CN101255162A - 作为腺苷受体拮抗剂的多环烷基嘌呤 - Google Patents

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J·E·道林
C·L·恩辛格
G·库马拉维尔
R·C·佩特
常和西
林国钟
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Abstract

本发明基于式(I)化合物的发现，式(I)化合物出乎意料地为非常有效的和选择性的腺苷A1受体抑制剂。腺苷A1拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。在一个实施方案中，本发明的特征在于式(I)的化合物。

Description

作为腺苷受体拮抗剂的多环烷基嘌呤
本申请是中国发明专利申请No.00816439.8的分案申请，其申请日为2000年11月13日，优先权日为1999年11月12日。
相关申请的交叉引用
本申请以申请于1999年11月12日的美国临时专利申请序列No.60/165,191为优先权。
本发明的背景技术
本发明涉及腺苷受体拮抗剂以及制造和使用它们治疗疾病的方法。
腺苷为细胞内和细胞外的信使，可在身体内通过所有细胞产生。还可以通过酶致转变在细胞外产生。腺苷与七个横跨膜的G蛋白偶联受体结合并将它们活化，引起各种生理学的反应。腺苷本身，模仿腺苷作用的物质(激动剂)，以及拮抗其作用的物质都具有重要的临床应用。腺苷受体被分成四个已知的亚型(即，A1，A2a，A2b，以及A3)。这些亚型引起独特的作用，且有时引起对抗的作用。腺苷A1受体的活化作用，例如，可引起肾血管阻力的增加，而腺苷A2a受体活化作用引起肾血管阻力的减少。
在大多数的器官系统，代谢应力的周期导致组织中的腺苷浓度的显著提高。比如心脏，产生并释放腺苷以介导对应力的适应性的反应，例如减少心率和冠状血管舒张。同样地，肾中的腺苷浓度增加以对氧不足，代谢应力和许多肾中毒物质产生响应。肾还产生必要的腺苷。肾调节必要产生的腺苷的量，以便调节肾小球滤过作用和电解液的重吸收。对于肾小球滤过作用的控制，A1受体的活化导致输入小动脉的收缩，而A2a受体的活化导致输出小动脉的舒张。A2a受体的活化可能还在输入小动脉上产生血管舒张作用。
总的来说，这些血管小球腺苷受体活化的作用是降低小球滤过率。另外，A1腺苷受体位于近端小管和末梢管的位置。这些受体的活化刺激管腔中钠的重吸收。因此，阻断这些受体上腺苷的作用将产生小球滤过率的升高和钠排泄作用的增加。
本发明概述
本发明基于式I化合物的发现，式I化合物出乎意料地为特定亚型的腺苷受体的非常有效的和选择性的抑制剂。腺苷拮抗剂可有效用于预防和/或治疗众多的疾病，包括心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍和许多适合利尿剂治疗的疾病。
在一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物：
Figure A20081009214100121
在式I中，R1和R2可独立地为：
a)氢；
b)烷基，至少3个碳的烯基，或至少3个碳的炔基(例如，其中烷基，烯基，或炔基可以或者为未取代的，或者为被一个或多个选自羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰胺基，烷基磺酰氨基，和杂环基羰基氨基的取代基所功能化的；或
c)芳基或取代的芳基；
R3选自下面的基团：
(a)选自由下列基团组成组的双环，三环或五环基团：
Figure A20081009214100122
其中双环或三环基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：
(a)烷基，烯基，和炔基；其中每个烷基，烯基，或炔基基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，卤代烷基磺酰氨基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的杂芳基磺酰氨基，取代的杂环基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；或
(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，链烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-杂环基羰基，氰基，环烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，羟基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的杂环基，取代的杂环基磺酰氨基，亚磺酰基酰基氨基，或硫代氨基甲酰基；和
(b)三环基团：
Figure A20081009214100131
其中三环基团为被一个或多个选自下面的取代基功能化的三环基团：烷基，烯基，和炔基；其中每个烷基，烯基，或炔基基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，卤代烷基磺酰氨基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的杂芳基磺酰氨基，取代的杂环基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和
(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，链烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-杂环基羰基，氰基，环烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的杂环基，取代的杂环基磺酰氨基，亚磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；
R4可以为氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，或苯基；其中C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基可以为未被取代的或可以为被一个、两个、三个或多个下列取代基功能化的：例如卤素，-OH，-OMe，-NH2，-NO2，以及苄基，或被一个、两个、三个、或多个取代基例如卤素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2功能化的苄基；
R5可以为-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，或下面的任一项：
X1和X2选自氧(O)和硫(S)。
Z可以为单键，-O-，-(CH2)1-3-，-O(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH＝CHCH2-，-CH＝CH-，或-CH2CH＝CH-；和
R6可以为氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基，或杂环基。
R6优选为氢。然而，当R6是甲基或其它的非氢取代基时，该化合物对于腺苷A2a受体的抑制是高度选择性的。
在某些实施方案中，R1和R2可以是相同的或不同的烷基(例如，它们中一个或两个可以是正丙基)。
R3可以为被-OH、-OMe、或-卤素取代的芳烷基；-甲基；或3-羟基丙基，且Z可以为单键。
在一些实施方案中，R3可以为：
且可以为未取代的或可以被一个或多个(即，一个，两个，三个，或更多)选自下面的取代基功能化：例如羟基，R5-，或R5-烯基。因而，该化合物可以为例如，5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸；8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
在其它实施方案中，R3可以为：
Figure A20081009214100161
且可以是未被取代的或可以是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：例如羟基，R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，烷氧基烷基，R5-烷氧基，磷酸酯，R5-烷基氨基甲酰基，和R5-烷基(烷基)氨基甲酰基。因而，该化合物可以为例如，8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸；4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丁酸；磷酸单-[4-(2，6-二氧代-，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]酯；{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基-氨基}-乙酸；{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸甲酯；3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸叔丁基酯；或3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸。
在另外的实施方案中，R3可以为：
且可以是未被取代的或可以是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：例如R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，和羟基。因而，该化合物可以为例如，6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-羧酸；8-(6-羟甲基-立方烷-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或3-[6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-基]-丙烯酸。
在另一实施方案中，R3可以为：
且可以是未被取代的或可以是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：例如R5-烷基，-R5，R5-烯基，R5-烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，和羟基。因而，该化合物可以为例如，[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸；8-(5-羟基-二环[3.2.2]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬烷-1-羧酸。
在另外的实施方案中，R3可以为：
Figure A20081009214100181
且可以是未被取代的或可以是被选自下面的一个或多个取代基功能化的：例如羟基，R5-烷氧基，R5-烯基，烷氧羰基，和羰基。因而，该化合物可以为例如，8-(4-羟基-7-甲基-2，6-二氧杂-二环[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮；或[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-7-甲基-2，6-二氧杂-二环[3.3.1]壬-4-基氧基]-乙酸。
该化合物可以为，例如，非手性化合物，外消旋物，旋光活性化合物，纯的非对映体，非对映体的混合物，或药理学可接受的加成盐的形式。
本发明的化合物也可以通过添加适当的官能度加以修饰以提高选择性的生物学特性。这种修饰是本领域已知的，且包括可提高向所给予的生物学体系(例如，血液，淋巴系统，中枢神经系统)的生物学渗透性、提高口服利用度，提高注射给药的溶解性，改变代谢作用，和/或改变排泄比率的那些修饰。这些修饰的实例包括，但不局限于，聚乙二醇的酯化，新戊酸酯或脂肪酸取代基的衍生化，转变为氨基甲酸盐，芳香环的羟基化作用，以及芳香环的杂原子取代作用。
本发明的特征还在于包括上述任一项化合物，以单独或混合剂的形式，与适宜的赋形剂构成的药物组合物。
本发明的特征还在于一种治疗处于以腺苷浓度升高和/或腺苷敏感性提高和/或腺苷受体数量或偶合效率升高为特征的状态的患者的方法。该方法包括给予患者有效量的作为腺苷A1受体拮抗剂的上述任一项化合物。该状态可以为，例如，心脏和循环的病症，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍，表现为利尿剂治疗的疾病，高血压，帕金森病，抑郁症，创伤脑损伤，中风后神经学上的亏损，呼吸衰退，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，囊性纤维化，肝脏硬化症腹腔积液，新生儿呼吸暂停，肾衰竭，糖尿病，哮喘，水肿的状态，充血性心衰，或肾机能障碍(例如，与在充血性心力衰竭中使用利尿剂有关的机能障碍，或由于用化疗剂治疗而产生的肾毒性)。
本发明还包括一种制造8-取代的黄嘌呤的方法。该方法包括以下步骤：获得N7，C8-二氢黄嘌呤(例如，图1中化合物10)，保护黄嘌呤的N7位(例如，以THP或BOM醚的形式)；用强碱(例如二异丙基氨化锂或正丁基锂)去除C8位质子而产生阴离子；用羧基，羰基，醛，或酮化合物捕获阴离子；以及去N7位保护得到8-取代的黄嘌呤。
在此使用的“烷基”基团为饱和的脂肪族烃基团。烷基可以是直链或支链的，且在链中可以具有，例如，1到6个碳原子。直链烷基的实例包括，但不局限于，乙基和丁基。支链烷基的实例包括，但不局限于，异丙基和叔丁基。
“烯基”基团是具有至少一个双键的脂肪族烃基团。
烯基可以是直链或支链的，且在链中可以具有，例如，3到6个碳原子和1或2个双键。烯基的实例包括，但不局限于，烯丙基和异戊二烯基。
“炔基”基团是具有至少一个三键的脂肪族烃基团。炔基可以是直链到支链的，且在链中可以具有，例如，3到6个碳原子和1到2个三键。炔基的实例包括，但不局限于，炔丙基和丁炔基。
“芳基”基团是苯基或萘基基团，或其衍生物。“取代的芳基”基团是被一个或多个取代基例如烷基，烷氧基，氨基，硝基，羧基，烷氧羰基，氰基，烷基氨基，二烷基氨基，卤素，羟基，羟烷基，巯基，烷基巯基，三卤代烷基，羧基烷基，亚磺酰基，或氨基甲酰基取代的芳基基团。
“芳烷基”是指被芳基取代的烷基。芳烷基的实例是苄基。
“环烷基”基团是指例如，3到8个碳原子的脂肪族环。
环烷基的实例包括环丙基和环己基。
“酰基”是指直链或支链烷基-C(＝O)-基团或甲酰基。
酰基的实例包括烷酰基(例如，烷基中具有1到6个碳原子)。酰基的实例为乙酰基和新戊酰基。酰基可以是取代的或未被取代的。
“氨基甲酰基”是具有H2N-CO2-结构的基团。“烷基氨基甲酰基”和“二烷基氨基甲酰基”指的是氨基甲酰基的氮分别与一或两个烷基连接，而代替氢。以此类推，“芳基氨基甲酰基”和“芳烷基氨基甲酰基”基团包括以一个芳基代替两个氢中的一个氢，后者以烷基代替第二个氢。
“羧基”为-COOH基团。
“烷氧基”基团为烷基-O-基团，其中“烷基”如先前描述。
“烷氧基烷基”基团为如先前描述的烷基，其中一个氢被如先前描述的烷氧基替代。
“卤素”或“卤代”基团是指氟，氯，溴或碘。
“杂环基”基团为5到约10元环状结构，其中环中的一个或多个原子为非碳元素，例如，N，O，S。杂环基可以是芳香或非芳香的，即可以是饱和的，也可以是部分或完全不饱和的。杂环基的实例包括吡啶基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，吗啉基，硫吗啉基，吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮杂茚基，哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，异噁唑基，异噁唑烷基，四唑基，和苯并咪唑基。
“取代的杂环基”是指其中一个或多个氢被例如烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷氧羰基，氨基甲酰基，氰基，卤素，三卤代甲基，羟基，羰基，硫代羰基，羟烷基或硝基取代基替代的杂环基。
“羟烷基”是指被羟基取代的烷基。
“氨磺酰基”基团具有-S(O)2NH2的结构。“烷基氨磺酰基”和“二烷基氨磺酰基”指的是氨磺酰基的氮分别与一或两个烷基连接，而代替氢。以此类推，“芳基氨磺酰基”和“芳烷基氨磺酰基”基团包括以一个芳基代替两个氢中的一个氢，后者以烷基代替第二个氢。
“拮抗剂”是指可与受体结合但不活化受体的分子。
它与此结合位点的内原性配体竞争，因而，降低了内原性配体对受体的刺激能力。
在本发明的上下文中，“选择性的拮抗剂”是指与一种腺苷受体的特定亚型的结合比与其它亚型的结合具有较高亲合性的拮抗剂。
本发明的拮抗剂可能，例如，对于A1受体或A2a受体具有高的亲合性，且是选择性的，(a)对于这两个亚型之一具有纳摩尔级结合亲合性且(b)对于一个亚型比另一个亚型具有至少10倍，更优选50倍，且最优选至少100倍更大的亲合性。
本发明具有很多优点。该化合物可以相对少的步骤由易得的起始原料容易地制造。该化合物具有许多可变区域，适合体系的最佳化。作为特异性拮抗剂，该化合物具有广泛的医药用途。由于由于该化合物是非常有效的和特异性的拮抗剂，它们可能(1)以低剂量使用以使副作用的或然性最小化且(2)通过众多的剂型，包括但不限于，药丸，片剂，胶囊，气雾剂，栓剂，用于食入或注射的液剂，营养增补剂或局部制剂被引入。除了医药应用，该拮抗剂化合物可被用于治疗家畜和宠物动物。
除非另外定义，在此使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域普通技术人员通常的理解相同的含义。尽管本发明的实际操作或试验可使用那些与在此所描述的相似的或等效的方法和材料，但适宜的方法和材料描述如下。在此所述的所有出版物，专利申请，专利，及其它参考文献以它们总体引入作为参考。另外，材料，方法和实施例仅仅是说明性的，并不意欲限制本发明。
本发明的其它特征和优点将在下面以及权利要求中详细说明。
附图的简要说明
图1为一系列本发明化合物的示例。
图2为本发明化合物的合成路线的示意图。
图3为本发明化合物的另一个合成路线的示意图。
图4为将化合物(VIII)通过醇(X)转化为相应的烯烃(XII)的反应路线示意图
图5为本发明化合物的又一个合成路线的示意图。
图6为合成化合物(XXI)的反应路线示意图，化合物(XXI)为用于图3的反应的原料。
图7为化合物(XXI)的另一个合成路线的示意图。
图8为本发明各种化合物的合成路线的示意图。
优选实施方案的说明
一般说来，本发明的特征在于腺苷A1受体的非常有效的和选择性的拮抗剂。还公开了腺苷A2a受体的选择性拮抗剂。
腺苷拮抗剂化合物的合成：
本发明的化合物可以通过一些已知的方法制备。在此描述两个一般方法。它们中间每一个都使用一种常用的原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(化合物(VI))，如以下两个反应路线所示。可以通过用氰基乙酸处理相应的对称或非对称取代的脲，而后亚硝化和还原制备1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(见，例如，J.Org.Chem.16，1879，1951；Can J.Chem.46，3413，1968，在此引入作为参考)。非对称取代的黄嘌呤可以通过Mueller的方法制备(J.Med.Chem.36，3341，1993，在此引入作为参考)。在该方法中，将6-氨基尿嘧啶在Vorbruggen条件下在尿嘧啶的N3位进行特定的单烷基化。或者，可在最后的合成步骤中将来取代的N1或N3位功能化(例如，烷基化)。
在第一种一般方法中，可首先进行1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(化合物(VI))的闭环反应以产生8-位未取代的黄嘌呤中间体。此中间体反过来可以与前体化合物的Z-R3部分偶合产生目标的8-取代的黄嘌呤。参照以下的反应路线1，原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(即化合物(VI))首先与HC(OEt)3反应关环产生8-位未取代的黄嘌呤中间体(即，化合物(A))。将此中间体在用氨基保护基(例如，用THP或BOM在N7位上)保护后，进一步地在强碱(例如正丁基锂(nBuLi)或二异丙基氨化锂(LDA))存在下与前体化合物的Z-R3部分(例如，醛或酮)进行偶合反应，产生醇(即化合物(C))。此醇的羟基可通过本领域普通技术人员熟知的方法反应将醇转变为胺，硫醇，醚，内酯(例如，化合物(E))，或其它功能化的化合物。然后可以除去N7位保护得到去保护的产物(即，化合物(F))，该产物可被进一步地功能化，得到本发明的化合物。参见，例如，实施例1-6，51和52。
反应路线1
Figure A20081009214100231
在第二种一般方法中，可将原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶与前体化合物的Z-R3部分(例如，醛或羧酸或酰氯)反应，形成6-酰胺取代的尿嘧啶中间体，该中间体反过来可以进行关环反应以得到目标黄嘌呤化合物来制备本发明的化合物。参见下面的反应路线2，起始原料1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶(即化合物(VI))首先与与二羧基/酯-取代的前体化合物的Z-R3部分，HOOC-Z-R3-COORa(即化合物(G)；Ra代表H，C1-5烷基，或苄基，苯基为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的)偶合，通过本领域普通技术人员所熟知的反应得到6-酰胺取代的尿嘧啶中间体(即，化合物(H))(例如，使用偶合试剂例如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)，或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU))。化合物(G)的实例包括二环[3.2.1]辛烷-1，5-二羧酸一甲基酯和二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一乙基酯。参见，例如，实施例8和13。然后可以将尿嘧啶中间体在碱性条件下(例如，使用KOH和异丙醇)进行关环反应得到黄嘌呤化合物(即，化合物(J))，该化合物可以进一步进行功能化以制备各种本发明的化合物。
反应路线2
Figure A20081009214100241
所需的醛，酮，羧酸和酰氯为市场上可买到的(例如，来源于AldrichChemical Co.，Inc.，Milwaukee，Wisc.)，或可以由市场上可买到的材料通过众所周知的合成方法容易地制备。这种合成方法包括，但不局限于，氧化，还原，水解，烷基化和Wittig homologation反应。本发明的二环烷羧酸(例如，化合物(III)，其为化合物(G)的一个实例)的制备可参见，例如，Aust.J.Chem.38，1705，1985；Aust J.Chem.39，2061，1986；J.Am.Chem.Soc.75，637，1953；J Am.Chem.Soc.86，5183，1964；J.Am.Chem.Soc.102，6862，1980；J.Org.Chem.46，4795，1981；以及J.Org.Chem.60，6873，1995.
在一种情况下，当化合物(G)为二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸或其相应的酯(其中Z为单键且R3为二环[2.2.2]辛基)时，有许多制备它们的不同方法。参照图2，原料(即，化合物(I))为1-COORa-4-COORb-环己烷，其中每个Ra和Rb独立地代表H，C1-5烷基，或苄基，其中苯环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。优选，Ra和Rb相同并代表甲基或乙基。在图2中举例说明了将化合物(I)转变为化合物(III)(化合物(G)的一个实例)的三种不同的合成路线。路线(1)(即，步骤(A)和(B))包括转变化合物(I)至其相应的含氯乙基化合物(II)，化合物(II)反过来，进行关环反应以形成相应的1，4-二环[2.2.2]辛烷酸/酯(III)。见实施例79和80。路线(2)还包括将化合物(II)，通过另一中间体化合物(XXV)，化合物(I)的含碘乙基衍生物，转变至化合物(III)。见实施例101和102。路线(3)(即，步骤(TT))包括化合物(I)至1，4-二环[2.2.2]辛烷酸/酯(III)的转化，中间体即化合物(II)不需分离。见实施例110。
为制备化合物(II)，将原料化合物(I)用约1至约1.5当量的强碱处理。可以用于此反应的强碱包括二异丙基氨化锂(LDA)和异丙基环己基氨化锂，优选的碱为LDA。用于此反应的典型的溶剂包括四氢呋喃(THF)，二甲氧基乙烷，二氧六环，和甲基叔丁基醚，而THF为优选的溶剂。此反应将在约-100℃至约-60℃的温度范围进行。然后将反应混合物用约1至约1.5当量的溴氯乙烷在至少四当量的试剂例如1，1，3，3-四甲基脲(TMU)，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)，15-冠-5，和12-冠-4，优选在TMU的存在下处理。反应可以在溶剂例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六环或甲基叔丁基醚中(优选的溶剂为THF)以及在从约-80℃至约0℃的温度范围进行。关环反应可以通过首先用约四当量的六甲基膦酰胺(HMPA)处理化合物(II)，然后用强碱例如正丁基锂和二异丙胺(DIEA)处理来进行。
在路线(2)中，将含有氯乙基的中间体(II)用碘化物处理，形成目标的含有碘乙基的中间体(XXV)。可以用于此反应的碘化物的实例包括碘化钠，碘化钾，碘化锂，或碘化四丁铵，优选的碘化物为NaI。然后在适当的强碱例如LDA或异丙基环己基氨化锂(优选的碱为LDA)和试剂例如TMU或DMPU的存在下进行关环反应。用于此反应的典型的溶剂包括THF，二甲氧基乙烷，二氧六环，或甲基叔丁基醚(而THF为优选的)。此反应将在约-80℃至约25℃的温度范围进行。
参照路线(3)，其中原料化合物(I)直接转变为化合物(III)，将化合物(I)首先用约1至约1.5当量的强碱例如LDA或异丙基环己基氨化锂(LDA为优选的碱)在一种适当的溶剂例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六环，甲基叔丁基醚(THF为优选的溶剂)中处理。反应温度在约-100℃至约-60℃的范围。然后将得到的反应混合物在约-80℃至约25℃的温度范围在至少四当量的HMPA存在下用小于一当量的溴氯乙烷处理。将得到的反应混合物进一步地在适当的溶剂例如THF，二甲氧基乙烷，二氧六环，甲基叔丁基醚(THF为优选的溶剂)中，与约1至约1.5当量的强碱例如LDA或异丙基环己基氨化锂(LDA为优选的碱)和至少四当量的HMPA接触。此反应将在约-100℃至约-60℃的温度范围进行。注意在路线(3)中不需要分离中间体。
有许多方法可进一步地功能化含有与R3部分连接的羧酸或酯的化合物(J)。例如，可以将化合物(J)转变为相应的丙烯酸衍生物。一种方法是首先水解化合物(J)的酯基(条件是Ra不是H)，得到相应的羧酸，将此羧酸还原为相应的醇，氧化此醇为相应的醛，而后进行Wadsworth-Horner-Emmons或Witting反应以形成相应的丙烯酸衍生物。参见例如，实施例5，6，15，16，和17。化合物(J)也可以直接地转变为其相应的醇(见例如，实施例4)。一种不同的方法是将化合物(J)直接地转变为其相应的醛。一种进一步地方法是将含有酯基的化合物(J)转变为其相应的羧酸，而后直接转变为醛。或者，在前体化合物的Z-R3部分与反应路线1中的1，3-二取代的-8-未取代黄嘌呤或反应路线2中的1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶偶合之前可以先将其功能化。进一步地，本发明的化合物可以在固体载体(例如，王氏树脂)上制备。见实施例36。
图3公开了另一种用化合物(IV)作为起始化合物制备化合物(XIV)的方法。图3中举例说明的方法与图2中举例说明的方法使用相似的化学过程，但首先制备二环[2.2.2]辛基部分的丙酸侧链，而后添加1，3-二取代尿嘧啶类部分，继之以环化作用得到目标化合物(XIV)。对于化合物(XX)，R3和R4从它们的化学反应性上来说必须为不同的(例如，甲基和苄基)。
图4公开了将化合物(VII)转化为相应的醇(X)，以及随后将醇(X)转化为相应的烯烃(XII)的另一种方法。步骤(F’)到(H)为关环作用，而后将酯(VIII)皂化为酸(IX)，然后还原成醇(X)，参见实施例84，85，和86。或者，可以将化合物(VII)进行还原(步骤(Y)，参见实施例103)和环化反应以制备化合物(X)(步骤(Z)，参见例如，实施例84a)。此外的另一个方法包括将化合物(VII)皂化和环化以制备化合物(IX)(步骤(Y’)和(Z’))。这些反应是本领域技术人员所熟知的。参见例如，实施例85a和84a。步骤(I)到(DD)公开了醇(X)转化为相应的烯烃(XII)的另一种方法。具体地说步骤(J)，(AA)和(CC)(参见实施例89，104和105)为将一个碳的醛的化合物(XI)通过本领域技术人员所熟知的方法转化为含有丙烯酸/酯部分的可供选择的方法。
参照图5，化合物(XXIX)和(XXX)已经在文献中有描述(Grob，C.A.，Rich，R.Helv.Chim.Acta.1979，62，2802；Ahmed，S.A.，Hickmott，P.W.J Chem.Soc.Perkin Trans.1，1979，2180)(即，步骤(EE)和(FF))。可以通过众所周知的方法将化合物(XXX)转变为化合物(XXXI)。例如可以通过Wolff-Kishner或Clemmenson还原反应直接还原化合物(XXX)。或者，可以首先将化合物(XXX)的酮官能团转变为二硫缩酮衍生物，例如，1，3-二噻烷，1，3-二硫戊环或1，3-二烷基硫缩酮。这些中间体随后将通过Raney-镍脱硫。这些类的官能团的操作方法是常用的和为本领域普通技术人员已知的。下面的两个步骤，即步骤(GG)和(HH)，代表1，3-二取代的-5，6-二氨基尿嘧啶与羧酸偶合，而后进行碱介导的关环反应的例子。在步骤(II)中，在非亲核性的碱存在下通过叔羟基与PBr3，TMSBr，TMSI，KI和H3PO4，或三氟甲磺酸酐反应将叔羟基转变为相应的溴化物，碘化物或三氟甲磺酸酯。然后用由钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)形成的催化剂处理(XXXIV)，而后用烯烃(例如丙烯酸甲酯，丙酸甲酯，等等)处理形成化合物(XXXV)。氢化化合物(XXXV)，而后将酯转变为相应的酸，提供化合物(XIV)。或者，可以首先将酯转变为酸，然后进行氢化同样可产生(XIV)。
图6公开了一种制备酸(化合物(XXI))的方法，该化合物为图3的起始原料。在步骤(LL)中，在碱例如吡啶的存在下用三氟甲磺酸酐处理化合物(XXXI)得到XXXVI(Rg＝OTf)。在下一步，即步骤(MM)中，包括用由钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)衍生的催化剂处理化合物(XXXVI)(Rg＝OTf)，而后用烯烃(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，等等)与其反应得到化合物(XXXVII)(其中M＝-C≡C-或-CH＝CH-)。在步骤(NN)中，用钯/碳在氢气氛围下氢化化合物(XXXVII)得到化合物(XXI)。
参见图7，可以将化合物(X)转变为化合物(XL)，化合物(XL)含有离去基团(LG)例如，卤素(Cl，Br，或I)，甲磺酸酯，硝基苯磺酸酯，甲苯磺酸酯，和三氟甲磺酸酯。在碱，例如甲醇盐的存在下可将离去基团(LG)通过丙二酸酯，例如，丙二酸二甲酯加以置换。在碱，例如甲醇盐的存在下同样可将离去基团(LG)通过Meldrum酸加以置换。在用Meldrum酸的情况下，将酯或环酐转变为相应的酸，而后脱羧基提供化合物(XXXV)。
图8公开了制备各种本发明的化合物可以使用的合成方法的综述。在步骤1中，用来源于钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2，等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)的催化剂处理化合物7-1(Z＝Br，I或OTf，且R＝H，四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基)，而后与化合物7-2(X＝Li，ZnCl，MgBr，SnBu3，B(OH)2且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)反应得到化合物7-3(R＝H，四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)。当R＝四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基时，用酸(TFA，PPTS，HCl等等)处理提供化合物7-3，其中R＝H。在步骤2中，用来源于钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)的催化剂处理化合物7-2(Z＝Br，I，或OTf，且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)，而后与化合物7-1(X＝Li，ZnCl，MgBr，SnBu3，B(OH)2且R＝四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基)反应得到化合物7-3(R＝四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基且R’＝CO2H，CO2Me，CO2Et，C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CO2Me，CH2CH2CO2Et)。当R＝四氢吡喃-2-基-或1-吡咯烷甲基时，用酸(TFA，PPTS，HCl等等)处理提供化合物7-3，其中R＝H。步骤3公开了一种HATU-介导的二氨基尿嘧啶部分与二环[2.2.2]辛烷酸(已经在上面描述)的偶合反应。在步骤4中，用来源于钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)的催化剂处理化合物7-4(X＝Cl，Br，I)，而后与烯烃(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，烯丙醇，等等)反应得到化合物7-5(R’＝C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CHO，等等)。步骤5公开了尿嘧啶7-5至7-3类型的黄嘌呤(已经在上面描述的)的碱促进环化反应。类似地，在步骤6中的尿嘧啶7-4至7-6类型的黄嘌呤的碱促进环化反应已经在上面描述了。在步骤7中，用来源于钯盐(Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(O2CCF3)2等等)和膦配体(PPh3，P(邻甲苯基)3，等等)的催化剂处理化合物7-6(X＝Cl，Br，I，OTf)，而后与烯烃(丙烯酸甲酯，丙炔酸甲酯，烯丙醇，等等)反应得到化合物7-3(R＝H，R’＝C≡CCO2Me，C≡CCO2Et，CH＝CHCO2Me，CH＝CHCO2Et，CH2CH2CHO，等等)。步骤8公开了化合物7-3(R＝H，R’＝CH2CH2CHO)中的末端醛基的氧化，该氧化通过标准方法(a.NaClO2，NaH2PO4，2-甲基-2-丁烯；b.NaIO4；等等)完成。
定义：
所有的温度以摄氏温度(℃)表示。
TLC是指薄层色谱法。
HPLC是指高压液相色谱法。
HMPA是指六甲基膦酰胺。
THF是指四氢呋喃。
THP是指四氢吡喃基。
DMSO是指二甲亚砜。
DMF是指二甲基甲酰胺。
DDQ是指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
DBU是指1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
DBN是指1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯。
DMAC是指二甲基乙酰胺。
LDA是指二异丙基氨化锂。
p-TSA是指对甲苯磺酸一水合物。
NBS是指正溴代琥珀酰亚胺。
NCS是指N-氯代琥珀酰亚胺。
TEA是指三乙胺。
BOC是指氨基甲酸叔丁酯或叔丁氧羰基。
Hunig碱是指二异丙基乙胺，[(CH3)2CH]2-N-CH2CH3。
DMAP是指二甲基氨基吡啶，(CH3)2N-吡啶-1-基。
TFA是指三氟乙酸，CF3-COOH。
CDI是指1，1’-羰基二咪唑。
DIBAL是指二异丁基氢化铝。
THAM是指三(羟甲基)氨基甲烷。
TMS是指三甲基甲硅烷基。
15-冠-5是指1，4，7，10，13-五氧杂环十五烷。
12-冠-4是指1，4，7，10-四氧杂环十二烷。
DMPU是指1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮。
TMU是指1，1，3，3-四甲基脲。
盐水是指饱和的氯化钠水溶液。
色层分离法(柱和快速色层分离法)是指以(载体，洗脱液)表示的化合物的纯化/分离。应当理解为将适当的部分收集并浓缩，得到目标化合物。
IR是指红外光谱分析。
FTIR是指傅里叶变换红外光谱。
ATR是指衰减全反射。
UV是指紫外光谱法。
NMR是指核(质子)磁共振波谱，化学位移以从四甲基硅烷出发的低磁场的ppm(d)表示。
psi是指磅/平方英寸压力。
[a]D 25是指钠D系(589A)在25°处平面偏振光(特定的旋光性)的偏转角。
MS是指质谱，表示为m/e，m/z或质量/电荷单位。[M+H]+是指母体加上氢原子的正离子。EI是指电子撞击。CI是指化学电离。FAB是指快原子轰击。
短语“药学可接受的”是指其性质和/或物质从药理学/毒物学的观点对于患者是可接受的，以及对于制造药物的化学家从物理的/化学的观点认为组成、制剂、稳定性、患者的接受和生物利用度是可接受的。
药学可接受的阴离子盐包括下面的酸的盐：甲磺酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐，磷酸盐，硝酸盐，安息香酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，反丁烯二酸盐，马来酸盐，CH3-(CH2)n-COOH，其中n是0到4，HOOC-(CH2)n-COOH，其中n如以上所定义。
当使用溶剂对时，溶剂的比使用体积/体积(v/v)。
当表示固体在溶剂中的溶解性时，使用的固体与溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
Ra是H，C1-5烷基，苄基，其中苯基环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。
Rb是H，C1-5烷基，苄基，其中苯基环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。当Ra和Rb存在于相同的分子中时，它们可以是相同的或不同的。
Rc是H，C1-5烷基，苄基，其中苯基环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。当Ra和Rc存在于相同的分子中时，它们可以是相同的或不同的。
Rd是H，C1-5，苄基，其中苯基环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。当Rc和Rd处于相同的分子中例如化合物(XX)时，它们必须是不同的。当Ra和Rd存在于相同的分子中时，它们必须是不同的。
Ra是-H，C1-C5烷基，苄基，其中环为可选被1-3个选自卤素，羟基，或C1-3烷氧基的基团取代的。当R1和R5两个都存在于相同的分子中时，它们必须是不同的。
Rf是-(CH2)n-CO-OR’和-CH＝CH-CO-OR’，其中n是0，1，或2，且R’是H或C1-3烷基。
Rg是卤素或三氟甲磺酸根。
M为-CH2-CH2-或-CH＝CH-。
Tf是指三氟甲磺酰基，-SO2-CF3。
LG是指“离去基团”且为-O-SO2-苯基-NO2，-O-SO2-CH3，-O-SO2-苯基-CH3或-O-SO2-CF3.
腺苷拮抗剂化合物的用途：
腺苷受体的活化可引起许多生理学反应，包括肾血流量的减少，肾小球过滤率的减少，和肾中钠重吸收的提高。腺苷受体的活化可降低心率，降低传导速度，和降低收缩性。这些，以及在其它器官中腺苷受体活化的其它作用都是正常的调节过程。然而，这些作用在许多疾病状态中变成病理性的。因而，腺苷拮抗剂在预防和治疗疾病中都具有广泛的应用。可以通过腺苷受体拮抗剂预防和/或治疗的疾病包括(a)以腺苷异常含量为标记的和/或(b)需要对腺苷产生和/或释放进行抑制或刺激的治疗的任何状态。这种状态包括，但不局限于，充血性心衰，心肺复苏，出血性休克，及其它心脏和循环障碍；中枢神经系统的变性疾病；呼吸障碍(例如，支气管性哮喘，过敏性肺疾病)；和许多表现为利尿剂治疗的疾病(例如，急性和慢性肾衰竭，肾机能不全，高血压)。变性疾病例如帕金森病，抑郁症，外伤性脑损伤，中风后神经学上的亏损，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，和囊肿性纤维化，都与腺苷受体活性有关。其它可用腺苷受体拮抗剂治疗的状态包括肝脏硬化症的腹腔积液，新生儿呼吸暂停，与传统的利尿疗法有关的肾衰竭，糖尿病和哮喘。
另外，申请人发现当单独给予高度选择性和有效的腺苷A1受体拮抗剂，可以引起例如，利尿剂反应，且对于传统利尿剂可以加强利尿剂反应。另外，给予腺苷受体拮抗剂和传统利尿剂可减少由传统利尿剂引起的肾小球过滤率降低。所要求保护的方法适用于，例如，水肿的状态，例如充血性心力衰竭和腹腔积液。
腺苷拮抗剂化合物的给药
这些化合物可以给予动物(例如哺乳动物诸如人，除了人的灵长类动物，马，狗，母牛，猪，绵羊，山羊，猫，小鼠，大鼠，豚鼠，兔，仓鼠，沙鼠，白鼬，蜥蜴，爬行动物，或鸟)。这些化合物可以任何适合于给予药物化合物的方式，包括但不限于，药丸，片剂，胶囊，气雾剂，栓剂，用于食入或注射的液剂，或用作眼或耳滴剂，营养增补剂或局部制剂给药。这些化合物可以口服给药，鼻内给药，经皮肤给药，皮内给药，阴道给药，耳内给药，眼内给药，向颊给药，直肠给药，经粘膜给药，或通过吸入、植入(例如，通过手术)，或静脉内给药。
可选地，这些化合物可以与非腺苷修饰的药物组合物一起给药(例如，与例如，于1999年四月23日申请的共同未决的申请PCT/US99/08879中描述的非腺苷修饰的利尿剂结合，该申请在此以整体引入作为参考)。
以下，将对本发明进行更详细地描述，然而它们并不限制本发明权利要求中所描述的范围。
实施例
实施例1
8-(3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(3.0克，9.37mmol)溶于100毫升无水THF中并冷却至-78℃。加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，4.70毫升)，而后加入4-氧代-环己烷羧酸乙酯(9.37mmol，1.5毫升)，然后将反应混合物慢慢地升温至室温并在室温下搅拌过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液处理反应。用水稀释反应，并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，并在减压下浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到1.30克目标醇衍生物。
将产物(290毫克，0.592mmol)溶于3毫升THF，并加入LiOH的水溶液(2M，0.60毫升)。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加入10％柠檬酸水溶液处理，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。
将得到的酸溶于乙酸酐(3毫升)并回流1小时。然后冷却至室温并在浓缩。将得到的残余物溶于EtOAc，并用饱和NaHCO3溶液、盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩。色谱提纯(2∶1EtOAc/Hex)得到标题化合物。MS(ES+)361。
实施例2
8-(2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将4-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-4-羟基-环己烷羧酸乙酯(实施例1)(270毫克，0.551mmol)溶于4毫升无水THF，并加入LiBH4(2.0M的THF溶液，0.55毫升)。将反应混合物在室温搅拌过夜。次日，用10％柠檬酸水溶液处理反应，并用乙酸乙酯提取。将有机层减压浓缩并将得到的粗产品用色层分离法纯化(1∶1Hex/EtOAc)。
将纯净的二醇(90毫克，0.201mmol)溶于CH2Cl2(5毫升)并加入Et3N(1.2当量)。然后加入MsCl(1.1当量)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，然后加入饱和NH4Cl水溶液，并用CH2Cl2提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。
将得到的残余物溶于THF(2毫升)和1N HCl(1毫升)。在室温下搅拌反应混合物12小时，然后用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。用CH3CN水溶液通过HPLC纯化得到标题化合物。MS(ES+)347。
实施例3
乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲基酯
可根据已经确立的方法将4-氧代-环己烷羧酸乙酯转变为相应的缩酮衍生物(Greene，《有机合成的保护基》，第三版)。将缩酮衍生物(1.0克，4.67mmol)溶于无水THF(15毫升)。在一单独的的烧瓶中，将2，2，6，6-四甲基哌啶(1.2毫升，1.5当量)溶于THF(30毫升)并冷却至-78℃，然后加入nBuLi(2.80毫升，2.5M的己烷溶液，1.5当量)。加入15分钟后，加入缩酮溶液，然后将此反应混合物溶液在-78℃下搅拌1小时。加入氯甲酸甲酯(0.72毫升，2当量)并将反应混合物是升温至室温。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用乙酸乙酯提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到二酯中间体。
将二酯(8.0克，29.4mmol)溶于干燥的Et2O(500毫升)中并冷却至0℃。在15分钟期间内以少量地部分加入LiAlH4(2.2克，2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌15分钟，而后升温至室温并搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃并小心地用5％NaOH水溶液(10毫升)猝灭。过滤混合物，在减压下浓缩滤液得到3.30克二醇中间体。
将二醇(1.60克，7.9mmol)溶于吡啶(10毫升)并加入TsCl(3.3克，2.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后用EtOAc稀释并用10％柠檬酸水溶液洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩以得到二甲苯磺酸酯衍生物。
将这些原料溶于THF(60毫升)和1N HCl(1毫升)。将反应混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。色谱提纯(1∶1Hex/EtOAc)得到2.0克4，4-二羟甲基-环己酮的二甲苯磺酸酯衍生物。
将1，3-二丙基-7-(四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(5.30克，16.5mmol)溶于无水THF(250毫升)并冷却至-78℃。加入nBuLi(2.5M的己烷溶液，6.60毫升，1当量)，而后加入4，4-二羟甲基-环己酮(7.7克，1当量)的二甲苯磺酸酯衍生物，然后将反应混合物慢慢地升温至室温并在室温下搅拌过夜。次日，用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应。用水稀释反应，并用乙酸乙酯提取。干燥有机层，并在减压下浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到10.4克二甲苯磺酸酯黄嘌呤衍生物。
将中间体(9.0克)溶于干燥的THF(200毫升)中并加入NaOH(9.0克)粉末。将反应混合物在回流下搅拌24小时。然后将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到5.6克单甲苯磺酸酯衍生物。
将单甲苯磺酸酯衍生物(4.0克，6.5mmol)溶于DMSO(70毫升)。加入NaOAc(9克)，然后将反应混合物在70-80℃下搅拌2天。将反应混合物冷却至室温，用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到800毫克标题化合物。MS(ES+)419。
实施例4
8-(4-羟甲基-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮
按照实施例3中描述的方法制备乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲基酯。将乙酸酯衍生物(120毫克，0.287mmol)溶于MeOH(5毫升)。加入K2CO3(200毫克，5当量)的5毫升水溶液。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。将得到的残余物用CH3CN水溶液通过制备HPLC纯化得到标题化合物。MS(ES+)377。
实施例5
1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环-[2.2.2]辛烷-4-羧酸
按照实施例3中描述的方法制备乙酸1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲基酯。将乙酸酯衍生物(400毫克)溶于3毫升CH2Cl2和3毫升二氢吡喃。加入PPTS(10毫克)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用NaHCO3、5％柠檬酸水溶液和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。
将得到的残余物溶于10毫升甲醇并加入K2CO3(450毫克)在10毫升水中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到醇衍生物，8-(4-羟甲基-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
将原料(320毫克，0.7mmol)溶于8毫升DMF。加入PPTS(1.0克，4当量)，然后将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物用3毫升10％柠檬酸水溶液和20毫升H2O稀释，并用EtOAc快速提取。干燥(Na2SO4)有机层，并减压浓缩。将残余物溶于10毫升水和20毫升CH3CN以及1毫升TFA。将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩。将得到的残余物用CH3CN水溶液通过制备HPLC纯化得到标题化合物。MS(ES+)391。
实施例6
3-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-4-基]-丙烯酸
根据实施例4中给出的合成方法合成8-(4-羟甲基-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。将此醇衍生物(140毫克，0.3mmol)与Dess-Martin试剂(Lancaster，155毫克，1.2当量)一起溶于5毫升CH2Cl2。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用亚硫酸钠(1M)水溶液稀释，并用CH2Cl2提取。干燥(Na2SO4)有机层，并在减压下浓缩以得到醛中间体。
将原料立刻溶于4毫升无水THF。在一单独的的烧瓶中，将三甲基膦酰乙酸酯(60μL，1.2当量)溶于3毫升THF并冷却至0℃，然后加入KHDMS(0.5M的PhMe溶液，730μL)。将此混合物在0℃下搅拌10分钟，而后加入到醛溶液中。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用饱和NH4Cl水溶液处理，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。
将得到的残余物溶于4毫升THF和4毫升含有LiOH(4当量)的水中，然后在室温下搅拌18小时。将反应混合物用柠檬酸水溶液稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。用CH3CN水溶液通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES+)417。
实施例7
3-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-双环[2.2.2]辛-4-基]-丙酸
将3-[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基]-丙烯酸溶于50毫升甲醇。加入10％钯/C(10毫克)，然后将反应混合物在室温下在55psiH2压力下还原30分钟。然后通过硅藻土垫过滤反应混合物，在减压下浓缩滤液得到标题化合物。MS(ES+)419。
实施例8
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸
向二环[3.2.1]辛烷-L，5-二羧酸一甲基酯(Della，E.W.；Tsanaktsidis，J.Aust.J.Chem.1985，38，1705；Della，E.W.；Tsanaktsidis，J.Aust.J.Chem.1986，39，2061)；(5.94mmol，1.26克)、HATU(5.94mmol，2.26克)，和5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(Daly，J.W.等人，J.Med Chem.，1985，28(4)，487)(5.94mmol，1.56克)的DMF(25毫升)溶液中加入iPr2NEt(17.82mmol，3.1毫升)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过泵浓缩除去DMF。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl、5％NaHCO3、和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用3∶1EtOAc/己烷洗脱，得到产物(0.7克，28％)的油。MS(ES+)443.1(M+Na，100％)，421.4(M+H，10％).
将5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.238mmol，0.10克)的20％NaOH(2.0毫升)和甲醇(10.0毫升)溶液搅拌并回流5小时。将反应冷却至室温而后浓缩除去甲醇。用浓HCl酸化水溶液(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用H2O和盐水洗涤合并的EtOAc提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发而后用反相HPLC纯化得到产物(0.039克，42％)固体。MS(ES+)389.12(M+H，100％)
实施例9
8-(4-羟基-2，6-二氧杂-三环[3.3.1.037]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下，通过向iPr2NH(3.61mmol，0.506毫升)的THF(25毫升)溶液中加入n-BuLi(1.8M的己烷溶液，1.7ml)制备LDA溶液。加入后，将此LDA溶液在-78℃下老化45分钟。在-78℃下向此溶液中慢慢加入1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例52)(2.78mmol，0.89克)的THF(35毫升)溶液。在-78℃下再搅拌1小时后，加入8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮(Mann，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans I1992.787)(2.78mmol，0.345克)的THF(5毫升)溶液。将反应混合物搅拌过夜同时升温至室温。通过加入饱和NH4Cl猝灭反应，并用EtOAc提取。用饱和NH4Cl，H2O和盐水洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速柱色层分离，用EtOAc/CH2Cl2梯度洗脱，得到偶合产物(0.55克，45％)。MS(ESP+，60V)：445.07(M+H，35％)，361.06(48％)，343.05(100％).
向8-(3-羟基-8-氧杂-二环[3.2.1]辛-6-烯-3-基)-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(如上所述制备)(0.225mmol，0.10克)的iPrOH(2毫升)和水(1毫升)的溶液中一次性加入MMPP(80％，0.45mmol，0.223克)。在室温下反应5天，后通过添加饱和Na2S2O3水溶液猝灭反应，并浓缩以除去iPrOH。将含水的残余物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。用H2O和盐水洗涤有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到产物(0.093克，90％)的泡沫。13C NMR(75MHz，CDCl3)：11.50，11.63，21.55，21.61，21.72，23.00，25.01，32.17，37.96，40.42，43.52，45.19，54.46，54.62，70.46，70.79，71.51，71.64，86.09，107.18，147.34，151.21，155.19，157.82.
向8-(4-羟基-2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氢-吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(0.065mmol，0.030克)的1∶1THF/甲醇(6毫升)溶液中加入1N HCl(3滴)。在室温下将反应搅拌4小时而后浓缩至干。将残余物用反相HPLC纯化，得到产物(0.0094克，38％)。1H NMR(400MHz，d6-DMSO)：0.80-0.89(m，6H)，1.48-1.56(m，2H)，1.60-1.70(m，2H)，1.9-2.09(m，2H)，2.2-2.25(m，1H)，3.78-3.82(m，2H)，3.89-3.91(m，2H)，3.99(s，1H)，4.21(br s，1H)，4.51(br s，1H)，4.80(m，1H)。
实施例10
8-(5-羟甲基-二环[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲酯(如实施例8所述制备)(0.714mmol，0.30克)的溶液中加入LiBH4(2M的THF溶液，0.54毫升)。在室温下搅拌过夜后，回流90分钟。然后通过在室温下加入1N HCl猝灭反应，用水稀释并用EtOAc提取。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到产物(0.20克，71％)的油。MS(ES+)415.15(M+Na，100％)，393.5(M+H，48％)。
将5-羟甲基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.51mmol，0.20克)的20％NaOH(2.0毫升)和甲醇(10.0毫升)溶液搅拌并回流过夜。将反应冷却至室温而后浓缩除去甲醇。用浓HCl酸化水溶液(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤合并的EtOAc提取液，并干燥(MgSO4)。过滤，蒸发而后用快速色层分离，用3∶2EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到标题产物(0.077克，40％)的油。13C NMR(100MHz，CDCl3)：11.53(q)，11.74(q)，20.26(t)，21.71(t)，31.62(t)，34.15(t)，37.29(t)，43.49(s)，45.54(t)，45.67(t)，46.14(t)，46.90(t)，70.51(t)，71.11(s)，107.03(s)，149.25(s)，151.54(s)，155.88(s)，162.58(s).
实施例11
[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2，6-二氧杂-三环-[3.3.1.03，7]壬-4-基氧基]-乙酸
向8-(4-羟基-2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬-1-基)-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例9)(0.065mmol，0.030克)的THF(2毫升)溶液中一次加入NaH(60％悬浮液，0.068mmol，0.0027克)。将反应在室温下搅拌1小时，而后加入溴乙酸叔丁基酯(0.068mmol，10L)。3天后，将反应用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc(3x)提取。用盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到含有溴乙酸叔丁基酯的产物(0.059克，90％)。MS(ES+)575.15(M+H)。
用TFA(1毫升)处理{1-[2，6-二氧代-1，3-二丙基-7-(四氢吡喃-2-基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-2，6-二氧杂-三环[3.3.1.03，7]壬-4-基氧基}-乙酸叔丁基酯(0.10mmol，0.059克)的CH2Cl2(1毫升)溶液，并在室温下搅拌过夜。将反应浓缩干并将残余物用反相HPLC纯化以得到产物(0.0036克，8％)。MS(ES+)435.13(M+H)。
实施例12
3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛-1-基]丙烯酸
向5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(实施例8)(1.29mmol，0.50克)、HATU(1.29mmol，0.49克)、和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.29mmol，0.126克)的DMF(12毫升)溶液中加入iPR2NEt(3.86mmol，0.67毫升)。将反应混合物在室温搅拌过夜。通过泵浓缩除去DMF。将残余物溶于EtOAc，用1N HCl，饱和NaHCO3，和盐水洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到含有DMF的产物(0.791克)。MS(ES+)432.13(M+H)。
在-78℃下向5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸甲氧基甲酰胺(0.232mmol，0.100克)的THF(3毫升)溶液中加入LiAlH4的溶液(1MTHF溶液，0.52毫升)。加入后，将反应在-78℃搅拌30分钟后，然后在0℃下搅拌30分钟。通过小心地连续加入H2O(20μL)、20％NaOH(20μL)和H2O(40μL)猝灭反应。
将悬浮液快速搅拌过夜，然后用硅藻土过滤，用大量THF淋洗烧瓶和滤饼。蒸发而后用急骤层析法色层分离，用5％THF/CH2Cl2洗脱，得到产物(0.048克，56％)的油。MS(ES+)：373.17(M+H)。
在0℃向三甲基膦酰乙酸酯(0.310mmol，0.056克)的THF(4毫升)溶液中加入KHMDS的溶液(0.5M PhMe溶液，0.6毫升)。搅拌45分钟后，慢慢地加入5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-1-甲醛(0.129mmol，0.048克)的THF(2毫升)溶液。在室温下搅拌过夜后，将反应用饱和NH4Cl猝灭并用EtOAc提取。用饱和NaHCO3、盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到含有过量三甲基膦酰乙酸酯的产物(0.119克)。MS(ES+)429.16(M+H)。
在室温下用1N LiOH(1.1毫升)处理3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(0.129mmol，0.055克)的THF(4毫升)溶液。将反应混合物在加热下回流过夜。将反应冷却至室温，用H2O稀释，用浓HCl酸化(pH值2-3)而后用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发而后用反相HPLC纯化得到纯净的产物(0.010克，19％)。MS(ES+)397.24(M+H-OH，100％)；MS(ES-)413.01(M-H，100％)。
实施例13
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
向搅拌的2.00克(8.84mmol)二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一乙基酯、2.60克(9.89mmol)5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐、5.32毫升(38.1mmol)NEt3、和30毫升无水乙腈的混合物中加入3.76克(9.89mmol)HATU。将反应溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩并与40毫升EtOAc和40毫升10％柠檬酸合并。将水层分出并用40毫升份EtOAc洗涤两次。用20毫升份饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机部份并在减压下浓缩。在装有冷凝器的200毫升圆底烧瓶中将得到的固体与35毫升i-PrOH和35毫升1N KOH(35mmol)合并，并加热到回流。加热1小时后，在真空中浓缩反应溶液，在40毫升水中溶解，并用30毫升CH2Cl2洗涤两次。用浓HCl酸化水层，并抽滤过滤收集得到的沉淀，得到3.00克(87％产率)近于纯白固体。(MH+＝389.25)。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例13a：8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝361.15)。
实施例13b：8-(4-戊基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝415.19)。
实施例13c：5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬烷-1-羧酸，(MH+＝403.30)。
实施例13d：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-氨基甲酸甲酯，(MH+＝418.15)
实施例13e：8-(4-溴-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮，(MNa+＝425.22)
实施例13f：8-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝346.31)
通过文献的方法(Müller，C.E.；Geis，U.；Hipp，J.；Schobert，U.；Frobenius，W.；Pawlowski，M.；Suzuki，F.；Sandoval-Ramirez，J.J.Med.Chem.1997，40，4396-4405)对BOC保护的5，6-二氨基-1-丙基尿嘧啶进行前体一丙基尿嘧啶的N-3烷基化，随后在4N HCl二氧六环溶液中除去BOC。然后将上述偶合-环化作用方法用于制造黄嘌呤衍生物。
实施例13g：3-(2-甲氧基-乙基)-8-(4-戊基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7二氢-嘌呤-2，6-二酮。(MH+＝431.64)
实施例13h：4-[3-(2-甲氧基-乙基)-2，6-二氧代-1-丙基2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝405.63)
实施例13i：3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-8-(4-戊基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝507.30)
实施例13j：4-{3-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝481.2)
实施例13k：3-甲基-8-(4-戊基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝387.21)
实施例13l：4-[3-(4-甲氧基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝453.4)
实施例13m：4-[2，6-二氧代-1，3-二(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝496.98)
实施例13n：4-[2，6-二氧代-1，3-二(3，3，3-三氟-丙基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯，(MH+＝511.3)
实施例13o：3-[4-(6-氧代-L，3-二丙基-2-硫代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸，(MH+＝432.98)，由5，6-二氨基-1，3-二丙基-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4酮通过文献方法制备(Jacobson，K.A.；Kiriasis，L.；Barone，S.；Bradbury，B.A.；Kammula，U.；Campagne，M.；Secunda，S.；Daly，J.W.；Neumeyer，J.L.；Pfleiderer，W.J.Med.Chem.1989，32，1873-1879)。
实施例13p：4-(6-氧代-1，3-二丙基-2-硫代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝405.04)，由5，6-二氨基-1，3-二丙基-2-硫代-2，3-二氢-1H-嘧啶-4-酮通过文献方法制备(Jacobson，K.A.；Kiriasis，L.；Barone，S.；Bradbury，B.A.；Kammula，U.；Campagne，M.；Secunda，S.；Daly，J.W.；Neumeyer，J.L.；Pfleiderer，W.J.Med.Chem.1989，32，1873-1879)。
实施例14
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯
将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(实施例13)(1.50克，3.86mmol)与60毫升甲醇和10滴浓H2SO4混合。将反应溶液回流直至原料消失停止反应。然后加入饱和NaHCO3直至pH值为中性，将反应混合物在真空中浓缩。将得到的残余物吸收于EtOAc，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中浓缩EtOAc溶液得到1.51克(97％产率)白色固体。(MH+＝403.13)。
实施例15
8-(4-羟甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(实施例14)(1.40克，3.48mmol)与LiBH4(0.379克，17.4mmol)、甲醇(0.141毫升，3.48mmol)、和100毫升THF混合，将得到的混合物回流18小时。冷却至室温后，加入50毫升1M HCl，然后在真空中浓缩混合物。将得到的残余物溶于EtOAc，用1M HCl，饱和NaHCO3，盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中浓缩EtOAc溶液得到1.15克(88％产率)白色固体。(MH+＝375.50)。
实施例16
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛
向0.092克(0.246mmol)的8-(4-羟甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例15)的5毫升CH2Cl2溶液中加入0.125克(0.295mmol)Dess-Martin高碘烷(periodinane)。将反应混合物在室温下搅拌直至氧化反应完成。将得到的反应溶液通过碱性氧化铝垫滤过，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中浓缩CH2Cl2溶液得到0.057克(62％产率)灰白色固体。(MH+＝373.30)
实施例17
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸
将三甲基膦酰乙酸酯(0.0.161克，0.886mmol)溶于12毫升甲苯并冷却至0-5℃。滴加加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液)(3.54毫升)，同时搅拌5分钟。在另外的30分钟内在0-5℃，加入0.300克(0.805mmol)实施例16：4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛，然后将反应升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩。在25毫升MeOH和10水毫升中溶解原料，加入0.150克LiOH，并在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩并将反应混合物在15毫升水中二次溶解。用20毫升份EtOAc提取水层三次，用浓缩HCl酸化，并抽滤收集沉淀，得到0.190克(57％产率)(反式)-丙烯酸产物。(MH+＝415.08)
实施例18
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸
将3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(实施例17)(0.050克)溶于5毫升甲醇并与0.005克10％Pd/C混合。将反应容器用N2吹扫三次，而后接上H2气气球。2小时后，过滤反应混合物并浓缩，得到0.037克(74％产率)白色固体。(MH+＝417.30)
实施例18a：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸，由类似的方式制造。(MH+＝431.36)
实施例19
{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基氨基}-乙酸
向搅拌的0.100克(0.257mmol)的4-(2.6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(实施例13)、0.039克(0.257mmol)肌氨酸盐酸盐、0.143毫升(1.03mmol)NEt3、和2毫升无水乙腈的混合物中加入0.103克(0.270mmol)HATU。将反应溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在真空中浓缩并与10毫升EtOAc和10毫升10％柠檬酸混合。将水层分出并用10毫升份EtOAc洗涤两次。用10毫升份饱和NaHCO3和盐水洗涤合并的有机部份并在真空中浓缩。将得到的固体溶于5毫升甲醇和5毫升1N NaOH的混合物，并搅拌16小时。在真空中浓缩反应溶液，在10毫升水中吸收，并用10毫升份CH2Cl2洗涤两次。用浓HCl酸化水层，并抽滤过滤收集得到的沉淀，得到0.094克(77％产率)灰白色固体。(MH+＝460.18)
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例19a：4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺，(MH+＝459.17)
实施例19b：{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸甲酯，(MH+＝460.3)
实施例19c：3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-丙酸甲酯，(MH+＝389.3)
实施例19d：{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸，(MH+＝446.06)
实施例19e：1-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-哌啶-4-羧酸，1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ＝0.84(t，3H)，0.085(t，3H)，1.50-1.68(m，6H)，1.84-1.92(m，14H)，2.44(m，1H)，2.86(m，2H)，3.78(t，2H)，3.91(t，2H)，4.15(m，2H)。
实施例19f：8-(4-二甲基氨基甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝402.08)
实施例19g：8-{4-[(2-二甲基氨基-乙胺基)-甲基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3.7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝445.24)
实施例19h：4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-氨基-乙基)-酰胺，(MH+＝431.06)
实施例20
8-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-氨基甲酸甲酯(实施例13d)(8.3gm，20mmol)在40毫升浓HCl中回流3小时。将反应混合物在真空中浓缩，得到一种固体残余物，将其在乙腈中研制，得到5.8gm(77％)白色固体(MH+＝360.02)
实施例21
2-(R)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸
将8-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例20)(0.100克，0.279mmol)与1.5毫升(R)-乳酸甲酯和0.075毫升亚硝酸异戊酯混合。将反应混合物加热至60℃维持2小时，然后冷却至室温。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物与8毫升50％甲醇溶液和0.050克LiOH搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，在8毫升水中吸收，将溶液pH值调节至10，并用6毫升份CH2Cl2将混合物提取两次。用浓HCl酸化水层，并抽滤过滤收集得到的沉淀，得到0.024克(20％产率)。(MH+＝433.08)
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例21a：2-(S)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝433.10)
实施例21b：8-(4-异丙氧基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝403.13)
实施例21c：8-(4-烯丙氧基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6二酮，(MH+＝401.11)
实施例21d：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-乙酸，(MH+＝419.08)
实施例21e：1，3-二丙基-8-[4-(2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝511.00)
实施例21f：2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-2-甲基-丙酸，(MH+＝447.17)
实施例21g：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝433.6)
实施例21h：3-(R)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丁酸，(MH+＝447.34)
实施例21i：3-(S)-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丁酸，(MH+＝447.33)
实施例21j：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-2(S)-甲基-丙酸，MH+＝447.32)
实施例21k：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-2(R)-甲基-丙酸，MH+＝447.33)
实施例21l：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-2，2-二甲基-丙酸，(MH+＝461.32)
实施例21m：[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸，(MH+＝433.3)
实施例21n：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基甲氧基]-2，2-二甲基-丙酸，1H(400MHz，CDCl3)：δ＝0.86(t，6H)，1.15(m，6H)，1.45(m，6H)，1.58(td，2H)，1.67(td，2H)，1.84(m，6H)，3.32(s，2H)，3.38(s，2H)，3.90(t，2H)，3.98(t，2H)。
实施例21o：3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝447.32)
实施例21p：2-(R)-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[3.2.2]壬-1-基氧基]-丙酸，(MH+＝447.26)
实施例22
8-(4-苯氧基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向60毫克8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例13a)(0.167mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液中加入27μL吡啶，然后将反应混合物冷却至0℃。向此溶液中加入40μl三氟甲磺酸酐(0.24mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液。维持在10℃过夜。将反应混合物用CH2Cl2(5毫升)稀释，然后用冷的1N HCl，饱和NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，在真空中浓缩得到黄色油。将粗品三氟甲磺酸盐溶于1，4-二氧六环(3毫升)，而后加入100毫克苯酚(1.08mmol)，而后在80℃加热过夜。浓缩反应混合物，将残余物在乙酸乙酯(10毫升)中吸收，用1NKOH(5毫升)，饱和NaHCO3(5毫升)，1N HCl(5毫升)和盐水洗涤。用NaSO4干燥有机层，在真空中浓缩得到一种无色油，将其通过柱色谱法纯化(二氧化硅，1∶1己烷/EtOAc)得到11毫克标题化合物白色固体(MH+＝437.29)。将甲酯皂化后以类似的方式制备下面的化合物。
实施例22a：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基硫基(sulfanyl)]-乙酸，(MH+＝435.35)
实施例22b：{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-甲基-氨基}-乙酸，(MH+＝432.31)
实施例22c：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛烷-1-磺酰基]-乙酸，(MH+＝467.31)
实施例23
甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基酯
向50毫克8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例13a)(0.14mmol)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入20uL Et3N，然后将反应混合物在冰浴下冷却。向此混合物中加入20μL甲磺酰氯化物(0.26mmol)，然后将反应混合物保持在10℃过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物在EtOAc中吸收，并用稀HCl(5毫升)洗涤二次。用NaSO4干燥有机层，并浓缩。将残余物在乙腈中研制，得到36毫克(59％)纯白固体(MH+＝439.4)
实施例24
甲苯-4-磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基酯
向100毫克8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例13a)(0.28mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入40L Et3N，并将反应混合物在冰浴下冷却。向此混合物中加入100毫克对甲苯磺酰氯(0.52mmol)，然后将反应混合物保持在10℃过夜。将反应混合物在真空中浓缩，将残余物在EtOAc中吸收，并用稀HCl(10毫升)洗涤二次。用NaSO4干燥有机层，并浓缩。将残余物在乙腈中研制，得到78毫克(54％)纯白固体(MH+＝515.10)
实施例25
N-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]甲磺酰胺
在冰/水浴中向100毫克8-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例20)，(0.28mmol)的2毫升冷却的吡啶溶液中2加入22μL甲磺酰氯(0.28mmol)，在10℃下24小时后完成30％。另外加入两等分样品(22μL和50μL)甲磺酰氯使反应完成。在真空中浓缩反应混合物，得到一种黄色油，将其在EtOAc(10毫升)中吸收，用饱和NaHCO3(5毫升)洗涤两次，用0.5N HCl洗涤一次并用盐水洗涤一次。用NaSO4干燥有机层，并浓缩得到一种油。在乙腈中结晶，得到27毫克(22％)白色固体(MH+＝438.08)。以类似的方式制备下面的化合物：
实施例25a：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-苯磺酸，(MH+＝579.95)
实施例25b：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-乙酸，(MH+＝482.27)
实施例25c：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-噻吩-2-羧酸甲酯，(MH+＝564.19)
实施例25d：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨磺酰基]-噻吩-2-羧酸，(MH+＝550.20)
实施例25e：N-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-甲磺酰胺，(MH+＝388.32)
实施例25f：3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸甲酯，(MH+＝578.3)
实施例25g：3-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨磺酰基}-噻吩-2-羧酸，(MH+＝564.24)
实施例25h：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨基甲酰基]-甲磺酸，(MH+＝480.13)
实施例26
1，3-二丙基-8-{4-[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向100毫克8-(4-氨基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例20)(0.28mmol)和37毫克噻吩-2-甲醛(0.33mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中加入5滴冰醋酸和100毫克三乙酰氧基硼氢化钠(0.47mmol)。在室温下24小时转化完成。用2毫升乙醇和2毫升2N HCl将反应混合物猝灭，而后在真空中浓缩，得到一种无色油，将其用无水乙腈纯化得到50.8毫克(40％)白色固体(MH+＝456.29)。以类似的方式制备下面的化合物：
实施例26a：{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨基}-乙酸，(MH+＝432.32)
实施例26b：8-{4-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝440.09)
实施例26c：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨基]-乙酸，(MH+＝418.15)
实施例26d：8-{4-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝440.30)
实施例26e：1，3-二丙基-8-(4-{[(噻吩-2-基甲基)-氨基]-甲基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝470.31)
实施例26f：8-(4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝454.35)
实施例26g：4-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨基]-甲基}-苯甲酸，(MH+＝494.34)
实施例26h：4-({[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，(MH+＝508.31)
实施例26i：1，3-二丙基-8-(4-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝465.33)
实施例26j：8-(4-{[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-甲基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝454.33)
实施例26k：5-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基氨基]-甲基}-呋喃-2-磺酸，(MH+＝520.26)
实施例26l：8-(4-环戊基氨基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝428.38)
实施例26m：8-(4-环戊基氨基甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝442.56)
实施例26n：8-{4-[(1-甲基-丁胺基)-甲基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝444.60)
实施例27
4-[3-(4-羟基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
向用干冰/丙酮浴冷却的10毫克4-[3-(4-甲氧基苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(实施例131)(0.022mmol)的CH2Cl2(2毫升)溶液中加入1毫升的1M三溴化硼(1mmol)的CH2Cl2溶液。将反应混合物升温至室温并保持2小时。此后，将反应混合物在干冰中冷却并用MeOH处理。在真空中浓缩后将粗产品分离并用乙腈重结晶，得到10毫克白色固体(MH+＝439.09)。按类似的方式制备下面的化合物：
实施例27a：4-{3-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝467.4)
实施例27b：4-[3-(2-羟基-乙基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝391.12)
实施例27c：4-[3-(4-羟基-苯基)-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝439.09)
实施例27d：3-(4-{3-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-丙酸，(MH+＝495.12)
实施例27e：8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-3-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-1-丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮，(MH+＝439.14)
实施例28
4-{3-[2-(4-羟基-3-碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸
向含有1当量1N NaOH(110L)的50毫克4-{3-[2-(4-羟基-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(实施例27a)(0.107mmol)的水(10毫升)溶液中在室温下加入30毫克碘(0.107mmol)乙醇(1毫升)溶液。将反应混合物在真空中浓缩后，用制备色谱法纯化粗产品，得到12毫克(20％)目标产物(MH+＝592.89)。
按类似的方式制备下面的化合物：
实施例28a：4-{3-[2-(4-羟基-3，5-二碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸，(MH+＝718.50)
实施例28b：3-(4-{3-[2-(4-羟基-3-碘-苯基)-乙基]-2，6-二氧代-1-丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基}-二环[2.2.2]辛-1-基)-丙酸，(MH+＝621.08)
实施例29
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺
向200毫克4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(实施例13)(0.515mmol)的5毫升DMF溶液中加入235毫克HATU(0.618mmol)和0.4毫升N，N-二异丙基乙基胺。在室温下搅拌30分钟。于5分钟内滴加加入加入2.1毫升0.5M NH3的二氧六环(1.03mmol)溶液。搅拌过夜，加入5当量0.5MNH3的二氧六环(0.5毫升)溶液。加入EtOAc和1N NaOH直至pH值＝9，然后用10％柠檬酸、饱和NaHCO3和盐水洗涤。用NaSO4干燥并在真空中浓缩，得到80.9毫克(40％)纯的产物(MH+＝388.34)。
实施例30
8-(4-氨甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向50毫克4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸酰胺(实施例29)(0.129mmol)的THF(10毫升)溶液中在室温下滴加加入0.28毫升1M甲硼烷-THF复合物(0.284mmol)，并在加入完成后慢慢地升温至回流。回流3.5小时，然后用10毫升甲醇处理，然后再升温至回流。在真空中浓缩，将残余物在1N HCl中溶解，并用CH2Cl2洗涤两次。调节pH值至8，用EtOAc洗涤两次，用NaSO4干燥并在真空中浓缩，得到30.2毫克(63％)的胺(MH+＝374.31)。
实施例31
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸
用参考文献中描述的方法[Kraus，W.等人Liebigs Ann.Chem.1981，10，1826，和Kraus，W.，等人Tetrahedron Lett.1978，445；Filippini，M.-H.等人J.Org.Chem.1995，60，6872]将4-氧代-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(6.17mmol，1.21克)转变为4-甲氧基亚甲基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯。用快速柱色层分离，用10％乙醚/己烷洗脱，得到纯净的产物(0.96克，69％)液体(E/Z异构体的混合物)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：14.31(q)，19.15(t)，22.97(t)，23.61(t)，23.91(t)，29.97(t)，31.13(t)，32.04(t)，32.36(t)，34.61(t)，34.85(d)，35.81(t)，43.18(t)，43.63(t)，50.47(s)，50.77(s)，59.63(q)，59.69(t)，121.04(s)，121.44(s)，137.18(d)，138.16(d)，177.60(s)，177.63(s).
用实施例50中描述的方法，将4-甲氧基亚甲基二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.84mmol，0.86克)转变为4-甲酰基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(0.81克，100％)。TLC(硅胶，20％Et2O/己烷，20％PMA/EtOH显色)，Rf(标题化合物)＝0.29。
向4-甲酰基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸乙酯(3.85mmol，0.81克)的冰冷溶液中慢慢地加入琼斯试剂(2.7M，1.43毫升)。将反应在冰的温度下搅拌20分钟，然后加入iPrOH猝灭，用水稀释并用Et2O(3X)提取。用H2O(2X)，和盐水(1X)洗涤合并的有机提取液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发提供粘稠油状的二环[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯(0.76克，87％)直立的和平伏酸的混合物。13C NMR(100MHz，CDCl3)：14.16(q)，19.86(t)，21.07(t)，25.98(t)，29.20(t)，31.52(t)，31.87(t)，32.27(t)，33.39(t)，37.80(d)，38.07(t)，38.10(d)，42.06(t)，44.80(d)，45.78(d)，49.38(s)，49.60(s)，60.31(t)，60.36(t)，177.08(s)，180.01(s).
在0℃下，将DCC(0.5M的CH2Cl2溶液，5.5毫升)加入到二环[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯(2.52mmol，0.57克)、t-BuOH(7.56mmol，0.56克)和DMAP(2.02mmol，0.247克)的CH2Cl2(15毫升)中。在室温下搅拌过夜后，过滤反应除去固形物，然后将滤液用5％柠檬酸、饱和NaHCO3洗涤，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到产物(0.71克，100％)的油。MS(ES+)225.24(M+H-tBu)。
用1N LiOH(12.6毫升)处理二环[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸4-叔丁基酯1-乙酯(2.52mmol，0.71克)的THF(12毫升)溶液，并在室温下搅拌3天。将反应浓缩除去THF，而后用Et2O提取含水的残余物以除去中性的杂质。在0℃下用1N HCl酸化水相(pH值2-3)而后用EtOAc迅速地提取。用H2O、盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。过滤并蒸发得到产物(0.48克，75％)。
用在实施例8中描述的方法，将二环[3.2.1]辛烷-1，4-二羧酸4-叔丁基酯(1.89mmol，0.48克)与5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(1.89mmol，0.597克)反应，得到产物(0.81克，93％)。MS(ES+)：463.14(M+H)
用实施例8中描述的方法，将5-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(1.75mmol，0.81克)转变为产物(0.501克，70％)。
用TFA(5毫升)处理5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-2-羧酸叔丁基酯(1.13mmol，0.501克)的CH2Cl2(5毫升)溶液。在室温下搅拌过夜而后将反应浓缩至干。用反相HPLC纯化，以提供分离的平伏的(第一谱带，0.010克)和直立的(第二谱带，0.010克)酸异构体。HPLC(10％至90％MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)，YMC 120A/S-5ODS-AM柱，100mmX4.6mm，1.5毫升/分钟：RT(平伏的)＝6.49分钟；RT(直立的)＝6.75。
实施例32
3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-丙酸
将3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)双环[3.2.1]辛-1-基]-丙烯酸甲酯(实施例12)(0.58mmol，0.25克)和10％钯/C(50％水，0.029mmol，0.062克)的甲醇(20毫升)悬浮液在40psi下氢化过夜。用硅藻土过滤完成的反应液，并用MeOH冲洗。蒸发得到目标产物(0.196克，79％)的油。MS(ES+)431.18(M+H)。
用20％NaOH(2毫升)处理3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛-1-基]-丙酸甲酯(0.456mmol，0.196克)的THF(10毫升)溶液，并在室温搅拌过夜。将反应浓缩除去THF。用浓HCl酸化含水的残余物(pH值2-3)而后向加入iPrOH使均质。将溶液旋转蒸发浓缩直至刚刚开始离析出固形物。在冰中冷冻1小时后，通过真空过滤收集沉淀固形物，用少量水淋洗并用Et2O接着淋洗。将固形物在滤过器上干燥以得到目标产物(0.061克，32％)。13C NMR(100MHz，CDCl3)：11.11(q)，11.26(q)，20.04(t)，21.25(t)，21.31(t)，29.51(s)，33.97(t)，35.15(s)，36.16(t)，36.39(t)，43.32(t)，43.41(t)，45.38(t)，49.18(t)，106.01(s)，149.40(s)，150.90(s)，156.30(s)，161.56(s)，178.54(s)。
实施例33
(1RS，2R，5SR)-{[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯乙酸
用实施例8中描述的方法，使5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(实施例8)(0.052mmol，0.020克)与(R)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(0.064mmol，0.013克)反应制备标题化合物(0.0134克，48％)，为非对映体的混合物。MS(ES+)536.36(M+H)。
用1N LiOH(0.22毫升)处理(1RS，2R，5SR)-{[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯基-乙酸甲酯(0.022mmol，0.012克)的THF(2毫升)溶液，处理3天。在旋转蒸发仪上除去THF，用1N HCl酸化含水的残余物(pH值2)，并用EtOAc提取。用H2O、盐水洗涤合并的有机液，并干燥(MgSO4)。
过滤并蒸发，而后用反相HPLC纯化，得到目标产物(0.0055克，48％)，为非对映体的混合物。HPLC(10％至90％MeCN(0.1％TFA)/水(0.1％TFA)，YMC 120A/S-5ODS-AM柱，100mmX4.6mm，1.5毫升/分钟：RT＝6.88分钟。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例33a：(1RS，2S，5SR)-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羰基]-氨基}-苯乙酸
实施例34
8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
用实施例8中描述的方法，将4-羟基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(Kraus，W.，等人Liebigs Ann.Chem.，1981，10，1826)(0.50mmol，0.085克)与5，6-二氨基1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮盐酸盐(0.50mmol；0.132克)反应，得到目标产物(0.081克，44％)。
用实施例8中描述的方法，将4-羟基-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-酰胺(0.21mmol，0.081克)转变为目标产物。MS(ES+)361.36(M+H)。
实施例35
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸
将乙烯基溴化镁(1.0M的THF溶液，100毫升)冷却至0℃，并将4，4-二羟基二甲苯磺酸酯衍生物在减压下浓缩。色谱提纯(2∶1Hex/EtOAc)得到5.0毫克中间产物醇。
将原料(5.0克)溶于200毫升无水DME中并加入730毫克NaH(3当量)。将反应混合物在回流下搅拌18小时。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液猝灭并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩以得到3.30克单甲苯磺酸盐中间体。
将单甲苯磺酸盐(4.40克，13.7mmol)溶于20毫升DMSO并加入NaOAc.3H2O(18.0克，10当量)。将反应混合物在60℃下搅拌2天。然后将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。用H2O洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到2.60克乙酸酯衍生物，乙酸1-乙烯基2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基甲酯。
将该乙酸酯(2.60克，12.4mmol)溶于40毫升甲醇，并加入K2CO3(8.5克，5当量)在50毫升H2O中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物浓缩并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层，并浓缩。色谱提纯(2∶1EtOAc/Hex)得到1.20克醇衍生物，(1-乙烯基2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-甲醇。
将原料(1.20克，7.14mmol)溶于20毫升丙酮并冷却至10℃。加入CrO3(2.1克，3当量)在10毫升1.5N H2SO4(水溶液)中的溶液。将反应混合物在10℃下搅拌15分钟，而后升温至室温并搅拌45分钟。然后将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。用H2O洗涤合并的有机层，而后用稀KOH水溶液提取。将水层用浓缩HCl酸化至pH值为1，并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到920毫克羧酸衍生物，1-乙烯基2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷-4-羧酸。
在获得相应的黄嘌呤衍生物1，3-二丙基-8-(1-乙烯基-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮之前，将原料以同样的方法用5，6-二氨基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2，4-二酮处理。
将1，3-二丙基-8-(1-乙烯基-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-4-基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(400毫克，1.08mmol)悬浮在8毫升二氧六环中，并加入1毫升2.5％OsO4的t-BuOH溶液，而后加入3毫升水。10分钟后，加入NaIO4，然后将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物用H2O稀释并用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到醛中间产物，4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛。
将原料溶于8毫升THF中并加入甲基(三苯基亚正膦基(phosphoranyline))乙酸酯(720毫克，2当量)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入LiOH(155毫克，6当量)在8毫升水中的溶液，然后将反应混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应用EtOAc提取。干燥(Na2SO4)有机层并浓缩，得到250毫克丙烯酸盐衍生物，3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-2-氧杂-二环[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸。
将原料溶于25毫升95％THF和5％水。加入10％钯/C(80毫克)，然后将反应混合物50psi H2压力下氢化3小时。通过硅藻土垫过滤反应混合物，并浓缩滤液。用CH3CN水溶液通过制备HPLC纯化，得到标题化合物。MS(ES+)419。
实施例36
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸4-氨基甲基-苄基酰胺
步骤1：向100毫升干燥THF中的王氏树脂(10克，来自AdvancedChemTech公司，取代度0.7mmols/克)中加入CDI(10克)，并将此树脂摇动过夜。翌日，滤过树脂，用THF(3X100毫升)洗涤并干燥。
步骤2：将步骤1的树脂(各2.5克，1.75mmol)用八种不同的二胺(8.75mmol，5当量)的THF(25ml)溶液处理。对于此实施例，使用4-氨甲基-苄胺。摇动过夜后，将树脂用THF(3x25毫升)、甲醇(3x25毫升)、CH2Cl2(3x25毫升)和甲醇(3x25毫升)洗涤并干燥。
步骤3：将金刚烷-1，3-二羧酸(3.5克)溶于DMF(20毫升)，加入DIC(1.36毫升)并搅拌1小时。向步骤2的树脂中加入得到的酸酐。将树脂摇动过夜。翌日滤过树脂，用DMF(3x25毫升)、CH2Cl2(3x25毫升)和甲醇(3x25毫升)洗涤并干燥。
步骤4：将1，3二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶盐酸盐用PyBOP、N-甲基吗啉在DMF中与步骤3的树脂偶合过夜。将树脂用DMF(3x25毫升)、CH2Cl2(3x25毫升)和甲醇(3x25毫升)洗涤并干燥。
步骤5：向步骤4的树脂中加入2mlKOH溶液(7.5克KOH在200ml水∶甲醇∶THF 10∶90∶100中的溶液，10当量)并在60℃加热过夜。翌日冷却至室温后，将树脂用甲醇(3x2ml)、THF(3x2ml)、CH2Cl2(3x2ml)洗涤并干燥。用1∶1三氟乙酸∶CH2Cl2(2ml)将树脂裂解1小时。滤过树脂并用CH2Cl2洗涤。通过快速抽真空(Speed Vac)除去合并的溶剂。将残余物溶于CH3CN∶水1∶1(2ml)并冷冻干燥。通过LCMS进行产物定性。质谱(ES+533).
实施例37
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸3-氨甲基-苄基酰胺
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用3-氨甲基-苄胺。质谱(ES+533)。
实施例38
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸(3-氨基-丙基)-酰胺
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用1，3-二氨基丙烷。质谱(ES+471)。
实施例39
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸{3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙基}-酰胺
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用3-[4-(3-氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-丙胺。质谱(ES+599)。
实施例40
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸[4-(4-氨基-环己基甲基)-环己基]-酰胺
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用4，4’-亚甲基双(环己基胺)。质谱(ES+607)。
实施例41
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸(4-氨基-环己基)-酰胺
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用环己烷-1，4-二胺。质谱(ES+511)。
实施例42
8-[3-(哌嗪-1-羰基)-金刚烷-1-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照实施例36的方法进行。在步骤2中使用哌嗪。质谱(ES+483)。
实施例43
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸酰胺
按照实施例36步骤3的方法进行。用Rink树脂代替王氏树脂。质谱(ES+414)。
实施例44
3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-金刚烷-1-羧酸
利用DIC在DMF中由金刚烷1，3-二羧酸制备对称的酸酐，与1，3二丙基-5，6-二氨基尿嘧啶盐酸盐偶合。将产物用KOH的iPrOH/水溶液环化。质谱(ES+415)。
实施例45
8-(3-羟甲基-金刚烷-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
按照实施例46的方法进行。质谱(ES+401)。
实施例46
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬烷-1-羧酸
将二环[3.3.1]壬烷-1，5-二羧酸一甲基酯(900毫克)溶于CH2Cl2(25毫升)，加入草酰氯(417μl)和2滴DMF，并在室温下搅拌2小时。两小时后，通过旋转蒸发除去溶剂。将残余物溶于20毫升CH2Cl2。加入二氨基尿嘧啶HCl(1.25克)，和二异丙基乙基胺(1.7毫升)，并在室温下搅拌过夜。翌日，将反应混合物物用水稀释，用CH2Cl2提取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥然后浓缩。将粗产品溶于异丙醇∶水(2∶1，100毫升)并加入KOH(890毫克)，回流过夜。翌日冷却至室温后，通过旋转蒸发除去溶剂，用水稀释，用1N HCl酸化。过滤形成的沉淀并干燥。得到900毫克。质谱(ES+403)。
实施例47
8-(5-羟甲基-二环[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬烷-1-羧酸(700毫克)溶于THF(25毫升)。加入BH3.THF(1M，3.5毫升)并在室温下搅拌过夜。翌日将反应用甲醇猝灭。通过旋转蒸发除去溶剂。用水稀释并用乙酸乙酯提取，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。得到690毫克。质谱(ES+389)。
实施例48
8-{5-[(2-二甲基氨基-乙胺基)-甲基]-二环[3.3.1]壬-1-基}-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
步骤1：将8-(5-羟甲基-二环[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(690毫克)溶于50毫升DMSO。加入吡啶.SO3(844毫克)和三乙胺(1.6毫升)并搅拌过夜。加入另外量的吡啶.SO3(844毫克)并搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯(100毫升)稀释并用1N HCl、水、盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。浓缩后将粗产品不经纯化用于下一步。
步骤2：将5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬烷-1-甲醛(40毫克)溶于5毫升CH2Cl2。加入N1，N1-二甲基-乙烷-1，2-二胺(40毫克)、Na(OAc)3BH(100毫克)，2滴乙酸并在室温下搅拌过夜。翌日将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，并用MgSO4干燥。减压除去溶剂。用制备HPLC纯化粗产品。质谱(ES+459)。
实施例49
3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬-1-基]-丙烯酸
将5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬烷-1-甲醛(355毫克)溶于THF(25毫升)。加入三苯基-□□-亚正膦基)-乙酸甲酯(614毫克)并回流过夜。翌日加入另一部分460毫克三苯基-□□-亚正膦基)-乙酸甲酯并回流24小时。冷却至室温。加入LiOH(210毫克)、水(2ml)、和MeOH(5毫升)，并在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂。用水稀释(25ml)，用乙酸乙酯(3x25ml)提取。将水层用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯(3x50毫升)提取，用Na2SO4干燥并浓缩。得到254毫克。质谱(ES+429)。
实施例50
3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬-1-基]-丙酸
在10％钯/C存在下，在THF∶甲醇(2∶1，5ml)中将3-[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.3.1]壬-1-基]-丙烯酸(150毫克)在60psi压力下还原过夜。通过硅藻土滤出催化剂并将溶剂浓缩。用乙醚结晶纯化固体。得到105毫克。质谱(ES+431)。
实施例51
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-9-氧杂-二环[3.3.1]壬烷-2-羧酸
步骤1：在-78℃下，将1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(638毫克)溶于干燥的THF(10毫升)中。慢慢地加入nBuLi(0.88毫升，2.5M的己烷溶液)。反应混合物变为橙色，在-78℃下搅拌30分钟。将环辛-4-烯酮(298毫克)溶于3ml干燥的THF，并将其加入到反应混合物中。在-78℃下搅拌30分钟，慢慢地升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯(3X50ml)提取。用1N HCl、水和盐水洗涤合并的有机层。用无水Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化粗产品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。质谱(ES+361)。
步骤2：在室温将8-(1-羟基-环辛-4-烯基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(180毫克，步骤1)溶于干燥的甲醇(15毫升)。将一氧化碳鼓泡通入溶液中。加入PdCl2(9mg)而后加入CuCl2(201毫克)。在室温下鼓泡通入CO 4小时。3小时后反应混合物变清澈。4小时后减压除去甲醇。用水稀释，用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥。浓缩后，用硅胶色层分离法纯化粗产品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。得到120毫克。质谱(ES+419)。
步骤3：将5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-9-氧杂-二环[3.3.1]壬烷-2-羧酸甲酯(50毫克，步骤2)溶于甲醇(5毫升)。加入LiOH(15毫克)并在室温下搅拌过夜。翌日，减压除去甲醇，用水稀释并用乙酸乙酯提取。
将水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(3x25毫升)提取。用盐水洗涤合并的有机层，并用Na2SO4干燥。浓缩溶剂得到白色固体，将其用乙醚结晶纯化。质谱(ES+405)。
实施例52
8-(5-羟基-9-氧杂-二环[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在-78℃下，将1，3-二丙基-7-吡咯烷-1-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(638毫克)溶于干燥的THF(10毫升)。慢慢地加入nBuLi(0.88毫升，2.5M的己烷溶液)。反应混合物变为橙色，在-78℃下搅拌30分钟。将环辛烷-1，5-二酮(280毫克)溶于3ml干燥的THF，并将其加入到反应混合物中。在-78℃下搅拌30分钟，慢慢地升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl猝灭并用乙酸乙酯(3X50ml)提取。用1N HCl、水和盐水洗涤合并的有机层。用无水Na2SO4干燥并浓缩。在硅胶柱上纯化粗产品，用乙酸乙酯∶己烷(1∶1)洗脱。质谱(ES+377)。
实施例53
5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-8-氧杂-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸
步骤1：按照实施例51步骤1相同的方法进行。用环庚-4-烯酮代替环辛-4-烯酮。质谱(ES+347)。
步骤2：在室温下，将8-(1-羟基-环庚-4-烯基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(50毫克，步骤1)溶于10毫升甲醇。将一氧化碳鼓泡通入甲醇，通10分钟。加入PdCl2(25毫克)，而后加入CuCl2(58毫克)并鼓泡通入CO 3小时。在室温搅拌过夜。用MeOH、水稀释，并将形成的沉淀通过硅藻土过滤。通过旋转蒸发除去MeOH，将残余物用乙酸乙酯提取。用水和盐水洗涤乙酸乙酯层，并用Na2SO4干燥。浓缩后，将粗产品溶于甲醇(5毫升)、水(1毫升)。加入LiOH(25毫克)并在室温下搅拌过夜。次日，通过旋转蒸发除去甲醇，将残余物溶于水(20毫升)中，并用乙酸乙酯(2x25ml)提取。将水层用1N HCl酸化，用乙酸乙酯(2x50)提取。用盐水洗涤乙酸乙酯层，并干燥。浓缩后将产物溶于乙醚并通过硅胶滤垫过滤。浓缩得到30毫克产物。质谱(ES+391)。
实施例54
磷酸单-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]酯
将8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(实施例13a)(180毫克，0.5mmol)溶于1H-四唑(350毫克，5mmol)在10毫升干燥乙腈和10毫升干燥二氯甲烷的混合物中。在室温下在氮气保护下加入二苄基二乙基磷酰胺酸酯(phosphoramidite)(476毫克，1.5mmol)并将混合物搅拌2小时。然后加入70％叔丁基氢过氧化物溶液(1毫升)并将混合物搅拌1小时。在0℃下加入15毫升10％NaHSO3，并将混合物再搅拌15分钟。然后用CH2Cl2提取混合物三次，并用水洗涤有机层。蒸发溶剂，得到磷酸二苄基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基酯的黄色油，将其通过柱色谱法纯化。将含有磷酸二苄基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基酯的级分合并，并在真空下浓缩，得到280毫克产物。MS(M+1)621。
将磷酸二苄基酯4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基酯溶于15毫升甲醇和10毫升THF的混合物，向混合物中加入钯/C(10％，50毫克)。在50psi下进行氢化18小时。滤出Pd/C，而后蒸发除去溶剂。将残余物用甲醇和乙酸乙酯的混合物重结晶得到190毫克标题产物(产率86％)。MS(M+1,441)。
实施例55
4-氯-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-氨磺酰基-苯甲酸3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧基甲酯
在0℃下，剧烈地搅拌3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(208毫克，0.5mmol)、碳酸氢钠(168毫克，2mmol)、和四正丁基硫酸氢铵(17毫克，0.05mmol)中水(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)中的混合物。10分钟后，向反应混合物中加入氯甲基氯代硫酸酯的二氯甲烷(1毫升)溶液，升温至环境温度并继续剧烈地搅拌。几小时后，分出有机层，并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机提取物。在真空中除去溶剂后，将残余物用柱色谱法在SiO2上用乙基/己烷(1∶5)作为洗脱液纯化，得到(200毫克，产率86％)3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸氯甲基酯。MS(M+1465)。
向4-氯-2-[(呋喃-2-基甲基)-氨基]-5-氨磺酰基-苯甲酸(142.5毫克，0.43mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入三乙胺(10毫克，0.95mmol)，并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入上述获得的氯甲基酯(200毫克，0.43mmol)和NaI(130毫克，0.86mmol)。将反应混合物在室温下放置过夜。将反应混合物真空浓缩。将残余物在乙酸乙酯/水之间分配。将有机层浓缩并用柱色谱法纯化，获得标题化合物(190毫克，产率58％)白色固体。MS(M+1759)。
实施例56
1-羧基3-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧基甲氧基羰基}-丙基铵；三氟乙酸盐
按照实施例54的制造方法，用2-叔丁氧羰基氨基戊二酸1-叔丁基酯、3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸氯甲基酯、三乙胺、和NaI在DMF中制备2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸1-叔丁基酯5-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰氧甲基}酯。
在室温下在CH2Cl2/TFA(50/50)中去保护8小时，用制备HPLC纯化，得到标题化合物的三氟乙酸盐(产率20％)。MS(M+1576)。
实施例57
1-羧基-3-(N’-{3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰基}-肼基羰基)-丙基铵；三氟乙酸盐
向3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(208毫克，0.5mmol)(实施例18)(208毫克，0.5mmol)的THF(15毫升)混合物中，加入N-甲基吗啉(56毫克，0.55mmol)和氯甲酸异丁基酯(75毫克，0.55mmol)，并将混合物搅拌1小时。向反应混合物中加入肼羧酸叔丁基酯(100毫克，0.75mmol)。将反应混合物放置2小时。分别用NaHCO3、NaHSO4和盐水洗涤反应混合物。真空除去THF，然后将残余物用柱色谱法纯化，而后脱保护(在CH2Cl2/三氟乙酸中)，得到3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸酰肼的三氟乙酸盐。MS(M+1，431)。
将上述获得的三氟乙酸盐用三乙胺碱化，用如上述相同的混合酸酐过程与2-叔丁氧羰基氨基-戊二酸1-叔丁基酯反应，而后柱色谱法分离，在CH2Cl2/TFA中脱保护，制备HPLC纯化得到标题化合物的TFA盐。MS(M+1559)。
实施例58
[3-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基甲基)-金刚烷-1-基]-乙酸
按照与实施例45相同的方法，用(3-甲氧基羰基甲基-金刚烷-1-基)-乙酸代替二环[3.3.1]壬烷-1，5-二羧酸一甲基酯。质谱(ES+443)。
实施例59
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-羧酸。
向4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基氨基甲酰基)-立方烷-1-羧酸甲酯(400毫克，0.966mmol)的甲醇(20毫升)溶液中加入4毫升20％NaOH水溶液，将得到的混浊的混合物回流加热过夜(12小时)。将冷却了的反应混合物在真空中浓缩，用一些小冰碎片稀释并通过滴加浓HCl酸化。收集得到的白色沉淀，干燥，并用乙醚洗涤，得到白色固体(280毫克，76％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.05(重合的t，6H)，1.70(m，2H)，1.83(m，2H)，3.99(m，2H)，4.08(m，2H)，4.27(m，3H)，4.38(m，3H)。MS：383(MH+).
实施例60
8-(1-羟甲基-立方烷-4-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
向搅拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-羧酸(100毫克，0.261mmol)和HATU(1.1当量，0.288mmol，110毫克)在6毫升MeCN的悬浮液中通过注射器加入纯的Hunig碱(1.1当量，0.288mmol，37毫克)。将得到的多相混合物搅拌3小时，并一次加入NaBH4(2.0当量，0.522mmol，20毫克)。将混合物再搅拌2小时，用冰浴冷却，并通过滴加浓HCl酸化。收集得到的浅黄色沉淀，干燥，并在MeCN中再悬浮。搅拌过夜后，收集原料并干燥，得到灰白色粉末(50毫克，52％)。MS：369(MH+).
实施例61
4-(7-苄基-2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
向搅拌的4-[(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢-嘧啶-5-基)-苄基-氨基甲酰基]-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(430毫克，0.843mmol)的i-PrOH(20毫升)溶液中加入2N KOH(4.0当量，3.37mmol，1.7毫升)，并将得到的混合物在回流下加热26小时。将冷却的反应混合物在真空中浓缩，得到一种半固体的残余物，将其用水稀释并用CHCl3提取。用浓HCl酸化水相，得到一种白色沉淀，将其收集并干燥(381毫克，91％)。MS：479(MH+)。
实施例62
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟
向搅拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(1.6克，4.3mmol)的甲醇(30毫升)溶液中加入盐酸羟胺(1.2当量，5.16mmol，356毫克)和NaOAc(三水合物，1.5当量，6.45mmol，890毫克)的水(10毫升)溶液。将得到的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并将固体残余物悬浮在水(15毫升)中，收集，用水洗涤并干燥，得到白色粉末(1.4克，84％)。
用同样的方法制备：
实施例62a：[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙醛肟。MS：404(MH+)。
实施例63
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯腈。
在0℃下，向搅拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(535毫克，1.44mmol)和(氰基甲基)三苯基鏻氯化物(1.2当量，1.73mmol，582毫克)在THF(30毫升)中的悬浮液加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，2.2当量，3.16mmol，6.3毫升)。将得到的混合物在此温度下搅拌1.5小时，然后加热到55℃搅拌5小时。将冷却的反应混合物在EtOAc(10毫升)和饱和NH4Cl水溶液(20毫升)之间分配，并用EtOAc(20毫升)提取水相。用饱和NaCl水溶液(2X2O毫升)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发得到一种固体残余物，将其用径向色谱纯化(2mm板)，用5％MeOH的CH2Cl2溶液作为展开剂，得到425毫克(75％)脆性泡沫(顺式/反式异构体的混合物)。MS：396(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例63a：{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙烯基}-膦酸二乙酯。MS：507(MH+)。
实施例64
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙腈。
在3-通旋塞阀/磨砂玻璃适配器上装上氢气气球，将3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯腈(110毫克，0.278mmol)在甲醇(20毫升)和CH2Cl2(5毫升)中的溶液用钯碳(10摩尔％)还原。搅拌过夜后，将混合物脱气，用硅藻土过滤并在真空中浓缩，得到一种脆性泡沫(100毫克，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；δ0.93(重合的三重峰，6H)，1.53(m，6H)，1.57(t，2H)，1.67(m，2H)，1.77(m，2H)，2.00(m，6H)，2.24(t，2H)，3.99(t，2H)，4.05(t，2H)，12.17(s，1H)。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例64a：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丁酸甲酯，MS：445(MH+)；
实施例64b：{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯，MS：509(MH+)。
实施例65
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲腈。
在冰浴冷却下，向搅拌的4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟(400毫克，1.03mmol)的CHCl3(20毫升)悬浮液中加入POCl3(纯的，1.5当量，237毫克)，并将得到的混合物升温至环境温度过夜(17小时)。将反应混合物倒入水中，分出各相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到一种白色脆性的泡沫(360毫克，95％)。MS：370(MH+)。
实施例66
[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙醛。
在-78℃下，向搅拌的甲氧基甲基三苯基鏻氯化物(1.1克，3.2mmol)的THF(60毫升)悬浮液中加入KHMDS(0.5M的甲苯溶液，10毫升，5mmol)。将得到的黄色混合物在此温度搅拌1.5小时，并在20分钟内加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(372毫克，1.0mmol)的THF(12毫升)溶液。将混合物在-78℃下放置6小时，然后过夜(12小时)同时升温到环境温度。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(100毫升)和EtOAc(100毫升)之间分配，并用EtOAc(50毫升)提取水相。用饱和NaCl水溶液(100毫升)洗涤合并的有机萃取液，在真空中浓缩，在THF中再溶解，并浓缩至大约20毫升。向溶液中加入相等量1N HCl，并将混合物搅拌过夜。用EtOAc(20毫升)稀释混合物，分出水相并用EtOAc(10毫升)提取。然后用饱和NaCl水溶液(2X，25毫升)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将得到的橙色油分批地通过径向色谱(2毫米板)纯化，用3％甲醇和3％THF的CH2Cl2溶液作为展开剂。合并含有产物的级分，浓缩，得到290毫克(75％)白色固体。MS：387(MH+)。
实施例67
[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙酸。
在冰浴冷却下，向[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙醛(170毫克，0.440mmol)的t-BuOH(10毫升)和2-甲基-2-丁烯(10当量，4.4mmol，470L)溶液中加入NaClO2(1.5当量，0.66mmol)。将得到的黄色溶液在14小时内升温至环境温度，然后在真空中浓缩。将得到的油状残余物在水(10毫升)和CH2Cl2(10毫升)之间分配。通过滴加加入浓HCl酸化水相，并收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到105毫克(59％)白色粉末。1H NMR(400MHz，CDCl3)；d 0.91(t，3H)，0.93(t，3H)，1.63(m，2H)，1.77(m，2H，部分重合的)，1.82(m，6H)，2.01(m，6H)，2.32(s，2H)，3.95(m，2H)，4.07(m，2H)，12.74(s，1H)。
实施例68
{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.21辛-1-基]-乙基}-膦酸一乙基酯。
在1N NaOH(4毫升)中溶解{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯(30毫克，59μmol)并将溶液在80℃加热3小时。将反应混合物冷却至室温并慢慢地用浓HCl酸化。收集得到的沉淀并干燥(22毫克，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)；80.93(重合的三重峰，6H)，1.31(t，3H)，1.48(m，8H)，1.70(br m，6H)，1.95(m，6H)，3.95(t，2H)，4.07(t，2H)，12.2(br s，1H)。
实施例69
8-[4-(3-羟基-丙基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向用冰浴冷却至0℃的3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(417毫克，1.0mmol)的THF(25毫升)溶液中，加入BH3(1.0M的THF溶液，3.0mmol)。将得到的混合物升温至环境温度并搅拌60小时。接着加入甲醇(10毫升)，将混合物在真空中浓缩，得到一种白色固体，将其溶于甲醇(20毫升)，在室温下搅拌2小时，并在真空中蒸干。将得到的白色固体用EtOAc重结晶，得到345毫克(86％)白色粉末。MS：403(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例69a：8-[4-(2-羟基-乙基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS：389(MH+)。
实施例70
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺。
向3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸(510毫克，1.22mmol)和HATU(1.1当量，1.34mmol，511毫克)的DMF(10毫升)溶液中加入Hunig碱(1.3当量，1.60mmol，205毫克)。将得到的悬浮液搅拌1小时后，加入过量的氨水(0.5M的二氧六环溶液，4.0毫升)，并将混合物搅拌过夜(14小时)。在真空中除去溶剂，然后将残余物在CH2Cl2(10毫升)和1N HCl(10ml)之间分配，用2毫升MeOH帮助转移以改进溶解性。用CH2Cl2(2X 10毫升)提取水相，用1N HCl(2X 10毫升)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发，得到一灰白色固体(455毫克，90％)。MS：416(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例70a：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-N-(1H-四唑-5-基)-丙酰胺，MS：484(MH+)；
实施例70b：N-(2-氰基乙基)-3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺，MS：469(MH+)；
实施例70c：2-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-3-羟基-丁酸甲酯，MS：504(MH+)；
实施例70d：2-{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-3-羟基-丙酸甲酯，MS：480(MH+)。
实施例71
{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.21辛-1-基]-乙基]-膦酸。
向{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯(30毫克，59摩尔)的CH2Cl2(8毫升)溶液中加入TMSBr(过量)，并将得到的混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的TMSBr并将反应在55℃下加热6小时。在真空中除去溶剂，得到橙色固体，其颜色用水研制后失去。收集此原料，用水洗涤并干燥(20毫克，77％)。MS：453(MH+)。
实施例72
3-(5-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-四唑-1-基)-丙腈。
将N-(2-氰基乙基)-3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺(500毫克，1.06mmol，1.0当量)、Ph3P(2.0当量，2.13mmol，560毫克)、TMSN3(2.0当量，2.13mmol，245毫克)、和DEAD(2.0当量，2.13mmol，371毫克)的THF(10毫升)溶液在室温下搅拌24小时。将试剂鸡尾酒(2.0当量，2.13mmol)重新装入反应容器中，并继续搅拌另外的24小时。通过加入5％(NH4)2Ce(NO3)6的水溶液猝灭反应，并用EtOAc提取。用盐水洗涤合并的有机提取液，用MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发得到一种粘稠的橙色油。将一部分原料用制备LC纯化，得到20毫克纯品。MS：494(MH+)。
实施例73
1，3-二丙基-8-{4-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
向3-(5-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-四唑-1-基)-丙腈(150毫克，0.30mmol)的THF(20毫升)溶液中加入3毫升1N NaOH。在室温下搅拌得到的混合物8小时，在真空中浓缩并用CH2Cl2(2x10毫升)提取。通过小心的加入浓HCl酸化水相，并收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到55毫克(41％)白色粉末。MS：441(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例73a：1，3-二丙基-8-[4-(1H-四唑-5-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。MS：413(MH+)。
实施例74
4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丁酸。
用1M LiOH(2毫升)处理4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丁酸甲酯(45毫克，100摩尔)的THF(4毫升)溶液，并将得到的混浊液在室温下搅拌过夜。
将溶液在真空中浓缩，用水稀释(2毫升)并通过滴加浓HCl酸化。收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到白色粉末(35毫克，81％)。MS：431(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例74a：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-1-基]-丙烯酸，MS：409(MH+)；
实施例74b：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-4，5-二氢异噁唑-5-羧酸，MS：458(MH+)；
实施例74c：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-异噁唑-5-羧酸，MS：456(MH+)；
实施例74d：2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-噻唑-4-羧酸，MS：472(MH+)；
实施例74e：2-{2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-噻唑-4-羧酸，MS：500(MH+)；
实施例74f：4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丁-2-烯酸，MS：429(MH+)；
实施例74g：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基甲基]-异噁唑-5-羧酸，MS：470(MH+)；
实施例75
8-[4-(5-羟甲基-异噁唑-3-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛肟(87毫克，0.22mmol)和N-氯代琥珀酰亚胺(1.2当量，0.27mmol，36毫克)的DMF(6毫升)溶液在油浴中于60℃下加热1.5小时。将反应烧瓶从油浴中移开，冷却至室温并加入炔丙醇(2.0当量，0.44mmol，25毫克)。将烧瓶放回到油浴中，在15分钟内加入Et3N(2.0当量，0.44mmol，44毫克)，并将得到的混合物在60℃下加热3.5小时。将冷却的反应混合物在真空中蒸发，得到一种固体残余物，将其用径向色谱(2毫米板)纯化，用2-10％甲醇的CH2Cl2溶液作为梯度展开剂。合并含有产物的级分，然后浓缩，得到31毫克(26％)白色固体。MS：442(MH+)。
以类似的方式制备下面的化合物：
实施例75a：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-4，5-二氢-异噁唑-5-羧酸甲酯，MS：472(MH+)；
实施例75b：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-异噁唑-5-羧酸甲酯，MS：470(MH+)；
实施例75c：8-{4-[5-(4-甲氧基苯基)-异噁唑-3-基]-二环[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮，MS：518(MH+)；
实施例75d：3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基甲基]-异噁唑-5-羧酸甲酯，MS：484(MH+)。
实施例76
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-硫代丙酰胺。
将P4S10(23毫克，53μmol)和Na2CO3(4毫克，53摩尔)的THF(4毫升)悬浮液剧烈地搅拌20分钟，并加入3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛-1-基]-丙酰胺(20毫克，45μmol)。将得到的浅黄色溶液在室温下搅拌1小时，蒸干并在真空中干燥过夜。将粗品原料用径向色谱(1毫米板)纯化，用2-5％甲醇的CH2Cl2溶液作为展开剂，得到白色固体(11毫克，55％)。MS：432(MH+)。
用此方法合成以下化合物：
实施例76a；4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-双环[2.2.2]辛烷-1-硫代羧酸酰胺，MS：404(MH+)。
实施例77
1，3-二丙基-8-(4-乙烯基-二环[2.2.2]辛-1-基)-3，9-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
在0℃下，向搅拌的甲基三苯基鏻氯化物(1.07克，3.0mmol)的THF(20毫升)悬浮液中加入n-BuLi(1.4M的己烷溶液，2.14毫升，3.0mmol)。将得到的红褐色混合物在此温度搅拌0.5小时，而后在室温下搅拌0.5小时。在20分钟内加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，9-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(372毫克，1.0mmol)的THF(10毫升)溶液，并将得到的混合物搅拌过夜(12小时)。将反应混合物在饱和NH4Cl水溶液(20毫升)和EtOAc(20毫升)之间分配，并用EtOAc(20毫升)提取水相。用饱和NaCl(50毫升)水溶液洗涤合并的有机提取物，并干燥(MgSO4)。过滤并在真空中蒸发，以得到一种油，将其用径向色谱(2毫米板)纯化，用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液作为梯度展开剂。合并含有产物的级分，然后浓缩，得到140毫克(38％)白色固体。MS：371(MH+)。
实施例78
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-噻唑-4-羧酸乙酯。
将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-硫代羧酸酰胺(20毫克，50μmol)和KHCO3(8.0当量，400μmol)的THF(5毫升)悬浮液剧烈地搅拌5分钟，并通过注射器加入纯的溴代丙酮酸乙酯(29毫克，150微米摩尔)。将得到的浅黄色溶液在室温下搅拌1小时，用冰浴冷却至0℃，并相继用吡啶(8.0当量，400μmol)和(F3CCO)2O(4.0当量，42毫克，200μmol)处理。将得到的深红溶液在真空中浓缩，并用CH2Cl2(2X 10毫升)提取。用2N HCl洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将溶液用径向色谱(1毫米板)纯化，用2-5％甲醇的CH2Cl2溶液作为展开剂，得到白色固体(22毫克，88％)。MS：500(MH+)。
实施例79
顺式/反式1-(2-氯乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II)
在氮气氛围下，用25分钟向冷却至-78℃、搅拌的二异丙胺(0.3摩尔，42毫升)的干燥的THF(200毫升)混合物中，加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，0.275mol)。将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟。用20分钟向此混合物中加入TMU(1.675摩尔，200毫升)。于10分钟内向此LDA和TMU的混合物中加入1，4-二甲基-环己烷二羧酸酯(I，0.25摩尔，45毫升)。搅拌另外的40分钟后，于10分钟内加入溴氯乙烷(0.30摩尔，25毫升)。将得到的混合物在-78℃下搅拌30分钟，然后撤走冷浴，将反应搅拌过夜，同时升温至20-25℃。然后加入盐酸(3N，200毫升)并快速地搅拌10分钟。减压除去THF，并将得到的含水残余物用己烷(3X200毫升)提取。用盐酸(3N，2X200毫升)、水(1X100毫升)、饱和碳酸氢钠(2X100毫升)和盐水(1X100毫升)洗涤合并的有机提取物，并用硫酸镁干燥。抽滤过滤并减压浓缩，得到标题化合物。
实施例80
二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)
在氮气氛围下，向冷却至-78℃、搅拌的二异丙胺(50毫升，357mmol)的干燥的THF(450毫升)混合物中加入正丁基锂(2.5M在己烷中的混合物，313mmol)。将混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后冷却至-78℃。在一单独的烧瓶中，在氮气氛围下准备顺式/反式1-(2-氯乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II，实施例79，80克，303mmol)在THF(1100毫升)和HMPA(225毫升，1280mmol)中的混合物，并在搅拌下冷却至-78℃。然后通过输送管线于1小时内加入LDA溶液。将得到的混合物在-78℃下再搅拌1小时，然后在两小时期间升温至20-25℃，并再搅拌30分钟。然后将饱和溶液用500毫升水稀释，并用己烷(3X350毫升)萃取。用盐水洗涤合并的己烷萃取液，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产品用己烷结晶，得到标题化合物。
实施例81
二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)
将二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III，实施例80，20.4克，89.5mmol)、八水氢氧化钡(14克，44.7mmol)在甲醇(160毫升)和水(40毫升)中的混合物在20-25℃下搅拌18小时。然后用水稀释(600mL)混合物并用乙醚(150毫升x2)萃取。将含水混合物酸化(6N盐酸)至pH值＝1-2，并用氯仿(150毫升x2)萃取。将合并的氯仿提取物浓缩。将残余物溶于甲苯，过滤并浓缩，得到标题化合物，熔点＝169-173℃。
实施例82
4-氯代羰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V)
将二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV，实施例81，1wt)溶于二氯甲烷(6.25体积)，并加入二甲基甲酰胺(0.025体积)。伴随着将草酰氯(0.5125体积)溶于二氯甲烷(0.625体积)，并将得到的混合物在12至17℃之间加入到含有二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)的混合物中，注意有气体逸出。将混合物在15至25℃搅拌2至4小时，通过(TLC；二氯甲烷/甲醇：9/1，溴甲酚绿显色)监测。在减压下，在40至45℃除去溶剂，加入二氯甲烷(5体积)，搅拌5至15分钟，并在减压下，在40至45℃除去二氯甲烷。通过加入二氯甲烷(5体积)重复此方法，搅拌5至15分钟并在减压下在40至45℃除去。然后加入乙腈(6.25体积)，得到标题化合物的溶液。
实施例83a
4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII)
将二氨基二丙基脲嘧啶盐酸盐(VI，1.36重量)悬浮在乙腈(12.5体积)中，冷却至0至5℃，并在0至10℃加入三乙胺(2.46体积)。然后将混合物冷却至0至5℃。在0至20℃向二氨基二丙基脲嘧啶混合物中加入4-氯代羰基二环[2.2.2]-辛烷-1-羧酸甲酯(V，实施例82)的乙腈混合物。然后将反应混合物升温至15至25℃，并搅拌15至20小时，期间全部4-氯代羰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V)耗尽(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；溴甲酚绿显色)。将反应混合物用水稀释(3.12体积)，并在40至45℃下减压浓缩(除去18至20体积的溶剂)。将浓缩物用乙酸乙酯(3X6体积)提取，并依次用柠檬酸(10％，3X 3.12体积)、盐酸(1M，2.5体积)、水(3.12体积)、饱和碳酸氢钠(3.12体积)和盐水(3.12体积)洗涤合并的有机相。将混合物用硫酸镁(0.75重量)干燥5至15分钟，过滤，用乙酸乙酯(1体积)洗涤，并在40至45℃下减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例83b
4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，步骤E)
将4-氯代羰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，实施例82，0.562千克)溶于二氯甲烷(3.55L)，并加入二甲基甲酰胺(0.014L)。伴随着将草酰氯(0.291l)溶于二氯甲烷(0.355l)，并在12至17℃将得到的混合物加入到4-氯代羰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，实施例82)的混合物中。将反应混合物在15至25℃搅拌2小时，期间全部4-氯代羰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(V，实施例82)耗尽(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；用溴甲酚绿显色)。在40至45℃减压除去溶剂，加入二氯甲烷(0.355L)，搅拌5至15分钟，并在减压下在40至45℃除去。通过加入二氯甲烷(2.83L)重复此方法，搅拌5至15分钟，并在40至45℃在减压下除去。然后加入乙腈(3.54L)(混合物A)。在一单独的烧瓶中，将二氨基二丙基脲嘧啶盐酸盐(VI，0.772千克)悬浮在乙腈(7.09l)中，冷却至0至5℃，并在0至10℃之间加入三乙胺(1.40l)(混合物B)。然后将混合物冷却至0至5℃。在0至20℃之间向混合物B中加入A。然后将反应混合物升温至15至25℃，并搅拌16小时，期间全部酰氯耗尽(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；用溴甲酚绿显色)。将反应混合物用水稀释(1.77l)，并在40至45℃下减压浓缩。将浓缩液用乙酸乙酯(3X3.41l)提取，并依次用柠檬酸(10％，3X1.77l)、盐酸(1M，1.42l)、水(1.77l)、饱和碳酸氢钠(1.77l)和盐水(1.77l)洗涤合并的有机物。将混合物用硫酸镁(0.426千克)干燥5至15分钟，过滤，用乙酸乙酯(0.568L)洗涤，并在40至45℃下减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例84a
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VIII)
将4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，实施例83a，1重量)和异丙醇(4.76体积)混合，并在氮气氛围下搅拌。加入氢氧化钾(2M，4.76体积)。形成标题化合物，但不分离。
实施例85a
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX)
将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VIII，实施例84a)在氢氧化钾环境中加热回流2至3小时，直至反应完成，通过NMR测定。然后将混合物冷却至10至25℃。加入水(11.16体积)，而后加入甲苯(1.25体积)，并将成分剧烈地搅拌5至15分钟。分出各层。向水层加入甲苯(1.25体积)，并将混合物剧烈地搅拌5至15分钟。分出各层。向水层加入甲苯(1.25体积)，并剧烈地搅拌5至15分钟，然后分出各层。然后将水相冷却至0到10℃之间，用浓盐酸(0.74体积)酸化，保持温度低于10℃。将混合物在0到10℃下搅拌60至90分钟。过滤收集固体，减压干燥，得到标题化合物。
实施例84b和85b
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(VIII，IX，步骤F和G)
将4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，实施例83b，0.760千克)和异丙醇(3.62l)混合。在氮气下搅拌混合物，并加入氢氧化钾(2M，3.62L)。将反应加热回流3小时(通过NMR测定反应完成)。然后将混合物冷却至10至25℃。加入水(8.48L)，而后加入甲苯(0.95L)，并将成分剧烈地搅拌5至15分钟。分出各层。用甲苯(0.95L)额外萃取两次。然后将水相冷却至0到10℃之间，用浓盐酸(0.562L)酸化。将混合物在0到10℃下搅拌60分钟。过滤收集固态产物，在50至60℃下减压干燥，得到标题化合物。
实施例86a
8-(4-羟甲基二环[2.2.2]辛1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(X，步骤H)
在氮气保护下，将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX，实施例85a，1重量)和四氢呋喃(11体积)混合。以保持内部温度在10至20℃之间的速度加入甲硼烷·四氢呋喃复合物(1M)的THF(5.1体积)溶液。将反应混合物在10至20℃搅拌2小时，直到全部酸(X)耗尽(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；UV显色然后用高锰酸钾显色)。在回流加热45至75分钟之前，向反应中加入甲醇(4.2体积)。将反应冷却至15到40℃，并在40至45℃减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(16.6体积mL)和盐酸(1M，2.5体积)之间分配，并将水层及所有不溶固体物料除去。混合物变澄清，并将过滤了水层/固体混合物的残余的有机相与大批有机相混合。加入饱和碳酸氢钠(2.5体积)加入，并分离各层，所有的固形物保留在水相。过滤水相/固体混合物，并将由此母液得到的残余的有机相与大批有机相混合。用盐水(2.5体积)洗涤混合的有机相，分出各层，且所有的残余固体保留在水相。过滤水相/固体混合物，并将所有母液中的有机相与大批有机相混合，用硫酸镁(0.5重量)干燥5至15分钟，过滤，用乙酸乙酯(1体积)洗涤，并在40至45℃减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例86b
8-(4-羟甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(X，步骤H)
在氮气保护下，将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(IX，实施例85b，0.82千克)和四氢呋喃(9.02L)混合，并以保持内部温度在10至20℃之间的速度加入甲硼烷·四氢呋喃复合物(1M)的THF(4.18L)溶液。将反应反应混合物在10至20℃搅拌17小时，直到全部原料耗尽(TLC；二氯甲烷/甲醇，9/1；UV显色然后用高锰酸钾显色)。向反应混合物中加入甲醇(3.44L)，并将混合物回流加热1小时。将反应冷却至15到40℃，并在40至45℃减压除去溶剂。将残余物在乙酸乙酯(13.61L)和盐酸(1M，2.23L)之间分配，并将水层及所有不溶固体物料除去。混合物变澄清，并将过滤了水层/固体混合物的残余的有机层与大批有机层混合。加入饱和碳酸氢钠(2.23L)，并分离各层，所有的固形物保留在水相。过滤水层/固体混合物，并将由此母液得到的残余的有机层与大批有机层混合。用饱和盐水(2.23L)洗涤混合的有机相，分出各层，且所有的残余固体保留在水相。过滤水层/固体混合物，并将母液中的有机物与大批有机相混合，用硫酸镁(0.4-1千克)干燥，过滤，用乙酸乙酯(0.82L)洗涤，并在40至45℃减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例87a
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI)
将8-(4-羟甲基二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(X，实施例86a，1重量)与二甲基亚砜(4体积)混合，并在氮气保护下搅拌；将混合物搅拌5至15分钟，并加入三乙胺(2.42体积)。保持内部温度低于30℃，加入三氧化硫·吡啶复合物(1.275重量)在二甲基亚砜(6体积)中的混合物。调节温度至14-20℃，然后将反应混合物在14至20℃下搅拌16至20小时，直到通过NMR检测反应完成。如果有任何醇残余，加入三氧化硫吡啶复合物(0.15重量)，并在14-20℃将反应进一步搅拌2-3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(20体积)和盐酸(1M，10体积)，并剧烈地搅拌5-15分钟。分出各相，并将有机相用盐酸(1M，10体积)洗涤。分出各相，并将有机相用盐酸(1M，10体积)再次洗涤。分出各相，并将有机相用盐水(5体积)洗涤，用硫酸镁(0.5重量)干燥5-10分钟并过滤。将滤饼用乙酸乙酯(1体积)洗涤。在40-45℃下减压除去溶剂，得到标题化合物。
实施例87b
4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，步骤I)
在氮气保护下，将8-(4-羟甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(X，实施例8，0.440千克)和二甲基亚砜(1.76l)混合，搅拌5-15分钟并加入三乙胺(1.065l)。保持内部温度低于30℃，加入三氧化硫·吡啶复合物(0.561千克)的二甲基亚砜(2.64L)混合物。调节内部温度至14-20℃，然后将反应混合物在14至20℃下搅拌20小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(8.80L)和盐酸(1M，4.40L)，并将混合物剧烈地搅拌15分钟。分出各层，并将有机层用盐酸(1M，4.40L)洗涤两次。然后用盐水(2.20L)洗涤有机层，用硫酸镁(0.223千克)干燥10分钟，过滤并用乙酸乙酯(0.440L)洗涤滤饼。在40-45℃下减压蒸发溶剂，得到标题化合物。
实施例88
顺式/反式3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸甲酯(XII)
在氮气保护下，将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，实施例87a，1重量)和四氢呋喃(16.5体积)混合，并加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(1.85重量)。将反应混合物加热至65-75℃，并将反应混合物在此温度搅拌，直到通过NMR测定起始的醛已经耗尽为止。将混合物冷却至35-40℃并加入氢氧化锂(0.45重量)的水(16.5体积)溶液。将反应混合物加热至回流，并将反应混合物在回流下搅拌，直到酯的水解反应完成为止(通过NMR测定，典型的反应时间为3-6小时)。将反应混合物冷却至35-40℃，并在40-45℃下在真空中除去有机溶剂。向含水的残余物中加入乙酸乙酯(10体积)和水(6体积)，并将混合物剧烈地搅拌5-15分钟。分出各相，并将水相用乙酸乙酯(2x10体积)洗涤。过滤水相。将滤液冷却至0-5℃，并用浓盐酸(0.90体积)酸化至pH＝1。将混合物在0-5℃下搅拌45至75分钟。过滤得到的悬浮液，并将滤垫用水(1体积)洗涤。在40-45℃下在真空中将固体干燥16-24小时，得到标题化合物。
实施例89
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(XIII，步骤J和K)
在氮气氛围下，将4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，实施例97b，0.300千克)和四氢呋喃(4.95L)混合，并加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(0.555千克)。
将反应混合物加热至65-75℃，并将反应混合物在此温度搅拌，直到起始的醛已经耗尽为止(17小时)。将混合物冷却至35-40℃并加入氢氧化钠(0.132千克)和水(4.95L)的混合物。将反应混合物加热至回流，并搅拌，直到酯的水解反应完成为止(3小时)。将反应混合物冷却至35-40℃，并在40-45℃下在真空中除去有机溶剂。向含水的残余物中加入乙酸乙酯(3.00L)和盐酸(1.80L)，并将混合物剧烈地搅拌15分钟。分出各层，并将水层用乙酸乙酯(2x3.00L)洗涤。将水层过滤，滤液冷却至0-5℃，并用浓盐酸(0.270L)酸化至pH＝1。将混合物在0-5℃下搅拌1小时。过滤得到的悬浮液，并将滤垫用水(0.300L)洗涤。在40-45℃下在真空中将固体干燥24小时，得到标题化合物。
实施例90
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸(XIV)
将3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸，(XIII，实施例89，1.934千克)、四氢呋喃(11.875L)、水(0.625L)和活性炭(0.100千克)混合，并在16-25℃搅拌30分钟而后过滤。将滤饼用THF(0.500L)洗涤。在一单独的烧瓶中加入钯/碳(10％，0.130千克)和经过滤了的原料的四氢呋喃/水混合物。将烧瓶减压然后用氮气吹扫。重复两次减压/氮气吹扫。将烧瓶和其中成分减压然后用氢吹扫两次。将混合物在20℃下在氢氛围下剧烈地搅拌3小时。将反应容器排空然后用氮气吹扫三次。将内容物通过硅藻土(0.500千克)过滤，并将滤饼用四氢呋喃(2X0.500L)洗涤。在40-45℃下减压除去溶剂。向残余物中加入含水乙腈(50％，7.540L)并将悬浮液在15-25℃搅拌老化3小时。将悬浮液在0-5℃之间冷却然后过滤。将滤饼用含水乙腈(50％，1.93L)洗涤，转入干燥盘并在50-60℃下减压干燥24小时，得到标题化合物。
实施例91
4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(XVI，步骤M)
将4-甲基吗啉(15毫升，136mmol)和氯甲酸异丁基酯(15.0毫升，123mmol)依次加入到二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸一甲基酯(IV)的DME(165毫升)溶液中，冷却至-7℃。
约2分钟后，过滤反应混合物，并用DME淋洗固体。将混合的滤液转入一两升圆底烧瓶中并冷却至-5℃。用约1分钟加入硼氢化钠(7.02克，185mmol)在75毫升水中的水溶液(警告：有大量气体放出)。10分钟后，将反应混合物用水稀释(100mL)并用乙酸乙酯(3×250mL)提取。将混合的有机层用盐水(150毫升X 3)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。
实施例92
4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XVII，步骤N)
向4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(XVI，实施例91)在THF(50毫升)和甲醇(75毫升)的混合物中加入氢氧化锂(2N，250毫升)。将得到的反应混合物在20-25℃下搅拌16小时，而后浓缩。将残余物用水稀释(30毫升)并用二氯甲烷(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH值约0，并用乙酸乙酯(3×250mL)提取。将乙酸乙酯层混合并用盐水(3x50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.09，1.72和1.29。
实施例93
4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XVIII，步骤O)
将4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XVII，实施例14，24.8克，135mmol)溶于DMF(950毫升)。向溶液中慢慢地加入无水碳酸钾(25克，181mmol)。然后加入溴化苄(22克，12.94mmol)。将反应混合物在80℃加热16小时。向反应混合物中加入水(150毫升)，并浓缩得到一油，将其溶于乙酸乙酯/己烷(5/1，500毫升)。将混合物用盐水(2X200毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39，5.11，3.28，1.84和1.41。
实施例94
4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XIX，步骤P)
将草酰氯(COCl)2(16.5毫升，188mmol)在二氯甲烷(150毫升)中冷却至-63℃。然后滴加加入DMSO(18毫升，362mmol)。将得到的混合物搅拌30分钟，而后用15分钟加入4-羟甲基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XVIII，实施例93，34.5克，125mmol)的二氯甲烷(100毫升)混合物。另外的30分钟后，用25分钟时间加入三乙胺(triethylethylamine)(70毫升，502mmol)的二氯甲烷(30毫升)溶液。(特别警告：当加入第一当量的三乙胺时为极其放热的反应。)然后将反应混合物再搅拌45分钟，然后除去冷却浴，升温至20-25℃。加入水(50毫升)并分出有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ9.51，7.32，5.11，1.88和1.64.
实施例95
顺式/反式4-(2-甲氧羰基乙烯基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XX，步骤Q)
向搅拌的4-甲酰基二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XIX，实施例94，33.5克，123.2mmol)的THF(550毫升)溶液中加入甲基(三苯基亚正膦基)乙酸酯(60.2克，173mmol)。将混合物温和地加热回流16小时。将反应混合物冷却至20-25℃，并向其中加入饱和氯化铵(75毫升)，并搅拌10分钟。加入乙酸乙酯(250毫升)和异构的己烷(300毫升)，并搅拌10分钟。将得到的混合物通过在其上部有一薄层硅藻土的硅胶塞过滤。将固体用乙酸乙酯/己烷(1/1，250毫升)洗涤。合并滤液并浓缩，得到标题化合物，NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24，6.81，5.59，5.01，3.63，1.81和1.48。
实施例96
4-(2-甲氧羰基乙基)二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XXI，步骤R)
将4-(2-甲氧羰基乙烯基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸苄基酯(XX，实施例95，35克，106.6mmol)溶于乙醇/水(9/1，300毫升)，并置于Porter耐压瓶中。加入钯/碳(10％，5g)，并将混合物氢化(65psi)48小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并浓缩合并的滤液，得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.58，2.18，1.74，1.44和1.38。
实施例97
3-(4-氯代羰基二环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(XXII，步骤S)
将草酰氯(794毫克，6.25mmol)外加一滴DMF的二氯甲烷(5ml)溶液慢慢地加入到4-(2-甲氧羰基乙基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(XXI，实施例96，1.2克，5mmol)的二氯甲烷(20毫升)混合物中。将反应混合物搅拌2小时并浓缩，得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCl3)δ3.66，2.29，1.95，1.54和1.46。
实施例98
3-[4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIII，步骤T)
在-10℃冰浴下，向5，6-二氨基1，3-二丙基尿嘧啶盐酸盐(1.45克，5.5mmol)的二氯甲烷(15毫升)悬浮液中慢慢地加入三乙胺(2.6毫升，18.7mmol)，然后在10分钟内向此悬浮液中加入3-(4-氯代羰基-二环[2.2.2]辛-1-基)丙酸甲酯(XXII，实施例97，1.3克，5mmol)的二氯甲烷(5毫升)混合物。然后将反应升温至20-25℃，并继续搅拌另外16小时。向反应混合物中加入水(2毫升)，然后浓缩。将浓缩液溶于乙酸乙酯(20毫升)，并用柠檬酸(5％柠檬酸，2X10毫升)、盐水(10毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到标题化合物。NMR(400MHz，CDCI3)δ7.40，5.46，3.81，3.59，2.21，1.88，1.67，1.62，1.52，1.46，0.99和0.92。
实施例99
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIV，步骤U)
参见实施例100；原位制备3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIV)，并作为一锅法的一部分转变为实施例100中的游离酸。
实施例100
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸(XIV，步骤V)
将3-[4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)二环[2.2.2]辛-1-基]丙酸甲酯(XXIII，实施例98，1.95克，4.35mmol)溶于异丙醇(15毫升)，并加入氢氧化钾(2N，15毫升)。将得到的混合物轻微地加热回流一小时而后冷却至20-25℃。加入水(15毫升)，并将混合物用二氯甲烷(3X 15毫升)洗涤。将水层用浓盐酸酸化至pH约为2。过滤收集沉淀，并在真空干燥箱中干燥16小时，得到标题化合物，HPLC分析显示纯度＞96％。
实施例101
顺式/反式1-(2-碘乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(XXV)
将顺式/反式1-(2-氯乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(II，实施例79，8.1mmol，2.12克)、碘化钠(8.88mmol，1.33克)和THF(20毫升)的混合物搅拌并回流6小时。将混合物冷却至20-25℃，用己烷(50毫升)稀释并用水(2X 25毫升)洗涤。用己烷(1X25毫升)提取合并的含水洗涤物。将合并的有机提取液用水(25毫升)(水中加入了几滴饱和Na2S2O4溶液)和盐水(1X 25毫升)洗涤，然后用硫酸镁干燥。抽滤过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。CMR(CDCl3)δ1.99，25.71，25.80，33.09，42.00，44.03，46.09，52.19，52.7，67.72，175.25和175.64。
实施例102
二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)
在-78℃下，向顺式/反式1-(2-碘乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(XXV，实施例101，2.14克，6.04mmol)在THF(20毫升)和TMU(2.9毫升，24.16mmol)的混合物中加入LDA(由1.02毫升二异丙基胺和4.16毫升1.6M正丁基锂制备)的THF(9毫升)溶液。搅拌反应，逐渐升温至20-25℃。加入盐酸(3N，20毫升)并轻快地搅拌10分钟。减压除去THF，然后用己烷(2x20毫升)提取得到的含水残余物。用盐酸(3N，2X20毫升)、水(1X10毫升)、饱和碳酸氢钠(2X10毫升)和盐水(1X10毫升)洗涤合并的有机提取物并用硫酸镁干燥。抽滤过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。NMR(CDCl3)δ1.78和3.6；CMR(CDCl3)δ27.99，39.98，53.12和177.62。
实施例103
4-(羟甲基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-2，6-嘌呤-二酮(XXVI，步骤Y和Z)
将4-(6-氨基-2，4-二氧代-1，3-二丙基-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-基氨基甲酰基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯(VII，实施例83，0.500克)溶于THF(10毫升)并置于氮气氛围下。在25℃下，加入硼氢化锂(0.052克)，然后将混合物回流搅拌2小时。减压除去溶剂。向粗产品中加入氢氧化钾(1M，3.57毫升)和异丙醇(4毫升)。使反应混合物回流1小时，得到标题化合物。
实施例104
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸(XII，步骤AA和BB)
向丙二酸(0.275克，2.64mmol)、吡啶(2毫升)、和哌啶(1滴)的混合物中加入4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛(XI，实施例9，0.490克，1.32mmol)。将反应混合物加热至100℃保持16小时。补充加入四当量的丙二酸，再继续加热16小时，直到醛的消耗停止为止，得到标题化合物。
实施例105
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸乙酯(XXVIII，XII，步骤CC和DD)。
在强碱例如乙醇钠(1.2当量)的存在下，通过醛(XI)(1当量)和乙酸乙酯(4.7当量)之间的醛醇缩合反应得到顺式/反式3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]丙烯酸乙酯(XII)。
实施例106
甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲酯(XL)
在0℃下，向8-(4-羟甲基二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(X，实施例86)的吡啶混合物中加入甲磺酰氯化物(1.2当量)的吡啶溶液。将混合物在0℃下搅拌，直到转化完成，而后减压除去溶剂。
实施例107
2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基甲基]-丙二酸二甲酯(XLI)
在20-25℃下，使甲磺酸4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)二环[2.2.2]辛-1-基甲基酯(XL，实施例106)与丙二酸二甲酯阴离子反应(由1当量的丙二酸二甲酯与1.25当量的氢化钠或类似的碱在THF中反应形成)得到标题化合物。
实施例108
3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯(XXXV)
用氢氧化物在升温下水解2-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基甲基]丙二酸二甲酯(XLI，实施例107)，得到标题化合物。
实施例109
二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III)
将顺式/反式1-(2-氯乙基)-环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(I，7.63mmol，2.00克)、碘化钠(8.39mmol，1.26克)和THF(20毫升)的混合物搅拌并回流6小时。将混合物冷却至20-25℃，并向其中加入TMU(30.52mmol，3.65毫升)，并将混合物冷却至-78℃。向冷的混合物中加入LDA(由1.28毫升二异丙基胺和5.25毫升1.6M正丁基锂制备)的THF(11毫升)溶液。搅拌反应，逐渐升温至20-25℃。加入盐酸(3N，20毫升)并轻快地搅拌10分钟。减压除去THF，然后用己烷(2x20毫升)提取得到的含水残余物。用盐酸(3N，2X20毫升)、水(1X10毫升)、饱和碳酸氢钠(2X10毫升)和盐水(1X10毫升)洗涤合并的有机提取物并用硫酸镁干燥。抽滤过滤并在减压下浓缩，得到标题化合物。
实施例110
二环[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸二甲酯(III，步骤TT)
在氮气保护下，通过注射器向冷却至-30℃、搅拌的二异丙胺(84.5毫升，600mmol)的THF(无水，700毫升)溶液中加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，220毫升，550mmol)。然后在-30℃下搅拌混合物30分钟，然后冷却至-78℃。通过注射器加入HMPA(360毫升，4当量，2摩尔)，然后通过注射器加入环己烷-1，4-二羧酸二甲酯(100克，500mmol)的THF(无水，100毫升)溶液。将混合物再搅拌40分钟。然后加入1-溴-2-氯乙烷(41.5毫升，500mmol)并将混合物在-78℃下再搅拌20分钟。除去冷却浴并继续搅拌1小时。将反应混合物冷却回-78℃，并加入HMPA(360毫升(4当量，2摩尔的THF溶液(600毫升)的混合物。在-78℃下通过插管，将新鲜制备的LDA(200毫升的正丁基锂，2.5M的己烷溶液，500mmol加入到二异丙胺(78毫升，556mmol)的THF(无水，700毫升)溶液中)转移到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1.33小时而后除去冷却浴，并再搅拌5-6小时。将混合物用饱和氯化铵(1.77L)水溶液猝灭，并在35℃下减压浓缩除去THF。用水稀释(800mL)残余物并用己烷(3x600毫升)提取。用盐水(700mL)洗涤合并的提取物，并用硫酸钠干燥。在浴温35℃下减压除去溶剂，得到残余物。将残余物用己烷(50毫升)在20-25℃下搅拌0.5小时。将得到的悬浮液冷却至0℃维持2小时，然后过滤得到标题化合物。
实施例111
测定方法
制备了一百八十四种黄嘌呤衍生物，结构如图2所示。根据下面的结合测定规程测定了这些化合物中一些化合物对大鼠和人腺苷A1受体和对于人腺苷A2a受体的Ki值。还计算了A2a/A1的比值。
材料
腺苷脱氨酶和HEPES由Sigma公司购买(St.Louis，MO)。Ham’s F-12细胞培养介质和胎牛血清由GIBCO生命技术公司(Gaithersburg，MD)购买。抗生素G-418、Falcon 150mM培养板和Costar-12-孔培养板由Fisher公司(Pittsburgh，PA)购买。[3H]CPX由DuPont-New EnglandNuclear Research Products公司(Boston，MA)购买。青霉素/链霉素抗生素混合物由Mediatech公司(Washington，DC)购买。HEPES-缓冲的Hank’s溶液的组成为：130mM NaCl、5.0mM Cl、1.5mM CaCl2、0.41mM MgSO4、0.49mM Na2HPO4、0.44mM KH2PO4、5.6mM右旋糖、和5mMHEPES(pH 7.4)。
膜制备
大鼠A1受体：从刚安乐死的大鼠分离出的大鼠大脑皮质制备膜。在缓冲液A(10mM EDTA，10mM Na-HEPES，pH 7.4)中将组织匀浆，补充以蛋白酶抑制剂(10μg/毫升苯甲脒(benzamidine)、100μM PMSF、以及抑肽酶、抑胃肽和亮肽素各2μg/ml)，然后在20,000xg下离心20分钟。将颗粒物再悬浮，并用缓冲液HE(10mM Na-HEPES，1mM EDTA，pH值7.4，外加蛋白酶抑制剂)洗涤两次。将最终的颗粒物在缓冲液HE中再悬浮，补充以10％(w/v)蔗糖和蛋白酶抑制剂，并在-80℃下以等分样品冷冻。用BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)测定蛋白浓度。
人A1受体：通过RT-PCR和在pcDNA3.1中亚克隆(Invitrogen)得到人A1腺苷受体cDNA。用LIPOFECTAMINE-PLUS(GIBCO-BRL)进行CHO-K1细胞的稳定转染，且在1mg/ml G418中选择菌落，并用放射性配体结合测定筛选。对于膜制备物，在PBS中洗涤在完全培养基(F12+10％FCS+1mg/ml G418)中单层生长的CHO-K1细胞，并在补充以蛋白酶抑制剂的缓冲液A中收获。按照上述方法将细胞匀浆，离心，并用如上所述的缓冲液HE洗涤两次。将最终的颗粒物在-80℃下以等分样品保存。
放射性配体结合测定
在0.1毫升缓冲液HE外加2单位/毫升腺苷脱氨酶中培育膜(50μg大鼠AlARs膜蛋白，以及人AlARs的25μg CHO-K1膜蛋白)、放射性配体以及不同浓度的竞争配体一式三份，在21℃下培育2.5小时。用放射性配体[3H]DPCPX(NEN的112Ci/mmol，最终浓度：1nM)在A1ARs上进行竞争结合测定。在10μM BG9719的存在下测定非特异性的结合。使用BRANDEL细胞收集器在Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上过滤结束结合测定。将滤过器用3-4毫升冰冷的10mM Tris-HCl，pH值7.4以及5mM MgCl2在4℃下淋洗三次。将滤纸转入一个小瓶，然后加入3ml闪烁鸡尾酒ScintiVerseII(Fisher)。在Wallacβ-计数器中计数放射性。
结合数据的分析
对于Ki测定：竞争结合数据与单-位点结合模型相拟合，且使用Prizm GraphPad绘图。用Cheng-Prusoff方程式Ki＝IC50/(1+[I]/KD)从IC50值计算Ki值，其中Ki为竞争配体的亲合常数，[I]为游离的放射性配体的浓度，而KD为放射性配体的亲合常数。
对于％结合：对于一点结合测定，数据以1μM竞争化合物的全部特异结合的％表示：合计的％＝100×(与1μM竞争化合物的特异结合/特异结合的总数)。
结果：
全部试验化合物显示大鼠A1Ki值在0.6和433.8nM之间，人A1Ki值在1.6和1000nM之间，而人A2a Ki值在132和49930nM之间。全部试验化合物具有A2a/A1比值大于10，大部分的化合物大于20，许多大于50，且一些化合物大于100。至少一个化合物具有的A2a/A1比大于1000。
实施例112
另一种测定方法
材料
见实施例111。
细胞培养
按照(Kollias-Barker等人，J.Pharma.Exp.Ther.281(2)，761，1997)中描述的方法制备稳定表达重组人A1AdoR的CHO细胞(CHO：A1AdoR细胞)，然后以CHO：野生细胞形式培养。将CHO细胞在塑料碟上在Ham’s F-12介质中以单层培养，补充以10％胎牛血清、100U青霉素G和100μg链霉素，在5％CO2/95％空气的湿润氛围下在37℃培养。CHO细胞中[3H]CPX结合位点的密度为26±2(n＝4)/mg蛋白。每周两次用1mM EDTA的无Ca2+-Mg2+的HEPES-缓冲的Hank’s溶液将细胞分离后再次培养。在实验中使用三种不同的CHO：A1AdoR细胞株，且所有结果从两或三种细胞株中的细胞确定。在这些细胞中的A1AdoRs密度为4000-8000fmol/mg蛋白，通过[3H]CPX特异结合的分析测定。
放射性配体结合
将生长在150毫米培养皿上的CHO细胞用HEPES-缓冲的Hank’s溶液漂洗，然后用细胞刮棒转移并在冰冷的50mM Tris-HCl、pH值7.4中匀浆。将细胞匀浆在48,000xg离心15分钟，将细胞膜制成颗粒物。将膜颗粒物在新鲜的缓冲液中通过再悬浮洗涤两次并离心。将最终的颗粒物在少量体积的50mM Tris-HCl，pH 7.4中再悬浮，然后在-80℃下以1毫升的等分样品保存，直至用于分析。
为测定A1AdoRs在CHO细胞膜中的密度，将100μ1膜等分样品(5μg蛋白)在25℃下用0.15-20nM[3H]CPX和腺苷脱氨酶(2U/毫升)的100μl 50mM Tris-HCl，pH 7.4溶液培育2小时。用4毫升冰冷的50mM Tris-HCl缓冲液稀释结束培育，然后在玻璃纤维过滤器(Schleicher和Schuell，Keene，NH)上通过真空过滤(Brandel，Gaithersburg，MD)直接收集膜。将过滤器用冰冷的缓冲液快速洗涤三次以除去未结合的放射性配体。将含有捕获的膜结合放射性配体的过滤器片置于4毫升Scintiverse BD(Fisher)中，并用液体闪烁计数器确定放射性。为测定[3H]CPX的非特异性结合，如上所述培育膜并向培育缓冲液中加入10μM CPT。将在10μM CPT存在下的[3H]CPX结合定义为非特异性结合。通过从总的结合中减去非特异性结合测定放射性配体与A1AdoR的特异性结合。发现随[3H]CPX浓度的升高，非特异性结合线性地升高。对每个[3H]CPX试验浓度重复分析三次。
为测定A1AdoRs拮抗剂对于在CHO细胞中表达的人重组A1AdoR的亲合性，测定在升高浓度的拮抗剂存在下2nM[3H]CPX的结合。在25℃，将CHO细胞膜的等分样品(100μ1∶5μg蛋白)、[3H]CPX、拮抗剂(0.1nM-100μM)、和腺苷脱氨酶(2U/毫升)在200μl 50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.4)中培育3小时。如上所述结束测定。
数据分析
用放射性配体结合分析程序LIGAND 4.0(Elsevier-Biosoft)测定结合参数(即，Bmax，Kd，IC50，Ki和Hill常数)。
其它实施方案
可以理解本发明已经结合上述详细说明进行了描述，上述说明是用来举例说明而并不是限制本发明的范围，本发明范围由附加的权利要求定义。其它方面、优点、和变化都在下面的权利要求范围内。

Claims (43)

1.一种包括下式的化合物：
Figure A20081009214100021
其中R1和R2独立地选自以下的基团：
a)氢；
b)烷基，至少3个碳的烯基，或至少3个碳的炔基；其中所述烷基，烯基，或炔基或者为未取代的，或者为被一个或多个选自羟基，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，杂环基，酰基胺基，烷基磺酰氨基，和杂环基羰基氨基的取代基所功能化的；以及
c)芳基或取代的芳基；
R3选自下面的基团：
(a)选自由下列基团组成组的双环、三环或五环的基团：
其中双环或三环基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：
(a)烷基，烯基，和炔基；其中每个烷基，烯基，或炔基基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，卤代烷基磺酰氨基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的杂芳基磺酰氨基，取代的杂环基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和
(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，链烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-杂环基羰基，氰基，环烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，羟基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的杂环基，取代的杂环基磺酰氨基，亚磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；和
(b)三环基团：
Figure A20081009214100031
其中三环基团为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：
(a)烷基，烯基，和炔基；其中每个烷基，烯基，或炔基基团既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：(氨基)(R5)酰肼基羰基，(氨基)(R5)酰氧基羧基，(羟基)(烷氧羰基)烷基氨基甲酰基，酰氧基，醛基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基烷基氨基，烷基膦酰基，烷基磺酰氨基，氨基甲酰基，R5，R5-烷氧基，R5-烷基氨基，氰基，氰基烷基氨基甲酰基，环烷基氨基，二烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基，二烷基膦酰基，卤代烷基磺酰氨基，杂环基烷基氨基，杂环基氨基甲酰基，羟基，羟基烷基磺酰氨基，肟基，膦酰基，取代的芳烷基氨基，取代的芳基羧基烷氧羰基，取代的杂芳基磺酰氨基，取代的杂环基，硫代氨基甲酰基，和三氟甲基；和
(b)(烷氧羰基)芳烷基氨基甲酰基，醛基，链烯氧基，烯基磺酰氨基，烷氧基，烷氧羰基，烷基氨基甲酰基，烷氧基羰基氨基，烷基磺酰氨基，烷基磺酰氧基，氨基，氨基烷基芳烷基氨基甲酰基，氨基烷基氨基甲酰基，氨基烷基杂环基烷基氨基甲酰基，氨基环烷基烷基环烷基氨基甲酰基，氨基环烷基氨基甲酰基，芳烷氧基羰基氨基，芳基杂环基，芳氧基，芳基磺酰氨基，芳基磺酰氧基，氨基甲酰基，羰基，-R5，R5-烷氧基，R5-烷基(烷基)氨基，R5-烷基烷基氨基甲酰基，R5-烷基氨基，R5-烷基氨基甲酰基，R5-烷基磺酰基，R5-烷基磺酰氨基，R5-烷硫基，R5-杂环基羰基，氰基，环烷基氨基，二烷基氨基烷基氨基甲酰基，卤素，杂环基，杂环基烷基氨基，肟基，磷酸酯，取代的芳烷基氨基，取代的杂环基，取代的杂环基磺酰氨基，亚磺酰基酰基氨基，和硫代氨基甲酰基；
R4选自由氢，C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基组成的组；其中C1-4-烷基，C1-4-烷基-CO2H，和苯基既可以是未取代的，也可以是被一至三个选自下面的取代基功能化的：卤素，-OH，-OMe，-NH2，NO2，苄基，和被一至三个选自卤素，-OH，-OMe，-NH2，和-NO2的取代基功能化的苄基；
R5选自-CH2COOH，-C(CF3)2OH，-CONHNHSO2CF3，-CONHOR4，-CONHSO2R4，-CONHSO2NHR4，-C(OH)R4PO3H2，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R4，-NHPO3H2，-NHSO2R4，-NHSO2NHCOR4，-OPO3H2，-OSO3H，-PO(OH)R4，-PO3H2，-SO3H，-SO2NHR4，-SO3NHCOR4，-SO3NHCONHCO2R4，及以下基团：
Figure A20081009214100051
X1和X2独立地选自O和S；
Z选自单键，-O-，-(CH)1-3-，-O(CH2)1-2-，-CH2OCH2-，-(CH2)1-2O-，-CH-CHCH2-，-CH＝CH-，和-CH2CH＝CH-；以及
R6选自氢，烷基，酰基，烷基磺酰基，芳烷基，取代的芳烷基，取代的烷基和杂环基。
2.权利要求1的化合物，其中化合物选自非手性化合物，外消旋物，旋光活性化合物，纯的非对映体，非对映体混合物，或药理学可接受加成盐的形式。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为正丙基。
5.权利要求1的化合物，其中R1是正丙基，且R3选自被-OH，-OMe，或-卤素取代的芳烷基；甲基；和3-羟基丙基。
6.权利要求4的化合物，其中Z为单键。
7.权利要求6的化合物，其中R3为：
其中R3既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自羟基，R5-，和R5-烯基的取代基功能化的。
8.权利要求7的化合物，其中化合物为5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-1-羧酸。
9.权利要求7的化合物，其中化合物为8-(4-羟基-二环[3.2.1]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
10.权利要求7的化合物，其中化合物为5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.1]辛烷-2-羧酸。
11.权利要求6的化合物，其中R3为：
且其中R3既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：羟基，R5-烷基，-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧基羰基烷基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，烷氧基烷基，R5-烷氧基，磷酸酯，R5-烷基氨基甲酰基，和R5-烷基(烷基)氨基甲酰基。
12.权利要求11的化合物，其中化合物为8-(4-羟基-二环[2.2.2]辛-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
13.权利要求11的化合物，其中化合物为4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸。
14.权利要求11的化合物，其中化合物为4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-甲醛。
15.权利要求11的化合物，其中化合物为4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯。
16.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸甲酯。
17.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸甲酯。
18.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸。
19.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丙酸。
20.权利要求11的化合物，其中化合物为4-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-丁酸。
21.权利要求11的化合物，其中化合物为磷酸单[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]酯。
22.权利要求11的化合物，其中化合物为{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-甲基-氨基}-乙酸。
23.权利要求11的化合物，其中化合物为{[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛烷-1-羰基]-氨基}-乙酸。
24.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸。
25.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸甲酯。
26.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基氧基]-丙酸叔丁基酯。
27.权利要求11的化合物，其中化合物为3-[4-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[2.2.2]辛-1-基]-2-甲基-丙酸。
28.权利要求6的化合物，其中R3为：
Figure A20081009214100081
且其中R3既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：R5-烷基；-R5，R5-烯基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，和羟基。
29.权利要求28的化合物，其中化合物为6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-羧酸。
30.权利要求28的化合物，其中化合物为8-(6-羟甲基-立方烷-3-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
31.权利要求28的化合物，其中化合物为3-[6-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-立方烷-3-基]-丙烯酸。
32.权利要求6的化合物，其中R3为：
Figure A20081009214100082
且其中R3既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自下面的取代基功能化的：R5-烷基，-R5，R5-烯基，R5-烷氧基，烷氧羰基，烷氧羰基烯基，羟烷基，醛基，和羟基。
33.权利要求32的化合物，其中化合物为[5-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬-1-基氧基]-乙酸。
34.权利要求32的化合物，其中化合物为8-(5-羟基-二环[3.2.2]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
35.权利要求32的化合物，其中化合物为5-(2，6-二氧代-1，3二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-二环[3.2.2]壬烷-1-羧酸。
36.权利要求6的化合物，其中R3为：
Figure A20081009214100091
且其中R3既可以为未被取代的，也可为被一个或多个选自羟基，R5-烷氧基，R5-烯基，烷氧羰基和羰基的取代基功能化的。
37.权利要求36的化合物，其中化合物为8-(4-羟基-7-甲基-2，6-二氧杂-二环[3.3.1]壬-1-基)-1，3-二丙基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮。
38.权利要求36的化合物，其中化合物为[1-(2，6-二氧代-1，3-二丙基-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-8-基)-7-甲基-2，6-二氧杂-二环[3.3.1]壬-4-基氧基]-乙酸。
39.一种包含权利要求1的化合物与适当的赋形剂的药物组合物。
40.一种治疗处于以腺苷浓度升高和/或腺苷敏感性提高为特征的状态的患者的方法，该方法包括给予患者有效腺苷拮抗量的权利要求1的化合物。
41.权利要求40的方法，其中状况选自心脏和循环障碍，中枢神经系统的变性疾病，呼吸障碍，表现为利尿剂治疗的疾病，帕金森病，抑郁症，创伤脑损伤，中风后神经学上的亏损，呼吸衰退，新生儿脑外伤，诵读困难，机能亢进，囊性纤维化，肝脏硬化症腹腔积液，新生儿呼吸暂停，肾衰竭，糖尿病，哮喘，和水肿的状态。
42.权利要求40的方法，其中状态选自充血性心衰或肾机能障碍。
43.一种制备8-取代的黄嘌呤的方法，包括以下步骤：
a)获得N7，C8-二氢黄嘌呤；
b)保护黄嘌呤的N7位；
c)用强碱去除C8位质子而产生阴离子；
d)用羧基，羰基，醛，或酮化合物捕获所述阴离子；以及
e)去N7位保护得到8-取代的黄嘌呤。
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