0,500 kg) a filtrační koláč byl promyt s tetrahydrofuranem (2 x 0,500 1). Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku při teplotě 40 až 45 °C. Pak byl ke zbytku přidán vodný acetonitril (50%, 7,540 1) a vzniklá kaše byla 3 h míchána při teplotě 15 až 25 °C. Poté byla kaše ochlazena na 0 až 5 °C a zfiltrována. Filtrační koláč byl promyt s vodným acetonitrilem (50%, 1,93 1), byl převeden do sušárny a sušen při teplotě 50 až 60 °C za sníženého tlaku 24 hod za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 91
Methylester 4-hydroxymethylbicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny
4-Methylmorfolin (15 ml, 136 mmol) a isobutylchlorformiát (15,0 ml, 123 mmol) byly postupně přidány do
109 monomethylesteru bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (IV) ve 165 ml DME, ochlazeném na -7 °C.
Po asi 2 min byla reakční směs byla reakční směs zfiltrována a tuhá látka byla promyta s DME. Spojené filtráty byly převedeny do 2-litrové kulaté baňky a byly ochlazeny na -5 °C. Pak byl přidán vodný roztok natrium-borohydridu (7,02 g, 185 mmol) v 75 ml vody během 1 min (pozor: masivní uvolňování plynů) . Po lé min byla reakční směs naředěna s vodou (100 ml) a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x 250 ml). Spojené organické vrstvy byly promyty se solankou (150 ml x 3), sušeny nad bezvodým síranem sodným a byly zkoncentrovány za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 92
4-Hydroxymethylbicyklo [2.2.2]-1-karboxylová kyselina (XVII, krok N)
Hydroxid lithný (2N, 250 ml) byl přidán ke směsi methylesteru 4-hydroxymethylbicyklo[2.2.2]-1-karboxylové kyseliny (XVI, Příklad 91) ve směsi THF (50 ml) a methanolu (75 ml) . Vzniklá reakční směs byla míchána lž hod při teplotě 2é až 25 °C a poté byla zkoncentrována. Zbytek byl naředěn s vodou (30 ml) a byl promyt s dichlormethanem (100 ml) a ethyl-acetátem (100 ml). Vodná vrstva byla poté okyselena s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 0 a byla extrahována s ethyl-acetátem (3 x 250 ml) . Ethyl-acetátové vrstvy byly spojeny a promyty se solankou (3 x 50 ml) , sušeny nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrovány za vzniku titulní sloučeniny, NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,09, 1,72 a 1,29.
Příklad 93
Benzylester 4-hydroxymethylbicyklo [2.2.2] -1-karboxylové kyseliny (XVIII, krok O)
110
4-Hydroxymethylbicyklo [2.2.2]-1-karboxylové kyselina (XVII, Příklad 14, 24,8 g, 135 mmol) byla rozpuštěna v 950 ml DMF. Pak byl pomalu přidán bezvodý uhličitan draselný (25 g, 181 mmol) a poté benzylbromid (22 g, 12,94 mmol). Reakční směs byla 16 h zahřívána na teplotu 80 °C. Do reakční směsi byla přidána voda (150 ml) a směs byla zkoncentrována za vzniku oleje, který byl rozpuštěn ve směsi ethyl-acetát/hexan (5/1, 500 ml) . Směs byla promyta se solankou (2 x 200 ml) , sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny. XH NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39, 5,11, 3,28, 1,84 a 1,41.
'Příklad 94
Benzylester 4-formylbicyklo[2.2.2]-1-karboxylové kyseliny (XIX, krok P)
Oxalylchlorid (COC12) (16,5 ml, 188 mmol) v dichlormethanu (150 ml) byl ochlazen na -63 °C a poté byl po kapkách přidán DMSO (18 ml,. 362 mmol). Vzniklá směs byla míchána 30 min a poté byl přidán roztok benzylesteru kyseliny 4-hydroxymethylbicyklo [2.2.2]-1-karboxylové (XVIII, Příklad 93, 34,5 g, 125 mmol) v dichlormethanu (100 ml) během 15 min. Po dalších 30 min byl během 25 min přidán roztok triethylaminu (70 ml, 502 mmol) ve 3é ml dichlormethanu. (Pozor: extrémně exothermní reakce po přidání prvního ekvivalentu triethylaminu). Reakční směs byla míchána dalších 45 min, byla odstraněna chladící lázeň a teplota byla nechána vystoupit na 20 až 25 °C. Pak byla přidána voda (50 ml) a organická vrstva byla oddělena, sušena nad bezvodým síranem sodným a byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,51, 7,32, 5,22, 1,88 a 1,64.
Příklad 95
o 0··· ·* ·· • 0 0 00
111 cis/trans Benzylester 4-(2-Methoxykarbonylvinyl)bicyklo[2.1.2]oktan-1-karboxylové kyseliny
Methyl(trifenylfosforanyliden)acetát (60,2 g, 173 mmol) byl přidán k míchanému roztoku benzylesteru kyseliny 4formylbicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové (XIX, Příklad 94, 33,5 g. 123,2 mmol) v 550 ml THF. Tato směs byla poté opatrně zahřívána k refluxu po dobu 16 hod. Pak byla reakční směs ochlazena na 2é až 25 °C a byl přidán chlorid amonný (nasycený roztok, 75 ml) a směs byla míchána 10 min. Pak byl přidán ethyl-acetát (250 ml) a hexan (3 00 ml) a směs byla míchána 10 min. Vzniklá směs byla zfiltrována přes vrstvu silikagelu (850 g) s tenkou vrstvou celitu na vrcholu. Tuhá látka byla promyta se směsí ethyl-acetát/hexan (l/l, 250 ml). Filtráty byly spojeny a zkoncentrovány za vzniku titulní sloučeniny. NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,24, 6,81, 5,59, 5,01,
3,63, 1,81 a 1,48.
Příklad 96
4- (2-Methoxykarbonylethyl)bicyklo [2.2.2] oktane-1-karboxylová kyselina (XXI, Krok R)
Benzylester 4-(2-Methoxykarbonyl-vinyl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny (XX, Příklad 95, 35 g, 106,6 mmol) byl rozpuštěn ve směsi ethyl-acetát/voda (9/1, 300 ml) a byl umístěn do Porterova zařízení pro tlakové reakce. Pak bylo ke směsi přidáno Pd/C (10%, 5 g) a směs byla hydrogenována 4 8 h při tlaku 65 psi. Reakční směs byla zfiltrována přes celit a spojené filtráty byly odpařeny za vzniku titulní sloučeniny, NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,58, 2,18, 1,74, 1,44 a 1,38.
Příklad 97
112 «· ····, • ♦ · • · · ·· * · · · · • · · • · · · ·
Methylester 3-(4-chlorkarbonylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl) propionové kyseliny (XXII, krok S)
Oxalylchlorid (794 mg, 6,25 mmol) v 5 ml dichlormethanu s kapkou DMF bylo pomalu přidáno do roztoku 4-(2Methoxykarbonylethyl) bicyklo [2.2.2]oktane-1-karboxylové kyseliny (XXI, Přiklad 96, 1,2 g, 5 mmol) ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs byla míchána 2 h a poté byla zkoncentrována za vzniku titulní sloučeniny, NMR (400 MHz, CDC13) δ 3,66, 2,29, 1,95, 1,54 a 1,46.
Příklad 98
Methylester 3- [4-(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl-l,2,3,4tetrahydropyrimidin-5ylkarbamoyl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionové kyseliny (XXIII, Krok T)
K suspenzi 5,6-diamino-l,3-dipropyluracil hydrochloridu (1,45 g, 5,5 mmol) v dichlormethanu (15 ml) byl pomalu přidán itriethylamin (2,6 ml, 18,7 mmol) při -10 °C v ledové lázni ibyl přidán během lé min roztok methylesteru 3-(4chlorkarbonylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl) propionové kyseliny (XXII, Příklad 97, 1,3 g, 5 mmol) v 5 ml dichlormethanu.
Reakce byla poté zahřáta 20 až 25 °C a směs byla míchána dalších 16 h. Pak byla k reakční směsi přidána voda (2 ml) a směs byla zkoncentrována. Koncentrát byl rozpuštěn v ethylacetátu (20 ml) a byl promyt s kyselinou citrónovou (5%, 2 x 10 ml) , solankou (10 ml), sušen nad bezvodým síranem sodným a zkoncentrován za vzniku titulní sloučeniny, NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,40, 5,46, 3,81, 3,59, 2,21, 1,88, 1,67, 1,62,
1,52, 1,46, 0,99 a 0,92.
Příklad 99
Methylester 3- [4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2/3,6/7-tetrahydrolH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]propionové kyseliny
113 (XXIV, Krok U)
Viz Příklad 100; methylester 3-[4-(2,6-dioxo-l,3dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktl-yl] propionová kyseliny (XXIV) byl připraven in šitu a převeden na volnou kyselinu v Příkladu 100 jako část one pot postupu.
Příklad 100
3-(4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]propionová kyselina (XIV, Krok V)
Methylester 3-[4-(6-amino-2,4-dioxo-l,3-dipropyl1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-5-ylkarbamoyl)bicyklo[2.2.2]oktl-yl] -propionová kyseliny (XXIII, Příklad 98, 1,95 g, 4,35 mmol) byl rozpuštěn ve 2-propanolu (15 ml) a byl přidán hydroxid draselný (2N, 15 ml). Vzniklá směs byla 1 h zahřívána k refluxu a poté byla ochlazena na 20 až 25 °C. Byla přidána voda (15 ml) a směs byla promyta s dichlormethanem (3 x 15 ml) . Vodná vrstva byla okyselena pomocí koncentrované kyseliny chlorovodíkové na pH 2. Sraženina byla zfiltrována a. sušěna ve vakuové sušárně 16 h za vzniku titulní sloučeniny, HPLC analýza ukazuje čistotu vyšší než 96%.
Příklad 101 cis/trans dimethylester 1-(2-jodethyl)-cyklohexan-1,4dikarboxylové kyseliny (XXV)
Směs cis/trans dimethylesteru 1-(2-chlorethyl)cyklohexan-1,4-dikarboxylové kyseliny (II, Příklad 79, 8,1 mmol, 2,12 g), jodidu sodného (8,88 mmol, 1,33 g) a THF (20 ml) byla zahřívána k refluxu 6 hod. Směs pak byla ochlazena na 20 až 25 °C, naředěna s hexanem (50 ml) a promyta s vodou (2 x 25 ml) . Spojené vodné podíly byly extrahovány s hexanem ·· 99
9 · 9
114 · «· ·'» ··»* • · · * 9 9 · • 9 9 9 · < ··· « ««···· 9 9 • · 9 9 9 9 «« 99 99 999
999« (1 χ 25 ml). Spojené organické extrakty byly promyty s vodou (25 ml) , do které bylo přidáno několik kapek nasyceného roztoku Na2S2O4 a solankou (1 x 25 ml) a sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zkoncentrování .„za sníženého tlaku poskytlo titulní sloučeninu, NMR (CDC13) 5 1,99, 25,71,
25,80, 33,09, 42,00, 44,03, 46,09, 52,19, 52,7, 67,72, 175, a 175,64.
Příklad 102 dimethylester bicyklo [2.2.2] oktaxi-1. 4-dikarboxylové kyseliny (III)
Ke směsi dimethylesteru 1-(2-jodethyl)-cyklohexan-1,4dikarboxylové kyseliny (XXV, Příklad 101, 2,14 g, 6,04 mmol) ve 20 ml THF a TMU (2,9 ml, 24,16 mmol) byl přidán při -78 °C roztok LDA (z 1,02 ml diisopropylminu a 4,16 ml 1,6M butyllithia) v THF (9 ml) . Reakce byla míchána s postupným zahříváním na 20 až 25 °C. Pak byla přidána chlorovodíková kyselina (3N, 20 ml) a směs byla intenzivně míchána 10 min. THF pak bylo odstraněno ve vakuu a vzniklý vodný zbytek byl extrahován s hexanem (2 x 20 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty s chlorovodíkovou kyselinou (3N, 2 x 2 0 ml) , vodou (1 x 10 ml), nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml) a byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zkoncentrování za sníženého tlaku poskytlo titulní sloučeninu, 1H NMR (CDC13) δ 1,78 a 3,6.
13C NMR (CDC13) δ 27,99, 39,98, 53, 12 a 177,62.
Příklad 103
4-(Hydroxymethyl-bicyklo [2.2.2]oct-l-yl)-1,3-dipropyl-2,6purin-dion (XXVI, Kroky Y a Z)
Methylester 4- (6-amino-2,4-dioxo-1,3-dipropyl-1,2,3,4115 «·« • · ·<53 ·»*· • β • · ·« • * • · » ·
-· · · • · » • · · »i ·»·· tetrahydro-pyrimidin-5-ylkarbamoyl)bicyklo[2.2.2] oktan-1karboxylové kyseliny (VII, Příklad 83, 0,500 g) byl rozpuštěn v 10 ml THF a umístěn do atmosféry dusíku. Pak byl při 25 °C přidán lithium-borohydrid (0,052 g) a směs byla míchána za refluxu 2 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno za sníženého tlaku. K surovému produktu byl přidán hydroxid draselný (lm, 3,57 ml) a isopropanol (4 ml). Směs byla zahřívána k varu 1 h
S -L O U C G ΓΪ X riy’
Příklad 104
3-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oct-l-yl]akrylová kyselina (XII, Kroky AA a BB)
4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd (XI, Příklad 9, 0,490 g, 1,32 mmol) byl přidán do směsi malonové kyseliny (0,275 g, 2,64 mmol), pyridinu (2 ml) a piperidinu (1 kapka). Směs byla zahřívána na 100 °C 16 hod. Pak bylo přidáno další 4 ekv. mýlonové kyseliny a bylo pokračováno v zahřívání dalších lž h až do úplného spotřebování výchozího aldehydu za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 105
Ethylester 3-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydroIH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]oct-l-yl]akrylové kyseliny (XXVIII, XII, Kroky CC a DD)
Ethylester cis/trans-3-[4-(2,6-dioxo-1,3-dipropyl2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2] okt-lyl) akrylové kyseliny (XII) byl získán aldolovou kondenzací mezi aldehydem (XI) (1 ekvivalent) a ethyl-acetátu (4,7 ekv.) v .přítomnosti silné báze jako je ethoxid sodný (1,2 ekv.).
116 ·· • » · • « · · • · ··* • · *
6· ·· ·· ·«·· • » · • · ···
9 9 9
9 ·
999
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9 ·»*·
Příklad 106
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo [2.2.2] okt-1-ylxnethyl ester methansulf onové kyseliny (XI*)
Ke směsi 8-(4-hydroxymethylbicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dionu (X, Příklad 86) v pyridinu byl při 0 °C přidán methansulfonylchlorid (1,2 ή chána při 0 °C až do úplné konverze a rozpouštědlo bylo poté odstraněno za sníženého tlaku.
Příklad 107
Dimethylester kyseliny 2-[4-(2,6-Dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-lylmethyl] -malonové (XLI)
4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-ylmethyl ester methansulfonové kyseliny (XL, Příklad 106) byl nechán reagovat s aniontera dimethylmalonátu (vzniklém reakcí 1 ekv. dimethylmalonátu s 1,25 ekv. hydridu sodného nebo podobné báze v THF) při 20 až 25 °C za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 108
Methylester 3- [4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo [2.2.2]okt-l-yl]propionové kyseliny (XXXV)
Hydrolýza dimethylesteru 2-[4-(2,6-dioxo-l,3-dipropyl2.3.6.7- tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-lylmethyl] malonové kyseliny (XLI, Příklad 107) s hydroxidem za zvýšené teploty poskytla titulní sloučeninu.
Příklad 109 • ···
117 •·· ·· ····
Dimethylester bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (III)
Směs dimethylesteru cis/trans-l-(2-chlorethyl)-cyklohexan1,4-dikarboxylové kyseliny (I, 7,63 mmol, 2,00 g) , jodidu sodného (8,39 mmol, 1,26 g) a THF (20 ml) byla míchána za refluxu 6 h. Směs pak byla ochlazena na 20 až 25 °C, bylo přidáno TMU (30,52 mmol, 3,65 ml) a směs byla ochlazena na 78 °C. K ochlazené směsi byl přidán roztok LDA (z 1,28 ml diisopropylaminu a 5,25 ml 1,6M roztoku n-butyllithia) v 11 ml THF. Reakce byla míchána s postupným zahřátím na 20 až 25 °C. Pak byla přidána chlorovodíková kyselina (3N, 20 ml) a směs byla intenzivně míchána 10 min. Pak bylo THF odstraněno za sníženého tlaku a vzniklý vodný zbytek byl extrahován s hexanem (2 x 2 0 ml) . Spojené organické extrakty byly promyty s chlorovodíkovou kyselinou (3N, 2 x 20 ml) , vodou (1 x 10 ml) , nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (2 x 10 ml) a solankou (1 x 10 ml) a byly sušeny nad síranem hořečnatým. Filtrace a zkoncentrování za sníženého tlaku poskytlo titulní sloučeninu.
Příklad 110
Dimethylester bicyklo[2.2.2]oktan-1,4-dikarboxylové kyseliny (III, krok TT)
K míchanému roztoku diisopropylaminu (84,5 ml, 600 mmól) v THF (bezvodý, 700 ml) ochlazenému na -30 °C bylo pod dusíkovou atmosférou přidáno b-butyllithium (2,5M v hexanu, 220 ml, 550 mmol) pomocí stříkačky. Směs byla míchána 30 min při -30 °C a poté byla ochlazena na -78 °C. Pak byl přidán HMPA (360 ml, 4 ekvivalenty, 2 mol) pomocí stříkačky a následně dimethyl-cyklohexan-1,4-dikarboxylát (100 g, 500 mmol) v THF (bezvodý, 100 ml). Směs byla míchána dalších 40 min. Pak byl přidán l-brom-2-chlorethan (41,5 ml, 500 mmol) a
118 • · • * » a
směs byla míchána při -78 °C dalších 20 min. Chladící lázeň byla odstraněna a v míchání bylo pokračováno další 1 h. Reakční směs byla opět ochlazena na -78 °C a byl přidán roztok HMPA (360 ml, 4 ekv., 2 mol) v 600 ml THF., Pak bylo do reakční směsi přes kanulu přidáno čerstvě připravené LDA (200 ml n-butyllithia, 2,5 M v hexanu, 500 mmol bylo přidáno k diisopropylaminu (78 ml, 556 mmol) v THF (bezvodý, 700 ml)) / J.
ΤΠ6 byla odstraněna chladící lázeň a směs byla míchána další 5 až 6 h. Směs byla rozložena přídavkem nasyceného roztoku NH4C1 (400 ml) a byla zkoncentrována za sníženého tlaku při 35 °C. Zbytek byl naředěn s vodou (800 ml) a byl extrahován s hexanem (3 x 600 ml) . Spojené extrakty byly promyty se solankou (700 ml) a byly sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační vakuové odparce při teplotách nižších než 35 °C za vzniku zbytku. Zbytek byl .míchán s hexanem (50 ml) při 20 až 25 °C 0,5 hod. Vzniklá suspenze byla ochlazena na 0 °C po dobu 2 hod a byla zfiltrována za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 111
Metodologie určování
Bylo připraveno 184 xanthinóvých derivátů majících struktury naznačené na obrázku 2. U některých z těchto sloučenin byly určeny hodnoty Ki pro krysí a lidský adenosin Αχ receptor a pro lidský adenosin A2a receptor s využitím následujícího protokolu pro testování konstanty vázání. Byl spočten poměr Α23/Αχ.
Materiály
Adenosin deamináza a HEPES byly získány od firmy Sigma (St. Louis, MO) . Hamovo F-12 buněčné kultivační
119 médium a sérum telecího plodu bylo získáno od firmy GIBCO Life Technologies (Gaithersburg, MD) . Antibiotické G-418 Falcon 150-mM kultivační desky a Costar 12-ti jamkové kultivační desky byly získány od firmy Fisher (Pittsburgh, . PA). [3H]CPX byl získán od firmy DuPont-New England Nuclear Research Products (Boston, MA).
Směs antibiotik Penicilin/streptomycin byla získána od firmy Mediatecn (Washington, DC) . Složení HEPES-pufrovaného
Hankova roztoku bylo: 130 mM NaCl, 5,0 mM Cl, 1,5 mM CaCl2,
Π Δ1 . mM Mrr.dn. Π d Q w / * -fc »'*·*·*' — mM Na2HPO4, 0,44 mM KH2PO4 , 5,6 mM
dextróza a 5 mM HEPES (pH 7,4).
Příprava membrány
Krysí Ai receptor: Membrány byly připraveny z krysího
cerebrálního kortexu izolovaného z čerstvě zabitých krys. Tkáně byly homogenizovány v pufru A (10 mM EDTA, 10 mM NaHEPES, pH 7,4) doplněném s proteázovými inhibitory (10 gg/ml benzamidin, 100 μΜ PMSF a 2 μg/ml aprotininu, pepstatinu a leupeptinU) / a byly odstředěny při 20,000 x g po dobu 20 minut. Pelety byly znovu suspendovány a promyty dvakrát s pufrem HE (10 mM Na-HEPES, 1 mM EDTA, pH 7,4, plus proteázové inhibitory). Nakonec byly pelety suspendovány v pufru HE, doplněném s 10% (w/v) sacharózy a proteázovými inhibitory a alikvotní podíly byly zmrazený při -80 °C.
Koncentrace proteinu byla měřena s využitím BCA soupravy pro stanovení proteinů (Pierce).
Lidský Ai receptor: cDNA lidského Ai adenosinového receptoru byla získána pomocí RT-PCR a byla sub-klonována do pcDNA3.1 (Invitrogen). Stabilní transfekce CHO-Kl buněk byla provedena s využitím LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL) a kolonie byly vybrány v 1 mg/ml G418, a byly prověřeny s využitím radioligandového vázacího stanovení. U membránových
120
• · e · preparátů, CHO-K1 buňky, pěstované jako monovrstvy v kompletním médiu (F12+10%FCS+l mg/ml G418), byly promyty v PBS a sebrány v pufru A doplněném s proteázovými inhibitory. Buňky byly homogenizovány, odstředěny a promyty dvakrát s HE podle výše uvedeného popisu. Alikvoty výsledných pelet byly skladovány při -80 °C.
Stanovení radioligandového vázání
JJ-y ΓΠΘιιιχ3ϊΓ3.ϊιθνβιι0 piOtciím pxO Rxy’Sy AlARs 3.
na
CHO-K1 membránového proteinu pro lidský AlARs), radioligandy a různé koncentrace kompetitivních ligandů byly inkubovány v trojnásobném provedení v 0,1 ml pufru HE plus 2 jednotky/ml adenosin deaminázy po dobu 2,5 h při teplotě 21 °C. Radioligand [3H]DPCPX (112 Ci/mmol z NEN, finální koncentrace:! nM) byl použit pro kompetitivní vázací stanovení na AiARs. Nespecifické vázání bylo měřeno v přítomnosti 10 μΜ BG9719. Vázací stanovení bylo ukončeno filtrací přes Whatman GF/C filtr ze skleněných vláken s využitím buněčného harvesteru BRANDEL. Filtry byly třikrát promyty sse 3-4 ml ledem. chlazeného 10 mM Tris-HCl, pH 7,4 a 5 mM MgCl2 při 4 °C. Filtrační papír byl převeden do vialky a bylo přidáno 3 ml scintilačního koktejlu ScintiVerselI (Fisher). Radioaktivita byl měřena pomocí zařízení Walíac βcounter.
Analýza vázacích dat
Určení Κχ: Kompetitivní vázací data byla fitována na model s jedním vazným místem s využitím Prizm GraphPad. Cheng-Prusoffova rovnice Kx = IC50 (1+ [T] /KD) byla použita pro výpočet Κχ hodnot z IC50 hodnot, kde Kx je konstanta afinity pro kompetitivní ligand, [T] je koncentrace volného radioligandu a KD konstanta afinity pro radioligand.
procenta vázání: U jednomístného vázání byla data
121 vyssi než 20, mnohé vyšší než 50 a Alespoň jedna sloučenina má poměr stanovení prezentována jako % celkového specifického vázání při 1 μΜ kompetitivní sloučeniny:%celková = 100* (specifické vázání s 1 μΜ kompetitivní sloučeniny/celkové specifické vázání). Výsledky
Všechny testované sloučeniny vykazovaly Ki hopdnoty pro krysí Αχ v rozmezí od 0,6 do 433,8 nM, pro lidský Ax byly Ki hodnoty mezi 1,6 až 1000 nM a pro lidský A2a byly Ki hodnoty mezi 132 a 49930 nM. Všechny tyto sloučeniny měly poměr -A2a/Ai vyšší než 10, většinou vyšší než 100.
A2a/Ai vyšší než 1000.
Příklad 112
Alternativní metodologie Materiály
Viz příklad 111 Buněčná kultura
CHO buňky, stabilně exprimující rekombinantní lidskou AiAdoR (CHO:AiAdoR buňky) byly připraveny podle popisu (Kollias-Barker et al., J. Pharma. Exp. Ther. 281(2), 761,
1997) a kultivovány jako u CHO:Wild buněk. CHO buňky byly kultivovány jako monovrtsvy na plastových miskách v Hamově F12 médiu doplněném s 10% sérem telecího plodu, 100 U penicilinu G a 100 μg streptomycinu ve vlhčené atmosféře 5% CO2/95% vzduch při 37 °C. Hustota [3H] CPX vázacích míst v CHO buňkách byla 26+2 (n=4) fmol/mg proteinu. Buňky byly subkultivovány dvakrát týdně po sebrání s 1 mM EDTA v HEPESpufrovaném Hankově roztoku bez Ca2+ a Mg2+ iontů. Pro experiment byly použity tři různé klony CHO: AiAdoR buněk a všechny výsledky byly potvrzeny s buňkami ze dvou nebo tří klonů. Hustota AiAdoRs u těchto buněk byla 4000-8000 fmol/mg
122
·· «· ·· ··· proteinu, jak bylo určeno [3H]CPX specifickým vázáním.
Vázání radioligandu
CHO buňky, pěstované na 150 mm kultivačních miskách byly promyty s HEPES-pufrovaným Hankovým roztokem, potom odstraněny s buněčnou škrabkou a homogenizovány v ledem chlazeném 50 mM Tris-HCl, pH 7,4. Buněčné membrány byly centrifugovány do formy pelet z buněčného homogenizátu při
Δ Q ΠΠΠ ·ν η rl obi i 1 C mí mít· Mc>mV>r· a r>ol csh t τ rl w τ>^γ\πί·,γ+·5τ dvakrát opětovnou suspendací v čerstvém pufru a centrifugací. Finální pelety byly opětovně suspendovány v malém množství 50 mM Tris-HCl, pH 7,4 a skladovány jako 1 ml alikvoty při -80 °C až do jejich použití při stanovení vázání.
K určení hustoty AiAdoRs v CHO buněčných' membránách, 100 μΐ alikvotů membrán (5 μg proteinu) bylo inkubováno po dobu 2 h při 25 °C s 0,15-2 0 nM [3H] CPX a adenosin deaminázou (2 U/ml) ve 100 μΐ 50 mM Tris-HCi, pH 7,4. Inkubace, byla ukončena naředěním se 4 ml ledem chlazeného 50 mM Tris-HCl pufru a membrány byly okamžitě sebrány na skleněném filtru (Schleicher and Schuell, Keene, NH) pomocí vakuové filtrace (Brandel, Gaithersburg, MD). Filtry byly poté třikrát rychle promyty ledem chlazeným pufrem kvůli odstranění nevázaného radioligandu. Filtrační disky obsahující zachycené membrány s vázaným radioligandem byly umístěny do 4 ml Scintiverse BD (Fisher) a radioaktivita byla kvantifikována pomocí kapalného scintilačního počítače. K určení nespecifického vázání [3H]CPX, byly membrány inkubovány podle výše uvedeného popisu a k inkubačnímu pufru bylo přidáno 10 μΜ CPT. Nespecifické vázání bylo definováno jako [3H]CPX vázaného v přítomnosti 10 μΜ CPT. Specifické vázání radioligandu k AxAdoR bylo určeno odečtením nespecifického vázání od celkového vázání. Bylo shledáno, že nespecifické vázání lineárně roste se zvýšením
123 ·'· ·· ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · ·· · · • · · · · · · · · · · * • ······ 9 · · · · · [3H] CPX koncentrace. U každé testované koncentrace (3H]CPX byla provedena tři měření.
K určení afinity antagonistů AxAdoRs pro lidský rekombinantní AxAdoR- exprimovaný v CHO buňkách, bylo měřeno vázání 2 nM [3H]CPX v přítomnosti zvyšujících se koncentrací antagonisty. . Alikvoty CHO buněčných membrán (100 μΐ, 5 μg proteinu), [3H]CPX, antagonista (0,1 nM-100 μΜ) a adenosin deamináza (2 U/ml) byly inkubovány po dobu 3 h při 25 °C ve 200 μΐ 50 mM Tris-HCl pufru (pH 7,4). Stanovení bylo ukončeno podle výše uvedeného popisu.
Analýza dat
Parametry vázání (to jest: Bmax, KD, IC50, Ki a Hillův koeficient) byly určeny s využitím programu pro stanovení vázání radioligandu LIGAND 4.0 (Elsevier-Biosoft).
Další provedení
Mělo by být zřejmé, že i když je vynález popsán pomocí zde uvedených detailních popisů, jsou tyto příklady zamýšleny jako ilustrující a nikoliv jako omezující pro rozsah vynálezu, který je definován rozsahem následujících nároků.
ΤΊλ 1 δ i λ €3ΤίΙ^Ιγ1“Ά7 λτλλΗλ mnH ί £ η λ /-ό -romrc , 2 * Χ-Λ.ΙΙΙΧ-.Χ-.
následujících nároků.
PATENTOVÉ • · ·'·
124 • « » · ·' · ► · * ·'· ·'· · · · ·

Claims (43)

  1. NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce I:
    Ve vzorci I mohou být Rx a R2 nezávisle:
    (a) vodík, (b) alkyl, alkenyl s alespoň 3 atomy uhlíku nebo alkynyl, mající alespoň 3 atomy uhlíku, kde alkyl, alkenyl nebo alkynyl je buď nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více Substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu, dialkylaminóskupinu, heterocyklylovou skupinu, acylaminoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu a heterocyklylkarbonylaminoskupinu nebo (c) aryl nebo substituovaný aryl ;
    R3 je vybrán ze skupiny obsahující:
    (a) bicyklickou, tricyklickou nebo pentacyklickou skupinu vybranou ze skupiny obsahující:
    0'0 00 ·· 00·· ·· ·· • · · · · ♦' » · * · «
    125 · ··· · · · ···· · »0 0 0 0 · 0 « ·
    0 0'0 0 0 ··· «'· ««·» kde bicyklická nebo skupina j e buď tricyklická nesubstituována nebo je funkcionalizována s jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující:
    (a) alkylskupiny, alkenylskupiny a alkynylskupiny, kde každá alkylová', alkenylová nebo alkynylová skupina je buď nesubstituována nebo funkcionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující (amino) (R5)acylhydrazinylkarbonylovou skupinu, (amino) (R5)acyloxykarboxy-skupinu, (hydroxy)(karboalkoxy)alkylkarbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu, aldehydoskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkyiaminoalkylamino-skupinu, alkylfosfonoskupinu, alkylsulfonylamino-skupinu, karbamoylovou skupinu, skupinu R5, R5-alkoxyskupinu, R5-alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, haloalkylsulfonylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, heterocyklylkarbamoylovou skupinu, hydroxyskupinu, hydroxyalkylsulfonylaminoskupinu, oximinoskupinu, fosfonoskupinu, substituovanou aralkylaminoskupinu, substituovanou kyanoa1ky1karbamoy1ovou dialkylaminoskupinu, dialkylfosfono-skupinu,
    126 >· arylkarboxyalkoxykarbonylovou skupinu, substituovanou he t e roary1sulfony1ami no skup inu, subs t i tuovanou heterocyklylovou skupinu, thiokarbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu; a (b) (alkoxykarbonyl)aralkylkarbamoylovou skupinu, aldehydoskupinu, alkenoxyskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu,
    TI. 11 alKylKaróamoyxovou sKupmu, alkylsulfony1amino-skupinu, a 1 koxy ka r bony 1 ami no s kup i nu, alkylsulfonyloxyskupinu, ami no s kup i nu, aminnalkvlaralkvlarbamovlovou aminoalkylkarbamoylovou skupinu, aminoalkylheterocylylalkylkarbamoylovou skupinu, aminocykloalkylalkylcyklo.álkylkarbamoylovou skupinu, amÍnocykloalkylkarbamoylovou skupinu, aralkoxykarbonylamino-skupinu, arylheterocyklylovou skupinu, aryloxyskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, karbamoylovou skupinu, karbonylskupinu, skupinu -R5, R5-alkoxyskupinu, R5alkyl(alkyl)aminoskupinu, R5-alkylalkylkarbamoylovou skupinu, R5-alkylaminoskupinu, R5-alkylkarbamoylovou skupinu, R5alkylsulfonylovou skupinu, R5- alkylsulfonylaminoskupinu, R5alkylthioskupinu, R5-heterocyklylkarbonylovou skupinu, kyanoskupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylkarbamoylovou skupinu, halogenskupinu, heterocyklylskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, hydroxyskupinu, oximinoskupinu, fosfátovou skupinu, substituovanou aralkylaminoskupinu, substituovanou heterocyklylovou skupinu, substituovanou heterocyklylsulfonylaminoskupinu, sulfoxyacylaminoskupinu nebo thiokarbamoylovou skupinu; a (b) tricyklickou skupinu:
    r-b,
    127
    4 4 4 ·· ··♦» ·· '4 4 β» · · 4 ♦' * · » * · • 9 0 9 * * 999 ·· · β • · 9 · · · · 4 499 « 4
    4 44 4 44« kde tricyklická skupina je funkcionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující:
    (a) alkylskupinu, allkenylskupinu a alkynylskupinu; kde každá alkylová, alkenylová nebo alkynylová skupina je buď nesubstituována nebo je functionalizována s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující (amino) (R5)acylhydrazinylkarbonylskupinu, (amino) (R5)acyloxykarboxyskupinu, (hydroxy)(karboalkoxy)alkylkarbamoylovou skupinu, acyloxyskupinu, aldehydoskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu, a1kýlaminoalkylaminoskupinu, alkylfosfonoskupinu, alkylsulfonylaminoskupinu, -•karbamoylovou skupinu, skupinu R5, R5-alkoxyskupinu, R5• alkylaminoskupinu, kyanoskupinu, skupinu, cykloalkylaminoskupinu, dialkylaminoalkylaminoskupinu, kyanoalkylkarbamoylovou dialkylaminoskupinu, dialkylfosfonoskupinu, haloalkylsulfonylaminoskupinu, heterocyklylalkylaminoskupinu, /heterocyklylkarbamoylovou skupinu, hydroxya1ky1su1fony1aminoskupinu, fosfonoskupinu, substituovanou substituovanou arylkarboxyalkoxykarbonylovou hydroxyskupinu, oximinoskupinu, aralkylaminoskupinu, skupinu, /dovánou heteroarylsulfonylaminoskupinu, substituovanou heterocyklýlskupinu, thiokarbamoylovou skupinu a trifluormethylovou skupinu; a (b) (alkoxykarbonyl)aralkylkarbamoylovou skupinu, aldehydoskupinu, alkenoxyskupinu, alkenylsulfonylaminoskupinu, alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkylkarbamoylovou skupinu, alkoxykarbonylaminoskupinu, alkysulfonylaminoskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, aminoskupinu, aminoalkylaralkylkarbamoylovou skupinu, aminoalkylkarbamoylovou skupinu, aminoalkylheterocyklylalkylkarbamoylovou skupinu, aminocykloalkylalkylcykloalkyl00
    128
    0 00 »
    0 0 ·
    »· 0·0» karbamoylovou skupinu, aminocykloalkylkarbamoylovou skupinu, aralkoxykarbonylaminoskupinu, arylheterocyklylskupinu, aryloxyskupinu, arylsulfonylaminoskupinu, arylsulfonyloxyskupinu, karbamoylskupinu, karbonylskupinu, skupinu -R5, R5alkoxy, R5-alkyl(alkyl)aminoskupinu, r5alkylalkylkarbamoylovou skupinu, R5-alkylaminoskupinu, R5alkylkarbamoylovou skupinu, R5-alkylsulfonylovou skupinu, R5alkylsulfonylaminoskupinu, het erocyklylkarbonylovou cykloalkylaminoskupinu, skupinu, halogenskupinu, he t e ro cykly1a1ky laminoskupi nu,
    Rs-aixyitniosKupinu, skupinu,
    Rc kyanoskupinu, d i a1kylaminoa1kylkarbamoy1* heterocyklylovou oximinoskupinu, skupinu, fosfátovou skupinu, substituovanou aralkylaminoskupinu, substituovanou •heťerocyklylovou skupinu, substituovanou heterocyklylsulfonylaminoskupinu, sulfoxyacylaminoskupinu a thiokarbamoylovou skupinu;
    R4 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, C^-alkyl, Ci4-alkyl-CO2H nebo fenyl; kde Ci-4-alkyl, Ci-4 - alkyl-CO2H a fenylová skupina mohou být nesubstituovány nebo mohou být funkcionalizovány s jedním, ; dvěma, třemi nebo více substituenty jako jsou halogen, -OH, -OMe, -NH2, -N02 a benzyl, nebo benzyl funkcionalizóvaný s jedním, dvěma, třemi nebo více substituenty jako jsou halogen, -OH, -OMe, NH2 a -N02;
    Rs je vybrán ze skupiny obsahující -CH2COOH, -C(CF3)2OH, -CONHNHSO2CF3, -conhor4, -conhso2r4, - CONHSO2NHR4,
    -C (OH) R4PO3H2, -nhcocf3, -nhconhso2r4, -nhpo3h2, -nhso2r4, -nhso2nhcor4, -opo3h2, -oso3h, -po(oh)r4, -po3h2, -so3h,
    -SO2NHR4, -SO3NHCOR4ř -SO3NHCONHCO2R4, a z následujících:
    129 ·· ·· ··*· »» ·» β e « · « β ·»· · • · · · · · ··* « · · • ······ · · · ♦ · * • · · · 9 · · · · ·· «· ·· ··· ·« ···»
    Χι a Χ2 jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující kyslík a síru;
    Z je vzbrána ze skupiny obsahující jednoduchou vazbu, -0-, -(CHa) 1-3-, -OÍCHjJi.a-, -CH20CH2-, - (CH2) x.20-, -CH=CHCH2-, -CH=CH- a -CH2CH=CH, a
    R6 je vybrán ze skupiny obsahující vodík, alkyl, acyl, alkylsulfonyl, aralkyl, substituovaný aralkyl, substituovaný alkyl a heterocyklyl.
  2. 2. íSloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je ve formě vybrané ze skupiny obsahující achirální sloučeninu, racemát, opticky aktivní sloučeninu, čistý diastereomer, směs diastereomerů a farmakologicky přijatelnou adiční sůl.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kde Rx a R2 jsou každý alkylové skupiny.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1, kde R3 a R2 jsou každý npropylová skupina.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1, kde Ri je n-propyl a R3 je vybrán ze skupiny obsahující aralkyl substituovaný s -OH, OMe nebo -halogenem, methylovou skupinu a 3-hydroxyproyl.
    130
  6. 6. Sloučenina podle nároku 4, kde Z je jednoduchá vazba.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je:
    a kde R3 je bud' nesubstituován nebo funkcionalízován s jedním nebo více substituenty, vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, skupinu R5- nebo R5-alkenylovou skupinu.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučenina je 5-(2,6-Dioxo.1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.1]oktan-1-karboxylová kyselina.
  9. 9. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučenina je 8-(4-Hydroxybicyklo [3.2.1]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6dion.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 7, kde sloučenina je 5-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyclo[3.2.1]-oktan-2-karboxyová kyselina.
  11. 11. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je:
    a kde R3 je buď nesubstituován nebo funkcionalízován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, alkenylskupinu,
    R5-alkylskupinu, skupinu alkoxykarbonylovou
    -R5, R5skupinu, alkoxykarbonylalkylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenylovou
    131 skupinu, hydroxyalkylskupinu, aldehydoskupinu, alkoxyalkylovou skupinu, R5-alkoxyskupinu, fosfátovou skupinu, R5-alkylkarbamoylovou skupinu a Rsalkyl(alkyl)karbamoylovou skupinu.
  12. 12. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 8-(4Hydroxy-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7dihydropurin-2,6-dion.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylová kyselina.
  14. 14. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyclo[2.2.2]oktan-1-karbaldehyd.
  15. 15. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 'methylester 4 -(2,6-dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lHpurin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]oktan-1-karboxylové kyseliny.
    sloučenina methylester 3- [4- (2,6-Dioxo-l,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydrolH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-akrylové kyseliny.
  16. 17. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je methylester 3-[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydroΙΗ-purin 8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionové kyseliny.
  17. 18. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 3-(4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-akrylová kyselina.
    132 «· ·· • Φ Φ φ
    ΦΦ ΦΦ ΦΦ: ΦΦ' 'Φ·
    Φ Φ Φ '· · ·
    ΦΦΦ φ Φ Φ • Φ Φ Φ Φ Φ
    Φ Φ ΦΦΦ
    Φ Φ ΦΦΦ φ φ· φ · Φ ·
  18. 19. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 3-[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-propionová kyselina.
  19. 20. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 4-[4-(2,6Dioxol,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-butanová kyselina.
  20. 21. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je mono-[4\ / O “ KU.-L — X z J — J. X X t J r vo η «ν» π · bicyklo[2.2.2]okt-l-yl] ester fosforečné kyseliny.
  21. 22. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je {[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]oktan-l-karbonyl]-methylamino}-octová kyselina.
  22. 23. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je {[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.3]oktan-1-carbonyl]-amino}-octová kyselina.
  23. 24. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 3-[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yi)bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy)propionová kyselina.
  24. 25. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je methylester 3 -[4-(2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8yl)bicyklo[2.22]okt-l-yloxy]-propionové kyseliny.
  25. 26. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je terč.Butylester 3- (4- (2,6-Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7tetrahydro-lH-purin-8-yl)-bicyklo[2.2.2]okt-l-yloxy]propionové kyseliny.
    • · • ♦··
    133 • Γ·
  26. 27. Sloučenina podle nároku 11, kde sloučenina je 3-[4-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)bicyklo[2.2.2]okt-l-yl]-2methyl-propionová kyselina.
  27. 28. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je:
    a kde R3 je bud' nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující R5alkylskupinu, skupinu -R5, R5-alkenylskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu, hydroxyalkylskupinu, aldehydoskupinu a hydroxyskupinu.
  28. 29. Sloučenina podle nároku 28, kde sloučenina je 6-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-IH-purin-8-yl)-kuban-3karbóxylová kyselina.
  29. 30. Sloučenina podle nároku 28, kde sloučenina je 8-(6Hydroxymethylkuban-3-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6j 4
  30. 31. Sloučenina podle nároku 28, kde sloučenina je 3-[6-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl)-kuban-3yl]-akrylová kyselina.
  31. 32. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je:
    a kde R3 je buď nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním *+ ··
    134 • · · t * · '· · · · • «ι · « « · • · · ♦ · · · • · · · · » • · · · · ·· ··· ·· ···· nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující R5alkylskupinu, skupinu -R5, R5-alkenylskupinu, R5alkoxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkenylovou skupinu, hydroxyalkylskupinu, aldehydoskupinu a hydroxyskupinu.
  32. 33. Sloučenina podle nároku 32, kde sloučenina je [5-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ÍH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.2]non-l-yloxy]-octová kyselina.
  33. 34. Sloučenina podle nároku 32, kde sloučenina je 8-(5 Hydroxy-bicyklo[3.2.2]non-l-yl)-1,3-dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
  34. 35. Sloučenina podle nároku 32, kde sloučenina je 5-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-ÍH-purin-8-yl)bicyklo[3.2.2]nonan-1-karboxylová kyselina.
  35. 36,. Sloučenina podle nároku 6, kde R3 je:
    a kde R3 je buď nesubstituován nebo funkcionalizován s jedním nebo více substituenty vybranými ze skupiny obsahující hydroxyskupinu, R5-alkoxyskupinu, Rs-alkenylskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu a karbonylovou skupinu.
  36. 37. Sloučenina podle nároku 36, kde sloučenina je 8-(4Hydroxy-7-methyl-2,6-dioxa-bicyklo[3.3.1]non-l-yl)-1,3dipropyl-3,7-dihydropurin-2,6-dion.
    135 ·« ·· 0000 .'90 ··' ··»♦·'·» · 9 · »
    9 9 9 '9 9 000 9 9 9
    9 999 9 9 9 9 .0· 0. 0 0
    0 0.0 0 0 000 ‘0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0. 0 0 9. 9
  37. 38. Sloučenina podle nároku 36, kde sloučenina je [1-(2,6Dioxo-1,3-dipropyl-2,3,6,7-tetrahydro-lH-purin-8-yl) -7methyl-2,6-dioxa-bicyklo[3.3.1]non-4-yloxy]-octová kyselina.
  38. 39. Léčivý přípravek,v yznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle nároku 1 společně s vhodným excipientem.
  39. 40. Způsob léčení subjektů trpících podmínkami charakterizovanými zvýšenou koncentrací adenosinu a/nebo zvýšenou sensitivitou na adenosin, vyznačující se tím, že se subjektu podává účinné množství sloučeniny podle nároku 1, antagonizující adenosin.
  40. 41. Způsob léčení podle nároku 40, vyznačuj ící se tím, že podmínky jsou vybrány ze skupiny obsahující srdeční poruchy a poruchy oběhového systému, degenerativní onemocnění centrálního nervového systému, respirační poruchy, nemoci s indikovanou diuretickou léčbou, Parkinsonovu nemoc, deprese, traumatická poškození mozku, poinfarktový neurologický deficit, respirační deprese, neonatální mozkové trauma, dyslexii, hyperaktivitu, cystickou fibrozu, cirrhotickou ascites, neonatální apnoe, ledvinové selhání, diabetes, astma a edematická onemocnění.
  41. 42. Způsob léčení podle nároku 40, vyznačující se t í m, že podmínky jsou vybrány ze skupiny obsahující městnavé srdeční selhání nebo ledvinovou disfunkci.
  42. 43. Způsob výroby 8-substituovaných xanthinů podle nároku 40, vyznačující se tím, že obsahuje kroky:
    a) získání N7,C8-dihydroxanthinu,
    136 €· ' *· ·· *414· *4
    4*44 ·«· 9449
  43. 44 4 .· · 4 4 4 4 · 4 • · 444 4 * · «44 4 4 *44 4 · 4 4 •4 9 4 4 4· · 4 4 · · · · · 9
    b) ochránění N7 polohy xanthinu,
    c) deprotonace C8 polohy pomocí silné báze za vzniku aniontu,
    d) zachycení aniontu s karboxylovou, karbonylovou, aldehydickou nebo ketonickou sloučeninou, a
    e) deprotekce chráněné N7 polohy za vzniku 8-substituovaného xanthinu.
    • a
    X ·· • · • · · · ·
CZ20021614A 1999-11-12 2000-11-13 Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru CZ20021614A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16519199P 1999-11-12 1999-11-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021614A3 true CZ20021614A3 (cs) 2002-07-17

Family

ID=22597852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021614A CZ20021614A3 (cs) 1999-11-12 2000-11-13 Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6649600B1 (cs)
EP (3) EP2070930A1 (cs)
JP (1) JP2003513982A (cs)
KR (2) KR100863761B1 (cs)
CN (2) CN100390178C (cs)
AT (1) ATE424403T1 (cs)
AU (1) AU784556B2 (cs)
BG (1) BG65720B1 (cs)
BR (1) BR0015545A (cs)
CA (1) CA2390496A1 (cs)
CY (1) CY1110512T1 (cs)
CZ (1) CZ20021614A3 (cs)
DE (1) DE60041710D1 (cs)
DK (1) DK1230243T3 (cs)
EA (1) EA005211B1 (cs)
EE (1) EE05365B1 (cs)
ES (1) ES2323357T3 (cs)
GE (1) GEP20043303B (cs)
HK (1) HK1049155B (cs)
IL (1) IL149487A0 (cs)
IS (1) IS6379A (cs)
ME (1) MEP42208A (cs)
MX (1) MXPA02004796A (cs)
NO (1) NO328956B1 (cs)
NZ (2) NZ519426A (cs)
PL (1) PL206890B1 (cs)
PT (1) PT1230243E (cs)
RS (1) RS50381B (cs)
SI (1) SI1230243T1 (cs)
SK (1) SK287311B6 (cs)
TR (1) TR200201260T2 (cs)
TW (1) TWI272270B (cs)
UA (1) UA77391C2 (cs)
WO (1) WO2001034610A1 (cs)
ZA (1) ZA200203701B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS50381B (sr) * 1999-11-12 2009-11-10 Biogen Idec Ma Inc., Policikloalkilpurini kao adenozin receptor antagonisti
ATE353328T1 (de) * 1999-11-12 2007-02-15 Biogen Idec Inc Adenosin rezeptor antagonisten sowie methoden zu deren herstellung und verwendung
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
DE10145193C1 (de) 2001-09-13 2003-03-13 Sachtler Gmbh & Co Kg Körpermontierbares Kameratragesystem mit einem multifunktionalen Verbund elektrischer Komponenten
EA200500005A1 (ru) * 2002-06-12 2005-06-30 Байоджен Айдек Ма Инк. Способ лечения повреждения, вызванного реперфузией после ишемии, с использованием антагонистов рецептора аденозина
US7495004B2 (en) 2002-06-17 2009-02-24 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver X receptor agonists
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7202252B2 (en) 2003-02-19 2007-04-10 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antagonists
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
TW200500070A (en) * 2003-04-25 2005-01-01 Novacardia Inc Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
WO2005009343A2 (en) 2003-06-06 2005-02-03 Endacea, Inc. A1 adenosine receptor antogonists
CN101248041B (zh) * 2005-06-17 2013-11-20 艾宝奇生物工艺有限公司 鞘氨醇激酶抑制剂
WO2007059330A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Medkura Inc. Cubane nucleoside analogs
AU2007235372A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-18 Novacardia, Inc. Co-administration of adenosine A1 receptor antagonists and anticonvulsants
CN101085785B (zh) * 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
JP2009540003A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ノヴァカーディア，インク． Ａａ１ｒａの低頻度投与を含む腎機能の長期間にわたる改善
US8685471B2 (en) * 2006-07-17 2014-04-01 Tyratech, Inc. Compositions and methods for controlling insects
WO2008121893A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
WO2008121882A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-09 Novacardia, Inc. Improved methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
JP5603248B2 (ja) * 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
US20100063071A1 (en) * 2008-06-13 2010-03-11 Kiesman William F Therapeutic compositions and related methods of use
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
WO2011063268A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc Novel synthetic methods
EP2507280B1 (en) * 2009-12-04 2016-10-19 Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation Polymeric materials
CN101709034B (zh) * 2009-12-14 2017-05-31 大连九信精细化工有限公司 双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法
AR084457A1 (es) * 2010-12-22 2013-05-15 Lundbeck & Co As H Derivados de biciclo[3,2,1]octilamida
EP2723737A1 (en) 2011-06-27 2014-04-30 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
BR112015021386A2 (pt) * 2013-03-14 2017-07-18 Bristol Myers Squibb Co moduladores de ácido biciclo [2.2.2] gpr120
LT6401B (lt) 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
US10633315B2 (en) 2016-10-19 2020-04-28 Eastman Chemical Company Synthesis of bicyclo[2.2.2]octanes
WO2019018185A1 (en) 2017-07-15 2019-01-24 Arisan Therapeutics Inc. ENANTIOMERICALLY PURE ADAMATANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF FILOVIRUS INFECTIONS
BR112020005174A2 (pt) 2017-09-14 2020-11-10 Daiichi Sankyo Company,Limited composto que possui estrutura cíclica
US11518726B2 (en) 2017-10-11 2022-12-06 Eastman Chemical Company Synthesis of bicyclo[2.2.2]octane derivatives
EA202091063A1 (ru) 2017-11-01 2020-09-18 Бристол-Маерс Сквибб Компани Мостиковые бициклические соединения в качестве модуляторов фарнезоидного х-рецептора
WO2020060914A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo acids as lpa antagonists
US10836899B2 (en) 2018-12-13 2020-11-17 Eastman Chemical Company Polyesters with specified crystallization half-times

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011399A1 (en) 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3843117A1 (de) * 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5290782A (en) * 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
ES2152207T3 (es) 1989-10-20 2001-02-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Derivados condensados de la purina.
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
CA2061544A1 (en) 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
JPH04270222A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 脳機能改善剤
JPH0559056A (ja) * 1991-02-25 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
JPH04346986A (ja) * 1991-05-23 1992-12-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トリチウム標識化されたキサンチン誘導体
DE69229257D1 (de) * 1991-11-08 1999-07-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivate zur Behandlung der Demenz
JP3115128B2 (ja) * 1991-11-08 2000-12-04 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5336769A (en) * 1992-02-17 1994-08-09 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH0616668A (ja) * 1992-03-12 1994-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
TW252044B (cs) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5384176A (en) * 1992-12-11 1995-01-24 Zimmerman; Richard C. Phenolic acid sulfate esters for prevention of marine biofouling
WO1994016702A1 (en) * 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JP3729874B2 (ja) * 1993-04-07 2005-12-21 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
AU7675498A (en) * 1997-06-16 1999-01-04 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Preventive and remedy for drug-induced nephropathy
WO1998057645A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'oedeme hepatique
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CA2295101C (en) 1998-04-24 2009-06-30 Biogen, Inc. Adenosine a1 receptor antagonist containing composition and method for restoring diuretic and renal function
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
CA2336412C (en) 1998-07-02 2007-11-27 Junichi Shimada Medicament for treatment of diabetes
ATE353328T1 (de) * 1999-11-12 2007-02-15 Biogen Idec Inc Adenosin rezeptor antagonisten sowie methoden zu deren herstellung und verwendung
RS50381B (sr) * 1999-11-12 2009-11-10 Biogen Idec Ma Inc., Policikloalkilpurini kao adenozin receptor antagonisti
DE60304911D1 (de) 2002-02-25 2006-06-08 Eisai Co Ltd Xanthin-Derivate als DPP-IV-Inhibitoren
WO2004009594A2 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Aryx Therapeutics Xanthine derivatives having adenosine a1-receptor antagonist properties
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
PL1781657T3 (pl) * 2004-02-14 2013-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Leki o aktywności wobec receptora HM74A

Also Published As

Publication number Publication date
US7579354B2 (en) 2009-08-25
KR100863761B1 (ko) 2008-10-16
IS6379A (is) 2002-05-10
NO20022238L (no) 2002-07-12
BR0015545A (pt) 2002-08-06
YU33802A (sh) 2006-01-16
UA77391C2 (en) 2006-12-15
EP2305684A1 (en) 2011-04-06
CN101255162A (zh) 2008-09-03
JP2003513982A (ja) 2003-04-15
TWI272270B (en) 2007-02-01
EE200200247A (et) 2003-06-16
CN1402729A (zh) 2003-03-12
HK1049155B (zh) 2009-11-06
PL356033A1 (en) 2004-06-14
MXPA02004796A (es) 2007-01-30
RS50381B (sr) 2009-11-10
GEP20043303B (en) 2004-01-12
NO20022238D0 (no) 2002-05-10
CA2390496A1 (en) 2001-05-17
NZ519426A (en) 2003-08-29
SI1230243T1 (sl) 2009-08-31
EA005211B1 (ru) 2004-12-30
IL149487A0 (en) 2002-11-10
DK1230243T3 (da) 2009-06-15
US20040067966A1 (en) 2004-04-08
EA200200560A1 (ru) 2002-10-31
US20090221821A1 (en) 2009-09-03
ZA200203701B (en) 2004-02-23
WO2001034610A1 (en) 2001-05-17
CN100390178C (zh) 2008-05-28
CY1110512T1 (el) 2015-04-29
NO328956B1 (no) 2010-06-28
EP2070930A1 (en) 2009-06-17
AU784556B2 (en) 2006-05-04
TR200201260T2 (tr) 2002-09-23
PL206890B1 (pl) 2010-10-29
NZ527917A (en) 2005-03-24
AU1600001A (en) 2001-06-06
EP1230243A1 (en) 2002-08-14
US20060252730A1 (en) 2006-11-09
KR20080027971A (ko) 2008-03-28
PT1230243E (pt) 2009-06-12
EE05365B1 (et) 2010-12-15
US6649600B1 (en) 2003-11-18
EP1230243B1 (en) 2009-03-04
DE60041710D1 (de) 2009-04-16
MEP42208A (en) 2011-02-10
SK287311B6 (sk) 2010-06-07
ES2323357T3 (es) 2009-07-14
BG65720B1 (bg) 2009-08-31
ATE424403T1 (de) 2009-03-15
BG106762A (en) 2003-01-31
US20070015732A1 (en) 2007-01-18
HK1049155A1 (en) 2003-05-02
SK6632002A3 (en) 2003-02-04
KR20020049050A (ko) 2002-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021614A3 (cs) Polycykloalkylpuriny jako antagonisty adenosinového receptoru
US20080004293A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
AU2006200846A1 (en) Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same