UA77391C2 - Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors - Google Patents

Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors Download PDF

Info

Publication number
UA77391C2
UA77391C2 UA2002064822A UA2002064822A UA77391C2 UA 77391 C2 UA77391 C2 UA 77391C2 UA 2002064822 A UA2002064822 A UA 2002064822A UA 2002064822 A UA2002064822 A UA 2002064822A UA 77391 C2 UA77391 C2 UA 77391C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
dipropyl
dioxo
tetrahydro
purin
bicyclo
Prior art date
Application number
UA2002064822A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Biogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen Inc filed Critical Biogen Inc
Publication of UA77391C2 publication Critical patent/UA77391C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
    • C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/22—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Опис винаходу
Дана заявка має пріоритет від 12 листопада 1999р. по попередній заявці Моб0/165191 на патент США.
Даний винахід відноситься до антагоністів аденозинових рецепторів і до способів їх одержання і застосування для лікування захворювань.
Аденозин є внутрішньоклітинним і позаклітинним месенджером, що виробляється всіма клітинами в організмі.
Він виробляється також позаклітинно шляхом ферментативного перетворення. Аденозин зв'язується з сіма трансмембранними, пов'язаними з (з-білюом рецепторами і активує їх, викликаючи різноманітні фізіологічні 70 реакції у відповідь. Сам аденозин, речовини, що імітують дію аденозина (агоністи), і речовини, що є його антагоністами, мають важливе клінічне застосування. Аденозинові рецептори діляться на чотири відомих підтипи (тобто А), Ага, Агь і Аз). Вказані підтипи володіють незвичайною і іноді протилежною дією. Активація аденозинового А.-рецептора, наприклад, спричиняє підвищення ниркового судинного опору, а активація аденозинового Ага-рецептора спричиняє зниження ниркового судинного опору. 12 У більшості систем органів періоди метаболічного стресу приводять до значного зростання концентрації аденозину в тканинах. Наприклад, серце продукує і вивільняє аденозин для опосередкування адаптивних реакції у відповідь на стрес, такі як зменшення частоти серцевих скорочень і розширення коронарних судин серця.
Аналогічним чином, у відповідь на гіпоксію, метаболічний стрес і багато які нефротоксичні речовини концентрація аденозину в нирках підвищується. Нирки також виробляють аденозин конститутивно. Нирки регулюють кількість конститутивно продукованого аденозину, щоб регулювати клубочкову фільтрацію і електролітну реабсорбцію. Що стосується клубочкової фільтрації, то активація А --рецепторів приводить до звуження приносячих артеріол, тоді як активація А оа-рецепторів веде до розширення виносячих артеріол.
Активація А са-рецепторів може також надавати судинорозширювальну дію на приносячу артеріолу. Загалом, ефект активації вказаних клубочкових аденозинових рецепторів полягає в зниженні рівня клубочкової фільтрації. с
Крім того, аденозинові А;-рецептори локалізовані в областях проксимальних і дистальних канальців. Активація Ге) цих рецепторів стимулює реабсорбцію натрію з просвіту канальців. Отже, блокування дії аденозину на ці рецептори дасть підвищення рівня клубочкової фільтрації і збільшення екскреції натрію.
Даний винахід заснований на тому, що, як було виявлено, сполуки формули І несподівано виявилися дуже могутніми і виборчими інгібіторами певних підтипів аденозинових рецепторів. Антагоністи аденозину можуть бути -- корисні для профілактики і/або лікування численних захворювань, що включають розлади серцевої діяльності і Ге»! кровообігу, дегенеративні розлади центральної нервової системи, респіраторні захворювання і багато які захворювання, для яких показано лікування сечогінними засобами. о
В одному з варіантів здійснення даний винахід відноситься до сполуки формули І: ча їй і - слі й 5 ші: « я гі Поу те ЛШШКО З зай Ї От З ес
У формулі І К. і Ко можуть (незалежно) представляти: -І а) водень;
Б) алкіл, алкеніл з не менш ніж З вуглецевими атомами або алкініл з не менш ніж З вуглецевими атомами це. (наприклад, коли алкіл, алкеніл або алкініл може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома со заступниками, вибраними з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, апкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно); або о с) арил або заміщений арил; -З Ез вибраний з групи, що складається з: (а) біциклічної, трициклічної або пентациклічної групи, вибраної з: дар Р В й й й ий де са я «Ж фі РИ ке 6о а що і Би бо де біциклічна або трициклічна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома заступниками, вибраними з: (а) алкілу, алкенілу і алкінілу, де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група може бути незаміщеною або заміщеною одним або декількома заступниками, вибраними з групи, що складається з (аміно) (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно) (К5) ацилоксикарбокси, |(гідрокси) (карбоалкокси) алкілкарбамоїлу, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, карбамоїлу, Кв, Кво-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсоульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, /о заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, тіокарбамоїлу і трифторметилу; або (в) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбамоїлу, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, К5, Кв-алкокси,
Ко-алкіл(алкіл)уаміно, Кро-алкілалкілкарбамоїлу, Крв-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, К»-алкілсульфонілу,
К5-алкілсульфоніламіно, Кео-алкілтіо, Кв-гетероциклілкарбонілу, ціано, циклоалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, оксиміно, фосфату, заміщеного аралкіламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно або тіокарбамоїлу; і (Б) трициклічної групи: дво ВИК й че в о де трициклічна група є заміщеною одним або декількома заступниками, вибраними з групи, що складається з: (а) алкілу, алкенілу і алкінілу, де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною або заміщеною одним або декількома заступниками, вибраними з групи, що складається з (аміно) «- зо (К5)ацилгідразинілкарбонілу, (аміно)(К5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)Хкарбоалкокси) алкілкарбамоїлу, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, Ме) алкілсульфоніламіно, карбамоїлу, Кв, Кво-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, с циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсоульфоніламіно, оксиміно, фосфоно, ї- заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, ї- заміщеного гетероциклілу, тіокарбамоїлу і трифторметилу; і (в) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбамоїлу, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетероцикліл-алкілкарбамоїлу, « аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбоніламіно, пт) с арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, К5, Кв-алкокси, . Кь-алкіл (алкіл) аміно, Кр-алкілалкілкарбамоїлу, Крв-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, Кро-алкілсульфонілу, и?» К5-алкілсульфоніламіно, Кео-алкілтіо, Кв-гетероциклілкарбонілу, ціано, циклоалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, оксиміно, фосфату, заміщеного аралкіламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно або -І тіокарбамоїлу;
КЕ. може представляти водень, С..4-алкіл, С4.4-алкіл-СО2Н або феніл, де групи С..4-алкільна, С.4.4-алкіл-СО2Н ш- і фенільна можуть бути незаміщеними або заміщеними одним, двома, трьома або більш заступниками, такими як оо галоген, -ОН, - ОМе, -МН», -МО» і бензил або бензил, заміщений одним, двома, трьома або більш заступниками, дор такими як галоген, -СН, -ОМе, -МН» і -МО»; і, Кб; може представляти -СН 25СООнН, -Ф(СР3)ДОнН -СОМНМНБЗОоСЕзЗ, -СОМНОК,, -СОМНЗО,,
Кк -СОМНБЗООМНК;, -С(ОН) К/РОзН»о, -МНСОСЕ»з, -МНСОМНЗО»К,у, -МНРО»зН», -МНБЗО»К,, -МНЗО»МНСОК,, -ОРОзЗН», -О5ОЗН, -"О(ОНК,, -РОзН», -503Н, -502МНЕ,, -5053МНСОК,, -ЗВ0О3МНСОМНСОО, або будь-яку з наступних груп:
Ф) іме) 60 б5
! ск с й й. дей. й з
ЖК ся ко Її вч її. Я а. р "Ще. ву жи Що й. сних й й
Ху і Х» вибрані з кисню (С) і сірки (5); 7 може представляти простий зв'язок, -О-, -(СН 2)4-3-, -«ФО(СН»)4.о-, -«СНоОСН»-, -(СНо»)4.20-, -«СНАСНеН»-, -СНАСН- або - СН-СН-СН-; і
Ке може представляти водень, алкіл, ацил, алкілсульфоніл, аралкіл, заміщений аралкіл, заміщений алкіл або гетероцикліл.
Переважно Ко представляє водень. Однак, коли К; представляє метил або інший неводневий заступник, сполуки можуть виявляти високу вибірковість до інгібування аденозинових Азга-рецепторів.
У деяких варіантах КК і Ко можуть представляти однакові або різні алкільні групи (наприклад, один або обидва можуть представляти н-пропіл). с
Кз може представляти аралкіл, заміщений -ОН, -ОМе або галогеном, метил або З3-гідроксипропіл, а 7 може о представляти простий зв'язок.
У деяких варіантах Кз може представляти: то Ф і може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома (тобто 1, 2, З або більш) заступниками, с такими, як сгідрокси, К 5- або Кр-алкеніл. Таким чином, сполука може являти собою, наприклад, 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.2.Цоктан-1-карбонову кислоту, - 8-(4-гідроксибіцикло|3.2. Цокт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон або 5-(2,6-діоксо че -1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|октан-2-карбонову кислоту. В інших варіантах Кз може представляти: та
Їх :
Я - с і може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома заступниками, такими, як гідрокси, Ко-алкіл, а -К5, Крв-алкеніл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкеніл, гідроксіалкіл, альдегідо, "» алкоксіалкіл, Кв-алкокси, фосфат, Кв-алкілкарбамоїл і Ко5-алкіл(алкіл)укарбамоїл. Таким чином, сполука може являти собою, наприклад, 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонову кислоту, -| 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбальдегід, метиловий - ефір 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти, метиловий ефір (95) 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло-(2.2.2|окт-1-іл|іакрилової кислоти, с 50 метиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти, -. й 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)їакрилову кислоту, 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонову кислоту, 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Імасляну кислоту, складний моно-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілефір о фосфорної кислоти, 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл|метиламінодоцтову іме) кислоту, 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл|іаміноюцтову 60 кислоту, 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонову кислоту, метиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонової кислоти, трет-бутиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілокси|пропіонової кислоти 65 або 3-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|-2-метилпропіонову кислоту.
В іншому варіанті Кз може представляти: вже і може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома заступниками, такими, як К в-алкіл, -Кв,
Ко-алкеніл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкеніл, гідроксіалкіл, альдегідо і гідрокси. Таким чином, сполука може являти собою, наприклад, 6-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)кубан-З-карбонову кислоту, 70 8-(6-гідроксиметилкубан-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон або 3-І6-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)кубан-3-іл|їдакрилову кислоту.
У ще одному варіанті Кз може представляти: й у і може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома заступниками, такими, як К в-алкіл, -Кв,
Ко-алкеніл, Кв-алкокси, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкеніл, гідроксиалкіл, альдегідо і гідрокси. Таким чином, сполука може являти собою, наприклад, (5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6, 7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|нон-1-ілокси|оцтову кислоту, 8-(5-гідроксибіцикло!|3.2.2|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон або 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|)нонан-1-карбонову кислоту.
Ї в ще одному варіанті Кз може представляти: о
Ин » ші (о) і може бути незаміщеним або заміщеним одним або декількома заступниками, такими як гідрокси,
Ко-алкокси, Ко-алкеньі, алкоксикарбоніл і карбоніл. Таким чином, сполука може являти собою, наприклад, 8-(4-гідрокси-7-метил-2,6-діоксабщикло!|3.3.1|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон ч зо або|1-(2,6-діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-7-метил-2,6-діоксабіцикло
ІЗ.ЗЛІнон-4-ілокси|оцтову кислоту. Ф
Сполука може бути, наприклад, в формі ахиральної сполуки, рацемата, оптично активної сполуки, Чистого «У діастереомеру, суміші діастереомерів або фармакологічно прийнятної адитивної солі.
Сполуки по даному винаходу можуть бути також модифіковані шляхом приєднання відповідних - функціональних груп для поліпшення виборчих біологічних властивостей. Такі модифікації відомі в даній області ї- і включають модифікації, які збільшують біологічну проникність в задану біологічну систему (наприклад, кров, лімфатичну систему, центральну нервову систему), підвищують пероральну доступність, підвищують розчинність, забезпечуючи тим самим можливість введення шляхом ін'єкції, полегшують метаболізм і/або « змінюють швидкість виведення. Приклади вказаних модифікацій включають, але не обмежуються ними, етерифікацію поліетиленгліколями, одержання похідних пивалатами або заступниками - жирними кислотами, - с перетворення в карбамати, гідроксилювання ароматичних кілець і гетероатомне заміщення в ароматичних а кільцях. ,» Відповідно до даного винаходу пропонується також лікарська композиція, що включає будь-яку з описаних вище сполук, одну або в поєднанні, разом з відповідним наповнювачем.
Пропонується також спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від стану, що характеризується підвищеною -і концентрацією аденозину і/або підвищеною чутливістю до аденозину і/або підвищеним числом аденозинових - рецепторів або їх підвищеною здібністю до скріплення. Спосіб включає стадію введення суб'єкту ефективної кількості будь-якої з вищеописаних сполук як антагоніста аденозинових рецепторів. Вказаний стан може являти (95) собою, наприклад, розлад серцевої діяльності і кровообігу, дегенеративний розлад центральної нервової с 50 системи, респіраторне захворювання, захворювання, для якого показано лікування сечогінними засобами, гіпертензію, хворобу Паркінсона, депресію, травматичне пошкодження головного мозку, післяшоковий - неврологічний дефіцит, придушення дихання, травму головного мозку новонародженого, дислексію, гіперактивність, кистозний фіброз, циротичний асцит, апное новонародженого, ниркову недостатність, діабет, астму, набряклий стан, застійну серцеву недостатність або ниркову дисфункцію (наприклад, дисфункцію, пов'язану із застосуванням сечогінних засобів при застійній серцевій недостатності, або ниркове отруєння внаслідок лікування хіміотерапевтичними засобами).
ІФ) Відповідно до даного винаходу пропонується також спосіб одержання 8-заміщених ксантинів. Спосіб включає іме) стадії одержання М7, С8-дигідроксантину (наприклад, сполуки 10 на Фіг.1), захисту положення М7 ксантину (наприклад, з використанням ТНР або ВОМ ефіру), депротонування положення С8 сильною основою (такою як 60 дізопропіламід літію або н-бутиллітій) з одержанням аніону, захоплення аніону карбоксильною сполукою, карбонільною сполукою, альдегідом або кетоном і зняття захисту в захищеному положенні М7 з одержанням 8-заміщеного ксантину.
При використанні в даному описі група "алкіл" означає насичену аліфатичну вуглеводневу групу. Алкільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і може мати, наприклад, від 1 до б вуглецевих атомів в 65 ланцюгу. Приклади нерозгалужених алкільних груп включають, але не обмежуються ними, етил і бутил.
Приклади розгалужених груп включають, але не обмежуються ними, ізопропіл і трет-бутил.
"Алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка має принаймні один подвійний зв'язок. Алкенільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і може мати, наприклад, від З до 6 вуглецевих атомів в ланцюгу і 1 або 2 подвійні зв'язки. Приклади алкенільної групи включають, але не обмежуються ними, аліл і ізопреніл. "Алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка має принаймні один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути нерозгалуженою або розгалуженою і може мати, наприклад, від З до 6 вуглецевих атомів в ланцюгу і 1-2 потрійні зв'язки. Приклади алкінільної групи включають, але не обмежуються ними, пропаргіл і бутиніл. 70 "Арил" означає фенільну або нафтильну групу або її похідні. "Заміщена арильна" група означає арильну групу, яка заміщена одним або декількома заступниками, такими як алкіл, алкокси, аміно, нітро, карбокси, карбоалкокси, ціано, алкіламіно, діалкіламіно, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркаптил, алкілмеркаптил, тригалогеналкіл, карбоксіалкіл, сульфокси або карбамоїл. "Аралкіл" означає алкільну групу, заміщену арильною групою. Прикладом аралкільної групи є бензил. "Циклоалкіл" означає аліфатичне кільце з, наприклад, 3-8 вуглецевих атомів. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл і циклогексил. "Ацил" означає нерозгалужену або розгалужену алкіл-С(-О)-групу або формільну групу. Приклади ацильних груп включають алканоїльні групи (наприклад, що мають від 1 до б вуглецевих атомів в алкільній групі).
Прикладами ацильних груп є ацетил і пивалоїл. Ацильні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними. "Карбамоїл" означає групу, що має формулу НоМ-СО»-. "Алкілкарбамоїл" і "діалкілкарбамоїл" відносяться до карбамоїльних груп, в яких азот має одну або дві алкільні групи, приєднані замість атомів водню відповідно. Аналогічним чином, "арилкарбамоїл" і "арилалкілкарбамоїл" включають арильну групу замість одного з атомів водню і (в останньому випадку) алкільну групу замість другого атома водню. "Карбоксил" означає групу -«СООН. сч "Алкокси" означає алкіл-О-групу, в якій "алкіл" такий, як описаний вище. "Алкоксіалкіл" означає алкільну групу, як описана вище, з атомом водню, заміщеним алкоксигрупою, як і) описана вище. "Галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. "Гетероцикліл" означає 5-10--ленну кільцеву структуру, в якій один або декілька атомів в кільці являють «- зо собою елемент, відмінний від вуглецю, наприклад М.О, 5. Гетероциклічна група може бути ароматичною або неароматичною, тобто може бути насиченою або частково або повністю ненасиченою. Приклади б» гетероциклічних груп включають піридил, імідазоліл, фураніл, тієніл, тіазоліл, тетрагідрофураніл, «У тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, індоліл, індолініл, ізоіндолініл, піперидиніл, піримідиніл, піперазиніл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, тетразоліл і бензімідазоліл. в. "Заміщений гетероцикліл" означає гетероциклічну групу, в якій один або декілька атомів водню заміщені ї- заступниками, такими, як алкокси, алкіламіно, діалкіламіно, карбалкокси, карбамоїл, ціано, галоген, тригалогенметил, гідрокси, карбоніл, тіокарбоніл, гідроксиалкіл або нітро. "Гідроксиалкіл" означає алкільну групу, заміщену гідроксигрупою. "Сульфамоїл" означає групу формули -5(0)2МН». « "Алкілсульфамоїл" і "діалкілсульфамоїл" відносяться до сульфамоїльних груп, в яких азот має одну або дві з с алкільні групи, приєднані замість атомів водню відповідно. Аналогічним чином, "арилсульфамоїл" і "арилалкілсульфамоїл" містять арильну групу замість одного з атомів водню і (в останньому випадку) алкільну ;» групу замість другого атома водню. "Антагоніст" означає молекулу, яка зв'язується з рецептором, не активуючи його. Антагоніст конкурує з ендогенним лігандом за вказаний сайт скріплення і, таким чином, знижує здатність едогенного ліганду -І стимулювати рецептор.
У контексті даного винаходу "селективний антагоніст означає антагоніст, який зв'язується з певним - підтипом аденозинового рецептора з більш високою спорідненістю до скріплення, чим до інших підтипів. 2) Антагоністи по даному винаходу можуть, наприклад, мати високу спорідненість до скріплення А .-рецепторів або Ага-рецепторів і є селективними, коли мають (а) наномолярну спорідненість до скріплення одного з вказаних ік двох підтипів і (Б) принаймні в 10 разів, більш переважно в 50 разів і найбільш переважно принаймні в 100 шк разів більшу спорідненість до скріплення одного підтипу, чим інших.
Даний винахід дає багато переваг. Сполуки, що пропонуються легко одержують з легкодоступних початкових матеріалів у відносно мале число стадій. Сполуки мають ряд груп, здатних до утворення різних похідних, що забезпечує можливість систематичної оптимізації. Як специфічні антагоністи сполуки мають велику медичну корисність. Оскільки сполуки є дуже могутніми і специфічними антагоністами, їх можна (1) застосовувати в
Ф) низьких дозах для зведення до мінімуму імовірності побічних ефектів і (2) включати в різні лікарські форми, ка що включають, але не обмежені ними, пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі препаративні форми для прийому всередину або для ін'єкції, харчові добавки або препарати місцевого застосування. Крім бор медичного застосування, сполуку-антагоніст можна застосовувати для лікування худоби і домашніх тварин.
Якщо не вказане інше, все технічні і наукові терміни, що використовуються в даному описі, мають те ж значення, яке звичайно знайоме фахівцеві в області, до якої відноситься даний винахід. Хоч при практичному здійсненні даного винаходу або при випробуваннях сполук по даному винаходу можна використати способи і матеріали, аналогічні або рівноцінні тим, що описані в даному описі, відповідними способами і матеріалами є 65 ті, які описані нижче. Всі публікації, заявки на патент, патенти і інші посилання, згадані в даному описі, повністю включені сюди як посилання. Крім того, матеріали, способи і приклади є ілюстративними, а не такими,
що обмежують.
Інші ознаки і переваги даного винаходу очевидні з наступного докладного опису і з формули винаходу.
Фіг.1 - серія ілюстративних прикладів сполук по даному винаходу.
Фіг.2 - схематичне зображення синтезу сполук по даному винаходу.
Фіг.3 - схематичне зображення альтернативного шляху синтезу сполук по даному винаходу.
Фіг.4 - схематичне зображення перетворення сполуки |МІІ| у відповідний олефін (ХІЇ) через спирт (Х).
Фіг.5 - схематичне зображення ще одного шляху синтезу сполук по даному винаходу.
Фіг.6 - схематичне зображення синтезу сполуки (ХХІ), яка є початковим матеріалом, що використовується в /о реакції, показаній на Фіг.3.
Фіг.7 - схематичне зображення альтернативного шляху синтезу сполуки (ХХІ).
Фіг.8 - схематичне зображення синтезу різних сполук по даному винаходу.
Загалом, відповідно до даного винаходу пропонуються дуже могутні і селективні антагоністи аденозинового А. -рецептора. Описані також селективні антагоністи аденозинового Ага-рецептора.
Синтез сполук-антагоністів аденозину
Сполуки по даному винаходу можуть бути одержані багатьма відомими способами. Тут описані два основних способи. Як показано на двох схемах, представлених нижче, в кожному з вказаних способів використовують один і той же початковий матеріал 1,3-дизаміщений-5,б-діаміноурацил (сполука (МІ). 1,3-Дизаміщені-5,6-діамінсоурацили можуть бути одержані обробкою відповідної симетрично або несиметрично Заміщеної сечовини ціанооцтовою кислотою з подальшими нітрозуванням і відновленням |дивись, наприклад, .).
Ога. Спет. 16, 1879, 1951; Сап. У. Спет. 46, 3413, 1968, включене в даний опис як посилання). Несиметрично заміщені ксантини можуть бути одержані по методу Мюллера (Миепег) У. Мед. Спет. 36, 3341, 1993, включене в даний опис як посилання). Згідно з цим методом б-аміноурацил специфічно моноалкілують, по МЗ урацилу в умовах по Ворбрюггену (Могргиддеп). Відповідно до іншого варіанту, незаміщене положення МІ або МЗ3 може сч бути функціоналізоване (наприклад, алкілуванням) на останній стадії синтезу.
У першому загальному способі 1,3-дизаміщений-5,б-діаміноурацил (сполука (МІ)) може бути спочатку і) підданий реакції замикання кільця з одержанням проміжного похідного ксантину, незаміщеного в положенні 8.
Вказана проміжна сполука, в свою чергу, може бути пов'язана з попередником частини 727-К3 сполуки з одержанням необхідних 8-заміщених ксантинів. Як показано на представленій нижче схемі 1, початковий «- зо 1,3-дизаміщений-5,6-діаміноурацил (тобто сполуку (МІ)) спочатку піддають взаємодії з НС(ОЕЮ» для проведення реакції замикання кільця з одержанням проміжного похідного ксантину, незаміщеного в положенні 8 (тобто Ме сполуки (А)). Вказану проміжну сполуку після захисту аміно захисною групою (наприклад, ТНР або ВОМ в с положенні М7) піддають реакції скріплення, взаємодії з попередником частини 2-К»з (наприклад, альдегідом або кетоном) в присутності сильної основи (наприклад, н-бутиллітію (пВиї і) або діїзопропіламіду літію (ГОА)) з ї- зв одержанням спирту (тобто сполуки (С)). Гідроксильна група спирту може бути потім піддана реакції ї- перетворення спирту в амін, меркаптан, простий ефір, лактон (наприклад, сполуку (Е)) або іншу функціоналізовану сполуку способами, відомими фахівцям в даній області. Після цього може бути видалена захисна група в положенні М7 з одержанням продукту зі знятим захистом (тобто сполуки Е)), який потім може бути функціоналізований з одержанням сполук по даному винаходу. Дивись, наприклад, приклади 1-6, 51 і 52. « - с ;» -І -І (95) о 50 -
Ф) іме) 60 б5
- ша ща Ж г т ій 70 Гея 4. її Е
ВК: й т "ше « виз в Ії
Ї шко ; й 7 й. сід;
І, ай і у оф г о я о Ж ни 00осяйнй г Й Все ОН. він: І іі, джннньК, Еш вт що щ- Ш дк й г Й Б сій і т тк Які р а ща п р У са Й м, обл й, сн М ее й ес з С шт Ге)
Бе з і - р
Гевлм м
Згідно з другим загальним способом, сполуки по даному винаходу можуть бути одержані здійсненням - взаємодії початкового 1,3-дизаміщеного-5,б-діаміноурацилу з попередником частини 2-Кз (наприклад, альдегіди, карбонові кислоти або хлорангідриди карбонових кислот) з одержанням проміжного б-амідзаміщеного похідного урацилу, яке, в свою чергу, може бути піддано реакції замикання кільця з одержанням необхідної « сполуки ксантину. Як показано на представленій нижче схемі 2, початковий 1,3-дизаміщений-5,6-діамінсурацил (тобто сполуку (МІ)) спочатку зв'язують з ди(карбоксил/складний ефір)заміщеним попередником частини 2-К з, - с НООС-2-К3-СООК, (тобто сполукою (0), де Ка представляє Н, С..5 алкіл або бензил, причому фенільне кільце є "з необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, вибраними з групи, що складається з галогену, гідроксилу або С 4.3 " алкокси) з одержанням б-амідзаміщеного проміжного похідного урацилу (тобто сполуки (Н)) шляхом проведення реакцій, добре відомих фахівцеві в даній області техніки (наприклад, з використанням реагентів для скріплення, таких як бензотриазол-1-ілокситрисідиметиламіно) фосфонію гексафторфосфат (ВОР), -і О-бензотриазол-1-іл-М,М,М' М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (НВО) або - О-(7-азабензотриазолч-і-іл-М,М,М',М'-тетраметилуронійгексафторфосфат (НАТО)) Приклади сполук (5) включають монометиловий ефір біциклоїЇ3.2.ЛДоктан-1,5-дикарбонової кислоти і моноетиловий ефір (95) біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти. Дивись, наприклад, приклади 8 і 13. З проміжним похідним с 50 урацилу проводять потім реакцію замикання кільця в основних умовах (наприклад, з використанням КОН і ізопропілового спирту) з одержанням ксантину (тобто сполуки ())), який потім може бути функціоналізований з - одержанням різних сполук по даному винаходу. іме) 60 б5
1й Як
Що Е о т ге і й й іх
Ай щі я
Необхідні альдегіди, кетони, карболові кислоти і хлорангідриди карбонових кислот комерційно доступні
Інаприклад, Аїдгісй СПетіса! Со., Іпс., Мім/"аиКее, МУіїзе.| або можуть бути легко одержані з комерційно доступних матеріалів добре відомими методами синтезу. Такі методи синтезу включають, але не обмежуються ними, окислення, відновлення, гідроліз, алкілування і реакції гомологізації по Віттігу (МУїНід). Як посилання, що стосуються одержання біциклоалканових карбонових кислот по даному винаходу (наприклад, сполуки (ІІ), яка є прикладом сполуки (б) ), дивись, наприклад, (Аиві. У. Спеїги 38, 1705, 1985; Аийві. ..
Спет. 39, 2061, 1986; 9. Ат. Спет, Бос. 75, 637, 1953; 9. Ат. Спет. ос. 86, 5183, 1964; 9). Ат. Спет. 5ос. 102,6862, 1980; 9. Огд. Спет. 46, 4795, 1981; апа о. Огд. Спет. 60, 6873, 1995). сч
В одному випадку, коли сполука (б) являє собою біцикло|2.2.2)октан-1,4-дикарбонову кислоту або о відповідний її ефір (де 7 представляє простий зв'язок і Кз представляє біцикло|2.2.2)октил), існує ряд способів їх одержання. Як показано на Фіг2, початковий матеріал (тобто сполука (І)) являє собою 1-520Оок.-1-СООК,-циклогексан, де кожний з КА і Ку незалежно представляє Н, С..5 алкіл або бензил, причому фенільне кільце є необов'язково заміщеним 1-3 заступниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -- 3о гідроксилу або С..3 алкокси. Переважно Ка і Кь однакові і представляють метил або етил. На Фіг.2 показанітри Ф) різних шляхи синтезу для перетворення сполуки (І) в сполуку (І) (приклад сполуки ()). Шлях (1) (тобто стадії (А) і (В)) включає перетворення сполуки (І) в її відповідну хлоретилвмісну сполуку (Ії), яке, в свою о чергу, піддають реакції замикання кільця з одержанням відповідної 1,4-біцикло|2.2.2)октанової кислоти або її ї- ефіру (ІІ). Дивись приклади 79 і 80. Шлях (2) також включає сполуку (І), яку перетворюють в сполуку (ЇЇ) 35 . ! - , , , м. через іншу проміжну сполуку (ХХМ), йодетилвмісне похідне сполуки (І). Дивись приклади 101 і 102. Шлях (3) (тобто стадія (ТТ)) включає в себе перетворення сполуки (І) в 1,4-біцикло|2.2.2)октанову кислоту або її ефір (ІП) без виділення проміжних сполук, тобто сполуки (ІІ). Дивись приклад 110.
Для одержання сполуки (ІЇ) початкову сполуку (І) обробляють приблизно 1-1,5 еквівалентами сильної основи. « дю Сильні основи, які можуть бути використані в даній реакції, включають діїзопропіламід літію (ІА) і з ізопропілциклогексиламід літію, з яких переважною основою є І БА. Типові розчинники для цієї реакції включають с тетрагідрофуран (ТГФ, ТНЕ), диметоксіетан, діоксан і трет-бутилметиловий ефір, з яких переважним :з» розчинником є ТГФ. Дану реакцію треба проводити в температурному діапазоні від приблизно -1009С до приблизно -6092С. Далі реакційну суміш обробляють приблизно 1-1,5 еквівалентами бромхлоретану в присутності, принаймні, чотирьох еквівалентів реагенту, такого, як 1,1,3,3-тетраметилсечовина (ТМ), -І 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (ОМР), 15-краун-5 і 12-краун-4, з яких переважною є ТМИ.
Дана реакція може бути проведена в розчинниках, таких як ТГФ, диметоксіетан, діоксан або - трет-бутилметиловий ефір (з них переважним розчинником є ТГФ), і при температурі в межах від приблизно оо -802С до приблизно 02. Реакція замикання кільця може бути здійснена спочатку обробкою сполуки (1) 5р приблизно чотирма еквівалентами гексилметилфосфораміду (НМРА) з подальшою обробкою сильною основою, ее, такою як н-бутиллітій і дізопропіламін (ОІЕА). - М Повертаючись до шляху (2), треба зазначити, що хлоретилвмісна проміжна сполука (ІІ) може бути оброблена йодидом з одержанням необхідного йодетилвмісної проміжної сполуки (ХХМ). Приклади йодиду, який може бути використаний в даній реакції, включають йодид натрію, йодид калію, йодид літію або йодид тетрабутиламонію, з яких переважним є Маї. Потім проводять реакцію замикання кільця в присутності відповідної сильної основи, такої як ОА або ізопропілциклогексиламід літію (ОА є переважною основою) і реагентів, таких як ТМО або
Ф) ОМРИ. Типові розчинники для використання в даній реакції включають ТГФ, диметоксіетан, діоксан або ко трет-бутилметиловий ефір (переважним є ТГФ). Дану реакцію треба проводити при температурі в межах від приблизно -802С до приблизно 2520. во Що стосується шляху (3), де початкову сполуку (І) перетворюють безпосередньо в сполуку (ІІ), то сполуку (І) спочатку обробляють приблизно 1-1,5 еквівалентами сильної основи, такої як ІА або ізопропілциклогексиламід літію (ОА є переважною основою), у відповідному розчиннику, такому як ТГФ, диметоксіетан, діоксан або трет-бутилметиловий ефір (з них переважним розчинником є ТГФ). Температура реакції повинна знаходитися в межах від приблизно -1002С до приблизно -602С. Одержану реакційну суміш потім 65 обробляють менш ніж одним еквівалентом бромхлоретану в присутності принаймні чотирьох еквівалентів НМРА при температурі в межах від приблизно -809С до приблизно 259С. Далі реакційну суміш вводять в контакт з приблизно 1-1,5 еквівалентами сильної основи, такої як СА або ізопропілциклогексиламід літію (ОА є переважною основою), і принаймні чотирма еквівалентами НМРА у відповідному розчиннику, такому як ТГФ, диметоксіетан, діоксан або трет-бутилметиловий ефір (переважним розчинником є ТГФ). Дану реакцію треба проводити при температурі в межах від приблизно -1002С до приблизно -602С. Слід зазначити, що шлях (3) не вимагає виділення проміжних сполук.
Існує багато способів додаткової функціоналізації сполуки ()), яка містить карбонову кислоту або її складний ефір, приєднані до групи К5. Наприклад, сполука (/) може бути перетворена у відповідне похідне акрилової кислоти. Згідно з одним з способів спочатку гідролізують складноефірну групу сполуки (У) (при 7/0 умові, що Ка представляє не Н) з одержанням відповідної карбонової кислоти, відновлюють карбонову кислоту до відповідного спирту, окисляють спирт до відповідного альдегіду і потім здійснюють реакцію
Уодсворта-Хорнера-Еммонса (УУадезжогій-Ногпег-Еттопв) або Віттіга (МУїЩі) з одержанням відповідного похідного акрилової кислоти. Дивись, наприклад, приклади 5, 6, 15, 16 і 17. Сполука ()) може бути також перетворена безпосередньо у відповідний спирт (дивись, наприклад, приклад 4). Відповідно до іншого варіанту 75 сполуку (/) перетворюють безпосередньо в її відповідний альдегід. Згідно з ще одним варіантом сполуку (У), що містить складноефірну групу, перетворюють у відповідну карбонову кислоту і потім безпосередньо в альдегід.
Альтернативно, можна також функціоналізувати попередник частини 2-КЗ3 перед скріпленням з 1,3-дизаміщеним-8-незаміщеним ксантином по схемі 1 або 1,3-дизаміщеним-5,б6-диаміноурацилом по схемі 2.
Крім того, сполуки по даному винаходу можуть бути одержані на твердому носії (наприклад, смолі Ванга (Ууапа)).
Дивись приклад 36.
На Фіг.3 показаний альтернативний спосіб одержання сполуки (ХІМ) із сполуки (ІМ). У способі, показаному на Фіг.3, використовують хімію процесу, аналогічну тій, що показана на Фіг.2, але спочатку одержують бічний ланцюг - пропіонову кислоту у біцикло|2.2.2)октильної частини і потім приєднують до 1,3-дизамещенной урацильної частини з подальшою циклизацією, одержуючи в результаті необхідну сполуку (ХІМ). Що стосується с сполуки (ХХ), то Кз і К. повинні бути хімічно різними по їх реакційній здатності (наприклад, метил і бензил).
На Фіг.4 показаний альтернативний спосіб перетворення сполуки (МІЇ) у відповідний спирт (Х) і подальшого о перетворення спирту (Х) у відповідний олефін (ХІІ). На стадіях (Р)-(Н) здійснюють замикання кільця і потім омилення складного ефіру (МІ!) до кислоти (ІХ) з подальшим відновленням до спирту (Х), дивись приклади 84, 85 і 86. Відповідно до іншого варіанту сполуку (МІ) можна піддати відновленню (стадія (У), дивись приклад «-- 103) і реакціям циклізації з одержанням сполуки (Х) (стадія (7), дивись, наприклад, приклад 84а2). Ще один альтернативний спосіб включає омилення і циклізацію сполуки (МІЇ) з одержанням сполуки (ІХ) (стадії (ХУ) і іа (23). Дані реакції добре відомі фахівцям в даній області. Дивись, наприклад, приклади 85а і 84а. Стадії со ()-(00) показують альтернативні процеси перетворення спирту (Х) у відповідний олефін (ХІІ). Зокрема, стадії (У), (АА) ї (СС) (дивись приклади 89, 104 і 105) є альтернативними шляхами перетворення монокарбонового - з5 альдегіду сполуки (ХІ) в частину, що містить акрилову кислоту/складний ефір, відомими фахівцям в даній ї- області способами.
Як показано на Фіг.5, сполуки (ХХІХ) і (ХХХ) вже були описані в літературі (СОгоб, С.А., Кісп, К. Нем.
Спіт. Асіа. 1979, 62, 2802; Аптеа, 5.А., Нісктой, Р.МУ. 9. Спет. Зос. РегКкіп Тгапе. І, 1979, 2180) (тобто стадії (ЕЕ) апа (ЕР)). Сполука (ХХХ) може бути перетворена в сполуку (ХХХІ) добре відомими методами. «
Наприклад, сполуки (ХХХ) може бути безпосередньо відновлене по Вольфу-Кижнеру (УУой-Ківппег) або по с Клемменсону (Сіеттепзоп). Відповідно до альтернативного варіанту функціональна кетогрупа сполуки (ХХХ) й може бути спочатку перетворена в дитіокетальне похідне, таке як, наприклад, 1,3-дитіан, 1,3-дитіолан або «» 1,3-діалкілтіокеталь. Вказане похідне, в свою чергу, може бути десульфурізоване нікелем Ренею. Такого роду маніпуляції з функціональними групами звичайні і відомі рядовому фахівцеві в даній області. Наступні дві стадії, тобто стадії (0) і (НН), є прикладами скріплення 1,3-дизаміщеного-5,6-диаміноурацилу з карбоновою -і кислотою з подальшим замиканням кільця, що опосередковується основою. На стадії (Ії) третинний гідроксил перетворюють в його відповідний бромід, йодид або трифторметансульфонат впливом РВгз, ТМОВг, ТМ5І, КІ
Ше апа НЗзРО, або трифторметансульфонового ангідриду в присутності ненуклеофільної основи. Потім одержують
Ге) сполуку (ХХХМ) обробкою сполуки (ХХХІМ) каталізатором, похідним від солі паладію (РЯ(ОАс)», Расі»,
РЯ(ОЬССЕ») і т.д.) і фосфінового ліганду (РРНз, Р(про-толіл)» і т.д.), з подальшою обробкою олефіном (таким, як о метилакрилат, метилпропіолат і т.д.). Гідрування сполуки (ХХХУ) з подальшим перетворенням складного ефіру у - М відповідну кислоту дає сполуку (ХІМ). Відповідно до іншого варіанту складний ефір може бути спочатку перетворений в кислоту, після чого здійснюють гідрування також з одержанням сполуки (ХІМ).
На Фіг.б6 показаний процес одержання кислоти (сполука (ХХІ)), що є початковим матеріалом в процесі, показаному на Фіг.3. На стадії (ІІ) обробка сполуки (ХХХІ) трифторметансульфоновим ангідридом в присутності основи, такої як пірідин, дає сполуку ХХХМІ (Ку представляє ОТ). Наступна стадія, тобто стадія (ММ) полягає в іФ) обробці сполуки (ХХХМІ) (Ку представляє ОТ) каталізатором, похідним від солі паладію (РЯ(ОАс) 2, Расі», ко РаЯ(ОосСсСЕ53)ю і т.д.) ії фосфінового ліганду (РРНИз, Р(о-толіл)уз і т.д.), з подальшою обробкою олефіном (метилакрилат, метилпропіолат і т.д.), внаслідок чого одержують сполуку (ХХХМІЇ) (де М представляє -С-С- або 6о -СНЕСН-). На стадії (ММ) сполуку (ХХХМІЇ) піддають гідруванню з паладієм на вуглеці в атмосфері водню з одержанням сполуки (ХХІ)).
Як показано на Фіг.ї1, сполука (Х) може бути перетворена в сполуку (ХІ), що містить йдучу групу (І 5), таку, як, наприклад, галоген (СІ, Вг або І), мезилат, нозилат, тозилат і трифторметансульфонат. Потім йдуча група (0) може бути заміщена складним малоновим ефіром, таким як диметилмалонат, в присутності основи, 65 такої як, наприклад, метоксид. Йдуча група (0) може бути також заміщена кислотою Мелдрума (Меїагут) в присутності основи, такої як метоксид. Перетворення складного ефіру, або циклічного ангідриду у разі використання кислоти Мелдрума, у відповідні кислоти з подальшим декарбоксилюванням дає сполуку (ХХХМ).
На Фіг.8 додатково показані способи синтезу, які можуть бути використані для одержання різних сполук по даному винаходу. На стадії 17 обробка сполуки 7-1 (7 представляє Вг, І або ОТЇї і К представляє Н, тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил) каталізатором, похідним від солі паладію (РЯ(ОАс)», Расі»,
РаЯ(ОоССсЕ5)» і т.д.) Її фосфінового ліганду (РРПз, Р(о-толіл)з і т.д.), з подальшою обробкою сполукою 7-2 (Х представляє Гі, 2пСІ, МоВг, ЗпВиз, В(ОН)» і К представляє СОН, СО2Ме, СОБІ, С-ССОМе, С-ССОБ,
СнН-сСнНСОоМе, СНА-СНСОЕ СНо.СНоСОоМе, СНоСНОСООЕЮ дає сполуку 7-3 (К представляє Н, тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил і К' представляє СО ОН, СОоМе, СООЕЇ, С-ССОоМе, С- ССО, 70 СснНАСснНСООМе, СНАСНСООЕЇ, СНО.СНЬСОоОМе, СНоСНЬСООЕЮ. Коли К представляє тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил, обробка кислотою (ТРА, РРТ5, НОЇ і т.д.) дає сполуку 7-3, де К представляє Н. На стадії 2 обробка сполуки 7-2 (7 представляє Вг, І або ОТІТ і ЕК представляє СО оН, СОМе, СОЇ, С-ССОМе, сС-сСОБ, СНАСНСООМе, СН-СНСООЕ СН.СНЬСОоМе, СНОСНЬСООЕЮ каталізатором, похідним від солі паладію (РЯК(ОАс)», Расі», РЯ(О2ССЕ5)2 і т.д.) Її фосфінового ліганду (РРНз, Р(о-толіл)з і т.д.), з подальшою 19 обробкою сполукою 7-1 (Х представляє Ії, 7п1СІ, МоВг, ЗпВиз, В(ОН)» і К представляє тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил) дає сполуку 7-3 (К представляє тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил і КК представляє СО ОН, СОоМе, СООЕЇ, С-ССОМе, С-ССОБЇ, СНАСНСООМе, СНАСНСОЕ. СН.СНЬСО»Ме,
СНоСНЬСОЕЮД. Коли К представляє тетрагідропіран-2-іл або 1-піролідинілметил, обробку кислотою (ТРА, РРТ5,
НОЇ ї т.д.) дає сполуку 7-3, де К представляє Н. На стадії З проводять НАТО-опосередковану реакцію скріплення діаміноурацильної частини з біцикло(|2.2.2|)октановою кислотою (яка вже була описана вище). На стадії 4 обробка сполуки 7-4 (Х представляє СІ, Вг, І) каталізатором, похідним від солі паладію (РК(ОАс)», Расі», РЯ(ОССЕ 5)» і т.д.) і фосфінового ліганду (РРНИз, Р(о-толіл)з і т.д), з подальшою обробкою олефіном (метилакрилат, метилпропіолат, аліловий спирт і т.д.) дає сполуку 7-5 (Кі представляє С-ССООМе, С-ССОЕЇ, СНАСНСО»ОМе,
СНАСНСООЕ СНЬСНЬСНО і т.д). На стадії 5 проводять промотовану основою циклізацію урацилу 7-5 до см ксантину типу 7-3 (яка вже була описана вище). Аналогічним чином, вже була описана вище проведена на стадії (о) б промотована основою циклізація урацилу 7-4 до ксантину типу 7-6. На стадії 7 обробка сполуки 7-6 (Х представляє СІ, Вг, І, ОТ) каталізатором, похідним від солі паладію (РЯ(ОАс) 5, Расі», РЯ(О2ССЕ 5)» і т.д.) і фосфінового ліганду (РРНз, Р(о-толіл)» і т.д.), з подальшою обробкою олефіном (метилакрилат, метилпропіолат, аліловий спирт і т.д.) дає сполуку 7-3 (К представляє Н, К' представляє С-ССОоМе, С- ССО, СНАСНСО»Ме,
СНІСНСООЕЇ, СНЬСНЬСНО і т.д.). На стадії 8 проводять окислення кінцевої альдегідної групи в сполуці 7-3 Ме (К представляє Н, КК представляє СН СНо.СНО) стандартними засобами (а. МасСіО», МанНоРо,, с 2-метил-2-бутен; Б. Ма!юО,; і т.д.).
Визначення -
Всі температури показані в градусах Цельсію (2). ї-
ТС (ТШХ) означає тонкошарову хроматографію.
НРІ С (ВЕРХ) означає високоефективну рідинну хроматографію.
НМРА означає гексилметилфосфорамід.
ТНЕ (ТГФ) означає тетрагідрофуран. «
ТНР означає тетрагідропіраніл. шщ с рМО (ДМСО) означає диметилсульфоксид. й ОМЕ (ДМФ) означає диметилформамід. и? роро означає 2,3-дихлор-5,6-диціано-1,4-бензохінон. рВи означає 1,8-діазабіцикло|5.4.О0)ундец-7-ен.
ОВМ означає 1,5-діазабіцикло|4.3.О|нон-5-ен. -і ОМАС означає диметилацетамід.
ІГОА означає діїзопропіламід літію.
Ше р-Т5А означає моногідрат п-толуолсульфонової кислоти.
Ге) МВ означає М-бромсукцинімід.
Мо5 означає М-хлорсукцинімід. о ТЕА означає триетиламін. -З воОс означає трет-бутилкарбамат або трет-бутоксикарбоніл.
Основа Хуніга (Нипід) означає дізопропілетиламін, КОНаЗ)»СНІ»-М-СНоСН».
ОМАР означає диметиламінопіридин, (СНаз)»М-пірідин-1-іл.
ТЕА означає трифтороцтову кислоту, СЕ3-СООН.
ОО означає 1,1"-карбонілдіїмідазол. (Ф, РІВАЇГ. означає діізобутилалюмінійгідрид. ко ТНАМ означає трис(гідроксиметил)амінометан.
ТМ5 означає триметилсиліл. во 15-краун-5 означає 1,4,7,10,13-пентаоксациклопентадекан. 12-краун-4 означає 1,4,7,10-тетраоксациклододекан.
ОМРИ означає 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон.
ТМИ означає 1,1,3,3-тетраметилсечовину.
Сольовий розчин означає насичений водний розчин хлориду натрію. 65 Хроматографія (колонкова і флеш-хроматографія) означає очищення/розділення сполук, що виражаються певними термінами (носій, елюент). Зрозуміло, що відповідні фракції збирають і концентрують з одержанням необхідної сполуки(к).
ІК (ІЧ) означає інфрачервону спектроскопію.
ЕТІК означає інфрачервону спектроскопію з Фур'є-перетворенням.
АТК означає ослаблену повну відбивну здатність.
М (УФ) означає ультрафіолетову спектроскопію.
ММК (ЯМР) означає спектроскопію ядерного (протонного) магнітного резонансу, хімічні зсуви даються в ч/млн а) від поля, що одержується від тетраметилсилану. рсі означає тиск в фунтах на квадратний дюйм. 70 (ар? означає кут обертання плоскополярізованого світла (питоме оптичне обертання) при 25 2 з О-лінією натрію (589А).
М5 (МС) означає мас-спектрометрію, виражену як т/е, т/2 або відношення маса/заряд. МАНІ "7 означає позитивний іон джерела плюс атом водню. ЕІ означає електронний удар. СІ означає хімічну іонізацію. ЕАВ означає бомбардування швидкими атомами.
Вираз "фармацевтично прийнятний" відноситься до тих властивостей і/або речовин, які прийнятні для пацієнта з фармакологічної/токсикологічної точки зору і для фармацевтичного хімічного виробництва з фізико-хімічної точки зору відносно композиції, препаративної форми, стабільності, прийнятності для пацієнта і біодоступності.
Фармацевтично прийнятні аніонні солі включають солі наступних кислот: метансульфонової, хлористоводневої, бромистоводневої, сірчаної, фосфорної, азотної, бензойної, лимонної, винної, фумарової, малеїнової, СНаз-(СНо)н-СОО0О, де п дорівнює 0-4, НООС-(СНо)-СООН, де п - такий, як визначений вище.
При використанні пари розчинників відношення розчинників, що використовуються виражене як об'єм/об'єм (об./о6.).
При використанні розчинності твердої речовини в розчиннику відношення твердої речовини до розчинника Ге виражене як маса/об'єм (мас./об.). (5)
Ка представляє Н, С ..5алкіл, бензил, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомами галогену, гідроксилами або С..з алкокси.
Кь представляє Н, С ..5алкіл, бензил, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомами галогену, гідроксилами або С.і.3 алкокси. Коли КА і Ку обидва знаходяться в одній і тій же молекулі, - вони можуть бути однаковими або різними. Фу
Ес представляє Н, С..5 алкіл, бензил, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомами галогену, гідроксилами або С.і.3 алкокси. Коли КА і Ко обидва знаходяться в одній і тій же молекулі, со вони можуть бути однаковими або різними. м
Ка представляє Н, С..5 алкіл, бензил, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до трьох атомами галогену, гідроксилами або С..3 алкокси. Коли Ко і Ку знаходяться в одній і тій же молекулі, такій, ї- як сполука (ХХ), вони повинні бути різними. Коли КА і Ку обидва знаходяться в одній і тій же молекулі, вони повинні бути різними.
Ко. представляє -Н, С..5 алкіл, бензил, де фенільне кільце є необов'язково заміщеним від одного до трьох « атомами галогену, гідроксилами або С.і.3 алкокси. Коли К. і К5 обидва знаходяться в одній і тій же молекулі, вони повинні бути різними. - с Ех; представляє -««СНо)м-СО-ОК і -СНАСН-СО-ОК, де п дорівнює 0, 1 або 2 і К представляє Н або С. .з алкіл. ч» К. представляє галоген або трифлат. " М представляє -СН.-СНо- або -«СН-СН-.
ТЯ означає трифторметилсульфоніл, -505-СЕз.
Іо означає "йдучу групу" і являє собою -0-5025-феніл-МО», -0-505-СНз, -0-5025-феніл-СН»ь або -0-505-СЕз. -і Застосування антагоністів аденозину -1 Активація аденозинових рецепторів викликає багато фізіологічних реакції у відповідь, що включають зниження ниркового кровотоку, зниження рівня клубкової фільтрації і підвищення реабсорбції натрію в нирці. (95) Активація аденозинових рецепторів знижує частоту серцевих скорочень, швидкість провідності і скоротність. с 50 Вказані і інші ефекти активації аденозинових рецепторів в інших органах звичайно є регуляторними процесами.
Однак вказані ефекти стають патологічними при багатьох хворобливих станах. Тому антагоністи аденозину -з мають широке застосування як для профілактики, так і для лікування захворювань. Захворювання, які можуть бути попереджені і/або вилікувані за допомогою антагоністів аденозинових рецепторів, включають будь-які стани, (а) що відзначаються наявністю анормального рівня аденозину і/або (Б) що вимагають для лікування інгібування або стимуляції продукції і/або вивільнення аденозину. Такі стани включають, але не обмежуються о ними, застійну серцеву недостатність, відновлення серцевої діяльності і дихання, геморагічний шок і інші розлади серцевої діяльності і кровообігу; дегенеративні розлади центральної нервової системи; респіраторні ко захворювання (наприклад, бронхіальну астму, алергічні легеневі захворювання) і багато які захворювання, для яких показано лікування сечогінними засобами (наприклад, гостру і хронічну ниркову недостатність, ниркову 60 недостатність, гіпертензію). Дегенеративні захворювання, такі як хвороба Паркінсона, депресія, травматичне пошкодження головного мозку, післяшоковий неврологічний дефіцит, травма головного мозку новонародженого, дислексія, гіперактивність і кистозний фіброз пов'язані з активністю аденозинових рецепторів. Інші стани, в яких лікування антагоністами аденозинових рецепторів може мати терапевтичну користь, включають циротичний асцит, апное новонародженого, ниркову недостатність, пов'язану з традиційним лікуванням сечогінними 65 засобами, діабет і астму.
Крім того, виявлено, що введення високоселективних і могутніх антагоністів, наприклад, аденозинових
А.-рецепторів може викликати діуретичну реакцію у відповідь при введенні нарізно і може посилювати діуретичну реакцію у відповідь на традиційні діуретики. До того ж введення антагоністів аденозинових рецепторів з традиційними діуретиками зменшує зниження рівня клубкової фільтрації, що викликається традиційними сечогінними засобами. Заявлені способи застосовні, наприклад, при набряклих станах, таких як застійна серцева недостатність і асцит.
Введення сполук-антагоністів аденозину
Сполуки можуть бути введені тварині (наприклад, ссавцеві, такому як людина, нелюдиноподібний примат, кінь, собака, корова, свиня, вівця, коза, кішка, миша, пацюк, морська свинка, кролик, хом'як, піщанка, тхір, 7/0 ящірка, рептилія або птах). Сполуки можуть бути введені будь-яким з відповідних для введення фармацевтичних сполук способів, що включають, але що не обмежуються ними, пілюлі, таблетки, капсули, аерозолі, супозиторії, рідкі склади для прийому всередину або ін'єкції або для застосування у вигляді очних або вушних крапель, харчові добавки і препарати для місцевого застосування. Сполуки можуть бути введені перорально, інтраназально, трансдермально, інтрадермально, вагінально, інтраокулярно, трансбукально, ректально, 7/5 трансмукозально або шляхом інгаляції, імплантації (тобто хірургічно) або внутрішньовенного введення.
Сполуки, необов'язково, можуть бути введені в поєднанні з фармацевтичною композицією, що не модифікує аденозин (наприклад, в поєднанні з диуретиком, що не модифікує аденозин, як описано, наприклад, в заявці, що одночасно розглядається РСТ/Л)5З99/08879, поданій 23 квітня 1999р., включена повністю в даний опис як посилання).
Далі даний винахід описаний в приведених нижче прикладах, які не обмежують об'єм винаходу, описаного в прикладеній формулі винаходу.
Приклади
Приклад 1 8-(3-Оксо-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-Дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон сч 1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,б6-діон (3,0г, 9,37ммоль) розчиняли в 1О0мл безводного ТГФ і охолоджували до -782С. Додавали пВиїі (2,5М в гексанах, 4,7О0мл), а потім етиловий ефір (8) 4-оксоциклогексанкарбонової кислоти (9,37ммоль, 1,5мл) і одержану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакцію зупиняли насиченим водним розчином МН 4СІ. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕАс. «--
Органічний шар сушили і концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією (2:1 гексани/ЕТАОс) дала 1,30г необхідного похідного спирту. б»
Одержаний продукт (290мг, 0,592ммоль) розчиняли в Змл ТГФ і додавали водний розчин ГІОН (2М, 0,бОмл). со
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18 годин. Потім її зупиняли 1095 водним розчином лимонної кислоти і екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили (Ма»зО)) і концентрували. -
Одержану кислоту розчиняли в оцтовому ангідриді (Змл) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 1 ї- години. Потім її охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Одержаний залишок розчиняли в
ЕЮАс і промивали насиченим водним розчином НансСоО»з, насиченим сольовим розчином, сушили (Ма»зОд) і концентрували. Очищення хроматографією (2:11 ЕІАОс/гексани) дало вказану в заголовку сполуку. МС (Е5") 361 «
Приклад 2 8-(2-Оксабіцикло|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон - с Етиловий ефір ц 4-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл|-4-гідроксициклогексанкар "» бонової кислоти (приклад 1) (270мг, 0,551ммоль) розчиняли в 4мл безводного ТГФ і додавали ГІВН у (2,0М розчин в ТГФ, О,55мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакцію зупиняли 1095 водним розчином лимонної кислоти і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар - І концентрували при зниженому тиску і одержаний неочищений продукт очищали хроматографією (1:11 гексани/ЕгІдД Ос).
Чистий діол (9Омг, 0,21ммоль) розчиняли в СН Сі» (5мл) і додавали ЕБМ (1,2екв.). Потім додавали Мессі (95) (1,1екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. і потім зупиняли насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували СНьоСі». Органічний шар сушили (Ма»зО),) і концентрували. ї-о Одержаний залишок розчиняли в ТГФ (2мл) і Тн. НСІ (Імл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній - М температурі протягом 12год., розбавляли Н 250 і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили (Ма»зо),) і концентрували при зниженому тиску. Очищення ВЕРХ з використанням водного розчину СНЗСМ дало вказану в заголовку сполуку. МС (Е8") 347
Приклад З о 1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2)окт-4-ілметиловий ефір оцтової кислоти ко Етиловий ефір 4-оксоциклогексанкарбонової кислоти перетворювали у відповідне кетальне похідне відповідно до встановленої методики |(Сгееп, Ргоїесіме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпевзів, Тпіга Еадйіоп). Вказане 60 кетальне похідне (1,0г, 4,67ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (1бмл). ОО окремій колбі розчиняли 2,2,6,6-тетраметилпіперидин (1,2мл, 1,бекв.) в ТГФ (ЗОмл) і одержаний розчин охолоджували до -782С, після чого додавали пВиї і (2,8Омл, 2,5М розчин в гексанах, 1,бекв.). Через 15хв. додавали розчин кеталю і реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1год. Додавали метилхлорформіат (0,72мл, 2екв.) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакцію зупиняли насиченим водним розчином МН СІ і екстрагували 62 ЕЮДАс., Органічний шар сушили (Ма»50О)) і концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією (2:1 гексани/Е(АсСс) дала проміжний діефір.
Одержаний діефір (8,0г, 29,4ммоль) розчиняли в сухому ЕТО (500мл) і охолоджували до 02С. Додавали
ПАН, (2,2г, 2екв.) невеликими порціями протягом 15хв. Реакційну суміш перемішували при 02С протягом 15хв. 1 потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували год. Потім її охолоджували до 02С і обережно гасили 596 водним розчином Маон (1Омл). Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням З3,30г проміжного діолу.
Одержаний діол (1,60г, 7,Оммоль) розчиняли в пірідині (ЛОмл) і додавали Т5СІ (3,3г, 2,2екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 18год. Потім її розбавляли ЕАс і промивали 1095 водним 70 розчином лимонної кислоти. Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували з одержанням похідного дитозилату.
Одержаний матеріал розчиняли в ТГФ (бОомл) і Тн. НСІ (ЗОмл). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували ЕТОАс. Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували при зниженому тиску. Очищення 75 Ххроматографією (1:1 гексани/ЕгАсСс) дала 2,0г дитозилатного похідного 4,4-бісгідроксиметилциклогексанону. 1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,б-діон (5,30г, 16,5ммоль) розчиняли в безводному
ТГФ (25Омл) і охолоджували до -782С. Додавали пВиї і (2,5М в гексанах, 6б,бОмл, Текв.), а потім дитозилатне похідне 4,4-бісгідроксиметилциклогексанону (7,7г, Текв.) і одержану реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакцію зупиняли насиченим водним розчином МН СІ. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар сушили і концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією (2:1 гексани/ЕЇАОс) дала 10,4г похідного дитозилатксантину.
Одержану проміжну сполуку (9,0г) розчиняли в сухому ТГФ (200мл) і до одержаного розчину додавали порошкоподібний Маон (9,0г). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником Ге протягом 24год. Потім її охолоджували до кімнатної температури і розбавляли Н 50 і екстрагували ЕЮАс. (5)
Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією (2:1 гексани/ЕгІАОс) дала 5,6г монотозилатного похідного.
Одержане монотозилатне похідне (40г, б,5ммоль) розчиняли в ДМСО (7Омл). Додавали МаОАс (г) і реакційну суміш перемешивели при 70-80 протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної - температури і розбавляли Н 20 і екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили (Ма»зО,)) і концентрували. Фо
Очищення хроматографією (2:1 гексани/ЕІАОс) дало 80Омг вказаної в заголовку сполуки. МС(Е5") 419.
Приклад 4 і) 8-(4-Гідроксиметил-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон М 1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло (2.2.2)окт-4-ілметиловий ефір оцтової кислоти, одержували так, як описано в прикладі 3. Одержаний ацетат (120мг, 0,287ммоль) розчиняли в ї-
Меон (бмл). Додавали КСО» (200мг, БбБекв.) у вигляді розчину в бмл Н 20. Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Реакційну суміш розбавляли НО і екстрагували ЕЮАс.
Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували при зниженому тиску. Одержаний залишок очищали « препаративною ВЕРХ з використанням водного розчину СНЗзСМ, одержуючи вказану в заголовку сполуку. МС (ЕЗ ху) 377. 8 с Приклад 5 : з» 1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2)октан-4-карбонова кислота 1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло (2.2.2)окт-4-ілметиловий ефір оцтової кислоти, одержували так, як описано в прикладі 3. Одержаний ацетат (400мг) розчиняли в Змл СНе-сСі» і
Змл дигідропірану. Додавали РРТІТЗ (10Омг) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли СН Сі» і промивали МансСоОз, 1095 водним розчином лимонної кислоти і -І насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили (Ма»зО)) і концентрували при зниженому тиску.
Одержаний залишок розчиняли в ї0мл Меон і додавали КьСО»з (450мг) у вигляді розчину в 1Омл Н 0. о Одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Потім її розбавляли НО і (се) 20 екстрагували ЕфОАс. Органічний шар сушили (Ма»5О);) і концентрували з одержанням ах 8-(4-гідроксиметил-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-Дипропіл-7-тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діону. 7" Одержаний продукт (32Омг, 0,7ммоль) розчиняли в дмл ДМФ. Додавали РОС (1,0Ог, 4екв.) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли Змл 1095 водного розчину лимонної кислоти і 20мл НО і швидко екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували при зниженому тиску. Залишок розчиняли в їОмл Н.О і 20мл СНЗУСМ разом з їмл ТЕА. Реакційну суміш
ГФ) перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш концентрували. Одержаний залишок кю очищали препаративною ВЕРХ з використанням водного розчину СН 3СМ, одержуючи вказану в заголовку сполуку. МС (ЕБ") 391
Приклад 6 60 3-(1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2)окт-4-іл|їакрилова кислота 8-(4-Гідроксиметил-2-оксабіцикло|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідро-піран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2 'б-діон синтезували по методиці прикладу 4. Одержане похідне спирту (140мг, О,Зммоль) розчиняли в 5мл
СНоСІ» разом з реактивом Деса-Мартіна (ЮОезв-Магіп) (Іапсавіег, 155мг, 1,2екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. Реакційну суміш розбавляли водним розчином (1М) бо сульфіту натрію і екстрагували СНоСі». Органічний шар сушили (Ма»зО),) і концентрували при зниженому тиску з одержанням проміжного альдегіду.
Одержаний продукт відразу ж розчиняли в 4мл безводного ТГФ. В окремій колбі розчиняли триметилфосфоноацетат (бОмкл, 1,2екв.) в Змл безводного ТГФ, охолоджували до 02С і додавали КНОМ5 (0,5М
В РАМе, 7ЗОмкл). Одержану суміш перемішували при 02С протягом 10Охв. і потім додавали до розчину альдегіду.
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. і потім гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували Е(ЮАс. Органічний шар сушили (Ма»зоО),) і концентрували.
Одержаний залишок розчиняли в 4мл ТГФ і 4мл Н.О, що містить ГІОН (4екв.), і перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Реакційну суміш розбавляли водним розчином лимонної кислоти і екстрагували 70 ЕЮАс. Органічний шар сушили (Ма»5О)) і концентрували. Очищення препаративною ВЕРХ з використанням водного розчину СНаСМ дало вказану в заголовку сполуку. МС (Е5 7417
Приклад 7 3-(1-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-4-іл|Іпропіонова кислота 3-(1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2)окт-4-іл)акрилову 75 кислоту розчиняли в 5Омл МеоН. Додавали 1095 Ра на С (1Омг) і реакційну суміш гідрували при кімнатній температурі при тиску Но 55фунт/кв.дюйм (3,9кг/см7) протягом ЗОхв. Реакційну суміш фільтрували через шар
Целіту і фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку сполуки. МС (ЕБ") 419
Приклад 8 5-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-теорагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|октан-1-карбонова кислота
До розчину монометилового ефіру біцикло|3.2.1|октан-1,5-дикарбонової кислоти (ОеїЇїа, Е.МУ.; Твапаківіаів,
У. А!йві. 9). Спет. 1985, 38, 1705; Оеїйа, ЕМУ.; Твапаківідів. 9У. А!йві. 9). Спет. 1986, 39, 20611; (5,94ммоль, 126г), НАТО (5,94ммоль, 2,26г) і 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діонгідрохлориду (ОаїуУ, 9УМ/. еї аі., У.Меа.Спет., 1985, 28 (4), 487) (5р94ммоль, 1,56г) в ДМФ (25мл) додавали ізоРгоМеї (17,82ммоль, З,1мл).
Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Потім її концентрували при с відсмоктуванні для видалення ДМФ. Залишок розчиняли в Ес і промивали Ін. НСІ, 5906 МансСо» і насиченим ге) сольовим розчином і сушили (М950О,). Фільтрування і випаровування, а потім колонкова флеш-хроматографія з використанням суміші (3:1) Е(ЮАс/гексани дали продукт (0,7г, 2895) у вигляді масла. М5 (Е5 7") 443,1 (МаМа, 10096), 421,4 (МАН, 1096).
Розчин етилового ефіру -- 5-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло!|3.2.1)октан-1-карбонової Ге») кислоти (0,238ммоль, О0,10г) в 2095 Маон (2,Омл) і Меон (10,Омл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 5год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували о для видалення Меон. Водний розчин підкисляли (рН 2-3) концентрованою НСЇ і потім екстрагували ЕЮАс. ч-
Об'єднані етилацетатні екстракти промивали НьО і насиченим сольовим розчином і сушили (Мазо)).
Фільтрування і випаровування з подальшою зворотнофазовою ВЕРХ дали продукт (0,039г, 4290) у вигляді т твердої речовини. М5 (Е5") 389,12 (МАН, 10096).
Приклад 9 8-(4-Гідрокси-2,6-діоксатрициклої3.3.1.0 З.Лнон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон « 20 Розчин ОА одержували при -789С шляхом додання п-Виї і (1,8М в гексанах, 1,7мл) до розчину ізоРг МН з с (3,6їммоль, 0,50бмл) в ТГФ (25мл). По закінченні додатки витримували ОА при -782С протягом 45хв. До й одержаного розчину повільно додавали при -1896 розчин "» 1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад 52) (2,/8ммоль, 0,89г) в ТГФ (ЗбБмл). Після перемішування протягом ще год. при -78 «С, додавали розчин 8-оксабіцикло!|3.2.1|окт-б-ен-3-ону |Мапп.9. еї аїЇ., У. Спет. Зос. Рагкіп Тгапз І 1992, 787) (2,78ммоль, 0,345г) в ТГФ (мл). Реакційну суміш - І перемішували протягом ночі при нагріванні до кімнатної температури. Потім реакцію зупиняли доданням насиченого МНАСІ і суміш екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МНАСІ, НО ї і насиченим сольовим розчином і сушили (Моа5О)). Фільтрування і випаровування і потім колонкова (95) флеш-хроматографія з елююванням градієнтом суміші ЕЮАсС/СН 5Сі» дали продукт скріплення (0,55г, 4590). МС (ЕБР'к, 6ОМ): 445,07 (МАН, 3590), 361,06 (4890), 343,05 (100905). ї-о До розчину - М 8-(3-гідрокси-8-оксабіцикло/|3.2.1|окт-6б-ен-3-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-ді ону (одержаного так, як описано вище) (0,225ммоль, 0,10г) в ізоРГОН (2мл) і НО (мл) додавали ММРР (8095, 0,45ммоль, 0,223г) однією порцією. Через 5 днів витримування при кімнатній температурі, реакційну суміш гасили доданням насиченого водного розчину Ма»З»2Оз і концентрували для видалення ізоРгоН. Водний залишок розподіляли між Е(Ас і насиченим Мансо з. Органічні екстракти промивали НьО і насиченим сольовим
ІФ) розчином і сушили (М950,4). Фільтрування і випаровування дали продукт (0,093г, 9090) у вигляді піноподібної ко речовини.
ЗС ЯМР (75МГгц СОСІв): 11,50, 11,63, 21,55, 21,61, 21,72, 23,00, 25,01, 32,17, 37,96, 40,42, 43,52, бо 45,19, 54,46, 54,62, 70,46, 70,79, 71,51, 71,64, 86,09, 107,18, 147,34, 151,21, 155,19, 157,82.
До розчину 8-(4-гідрокси-2,6-діоксатрицикло!|3.3.1.0 З. Лнон-1-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6 -діону (0,0б5ммоль, 0,030г) в суміші (1:11) ТГФ/Меон (бмл) додавали їн. НСІ (3 краплі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. і потім концентрували досуху. Залишок очищали ВЕРХ із бо зверненою фазою з одержанням продукту (0,0094г, 3890).
ТН яЯМР (400МГЦц, (46-ДМСО): 0,80-0,89 (м, ЄН), 1,48-1,56 (м, 2Н), 1,60-1,70 (м, 2Н), 1,9-2,09 (м, 2Н), 2,2-2,25 (м, 1Н), 3,78-3,82 (м, 2Н), 3,89-3,91 (м, 2Н), 3,99 (с, 1Н), 4,21 (ш.с, 1Н), 4,51 (ш.с, 1Н), 4,80 (м, 1Н).
Приклад 10 8-(5-Гідроксиметилбіцикло!3.2.1|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину метилового ефіру 5-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло!|3.2.1)октан-1-карбонової кислоти (одержаного так, як описано в прикладі 8) (0,714ммоль, 0,30г) додавали ГіІВН. (2М в ТГФ, 0,54мл).
Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі з подальшим кип'ятінням із зворотним 70 Холодильником протягом УОхв., реакційну суміш зупиняли при кімнатній температурі доданням Ін. НС, розбавляли НО і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим МанНсо», водою і насиченим сольовим розчином і сушили (Ма9зО,). Фільтрування і випаровування дали продукт (0,20г, 71965) у вигляді масла. МС (ЕЗ") 415,15 (М.а-Ма, 100905), 393,5 (МАН, 4890).
Розчин (б-аміно-2,4-діоксо-1,3-Дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл) аміду 75 5-гідроксиметилбіцикло|3.2. ПДоктан-1-карбонової кислоти (0,51ммоль, 0,20г) в 20956 Маон (2мл) і меон (10,Омл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім концентрували для видалення МеОН. Водний розчин підкисляли (рН 2-3) концентрованою НС і потім екстрагували ЕЮАс. Об'єднані ЕЮАс екстракти промивали насиченим Мансо», НО і насиченим сольовим розчином і сушили (Ма5О)4). Фільтрування і випаровування і потім флеш-хроматографія з елю.агуугм сумішшю (3:2) ЕЮАс/СНосСі» дали вказану в заголовку сполуку (0,077г, 4095) у вигляді масла.
ЗС яЯМР (100МГгЦ, СОСІя): 11,53 (кв), 11,74 (кв), 20,26 (кв), 21,71 (т), 31,62 (т), 34,15 (т), 37,29 (т), 43,49 (с), 45,54 (т), 45,67 (т), 46,14 (т), 46,90 (т), 70,51 (т), 71,11 (с), 107,03 (с), 149,25 (с), 151,54 (с), 155,88 (с), 162,58 (с).
Приклад 11 с (1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2,6-діоксатрицикло|3.3.1.0.57 г) нон-4-ілокси|Їоцтова кислота
До розчину 8-(4-гідрокси-2,6-діоксатрицикло!|3.3.1.0 З. Лнон-1-іл)-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-3,7-дигідропурин-2,6 -діоне (приклад 9) (0,065ммоль, 0,030г) в ТГФ (2мл) додавали Ман (6095 дисперсія, О,0бвммоль, 0,0027г) однією -- порцією. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом год. і потім додавали Ге! трет-бутилбромацетат (0,0б68ммоль, 1Омкл). Через З дні реакційну суміш гасили насиченим водним розчином
МНАСІ ії екстрагували ЕЮАс (3 рази). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином і ме) сушили (МазО)). Фільтрування і випаровування дали продукт (0,059г) з домішкою трет-бутилбромацетату. МС М (ЕБ") 575,15 (МН).
Зо Розчин трет-бутилового ефіру - (1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-7-(тетрагідропіран-2-іл)-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл|-2,6-Діоксатрицикло
ІЗ.3.1.02.ДЗнон-4-ілоксиоцтової кислоти (0,10ммоль, 0,059г) в СНЬСІ» (мл) обробляли ТРА (мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували досуху і залишок очищали ВЕРХ із « 70 Зворотною фазою з одержанням продукту (0,0036, 895). МС (Е5") 435,13 (М.Н). з
Приклад 12 с 3-І5-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|окт-1-іл|акрилова кислота :з» До розчину / 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8в-іл) біцикло|3.2.1|октан-1-карбонової кислоти (приклад 8) (129ммоль, 0,50г), НАТО (1,29ммоль, 0,49г) і М,О-диметилгідроксиламінгідрохлориду (1,29ммоль, 0,126г) в ДМФ (12мл) додавали ізоРКоМЕйї (3,8бммоль, 0,67мл). Реакційну суміш перемішували при - кімнатній температурі протягом ночі. Потім її концентрували при відсмоктування для видалення ДМФ. Залишок розчиняли в ЕЮАс, промивали Ін. НСІЇ, насиченим Мансо» і насиченим сольовим розчином і сушили (МазО»).
Ш- Фільтрування і випаровування дали продукт (0,791г) з домішкою ДМФ. МС (Е5") 432,13 (М'-Н). 2) До розчину метоксиметиламіду 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|октан-1-карбонової кислоти се) (0,232ммоль, 0,100г) в ТГФ (Змл) при -782С додавали розчин ГіАІН, (1М в ТГФ, 0,52мл). По закінченні додання - М реакційну суміш перемішували при -782С ЗОхв. і при 0-0 ЗОхв. Реакційну суміш обережно гасили послідовним доданням НО (2Омкл), 2095 Маон (2Омкл) і НО (40Омкл). Суспензію інтенсивно перемішували протягом ночі, потім фільтрували Через целіт, рясно промиваючи колбу і осадок ТГФ. Випаровування і потім флеш-хроматографія з елююванням сумішшю 595 ТГФ/СН 5Сіо дали продукт (0,048г, 56905) у вигляді масла. МС о (ЕБ5Б"): 373,17 (МАН).
До розчину триметилфосфоноацетату (0,31О0ммоль, 0,056г) в ТГФ (4мл) при 09С додавали розчин КНМО5 їмо) (0,5М в РиМе, 0О,бмл). Після перемішування протягом 45бхв., повільно додавали розчин 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2. Цоктан-1-карбальдегіду (0,129ммоль, 6о 0,048г) в ТГФ (2мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі, реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували ЕЮАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим
Мансо»з, насиченим сольовим розчином і сушили (М950О,;). Фільтрування і випаровування дали продукт (0,119г) з домішкою надмірного триметилфосфоноацетату. МС (Е5") 429,16 (МНН).
Розчин метилового ефіру бо /3-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|окт-1-іл|Іакрилової кислоти (0,129ммоль, 0,055г) в ТГФ (4мл) обробляли при кімнатній температурі їн. ПОН (1,1мл). Реакційну суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли Н 20, підкисляли концентрованою НС (рН 2-3) і екстрагували ЕАс. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином і сушили (Ма9зО,). Фільтрування і випаровування з подальшої ВЕРХ із зворотною фазою дали продукт (0,010г, 1995). МС (Е5") 397,24 (МАН-ОН' 10095); МС (ЕБ") 413,01 (М-Н, 10096).)
Приклад 13 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло|2.2.2)октан-1-карбонова кислота
До суміші 2,00г (8,84ммоль) моноетилового ефіру, що перемішується біцикло(2.2.2)октан-1-карбонової кислоти, 2,60г (9,89ммоль) 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діонгідрохлориду, 5,32мл (38,1ммоль) МЕБ 70 і ЗОмл безводного ацетонітрилу додавали 3,7бг (9,89ммоль) НАТО. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і об'єднували з 40мл ЕЮАс і 40мл 1095 лимонної кислоти. Водний шар відділяли і промивали двічі 40-мл порціями ЕЮАс. Об'єднані органічні фракції промивали 20-мл порціями насиченого Мансо 3 і насиченим сольовим розчином і концентрували у вакуумі. Одержану тверду речовину об'єднували в 200-мл круглодонній колбі, забезпеченій холодильником, із 75 сумішшю З5мл ізоРгОН і З5мл Тн. КОН (З5ммоль) і нагрівали із зворотним холодильником. Після нагрівання протягом Тгод., реакційний розчин концентрували у вакуумі, розчиняли в 40мл води і промивали двічі 30-мл порціями СНоСі». Водний шар підкисляли концентрованою НС і одержаний осадок збирали фільтруванням з відсмоктуванням з одержанням 3З,00г (вихід 8790) не зовсім білої твердої речовини. (МН---389, 25).
Аналогічним чином одержували наступні сполуки:
Приклад 13За: 8-(4-Гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-361,15)
Приклад 13Б: 8-(4-Пентилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон, (МН"-415,19)
Приклад 13с: 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|нонан-1-карбонова кислота, (МН "-403,30)
Приклад 138: с |дД-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|карбамінової кислоти г) метиловий ефір, (МН"-418,15)
Приклад 1Зе: 8-(4-Бромбіцикло|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, (ММа"-425,22)
Приклад 13г: 8-(1-Азабіцикло|2.2.2|окт-4-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон, (МН"-34 6,31) «-
Здійснювали М-3 алкілування попередників монопропілурацилів по методиках, описаних в літературі (МийПег,
Сеїв, Ш.; Нірр, 9. Зспореп, М. Егорепіив, МУ; РауломувКкі, М. Бигикі, Е.; ЗапдомаІ-Катігел, 9. У. Меа. (22)
Спет. 1997, 40, 4396-4405) використовуючи ВОС захищений 5,6-діаміно-1-пропілурацил з подальшим со видаленням ВОС 4н. НС в діоксані. Потім для одержання похідних ксантину використали описану вище методику скріплення-циклізації. -
Приклад 139: 3-(2-метоксіетіл)-8-(4-пентилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1-пропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон. ї- (МН"-431,64)
Приклад 13: 4-І3-(2-метоксіетіл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло (2.2.2|октан-1-карбонова кислота (МН"-405,63) «
Приклад 131: 40. 3-(2-(4-метоксифеніл)етил|/|-8-(4-пентилбіцикло-(2.2.2|окт-1-іл)-1-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-507,30) - с Приклад 13): : з» пЧ8ТИа метоксифеніл)етилІ 2,6-діоксо-! -пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбо нова кислота, (МН"-481,2)
Приклад 13К: З-метил-8-(4-пентилбіцикло|(2.2.2|окт-1-іл)-1-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-387, 21)
Приклад 131: ш- 4-І3--4-метоксифеніл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2|октан-1-карбонова -І кислота, (МН"-453,4)
Приклад 13т: о 4-(2,6-діоксо-1,3-біс-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2)октан-1-карбонова со 020 кислота, (МН"-496,98) ще Приклад 13Зп: 4-(2,6-діоксо-1,3-біс-(3,3,3-трифторпропіл)-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біциклод|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти метиловий ефір, (МН"-511,3)
Приклад 130: 3-І4-(6-Оксо-1,3-дипропіл-2-тіоксо-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова кислота, іФ) (МН-432,98) з 5,6-діаміно-1,3-дипротл-2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-піримідин-4-ону, одержаного по методиці, ко описаній в літературі (Часорзоп, К.А.; Кігіазії, І. Вагопе, 5. Вгадригу, Катгаша, ШО. Сатрадпе, М.;
Зесипаа, 5.; Юа|у, УМУ.; Мештеуег, 9.І.; РПеїдегег, МУ. 9). Мед. Спет. 1989,32, 1873-1879). во Приклад 13Зр: 4-(6-Оксо-1,3-дипропіл-2-тіоксо-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонова кислота, (МН"-405,04) з 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-2-тіоксо-2,3-дигідро-1Н-піримідин-4-ону, одержаного по методиці, описаній в літературі Юасорзоп, К.А.; Кігіавзів, Ї.; Вагопе, 5.; Вгадригу, В.А.; Каттиа, О.; Сатрадпе, М.;
Зесипаа, 5.; Юау, УМ; Мештеуег, У.Ї.; РПеїдегег, МУ. У. Мед. Спет. 1989, 32, 1873-1879). 65 Приклад 14
Метиловий ефір
4-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонову кислоту (приклад 13) (1,50г, 3,8бммоль) змішували з ббмл Меон і 10 краплями концентрованої Н БО). Реакційний Возчин кип'ятили із зворотним холодильником, поки не витрачався початковий матеріал. Потім додавали насичений МансСоОз до одержання нейтрального рН і реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ЕЮдАс і промивали насиченим МансСо», насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5Оуд. Етил ацетатний розчин концентрували у вакуумі з одержанням 1,51г (вихід 9790) білої твердої речовини. (МН"-403,13)
Приклад 15 70 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
Метиловий ефір 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|)октан-1-карбонової кислоти (приклад 14) (140г, 348ммоль) змішували з ГіВН. (0,379г, 17,4ммоль), Меон (0,141мл, 3З,48ммоль) і 1О0Омл Т/Ф і одержану суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 18год. Після охолоджування до кімнатної 75 температури додавали 50мл 1М НОЇ і суміш концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в Е(ЮАс і промивали 1М НОЇ, насиченим МанНнсСоО»з, насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О,. Етилацетатний розчин концентрували у вакуумі з одержанням 1,15г (вихід 8895) білої твердої речовини. (МН"-375,50)
Приклад 16 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-біцикло|2.2.2)октан-1-карбальдегід
До розчину 0,092г (0,246ммоль) 8-(4-гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад 15) в Ббмл СНьСі» додавали 0,125г (0,295ммоль) перйодинану Десса-Мартіна (Оезв-Магііп). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення окислення. Реакційний розчин фільтрували через шар основного оксиду алюмінію, промивали насиченим МанНсСоО»з, насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»зО,4. Ге! Дихлорметановий розчин концентрували у вакуумі з одержанням 0,057г (вихід 6295) не зовсім білої твердої (5) речовини. (МН"-373,30)
Приклад 17 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|акрилова кислота
Триметилфосфоноацетат (0,161г, 0,88бммоль) розчиняли в 12мл толуолу і охолоджували до 0-59С. Протягом (- 67
Бхв. додавали по краплях при перемішуванні КНМОЗ5 (0,5М в толуолі) (3З,54мл). Ще через ЗОхв. витримки при Ф 0-5: додавали 0,зООг (0,8605ммоль) 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2, 3,6,7-тетрагідро-ТІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбальдегіду з прикладу 16 і реакційній суміші давали Ше нагрітися до кімнатної температури і перемішували її 1бгод. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. ч-
Неочищений матеріал розчиняли в 25мл Меон і 1Омл води, додавали 0,150г ГІОН і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і знову розчиняли в 15мл води. -
Водний шар тричі екстрагували 20-мл порціями ЕЇ(ОАс, підкисляли концентрованою НОСІ і збирали осадок шляхом вакуум-фільтрування з одержанням 0,190г (вихід 57905) (транс)-акрилової кислоти. (МН 415,08)
Приклад 18 « 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова кислота З т0 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло (2.2.2окт-1-іл)|дкрилову кислоту с (приклад 17) розчиняли в 5мл Меон і змішували з 0,005г 1095 Ра/С. Реакційну судину продували три рази М» і "з потім з'єднували з балоном з газоподібним Но. Через 2год. реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням 0,037г (вихід 7490) білої твердої речовини. (МН -417,30)
Аналогічним чином одержували наступну сполуку: - 395 Приклад 18а: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|-2-метилпропіонова - кислота. (МН"-431,36) с Приклад 19 44-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|(2.2.2)октан-1-карбоніліметиламіноюц ре) това кислота щк До суміші 0,100, що перемішується г (0,257ммоль) 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти, 0,о39г (0,257ммоль) саркозингідрохлориду, 0,14Змл (1,0З3ммоль) Ме і 2мл безводного ацетонітрилу додавали 0,103г (0,270ммоль) НАТО. Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16бгод. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і змішували з ї0мл ЕЮАс і 1О0мл 1095 лимонної кислоти. Водний шар відділяли і (Ф) промивали двічі 10-мл порціями Е(Ас. Об'єднані органічні фракції промивали 10-мл порціями насиченого
ГІ Мансо» і насиченого сольового розчину і концентрували у вакуумі. Одержану тверду речовину розчиняли в суміші мл Меон і 5мл тн. Масон і перемішували 16бгод. Реакційний розчин концентрували у вакуумі, розчиняли в во 10мл води і промивали два рази 10-мл порціями СН Сі». Водний шар підкисляли концентрованою НСеІ і одержаний осадок збирали вакуум-фільтруванням з одержанням 0,094г (вихід 7790) не зовсім білої твердої речовини. (МН"-460,18)
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки:
Приклад 19а: 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової 65 Кислоти (2-диметиламіноетил)амід, (МН"-459,17)
Приклад 19р:
44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонілІаміноюцтової кислоти метиловий ефір, (МН"-460,3)
Приклад 19с:
З-Ц4А-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(2.2.2|октан-1-карбоніліаміно)пропіонов ої кислоти метиловий ефір, (МН"-389,3)
Приклад 194: 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл|іаміноюцтова кислота, (МН -446,06)
Приклад 19е: 1-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2)октан-1-карбоніл|піперидин-4-карб онова кислота, "Н ЯМР (400МГц, СОСІв): 5-0,84 (т, ЗН), 0,085 (т, ЗН), 1,50-1,68 (м, 6Н), 1,84-1,92 (м, 14Н), 2,44 (м, 1Н), 2,86 (м, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,91 (т, 2Н), 4,15 (м, 2Н).
Приклад 197: 8--4-Диметиламінометилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, 719 (МН'--402,08)
Приклад 1994: 8-4-(2-Диметиламіноетиламіно)метилібіцикло(2.2.2|окт-1-іл)я1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-445 24)
Приклад 19й: 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти (2-аміноетил)амід, (МН"-431,06)
Приклад 20 8-(4-Амінобіцикло|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
Метиловий ефір сч
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,1-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|карбамінової кислоти (приклад 134) (8,3г, 2оммоль) кип'ятили із зворотним холодильником в 40мл концентрованої НСІ протягом Згод. (8)
Реакційну суміш концентрували у вакуумі до твердого залишку, який розтирали в ацетонітрилі з одержанням 5,8г (7790) білої твердої речовини (МН"-360,02).
Приклад 21 «-- 2-(К)-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси|пропіонова кислота о 8-(4-Амінобіцикло|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (приклад 29) (0100г, «9 0,279ммоль) змішували з 1,5мл (К)-метиллактату і 0,075мл ізоамілнітриту. Суміш нагрівали до 602 протягом 2год. і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок - перемішували з мл 5095 Меон розчину і 0,050г ГОН протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, ч- розчиняли в 8мл води, доводили рН розчину до 10 і суміш екстрагували два рази б-мл порціями СН-сСі». Водний шар підкисляли концентрованою НСЇІ і одержаний осадок збирали вакуум-фільтруванням з одержанням 0,024г (вихід 2095) необхідного продукту. (МН"-433,08). «
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки:
Приклад 21а: - с 2-(5)-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-ілокси|Іпропіонова ч» кислота, (МН -433,10) " Приклад 216: 8-(4-Ізопропоксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,6-діон, (МН -403,13)
Приклад 21с: 8-(4- Алілоксибіцикло|(2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-401,11)
Приклад 2149:
В. І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(2.2.2|окт-1-ілокси|їоцтова кислота, -і (МН"-419,08) сю Приклад 21е: 1,3-Дипропіл-8-І4-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилетокси)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|-3,7-дигідропурин-2,6-діон, іс) (МН -511,00) щк Приклад 21К 2-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТІН-пурин-8-іл) біцикло(2.2.2окт-1-ілокси|-2-метилпропіонова кислота, (МН"-447,17)
Приклад 219: /З-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси|пропіонова кислота, (МН"-433,6)
Ф, Приклад 21: ко 3-(К)-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси)масляна кислота, (МН -447,34) бо Приклад 211: 3-(8)-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси)масляна кислота, (МЕ -447,33)
Приклад 211: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси|-2(3)-метилпропіонов 62 акислота, (МН"-447,32)
Приклад 21К: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілокси|-2(К)-метилпропіонов а кислота, (МН"-447,33)
Приклад 211: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілокси|-2,2-диметилпропіоно ва кислота, (МН"-461,32)
Приклад 21т:
І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/3.2.2|нон-1-ілокси|оцтова кислота, 70. (МН -433,3)
Приклад 21п: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметокси|-2,2-диметилпропі онова кислота, "Н ЯМР (400МГуц, СОСІв5): 5-0,86 (т, 6Н), 1,15 (м, 6Н), 1,45 (м, 6Н), 1,58 (тд, 2Н), 1,67 (тд, 2Н), 1,84 (м, ЄН), 3,32 (с, 2Н), 3,38 (с, 2Н), 3,90 (т, 2Н), 3,98 (т, 2Н).
Приклад 210: 3-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|нон-1-ілокси|Іпропіонова кислота, (МН"-447,32)
Приклад 21р: 2-(К)-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|нон-1-ілокси|пропіонова кислота, (МН"-447,26)
Приклад 22 8-(4-Феноксибіцикло/|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-Дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину бОмг 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діону (приклад сч ре 1За) (0,167ммоль) в СНоСі» (2мл) додавали 27мкл піридину і реакційну суміш охолоджували до 02С. Додавали до неї 40мкл трифлікангідриду (0,24ммоль) в СНоСІ» (мл). Реакційну суміш витримували при 102 протягом ночі. (о)
Потім її розбавляли СН Сі» (Бмл) і промивали холодною 1н. НСІ, насиченим МаНнсСоО»з і насиченим сольовим розчином. Сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі з одержанням жовтого масла. Неочищений трифлат розчиняли в 1,4-діоксані (Змл) і додавали 100мг фенолу (1,08ммоль) з подальшим нагріванням при «- зо 809С протягом ночі. Реакційну суміш випаровували і залишок розчиняли в етилацетаті (1Омл), промивали Ін.
КОН (5мл), насиченим Мансо» (5мл), Ін. НСІ (5мл) і насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над о
Ма»5О, і концентрували у вакуумі до безбарвного масла, яке очищали колонковою хроматографією (505, 11 («з гексани/Е(Ас) з одержанням 11мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (МН 7-437,29).
Аналогічним чином після омилення складного метилового ефіру були одержані наступні сполуки. -
Приклад 22а: -
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2окт-1-ілсульфаніл|оцтова кислота, (МН -435,35)
Приклад 226: « 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іметиламінодоцтова кислота, (МН"-432,31) о) с Приклад 22с: і » І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-сульфоніл|оцтова кислота, (МН -467,31).
Приклад 23 15 4-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ільний ефір - метансульфонової кислоти -І До розчину Б5Омг 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2)окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діону (приклад 1За) (0,14ммоль) в СНЬСІ» (бмл) додавали 20мкл ЕБМ і реакційну суміш охолоджували на бані з льодом. о Додавали до неї 20мкл метансульфонілхлориду (0,2бммоль) і реакційну суміш витримували при 102 протягом (Се) 50 ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в ЕІАс і промивали 2 рази розбавленою ще НОСІЇ (бмл). Органічний шар сушили над Ма»5О) і концентрували. Залишок розтирали в ацетонітрилі з одержанням Збмг (5996) чистої білої твердої речовини (МН "-439 4).
Приклад 24 4-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ільний ефір толуол-4-сульфонової кислоти (Ф) До розчину 100мг 8-(4-гідроксибіцикло(2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад
ГІ 1За) (0,28ммоль) в СНЬСІ» (10мл) додавали 4О0мкл ЕБ!Бу/.М і реакційну суміш охолоджували на бані з льодом.
Додавали до неї 100мг п-толуолсульфонілхлориду (0,52ммоль) і реакційну суміш витримували при 102С бо протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в ЕЮАс і промивали 2 рази розбавленою НС! (1Омл). Органічний шар сушили над Ма»5О, і концентрували. Залишок розтирали в ацетонітрилі з одержанням 78мг (5490) чистої білої твердої речовини (МН"-515,10).
Приклад 25
ІМ-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-театрагідро-ІН-пурин-3-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметансульфонамід 65 До розчину л10Омг 8-(4-амінобіцикло(2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діону (приклад 20) (0,28ммоль) в 2мл піридину, що охолоджується на водяній бані з льодом, додавали 22мкл метансульфонілхлориду (0,28ммоль), при цьому через 24год. при 109 реакція завершилася на 3095. Для повного завершення реакції додавали ще дві аліквоти (22мкл і 5ХОмкл) метансульфонілхлориду. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням жовтого масла, яке розчиняли в Е(Ас (1Омл) і промивали двічі насиченим Мансо» (5мл), один раз 0,5н. НСІ і один раз насиченим сольовим розчином. Органічний шар сушили над Ма»зО, і концентрували до масла. Залишок кристалізували з ацетонітрилу з одержанням 27мг (22965) у вигляді білої твердої речовини (МН"-438,08). Аналогічним чином були одержані наступні сполуки:
Приклад 25а: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілсоульфамоїл|бензолсульфоно 70 ва кислота, (МН"-579,95)
Приклад 256:
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілсульфамоїл|оцтова кислота, (МН 748227)
Приклад 25с: 75 3-ІД-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(2.2.2|окт-1-ілсульфамоїлі|гіофен-2-карбо нової кислоти метиловий ефір, (МН -564,19)
Приклад 2548: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілсоульфамоїл)|гіофен-2-карбо нова кислота, (МН"-550,20)
Приклад 25е:
ІМ-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметил|метансульфонамід, (МН 7ЕЗ88,32)
Приклад 25: сч ре 3-14-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілметил|сульфамоїлутіофен- 2-карбонової кислоти метиловий ефір, (МН"-578,3) (8)
Приклад 259: 3-14-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілметил|сульфамоїлутіофен- 2-карбонова кислота, (МН"-564,24) «--
Приклад 25Н:
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2окт-1-ілкарбамоїл|метансульфонова іа кислота, (МН -480,13). со
Приклад 26 1,3-Діпропіл-8-4-Ктіофен-2-ілмеотил) аміно|біцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діон -
До розчину 100мг 8-(4-амінобіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідро-пурин-2,б-діону (приклад 20) |ч- (0,28ммоль) і 37мг тіофен-2-карбоксальдегіду (0,3Зммоль) в СНоСі» (5мл) додавали 5 крапель крижаної оцтової кислоти і 100мг триацетоксиборогідриду натрію (0,47ммоль). Повне перетворення відбувалося за 24год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш зупиняли 2мл етанолу і 2мл 2н. НОСІ і потім концентрували у вакуумі з « одержанням безбарвного масла, яке очищали від безводного ацетонітрилу з одержанням 50,8мг (40965) необхідної сполуки у вигляді білої твердої речовини (МН -456,29). Аналогічним чином були одержані наступні - с сполуки: и Приклад 26а: -» 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-ілметил|іамінодоцтова кислота, (МН"-432,32)
Приклад 26р: і 8-4-(1Н-Імідазол-2-ілметил)аміно|біцикло(2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон, (МН -440,09) -І Приклад 2бс:
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іламіно|їоцтова кислота, мні (МН"-418,15) (Се) 50 Приклад 26а: 8-4-(Фуран-2-ілметил)аміно|біцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон, що (МН -440,30)
Приклад 26е: 1,3-дипропіл-8-(4-(тіофен-2-ілметил)|(аміно|метил)біцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН"-470,31)
Приклад 26: 8-(4--(ЗН-Імідазол-4-ілметил)аміно|метил/)біциклої|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, о (МН -454,35) ко Приклад 269: 4-(Ц4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іламіно|метил)бензойна бо кислота, (МН"-494,34)
Приклад 26: 4-(114-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілметилІаміно)метил)бензо йна кислота, (МН"-508,31)
Приклад 261: бо /1,3-дипропіл-8-(4-«(пірідин-4-ілметил/(аміно|метил)біцикло|(2.2.2|окт-1-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діон, (МН -465,33)
Приклад 261: 8-(4-(Фуран-2-ілметил)аміно|метилібіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН -454,33)
Приклад 26К: 85 5-Ц4А-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(2.2.2|окт-1-іламінометилуфуран-2-суль фонова кислота, (МН"-520,26)
Приклад 261: 8-(4-Циклопентиламінобіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-ди-гідропурин-2,6-діон, (МН"-428,3 8)
Приклад /-2бт: 8-(4-Циклопентиламінометилбіцикло!|2.2.2окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон, 10. (МН -д42 5)
Приклад 26бп: 8-4-((1-метилбутиламіно)метилід|біцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-ди-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН -444,60)
Приклад 27 4-І3-(4-Гідроксифеніл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3 26,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл|біцикло(2.2.2|октан-1-карбонова 79 кислота
До розчину 10мг 4-І3--4-Метоксифеніл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (приклад 131) (0,022ммоль) в СНьСі» (2мл), що охолоджується на бані зі сумішшю сухий лід/ацетон, додавали їмл 1М розчину триброміду бору (лІммоль) в СНоСі». Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури і витримували протягом 2год. Після закінчення вказаного часу реакційну суміш охолоджували на сухому льоду і зупиняли МеонН. Неочищений продукт виділяли після концентрування у вакуумі і перекристалізовували з ацетонітрилу з одержанням 1Омг білої твердої речовини (МН 7-439,09). Аналогічним чином були одержані наступні сполуки: ря Приклад 27а: с 4-3-(2-(4-Гідроксифеніл)етил|ц-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карб о онова кислота, (МН"-467 4)
Приклад 276: 4-І3-(2-Гідроксіетіл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло|2.2.2|октан-1-карбонова «-- зо кислота, (МН"-391,12)
Приклад 27с: іа 4-І3-(4-Гідроксифеніл)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл|біцикло(2.2.2)октан-1-карбонова со кислота, (МН"-439,09)
Приклад 274: -
З-(4--3-(2-(4-Гідроксифеніл)етил|)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл) - пропіонова кислота, (МН"-495,12)
Приклад 27е: 8-(4-Гідроксибіцикло|(2.2.2|окт-1-іл)-3-(2-(4-Гідроксифеніл)етилі|-1-пропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон, (МН -439,14) «
Приклад 28 4-(3-І2-(4-Гідрокси-3-йодофеніл)етил/)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої|2.2.21 З с октан-1-карбонова кислота "» До розчину 5Омг " 4-13-(2-(4-гідроксифеніл)етил/-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло-|(2.2.2)октан-1-кар бонової кислоти (приклад 27аХ0,107ммоль) у воді (1Омл), що містить Текв. їн. Масон (110мкл), додавали при кімнатній температурі розчин ЗОмг йоду (0,107ммоль) в етанолі (мл). Реакційну суміш концентрували у вакуумі і і неочищений продукт очищали препаративною хроматографією з одержанням 12мг (2095) необхідного продукту -і (МН"-592,89).)
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки: о Приклад 28а:
Ге) 20 4-43-(2-(4-Гідрокси-3,5-дійодофеніл)етилі/-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-іурин-8-іл)біцикло|2.2.2) га октан-1-карбонова кислота, (МН"-718,50)
Приклад 286: 3-(4-43-(2-(4Тідрокси-3-йодофеніл)етил/)-2,6-діоксо-1-пропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт -1-іл)пропіонова кислота, (МН"-621,08).
Приклад 29
ГФ) Амід 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбоновоїкислоти з До розчину 200мг 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|)октан-1-карбонової кислоти (приклад во 13) (0,515ммоль) в бмл ДМФ додавали 235мг НАТИ (0,618ммоль) і О4мл М,М-діїізопропілетиламіну. Одержану суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом ЗОхв. Додавали 2,1мл 0,5М розчину МН»з в діоксані (1,0З3ммоль) по краплях за 5хв. Залишали перемішуватися на ніч, додавали О,5бекв. О,5М розчину МНз в діоксані (О,5мл). Додавали ЕЮАс і Ін. Маон до рн.» і промивали 1095 лимонною кислотою, насиченим МанСоО»з і насиченим сольовим розчином. Сушили над Ма»5О, і концентрували у вакуумі з одержанням 80,9мг (40905) дб Чистого продукту (МН"-З 88,34).
Приклад 30
8-(4-Амінометилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину 5Омг аміду 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|)октан-1-карбонової кислоти (приклад 29) (0,129ммоль) в ТГФ (10мл) додавали по краплях при кімнатній температурі 0,28мл 1М комплексу боран-ТГФ (0,284ммМоль) і по закінченні додання суміш повільно доводили до кипіння із зворотним холодильником.
Кип'ятили із зворотним холодильником протягом З,5год., після чого охолоджували і гасили 1Омл метанолу і доводили до кипіння. Концентрували у вакуумі і залишок розчиняли в Ін. НСІ і промивали двічі СНЬСІ». Доводили до рН-8 і промивали два рази ЕЮАс, сушили над Ма»зО, і концентрували у вакуумі, одержуючи З30,2мг (63905) 70 аміну (МН"-374,31).
Приклад 31 5-12,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-мул)біцикло|3.2.1|октан-1-карбонова кислота
Користуючись методикою, описаною в посиланнях |Кгайв, МУ., еї аіЇ. Гіерідз Апп.Спет. 1981, 10, 1826, апа
Ктгайв, МУ. еї аїЇ. Темгапедгооп ей. 1978, 445; Ріїйрріпі, М.-Н. ей а). У. Ог9д. Спет. 1995, 60, 6872), 75 етиловий ефір 4-оксобіцикло|3.2.1 |октан-1-карбонової кислоти (6,17ммоль, 1,21г) перетворювали в етиловий ефір 4-метоксиметиленбіцикло!/3.2.1|октан-1-карбонової кислоти. Флеш-хроматографія з елююванням сумішшю 1095 діетиловий ефір/гексани дала чистий продукт (0,96г, 6995) у вигляді рідини (суміш Е/7 ізомерів). С ЯМР (1ООМГц, СОС): 14,31 (кв), 19,5 (т), 22,97 (т), 23,61 (т), 23,91 (т), 29,97 (т), 31,13 (т), 32,04 (т), 32,36 (т), 34,61 (т), 34,85 (д), 35,81 (т), 43,18 (т), 43,63 (т), 50,47 (із), 50,77 (з), 59,63 (кв), 59,69 (т), 121,04 (с), 121,44 (с), 137,18 (д), 138,16 (д), 177,60 (с), 177,63 (с).
Користуючись методикою, описаною в прикладі 50, етиловий ефір 4-метоксиметиленбіциклоїЇ3.2. Цоктан-1-карбонової кислоти (3,84ммоль, 0,86бг) перетворювали в етиловий ефір 4-формілбіцикло|3.2. Цоктан-1-карбонової кислоти (0,81г, 100905). ТШХ (діоксид кремнію, 20950 ЕбО/гексани, 2090
РМА/ЕЮН візуалізація) ГУ (вказана в заголовку сполука) - 0,29. с
До розчину етилового ефіру, що охолоджується льодом 4-формілбіцикло|3.2.1|октан-1-карбонової кислоти о (3,8бммоль, 0,81г) повільно додавали реактив Джонса (2,7М, 1,4Змл). Реакційну суміш перемішували при температурі льоду 2Охв., після чого зупиняли доданням ізоРгонН, розбавляли Н 20 і екстрагували ЕБО (З рази).
Об'єднані органічні екстракти промивали НьО (2 рази), насиченим сольовим розчином (1 раз) і сушили (Ма504). Фільтрування і випаровування дали в'язкий маслянистий 1-етиловий ефір «- біцикло-І(3.2.Доктан-1,4-дикарбонової кислоти (0,76бг, 8790) у вигляді суміші аксіальної і екваторіальної о кислот. ЗС ЯМР (100МГц, СОСІв): 14,16 (кв), 19,86 (т), 21,07 (т), 25,98 (т), 29,20 (т), 31,52 (т), 31,87 (т), 32,27 (т), 33,39 (т), 37,80 (д), 38,07 (т), 38,10 (д), 42,06 (т), 44,80 (д), 45,78 (д), 49,38 (із), (ФО 49,60 (з), 60,31 (т), 60,36 (т), 177,08 (с), 180,01 (с). їм
При 09Сб додавали розчин ОСС (05М в СНоСІ», 5,бмл) до розчину 1-етилового ефіру
Зо біцикло|3.2.1|октан-1,4-дикарбонової кислоти (2,52ммоль, 0,57г), І-ВИОН (7,5бммоль, 0,56г) і ОМАР (2,02ммоль, о 0,247) в СНьЬСІ» (15мл). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі, реакційну суміш фільтрували для видалення твердих часток і фільтрат промивали 595 лимонною кислотою, насиченим Мансо з і сушили (Мо50,). Фільтрування і випаровування дали продукт (0,71г, 100905) у вигляді масла. МС (ЕБ") 225,24 « (МаеАН-Ви).
Розчин 1-етилового ефіру 4-трет-бутилового ефіру біцикло|3.2.|октан-1,4-дикарбонової кислоти (2,52ммоль, не) с 0,71г) в ТГФ (12мл) обробляли Ін. ПОН (12,бмл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З днів. "» Реакційну суміш концентрували для видалення ТГФ і водний залишок екстрагували ЕС 20 для видалення " нейтральних домішок. Водну фазу підкисляли (рН 2-3) при 02С доданням Ін. НС і потім відразу ж екстрагували
ЕТАс. Об'єднані органічні фракції промивали НоО, насиченим сольовим розчином і сушили (Мазо)).
Фільтрування і випаровування дали продукт (0,48г, 7590).
Користуючись методикою прикладу 8, 4-трет-бутиловий ефір біцикло|3.2.1|октан-1,4-дикарбонової кислоти -І (1,8У9ммоль, 0,48г) піддавали взаємодії з 5,6б-діаміно-1,3-дипрошл-1Н-піримідин-2,4-діонгідрохлоридом сю (1,89ммоль, 0,597г) з одержанням продукту (0,81г, 9390). МС (ЕБ") 463,14 (МНН).
Користуючись методикою прикладу 8, трет-бутиловий ефір (Се) 20 5-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло!|3.2.1)октан-2-карбонової ще кислоти (1,75ммоль, 0,81г) перетворювали в продукт (0,501г, 70905).
Розчин трет-бутилового ефіру 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1|октан-2-карбонової кислоти (1,13ммоль, 0,501г) в СНЬСІ» (5мл) обробляли ТЕА (5мл). Після перемішування при кімнатній температурі 59 протягом ночі, реакційну суміш концентрували досуха. Зворотнофазовою ВЕРХ розділяли екваторіальний
ГФ) (перша смуга, 0,010г) і аксіальний (друга смуга, 0,010г) ізомери кислоти. ВЕРХ (1095-9095 МесМм (0,195 ТЕАУНьЬО з (0,196 ТРА), колонка ММС 120 А/5-5 СО5-АМ, 100мм х 4,бмм, 1,5мл/хв: Куекваторіальний)-6,49хв.;
Екаксіальний)-6,75. во Приклад 32 3-(І5-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.1окт-1-іл|Іпропіонова кислота
Суспензію метилового ефіру 3-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.окт-1-іліїакрилової кислоти (приклад 12) (О0,58ммоль, 0,25г) і 1095 Ра/С (5095 НЬЮ, 0,029ммоль, 0,062г) в Меон (20Омл) гідрували при 40 65 фунтах на кв. дюйм (2,8кг/см") протягом ночі. Відпрацьовану реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали МеонН. Випаровування дало необхідний продукт (0,196г, 7995) у вигляді масла. МС (ЕБ 7). 431,18
(МН).
Розчин метилового ефіру 3-(І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої|3.2. Цокт-1-іл|пропіонової кислоти (0,45бммоль, 0,196г) в ТГФ (10мл) обробляли 2095 Маон (2мл) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш концентрували для видалення ТГФ. Водний залишок підкисляли (рН 2-3) концентрованою НОСІ і додавали ізоРгОН для одержання гомогенної суміші. Розчин концентрували на роторному випарнику до початку відділення твердих часток. Після охолоджування на льоду протягом 1год., тверді частки, що випали в осадок, збирали вакуумним фільтруванням, промивали невеликою кількістю НО і витісняли з 7/0 допомогою ЕБО. Тверді частки сушили на фільтрі з одержанням необхідного продукту (0,061г, 32906).
ЗСЯМР (100МГц, СОСІв): 11,11 (кв), 11,26 (кв), 20,04 (т), 21,25 (т), 21,31 (т), 29,51 (с), 33,97 (т), 35,15 (с), 36,16 (т), 36,39 (т), 43,32 (т), 43,41 (т), 45,38 (т), 49,18 (т), 106,01 (с), 149,40 (с), 150,90 (с), 156,30 (с), 161,56 (с), 178,54 (с).
Приклад 33 (1К5, 2Б, 5554)-1І15-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл) біцикло|3.2.1|октан-1-карбоніліаміно)фенілоцтова кислота
Користуючись методикою, описаною в прикладі 8, здійснювали взаємодію між 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.2. Цоктан-1-карбоновою кислотою (приклад 8) (0,052ммоль, 0,020г) і гідрохлоридом складного метилового ефіру (К)-фенілгліцину (0,0б4ммоль, 0,013г) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,0134г, 4895) у вигляді суміші діастереомерів. МС (Е5 7) 536,36 (МН).
Розчин метилового ефіру (1К5, 2Б, 55К)-15-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої|3.2. Цоктан-1-карбоніліаміно)феніло цтової кислоти (0,022ммоль, 0,012г) в ТГФ (2мл) обробляли Ін. ГІОН (0,22мл) протягом З днів. Видаляли на с роторному випарнику ТГФ, водний залишок підкисляли (рН 2) доданням Ін. НОСІ і екстрагували Е(ОАс. Об'єднані о органічні фракції промивали НоьО, насиченим сольовим розчином і сушили (Мо5О)). Фільтрування і випаровування з подальшим очищенням зворотнофазовою ВЕРХ дали необхідний продукт (0,0055г, 48905) у вигляді суміші діастереомерів. ВЕРХ (1095-9095 Месм (0,190 ТЕА)/Н 20 (0,195 ТЕА), колонка УМО 120 А/5-5
О05-АМ, 100мм х 4,бмм, 1,5мл/хв.: К,-6,88х8в. ч
Аналогічним чином була одержана наступна сполука:
Приклад ЗЗа: (1К5, 25, Ф 55К)-15-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біциклої|3.2. Цоктан-1-карбоніл|аміно) со фенілоцтової кислоти.
Приклад 34 - 8-(4-Гідроксибіцикло!|3.2. Цокт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон ї-
Користуючись методикою, описаною в прикладі 8, 4-гідроксибіцикло|3.2.1|октан-1-карбонову кислоту ІКгашв,
МУ., еб а ШОерідв Апп. Спет., 1981, 10, 1826 (О05Оммоль, 0,085г) піддавали взаємодії з 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діонгідрохлоридом (0,5О0ммоль, 0,132г) з одержанням необхідного « продукту (0,081г, 44905).
Користуючись методикою, описаною в прикладі 8, - с (б-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)амід а 4-гідроксибіцикло!|3.2.ЛДоктан-1-карбонової кислоти (0,21ммоль, 0,081г) перетворювали в необхідний продукт. МС ни (Е5Б") 361,36 (МАН).
Приклад 35 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,376,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова - кислота - Вінілмагнійбромід (1,0М в ТГФ, 100О0мл) охолоджували до 09С і дитозилатне похідне 4,4-бісгідрокси концентрували при зниженому тиску. Очищення хроматографією (1:11 гексани/БІЮАс) дало 5,0г проміжного і спирту. о 20 Одержаний продукт (5,0г) розчиняли в 200мл безводного ДМФ і додавали 7ЗОмг Ман (Зекв.). Реакційну суміш перемішували при нагріванні із зворотним холодильником протягом 18год. Потім її охолоджували до кімнатної -З температури і зупиняли насиченим водним розчином МН СІ і екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили (Ма»ЗО),) і концентрували з одержанням 3,30г проміжного монотозилату.
Одержаний монотозилат (4,40г, 13,7ммоль) розчиняли в 20мл ДМСО і додавали МаОАс.3НьО (18,Ог, 22 1бекв.). Реакційну суміш перемішували при 602С протягом 2 днів. Потім її розбавляли НоО і екстрагували ЕЮОАс.
ГФ) Органічний шар промивали НьО, сушили (Ма»5О)) і концентрували з одержанням 2,6б0г ацетату, 1-вініл-2-оксабіцикло|2,2.2окт-4-ілметилового ефіру оцтової кислоти. о Одержаний ацетат (2,60г, 12,4ммоль) розчиняли в 40мл Меон і додавали КоСО»з (8,5г, бекв.) у вигляді розчину в БОмл НьО. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Потім її 60 концентрували і екстрагували ЕфОАс. Органічний шар сушили (Ма»5О);) і концентрували. Очищення хроматографією (2:11 Е(ОАс/гексани) дала 1,20г спирту, (1-вініл-2-оксабіцикло|2.2.2)окт-4-іл)уметанолу.
Одержаний продукт (1,20г, 7,14ммоль) розчиняли в 20мл ацетону і охолоджували до 102С. Додавали СгО3з (2,1г, Зекв.) у вигляді розчину в 1Омл 1,5н. Н.О, (водний розчин). Реакційну суміш перемішували при 1020 протягом 15хв., нагрівали до кімнатної температури і перемішували 45хв. Потім її розбавляли Н 50 і бо екстрагували ЕТОАс. Об'єднані органічні шари промивали НьО і потім екстрагували розбавленим водним розчином КОН. Водний шар підкисляли до рН 1 концентрованою НСІ і екстрагували Е(Ас. Органічний шар сушили (Ма»ЗО);) і концентрували з одержанням 920мг похідного карбонової кислоти, 1-вініл-2-оксабіцикло|2.2.2)октан-4-карбонової кислоти.
Одержаний продукт обробляли 5,6-діаміно-1,3-дипропіл-1Н-піримідин-2,4-діоном так само, як описано вище,
Кк! одержанням відповідного похідного ксантину, 1,3-дипропіл-8-(1-вініл-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-4-іл)-3,7-дигідропурин-2,6б-діону. 1,3-дипропіл-8-(1-вініл-2-оксабіцикло|2.2.2|окт-4-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діон (40Омг, 1,08ммоль) суспендували в Змл діоксану і додавали мл 2,595 розчину О5О, в Ї-ВиИОН, а потім Змл НО. Через 10ОХхв. /о додавали МаїО, і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом Згод. Потім її розбавляли Н 20 і екстрагували ЕАс. Органічний шар сушили (Ма»ЗО)) і концентрували з одержанням проміжного альдегіду, 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегіду.
Одержаний продукт розчиняли в Змл ТГФ і додавали метил(трифенілфосфоранілін)ацетат (72Омг, 2екв.). 7/5 Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 18год. Додавали ПОН (155мг, бекв.) у вигляді розчину в мл НО і одержану реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4год. Потім реакційну суміш екстрагували ЕЮАс. Органічний шар сушили (Ма»5О,)) і концентрували з одержанням 250мг 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-2-оксабіцикло|2.2.2)окт-1-іл|акрилової кислоти.
Одержаний продукт розчиняли в 25мл 9595 ТГФ і 5956 Н 20. Додавали 1095 Ра/С (8Омг) і реакційну суміш 2о гідрували при тиску водню 50 фунтів на квадратний дюйм (3,5кг/см") протягом Згод. Реакційну суміш фільтрували через целіт і фільтрат концентрували. Очищення препаративною ВЕРХ з використанням водного розчину СНОСМ дало вказану в заголовку сполуку. МС (Е5") 419.
Приклад 36 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)уадамантан-1-карболової кислоти Ге! 4-амінометилбензиламід о
Стадія 1: До смоли Ванга (Ууапо) (10г, виробництво Адуапсейд Спеттесі, заміщення 0,7ммоль/г) в 100мл ТГФ додавали СО (10г) і смолу струшували протягом ночі. На наступний день смолу фільтрували, промивали ТГФ (З3х100Омл) і сушили.
Стадія 2: Смолу 2,5г кожна, 1,75ммоль) зі стадії 1 обробляли вісьма різними діамінами (8,75ммоль, 5бекв.) ч в ТГФ (25мл). Для даного прикладу використали 4-амінометилбензиламін. Після струшування протягом ночі, смолу промивали ТГФ (Зх25мл), МеОН (З3х25мл), СНоСІ» (З3х25мл) і МеонН (Зх25мл) і сушили. Ф
Стадія 3: Адамантан-1,3-дикарбонову кислоту (3,5г) розчиняли в ДМФ (20мл), додавали ІС (1,3бмл) і со перемішували протягом год. Одержаний ангідрид додавали до смоли зі стадії 2. Смолу струшували протягом ночі. На наступний день смолу фільтрували, промивали ДМФ (З3х25мл), СНЬСІ» (3хХ25мл) і Меон (3х25мл) і - сушили. ч-
Стадія 4: 1,3-дипропіл-5,6-діаміноурацил -НСІ зв'язували зі смолою зі стадії З, використовуючи РУВОР,
М-метилморфолін в ДМФ, протягом ночі. Смолу промивали ДМФ (Зх25мл), СН»-Сіо (Зх25мл) і меон (З3х25мл) і сушили. «
Стадія 5: До смоли зі стадії 4 додавали 2мл розчину КОН (7, КОН в 200мл суміші вода:МеонН:ТГФ-10:90:100, 1Оекв.) і суміш нагрівали при 6б0еС протягом ночі. На наступний день, після - с охолоджування до кімнатної температури, смолу промивали Меон (Зх2мл), ТГФ (Зх2мл) і СН 5Сіо (Зх2мл) і "» сушили. Смолу розщеплювали, використовуючи суміш (1:11) ТЕРА:СНоСІ» (2мл), протягом год. Смолу " фільтрували і промивали СНоСі». Змішаний розчинник видаляли, користуючись випарником Зреейд Мас. Залишок розчиняли в суміші СНаСп:вода-1:1 (2мл) і ліофілізували. Продукти ідентифікували РХ-МС (І СМ5). МС(Е5"533).
Приклад 37
Ш- 3-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)у'адамантан-1-карболової кислоти -і З-амінометилбензиламід
Слідували методиці з прикладу 36. На стадії 2 використали З-амінометилбензиламін. МС (Е5"533). о Приклад 38 (Се) 20 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)уадамантан-1-карбонової кислоти х (З-амінопропіл)амід 7 Слідували методиці прикладу 36. На стадії 2 використали 1,3-діамінопропан. МС(Е5 471).
Приклад 39 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)-адамантан-1-карбоновоїкислоти 59 13-І4-(3-амінопропіл)піперазин-1-іл|Іпропіл)амід
ГФ) Слідували методиці прикладу З6. На стадії 2 використали 3-І4-(3-амінопропіл)піперазин-1-іл|Іпропіламін. МС
ГІ (ЕБ"599).
Приклад 40 во 3-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)я'адамантан-1-карбонової кислоти
І4-(4-аміноциклогексилметил)циклогексил|амід
Слідували методиці прикладу 36. На стадії 2 використали 4,4"-метиленбіс(циклогексиламін). МС (Е5" 607).
Приклад 41 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)уадамантан-1-карбонової кислоти 65 (4-аміноциклогексил)амід
Слідували методиці з прикладу 36. На стадії 2 використали циклогексил-1,4-диамін.МС(Е5" 511).
Приклад 42 8-І3-(Піперазін-1-карбоніл)адамантан-1-іл|-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон
Слідували методиці прикладу 36. На стадії 2 використали піперазин. МС (Е5" 483).
Приклад 43 3-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)у'адамантан-1-карбонової кислоти амід
Слідували методиці прикладу 36, стадія 3. Замість смоли Ванга використали смолу Рінка. МС (Е5"414).
Приклад 44 3-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)уадамантан-1-карбонова кислота 70 Симетричний ангідрид, одержаний з адамантан-1,3-дикарбонової кислоти з використанням БІС в ДМФ, зв'язували з 1,3-дипропіл-5,6-діаміноурацил-НСІ. Продукт піддавали циклізації з використанням КОН в суміші ізопропанол/вода. МС(Е5 415).
Приклад 45 8-(3-Гідроксиметиладамантан-1-іл)-1,3-Дипропіл-3, 7-дигідропурин-2,6б-діон
Слідували методиці прикладу 46. МС (Е5"401).
Приклад 46 5-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.3.1|нонан-1-карбонова кислота
Монометиловий ефір біцикло|3.3.1|Інонан-1,5-дикарбонової кислоти (90О0мг) розчиняли в СН Сі» (25мл), додавали оксалілхлорид (417мкл) і 2 краплі ДМФ і перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. Через дві години видаляли розчинник на роторному випарнику. Залишок розчиняли в 2О0мл СН Сі». Додавали діаміноурацил. НС (1,25г) і діізопропілетиламін (1,7мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакційну суміш розбавляли водою, екстрагували СН 5Сі», промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма»5О, і концентрували. Неочищений продукт розчиняли в суміші ізопропанол:вода (2:11, 10Омл) і, додавши КОН (890Омг), кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. На с 29 наступний день, після охолоджування до кімнатної температури, видаляли розчинник на роторному випарнику, Ге) розбавляли водою, підкисляли Ін. НСІ. Осадок, що утворився відфільтровували і сушили. Вихід 9У0Омг. МС (ЕБ" 403).
Приклад 47 8-(5-Гідроксиметилбіцикло!/|3.3.1|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон -- 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.3.1|нонан-1-карбонову кислоту Ге») (700мг) розчиняли в ТГФ (25мл). Додавали ВН».ТГФ (1М, З3,5мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакцію зупиняли доданням МеоН. На роторному випарнику видаляли о розчинник. Розбавляли водою і екстрагували етилацетатом, промивали водою, насиченим сольовим розчином, /-Їч« сушили над Ма»5оО, і концентрували. Вихід б90мг. МС(Е5З"389). М
Приклад 48 8-5-(2-Диметиламіноетіламіно)метилі|біцикло|3.3.1Інон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
Стадія 1: 8-(5-Гідроксиметилбіцикло|3.3.1|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон (690мг) розчиняли в 5Омл ДМСО. Додавали пірідин.5О» (844мг) і триетиламін (1,бмл) і перемішували протягом ночі. « Додавали додаткову кількість пірідин.ЗОз (844мг) і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли з с етилацетатом (100мл) і промивали Ін. НСІ, водою, насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»зО,у. Після й концентрування неочищений продукт використали на наступній стадії без очищення. и? Стадія 2: 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|3.3.1|нонан-1-карбальдегід (40мг) розчиняли в 5мл СН-Сі». Додавали М1,М1-диметилетан-1,2-діамін (40мг), Ма(ОАс)зВН (10О0мг), 2 краплі оцтової кислоти і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день реакційну суміш -І розбавляли етилацетатом, промивали насиченим Мансо з, насиченим сольовим розчином і сушили над
Мао). Видаляли при зниженому тиску розчинник. Неочищений продукт очищали препаративною ВЕРХ. МС їм (Е5" 459 ). (95) Приклад 49 со 50 3-(5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл) біцикло/|3.3.1|нон-1-ілфїакрилова кислота 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біциклоїЇ3.3.11 нонан-1-карбальдегід (355мг) -. й розчиняли в ТГФ (25мл). Додавали метиловий ефір трифенілфосфаніліден)оцтової кислоти (614мгГ) і кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. На наступний день додавали ще 46бОмг метилового ефіру трифенілфосфаніліден)оцтової кислоти і кип'ятили із зворотним холодильником протягом 24год. Охолодивши суміш до кімнатної температури, додавали ІОН (210мгГг), воду (2мл), МеОнН (5мл) і перемішували її при кімнатній температурі протягом ночі. Видаляли при зниженому тиску розчинник. Розбавляли водою (25мл), екстрагували о етилацетатом (3х25мл). Водний шар підкисляли їн. НСІ і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл), сушили над де Ма», і концентрували. Вихід 254мг. МС (Е5" 429).
Приклад 50 60 3-(І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.3.1|нон-1-іл|Іпропіонова кислота 3-І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.3.1|нон-1-іл|акрилову кислоту (15Омг) гідрували в присутності 10950 Ра/С в суміші ТГФ:МеОнН (2:11, 5мл) при 60 фунтах на квадратний дюйм (4,22кг/см ) протягом ночі. Відфільтровували через целіт каталізатор і випаровували розчинник. Тверду речовину очищали кристалізацією з ефіру. Вихід 105мг. МС (Е5" 431) бо Приклад 51
5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетразгідро-1Н-пурин-8-іл)-9-оксабіцикло|3.3.1|нонан-2-карбонова кислота
Стадія 1: 1,3-ДИпропіл-7-піролідин-1-ілметил-3,7-дигідропурин-2,6-діон (638мг) розчиняли в сухому ТГФ (1Омл) при -782С. Повільно додавали пВиїі (0,88мл, 2,5М в гексані). Реакційна суміш ставала оранжевою і її перемішували ЗОхв. при -782С. Циклоокт-4-енон (298мг) розчиняли в Змл сухого ТГФ і додавали до реакційної суміші. Перемішували при -782С протягом ЗОхв., повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували 2год. Реакційну суміш гасили насиченим водним розчином МНАСІ і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл).
Об'єднаний органічний шар промивали Ін. НОСІ, водою і насиченим сольовим розчином. Сушили над безводним
Ма»5зО, і концентрували. Неочищений продукт очищали на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю (1:1) 70 етилацетаттексан. МС (Е5" 361).
Стадія 2: 8-(1-Гідроксициклоокт-4-еніл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б-діон (18Омг, з рівня 1) розчиняли в сухому Меон (15мл) при кімнатній температурі. Через розчин барботували моноксид вуглецю.
Додавали Расі» (Умг), а потім СиСі» (201мг). СО барботували 4год. при кімнатній температурі. Реакційна суміш ставала прозорою через Згод. Через 4год. видаляли при зниженому тиску МеоОоН. Розбавляли водою, 75 екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і сушили над
Ма»зО). Після концентрування неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі з елююванням сумішшю (1:1) етилацетаттексан. Вихід 120мг. МС (Е5" 419).
Стадія З: Метиловий ефір 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-9-оксабіцикло|3.3.1|нонан-2-карбонової кислоти (Бомг, зі стадії 2) розчиняли в МеонН (Бмл). Додавали ІОН (15мг) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день видаляли при зниженому тиску МеонН, розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Водний шар підкисляли 1н. НСІ, екстрагували етилацетатом (3х25мл). Об'єднаний органічний шар промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О,). Випаровування розчинника дало білу тверду речовину, яку очищали кристалізацією з ефіру. МС (Е5" 405). с 29 Приклад 52 Ге) 8-(5-гідрокси-9-оксабіцикло!/3.3.1|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон 1,3-дипропіл-7-піролідин-1-ілметил-3,7-дигідропурин-2,6-діон (638мг) розчиняли в сухому ТГФ (1Омл) при -1826. Повільно додавали пВиї і (0,88мл, 2,5М в гексані). Реакційна суміш ставала оранжевою і її перемішували
ЗОхв. при -782С. Циклооктан-1,5-діон (280мг) розчиняли в Змл сухого ТГФ і додавали до реакційної суміші. --
Перемішували при -782С протягом ЗОхв., повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом (о) ночі. Реакційну суміш зупиняли насиченим водним розчином МН /С1 і екстрагували етилацетатом (Зх5Омл). со
Об'єднаний органічний шар промивали Ін. НОСІ, водою і насиченим сольовим розчином. Сушили над безводним
Ма»5О, і концентрували. Неочищений продукт очищали на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю (1:1) Ме
З5 етилацетат:гексан. МС (ЕБ" 377). ч-
Приклад 53 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-8-оксабіцикло|3.2.1)октан-2-карбонова кислота
Стадія 1: Слідували методиці прикладу 51, стадія 1. Замість циклоокт-4-енону використали циклогепт-4-енон. МС (Е5" 347). «
Стадія 2: 8-(1Тідроксициклогепт-4-еніл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (5Омг) розчиняли в 1Омл - с Меон при кімнатній температурі. Через МеОН барботували моноксид вуглецю протягом 10хв. Додавали Расі» ц (25мг), СисСі» (58мг) і СО барботували Згод. Перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розбавляли "» Меон, водою і осадок, що утворився відфільтровували через целіт. Видаляли Меон на роторному випарнику і залишок екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар промивали водою, насиченим сольовим розчином і сушили над Ма»5О,. Після концентрування неочищений продукт розчиняли в Меон (5мл) і воді (1мл). Додавали -І ПОН (25мг) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. На наступний день видаляли на роторному випарнику МеоОН, залишок розчиняли у воді (2О0мл) і екстрагували етилацетатом (2х25мл). Водний шар - підкисляли Ін. НСІ, екстрагували етилацетатом (2х50мл). Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим о розчином і сушили. Після концентрування продукт розчиняли в ефірі і фільтрували через шар силікагелю. Концентрування дало ЗОмг продукту. МС (Е5Б" 391). се)
Приклад 54 -. й Моно-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|ефір фосфорної кислоти 8-(4-Гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон (приклад 1За) (18Омг,
О0,бммоль) розчиняли в суміші 1Н-тетразол (З5Омг, 5ммоль) в Т7Омл сухого ацетонітрилу і ТОмл сухого о метиленхлориду. При кімнатній температурі додавали дибензилдіетилфосфорамідит (47бмг, 1,5ммоль) в атмосфері азоту і суміш перемішували 2год. Потім додавали 7095 трет-бутиловий розчин гідропероксиду (мл) і їмо) суміш перемішували год. При 09 додавали 15мл 1095 МансСо» і суміш перемішували ще 15 хвилин. Потім суміш екстрагували три рази СНоСіо і органічний шар промивали водою. Випаровування розчинника дало бо 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.21-окт-1-иловий ефір складного дибензилового ефіру фосфорної кислоти у вигляді жовтого масла, яке очищали колонковою хроматографією.
Фракції що містять 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2)окт-1-иловий ефір дибензилового ефіру фосфорної кислоти об'єднували і концентрували у вакуумі з одержанням 280мг продукту. МС (Мт) 621. 65 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-иловий ефір дибензилового ефіру фосфорної кислоти розчиняли в суміші 15мл метанолу і ТОмл ТГФ і до суміші додавали Ра/с (1090, 5Омг).
Проводили гідрування при 50 фунтах на квадратний дюйм (3,5кг/см 7) протягом 8год. Відфільтровували Ра/сС і випаровували розчинник. Залишок перекристалізовували з суміші метанолу і етилацетату з одержанням 190мг вказаної в заголовку сполуки (вихід 8695). МС (М'-1) 441.
Приклад 55 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонілоксиметилов ий ефір 4-хлор-2-Кфуран-2-ілметил)аміно|-5-сульфамоїлбензойної кислоти
Суміш 3-(5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|Іпропіононової кислоти (208мг, О,бммоль), бікарбонату натрію (1б68мг, 2ммоль) і тетра-н-бутиламонійгідросульфату (17мг, 70 0,05ммоль) у воді (5мл) і дихлорметані (5мл) інтенсивно перемішували при 02С. Через 10хв. до реакційної суміші додавали розчин хлорметилхлорсульфату в дихлорметані (1мл), давали їй можливість досягнути температури навколишнього середовища і продовжували інтенсивно перемішувати. Через 2 години органічний шар відділяли і промивали насиченим сольовим розчином. Органічні екстракти сушили над сульфатом натрію.
Потім видаляли у вакуумі розчинник і залишок очищали колонковою хроматографією на 5іО» з використанням 75 суміші (1:5) о етил/гексан як елюенту, одержуючи (200мг, вихід 8690) хлорметиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)пропіонової кислоти. Мо (Ма) 465.
До розчину 4-хлор-2-((фуран-2-ілметил)аміно|-5-сульфамоїлбензойної кислоти (142,5мг, 0,4З3ммоль) в ДМФ (Змл) додавали триетиламін (10мг, Ф0,95ммоль) і суміш перемішували год. До реакційної суміші додавали одержаний хлорметиловий ефір (200мг, 0,4Зммоль) і Маї (13Омг, О,8бммоль). Реакцію залишали протікати при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розподіляли між етилацетатом і водою. Органічний шар концентрували і очищали колонковою хроматографією з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19Омг, вихід 5890) у вигляді твердої білої речовини. МС (М'-1) 759.
Приклад 56 Ге
Трифторацетат 1-карбокси-3-73-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл) о біцикло|2.2.2|. окт-1-іл|Іпропіонілоксиметоксикарбоніл)іпропіламонію
Слідуючи методиці прикладу 54, одержували 5-13-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло-(2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонілоксиметил)е фір 1-трет-бутилового ефіру 2-трет-бутоксикарбоніламінопентандіової кислоти, використовуючи че 1-трет-бутиловий ефір 2-трет-бутоксикарбоніламінопентандіової кислоти, хлорметиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл) пропіонової кислоти, Ф триетиламін і МаЇ в ДМФ. со
Знявши захист в СН 2СІ2/ТРА (50/50) при кімнатній температурі протягом 8 год., очищали препаративною
ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТРА (вихід 2090). МС (М'н1) 576. -
Приклад 57 че
Трифторацетат 1-карбокси-3-(М'-13-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-6-іл) біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонил)гідразинокарбоніл)пропіламонію
До суміші « 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти (приклад 18) (208мг, О,Бммоль) в ТГФ (1Б5мл) додавали М-метилморфолін (5бмг, 0,55ммоль) і - с ізобутилхлорформіат (75мг, 0О,5бммоль) і суміш перемішували год. Додавали до реакційної суміші ц трет-бутиловий ефір гідразинкарбонової кислоти (10Омг, О0,75ммоль). Реакцію залишали протікати протягом 2год. ,» Реакційну суміш промивали МанзоОз, Мансо), і насиченим сольовим розчином, відповідно. ТГФ видаляли у вакуумі і залишок очищали колонковою хроматографією з подальшим зняттям захисту в (СН 2СіІ2/ТЕА), одержуючи гідразид 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл) - І пропіонової кислоти у вигляді солі ТРА. МС (М.н1) 431.
Одержану сіль ТЕА підлужували триетиламіном, використовуючи таку ж методику зі змішаним ангідридом, як ї при описаній вище взаємодії з 1-трет-бутиловим ефіром 2-трет-бутоксикарбоніламінопентандіової кислоти, з (95) подальшими колонковою хроматографією, зняттям захисту в СН 5СІ2/ТЕРА, препаративною ВЕРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді солі ТРА. МС (М 1) 599. шо Приклад 58 - М ІЗ-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-Н-пурин-8-ілметил)адамантан-1-іл|іоцтова кислота
Слідували методиці прикладу 45 з використанням (З-метоксикарбонілметиладамантан-1-іл)оцтової кислоти замість монометилового ефіру біцикло|3.3.1|Інонан-1,5-дикарбонової кислоти. МС (Е5" 443).
Приклад 59 о 4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)кубан-1-карбонова кислота
До розчину метилового ефіру іме) 4-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)кубан-1-карбонової кислоти (400мг, 0,96бммоль) в Меон (20мл) додавали 4мл 2095 водного розчину Маон і одержану каламутну суміш 60 кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі (12год.). Холодну реакційну суміш концентрували у вакуумі, розбавляли декількома дрібними шматочками льоду і підкисляли доданням по краплях концентрованої НОСІ.
Одержаний білий осадок збирали, сушили і промивали ефіром з одержанням білої твердої речовини (280мг, 7695). "ЯН ЯМР (400МГЦц, ДМСО-дв) 5 1,05 (співпадаючий т, 6Н), 1,70 (м, 2Н), 1,83 (м, 2Н), 3,99 (м, 2Н), 4,08 (м, 2Н), 4,27 (м, ЗН), 4,38 (м, ЗН). МС: 383 (МН). бо Приклад 60
8-(1-Гідроксиметилкубан-4-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон
До суспензії, що перемішується 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8-іл)укубан-1-карбонової кислоти (10Омг, 0,261іммоль) і
НАТИ (1,Текв., 0,288ммоль, 110мг) в бмл МесмМ додавали акуратно за допомогою шприца основу Х'юніга (Нипід) (1,Текв., О,288ммоль, З7мг). Одержану гетерогенну суміш перемішували Згод. і додавали однією порцією Мавну (2екв., 0,522ммоль, 20мг). Суміш перемішували ще 2год., охолоджували за допомогою бані з льодом і підкисляли доданням по краплях концентрованої НОСІ. Одержаний блідо-жовтий осадок збирали, сушили і знову суспендували в МесМ. Після перемішування протягом ночі, продукт збирали і сушили з одержанням не зовсім 70. білого порошку (5Омг, 52965). МС: 369 (МН).
Приклад 61 4-(7-Бензил-2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонова кислота
До розчину метилового ефіру, що перемішується 4-Кб-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл)бензилкарбамоїлі|біцикло|2.2.2|октан-1-кар 75 бонової кислоти (43Омг, 0,84Зммоль) в ізоРгОН (20мл) додавали 2н. КОН (4 Оекв., 3,37ммоль, 1,7мл) і одержану суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2бгод. Холодну реакційну суміш концентрували у вакуумі з одержанням напівтвердого залишку, який розбавляли водою і екстрагували СНСІ з. Водну фазу підкисляли концентрованою НС з одержанням білого осадка, який збирали і сушили (381мг, 9190). МС: 479 (МН).
Приклад 62 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-теотрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбальдегідоксим
До розчину, що перемішується 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбальдегіду (1,6г, 4,Зммоль) в Меон (ЗОмл) додавали гідроксиламінгідрохлорид (1,2екв., 5,1бммоль, З5бмг) і розчин МаОАс (тригідрат, 1,бекв., 6,45ммоль, 89Омг) у воді (1Омл). Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі СМ протягом ночі. Суміш концентрували у вакуумі і твердий залишок суспендували у воді (15мл), збирали, о промивали водою і сушили з одержанням білого порошку (1,4г, 8495). Даний спосіб використали також, щоб одержати:
Приклад 62а:
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Ідацетальдегідоксим. МС: -- 404 (МН).
Приклад 63 Ф 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілІідакрилонітрил со
До суспензії, що перемішується їч- 4-(2,6-діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2)октан-1-карбальдегіду (535мг, 1,44ммоль) і (ціанметил)трифенілфосфонійхлориду (1,2екв., 1,7Зммоль, 582мг) в ТГФ (ЗОмл) при 09С додавали її
КНМО5 (0,5М в толуолі, 2,2екв., З,1бммоль, 6б,Змл). Одержану суміш перемішували 1,5год. при вказаній температурі, після чого нагрівали при 559С протягом бгод. Холодну реакційну суміш розподіляли між ЕЮАс (1Омл) і насиченим водним розчином МНАС!І (20мл) і водну фазу екстрагували ЕЮАс (20мл). Об'єднані « органічні шари промивали насиченим водним розчином Мас! (2х20мл), сушили (Ма5зО,), фільтрували і випаровували з одержанням твердого залишку, який очищали радіальною хроматографією (2мм пластинка) з в с використанням 595 МеоН в СНосСі» як елюенту, одержуючи 425мг (7590) крихкої піноподібної речовини (суміш "з цис/гтранс ізомерів). МС: 396 (МЕ.
Даний спосіб використали, щоб синтезувати:
Приклад бЗа: 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл)вінілуфосфонової
В кислоти діетиловий ефір. МС: 507 (МН У. -| Приклад 64 сю 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)пропіонітрил
Розчин (Се) 20 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|ідакрилонітрилу (11Омг, ще 0,278ммоль) в Меон (2Омл) і СНЬСІ» (5мл) гідрували з використанням Ра на вуглеці (1Омол.ббо) і до перехідника з матового скла з 3-ходовим запірним краном приєднували балон з воднем. Після перемішування протягом ночі, суміш дегазували, фільтрували через целіт і концентрували у вакуумі з одержанням крихкої піноподібної вв речовини (100мг, 90965). "Н ЯМР (400МГЦц, СОСІв) 5 0,93 (суміщені триплети, 6Н), 1,53 (м, 6Н), 1,57 (т, 2Н), 1,67 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н), 2,00 (м, 6Н), 2,24 (т, 2Н), 3,99 (т, 2Н), 4,05 (т, 2Н), 12,17 (с, 1Н). (Ф. Аналогічним чином були одержані наступні сполуки: ка Приклад бла: 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Імасляної кислоти бо метиловий ефір, МС: 445 (МН");
Приклад 646: 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілфІгтилуфосфонової кислоти діетиловий ефір, МС: 509 (МН У.
Приклад 65 6Е 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонітрил
До суспензії, що перемішується
4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегідоксиму (40Омг, 1,03ммоль) в СОСІ»з (20мл), що охолоджується за допомогою бані з льодом, додавали РОСІ»з (нерозбавлений, 1,бекв., 237мг) і одержаній суміші давали досягнути температури навколишнього середовища протягом ночі (17год.). Реакційну суміш вливали у воду, розділяли фази і органічну фазу промивали насиченим водним розчином МансСО»з, сушили над Ма»5О), фільтрували і концентрували у вакуумі з одержанням білої крихкої піноподібної речовини (ЗбОмг, 9595). МС: 370 (МН).
Приклад 66
І4-(2,6-діоксо-1,3-дилропіл-2,3,6,9-тетрагідро-ІН-пурин-8в-іл) біцикло|2.2.2)окт-1-іл)іацетальдегід 70 До суспензії, що перемішується метоксиметилтрифенілфосфонійхлориду (1,1г, З3,2ммоль) в ТГФ (бОмл) при -89С0 додавали розчин КНМО5 (0,5М в толуолі, ТОмл, 5бммоль). Одержану жовту суміш перемішували при вказаній температурі 1,Бгод. і додавали за 20 хвилин розчин 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбальдегіду (372мг, 1,0ммоль) в ТГФ (12мл). Суміш витримували при -782С бгод. і давали їй досягнути температури навколишнього 75 середовища протягом ночі (12год.). Реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином МН ;сСІ (100мл) і ЕЮоАс (100мл) і водну фазу екстрагували ЕЮАс (5Омл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином Масі (100мл), концентрували у вакуумі, знову розчиняли в ТГФ і концентрували до об'єму приблизно 20мл. До розчину додавали рівний об'єм їн. НСІ і суміш перемішували протягом ночі. Суміш розбавляли ЕТОАс (20мл), водну фазу відділяли і екстрагували ЕАс (1Омл). Об'єднані органічні фази промивали насиченим водним розчином Масі (2х25мл), сушили (М9504), фільтрували і концентрували. у вакуумі. Одержане оранжеве масло очищали порціями радіально, хроматографією (2мм пластинка) з використанням 396 МеонН і 395 ТГФ в СН Сі» як елюенту. Фракції, що містили продукт, об'єднували і концентрували, одержуючи 290мг (7595) білої твердої речовини. МС: 387 (МН).
Приклад 67 се
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл) біцикло|2.2.2)окт-1-іл|оцтова кислота о
До розчину
І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Ііацетальдегіду (17Омг, 0,44Оммоль) в трет-ВИОН (1Омл) і 2-метил-2-бутену (1Оекв., 4, 4ммоль, 47Омкл), що охолоджується за допомогою бані з льодом, додавали МасіО» (1,бекв., 0,ббммоль). Одержаному жовтому розчину давали досягнути ьо температури навколишнього середовища за 14год., після чого концентрували його у вакуумі. Одержаний Фо маслянистий залишок розподіляли між водою (1Омл) і СН 5Сі» (1Омл). Водну фазу підкисляли доданням по краплях концентрованої НСІ і одержаний осадок збирали, промивали водою і сушили з одержанням 105мг(5995) ФО білого порошку. "Н ЯМР (400МГуц, СОСІ5) 5 0,91 (т, ЗН), 0,93 (т, ЗН), 1,63 (м, 2Н), 1,77 (м, 2Н, не повністю ч- ясний), 1,82 (м, 6Н), 2,01 (м, 6Н), 2,32 (с, 2Н), 3,95 (м, 2НУ, 4,07 (м, 2Н), 12,74 (с, 1Н).) 325 Приклад 68 -
Моноетиловий ефір 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин--8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл)|Сстилуфосфонової кислоти
Розчиняли діетиловий ефір « 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|. етил)уфосфонової З кислоти (ЗОмг, 59мкмоль) в їн. Масон (4мл) і розчин нагрівали при 809 протягом Згод. Суміші давали с вихолонути до кімнатної температури і повільно підкисляли її концентрованою НС. Одержаний осадок збирали і :з» сушили (22мг, 7995). "Н ЯМР (400МГц, СОСІз) 5 0,93 (суміщені триплети, 6Н), 1,31 (т, ЗН), 1,48 (м, 8Н), 1,70 (ш.м, 6Н), 1,95 (м, 6Н), 3,95 (т, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 12,2 (ш.с, 1Н).
Приклад 69 - 8-І4-(3-Гідроксипропіл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|1-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон
До розчину - 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти о (417мг, 1,О0ммоль) в ТГФ (25мл), охолодженому до 02С за допомогою бані з льодом, додавали ВНьз (1,0М в ТГФ,
З, Оммоль). Одержаній суміші давали досягнути температури навколишнього середовища і перемішували се) протягом боОгод. Після додання МеонН (1Омл) суміш концентрували у вакуумі з одержанням білої твердої ке речовини, яку розчиняли в МеонН (20мл), перемішували при кімнатній температурі протягом 2год. і випаровували досуху у вакуумі. Одержану білу тверду речовину перекристалізовували з ЕЮАс з одержанням 345мг (86905) білого порошку. МС: 403 (МН).
Даний спосіб також використали, щоб одержати:
Приклад бЗа: 8-(4-(2-Гідроксіетіл)біцикло(|2.2.2|окт-1-іл|1-1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б6-діон. МС: 389 о (МН. ко Приклад 70 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонамід 60 До розчину 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти (510мг, 1,22ммоль) і НАТО (1,Текв., 1,34ммоль, 511їмг) в ДМФ (1Омл) додавали основу Хюніга (1,Зекв., 1,6бммоль, 205мг). Після перемішування одержаної суспензії протягом 1год., додавали надмірний аміак (0,5М в діоксані, 4,0мл) і суміш перемішували протягом ночі (14год.), видаляли у вакуумі розчинник і одержаний 65 залишок розподіляли між СН Сі» (1Омл) і Ін. НСІ (10мл) з допомогою 2мл Меон для сприяння перенесенню речовини і поліпшення розчинності. Водну фазу екстрагували СН 5Сі» (2х10Омл), об'єднані органічні фази промивали Ін. НСІ (2х1Омл), сушили (Ма95О,), фільтрували і випаровували у вакуумі з одержанням не зовсім білої твердої речовини (455мг, 9090). МС: 416 (МН).
Даний спосіб використали, щоб синтезувати наступні сполуки:
Приклад 7Оа: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілІ-М-(1Н-тетразол-б-іл)про піонамід, МС: 484 (МН);
Приклад 706:
М-(2-Ціанетил)-3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2 53,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонамід 70, МС: 469 (МН");
Приклад 7Ос: 2-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл|аміно)-3-гідрок симасляної кислоти метиловий ефір, МС: 504 (МН);
Приклад 70а: 19. 2-1І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл)аміно)-3-гідрок сипропіонової кислоти метиловий ефір, МС: 480 (МН).
Приклад 71 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)|етилуфосфонова кислота
До розчину діетилового ефіру 12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілфІгтилуфосфонової кислоти (ЗОмг, 59мкмоль) в СНьоСіІ» (Здмл) додавали ТМЗВг (надмірний) і одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали додатковий ТМ5Вг і реакційну суміш нагрівали при 5523 протягом бгод. Розчинник видаляли у вакуумі з одержанням оранжевої твердої речовини, яка знебарвлювалася при ре розтиранні з водою. Продукт збирали, промивали водою і сушили (2Омг, 7795). МС: 453 (МН). сч
Приклад 72 о 3-(5-12-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|іетилутетразол- 1-ілу-пропіонітрил
Розчин «- 20 М-(2-ціанетил)-3-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|Іпропіонам іду (Б00мг, 1,0бммоль, 1,0екв.), РПзР (2,0екв., 2,1Зммоль, 5бО0мг), ТММ» (2,0екв., 2,1Зммоль, 245мг) і ОЕАО ФІ (2,Оекв., 2,1З3ммоль, 371мг) в ТГФ (1Омл) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год. Реакційну с судину знову завантажували сумішшю реагентів (2,Оекв., 2,1З3ммоль) і продовжували перемішування ще 24год.
Реакційну суміш зупиняли доданням 595 водного розчину (МН 4)»Се(МО»з)6 і екстрагували ЕОАс. Об'єднані їх» з органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над МазО,, фільтрували і випаровували М у вакуумі з одержанням в'язкого оранжевого масла. Частину продукту очищали препаративною РХ з одержанням 2Омг чистого продукту. МС: 494 (МН).
Приклад 73 1,3-дипропіл-8-14-(2-(1Н-тетразол-5-іл)етилі|біцикло|2.2.2|окт-1-іл)-3,7-дигідропурин-2,6-діон «
До розчину 2 с 3-(5-42-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/2.2.2окт-1-іліетил)утетразол-1-іл )пропіонітрилу (150мг, О0,3Оммоль) в ТГФ (20мл) додавали Змл їн. МаснН. Одержану суміш перемішували при з кімнатній температурі протягом 8год., концентрували у вакуумі і екстрагували СН Сі» (2х10мл). Водну фазу підкисляли обережним доданням концентрованої НОСІ і одержаний осадок збирали, промивали водою і сушили з одержанням 55мг (4196) білого порошку. МС: 441 (МН). -І Даний спосіб також використали, щоб синтезувати:
Приклад /- 7За: 1,3-дипропіл-8-І4-(1Н-тетразол-5-іл)біцикло|2.2.2окт-1-ілІ-3,7-дигідропурин-2,б-діон, Ме: їв. 413 (МН). (95) Приклад 74 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ХН-пурин-8-іл) біцикло|2.2.2)окт-1-іл| масляна кислота ї-о Розчин метилового ефіру - М 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Імасляної кислоти (45мгГ, 10О0мкмоль) в ТГФ (4мл) обробляли 1М ГІОН (2мл) і одержаний каламутний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчин концентрували у вакуумі, розбавляли водою (2мл) і підкисляли доданням по
Краплях концентрованої НСІ. Одержаний осадок збирали, промивали водою і сушили з одержанням білого о порошку (ЗБ5мг, 8195). МС: 431 (МН).
Даний спосіб використали, щоб синтезувати наступні сполуки: ко Приклад 74а: 3-(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)кубан-1-ілфїдакрилова кислота,
МС: 409 (МН); 60 Приклад 746: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл)|-4,5-дигідроізоксазол-5- карбонова кислота, МС: 458 (МЕ");
Приклад 74с: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іліізоксазол-5-карбонова бо кислота, МС: 456 (МН);
Приклад 74а: 2-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6, 9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2окт-1-іл|тіазол-4-карбонова кислота, МС: 472 (МН);
Приклад 74е: 8500 2-12-ІД-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|іетил)тіазол-4-карбоно ва кислота, МС: 500 (МН);
Приклад 74: 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Ібут-2-енова кислота,
МС: 429 (МН);
Приклад 749: 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметиліізоксазол-5-карбоно ва кислота, МС: 470 (МН).
Приклад 75 8-І4-(5-Гідроксиметилізоксазол-3-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|-1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,6б-діон 19 Розчин 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|)октан-1-карбальдегідоксиму (87мг, 0,22ммоль) і М-хлорсукциніміду (1,2екв., 0,27ммоль, Збмг) нагрівали на масляній бані при 602С протягом 1,5год.
Реакційну колбу знімали з бані і, давши їй вихолонути до кімнатної температури, додавали пропаргіловий спирт (2,Оекв., 0,44ммоль, 25мг). Повертали колбу на масляну баню, додавали за 15 хвилин ЕЇЗМ (2,Оекв., 0,44ммоль, 44мг) і одержану суміш нагрівали при 602С протягом 3,5год. Холодну реакційну суміш випаровували у вакуумі з одержанням твердого залишку, який очищали радіальною хроматографією (2мм пластинка) з використанням градієнта 2-1090 МеоН в СНоСіІ» як елюенту. Фракції, що містили продукт, об'єднували і концентрували з одержанням З1мг (2690) білої твердої речовини. МС: 442 (МН).
Аналогічним чином були одержані наступні сполуки: сч 29 Приклад 75а: Го) 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл)|-4,5-дигідроізоксазол-5- карбонової кислоти метиловий ефір, МС: 472 (МН");
Приклад 756: «- зо 3-І4-(2,6-діоксо-1гЗ-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|ізоксазол-5-карбонової кислоти метиловий ефір, МС: 470 (МН); б»
Приклад 75с: с 8-14-І5-(4-метоксифеніл)ізоксазол-3-іл|біцикло(2.2.2)окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,9-дигідропурин-2,б-діон, Мо: 518 (МН), і -
Приклад 758: че 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметиліізоксазол-5-карбоно вої кислоти метиловий ефір, МС: 484 (МН).
Приклад 76 « 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Ітіопропіонамід
Суспензію РАЗ4о (23мг, 5З3мкмоль) і Ма»гСО» (4мг, 5Змкмоль) в ТГФ (4мл) інтенсивно перемішували протягом - с 2ОхХв. і додавали до неї ч 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)пропіонамід (2Омг, -» 45мкмоль). Одержаний блідо-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом год., випаровували досуху і сушили у вакуумі протягом ночі. Неочищений матеріал очищали радіальною
Хроматографією (1мм пластинка) з використанням 2-596 МеонН в СН Сі» як елюенту і в результаті одержали - білу тверду речовину (11мг, 55905). МС: 432 (МН). -1 Даний спосіб використали, щоб синтезувати наступну сполуку:
Приклад 7вба: і 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карботіокислоти амід, Ме: «со 50 404(МНУ).
Приклад 77 ть 1,3-Дипропіл-8-(4-вінілбіцикло(|2.2.2|окт-1-іл|-3,9-дигідропурин-2,6-діон
До суспензії, що перемішується метилтрифенілфосфонійхлориду (1,07г, З. Оммоль) в ТГФ (20мл) при 0еС додавали п-Вибі (1,4М в гексані, 2,14мл, З,Оммоль). Одержану червонувато-коричневу суміш перемішували при 22 вказаній температурі протягом О,5год. Додавали за 2Охв. розчин
ГФ) 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,9-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбальдегіду (372мг, юю 1,О0ммоль) в ТГФ (1Омл) і одержану суміш перемішували протягом ночі (12год.). Реакційну суміш розподіляли між насиченим водним розчином МНАСІ (20мл) і ЕЮАс (20мл) і водну фазу екстрагували ЕІЮАс (20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим водним розчином Масі (5Омл), сушили (М950О,), фільтрували і 60 випаровували у вакуумі з одержанням масла, яке очищали радіальною хроматографією (2мм пластинка) з використанням градієнта 0-5956 МеоОН в СН 25Сі» як елюенту. Фракції, що містили продукт, об'єднували і концентрували з одержанням 14Омг (3890) білої твердої речовини. МС: 371 (МН).
Приклад 78 2-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТІН-пурин-8-іл) біцикло І2.2.21 65 окт-1-іл)гіазол-4-карбонової кислоти етиловий ефір
Суспензію аміду 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карботіокислоти (2Омг, 5Омкмоль) і КНСО»з (векв., 400мкмоль) в ТГФ (мл) інтенсивно перемішували Охв. і акуратно додавали за
Допомогою шприца етилбромпіруват (29мг, 150мкмоль). Одержаний блідо-жовтий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1год., охолоджували до 02С за допомогою бані з льодом і обробляли послідовно пірідином (8екв., 400мкмоль) і (ЕзССО)2О (4,бекв., 42мг, 200мкмоль). Одержаний темно-червоний розчин концентрували у вакуумі і екстрагували СНЬСІ» (2х10мл). Об'єднані органічні фази промивали 2н. НСІ, сушили (Ма»зЗО),), фільтрували і концентрували у вакуумі. Розчин очищали радіальною хроматографією (мм пластинка) 70 з використанням 2-595 МеОнН в СНесСі» як елюенту, одержуючи білу тверду речовину (22мг, 8895). МС: 500 (МН).
Приклад 79 цис/транс-1-(2-Хлоретил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти дикетиловий ефір (ІІ)
Суміш н-бутиллітію (1,6М в гексані, О0,275моль) додавали за 25 хвилин до суміші діззопропіламіну (0,Змоль, 42мл), що перемішується в сухому ТГФ (200мл), охолодженої до -789С, в атмосфері азоту. Одержану суміш 75 перемішували при -782С протягом ЗОхв. До суміші додавали ТМИ (1,675моль, 200мл) за 20хв. До одержаної суміші ГОА Її ТМО додавали 1,4-диметилциклогександикарбоксилат (І, 0,2бмоль, 45мл) за 1Охв. Після перемішування протягом ще 40Охв., додавали бромхлоретан (0,30моль, 25мл) за 10хв. Одержану суміш перемішували при -782С протягом ЗОхв., після чого охолоджуючу баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом ночі з нагріванням до 20-2520. Потім додавали хлористоводневу кислоту (Зн., 200мл) і енергійно перемішували протягом 1Охв. Видаляли при зниженому тиску ТГФ і одержаний водний залишок екстрагували гексанами (3х20Омл). Об'єднані органічні екстракти промивали хлористоводневою кислотою (Зн., 2х200мл), водою (1х10Омл), насиченим бікарбонатом натрію (2х100мл) і насиченим сольовим розчином (1х100мл) і сушили над сульфатом магнію. Вакуумне фільтрування і концентрування при зниженому тиску дали вказану в заголовку сполуку. с
Приклад 80 о
Біцикло(2.2.2октан-1,4-дикарбонової кислоти диметиловий ефір (ПІ) н-Бутиллітій (2,5М в гексане, З13ммоль) повільно додавали до суміші, що перемішується діїзопропіламіну (5БОмл, 357ммоль) в ТГФ (45Омл), охолодженої до -302С, в атмосфері азоту. Суміш перемішували ЗОхв. при -3092С і охолоджували до -789С. В окремій колбі готували в атмосфері азоту суміш диметилового ефіру (77 цис/транс-1-(2-хлоретил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти (ІІ, приклад 79, 80г, ЗОЗммоль) в ТГФ (1100мл)ії ФУ
НМРА (225мл, 1280ммоль) і охолоджували до -782С при перемішуванні. Потім додавали протягом 1 години розчин ГА через вхід для подачі реагентів. Одержану суміш перемішували при -7892С ще 1 годину, нагрівали о до 20-259С протягом двох годин і перемішували ще ЗОхв. Потім суміш розбавляли 500мл води і екстрагували - з5 Гексаном (3х35Омл). Об'єднані гексанові екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над їч- сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт кристалізували з гексану з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 81
Біцикло(2.2.2октан-1,4-дикарбонової кислоти монометиловий ефір (ІМ) « 20 Суміш диметилового ефіру біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти (П, приклад 80, 20,4г, ш-в 89,5ммоль), гідроксидоктагідрату барію (14г, 44,7ммоль) в метанолі (1бОмл) і воді (40мл) перемішували при с 20-252С; протягом 18 годин. Суміш розбавляли водою (бООмл) і екстрагували гексаном (15Омл х 2). Водну суміш з підкисляли (бн. хлористоводневою кислотою) до рН-1-2 і екстрагували хлороформом (15Омл х 2). Об'єднані хлороформні екстракти концентрували. Залишок розчиняли в толуолі, фільтрували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, т.пл. -169-17390. -і Приклад 82 4-Хлоркарбонілбіцикло (2.2.2) октан-1-карбонової кислоти метиловий ефір (М) - Монометиловий ефір біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти (ІМ, приклад 81, мас.) розчиняли в
Га дихлорметані (6,2506.) і додавали диметилформамід (0,02506.). Потім розчиняли оксалілхлорид (0,5125о06.) в 5р дихлорметані (0,62506.) і одержану суміш додавали до суміші що містила монометиловий ефір (ІМ) і, біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти, при 12-176Сб, вживши заходів обережності у відношенні - М газовиділення. Суміш перемішували при 15-25 9С протягом 2-4 годин, здійснюючи контроль (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1; вияв бромкрезоловим зеленим). Видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-45, додавали дихлорметан (5о06.), перемішували 5-15хв. і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-45. Повторювали процес, додаючи дихлорметан (5о06.), перемішуючи протягом 5-15хв. і видаляючи при о зниженому тиску розчинник при 40-452С. Потім додавали ацетонітрил (6,2506.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки в розчині. о Приклад 8За 4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-Дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоно 60 вої кислоти метиловий ефір (МІЇ)
Діамінодипропілурацилгідрохлорид (МІ, 1,3бмас.) суспендували в ацетонітрилі (12,506.), охолоджували до 0-5:9С05 їі додавали триетиламін (2,46бо06.) при 0-109Сб. Потім суміш оохолоджували до 0-59С0. До діамінодипропілурацилової суміші при 0-202С додавали суміш метилового ефіру 4-хлоркарбонілбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти (М, приклад 82) в ацетонітрилі. Потім реакційну суміш бо нагрівали до 15-259С і перемішували 15-20 годин, протягом яких весь метиловий ефір (М)
4-хлоркарбонілбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти був витрачений (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1; вияв бромкрезоловим зеленим). Реакційну суміш розбавляли водою (3,1206.) і концентрували при зниженому тиску при 40-459С (видаляли 18-2006. розчинника). Концентрат екстрагували етилацетатом (Зхбоб.) і об'єднані органічні шари промивали послідовно лимонною кислотою (10905, З3х3,1206.), хлористоводневою кислотою (1М, 2,506.), водою (3,1206.), насиченим бікарбонатом натрію (3,1206.) Її насиченим сольовим розчином (3,12о06.).
Суміш сушили над сульфатом магнію (0,75мас.) протягом 5-15хв., фільтрували, промивали етилацетатом (106.) і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-452С3 з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 8365 4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоно вої кислоти метиловий ефір (МІЇ, стадія Е) 4-Хлоркарбонілбіцикло|2.2.2|)октан-1-карбонової кислоти метиловий ефір (М, приклад 82, 0,562кг) розчиняли в дихлорметані (3,55л) і додавали диметилформамід (0,014л). Потім розчиняли оксалілхлорид (0,291л) в дихлорметані (0,355л) і одержану суміш додавали до метилового ефіру 75 4-хлоркарбонілбіцикло|2.2.2|-октан-1-карбонової кислоти (М, приклад 82), при 12-172С. Суміш перемішували при 15-25205 2 години, протягом яких весь метиловий ефір 4-хлоркарбонілбіцикло-(|2.2.2|)октан-1-карбонової кислоти (М, приклад 82) був витрачений (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1; вияв бромкрезоловим зеленим). Видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-452С, додавали дихлорметан (0,355л), перемішували 5-15хв. і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-459С0. Повторювали процес, додаючи дихлорметан (2,83л), перемішуючи протягом 5-15хв. і видаляючи при зниженому тиску розчинник при 40-4520. Потім додавали ацетонітрил (3,54л) (суміш А). В окремій колбі суспендували діамінодипропілурацилгідрохлорид (МІ, 0,772кг) в ацетонітрилі (7,09л), охолоджували до 0-59 і додавали триетиламін (1,40л) при 0-102С (суміш В). Потім суміш охолоджували до 0-59. Суміш А додавали до суміші В при 0-202С. Реакційну суміш нагрівали до 15-2592С і перемішували 16 годин, протягом яких весь хлорангідрид кислоти був витрачений (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1; вияв с 29 бромкрезоловим зеленим). Реакційну суміш розбавляли водою (1,77л) і концентрували при зниженому тискупри (У 40-452С. Концентрат екстрагували етилацетатом (3х3,41л) і об'єднані органічні шари промивали послідовно лимонною кислотою (1095, ЗХ1,77л), хлористоводневою кислотою (1М, 1,42л), водою (1,77л), насиченим бікарбонатом натрію (1,77л) і насиченим сольовим розчином (1,77л). Суміш сушили над сульфатом магнію - (0,426бкг) протягом 5-15хв., фільтрували, промивали етилацетатом (0,56б8л) і видаляли при зниженому тиску 3о розчинник при 40-452С з одержанням вказаної в заголовку сполуки. (о)
Приклад 84а с 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти метиловий ефір (МИ) ї- 4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової 5, г. | ! | .ї- кислоти метиловий ефір (МІІ, приклад 83а, мас.) і ізопропанол (4,76о06.) змішували і перемішували в атмосфері азоту. Додавали гідроксид калію (2М, 4,76о6.). Вказану в заголовку сполуку, що утворилося не виділяли.
Приклад 85а 4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонова кислота (ІХ) « 20 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти -в метиловий ефір (МІ, приклад 84а) в середовищі гідроксиду калію нагрівали із зворотним холодильником с протягом 2-Згод. до повного завершення реакції при визначенні методом ЯМР. Потім суміш охолоджували до :з» 10-25. Додавали воду (11,16б06.) і потім толуол (1,2506.) і вміст інтенсивно перемішували 5-15 хвилин.
Розділяли шари. До водного шару додавали толуол (1,2506.) і суміш інтенсивно перемішували 5-15 хвилин.
Розділяли шари. До водного шару додавали толуол (1,2506.), суміш інтенсивно перемішували 5-15 хвилин і -І розділяли шари. Водну фазу охолоджували до 0-109С і підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою (0,7406.), підтримуючи температуру нижче за 109. Суміш перемішували при 0-10 протягом 60-90 хвилин.
Ше Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили при зниженому тиску з одержанням вказаної в заголовку
Га сполуки.
Приклади 8465 і 856 ее, 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2|)октан-1-карбонова кислота - М (МП, ІХ, стадії Е і б)
Змішували 4-(6-аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбонової
Кислоти метиловий ефір (МІЇ, приклад 836, 0,76бОкг) і ізопропанол (3,62л). Суміш перемішували в атмосфері азоту і додавали гідроксид калію (2М, 3,62л). Реакційну масу нагрівали із зворотним холодильником протягом
Ф) Згод. (тест на закінчення реакції методом ЯМР). Потім суміші давали вихолонути до 10-2592С7. Додавали воду ко (8,48л) і потім толуол (0,95л) і вміст інтенсивно перемішували протягом 5-15 хвилин. Розділяли шари.
Екстрагували два рази толуолом (0,95л). Потім водну фазу охолоджували до 0-109С і підкисляли 60 концентрованою хлористоводневою кислотою (0,5б62л). Суміш перемішували при 0-109С7 протягом 60 хвилин.
Твердий продукт збирали фільтруванням і сушили при зниженому тиску при 50-602С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 8ба 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Х, стадія Н) 65 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2| октан-1-карбонову кислоту (ІХ, приклад 8Бба, мас.) і тетрагідрофуран (1106.) змішували в атмосфері азоту. Додавали борантетрагідрофурановий комплекс (1М) в ТГФ (5,106.) з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру 10-2020. Суміш перемішували при температурі 10-20 протягом 17-20 годин до витрачення всієї кислоти (Х) (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1, вияв УФ-випромінюванням, потім перманганатом калію). До реакційної суміші додавали метанол (4,206.) і потім нагрівали із зворотним холодильником протягом 45-75 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 15-4092С7 і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-45 26.
Залишок розподіляли між етилацетатом (16,6о6.) і хлористоводневою кислотою (1М, 2,506.) і видаляли водний шар будь-якими нерозчиненими твердими речовинами. Одержану суміш освітляли і органічну фазу, що залишилася після фільтрування суміші водного шару з твердими матеріалами, об'єднували з основною 70 частиною органічної фази. Додавали насичений гідрокарбонат натрію (2,506.) і розділяли шари з утриманням твердих часток у водній фазі. Цю суміш водної фази і твердих часток фільтрували і органічну фазу, що залишилася від вказаних маточних розчинів, об'єднували з основною органічною фазою. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином (2,506.), розділяли шари з утриманням твердого матеріалу, що залишився у водній фазі. Суміш водної фази і твердого матеріалу фільтрували і органічну фазу, що залишилася 75 Від вказаного фільтрування в маточних розчинах, об'єднували з основною органічною фазою, сушили над сульфатом магнію (0,5мас.) протягом 5-15 хвилин, фільтрували, промивали етилацетатом (106.) і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-452С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 865 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-Дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Х, стадія Н) 20 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2| октан-1-карбонову кислоту (ІХ, приклад 855, 0,82кг) і тетрагідрофуран (9,02л) змішували в атмосфері азоту і додавали борантетрагідрофурановий комплекс (1М) в ТГФ (4,18л) з такою швидкістю, щоб підтримувати внутрішню температуру 10-202С. Реакційну суміш перемішували при 10-20 протягом 17 годин до витрачення усього початкового матеріалу (ТШХ; дихлорметан/метанол, 9/1, вияв УФ-випромінюванням, потім перманганатом Ге 25 калію). До реакційної суміші додавали метанол (3,44л) і одержану суміш нагрівали із зворотним холодильником (5) протягом год. Реакційну суміш охолоджували до 15-402С і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-4520. Залишок розподіляли між етилацетатом (13,61л) і хлористоводневою кислотою (1М, 2,23л) і видаляли водний шар будь-якими нерозчиненими твердими речовинами. Одержану суміш освітляли і органічну фазу, що залишилася від фільтрування суміші водного шару з твердими матеріалами, об'єднували з основною частиною -- 30 органічної фази. Додавали насичену гідрокарбонат натрію (2,2Зл) і розділяли шари з утриманням твердих часток Ф у водній фазі. Цю суміш водної фази і твердих часток фільтрували і органічну фазу, що залишилася від вказаних маточних розчинів, об'єднували з основною органічною фазою. Об'єднані органічні фази промивали насиченим і) сольовим розчином (2,23л), розділяли шари з утриманням твердого матеріалу, що залишився у водній фазі. їм-
Суміш водної фази і твердого матеріалу фільтрували і органічну фазу, що залишилася від вказаного
Зо фільтрування в маточних розчинах, об'єднували з основною органічною фазою, сушили над сульфатом магнію в. (0,41кг), фільтрували, промивали етилацетатом (0,82л) і видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-459С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 87а « 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (ХІ) 40 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діон (Х, приклад 8ба, мас. З с і диметилсульфоксид (40б.) змішували і перемішували в атмосфері азоту. Суміш перемішували 5-15 хвилин і "з додавали триетиламін (2,4206.). Додавали суміш комплексу триоксид сірки-піридин (1,275мас.) в " диметилсульфоксиді (боб.), підтримуючи внутрішню температуру нижче за 302С. Температуру доводили до 14-202С, після чого реакційну суміш перемішували при 14-202С протягом 16-20 годин до повного завершення реакції згідно з ЯМР. При наявності початкового спирту, що залишився додавали комплекс триоксид - сірки-піридин (0,15мас.) і реакційну суміш перемішували ще 2-3 години при 14-202С. Додавали до реакційної -і суміші етилацетат (20о0б.) і хлористоводневу кислоту (1М, 10об.) і інтенсивно перемішували суміш 5-15 хвилин. с Розділяли фази і органічну фазу промивали хлористоводневою кислотою (1М, 10об.). Розділяли фази і органічну фазу знову промивали хлористоводневою кислотою (1М, 10о06.). Розділяли фази і органічну фазу знову (Се) 50 промивали насиченим сольовим розчином (506.), сушили над сульфатом магнію (0,5мас.) протягом 5-10 хвилин і ще фільтрували. Відфільтровували осадок промивали етилацетатом (106.). Видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-452С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 876 5 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (ХІ, стадія І) 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон (Х, приклад 866б, (Ф) 0,440Окг) і диметилсульфоксид (1,7бл) змішували в атмосфері азоту, перемішували 5-15 хвилин і додавали
Ге триетиламін (1,065л). Додавали суміш комплексу триоксид сірки-піридин (0,561кг) в диметилсульфоксиді (2,64л), підтримуючи внутрішню температуру нижче за 302. Внутрішню температуру доводили до 14-202С, після чого во реакційну суміш перемішували при 144-202 протягом 20 годин. Додавали до реакційної суміші етилацетат (8,80л) і хлористоводневу кислоту (1М, 4,40л) і інтенсивно перемішували суміш 15 хвилин. Розділяли шари і органічний шар промивали ще два рази хлористоводневою кислотою (1М, 4,40л). Потім органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (2,20л), сушили над сульфатом магнію (0,223Зкг) протягом 10 хвилин, фільтрували і відфільтрований осадок промивали етилацетатом (0,440л). Видаляли при зниженому тиску 65 розчинник при 40-452С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 88 цис/транс-3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл)іакрилової кислоти метиловий ефір (ХІЇ) 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (ХІ, приклад 87а, МІмас.) і тетрагідрофуран (16,506.) змішували в атмосфері азоту і додавали метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (1,87мас). Реакційну суміш нагрівали до 65-7592С і перемішували при вказаній температурі до повного витрачення початкового альдегіду при визначенні методом ЯМР. Суміш охолоджували до 35-40227 і додавали розчин гідроксиду літію (0,45мас.) у воді (16,506.). Суміш нагрівали із зворотним холодильником і перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником до закінчення гідролізу 70 складного ефіру (при визначенні методом ЯМР, звичайний час реакції 3-6 годин). Реакційну суміш охолоджували до 35-402С і органічний розчинник видаляли у вакуумі при 40-45. До водного залишку додавали етилацетат (1006.) і воду (боб.) і суміш інтенсивно перемішували 5-15 хвилин. Розділяли фази і водну фазу промивали етилацетатом (2х1006.). Водну фазу фільтрували. Фільтрат охолоджували до 0-59 і підкисляли до рн-1 доданням концентрованої хлористоводневої кислоти (0,9006.). Суміш перемішували при 0-52 протягом 45-75
Хвилин. Одержану суспензію фільтрували і шар на фільтрі промивали водою (106.). Тверду речовину сушили у вакуумі при 45-552С протягом 16-24 годин з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 89 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|Іакрилова кислота (ХІІ, стадії Чі К) 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (ХІ, приклад 870, 0,3О0Окг) і тетрагідрофуран (4,95л) змішували в атмосфері азоту і додавали метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (0,555кг). Реакційну суміш нагрівали до 65-7592С і перемішували при вказаній температурі до повного витрачення початкового альдегіду (17 годин). Суміш охолоджували до 35-402С і додавали розчин гідроксиду натрію (0,132кг) у воді (4,95л). Суміш нагрівали із зворотним холодильником і с перемішували до закінчення гідролізу складного ефіру (З години). Реакційну суміш охолоджували до 35-409С і (3 органічний розчинник видаляли у вакуумі при 40-459С. До водного залишку додавали етилацетат (3,00л) і воду (1,60л) і суміш інтенсивно перемішували 15 хвилин. Розділяли фази і водну фазу промивали етилацетатом (2х3,00л). Водну фазу фільтрували, фільтрат охолоджували до 0-59 і підкисляли до рН-1 доданням - 20 концентрованої хлористоводневої кислоти (0,270л). Суміш перемішували при 0-59 протягом 1 години.
Одержану суспензію фільтрували і шар на фільтрі промивали водою (0,300л). Тверду речовину сушили у вакуумі 9) при 45-552С протягом 24 годин з одержанням вказаної в заголовку сполуки. со
Приклад 90 3-І4-(2,6-Діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова кислота (ХІМ) - 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипрогал-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|Іакрилову кислоту ча (ХІЇЇ, приклад 89, 1,934кг), тетрагідрофуран (11,875л), воду (0,625л) і активоване деревне вугілля (0,1ООкг) змішували і перемішували при 16-25 протягом 30 хвилин і потім фільтрували. Відфільтрований осадок промивали ТГФ (0,500л). У окрему колбу завантажували паладій на вуглеці (1095, О,13Окг) і фільтровану суміш початкового матеріалу в тетрагідрофурані і воді. Колбу вміщували під знижений тиск і продували азотом. « Продування азотом при зниженому тиску повторювали два рази. Колбу з вмістом вміщували під знижений тискі у с двічі продували воднем. Суміш інтенсивно перемішували в атмосфері водню при 2092С протягом З годин. ц Реакційну судину вакуумували і продували азотом три рази. Вміст фільтрували через целіт (0,500ОКкг) і "» відфільтрований осадок промивали тетрагідрофураном (2х0,500л). Видаляли при зниженому тиску розчинник при 40-45. До залишку додавали водний розчин ацетонітрилу (5095, 7,540л) і суспензію витримували при 115-259; протягом З годин при перемішуванні. Суспензію охолоджували до 0-52С і фільтрували. Відфільтрований -і осадок промивали водним розчином ацетонітрилу (5090, 1,93л), переносили на підноси для сушки і сушили при - 50-602С при зниженому тиску протягом 24 годин з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 91 і95) 4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти метиловий ефір (ХМІ, стадія М) с 50 До монометилового ефіру (ІМ) біцикло|2.2.2|октан-1,4-дикарбонової кислоти в ДМФ (165мл), охолодженому до -72С, послідовно додавали 4-метилморфолін (15мл, 13бммоль) і ізобутилхлорформіат (15,О0мл, 12З3ммоль). -ь Через приблизно 2 хвилини реакційну суміш фільтрували і тверду речовину промивали ДМФ. Об'єднані фільтрати переносили в дволітрову круглодонну колбу і охолоджували до -59С. Додавали приблизно за 1 хвилину водний розчин борогідриду натрію (7,02г, 145ммоль) в 7бмл води (ОБЕРЕЖНО! Рясне виділення газу). 29 Через 10 хвилин реакційну суміш розбавляли водою (100мл) і екстрагували етилацетатом (3х25Омл). Об'єднані
ГФ) органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (15О0мл х 3), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. о Приклад 92 4-Гідроксиметилбіцикло!|2.2.2|октан-1-карбонова кислота (ХМІЇ, стадія М) 6о До суміші метилового ефіру 4-гідроксиметилбіцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (ХМІ, приклад 91) в суміші ТГФ (5Омл) і метанолу (75мл) додавали літійгідрид (2н., 250мл). Одержану реакційну суміш перемішували при 20-25 протягом 1бгод. і потім концентрували. Залишок розбавляли водою (ЗОмл) і промивали метиленхлоридом (100мл) і етилацетатом (100мл). Водний шар підкисляли концентрованою хлористоводневою кислотою (рН приблизно 0) і екстрагували етилацетатом (3х250мл). Етилацетатні шари об'єднували і промивали бо насиченим сольовим розчином (З3х5О0мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 3,09, 1,72 і 1,29.
Приклад 93 4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти бензиловий ефір (ХМІЇЇ, стадія 0) 4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонову кислоту (ХМІІЇ, приклад 14, 24,8г, 135ммоль) розчиняли в
ДМФ (950мл). До розчину повільно додавали безводний карбонат калію (25г, 181ммоль). Потім додавали бензилбромід (22г, 12,94ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 8092С протягом 1бгод. До реакційної суміші додавали воду (15Омл) і концентрували з одержанням масла, яке розчиняли в суміші етилацетат/гексан (5/1, 500мл). Суміш промивали 70 насиченим сольовим розчином (2х200мл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 7,39, 5,11,3,28, 1,84 і 1,41.
Приклад 94 4-Формілбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти бензиловий ефір (ХІХ, стадія Р)
Оксалілхлорид (СОСІ)» (16б,5мл, 18в8ммоль) в метиленхлориді (15Омл) охолоджували до -632С. Потім 75 додавали по краплях ДМСО (18мл, З3б2ммоль). Одержану суміш перемішували З0 хвилин, після чого додавали за 15 хвилин суміш бензилового ефіру 4-гідроксиметилбіцикло|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (ХМІЇЇ, приклад 93, 34,5г, 125ммоль) в метиленхлориді (10Омл). Ще через 30 хвилин додавали протягом 25 хвилин триетиламін (7Омл, 502ммоль) в метиленхлориді (ЗОмл). (Дуже обережно! Надто ізотермічна реакція при доданні першого еквівалента триетиламіну). Потім реакційну суміш перемішували ще 45 хвилин і, прибравши охолоджуючу баню, 20 давали суміші нагрітися до 20-2520. Додавали воду (5Омл) і органічний шар відділяли, сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ5) 6 9,51, 7,32, 5,11, 1,88 і 1,64.
Приклад 95 цис/транс-4--2-Метоксикарбонілвініл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти бензиловий ефір (ХХ, стадія С) с 25 Метил(трифенілфосфораніліден)ацетат (60,2г, 17Зммоль) додавали до розчину бензилового ефіру, що Ге) перемішується 4-формілбіцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти (ХІХ, приклад 94, 33,5г, 123, 2ммоль) в ТГФ (55О0мл). Одержану суміш потім нагрівали при слабому кипінні із зворотним холодильником протягом 16год.
Реакційну суміш охолоджували до 20-25, додавали до неї насичений амонійхлорид (75мл) і перемішували суміш протягом 10 хвилин. Додавали етилацетат (25Омл) і ізотермічні гексани (З0Омл) і перемішували протягом - 30 10 хвилин. Одержану суміш фільтрували через шар силікагелю (850г) з тонким шаром целіту зверху. Тверду б речовину промивали сумішшю етилацетат/гексан (1/1, 25Омл). Фільтрати об'єднували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки, ЯМР (400МГцуц, СОСІ») 5 7,24, 6,81, 5,59, 5,01,3,63, 1,81 і 1,48. ме)
Приклад 96 ча 4-(2-метоксикарбонілетіл)біцикло(|2.2.2|октан-1-карбонова кислота (ХХІ, стадія К) 3о 4-(2-метоксикарбонілвініл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти бензиловий ефір (ХХ, приклад 95, Зб5г, в 106,бммоль) розчиняли в суміші етиловий спирт/вода (9/1, ЗО0Омл) і вміщували в товстостінну склянку Портера (Ропег). Додавали паладій на вуглеці (1095, 5г) і суміш гідрували (б5фунт/кв.дюйм, 4,бкг/см") протягом 48год.
Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і об'єднані фільтрати концентрували з одержанням вказаної в « заголовку сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 3,58, 2,18, 1,74, 1,44 і 1,38. -о 70 Приклад 97 с 3-(4-Хлоркарбонілбіцикло|2.2.2окт-1-іл)упропіонової кислоти метиловий ефір (ХХІЇ, стадія 5) :з» Оксалілхлорид (794мг, 6,25ммоль) в метиленхлориді (бмл) плюс краплю ДМФ повільно додавали до суміші 4-(2-метоксикарбонілетил)біцикло(|2.2.2)октан-1-карбонової кислоти (ХХІ, приклад 96, 1,2г, БбБммоль) в метиленхлориді (20мл). Реакційну суміш перемішували 2год. і концентрували з одержанням вказаної в заголовку -1 сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 3,66, 2,29, 1,95, 1,54 і 1,46.
Приклад 98 - 3-І4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамонл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|про о піонової кислоти метиловий ефір (ХХІЇ, стадія Т)
До суспензії 5,6-діаміно-1,3-дипропілурацилгідрохлориду (1,45г, 5,5ммоль) в метиленхлориді (15мл) (се) повільно додавали триетиламін (2,бмл, 18,7ммоль) при -102С на бані з льодом і до одержаної суміші додавали ке суміш 3-(4-хлоркарбонілбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)упропіонової кислоти метиловий ефір (ХХІЇ, приклад 97, 1,Зг, бБммоль) також в метиленхлориді (мл) протягом 10 хвилин. Реакційну суміш потім нагрівали до 20-25 і продовжували перемішувати ще 1бгод. До реакційної суміші додавали воду (2мл) і суміш концентрували.
Концентрат розчиняли в етилацетаті (20мл) і промивали лимонною кислотою (595, 2х10мл) і насиченим сольовим розчином (1Омл), сушили над безводним сульфатом натрію і концентрували з одержанням вказаної в заголовку
Ф) сполуки, ЯМР (400МГц, СОСІ») 5 7,40, 5,46, 3,81,3,59, 2,21, 1,88, 1,67, 1,62, 1,52, 1,46, 0,99 і 0,92. ко Приклад 99 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти бо метиловий ефір (ХХІМ, стадія О)
Дивись приклад 100; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти метиловий ефір (ХХІМ) одержували іп зйш і перетворювали у вільну кислоту в прикладі 100, як частині процесу в одній судині. 65 Приклад 100 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-Дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іпропіонова кислота
(ХІМ, стадія М) 3-І4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2окт-1-іл|про піонової кислоти метиловий ефір (ХХІ, приклад 98, 1,95г, 4,35ммоль) розчиняли в 2-пропанолі (15мл) і додавали гідроксид калію (2н., 15мл). Одержану суміш нагрівали до слабого кипіння із зворотним холодильником протягом години і потім охолоджували до 20-25. Додавали воду (15мл) і суміш промивали метиленхлоридом (3х15мл). Водний шар підкисляли до рН приблизно 2 концентрованою хлористоводневою кислотою. Осадок збирали фільтруванням і сушили у вакуумній печі 1бгод. з одержанням вказаної в заголовку сполуки, ВЕРХ аналіз показав чистоту 296905. 70 Приклад 101 цис/транс-1-(2-йодетил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти диметиловий ефір (ХХМ)
Суміш цис/транс-1-(2-хлоретил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти диметилового ефіру (ІІ, приклад 79, 8,1ммоль, 2,12г), йодиду натрію (8,88ммоль, 1,33г) і ТГФ (20мл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом бгод. Суміш охолоджували до 20-252С, розбавляли гексанами (5Омл) і промивали 75 водою (2х25мл). Об'єднані промивальні води екстрагували гексанами (1х25мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (25мл), в яку було додано декілька крапель насиченого розчину Ма »заО,, і насиченим сольовим розчином (1х25мл) і сушили над сульфатом магнію. Вакуумне фільтрування і концентрування при зниженому тиску дали вказану в заголовку сполуку, СМАК (СОСІз) 65 1,99, 25,71, 25,80, 33,09, 42,00, 44,03, 46,09, 52,19, 52,7, 67,72, 175,25 і 175,64.
Приклад 102
Біцикло(2.2.2октан-1,4-дикарбонової кислоти диметиловий ефір (ПІ)
До суміші цис/транс-1-(2-йодетил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти диметилового ефіру (ХХМУ, приклад 101, 2,14г, б, 04ммоль) в ТГФ (20мл) і ТМ (2,9мл, 24,1бммоль) додавали при -782С розчин ІА (з 1,02мл діізопропіламіну і 4,1бмл 1,6М н-бутиллітіюу в ТГФ (ОУмл). Реакційну суміш перемішували з поступовим Се нагріванням до 20-252С. Додавали хлористоводневу кислоту (Зн., 20мл) і енергійно перемішували 10 хвилин. (5)
Видаляли при зниженому тиску ТГФ і одержаний водний залишок екстрагували гексанами (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали хлористоводневою кислотою (Зн., 2хХ20мл), водою (1х1Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х1Омл) і насиченим сольовим розчином (1х1Омл) і сушили над сульфатом магнію. Вакуумне фільтрування і концентрування при зниженому тиску дали вказану в заголовку сполуку, ЯМР (СОСІз53) 5 1,780 3,6; СМЕ (СОСІ») 5 27,99, 39,98, 53,12 і 177,62. Ф
Приклад 103 4-(Гідроксиметилбіциклої|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-2,6-пуриндіон (ХХМІ, стадії М і 2) і, 4-(6-Аміно-2,4-діоксо-1,3-дипропіл-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-ілкарбамоїл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоно ч- вої кислоти метиловий ефір (МІІ, приклад 83, 0,500г) розчиняли в ТГФ (1Омл) і вміщували в атмосферу азоту. 39 При 252С додавали борогідрид літію (0,052г) і суміш перемішували при кип'ятінні із зворотним холодильником - протягом 2 годин. Видаляли при зниженому тиску розчинник. До неочищеного продукту додавали гідроксид калію (1М, З,57мл) і ізопропанол (4мл). Суміш доводили до кипіння із зворотним холодильником протягом 1 години з одержанням вказаної в заголовку сполуки. «
Приклад 104 З 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ХН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іл) акрилова кислота с (ХІ, стадії АА і ВВ) : » 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбальдегід (ХІ, приклад 9, 0,490г, 1,32ммоль) додавали до суміші малонової кислоти (0,275г, 2,64ммоль), піридин (2мл) і піперидину (1 крапля). Суміш нагрівали до 1002 протягом 16 годин. Додавали чотири додаткових еквіваленти 75 малонової кислоти і продовжували нагрівання ще 16 годин до повного витрачення альдегіду з одержанням - вказаної в заголовку сполуки. -І Приклад 105 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-іліакрилової кислоти о етиловий ефір (ХХМІЇЇ, ХІЇ, стадії ССі 00) (Се) 50 цис/транс-3-І(4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл) га біцикло|2.2.2|окт-1-іл|Іакрилової кислоти етиловий ефір (ХІЇ) одержували здійсненням альдольної реакції між альдегідом (ХІ) (1 еквівалент) і етилацетатом (4,7 еквіваленти) в присутності сильної основи, такої, як етоксид натрію (1,2 еквіваленти).
Приклад 106 99 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл) біцикло|2.2.2|окт-1-ілметиловий ефір
ГФ) метансульфонової кислоти (Хі) т До суміші 8-(4-Гідроксиметилбіцикло|2.2.2|окт-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,б6-діону (Х, приклад 86) в піридині при 03 додавали метансульфонілхлорид (1,2 еквіваленти) в піридині. Суміш перемішували при 02 до здійснення повного перетворення і потім видаляли при зниженому тиску розчинник. бо Приклад 107 2-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілметил|малонової кислоти диметиловий ефір (ХІІ) 4-(2,6-діоксо-1,3-ДИпропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ілметиловий ефір в5 метансульфонової кислоти (ХІІ, приклад 106) піддавали взаємодії з аніоном диметилмалонату (одержаної внаслідок взаємодії 1 еквівалента диметилмалонату з 1,25 еквівалента гідриду натрію або подібної основи в
ТГФ) при 20-252С з одержанням вказаної в заголовку сполуки.
Приклад 108 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-іл|пропіонової кислоти метиловий ефір (ХХХУ)
Гідроліз 2-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілметилІмалонової кислоти диметилового ефіру (ХІІ, приклад 107) з гідроксидом при підвищеній температурі дав вказану в заголовку сполуку. 70 Приклад 109
Біцикло(2.2.2)октан-1,4-дикарбонової кислоти диметиловий ефір (1) Суміш цис/транс-1-(2-хлоретил)циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти диметилового ефіру (І, 7,6З3ммоль, 2,00г), йодиду натрію (8,39ммоль, 1,26г) і ТГФ (20мл) перемішували і кип'ятили із зворотним холодильником протягом бгод.
Суміш охолоджували до 20-252С, додавали ТМО (30,52ммоль, 3,б5мл) і охолоджували до -782С. До холодної 75 суміші додавали розчин І0А (з 1,28мл діїзопропіламіну і 5,25мл 1,6М н-бутиллітію) в ТГФ (11мл). Реакційну суміш перемішували з поступовим нагріванням до 20-2592С7. Додавали хлористоводневу кислоту (Зн., 20мл) і енергійно перемішували 10 хвилин. Видаляли при зниженому тиску ТГФ і одержаний водний залишок екстрагували гексанами (2х20мл). Об'єднані органічні екстракти промивали хлористоводневою кислотою (Зн., 2х20мл), водою (1х1Омл), насиченим розчином бікарбонату натрію (2х1О0мл) і насиченим сольовим розчином (1х10мл) і сушили над сульфатом магнію. Вакуумне фільтрування і концентрування при зниженому тиску дали вказану в заголовку сполуку.
Приклад 110
Біцикло(2.2.2октан-1,4-дикарбонової кислоти диметиловий ефір (І, стадія ТТ)
До розчину, що перемішується дііїзопропіламіну (84,5мл, ббОммоль) в ТГФ (безводний, 7/0Омл), охолодженому СІ до -302С, в атмосфері азоту додавали н-бутиллітій (2,5М в гексані, 220мл, 550ммоль) за допомогою шприца. о
Суміш перемішували 30 хвилин при -302С і потім охолоджували до -782С. Додавали за допомогою шприца НМРА (З3бОмл, 4 еквіваленти, 2моль) і потім шприцом додавали розчин диметил циклогексан-1,4-дикарбоксилату (100Гг, 5ООммоль) в ТГФ (безводний, 100мл). Суміш перемішували ще 40 хвилин. Потім додавали 1-бром-2-хлоретан (41,5мл, 50Оммоль) і суміш перемішували при -782С ще 20 хвилин. Охолоджуючу баню прибирали і ((ж7- продовжували перемішувати ще 1год. Реакційну суміш охолоджували знову до -782С і додавали суміш НМРА Ф (З3бОмл, 4екв., 2моль) в ТГФ (б0Омл). За допомогою канюлі свіжоприготований І БА (200мл н-бутиллітію, 2,5М в гексані, Х0О0ммоль, додавали до діїзопропіламіну (/У«вдмл, 55бммоль) в ТГФ (безводний, 70Омл)) переносили в ме) реакційну суміш при -782С. Реакційну суміш перемішували при -782С протягом 1,3Згод., після чого прибирали ч- охолоджуючу баню і перемішували ще 5-бгод. Суміш зупиняли насиченим водним розчином амонійхлориду 3о (400мл) і концентрували при зниженому тиску при 3523 для видалення ТГФ. Залишок розбавляли водою (800мл) в і екстрагували гексаном (3хбО0Омл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином (7ООмл) і сушили над сульфатом натрію. При температурі бані 3593 видаляли при зниженому тиску розчинники з одержанням залишку. Залишок перемішували з гексаном (5Омл) при 20-259С протягом О,5год. Одержану « 20 суспензію охолоджували до 02 протягом 2год. і фільтрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки. -в с Приклад 111
Методика дослідження :з» Було одержано сто вісімдесят чотири похідних ксантину, що мають структури, показані на Фіг.2. Для деяких з вказаних сполук значення К; для аденозинових А і-рецепторів пацюка і людини і для аденозинових
Ага-рецепторів людини визначали у відповідності до наступної методики випробувань на скріплення. -І Обчислювали також відношення Аз4/Ач.
Матеріали - Аденозиндезаміназу і НЕРЕ5З купували у 5Зідта (51. І оців, МО), Середовище Е-12 Хема (Нат) для клітинних с культур і фетальну бичачу сироватку купували у СІВСО І Ме Тесппоіодієз (Сайпегзриго, МО). Антибіотик (3-418, 5р пластинки Фалькона (РаЇсоп) з культуральним середовищем (150мМ) і 12-ямкові пластинки Костара (Совіаг) з і, культуральним середовищем купували у Різпег (Рікзригой. РА). |І-НІСРХ купували у ОиРопі-Мем/ Епдіапа Мисієаг -М Кезеагсп Ргодисів (Возіоп, МА). Суміш антибіотиків пеніцилін/стрептоміцин купували у Меадіайесй (У/азпіпдіюп,
ОС). Розчин Хенка (НапкК) з НЕРЕЗ-буфєром мав склад: 130мММ Масі, 5,0мМ СІ, 1,5мМ Сасі», 0,41мМ Мо5о,, 0,49мММ МагНРО,, 0,44мММ КНоРО,, 5,6мМ декстрози і 5ММ НЕРЕЗ (рН 7 4).
Мембранний препарат
А./-Рецептор пацюка: Мембрани готували з кори головного мозку пацюка, витягнутої з щойно підданих (Ф, евтаназії пацюків. Тканини гомогенізували в буфері А (10мММ ЕОТА, 10мММ Ма-НЕРЕ5, рН 7,4) з добавкою ка інгібіторів протеази (1Омкг/мл бензамідину, 100мМкМ РМБЕ і 2 кг/мл кожні з апротиніну, пепстатину і лейпептину) і центрифугували при 20000 х д протягом 20хв. Осадок в пробірках ресуспендували і промивали бо двічі буфером НЕ (10мМ Ма-НЕРЕ5, 1їММ ЕОТА, рН 7,4, плюс інгібітори протеази). Остаточний осадок ресуспендували в буфері НЕ, доповненому 1095 (мас/об.) сахарози і інгібіторами протеази і заморожували аліквотами при -802С. Вимірювали концентрацію білків, користуючись набором для дослідження білка ВСА (Ріегсе).
А.-Рецептор людини: аденозиновий А;-рецептор СДНК людини одержували шляхом КТ РСК і субклонували в 65 рОДНКЗ.1 (Іпийгодеп). Проводили стійку трансфекцію клітин СНО-КІ! з використанням ГІРОРГЕСТАМІМЕ-РГ ОЗ (СІВСО-ВКІ) і вибирали колонії в їмг/мл (3418 і проводили скринінг шляхом випробувань на скріплення з використанням радіоміченого ліганду. Для одержання мембранних препаратів клітини СНО-КІ1, зростаючі у вигляді моношарів в повних середовищах (Е12-1090ЕС5-1мг/мл 0418), промивали в РВ5 і збирали в буфері А, доповненому інгібіторами протеази. Клітини гомогенізували, центрифугували і промивали два рази буфером НЕ, як описано вище. Кінцеві осадки зберігали аліквотами при -802С.
Випробування на скріплення з використанням радіолігандів
Мембрани (5Омкг мембранного білка для АТАК-ів пацюка і 25мкг мембранного білка СНО-КІ1 для АТАК-ів людини), радіоліганди і різні концентрації конкуруючих лігандів інкубували трійками в О0,їмл буферу НЕ плюс 2 одиниці/мл аденозиндезамінази протягом 2,5год. при 2120. Для випробувань на конкурентне скріплення А (АкКв 70 використали радіоліганд (ЗНІОРСРХ (112Ки/ммоль від МЕМ, кінцева концентрація: 1нМ). Неспецифічне скріплення вимірювали в присутності 1мкМ ВО9719. Тест на скріплення зупиняли фільтруванням на (ОБ/С) фільтрах з скловолокна Уотмена (УУпаїтап) з використанням складальника клітин ВКАМОЕЇГ. Фільтри промивали три рази З-дмл охолодженого льодом 10мММ Трис-НСІ, рН 7,4 і 5мМ МосСі» при 42С. Фільтрувальний папір переносили в кювету і додавали Змл сцинтиляційної суміші ЗсіпіїМегсеї! (Різпег). Радіоактивність 75 підраховували в р-лічильнику УМаїЇас.
Аналіз даних по скріпленню
Для визначень К;: Дані про конкурентне скріплення були узгоджені з односайтовою моделлю скріплення і представлені графічно з використанням Ргігт СгарпРад. Для обчислення значень К;, із значень ІСво використали рівняння Ченга-Прусоффа (Спепд-Ргизоїй) К;/еІСво(1-ЦЩУК), де К; означає константу спорідненості до скріплення для конкуруючого ліганду, || означає концентрацію вільного радіоліганду і Ко означає константу спорідненості до скріплення для радіоліганду.
Для 96 скріплення: Дані випробувань на одномісне скріплення були представлені у 95 від загального специфічного скріплення при їмкМ конкуруючої сполуки: загальний 95 - 1007 (Специфічне скріплення з мкм конкуруючої сполуки/загальне специфічне скріплення). с
Результати о
Всі випробувані сполуки показали значення К; для А; пацюка в інтервалі від 0,6 до 433,8нМ, значення
К; для А; людини в інтервалі від 1,6 до 1000ОНМ і значення К; для Ага людини в інтервалі від 132 до 49930ОНМ. Всі сполуки мали відношення А24/А; більше за 10, більшість більше за 20, багато які більше за 50 і деякі більше за 100. Принаймні одна сполука мало відношення А2а/А. більше за 1000. --
Приклад 112 Фо
Альтернативна методика дослідження Матеріали
Дивись приклад 111. со
Культура клітин їм
Клітини СНО, стійко експресуючі рекомбінантні А-АдокК (СНО:ААдок клітини) одержували, як описано в |КопПаз-ВагКкег еї аІ., У. Рпапта. Ехр. ТНег. 281(2), 761, 1997) і культивували як для СНО МУїЇй клітин. СНО в. клітини вирощували у вигляді моношарів в пластикових чашках в середовищі Е-12 Хема, доповненого 1090 фетальною бичачою сироваткою, 100 І пеніциліну С і 10Омкг стрептоміцину в зволоженій атмосфері 590 сСО29595 повітря при 372. Щільність сайтів скріплення з | ЗНІСРХ в СНО клітинах становила 26-42 (п-4) «
Тмоль/мг білка. Клітини субкультивували двічі на тиждень після відшарування, використовуючи ТММ ЕОТА в не - 70 утримуючому Са?"-Мд2" розчині Хенка з буфером НЕРЕЗ5. Для експериментів використали три різних клони с СНОСАЦАаоК клітин і всі результати були підтверджені клітинами з двох або трьох клонів. Щільність А-Адок-ів у :з» вказаних клітинах становила 4000-8000 їмоль/мг білка при визначенні у випробуванні на специфічне скріплення з
І'НІСРХ.
Скріплення з радіолігандами - СНО клітини, вирощені на 150мм чашках для культивування, промивали розчином Хенка, забуферованим
НЕРЕЗ, потім знімали скребачкою для клітин і гомогенізували в розчині, що охолоджується льодом 50ММ - Тріс-НСІ, рН 7,4. Клітинні мембрани осаджували центрифугуванням клітинного гомогенату при 48000 х д с протягом 15 хвилин. Мембранний осадок промивали два рази шляхом повторного суспендування в свіжому буфері і центрифугування. Кінцевий осадок ресуспендували в невеликому об'ємі 50мММ Трис-НСІ, рН 7,4 і іс), зберігали Тмл аліквотами при -802С до застосування для випробувань. ке Для визначення щільності А /АдокК-ів в мембранах клітин СНО, 100мкл аліквоти мембран (5мкг білки) інкубували 2 години при 252С з 0,15-20нМ ІЗНІСРХ і аденозиндезаміназои (2 О/мл) в 100мкл 50мМ Трис-НСЇ, рн 7,4. Інкубацію закінчували розведенням 4-ма мл буферного розчину, що охолоджується льодом 50мММ Тріс-НСЇ і негайним збором мембран на скловолоконних фільтрах (Зспіеіснег апа зспцеїЇ, Кеепе, МН) шляхом вакуумного фільтрування (Вгапаеї, Сайпегзриго, МО). Фільтри швидко промивали три рази льодом, що охолоджується іФ) буфером для видалення непов'язаного радіоліганду. Диски фільтрів, що містили уловлені мембрани, пов'язані з ко радіолігандом, вміщували в 4мл Зсіпіїмегсе ВО (Різпег) і проводили кількісне визначення радіоактивності, використовуючи рідинний сцинтиляційний лічильник. Для визначення неспецифічного скріплення з | ЗНІСРХ 60 мембрани інкубували, як описано вище, і додавали 1О0мкМ СРТ до інкубаційного буфера. Неспецифічне скріплення визначали як |ЗНІСРХ, пов'язаний в присутності 10мкМ СРТ. Специфічне скріплення радіоліганду з
А,Адок визначали шляхом віднімання неспецифічного скріплення із загального скріплення. Було виявлено, що неспецифічне скріплення збільшується лінійно із збільшенням концентрації | ЗНІСРХ. Потрійні повторення аналізів були зроблені для кожної концентрації |ІЗНІСРХ, що тестується. бо Для визначення спорідненості до скріплення антагоністів А "-АдокК-ів для людського рекомбінантного ААадок,
експресованого в СНО клітинах, вимірювали скріплення 2нМ І-НІСРХ в присутності концентрацій антагоніста, що збільшуються. Аліквоти мембран СНО клітин (10Омкл: мкг білка), | ЗНІСРХ, антагоніст (0,1нМ-100мкМ) і аденозиндезаміназу (2 МО/мл) інкубували З години при 259С в 200мкл 50мМ Трис-НСІ буферу (рн 7,4).
Випробування закінчували так, як описано вище.
Аналіз даних
Параметри скріплення (тобто В рах, Ку, ІСво, К; і коефіцієнти Хіла (НІіЇЇ)) визначали, використовуючи програму для аналізу радіолігандного скріплення ГГ ІЗАМО 4,0 (ЕІвеміег-Віозої).
Інші варіанти
Зрозуміло, що, хоч даний винахід був описаний детально, даний вище докладний опис потрібно вважати як ілюстративний, а не такий, що обмежує об'єм винаходу, який визначений об'ємом прикладеної формули винаходу. Інші особливості, переваги і модифікації знаходяться в об'ємі наступної формули винаходу. я и ран пе Сова читя ОЛЯ о кеш зи кк Б ж ті. нка лю Вов єв п ше ПА ве о) г» он
Продовження Фіг.1 -І -І (95) о 50 -
Ф) іме) 60 б5 шк Й Ще Й зо ОН
Ге)
Продовження Фіг.1 ше а. ЗА е шва ше Я - зо ст А : о, ч шлю ит п руни ше ша НН с
Щ щ Е- що ще -| ШЕ Й « на во пор
Продовження Фіг.1 65 -А7-
ня ЗЕМ. Й і: їх їх Я елек оч «й 70 со ин Б вх Яосей й зо Бий їде й о а АН Ф
Продовження Фіг.1 род те
Й | де -о «» шк я пн ИН ши ГЕЙ їх вн - « " вом 7, ле в. Щ їх ЕЯ Мені
Продовження Фіг.1 б5 -АВ-
"й стол ннк, Я; /5 : їжа. ла ут Од в шле кино нИШШШ кшноо о 30 уми (о)
Продовження Фіг.1 род о 40 я. тій 7 "» шення ки ен ОПН, пон шк на в А з і і 8 є й й - а МУ ілоннкя т ї бо Й Содо по
Продовження Фіг.1 б5 -До-
то Ша я а СИ НІ ше ши уй що що «ія їх К- я шани ши и А я ОНИ о ям -
Продовження Фіг.1 (є)
ТЕ що ех ди р : ше: ї- ;» й - о 50 ш ж Ше шк пе т. Екотіїв ще Що Що Що
Ге! Наявна 7 Продовження Фіг.1 бо б5 -БО-
: в ОДНАК ОВ ої о у й « 7 с з
-І -І (95) с 50 - й
(Ф) ко бо б5
? т спрей З Ї 7 Ох
Левова, 7 щ вена ог її ! 77 й « 7 ПЕ : т | Ге)
ШІ г
М. ть я
Продовження Фіг.2 « « с з -І -І (95) со 70 - (Ф. ко 60 65
; ше п: й ня М: я Шия в су ПДВ» й ї Щ рили КЕ ну й лу
Е ке. и: шт Щ и ван
Щ ця Й у - шо п пня ше чи сч 7 ! ле, о ши в пн Щи - пов й Й с м- « - с з -І -І с о 50 - (Ф.
По) бо б5
"ря; я диня Й ї й У ин 5. я с а к й ши
Ж ей ї ЗА й чн йш о « о, с ;» -І -І (95) о 50 -
Ф) іме) 60 б5 -БА-
Ек ня ие ан на Ше Є 70 з Шок Не й оту що : ц ее Я я цих сдсжстен ВАШ 1 ! г
І В. МиЛЮТНОВ яки «-- ї 7 їй ви Ф я жо рун шиї ше М. ї пу М
Щ - с " Убий
Продовження Фіг.4 -І

Claims (21)

  1. - Формула винаходу о 20 1. Сполука, що має формулу: В и 0) "-ь и їв доли вк Я Оу во ; у ; де Ку і Ко незалежно вибрані з групи, що складається з: а) водню; Б) алкілу, алкенілу з не менш ніж З вуглецевими атомами або алкінілу з не менш ніж З вуглецевими атомами, причому вказаний алкіл, алкеніл або алкініл є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, в вибраними з гідрокси, алкокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, гетероциклілу, ациламіно, алкілсульфоніламіно і гетероциклілкарбоніламіно; і с) арилу або заміщеного арилу; Ез вибраний з групи, що складається з: (а) біциклічної, трициклічної або пентациклічної групи, вибраної з групи, що складається з: ші ра КІ и ня а да й т 7 й х тв л, що се ше Бек, то М. у Шев у ще Що Що са Сл, сто б, го ЛШ ВИС ВШ де біциклічна або трициклічна група є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з: с
    (а) алкілу, алкенілу і алкінілу, де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною або (3 заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з (аміноХК»)ацилгідразинілкарбонілу, (аміноХК»5)ацилоксикарбокси, (гідрокси)(карбоалкоксі)алкілкарбамоїлу, ацилокси, альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно, алкілсульфоніламіно, карбамоїлу, К»,Кв-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, -
    діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно, гетероциклілалкіламіно, Ге»! гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфоно, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного гетероарилсульфоніламіно, заміщеного гетероциклілу, о тіокарбамоїлу і трифторметилу; і -
    (в) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси,
    Зо алкоксикарбонілу, алкілкарбамоїлу, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, - аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміноалкілгетеро-циклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбоніламіно, арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, -К5,Кв-алкокси, « Ко-алкіл(алкіл)уаміно, Кро-алкілалкілкарбамоїлу, Крв-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, К»-алкілсульфонілу, -
    70 К5-алкілсульфоніламіно, Кео-алкілтіо, Кв-гетероциклілкарбонілу, ціано, циклоалкіламіно,
    с діалкіламіноалкілкарбамоїлу, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, гідрокси, оксіміно, фосфату,
    : з» заміщеного аралкіламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно або тіокарбамоїлу; і
    (Б) трициклічної групи:
    зит шани
    -1 ее нни де '
    - опт Ж;
    со 50 тека, ле де трициклічна група є заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з:
    -6ь (а) алкілу, алкенілу і алкінілу, де кожна алкільна, алкенільна або алкінільна група є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з (аміноХК 5) ацилгідразинілкарбонілу, (аміно)/К5) ацилоксикарбокси, (гідрокси)(карбоалкоксі)алкілкарбамоїлу, ацилокси,
    22 альдегідо, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкіламіноалкіламіно, алкілфосфоно,
    ГФ) алкілсульфоніламіно, карбамоїлу, Кв, Кво-алкокси, Ко-алкіламіно, ціано, ціаноалкілкарбамоїлу, циклоалкіламіно, діалкіламіно, діалкіламіноалкіламіно, діалкілфосфоно, галогеналкілсульфоніламіно,
    де гетероциклілалкіламіно, гетероциклілкарбамоїлу, гідрокси, гідроксіалкілсульфоніламіно, оксіміно, фосфоно, заміщеного аралкіламіно, заміщеного арилкарбоксіалкоксикарбонілу, заміщеного гетероарилсульфоніламіно,
    60 заміщеного гетероциклілу, тіокарбамоїлу і трифторметилу; і
    (в) (алкоксикарбоніл)аралкілкарбамоїлу, альдегідо, алкенокси, алкенілсульфоніламіно, алкокси, алкоксикарбонілу, алкілкарбамоїлу, алкоксикарбоніламіно, алкілсульфоніламіно, алкілсульфонілокси, аміно, аміноалкіларалкілкарбамоїлу, аміноалкілкарбамоїлу, аміно-алкілгетероциклілалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілалкілциклоалкілкарбамоїлу, аміноциклоалкілкарбамоїлу, аралкоксикарбоніламіно,
    бо арилгетероциклілу, арилокси, арилсульфоніламіно, арилсульфонілокси, карбамоїлу, карбонілу, -К5, К5-алкокси,
    -58в-
    Ко-алкіл(алкіл)уаміно, Кро-алкілалкілкарбамоїлу, Крв-алкіламіно, Кро-алкілкарбамоїлу, К»-алкілсульфонілу, К5-алкілсульфоніламіно, Кео-алкілтіо, Кв-гетероциклілкарбонілу, ціано, циклоалкіламіно, діалкіламіноалкілкарбамоїлу, галогену, гетероциклілу, гетероциклілалкіламіно, оксіміно, фосфату, заміщеного аралкіламіно, заміщеного гетероциклілу, заміщеного гетероциклілсульфоніламіно, сульфоксіациламіно або тіокарбамоїлу; К; вибраний з групи, що складається з водню, С 4алкілу, Сі4.-алкіл-«СООН або фенілу, де групи
    С..л-алкільна, Сі.-алкіл-СООН і фенільна є незаміщеними або заміщеними від одного до трьох замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -ОН, -ОМе, -МН», МО», бензилу і бензилу, заміщеного від одного 7/0 до трьох замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, -«ОН, -ОМе, -МН» і -МО»; Кб вибраний з групи, що складається з -СН СОН, -С(СЕ5)2»ОН, -СОМНМНЗО»СЕ»з, -СОМНОК,, -СОМНБЗОоК;, -СОМНБЗООМНЕК;, -С(ОН)КАРОзНо, -МНСОСЕЗ, -МНСОМНБЗО»оК;, -МНРОзН», -МНЗО»Н,, -МНЗОоМНСОК,, -ОРОЗзН», -05ОЗН, -БО(ОНК,, -РОзН», -5ОзН, -5О2МНЕ,, -5ЗО3МНСОК.,, -«ЗОЗМНСОМНСО оку і наступних груп: - І ві Мол клі ше а вки охвай 7 Манти 7 сек й бек жк с ШО ша Б с Я о Ху і Хо» незалежно вибрані з групи, що складається зо і 5; -- 3о 7 вибраний з групи, що складається з простого зв'язку, -О-, -«(СН 2)4-3-, -«О(СН»2)4.2-, -СНОСН», -(СН»о)4.20-, Ге) -бн-:сСнен».-, -СНеСН- і -СН.СН:СН-; і Ке вибраний з групи, що складається з водню, алкілу, ацилу, алкілсульфонілу, аралкілу, заміщеного о аралкілу і гетероциклілу. ї-
  2. 2. Сполука за п. 1, яка знаходиться в формі, вибраній з групи, що складається з ахіральної сполуки, рацемату, оптично активної сполуки, чистого діастереомеру, суміші діастереомерів і фармакологічно прийнятної - адитивної солі.
  3. 3. Сполука за п. 1, в якій К; і Ко кожний представляє алкільну групу.
  4. 4. Сполука за п. 1, в якій К. і Ко кожний представляє н-пропіл. « дю
  5. 5. Сполука за п. 1, в якій К. представляє н-пропіл і Кз вибраний з групи, що складається з аралкілу, з заміщеного -ОН, -ОМе або галогену, метилу і З-гідроксипропілу.
    с
  6. 6. Сполука за п. 4, в якій 7 представляє простий зв'язок. :з»
  7. 7. Сполука за п. 6, в якій Кз представляє: вд з Ве і в якій Кз є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що (се) складається з гідрокси, Кб- і Ко-алкенілу. ще
  8. 8. Сполука за п. 7, яка являє собою 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.2.Цоктан-1-карбонову кислоту; 8-(4-гідроксибіцикло|3.2.1окт-1-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|3.2.Цоктан-2-карбонову кислоту.
  9. 9. Сполука за п. 6, в якій Кз представляє і де Кз є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, Кв-алкілу, -К5, Кв-алкенілу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкілу, алкоксикарбонілалкенілу, гідроксіалкілу, альдегідо, алкоксіалкілу, К5-алкокси, фосфату, Ко-алкілкарбамоїлу і Ко-алкіл(алкіл)карбамоїлу. 65 10. Сполука за п. 9, яка являє собою 8-(4-гідроксибіцикло|2.2.2|окт-1-ил)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон;
  10. 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонову кислоту; 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2)|октан-1-карбальдегід; метиловий ефір 4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбонової кислоти; метиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-иліакрилової кислоти; метиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил|Іпропіонової кислоти; 70 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-иліакрилову кислоту. 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил|пропіонову кислоту; 4-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ЯН-пурин-8-іл)біцикло(|2.2.2)окт-1-ил|масляну кислоту; моно-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло (2.2.2окт-1-ил|ефір фосфорної кислоти; 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоніл|метиламіно) оцтову кислоту; 44-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)октан-1-карбоніл|іаміноюцтову кислоту; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси| пропіонову кислоту; метиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-илокси|пропіонової кислоти; трет-бутиловий ефір 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2|окт-1-ілокси| пропіонової кислоти; 3-І4-(2,6-діоксо-1,3-дипротл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)біцикло|2.2.2)окт-1-ил|-2-метилпропіонову сч об КИСЛОТУ.
  11. 11. Сполука за п. 6, де Кз представляє (8) а - і де Кз є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається (зе) з К5-алкілу, -К5, К5-алкенілу, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкенілу, гідроксіалкілу, альдегідо і гідрокси. їч-
  12. 12. Сполука за п. 11, яка являє собою 6-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ТН-пурин-8-іл)укубан-З-карбонову кислоту; - 8-(6-гідроксиметилкубан-3-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6-діон; 3-І6-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-ІН-пурин-8-іл)кубан-3-іл|їдакрилову кислоту.
  13. 13. Сполука за п. 6, де Кз представляє « Й но) с ше не з» Ше і де Кз є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається - з Кв-алкілу, -К5, Ко-алкенілу, Ке-алкокси, алкоксикарбонілу, алкоксикарбонілалкенілу, гідроксіалкілу, альдегідо -І і гідрокси.
  14. 14. Сполука за п. 13, яка являє собою о І5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло/3.2.2|нон-1-ілокс|оцтову кислоту; Ге) 20 8-(5-гідроксибіцикло!|3.2.2|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; 5-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)біцикло|3.2.2|)нонан-1-карбонову кислоту. -З
  15. 15. Сполука за п. 6, де Кз представляє Ше ГФ) Плуг ко і де Кз є незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з гідрокси, Ке-алкокси, К5-алкенілу, алкоксикарбонілу і карбонілу. во
  16. 16. Сполука за п. 15, яка являє собою 8-(4-гідрокси-7-метил-2,6-діоксабіцикло!/3.3.1|нон-1-іл)-1,3-дипропіл-3,7-дигідропурин-2,6б-діон; (1-(2,6-діоксо-1,3-дипропіл-2,3,6,7-тетрагідро-1Н-пурин-8-іл)-7-метил-2,6-діоксабіциклої|3.3.1|нон-4-ілоксі оцтову кислоту.
  17. 17. Лікарська композиція, що містить сполуку за п. 1 разом з придатним наповнювачем. 65
  18. 18. Спосіб лікування суб'єкта, страждаючого від стану, що характеризується підвищеною концентрацією аденозину і/або підвищеною чутливістю до аденозину, який включає введення суб'єкту ефективної для антагоністичної дії відносно аденозину кількості сполуки за п. 1.
  19. 19. Спосіб за п. 18, де стан вибраний з групи, що складається з розладів серцевої діяльності і кровообігу, дегенеративних розладів центральної нервової системи, респіраторних захворювань, захворювань, Для яких показано лікування сечогінними засобами, хвороби Паркінсона, депресії, травматичного пошкодження головного мозку, післяшокового неврологічного дефіциту, пригнічення дихання, травми головного мозку новонародженого, дислексії, гіперактивності, кистозного фіброзу, циротичного асциту, апное новонародженого, ниркової недостатності, діабету, астми і набрякових станів.
  20. 20. Спосіб за п. 18, де вказаний стан являє собою застійну серцеву недостатність або ниркову дисфункцію. 70
  21. 21. Спосіб одержання 8-заміщених ксантинів, що включає стадії: а) одержання М7, Св-дигідроксантину; р) захисту положення М7 ксантину; с) депротонування положення С8 сильною основою з одержанням аніона; а) захоплення аніона карбоксильною сполукою, карбонільною сполукою, альдегідом або кетоном; е) зняття захисту у захищеного положення М7 з одержанням 8-заміщеного ксантину. с щі 6) «- (о) (зе) у і -
    - . и? -і -і (95) се) - іме) 60 б5
UA2002064822A 1999-11-12 2000-11-13 Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors UA77391C2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16519199P 1999-11-12 1999-11-12
PCT/US2000/031058 WO2001034610A1 (en) 1999-11-12 2000-11-13 Polycycloalkylpurines as adenosine receptor antagonists

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA77391C2 true UA77391C2 (en) 2006-12-15

Family

ID=22597852

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002064822A UA77391C2 (en) 1999-11-12 2000-11-13 Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors

Country Status (35)

Country Link
US (5) US6649600B1 (uk)
EP (3) EP1230243B1 (uk)
JP (1) JP2003513982A (uk)
KR (2) KR100863761B1 (uk)
CN (2) CN101255162A (uk)
AT (1) ATE424403T1 (uk)
AU (1) AU784556B2 (uk)
BG (1) BG65720B1 (uk)
BR (1) BR0015545A (uk)
CA (1) CA2390496A1 (uk)
CY (1) CY1110512T1 (uk)
CZ (1) CZ20021614A3 (uk)
DE (1) DE60041710D1 (uk)
DK (1) DK1230243T3 (uk)
EA (1) EA005211B1 (uk)
EE (1) EE05365B1 (uk)
ES (1) ES2323357T3 (uk)
GE (1) GEP20043303B (uk)
HK (1) HK1049155B (uk)
IL (1) IL149487A0 (uk)
IS (1) IS6379A (uk)
ME (1) MEP42208A (uk)
MX (1) MXPA02004796A (uk)
NO (1) NO328956B1 (uk)
NZ (2) NZ527917A (uk)
PL (1) PL206890B1 (uk)
PT (1) PT1230243E (uk)
RS (1) RS50381B (uk)
SI (1) SI1230243T1 (uk)
SK (1) SK287311B6 (uk)
TR (1) TR200201260T2 (uk)
TW (1) TWI272270B (uk)
UA (1) UA77391C2 (uk)
WO (1) WO2001034610A1 (uk)
ZA (1) ZA200203701B (uk)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU784528B2 (en) * 1999-11-12 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
JP2003513982A (ja) * 1999-11-12 2003-04-15 バイオジェン インコーポレイテッド アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン
UA80258C2 (en) * 2001-09-06 2007-09-10 Biogen Inc Methods of treating pulmonary disease
DE10145193C1 (de) 2001-09-13 2003-03-13 Sachtler Gmbh & Co Kg Körpermontierbares Kameratragesystem mit einem multifunktionalen Verbund elektrischer Komponenten
JP2005533054A (ja) * 2002-06-12 2005-11-04 バイオジェン・アイデック・エムエイ・インコーポレイテッド アデノシンレセプターアンタゴニストを使用して虚血再灌流障害を処置する方法
US7495004B2 (en) 2002-06-17 2009-02-24 Glaxo Group Limited Purine derivatives as liver X receptor agonists
US20040106797A1 (en) * 2002-07-19 2004-06-03 Pascal Druzgala Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties
EP1601649A4 (en) * 2003-02-19 2009-03-04 Endacea Inc A1-adenosine receptor antagonistic
US20040229901A1 (en) * 2003-02-24 2004-11-18 Lauren Otsuki Method of treatment of disease using an adenosine A1 receptor antagonist
KR20060004959A (ko) * 2003-04-25 2006-01-16 노바카르디아, 인코포레이션 신장 기능 저하를 갖는 개별 대상자의 이뇨 작용 개선 방법
JP4859666B2 (ja) 2003-06-06 2012-01-25 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシンレセプターアンタゴニスト
RU2447060C2 (ru) * 2005-06-17 2012-04-10 Эпоуджи Биотекнолоджи Корпорейшн Ингибиторы сфингозинкиназы
WO2007059330A2 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Medkura Inc. Cubane nucleoside analogs
CN101420958A (zh) * 2006-04-06 2009-04-29 挪瓦卡尔迪阿公司 共投与腺苷a1受体拮抗剂和抗惊厥药
CN101085785B (zh) * 2006-06-06 2011-09-21 中国科学院上海药物研究所 用于治疗乙型肝炎的嘌呤类化合物及其制备方法和用途，以及包括该化合物的组合物
EP2035009A1 (en) * 2006-06-16 2009-03-18 Novacardia, Inc. Prolonged improvement of renal function comprising infrequent administration of an aa1ra
JP2009543870A (ja) * 2006-07-17 2009-12-10 タイラテック， インク． 昆虫防除のための組成物および方法
US20090197900A1 (en) * 2007-03-29 2009-08-06 Howard Dittrich Methods of treating heart failure and renal dysfunction in individuals with an adenosine a1 receptor antagonist
US20080242684A1 (en) * 2007-03-29 2008-10-02 Howard Dittrich Methods of administration of adenosine a1 receptor antagonists
JP5603248B2 (ja) 2007-12-21 2014-10-08 エンダセア， インコーポレイテッド Ａ１アデノシン受容体アンタゴニスト
US20100063071A1 (en) * 2008-06-13 2010-03-11 Kiesman William F Therapeutic compositions and related methods of use
WO2010011917A1 (en) * 2008-07-25 2010-01-28 Glaxosmithkline Llc SEH AND 11β-HSD1 DUAL INHIBITORS
WO2011063268A2 (en) 2009-11-19 2011-05-26 Biogen Idec Ma Inc Novel synthetic methods
WO2011066616A1 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Polymeric materials
CN101709034B (zh) * 2009-12-14 2017-05-31 大连九信精细化工有限公司 双环[2.2.2]辛烷‑1，4‑二羧酸单甲酯的合成方法
TWI538905B (zh) * 2010-12-22 2016-06-21 Ｈ 朗德貝克公司 雙環［３．２．１］辛基醯胺衍生物及其用途
CA2840060A1 (en) 2011-06-27 2013-01-03 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bridged bicyclic compounds for the treatment of bacterial infections
ES2765973T3 (es) * 2013-03-14 2020-06-11 Bristol Myers Squibb Co Moduladores de GPR120 de ácido biciclo[2.2.2]
US8962660B2 (en) 2013-03-14 2015-02-24 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo [2.2.2] acid GPR120 modulators
LT6401B (lt) 2015-07-28 2017-06-12 Vilniaus Universitetas Karboanhidrazės selektyvūs inhibitoriai
EP3529230B1 (en) 2016-10-19 2020-09-30 Eastman Chemical Company Synthesis of bicyclo(2.2.2)octanes
US11548893B2 (en) 2017-07-15 2023-01-10 Arisan Therapeutics Inc. Enantiomerically pure adamantane carboxamides for the treatment of filovirus infection
KR102616949B1 (ko) 2017-09-14 2023-12-22 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 고리형 구조를 갖는 화합물
US11518726B2 (en) 2017-10-11 2022-12-06 Eastman Chemical Company Synthesis of bicyclo[2.2.2]octane derivatives
PE20201170A1 (es) 2017-11-01 2020-10-28 Bristol Myers Squibb Co Compuestos biciclicos en puente como moduladores del receptor farnesoide x
EP3853232B1 (en) 2018-09-18 2023-03-01 Bristol-Myers Squibb Company Oxabicyclo acids as lpa antagonists
US10836899B2 (en) 2018-12-13 2020-11-17 Eastman Chemical Company Polyesters with specified crystallization half-times

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0011399A1 (en) 1978-11-11 1980-05-28 FISONS plc N-substituted theophyllines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3843117A1 (de) 1988-12-22 1990-06-28 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate mit adenosin-antagonistischer wirkung
US5290782A (en) 1989-09-01 1994-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH06102662B2 (ja) * 1989-09-01 1994-12-14 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
EP0423805B1 (en) 1989-10-20 2000-08-23 Kyowa Hakko Kogyo Kabushiki Kaisha Condensed purine derivatives
DE4019892A1 (de) * 1990-06-22 1992-01-02 Boehringer Ingelheim Kg Neue xanthinderivate
JPH04270222A (ja) * 1991-02-25 1992-09-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd 脳機能改善剤
CA2061544A1 (en) * 1991-02-25 1992-08-26 Fumio Suzuki Xanthine compounds
JPH0559056A (ja) * 1991-02-25 1993-03-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
JPH04346986A (ja) * 1991-05-23 1992-12-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd トリチウム標識化されたキサンチン誘導体
ATE180482T1 (de) 1991-11-08 1999-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Kk Xanthinderivate zur behandlung der demenz
JP3115128B2 (ja) * 1991-11-08 2000-12-04 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
JPH05294966A (ja) * 1992-02-17 1993-11-09 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
US5342841A (en) * 1992-03-12 1994-08-30 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Xanthine derivatives
JPH0616668A (ja) * 1992-03-12 1994-01-25 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd キサンチン誘導体
TW252044B (uk) * 1992-08-10 1995-07-21 Boehringer Ingelheim Kg
US5384176A (en) * 1992-12-11 1995-01-24 Zimmerman; Richard C. Phenolic acid sulfate esters for prevention of marine biofouling
WO1994016702A1 (en) * 1993-01-26 1994-08-04 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedy for irregular bowel movement
US5395836A (en) * 1993-04-07 1995-03-07 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. 8-tricycloalkyl xanthine derivatives
JP3729874B2 (ja) * 1993-04-07 2005-12-21 協和醗酵工業株式会社 キサンチン誘導体
US5446046A (en) * 1993-10-28 1995-08-29 University Of Florida Research Foundation A1 adenosine receptor agonists and antagonists as diuretics
WO1998057645A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Medicament contre l'oedeme hepatique
WO1998057644A1 (fr) * 1997-06-16 1998-12-23 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Agent de prevention et remede contre la nephropathie induite par les medicaments
DE19816857A1 (de) * 1998-04-16 1999-10-21 Boehringer Ingelheim Pharma Neue unsymmetrisch substituierte Xanthin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE252905T1 (de) 1998-04-24 2003-11-15 Biogen Inc Adenosin a1 rezeptor antagonisten enthaltende zusammensetzung und verfahren zur wiederherstellung der diuretischen- und nierenfunktion
EP0955301A3 (en) * 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
US6489331B1 (en) 1998-07-02 2002-12-03 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Remedies for diabetes
JP2003513982A (ja) * 1999-11-12 2003-04-15 バイオジェン インコーポレイテッド アデノシンレセプターアンタゴニストとしてのポリシクロアルキルプリン
AU784528B2 (en) * 1999-11-12 2006-04-27 Biogen Idec Ma Inc. Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
EP1338595B1 (en) 2002-02-25 2006-05-03 Eisai Co., Ltd. Xanthine derivatives as DPP-IV inhibitors
US20040106797A1 (en) * 2002-07-19 2004-06-03 Pascal Druzgala Novel xanthines having adenosine A1-receptor antagonist properties
US7129239B2 (en) 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
NZ548496A (en) * 2004-02-14 2010-02-26 Smithkline Beecham Corp Medicaments with HM74A receptor activity for disorder of lipid metabolism

Also Published As

Publication number Publication date
NO20022238L (no) 2002-07-12
ZA200203701B (en) 2004-02-23
DE60041710D1 (de) 2009-04-16
PL356033A1 (en) 2004-06-14
US7579354B2 (en) 2009-08-25
EP1230243A1 (en) 2002-08-14
PT1230243E (pt) 2009-06-12
EP2070930A1 (en) 2009-06-17
MXPA02004796A (es) 2007-01-30
MEP42208A (en) 2011-02-10
NZ527917A (en) 2005-03-24
US20070015732A1 (en) 2007-01-18
EP2305684A1 (en) 2011-04-06
SK287311B6 (sk) 2010-06-07
CZ20021614A3 (cs) 2002-07-17
BR0015545A (pt) 2002-08-06
BG65720B1 (bg) 2009-08-31
ES2323357T3 (es) 2009-07-14
NZ519426A (en) 2003-08-29
AU1600001A (en) 2001-06-06
ATE424403T1 (de) 2009-03-15
SK6632002A3 (en) 2003-02-04
DK1230243T3 (da) 2009-06-15
HK1049155A1 (en) 2003-05-02
CN1402729A (zh) 2003-03-12
HK1049155B (zh) 2009-11-06
JP2003513982A (ja) 2003-04-15
NO20022238D0 (no) 2002-05-10
TWI272270B (en) 2007-02-01
NO328956B1 (no) 2010-06-28
EA200200560A1 (ru) 2002-10-31
IS6379A (is) 2002-05-10
BG106762A (en) 2003-01-31
KR20080027971A (ko) 2008-03-28
PL206890B1 (pl) 2010-10-29
US20040067966A1 (en) 2004-04-08
GEP20043303B (en) 2004-01-12
CN101255162A (zh) 2008-09-03
EE05365B1 (et) 2010-12-15
IL149487A0 (en) 2002-11-10
CY1110512T1 (el) 2015-04-29
EE200200247A (et) 2003-06-16
TR200201260T2 (tr) 2002-09-23
YU33802A (sh) 2006-01-16
RS50381B (sr) 2009-11-10
SI1230243T1 (sl) 2009-08-31
AU784556B2 (en) 2006-05-04
CA2390496A1 (en) 2001-05-17
CN100390178C (zh) 2008-05-28
EP1230243B1 (en) 2009-03-04
US6649600B1 (en) 2003-11-18
US20060252730A1 (en) 2006-11-09
KR20020049050A (ko) 2002-06-24
US20090221821A1 (en) 2009-09-03
KR100863761B1 (ko) 2008-10-16
WO2001034610A1 (en) 2001-05-17
EA005211B1 (ru) 2004-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA77391C2 (en) Polycycloalkylpurines as antagonists of adenosine receptors
US20080004293A1 (en) Adenosine receptor antagonists and methods of making and using the same
JPS6147839B2 (uk)
AU2002219977B2 (en) Condensed purine derivatives as A1 adenosine receptor antagonists
CN116264834A (zh) 羟基嘌呤类化合物用于治疗皮肤疾病的用途
AU2006200846A1 (en) Adenosine Receptor Antagonists and Methods of Making and Using the Same