TWI272270B

TWI272270B - Adenosine A1 receptor antagonists and methods of making and using the same

Info

Publication number: TWI272270B
Application number: TW089123845A
Authority: TW
Inventors: William F Kiesman; Carol L Ensinger; Russell C Petter; James E Dowling; Gnanasambandam Kumaravel
Original assignee: Biogen Idec Inc
Priority date: 1999-11-12
Filing date: 2000-12-15
Publication date: 2007-02-01
Also published as: NO20022238L; ZA200203701B; DE60041710D1; PL356033A1; US7579354B2; EP1230243A1; PT1230243E; EP2070930A1; MXPA02004796A; MEP42208A; NZ527917A; US20070015732A1; EP2305684A1; SK287311B6; CZ20021614A3; BR0015545A; BG65720B1; ES2323357T3; NZ519426A; AU1600001A

Description

1272270 A7 B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製營明背景本發明係關於腺甞受體之拮抗劑，與其製備及在疾病治繚上之使用方法。、腺替爲藉由身體中所有細胞產生之胞内與胞外信使。其亦以胞外万式藉由酶轉化而產生。腺#結合至七種穿透膜 G-蛋白質偶合受體及使其活化，會引出多種生理回應。腺苷本身，模擬腺苷（催動劑）作用之物質，及拮抗其作用之物質’立具有重要臨床應用。腺甞受體係被區分成四種已知亞型（意即及α3)。此等亞型會引出獨特且有時爲相反之作用。例如，腺苷、受體之活化，會引出增加腎血管阻力，而腺甞A2a受體之活化，會引出降低腎血管阻力。曲在大部份器官系統中，代謝壓力期間會造成組織中腺苷 ;辰度上之顯著增加。例如，心臟會產生及釋出腺苷，以媒介對於壓力之適應性回應，譬如降低心跳速率與冠狀血管擴張。同樣地，在腎臟中之腺苷濃度，會増加對於缺氧^ 代謝壓力及許多毒腎物質之回應。腎臟亦會於構成上產生腺嘗。腎臟會調整構成上所產生腺苷之量，以調節血管球過濾與電解質再吸收。關於血管球過濾之控制，A!受體之活化會導致傳人小動脈之收縮，而Ah受體之活化，二致傳出小動脈擴。Asa受體之活化，亦可對傳入小動脈:加血管擴張作用。整體而言，此等血管球腺：y：受體活化之作用，係爲降低血管球過濾速率。此外，八丨腺苷受體係位於近基小導管與末梢管位置中。此等受體之活化，會刺激來自管腔之鈉再吸收作用。因此，阻斷腺芸對於此等受體之作閱面之注

I 寫本頁 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（2 ) 用，會產生血管球過濾速率之上升，及增加鈉排泄。

Ijg摘述本發明係基於發現式工化合物爲腺μ受體之令人竟外地南度有效且選擇性之抑制劑。料Αι拮抗劑可用於預防及 /或治療許多疾病，包括心臟與循環病症、中樞神經系統〈變性病症、呼吸病症及許多適合利尿劑治療之疾病。在一項具體實施例中，本發明之特徵爲式！化合物：

0〆、N, 、N (I) 在式I中，R!與R2可獨立爲： a)氫； _基，不低於3個石炭之晞基，或不低於3個碳如’其中燒基、晞基或炔基可爲未經取代，或可被一或多個取代基百能基化，取代基選自羥基、 _ 〜乳基、胺基、掠胺基、二烷胺基、雜環基、醯基胺基、，四# ’凡基;^醯基胺基及雜環基羰基胺基；或 "^ ^ c)芳基或經取代之芳基； R3係選自包括： ⑻雙環狀、三環狀或五環狀基團，選自： -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） r— L---------jjmf 裝——^訂 i-------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 A7 B7 五、發明說明（3 )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中雙環狀或三環狀基團可爲未經取代’或可被一或多個取代基官能基化，取代基選自： (a)烷基、烯基及炔基；其中各烷基、烯基或炔基可爲未經取代或可被一或多個取代基官能基化，取代基選自包括（胺基）(R5)醯基胼基羰基、（胺基）(R5)醯氧基羧基、（羥基）(烷氧羰基）烷基胺甲醯基、醯氧基、醛基、烯基磺醯基胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷胺基燒胺基、燒基膦酸基、燒基績驢基胺基、胺甲醯基、R5、R5 -烷氧基、R5 -烷胺基、氰基、氰基烷基胺甲醯基、環烷胺基、二烷胺基、二烷胺基烷胺基、二烷基膦酸基、自烷基磺醯基胺基、雜環基烷胺基、雜環基胺甲醯基、羥基、羥烷基磺醯基胺基、羥亞胺基、膦酸基、經取代之芳烷胺基、經取代之芳基羧基烷氧羰基、經取代之雜芳基磺醯基胺基、經取代之雜環基、胺硫甲醯基及三氟甲基；或 -6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^訂 ir 秦· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -J- 127227〇 A7 B7 五、發明說明（4 ) :(b) (fe氧羰基）芳烷基胺甲醯基、醛基、烯氧基、晞基續酸基胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷基胺甲醯基、烷氧羰基胺基、烷基磺醯基胺基、烷基磺醯氧基、胺基、胺基烷基芳烷基胺甲醯基、胺基烷基胺甲醯基、胺基烷基雜環基烷基胺甲醯基、胺基環烷基垸基環燒基胺甲醯基、胺基環烷基胺甲醯基、芳烷氧基黢基胺基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯氧基、胺甲醯基、羰基、_r5、R5j充氧基、R5 -烷基（烷基）胺基、R5 -烷基烷基胺甲醯基、心_烷胺基、IV燒基胺甲醯基、R5-垸基磺醯基、完基磺醯基胺基、R5-烷硫基、R5-雜環基羰基、氰基、環烷胺基、二烷胺基烷基胺甲醯基、1¾素、雜環基、雜環基烷胺基、羥基、羥亞胺基、磷酸根、經取代之芳烷胺基、經取代之雜環基、經取代之雜環基磺醯基胺基、亞磺醯基醯基胺基或胺硫甲醯基；及 (b)三環狀基團：

其中三環狀基團係被一或多個取代基官能基化，取代基選自包括： (a)烷基、烯基及炔基；其中各烷基、晞基或炔基係爲未經取代或被一或多個取代基官能基化，取代基選自包括（胺基）(¾)酿基耕基談基、（胺基）(¾)驢氧基複 ____土_— — 一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^訂 ίΓ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（5) 基、（羥基）(烷氧羰基）烷基胺曱醯基、醯氧基、醛基、烯基績醯基胺基、燒氧基、燒氧黢基、燒胺基燒胺基、纟完基膦酸基、燒基績酸基胺基、胺甲酸基、 R5、R5-烷氧基、R5-烷胺基、氰基、氰基烷基胺甲醯基、環烷胺基、二烷胺基、二烷胺基烷胺基、二烷基膦酸基、自燒基續醯基胺基、雜環基燒胺基、雜環基胺甲醯基、羥基、羥烷基磺醯基胺基、羥亞胺基、膦酸基、經取代之芳烷胺基、經取代之芳基羧基烷氧羰基、經取代之雜芳基磺醯基胺基、經取代之雜環基、胺硫甲醯基及三氟甲基；及 (b)(烷氧羰基）芳烷基胺甲醯基、醛基、晞氧基、晞基磺醯基胺基、烷氧基、烷氧羰基、烷基胺甲醯基、烷氧談基胺基、燒基橫醯基胺基、燒基續醯氧基、胺基、胺基烷基芳烷基胺甲醯基、胺基烷基胺甲醯基、胺基烷基雜環基烷基胺甲醯基、胺基環烷基烷基環烷基胺甲醯基、胺基環烷基胺甲醯基、芳烷氧基羰基胺基、芳基雜環基、芳氧基、芳基磺醯基胺基、芳基磺醯氧基、胺甲醯基、羰基、-r5、r5 -烷氧基、r5-烷基（烷基）胺基、r5-烷基烷基胺甲醯基、r5-烷胺基、r5-烷基胺甲醯基、r5-烷基磺醯基、r5-烷基磺醯基胺基、r5燒硫基、r5-雜環基羰基、氰基、環烷胺基、二烷胺基烷基胺甲醯基、||素、雜環基、雜環基烷胺基、羥亞胺基、磷酸根、經取代之芳烷胺基、經取代之雜環基、經取代之雜環基磺醯基胺基 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（6) 、亞磺醯基醯基胺基及胺硫甲醯基； R4可爲氫、c^-烷基、-烷基-C02H^1苯基；其中<^-4-烷基、Cp4-烷基-C02H及苯基可爲未經取代，或可被一、二、三個或更多個取代基官能基化，取代基譬如1¾素、-0H、-OMe、-NH2、-N02及芊基，或被一、二、三個或更多個取代基官能基化之芊基，取代基譬如_素、-OH、-OMe 、、_NH2A-N02' ; r5 可爲-ch2cooh、-c(cf3)2oh、-conhnhso2cf3、-conhor4 、-conhso2r4、-conhso2nhr4、-c(oh)r4po3h2、-nhcocf3 、-nhconhso2r4、_nhpo3h2、-nhso2r4、-nhso2nhcor4、_ opo3h2、-〇so3h、-po(oh)r4、-po3h2、-so3h、-so2nhr4、-so3nhc〇r4、-so3nhconhc〇2r4，或任何下歹，J基團：

HO

Z可爲單鍵、-〇、-(CHJh-、-0(CH2)卜厂、-CH2OCH2-、、 (CH2)卜 20-、-CH=CHCH2-、-CH=CH-或-CH2CH=CH-;及 r6可爲氫、烷基、醯基、烷基磺醯基、芳烷基、經取代之芳烷基、經取代之烷基或雜環基。 R6較佳爲氫。但是，當r6爲曱基或另一種非氫取代基， _ -9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1:.--^-------11 Aw · I----— h 訂 i---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 A7 五、發明說明（7) 此等化合物對於腺苷A 髀，在某些具ff實施例中，抑制作用可爲高度選擇性。，其中：個或兩者可爲正二;了爲相同或不嶋(例如 R3可爲被-OH、-〇Me或-南本町，，一〆’、素取代之芳烷基；甲基；或3- 踁丙基，及Ζ可爲單鍵。在一些具體實施例中，％可爲·

::馬未I取代’或可被一或多個(意即I 2, 3或更多個”又代基¥能基化，取代基譬如羥基、R5_或r〆希基。因此，化口物可爲例如5-(2,6-二酮基必二丙基幻从四氫-仙嗓呤-8_基）-雙％并[3.2.1]辛烷-丨·羧酸；LG·羥基-雙環并[3·2 ΐ]辛小基 )-1，3-—丙基-3,7-二氫嘌呤_2,卜二酮；或5-(2,6_二酮基-丨义二丙基 -2,3,6,7_四氫-1H-嘌呤各基）_雙環幷[3·21]辛烷冬羧酸。在其他具體實施例中，r3可爲： --Γ------：--裝--------^訂i-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且可爲未經取代，或可被一或多個取代基官能基化，譬如喪基、R5 -燒基、_R5、r5 _晞基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、'坑氧羰基烯基、巍烷基、醛基、烷氧烷基、r5 _院氧基、磷酸根、R5-烷基胺甲醯基及R5-烷基（烷基）胺甲醯基。因此，化合物可爲例如8-(4·羥基-雙環幷[2·2.2]辛-1-基）-1，3-二丙基- 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 A7 B7 五、發明說明（8 ) 3.7- 二氫嘌呤-2,6-二酮；4-(2,6-二酮基-i，3-二丙基 _2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛烷+羧酸；4-(2,6-二酮基-i，3-二丙基-2,3,6,7-四氫嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛垸-1-幾甲酸；4-(2,6-二酮基-l，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2] 辛坑小叛酸甲醋；3-[4-(2,6-二酮基_〗，3-二丙基-2,3,6,7-四氪-111-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基]-丙烯酸甲酯；3·[4_(2,卜二酮基_ 1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1私嘌吟-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基]-丙酸甲酉旨·’ 3-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-鳴吟-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基]-丙晞酸；3_[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7_ 四氫-1Η-嘌呤I基）-雙♦環幷ρ·2_2]辛-1-基]—丙酸；4_[4-(2,卜二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷ρ·2·2]辛-1-基]_ 丁酸；磷酸單-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌吟-8-基）-雙環幷[2·2·2]辛-1-基]醋；{[4-(2,6-二酮基-ΐ，3-二丙基 _2,3,6 7_ 四氫-1Η-嘌呤各基）·雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羰基甲基_胺基}_酷酸 .{[4-(2,6-一嗣基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗓吟各基）_雙環幷 [2.2.2] 辛fe -1-藏基]-胺基}-醋酸：3-[4-(2,6-二嗣基-1，3-二丙芙 2.3.6.7- 四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基氧基 > 丙酸；3一 [4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η-嘌呤各基）_雙環并[2 2 2] 辛-1-基氧基]-丙酸甲酯；3-[4-(2,6-二酮基十3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基氧基 >丙酸第三_丁 g旨；或3-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1{^票呤-8-基）-雙環幷 [2.2.2] 辛-1-基]-2-甲基丙酸。於另一項具體實施例中，R3可爲：

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

----^訂-II 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-11 - 1272270 A7 B7 五、發明說明（9) 且可爲未經取代，或可被一或多個取代基官能基化，譬如汉5 -燒基、-R5、IV晞基、烷氧羰基、烷氧羰基烯基、幾燒基、酸基及喪基。因此，化合物可爲例如卜(2,6-二酮基4 3 一丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-五環幷辛燒_3_竣酸；甲基-五環幷辛坑各基）-1,3-二丙基-3,7-二氫嗓吟_2,6-二g同；咬 3-[6-(2,6-二S同基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-五環幷辛烷-3-基]-丙烯酸。於又另一項具體實施例中，R3可爲：

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製且可爲未經取代，或可被一或多個取代基官能基化，譬如 R5-燒基、-R5、R5-烯基、R5-院氧基、烷氧羰基、烷氧羰基烯基、經烷基、醛基及羥基。因此，例如化合物可爲[5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-11^-嘌吟-8-基）-雙環幷[3.2.2]壬-1-基氧基]-醋酸；8-(5-羥基-雙環幷[3.2.2]壬-1·基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮；或 5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環并[3.2.2]壬烷小羧酸。於又再另一項具體實施例中，R3可爲：

-12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----^訂 ir MW.

1272270 五、發明說明（10) 且可爲未經取代，或可被一或多個取代基官能基化，譬如羥基、氧基、Rs -晞基、烷氧羰基及羰基。因此，例如化合物可爲8-(4-羥基-7_甲基_2,6_二氧-雙環幷[3.3.1]壬-1-基）二丙基-3,7·二氫嘌呤_2,6_二酮；或[丨_(2,6-二酮基·u-二丙基· 2,3,6,7_四氫-1Η-嘌呤-8-基）_7呷基_2,6_二氧·雙環幷[3·3·ι]壬斗基氧基]-醋酸。此化合物可例如呈非對掌性化合物、消旋物、光學活性化合物、純非對映異構物、非對映異構物混合物或藥理學上可接受之加成鹽形式。本發明化合物亦可藉由附加適當官能基進行修正，以加強選擇性生物學性質。此種修正係爲此項技藝中已知的，且包括增加生物產品穿透至特定生物系統（例如血液、淋巴系統、中樞神經系統）中，增加口服可利用性，增加溶解度以允許藉由注射投藥，改變新陳代謝作用及/或改變排泄速率。此等修正之實例，包括但不限於使用聚乙二醇之酯化作用’使用三甲基醋酸酯或脂肪酸取代基之衍化作用，轉化成胺基甲酸酯，芳族環之羥基化作用，及在芳族環中之雜原子取代。本發明之特徵亦爲一種藥劑組合物，其包含任何上述化合物，單獨或與適當賦形劑一起組合。本發明之特徵亦爲種治療患有症狀之病患之方法，該症狀之特徵爲提高之腺菩濃度及/或增加對腺棼之敏感性及/或提高腺甞受體數或結合效率。此方法包括對病患投予一數量之任何上述化合物’以有效作爲腺苷受體拮抗劑之步驟。該症狀可爲裝--------訂i*— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1272270

、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如心臟與循環病症、中樞神經系統之變性病症、呼吸病症頌7^利尿劑治療之疾病、高血壓、巴金生氏病、抑鬱外傷[生月4 4傷害、中風後神經不（、呼吸抑鬱、新生兒如郅外傷、謂竽困冑、活動過度、膽囊纖維變性、硬性腹水新，兒窒息、腎衰竭、糖尿病、氣喘、水腫症狀、參血性心衰竭或腎機能障礙（例如，在鮝血性心、衰竭中與利尿山吏用有關聯《機能障礙，4由於以化學治療劑治療所致之腎毒性）。、本發明之特徵亦爲一種製造8-取代黃嘌呤之方法。.此方法包括以下步驟，獲得N7，C8.二氫黃嗓吟（例如，圖i中之化口物10) ’保濩此黃嘌呤之N7位置（例如，作成τΗρ或 Β〇=醚）；以㊣驗（譬如鐘二異丙基胺或正_丁基鐘）使q位置去、子化’以產生陰離子；以羧基、冑基、醛或酮化合物捕獲此陰離子’及使該經保護之N7位置去除保護，以獲得8-取代之黃嘌呤。於本文中使用之烷基”係爲飽和脂族烴基。烷基可爲直鍵或分枝狀，並可在鏈中具有例如1至6個碳原子。直鏈燒基之實例，包括但不限於乙基與丁基。分枝狀燒基之實例，包括但不限於異丙基與第三-丁基。 ”晞基”爲具有至少-個雙鍵之脂族碳基。烯基可爲直鍵或分枝狀，並可在鏈中具有例如3至6個碳原子，及個雙鍵。晞基之實例，包括但不限㈣丙基與異戊二缔基。 ”块基"爲具有至少-個參鍵之脂族碳基。块基可爲直鍵或分枝狀，並可在鏈中具有例如3至6個碳原+，及⑴個 --.---------裝--------^訂----- !# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -14-

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 _____ B7_ —_____ 五、發明說明（12) 參鍵。块基之實例，包括但不限於炔丙基與丁炔基。 ”芳基’’爲苯基或莕基或其衍生物。π經取代之芳基”爲被一或多個取代基取代之芳基，取代基譬如烷基、烷氧基、胺基、硝基、羧基、烷氧羰基、氰基、烷胺基、二烷胺基、鹵基、羥基、羥烷基、硫醇基、烷基硫醇基、三1¾烷基、羧基烷基、亞磺醯基或胺甲醯基。 ’’芳烷基’’爲被芳基取代之烷基。芳烷基之實例爲芊基。 ’’環烷基”爲例如3至8個碳原子之脂族環。環烷基之實例，包括環丙基與環己基。 ’’醯基’’爲直鏈或分枝狀统基-C(=0)-基團或曱醯基。g盛基之實例包括燒醯基（例如，在燒基中具有1至6個碳原子）。乙醯基與三甲基乙醯基爲醯基之實例。醯基可爲經取代或未經取代。 ’’胺甲醯基’’爲具有結構h2n-co2•之基團。”烷基胺甲醯基 •’與”二烷基胺甲醯基”係指胺甲醯基，其中氮個別具有一或兩個取代氫連接之烷基。由此類推，”芳基胺甲醯基”與 π芳祝基胺甲醯基”，包括一個芳基取代氫之一，而於後述情況中，一個烷基取代第二個氫。 ’’羧基’’爲-COOH基團。 π烷氧基π爲烷基-0-基團，其中”烷基”係如前文所述。燒氧燒基π爲如前文所述之燒基，如前文所述其中一個氫被一個烷氧基置換。 ’’鹵素'’或•’鹵基”爲氟、氣、溴或破。雜環基”爲5至約1〇員環結構，其中一或多個在該環中 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） —?---1-----AVI ---------------- (請先間讀背面之注意♦項再填寫本羲

!27227〇五、發明說明（13) 之原子，係爲碳以外之元素，例如N，〇, S。雜環基可爲芳族或非芳族’意即可爲飽和，或可爲部份或完全不飽和。雜環基之實例包括吡啶基、咪唑基、呋喃基、嘧吩基、噻峻基、四氫吱喃基、四氫哌喃基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、< 嗓基、啕哚啉基、異吲哚啉基、六氫吡啶基、嘧啶基、7T氫吡畊基、異噚唑基、異四氳嘮唑基、四唑基及苯并味Π坐基。 ’’經取代之雜環基”爲其中一或多個氫被取代基置換之雜 %基，取代基譬如烷氧基、烷胺基、二烷胺基、烷氧.羰基、胺甲醯基、氰基、_基、三_基甲基、羥基、羰基、硫羰基、輕燒基或硝基。每燒基’’係意謂被輕基取代之虎基。 M胺磺醯基”具有結構_s(0)2Nh2。”烷基胺磺醯基，，與，，二烷基磺醯基11係指其中氮個別具有一或兩個連接之烷基取代氫之胺磺醯基。由此類推，，，芳基胺磺醯基，，與，，芳烷基胺磺醯基，，，係包括一個芳基取代氫之一，而於後述情況中，一個烷基取代第二個氫。 ’’抬抗劑”爲一種會結合至受體，而不會使受體话化之分子。其係與内源配位體競爭此結合位置，因此降低内源配位體刺激受體之能力。在本I月之内文中，，選擇性拮抗劑”爲一種會以比起對於/、他亞型較咼之親和力結合至腺替受體之特定亞型之括抗劑。例如，本發明之拮抗劑可具有對4受體或對A2a受^ 之鬲親和力，且爲選擇性，對於此兩種亞型之一具有⑻毫 il IP·裝--------^訂 — *1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16-

1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（14 微莫耳結合親和力，及⑻對於一種亞型比對於另一種，具有車乂大至> 10倍，更佳爲5〇倍，且最佳爲至少ι〇〇倍之親和力。、本發明提供許多優點。此等化合物容易以相對較少數目之步驟，製自易於取得之起始物質。此等化合物具有許多可變區域’允許系統最佳化。作爲專—拮抗劑，此等化合物具有寬廣醫藥利用性。由於此等化合物爲高度有效且專一之拮抗劑，故其可⑴以低劑量使用，以使副作甩之可能性降至最低，及（2)被摻入許多劑量形式中，包括但不限於丸釗、片劑、膠囊、氣溶膠、栓劑、供攝食或注射用之液體配万、飲食補充物或局部製劑。除了醫藥應用以外，此拮柷劑化合物可使用於治療家畜與寵物動物。、除非另有定義，否則於本文中使用之所有技術與科學術語，均具有與一般熟諳本發明所歸屬技藝者通常所瞭解之相同意義。雖然與本文中所述者類似或相同之方法與物質，可用於本發明之實施或測試，但適當方法與物質係描述於下文。本文中所提及之所有公告、專利申請案、'專其他參考資料，均以其全文併於本文供參考。此外，此等物質、方法及實例僅爲説明性，並非意欲成爲限制性。: 發明之其他特徵與優點，將自下文詳述及自申請專利範圍而明瞭。附圖簡述圖1爲本發明化合物合成之概要表示圖；及圖2爲本發明化合物之一系列圖解。 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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、發明說明（15) • 輕-j圭具體實施例之説明 —般而言，本發明之特徵爲腺苷A〗受體之高度有效且選擇性之拮抗劑。亦揭示腺答、受體之選擇性拮抗劑。轰羞拮抗劑化免t之合成、本發明化合物可藉許多已知方法製備。一般而言，黃嘌 ::經由1，3-雙取代_5,6_二胺基尿嘧啶與醛類或羧酸類或羧酸氯化物反應’接著爲閉環作用而獲得。或者，可使^•雙取代_6_胺基-5-亞硝基尿嘧啶與醛類縮合，而得所要之黃嘌呤。 .、 1，3-雙取代-5,6-二胺基尿嘧啶可經由以氰醋酸處理其相應之對稱或不對稱取代之尿素，接著爲亞硝化及還原而製成（參閱，例如 J· Org· Chem. 16, 1879, 1951 ; Can j chem 你，3413, 1968 ，併於本文供參考）。或者，經不對稱取代之黃嘌呤可經由 Mueller之方法獲取（j· Med· chem 36, 3341，1993，併於本文供參考）。於此方法中，6-胺基尿嘧啶係於vorbmggen條件下經單燒基化’特別是在尿嘧啶之N3處。在亞硝化，還原，與醛或叛fe或羧酸氣化物之反應，於尿嘧淀之N1處燒基化，及閉環作用之後，形成黃嘌呤。在特定情況中，如圖1中所示，當雜原子鄰近r3基團之橋頭原子時，可使1，3-雙取代黃嘌呤1〇 (意即，其中N7被例如 THP或B0M保護）首先曝露至強驗12，譬如正-丁基鍾（nBuLi) 或麵二-異丙基胺（LDA)，然後曝露至醛或酮14，以獲得醇 16。然後可使醇之羥基反應，以使醇轉化成胺、硫醇、醚、内酯（例如18)或其他官能基化之化合物，藉由一般熟諳 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）丨 k------- 裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----^訂 i #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 五、發明說明（16) 此項技藝者所習知之方法推γ ^ 决進仃，及可接著移除Ν7保護，以獲得去除保護之產物20。在許多情況中，所要士般共 <酪頒、酮類、羧酸類及羧酸氯化物，均爲市購可得（例如，彳曰& 一 i i # 侍自 Aldnch 化學公司（Milwaukee

Wlsc·)’或谷易地猎由習知合成方法，ϋ自市購可得之物質。此種合成方法包括但不限於氧化、還原、水解、燒基化及Wittig同系物化反應。本發明之雙環烷羧酸類亦、貝刀J猎由已發表（万法製備（參閲，例如 Aust.j.Chem.38，1705，1985 ; Austj chem 39 2〇61，觸； J. Am. Chem. See. 75, 637, 1953 ; , Am. Chem. Soc. 86, 5183, 1964 ； J Am

Chem.Soc.102,6862，1980; J〇rgChem46 4795 i98i u

Chem· 60, 6873, 1995)。座芸拮抗劑化合物之用色腺菩受體之活化會引出許多生理回應，包括降低腎血液流量、降低血管球過滤速率及增加鈉纟㈣中之再吸收作用。腺替受體之活化會降低心跳速率、降低傳導速度及降低收縮性。此等，及腺芸受體在其他器官中活化之其他作用，均爲正常調節過程。但是，此等作用在許多疾病狀態中變成病理性。因此，腺菩拮抗劑在疾病之預防與治療: 具有廣泛應用。可以腺甞受體拮抗劑預防及/或治療之疾病’、包括（a)藉由異常腺名:含量存在所顯示及/或⑼需要抑制或刺激腺苷產生及/或釋出之治療之任何症狀。此種症狀包括但不限於鬱血性心衰竭、心肺復蘇、出血性休克及其他〜臟與循環病症；變性中樞神經系統病症；呼吸病症（ I___ -19: 本紙張尺度適用中國Hi"準（CNS)A4 $格（21G X 297公f 1272270

五、發明說明（17 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2如：支氣管性氣喘、過敏性肺臟疾病)；及顯示利尿劑治血：揭(例如’急性與慢性腎衰竭、腎機能不全、高 2)。精神變質疾病，譬如巴金生氏病、抑蕾、外傷性腦 =害、中風後神經不足、新生兒腦部外傷、讀字困難、、:動過度及膽囊纖維變性’均與腺甞受體活性有關聯。其以腺苷受體拮抗劑治療可具有治療利用性之其他症狀，，更It腹水、新生兒窒息、與傳統利尿劑療法有關聯之腎衰竭、糖尿病及氣喘。此外，中請人已發現高度選擇性且有效腺料受體.抬抗劑之投藥，例如，當單獨投藥時可引出利尿回應，並可對傳統利尿劑強化利尿回應。此外，料受體括抗劑與傳統利尿浏之技藥，會使由於傳統利尿劑所引致之血管球過濾速率降低作用減弱。所請求之方法可應用於例如水腫症狀，譬如鬱血性心衰竭與腹水。腺芬拮抗劑化合物之投藥此等化合物可投予動物（例如，哺乳動物，譬如人類、非人類靈長動物、馬、狗、牛、豬、綿羊、山羊、貓、小老鼠大老乳、天竺鼠、兔子、大頰鼠、沙鼠、雪紹、晰蜴、爬蟲類或鳥）。此等化合物可以適合投予醫藥化合物之任何方式投藥，包括但不限於丸劑、片劑、膠囊、氣溶膠、栓劑、供攝食或注射或作爲眼藥水或滴耳液使用之液體配方、飲食補充物及局部製劑。此等化合物可以口服、鼻内、經皮、皮内、陰道、耳内、眼球内、頰部、直腸、經黏膜投藥，或經由吸入、植入（例如以手術方式）或靜脈内投 -20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ ^__w· Μ--------- ------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270

五、發明說明（18) 藥。此等化合物可視情況伴隨著非腺甞修正用醫藥組合物一起投藥（例如，併用非腺苷修正用利尿劑，例如在1999年4 月23日提出申睛之共待審申請案pCT/uS99/〇8879中所述者，其全文係併於本文供參考）。本發明將進一步説明於下述實例中，其並非限制申請專利範圍中所述之本發明範圍。實例實例1 基_2_氧·雙環并[2.2.2】辛小基）_1，3_二丙基_3,7·二氫嘌呤· 2,6_ 二酮使1，3-二丙基-7-(四氫旅喃-2·基）·3,7-二氫嘌呤-2,6·二酮（3.0克，9.37毫莫耳）溶於1〇〇毫升無水THF中，並冷卻至_78。〇。添加nBuLi (2.5 Μ，在己烷中，4.70亳升），接著爲4-酮基-環己燒羧酸乙酯（9.37毫莫耳，1.5毫升），並使反應混合物慢慢溫熱至RT，及於RT下攪拌過夜。隔天，以飽和Nh4 C1水溶液使反應淬滅。將反應物以水稀釋，並以Et〇Ac萃取。使有機層乾燥及在減壓下濃縮。藉層析純化（2 : 1己烷/ EtOAc) 獲得1.30克所要之醇衍生物。使此產物（290毫克，0.592毫莫耳）溶於3毫升THF中，並添加LiOH水溶液(2M，0.60毫升）。將反應混合物在rt下攪掉18 小時。然後，以10%擰檬酸水溶液使其淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2S04)及濃縮。使所形成之酸溶於醋酸酐（3毫升）中，並回流1小時。然 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱讀背面之注

I# !裝頁I 一 I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（19) 後使其冷卻至RT及濃縮。使所形成之殘留物溶於Et〇Ac中 ’並以飽和NaHC03水溶液、鹽水洗務，脱水乾燥^s〇4) 及濃縮。藉層析純化（2 : 1 EtOAc /己烷）獲得標題化合物。 MS (ES+)361. 實例2 8-(2-氧-雙環并[2·2·2]辛-1-基)_1，3_二丙基-3,7_二氫嘌呤_2,6_二酮使4_[2,6_二酮基-1,3-二丙基-7_(四氫哌喃-2-基）_2,3,6,7-四氫-1Η· 嘌呤-8-基]_4_羥基-環己烷羧酸乙酯（實例1)(270毫克，0.551毫莫耳）溶於4毫升無水THF中，並添加LiBH4(在THF中之2.0 Μ 溶液，0·55毫升）。將反應混合物在RT下攪拌過夜。隔天，以10%檸檬酸水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層在減壓下濃縮，並將所形成之粗產物藉層析純化（1 : i己烷 / a〇Ac) 〇使純二醇（90毫克，0.201毫莫耳）溶於CH2C12(5亳升）中，並添加Et3N (1_2當量）。然後添加MsCl (1.1當量）。將反應物在RT下攪拌1小時，然後以飽和NH4C1水溶液使反應泮滅，並以CH2 Cl2萃取。使有機層脱水乾燥(Na2 S04)及濃縮。使所形成之殘留物溶於THF (2毫升）與1 N HC1 (1毫升）中。將反應混合物在RT下攪捽12小時，並以η2 Ο稀釋，及以 EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2 S04)及在減壓下濃縮。使用CH3 CN水溶液，藉HPLC純化，獲得標題化合物。MS (ES+) 347. 實例3 醋酸1-(2,6·二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7_四氫-1H_嗓吟-8_基）-2-氧-雙 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -—---------^-----—h 訂—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲 1272270 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（2〇) 環幷[2·2·2]辛-4-基甲酯根據已建互之程序（Greene，有機合成之保護基，第三版），使4-酮基-環己烷羧酸乙酯轉化成其相應之縮酮衍生物。使此縮酮衍生物（1.0克，4.67毫莫耳）溶於無水THF (15毫升）中。在另一個燒瓶中，使2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（1·2毫升，15 當量）溶於THF (30毫升）中，並冷卻至-78 t，及添加 nBuLi (2.80毫升，在己烷中之2.5 Μ溶液，1.5當量）。15分鐘後，添加此縮酮溶液，並將反應混合物於_78°c下攪拌i小時。添加氯甲酸甲酯（〇·72毫升，2當量），並使反應混合物溫熱至RT。以飽和M^Cl水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及在減壓下濃縮。藉層析純化（2 : 1己烷/ EtOAc)獲得二酯中間物。使此二酯（8.0克，29.4毫莫耳）溶於無水Et2 Ο (500毫升）中，並冷卻至0 C。於15分鐘期間内，以少量分次添加LiAlH4 (2.2 克，2當量）。將反應混合物在〇°C下攪拌15分鐘，然後溫熱至RT並攪;掉1小時。然後使其冷卻至〇°C，並小心地以5 % NaOH水溶液（10毫升）使反應淬滅。將混合物過濾，並使滤液濃縮，而得3.30克二醇中間物。使此二醇(1_60克，7.9毫莫耳）溶於ρ比淀（1〇毫升）中，並添加TsCl (3.3克，2.2當量）。將反應混合物在RT下攪拌18小時。然後將其以EtOAc稀釋，並以10%檸檬酸水溶液洗滌。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及濃縮，而得二甲苯磺酸酯衍生物。使此物質溶於THF(60毫升）與1NHC1(30毫升）中。使反應 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — LI — — — — I — i^w— - I I I I - I - I I - II-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（21 ) 混合物於回流下攪拌1小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2 s〇4)及在減壓下濃縮。藉層析純化（1 : 1己烷/ EtOAc)獲得2.0克4,4-雙邊甲基_ 環己酮之二甲苯磺酸酯衍生物。使1，3_一丙基-7_(四氫喊喃-2-基）-3,7-二氳口票吟-2,6-二酮（5_30克，16.5毫莫耳）溶於無水THF (250毫升）中，並冷卻至_78。〇。添加nBuLi (2.5 Μ，在己烷中，6.60毫升，1當量），接著爲 4,4-雙-羥甲基-環己酮之二甲苯磺酸酯衍生物（7·7克，1當量） ’並使反應混合物慢慢溫熱至RT，及於rt下攪摔過夜。隔天，以飽和NI^Cl水溶液使反應淬滅。將反應物以水稀釋，並以EtOAc萃取。使有機層乾燥及在減壓下濃縮。藉層析純化（2 · 1己^元/ EtOAc)獲得10.4克二甲苯續酸酉旨黃嗓吟衍生物。使此中間物（9.0克）溶於無水THF (200毫升）中，並添加粉末狀NaOH (9.0克）。將反應混合物於回流下授拌24小時。然後，使其冷卻至RT，並以H20稀釋及以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2S04)及在減壓下濃縮。藉層析純化（2 : 1己烷/ EtOAc)獲得5.6克單甲苯磺酸酯衍生物。使此單甲苯磺酸酯衍生物（4.0克，6.5毫莫耳）溶於DMS0 (70毫升）中。添加NaOAc (9克），並將反應混合物在70-80Ό 下攪拌2天。使反應混合物冷卻至室溫，並以叫〇稀釋及以 EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2s〇4)及濃縮。藉層析純化（2 : 1己烷/ EtOAc)獲得800毫克標題化合物。MS (ES+) 419· 實例4 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） iL-------l··».裝--------：訂-I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲· 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（22) 8-(4-¾甲基-2-氧·雙環幷[2.2.2】辛-1-基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤_ 醋酸1-(2,6-二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7_四氫_1H-嘌呤_8_基）-2_氧_ 雙環幷[2.2.2]辛斗基基甲酯，係按實例3中所述製成。使此醋酸酯衍生物（120亳克，0.287毫莫耳）溶於MeOH (5毫升）中。以在5毫升H2〇中之溶液，添加K2C03 (200毫克，5當量）。將反應混合物在RT下攪拌2小時。將反應混合物以H2〇稀釋’並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2 S04)及在減壓下濃縮。將所形成之殘留物，使用CH3 CN水溶液，藉預備之HPLC純化，而得標題化合物。MS (ES+) 377· 實例5 1_(2,6_二酮基-1，3_二丙基_2,3,6,7·四氫-1H-嘌呤_8_基）-2_氧雙環幷-[2·2·2]辛烷-4-羧酸醋酸1-(2,6_二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氳-111』票吟-8-基）-2_氧-雙環幷[2·2·2]辛-4-基基甲酯係按實例3中所述製成。使此酷酸酯衍生物（400毫克）溶於3毫升CH2C12中，並添加3毫升二氫旅喃。添加PPTS (10毫克），並將反應混合物在RT下授拌 18小時。將反應混合物以CH2C12稀釋，並以NaHC03、5%檸檬酸水溶液及鹽水洗滌。使有機層脱水乾燥（Na2s〇4)及在減壓下濃縮。使所形成之殘留物溶於10毫升MeOH中，並以在1〇毫升 H20中之溶液添加K2C〇3(450毫克）。將所形成之反應混合物在室溫下揽拌18小時。然後將其以Η2 Ο稀釋，並以EtOAc 萃取。使有機層脱水乾燥(Na2S04)及濃縮而得醇衍生物，δα- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---ί I I I--i*· -裝-----— -^訂·！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嵘· 1272270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（23) (4-#至甲基-2-氧-雙環幷[2.2.2]辛小基二丙基_7_(四氫4喃基）-3,7-二氫嗓呤-2,6-二酮。使此物質（320毫克，〇·7毫莫耳）溶於8毫升DMF中。添加 PDC (L0克，4當量），並將反應混合物在RT下攪拌18小時。將反應混合物以3毫升10%擰檬酸水溶液及20亳升η2 Ο稀釋，並迅速地以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（ν% s〇4)及在減壓下濃縮。使殘留物溶於10毫升H20，及伴隨著i毫升 TFA之20毫升CH3 CN中。將反應混合物在訂下攪拌丨8小時。使反應混合物濃縮。將所形成之殘留物使用Ch3 CN水溶液’藉預備之HPLC純化’而得標題化合物。MS (ES+) 391 實例6 3-[1-(2,6·二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7_四氫-1H-嘌呤各基）-2_氧_雙環 -[2.2.2】辛-4-基基]•丙烯酸 8-(4-羥甲基-2-氧-雙環幷[2.2.2]辛小基二丙基冬(四氫-哌喃基>3,7_二氫嘌呤_2,6·二酮，係根據實例4中所概述之程序合成。使此醇衍生物（140毫克，〇·3亳莫耳）伴隨著Dess· Martin試劑（Lancaster，155毫克，1.2當量）溶於5毫升CH2 cl2中。將反應混合物在RT下攪;拌1小時。將反應混合物以亞硫酸鈉水溶液（1M)稀釋，並以CH2C12萃取。使有機層脱水乾燥(Na? SO4)及在減壓下濃縮，而得趁中間物。使此物質立即溶於4毫升無水THF中。在另一個燒瓶中，使醋酸三甲基膦酸酯（60微升，1.2當量）溶於3毫升無水THF 中，並冷卻至0°C，及添加KHDMS(0.5M，在凡·中，730微升）。將此混合物在〇°C下攪拌1〇分鐘，然後添加至醛溶液 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐)------- ---------4裝-------"訂i-------峰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（24) 中。將反應混合物在RT下攪;摔3小時，然後以飽和nh4 C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥 (Na2 SO4 )及濃縮。使所形成之殘留物溶於4亳升thF及含有 LiOH (4當量）之4毫升H20中，並於RT下攪拌18小時。將反應混合物以擰檬酸水溶液稀釋，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及濃縮。使用CH3CN水溶液，藉預備之 HPLC純化，獲得標題化合物。MS(ES+)417. 實例7 3-[1_(2,6_二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1H-嗓吟-8-基）·2-氧-雙環 -[2.2.2】辛-4-基基】-丙酸使 3_[1_(2,6_二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嗓呤-8-基）_2-氧-雙壤幵[2_2.2]辛-4-基基]-丙晞酸落於50毫升MeOH中。添加1〇 % Pd/C (10毫克），並使反應混合物在RT及55 psi H2下氫化30 分鐘。使反應混合物經過矽藻土墊片過濾，並使濾液在減壓下濃縮，而得標題化合物。MS (ES+) 419. 實例8 5-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫 _1H_ 嘌呤-8-基）雙環[3.2.1] 辛燒-1-竣酸於雙環并[3.2.1]辛烷 _1，5_二羧酸單甲醋(Della，E. W.，Tsanaktsidis， J· Aust. J· Chem. 1985, 38, 1705 ; Della, Ε· W·，Tsanaktsidis，J· Aust· J.Chem. 1986, 39, 2061)(5.94 毫莫耳，1.26 克）、HATU (5.94 毫莫耳，2.26 克）及5,6·二胺基-1，3_二丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽（Daly, J. W.等人，J. Med· Chem· 1985, 28 (4)，487)(5.94 毫莫耳，1.56 克）在 DMF (25 毫升）中之溶液内，添加iPr2NEt (17.82毫莫耳，3.1毫升）。將 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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Α7 Β7 1272J7fi123845號專利申請案中文說明書替換頁(93年2月）五、發明説明（25 ) 反應物在RT下攪拌過夜。使其在泵送下濃縮，以移除 DMF。使殘留物溶於Et〇Ac中，並以1 NHC1、5% NaHC03及鹽水洗務，及脫水乾燥（MgS〇4)。過濾與蒸發，接著為急驟式官柱層析’以3 : 1 EtOAc /己烷溶離，提供產物（0.7克，28 %)，為油狀物。MS (ES+) 443.1 (M+Na，100%)，421.4 (M+H，10%). 將5-(6-胺基·2,4-二酮基-i，3-二丙基-i，2,3,4-四氫-p密啶-5-基胺甲酉盛基）_雙環并[3·2·1]辛烷-1-羧酸乙酯（0.238毫莫耳，〇.1〇克）在 20% NaOH (2.0亳升）與MeOH (10·0毫升）中之溶液，攪拌及回流5小時。使反應物冷卻至室溫，然後濃縮以移除Me〇H。以濃HC1，使此水溶液酸化（pH 2-3)，然後以EtOAc萃取。將合併之EtOAc萃液以h20及鹽水洗滌，並脫水乾燥 (MgS〇4)。過濾與蒸發，接著為逆相HPLC，提供產物（〇〇39 克 ’ 42%)，為固體。MS(ES+) 389·12(M+H，100%)· ^m 8-(4-羥基_2,6_二氧·三環并[3·3·1·〇3,7】壬小基）4,3-二丙基_3,7_二氫嘌呤-2,6-二酮於8-(3 -羥基-8-氧-雙環并[3.2.1]辛-6-晞_3_基）-1，3_二丙基-7 -(四氫哌喃-2-基）-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（按共待審申請案 PCT/US00/3 1 100(WO 0 1/34604)中所述製成）(0.225 毫莫耳，0.10克）在iPrOH (2毫升）與馬0(1毫升）中之溶液内，以一份添加MMPP (80%，0.45毫莫耳，0.223克）。在室溫下5天後，藉由添加飽和Na2 S2 03水溶液，使反應淬滅，及濃縮以移除iPrOH。使含水殘留物於EtOAc與飽和NaHC03 之間作分液處理。將有機萃液以H2 0及鹽水洗滌，並脫水乾燥（MgS〇4)。過濾與蒸發，提供產物（0.093克，90%) -28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)

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1272270 A7 B7 五、發明說明（26) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，爲泡沫物。13CNMR(75MHz，CDC13) ·· 11·50，11.63,21·55,21·61， 21.72, 23.00, 25.01，32.17, 37.96, 40.42, 43.52, 45.19, 54.46, 54.62, 70.46， 70.79, 71.51，71.64, 86.09, 107.18, 147.34, 151.21，155.19, 157.82. 於 8-(4-¾ 基-2,6-二氧·三環开[3.3.1.0] ’ 7 ]壬-1-基）-1,3-二丙基-7-( 四氫-哌喃·2-基）-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（0.065毫莫耳，0.030克）在1 : 1 THF/MeOH (6毫升）中之溶液内，添加1 N HC1 (3滴）。將反應物在室溫下攪拌4小時，然後濃縮至乾燥。殘留物藉逆相HPLC純化，提供產物（0.0094克，38% )。iHNMRGOO MHz，d6 -DMSO) ： 0.80-0.89 (m，6H)，-19 1.48-1.56 (m，2H)，1·60-ί·70 (m， 2H)，1.9-2.09 (m，2H)，2.2-2.25 (m，1H)，3.78-3.82 (m，2H)，3.89-3.91 (m，2H)， 3.99 (s，1H)，4.21 (br s5 1H)，4.51 (br s，1H)，4.80 (m，1H). 實例10 8·(5_羥甲基·雙環并[3.2.1】辛-1-基）-l，3-二丙基二氳嘌呤_2,6- 二酮於5-(6-胺基-2,4·二酮基_1，3_二丙基-1，2,3,4-四氫-嘧啶-5-基胺甲醯基）-雙環幷[3·2_1]辛烷小羧酸甲酯（按實例8所述製成）(0.714 毫莫耳，0·30克）之溶液中，添加LiBH4(2M，在THF中，0.54 毫升）。在室溫下攪拌過夜後，接著於回流下攪拌90分鐘。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在室溫下，藉由添加1 NHC1使反應淬滅，以H20稀釋並以 EtOAc萃取。將合併之有機物質以飽和NaHC03、Η2 Ο及鹽水洗滌，並脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，提供產物（0.20克，71% )，爲油狀物。MS(ES+)415.15(M+Na，100% )，393.5 (M+H， 48%)。將5-¾甲基-雙環弁[3.2.1]辛貌-1-複酸（6-胺基·2,4-二酮基-1，3_ -29- I紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 1272270 A7 B7 27 五、發明說明（二丙基-1，2,3,4-四氫密淀-5-基）-醯胺（0.51毫‘莫耳，〇·20克）在2〇 % NaOH (2.0毫升）與MeOH (10.0毫升）中之溶液攪拌，及回流過夜。使反應物冷卻至室溫，然後濃縮以移除Me〇H。以濃 HC1使水溶液酸化（pH 2-3)，然後以EtOAc萃取。將合併之 EtOAc萃液以飽和NaHC03、Η2 Ο及鹽水洗滌，並脱水乾燥 (MgS04)。過濾與蒸發，接著急驟式層析，以3 : 2EtOAc/CH2Cl2溶離，提供標題化合物（0.077克，40%)，爲油狀物。1 3 C NMR (100 MHz，CDC13) : 11.53 (q)? 11.74 (q)? 20.26 (t)? 21.71 ⑴，31.62 (t)5 34.15 ⑴，37.29 ⑴，43.49 (s)，45.54 (t), 45.67 (t)5 46_14 ⑴， 46.90 (t)，70.51 (t)，71.11 ⑻，107.03 (s)，149.25 (s)，151.54 (s)，155.88 (s)， 162.58 (s). 實例11 [1-(2,6_二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤 _8·基）·2,6_二氧-三環-[3·3·1·03，7 ]壬-4_基氧基】-醋酸於 8-(4-¾ 基-2,6-二氧-三環幷[3.3.1.03，7 ]壬-1·基）-1，3-二丙基-7·( 四氫-哌喃-2-基）-3,7-二氫嘌呤·2,6-二酮（實例9)(0.065毫莫耳， 0.030克）在THF (2毫升）中之溶液内，以一份添加NaH (60%分散液，0.068毫莫耳，0.0027克）。將反應物在室溫下攪拌1小時，然後添加溴醋酸第三-丁酯（0.068亳莫耳，1〇微升）。3 天後，以飽和NH4 C1使反應淬滅，並以EtOAc萃取（3X)。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，產生受溴醋酸第三-丁酯污染之產物（0.059克）。 MS (ES+) 575.15 (M+H)· 將{1-[2,6·二酮基-1，3-二丙基-7-(四氫哌喃·2·基）-2,3,6,7-四氫-111- -30- 本紙尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' —^--------«裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ϋ I 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（28) 嘌呤各基]-2,6-二氧-三環幷[3.3.1.03,7]壬-4-基氧基}-醋酸第三-丁酯（0.10毫莫耳，0.059克）在CH2C12(1毫升）中之溶液，以 TFA (1毫升）處理，並於室溫下攪拌過夜。使反應物濃縮至乾燥，並使殘留物藉逆相HPLC純化，以提供產物（0.0036克，8%) 〇 MS (ES+)435.13 (M+H). 實例12 3_【5-(2,6_二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）_雙環并_ [3·2·1]辛-1-基】-丙烯酸於5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η_嘌呤·8_基）-雙環幷 [3.2.1] 辛燒-1·叛酸（實例 8)(1.29 毫莫耳，0.50 克）、HATU (1.29 亳莫耳，0.49克）及N，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（1.29亳莫耳， 0.126克）在DMF (12毫升）中之溶液内，添加iPr2NEt (3.86亳莫耳，0.67毫升）。將反應物在RT下攪拌過夜。使其在泵送時濃縮，以移除DMF。使殘留物溶於EtOAc中，並以1 N HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌，及脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，提供受 DMF 污染之產物（0.791 克）。MS (ES+) 432.13 (M+H). 於5_(2,6_二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7_四氫_1H-嘌呤-8-基）-雙環幷 [3.2.1] 辛统-1-癸复酸甲氧基·曱基_g盛胺（0.232毫莫耳，0.100克）在 THF (3毫升）中，於-78°C下之溶液内，添加LiAlH4溶液（1M，在THF中，0.52毫升）。於添加後，將反應物於_78Ό下攪拌 30分鐘，然後在0°C下30分鐘。藉由相繼添加η2 Ο (20微升）、20% NaOH (20微升）及H20 (40微升），小心地使反應淬滅。將此懸浮液激烈攪掉過夜，然後經過珍藻土過濾、，大量使用THF沖洗燒瓶與濾餅。蒸發，接著爲急驟式層析，以5〇/。 -31 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---^--------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（29) THF/CH2C12溶離，提供產物（0.048克，56% )，爲油狀物。 MS(ES+) ： 373.17 (M+H). 於膦酸基醋酸三甲酯（0.310毫莫耳，〇·〇56克）在THF (4毫升）中，於0°C下之溶液内，添加KHMDS溶液（0.5 Μ，在PhMe中，0.6毫升）。攪拌45分鐘後，慢慢添加5-(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤_8_基）_雙環幷-[3.2.1]辛烷-1-羧甲醛（0.129 爱莫耳，0.048克）在THF (2毫升）中之溶液。在室溫下攪拌過夜後，以飽和NH4 C1使反應淬滅，並以EtOAc萃取。.將合併之有機物質以飽和NaHC03、鹽水洗滌，並脱水乾燥（MgS04) 。過濾與蒸發，產生受過量膦酸基醋酸三甲酯污染之產物 (0.119 克卜 MS (ES+) 429.16 (M+H). 將3_[5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7·四氫_1H-嘌呤-8-基）-雙環-[3.2.1]辛-1-基]-丙烯酸甲酯（0.129毫莫耳，0.055克）在THF (4毫升）中之溶液，在室溫下，以INLiOH (1.1毫升）處理。將反應物於回流下加熱過夜。使反應物冷卻至室溫，以h2 〇稀釋，以濃HC1酸化（pH 2-3)，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以鹽水洗滌，並脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，接著爲逆相 HPLC，提供純產物（〇·〇1〇克，19% )。MS (ES+) 397.24 (M+H-OH，100% ); MS (ES_) 413.01 (M-H，100% )· 實例13 4-(2,6_二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氳_1Η-嘌呤-8·基）-雙環并[2.2.2】辛烷-1-瘦酸於2.00克（8.84毫莫耳）雙環幷[2.2.2]辛烷-1，4-二羧酸單乙酯、 2.60克（9.89毫莫耳）5,6-二胺基-1，3-二丙基-1H·嘧啶-2,4·二酮鹽 -32· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ih--------·_ 裝---------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 聲 1272270 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（30) 酸鹽、5.32 *升（38·1耄莫耳）NEts及30亳升無水乙腈之經攪拌混合物中，添加3.76克（9·89毫莫耳）HATU。將反應溶液在室溫下攪:拌1小時。使反應混合物在眞空中濃縮，並與4〇耄升EtOAc及40耄升10%檸檬酸合併。分離水層，並以亳升液份之EtOAc洗滌兩次。將合併之有機部份以2〇毫升液份之飽和NaHC〇3及鹽水洗滌，並在眞空中濃縮。將所形成之固體’和35毫升i-PrOH與35毫升1 N KOH (35亳莫耳）之混合物，一起合併在裝有冷凝器之2〇〇毫升圓底燒瓶中，並加熱至回流。加熱1小時後，使反應溶液在眞空中濃縮，溶於 40毫升水中，並以30毫升液份之Ch2C12洗滌兩次。以濃HC1 使水層酸化’並藉抽氣過濾收集所形成之沉澱物，而得 3.00克（87%產率）灰白色固體。（mh+= 389.25)。下列化合物係以類似方式製成。實例13a : 8-(4-羥基-雙環幷[2.2.2]辛小基）-1，3-二丙基·3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（ΜΗ+= 361.15) 實例13b : 8-(4-戊基-雙環幷[2.2.2]辛小基）·1，3-二丙基-3,7-二氫口票吟-2,6·二酮（ΜΗ+ = 415.19) 實例13c : 5_(2,6_二酮基-ΐ，3_二丙基-2,3,6,7-四氫_111-嘌呤各基）-雙環幷[3.2.2]壬烷·1-羧酸(μη+ = 403.30) 實例13d : [4-(2,6-二酮基-ΐ，3-二丙基2,3,6,7-四氫-111_嘌呤各基 )-雙環并[2·2·2]辛-1·基]-胺甲基酸甲酯（ΜΗ+= 418.15) 實例13e : 8-(4-溴_雙環幷[2·2.2]辛-1-基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（MNa+= 425.22) 實例Uf : 8·(1_氮雙環幷[2.2.2]辛-4_基基）-1,3-二丙基-3,7-二氫 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐) _ —η----------------訂— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 齊. 1272270 A7 B7 五、發明說明（3〇嘌呤-2,6_二酮（MH+= 346.31) 先質單丙基尿嘧啶之N-3烷基化，係藉由關於b〇c保護之 5,6-二胺基-1-丙基尿嘧啶之文獻程序進行（Muller，c. E. ; Gds，u. ;Hipp，J.，· Schobert，U. ; Frobenius，W. ; Pawlowski，Μ· ; Suzuki, F.; Sandoval-Ramirez，J” J. Med. Chem. 1997, 40, 4396-4405)，接著爲自 4NHC1，在二氧陸圜中移除BOC。然後採用上述偶合-環化擬案，以製造黃嘌呤衍生物。實例13g : 3·(2·甲氧基乙基）各(4-戊基-雙環幷[2·2·2]辛小基）小丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（ΜΗ+= 431.64) 實例13h : 4-[3_(2-甲氧基_乙基）-2,6-二酮基小丙基'3,6,7-四氫-1H-嘌呤·8_基]·雙環幷[2·2·2]辛烷-1-羧酸(mh+= 405.63) 實例13i : 3·[2-(4-甲氧基-苯基）-乙基]各(4-戊基-雙環幷[2.2.2] 辛小基）_1_ 丙基 _3,7_二氫嘌呤 _2,6_二酮（MH+= 507.30) 實例13j : 4-{3_[2_(4·甲氧基-苯基）·乙基]_2,6_二酮基-1·丙基一 2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤冬基卜雙環幷[2.2.2]辛烷小羧酸（ΜΗ+ = 481.2) 實例13k : 3-甲基·8_(4_戊基-雙環并[2.2.2]辛-1-基）-1-丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6_二酮（ΜΗ+= 387.21) 實例131 : 4-[3-(4_甲氧基苯基）_2,6-二酮基-1-丙基-2,3,6,7-四氫-1Η_嘌呤_8_基]_雙環幷[2.2.2]辛烷小羧酸(ΜΗ+ = 453·4) 實例 13m : 4·[2,6-二酮基-1，3_雙 _(3,3,3_三氟-丙基）-2,3,6,7-四氫一 1Η-嘌呤-8-基]-雙環并[2·2·2]辛烷小羧酸(ΜΗ+ = 496.98) 實例 13n : 4-[2,6-二酮基·1，3-雙-(3,3,3-三氟-丙基）_2,3,6,7_四氫· 1Η_嘌呤-8_基]·雙環并[2.2.2]辛烷小羧酸甲酯（ΜΗ+= 511.3) 實例13〇 : 3-[4-(6-酮基·1，3_二丙基·2-硫酮基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌 -34 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） il·--------·-裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂--- 聲. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（32) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基]-丙酸（MH+=432.98)，得自 5,6-二胺基-1,3-二丙基-2-硫嗣基-2,3-二鼠-1Η-ρ密淀-4-嗣，精由文獻程序製成（Jacobson，K. A. ; Kiriasis，L. ; Barone, S. ; Bradbury, B. A.; Kammula，U. ; Campagne，M. ; Secunda，S. ; Daly，J. W. ; Neumeyer，J. L. ;Pfleiderer，W·，J. Med. Chem· 1989, 32, 1873-1879). 實例13p : 4-(6·酮基-1，3-二丙基-2-硫酮基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8·基）-雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羧酸（MH+= 405·04)，得自5,6-二胺基 1，3_二丙基-2_硫酮基-2,3-二氫_1Η·嘧啶-4·酮，藉由文獻程序製成（Jacobson，Κ. A. ; Kiriasis，L. ; Barone，S. ; Bradbury，B. A. ; Kammula， U. •’ Campagne，M. ; Secunda, S. ; Daly, J. W. ; Neumeyer，J_ L.; Pfleiderer，W.，J. Med. Chem. 1989, 32, 1873-1879). 實例14 4·(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫 _1Η·嘌呤 _8_基）-雙環[2.2.2】辛烷-1-叛酸甲酯將4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8_基）-雙環幷 [2·2·2]辛烷小羧酸（實例13)(1.50克，3.86毫莫耳）與60毫升 MeOH及10滴濃H2 S04合併。使反應溶液升溫至回流，直到起始物質停止消耗。然後添加飽和NaHC03，直到中性pH爲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製止，並使反應混合物在眞空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以飽和NaHC03、鹽水洗滌，及以Na2 S04乾燥。使EtOAc 溶液在眞空中濃縮，而得1.51克（97%產率）白色固體。 (MH+ = 403.13) 實例15 8-(4-羥甲基-雙環幷[2.2.2】辛-1-基）-1,3-二丙基-3,7•二氫嘌呤本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 A7 B7 五、發明說明（33) 二酮將4-(2,6_二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-出-嗓吟-8-基）-雙環幷 [2.2.2]辛烷小羧酸甲酯（實例14)(1.40克，3·48毫莫耳）與LiBH4 (0.379 克，17.4 毫莫耳）、MeOH (0·141 毫升，3·48 毫莫耳）及 1〇〇毫升THF合併，並使所形成之混合物升溫至回流，歷經18 小時。於冷卻至RT後，添加50毫升1MHC1，並使混合物在眞空中濃縮。使殘留物溶於EtOAc中，並以1M HC1、飽和 NaHC03、鹽水洗滌，及以Na2 S04脱水乾燥。使EtOAc溶液在眞空中濃縮，而得1.15克（88%產率）白色固體。(MH+= 3Ϋ5.50) 實例16 4·(2,6_二酮基-1，3·二丙基_2,3,6,7_四氫-1H_嘌呤各基）_雙環【2.2.2】辛烷_1_羧甲醛於0.092克（0.246毫莫耳）8-(4-羥甲基-雙環幷[2.2.2]辛小基）_1，3_ 二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（實例15)在5毫升CH2C12中之溶液内，添加0.125克（0.295毫莫耳）Dess-Martin過碘烷。將反應混合物在RT下攪拌，直到氧化作用完成爲止。使反應溶液經過鹼性氧化鋁填充柱過濾，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，並以Na2S04脱水乾燥。使ch2C12溶液在眞空中濃縮，而得 0.057克（62%產率）灰白色固體。（ΜΗ+= 373·30) 實例17 3·[4_(2,6·二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7·四氫-1Η-嘌呤各基）-雙環幷 [2·2·2]辛-1-基】·丙缔酸使膦酸基醋酸三甲酯（0.161克，0.886毫莫耳）溶於丨2毫升甲苯中，並冷卻至〇-5°C之間。逐滴添加KHMDS (0.5 Μ，在甲 -36- 本紙張尺度剌中0 _標準(CNS)A4規格⑽χ297公釐） ih--------·裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ϋ ϋ I t ·ϋ ΛΜβ ϋ 1 I ϋ I · 言經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

1272270 五、發明說明（34 ) 苯中X3.54毫升），同時攪拌超過5分鐘。於〇_5Ό下又3〇分鐘後，添加0_300克（0.805毫莫耳）實例16之4-(2芥二酮基_13_二二基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷[2·2·2]辛烷小羧甲醛，並使反應物溫熱至RT，及攪拌16小時。使反應混合物在眞空中濃縮。使粗製物質溶解於25亳升MeOH與10毫升水中，'添加0.150克LiOH，並於RT下攪拌過夜。在眞空中濃縮，並使反應混合物再溶於15毫升水中。以數份2〇毫升Et〇Ac萃取水層二次，以濃HC1酸化，及藉抽氣過濾收集沉澱物，而得 0.190克（57%產率）（反式）-丙烯酸產物。（MH+ = 415.〇幻實例18 3_[4·(2,6_二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7_四氫-1H_嗓吟-8·基）-雙環幷 [2·2·2】辛-1-基】-丙酸使 3-[4·(2,6·二酉同基-1，3-二丙基 _2,3,6,7-四氫 _1Η-嗓呤各[2.2.2]辛-1-基]-丙烯酸（實例17)(0.050克）溶於5毫升MeOH中，並與0.005 克10% Pd/C合併。以N2將反應容器滌氣三次，然後置於h2 氣瓶下。2小時後，將反應混合物過濾，並濃縮而得〇〇37 克（74%產率）白色固體。（MH+ = 417.30) 實例 18a : 3·[4·(2,6-二嗣基 _1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗓吟 _8_ 基）-雙環幷[2.2.2]辛小基]-2-甲基-丙酸，係以類似方式製成。 (MH+=431.36) 實例19 {[4-(2,6·二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫_1H-嘌呤_8_基）-雙環并 [2·2·2】辛烷-1-羰基卜甲基-胺基}-醋酸於 0.100 克（0.257 毫莫耳）4-(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫- -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ί--------··裝 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • ϋ ϋ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 -----— B7 _ 五、發明說明（35) 1H_嗓吟-8_基）_雙環幷[2.2.2]辛烷-1—羧酸（實例13)、0.039克 (0.257毫莫耳）肌胺酸鹽酸鹽、〇143亳升（1〇3毫莫耳）ΝΕ&及2 愛升無水乙腈之經攪拌混合物中，添加〇1〇3克⑴·27〇毫莫耳） HATU。將反應溶液在室溫下攪拌16小時。使反應混合物在眞2中濃縮’並與1〇毫升Et〇Ae及1〇毫升1〇()/〇擰檬酸合併。分離水層，並以10毫升液份之Et〇A(^*滌兩次。將合併之有機部份以10亳升液份之飽和NaHC03及鹽水洗滌，並在眞空中濃縮。使所形成之固體溶於5毫升MeOH與5毫升1 N NaOH 之混合物中，並擾拌16小時。使反應溶液在眞空中濃縮，溶於10毫升水中，並以1〇毫升液份之CH2C12洗滌兩次。以濃HC1使水層酸化，並藉抽氣過濾收集所形成之沉澱物，而得0.094克（77%產率）灰白色固體。（mh+= 460.18) 下列化合物係以類似方式製成：實例19a : 4_(2,6-二酮基·1，3_二丙基-2,3,6,7_四氫_1沁嘌呤-8-基）· 雙環并[2.2.2]辛烷-1-羧酸(2-二甲胺基-乙基）-醯胺（ΜΗ+= 459.17) 實例 19b : {[4_(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111_嘌呤-8_基） -雙環并[2·2·2]辛烷-1-羰基]-胺基}•醋酸甲酯（ΜΗ+= 460.3) 實例 19c : 3-{[4·(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羰基]•胺基}-丙酸甲酯（ΜΗ+= 389.3) 貫例 19d : {[4-(2,6-二嗣基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氯-1Η-口票吟-8-基）雙環幷[2.2.2]辛烷-1·羰基]•胺基}醋酸(ΜΗ+= 446.06) 實例 19e : 1-[4·(2,6-二酉同基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氣-1Η-嗓吟-8-基）雙環幷[2.2.2]辛烷小羰基]-六氫吡啶斗羧酸，iHNMR (400 MHz, CDC13) : β =〇·84 (t，3H)，0.085 (t，3H)5 1.50-1.68 (m5 6H)，1.84- -38_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐1 ~ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1272270 A7 B7 五、發明說明（36) 1.92 (m，14H)，2.44 (m，1H)，2.86 (m，2H)，3.78 (t, 2H)，3·91 (t，2H)，4.15 (m， 2H). 實例19f ·· 8-(4-二甲胺基甲基-雙環幷[2.2.2]辛小基）-1,3-二丙基-3,7_二氫嘌呤 _2,6·二酮（MH+= 402.08) 實例19g : 8-{4-[(2_二甲胺基-乙胺基）-甲基]-雙環幷[2.2.2]辛-1-基}-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（MH+ = 445.24) 實例 19h : 4·(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛烷-1·羧酸（2-胺基乙基）-醯胺（MH+= 431.06) 實例20 8_(4_胺基-雙壤并[2.2.2】辛-1-基）-1，3-二丙基-3,7-二氯嗓吟·2,6-二酮使[4·(2,6-二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7·四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷 [2.2.2]辛-1-基]-胺甲基酸甲酉旨（實例13d)(8.3克，20毫莫耳）在40 毫升濃HC1中回流3小時。使反應混合物在眞空中濃縮成固體殘留物，將其在乙腈中研製，而得5.8克（77% )，爲白色固體（MH+= 360.02) 實例21 2_(R)-[4-(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫 _1Η·嗓呤·8_基）_雙環-【2.2.2]辛小基氧基】-丙酸將8-(4-胺基-雙環并[2.2.2]辛小基）-1，3_二丙基-3,7-二氫嘌呤_ 2,6-二酮（實例20)(0.100克，0.279毫莫耳）與ι·5毫升（R)·乳酸甲酯及0.075毫升亞硝酸異戊酯合併。將混合物加熱至6〇°c，歷經2小時，並冷卻至RT。使反應混合物在眞空中濃縮，並將殘留物與8毫升50% MeOH溶液及〇·〇5〇克Li〇H —起攪拌 -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 」訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（37) 過夜。使反應混合物在眞空中濃縮，溶於8毫升水中，調鲞溶液之pH値至10，並將混合物以6毫升液份之CH2 Cl2萃取兩次。以濃HC1使水層酸化，並藉抽氣過濾、收集所形成之沉澱物，而得0.024克（20%產率）。（MH+= 433.08) 下列化合物係以類似方式製成。實例 21a : 2-(S)-[4-(2,6-二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫_1沁嘌吟· 8-基）-雙環并[2.2.2]辛小基氧基]•丙酸（MH+= 433.10) 實例21b : 8-(4_異丙氧基雙環幷[2.2.2]辛小基）-1，3·二丙基-3,7-二氫嘌呤 _2,6_二酮（MH+= 403.13) 實例21c : 8-(4-缔丙氧基-雙ί幕开[2.2.2]辛-1·基）-l，3-二丙基·3,7~ 二氫嘌呤 _2,6_二酮（ΜΗ+=401·11) 實例21(1:[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基 )雙環幷[2_2.2]辛-1·基氧基]-醋酸(ΜΗ+ = 419.08) 實例21e : 1，3-二丙基_8-[4-(2,2,2-三氟-1-三氟甲基-乙氧基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基]·3,7-二氫嘌呤-2,6_二酮（ΜΗ+= 511.00) 實例 21f : 2·[4-(2,6-二酬基-1，3·二丙基 _2,3,6,7_四氯 _1Η-嗓吟-8-基)-雙環并[2.2.2]辛-1-基氧基]-2-甲基丙酸(ΜΗ+ = 447.17) 實例 21g : 3·[4_(2,6-二酬基-1，3_二丙基·2,3,6,7_ 四氯-1Η-口票吟-8· 基)-雙環并[2.2.2]辛_1_基氧基]-丙酸(ΜΗ+= 433.6) 實例 21h : 3-(R)_[4-(2,6-二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η·嘌呤· 8-基)_雙環并[2.2.2]辛-1·基氧基]-丁酸(ΜΗ+= 447.34) 實例 21i : 3-(SH4-(2,6-二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η_嘌呤-8-基）-雙環并[2.2.2]辛小基氧基]•丁酸(ΜΗ+ = 447.33) 實例 21j : 3·[4·(2,6·二酮基 _1，3-二丙基·2,3,6,7-四氫 _1Η-嘌呤-8- -40 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1272270 Α7 Β7 五、發明說明（38) 基）-雙環并[2.2.2]辛-1-基氧基]_2(S)_甲基-丙酸（MH+ = 447.32) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例 21k : 3-[4-(2,6-二酬基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氯-1H-嗓吟-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基氧基]-2(R>甲基-丙酸(ΜΗ+ = 447·33) 實例 211 : 3-[4_(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛小基氧基]-2,2-二甲基-丙酸(ΜΗ+= 461.32) 實例 21m : [5-(2,6_二酬基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四風-111-嗓吟-8-基） •雙環幷Ρ_2·2]壬小基氧基]-醋酸（ΜΗ+= 433.3) 實例 21η : 3-[4·(2,6-二酮基-1，3-二丙基 _2,3,6,7·四氫 _1Η_嘌呤各基）-雙環幷[2.2.2]辛-1·基甲氧基]·2,2_二甲基丙酸，1HNMR (400 MHz，CDC13) : c? =0·86 (t，6H)，1 · 15 (m，6H)，1 ·45 (m，6H)，1.58 (td， 2H)，1.67 (td，2H)，1.84 (m，6H)，3.32 (s，2H)，3.38 (s，2H)，3.90 (t，2H)，3.98 (t， 2H). 實例 21o : 3_[5_(2,6-二酮基-1，3-二丙基 _2,3,6,7_ 四氫·1Η·嘌呤-8-基）_雙環幷[3.2.2]壬_1-基氧基]-丙酸(MH+ = 447.32) 實例 21p : 2_(R)_[5-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1H_嘌呤-8-基）_雙環幷[3·2·2]壬小基氧基]-丙酸（MH+= 447.26) 實例22 8-(4·本氧基-雙環幷[2.2.2】辛-1-基）-1，3_二丙基_3,7_二氫嗓吟_2,6_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製二酮於60毫克8-(4-羥基-雙環幷[2.2.2]辛小基）_1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（實例13a)(0.167毫莫耳）在CH2 Cl2 (2毫升）中之溶液内’添加27微升吡啶，並使反應混合物冷卻至。於其中添加在CH2 eh (1亳升）中之40微升三氟甲燒續酐（〇·24亳莫耳）。在10°C下保持過夜。將反應混合物以CH2 α2 (5毫升）稀 -41 -

1272270 A7 B7 五、發明說明（39) 釋，並以冷1 N HC1、飽和NaHC03及鹽水洗滌。以硫酸鋼脱水乾燥，及在眞空中濃縮，而得黃色油。使粗製三氟甲烷續酸酯溶於1，4·二氧陸圜（3毫升）中，並添加1〇〇亳克紛（1.08 毫莫耳），接著於80°C下加熱過夜。使反應混合物濃縮，並使殘留物溶於醋酸乙酯（10毫升）中，以1NKOH (5亳升）、飽和NaHC03(5毫升）、1NHC1(5毫升）及鹽水洗滌。將有機層以Na2 S04乾燥，及在眞空中濃縮成無色油，將其藉管柱層析純化（Si02，1 : 1己烷/ EtOAc)而得11毫克標題化.合物，爲白色固體（MH+=437.29)。下列化合物係以類似方式，於甲酯皂化後製成。實例22a : [4-(2,6-二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫_出-嘌呤-8_基 )-雙環幷[2_2.2]辛-1_基硫基]-醋酸(ΜΗ+= 435.35) 實例22b : {[4-(2,6_二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫-1沁嘌呤-8_基） •雙環并[2.2.2]辛-1-基]•甲基-胺基}-醋酸(ΜΗ+= 432.31) 實例22c : [4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤各基 )_雙環并[2.2.2]辛烷-1·磺醯基]-醋酸(ΜΗ+= 467.31) 實例23 甲烷磺酸4-(2,6_二酮基·1，3·二丙基_2,3,6,7_四氫-1Η-嘌呤各基）-雙環幷[2.2.2】辛·1-基酯於50毫克8-(4-羥基-雙環幷[2.2.2]辛_1·基）_1，3_二丙基·3,7·二氫嘌呤-2,6-二酮（實例13a)(0.14毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之溶液内’添加20微升Et3 N，並使反應混合物在冰浴中冷卻。於其中添加20微升氣化甲说橫酿（0.26毫莫耳），並使反應混合物在10°C下保持過夜。使反應混合物在眞空中濃縮，並 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ϋ ϋ 1 ϋ a— a·— ϋ 1 I · ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 —-----— H7 __ 五、發明說明（4〇) 使殘留物落於EtOAc中，及以稀Ηα (5毫升）洗滌2χ。有機層以Na2S〇4脱水乾燥及濃縮。將殘留物在乙腈中研製，而得 36愛克（59% )純白色固體439.4)。實例24 甲苯_4_續酸4-(2,6_二酮基二丙基-2,3,6,7_四氳-1H_嘌呤-8_基）_ 雙環并[2·2·2]辛小基酯於100毫克8-(4-經基-雙環幷[2 2·2]辛小基二丙基_3，二氫嘌呤-2,6-二酮（實例I3a)(0.28亳莫耳）在Ch2 % (1〇毫升）中之溶液内’添加40微升EtsN，並使反應混合物在冰浴中冷卻。於其中添加100毫克氯化對·甲苯磺醯（0 52毫莫耳），並使反應物在10°C下保持過夜。使反應混合物在眞空中濃縮，並使殘留物溶於EtOAc中，及以稀HC1 (10毫升）洗滌2X。將有機層以Na] SO*脱水乾燥及濃縮。將殘留物在乙腈中研製，而得78毫克（54% )純白色固體（MH+= 515 1〇)。實例25 Ν_[4·(2,6_二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H·嘌呤_8_基）_雙環并 [2.2.2]辛-1-基】-曱烷磺醯胺於100毫克8-(4-胺基·雙環幷[2.2.2]辛-1-基)-1,3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（實例20)(0.28毫莫耳）在2毫升吡啶中，於冰/ 水浴中冷卻之溶液内，添加22微升氣化甲烷磺醯（0.28毫莫耳），於10°C下24小時後，30%完成。再添加兩份（22微升與 50微升）氯化甲貌續醯，以驅動反應至完成。使反應混合物在眞空中濃縮，而得黃色油，使其溶於EtOAc (10毫升）中，並以飽和NaHC03 (5毫升）洗滌兩次，以0.5 N HC1 —次，及以 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）~ — — — — — — — — I — I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（41 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 鹽水一次。將有機層以Na2S〇4脱水乾燥，及濃縮成油。自乙腈結晶，而得27亳克(22% )，爲白色固體（MH+=438 〇8)。下列化合物係以類似方式製成；實例 25a : 3-[4_(2,6_二酮基-1，3_二丙基 _2,3,6,7_四氫 _m-嘌呤 _8· 基)_雙環并[2·2·2]辛-1-基胺續醯基]__苯續酸579.95) 實例25b : [4_(2,6_二酮基-1，3_二丙基_2,3,6,7•四氫_1H4呤各基 )-雙環幷[2.2.2]辛-1·基胺續醯基]-醋酸(mh+ = 482.27) 實例 25c : 3-[4-(2,6_二酮基·1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η-嘌呤各基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基胺續醯基]^塞吩_2_複酸甲酯（Μη+ = 564.19) 實例 25d : 3_[4-(2,6_二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環并[2.2.2]辛小基胺磺醯基]•噻吩_2_羧酸(ΜΗ+= 550.20) 實例 25e : Ν_[4-(2,6-二酮基-1，3_二丙基·2,3,6,7-四氫-1Η·嘌呤各基)-雙環幷[2.2.2]辛小基甲基]-甲烷磺醯胺（ΜΗ+ = 388.32) 實例 25f : 3-{[4-(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤 _8_ 基）_雙環并[2·2·2]辛-1-基甲基]-胺磺醯基}-嘧吩-2-羧酸甲酯 (ΜΗ+= 578.3) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 25g : 3·{[4·(2,6·二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）·雙環弁[2.2.2]辛-1-基甲基]-胺續龜基塞吩-2-幾酸 (MH+= 564.24) 實例25h : [4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1沁嘌呤-8-基 )-雙環幷[2.2.2]辛-1-基胺甲醯基]-甲烷磺酸(MH+= 480.13) 實例26 1，3_二丙基·8·{4-[(嘧吩-2-基甲基）-胺基]-雙環并[2·2·2】辛小基}_ -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公麓1 一一一 1272270 A7 B7 五、發明說明（42) 3,7_二氫嘌呤_2,6_二酮於100毫克8-(4_胺基-雙環幷[2.2.2]辛小基）^3-二丙基-3,7-二氫嗓呤-2,6-二酮（實例20)(0.28毫莫耳）與37毫克嘧吩-2-羧醛（0.33 愛莫耳）在CH2 Cl2 (5毫升）中之溶液内，添加5滴冰醋酸與 1〇〇晕克三乙醯氧基硼氫化鈉（〇·47毫莫耳）。完全轉化係於 RT下，在24小時内發生。以2毫升乙醇及2毫升2 N HC1，使反應混合物淬滅，然後在眞空中濃縮，而得無色油，將其自無水乙腈純化，而得50.8毫克（40 〇/。），爲白色固體 (ΜΗ+-456.29) 〇下列化合物係以類似方式製成：實例 26a : {[4-(2,6-二酮基·1，3·二丙基·2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8_基）雙環幷[2.2.2]辛小基甲基]-胺基}_醋酸(μη+ = 432.32) 實例26b : 8-{4·[(1Η-咪唑_2_基甲基）胺基]雙環幷[2.2.2]辛-1_ 基}-1，3-二丙基 _3,7_二氫嘌呤 _2,6_二酮（ΜΗ+= 440.09) 實例26c : [4-(2,6·二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫_1Η·嘌呤各基 )-雙環并[2.2.2]辛小基胺基]-醋酸(ΜΗ+= 418.15) 實例26d : 8-{4-[(呋喃-2-基甲基）-胺基]-雙環并[2.2.2]辛小基}-1，3·二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（MH+= 440.30) 實例26e : 1，3·二丙基-8_(4-{[(噻吩_2_基甲基）·胺基]-甲基}_雙環幷[2.2.2]辛小基）-3,7-二氫嘌呤-2,6·二酮（MH+= 470.31) 實例26f : 8·(4-{[(3Η-咪唑-4-基甲基）·胺基]-甲基}-雙環幷[2.2.2] 辛小基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6_二酮（ΜΗ+= 454.35) 實例 26g : 4·{[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫-1Η·嘌呤-8-基）-雙環幷[2·2·2]辛-1-基胺基]-甲基}-苯甲酸(ΜΗ+= 494.34) -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（43) 實例 26h : 4_({[4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基甲基]-胺基卜甲基）-苯甲酸(MH+= 508.31) 實例26i : 1,3-二丙基-8·(4-{[(吡啶-4-基甲基）-胺基]-甲基}-雙環幷[2·2·2]辛-1-基）-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（ΜΗ+ = 465.33) 實例26j : 8-(4-{[(呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基}-雙環并[2.2.2]辛-1_基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤 _2,6·二酮（MH+= 454.33) 貫例 26k : 5-{[4-(2,6·二 Θ同基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氨·1Η-ρ票吟-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基胺基]-甲基卜呋喃_2-磺酸(ΜΗ+= 520.26) 實例261 : 8-(4-環戊基胺基-雙環并[2.2.2]辛小基Η，3-二丙基_ 3,7·二氫嘌呤·2,6_二酮（ΜΗ+ = 428.38) 實例26m : 8_(4_環戊基胺基甲基-雙環幷[2.2.2]辛-1_基）-1，3_二丙基-3,7-二氫嘌呤·2,6-二酮（MH+= 442.56) 實例26n : 8-{4-[(l-甲基-丁基胺基）_甲基]-雙環幷[2.2.2]辛小基} -1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤 _2,6_二酮（MH+ = 444_60) 實例27 4_[3-(4-巍基_苯基）_2,6_二酮基-1-丙基-2,3,6,7·四氫-1H_嘌呤_8·基】-雙環并[2.2.2】辛烷-1-叛酸於10毫克4-[3-(4·甲氧基-苯基）-2,6_二酮基-1-丙基-2,3,6,7-四氫· 1H_嘌呤-8-基]-雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羧酸（實例131)(0.022毫莫耳）在CH2C12 (2毫升）中，於乾冰/丙酮浴中冷卻之溶液内，添加1毫升1M三溴化硼（1毫莫耳）在CH2C12中。使反應混合物回復至RT，並保持2小時。在此段時間後，使反應混合物在乾冰中冷卻，並以MeOH使反應淬滅。於眞空中濃縮後，分離粗產物，並自乙腈再結晶，而得10毫克白色固體 -46 - >紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） · ir--------鬌裝.！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： 1272270 A7 B7___；_ 五、發明說明（44) (MH+= 439.09) 〇下列化合物係以類似方式製成。實例27a : 4_{3·[2_(4·羥基·苯基）_乙基]_2,6_二酮基-μ丙基· 2.3.6.7- 四氫-1Η-嘌呤-8_基}雙環幷[2.2.2]辛烷小羧酸(ΜΗ+二467.4) 實例27b : 4-[3_(2-羥基乙基）_2,6_二酮基-1-丙基-2,3,6,7·四氫- 1Η-嗓呤各基l·雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羧酸（ΜΗ+= 391.12) 實例27c : 4-[3-(4-羥基-苯基）_2,6_二酮基-1-丙基·2,3,6,7-四氫-1Η-嗓呤-8-基]_雙環幷[2.2.2]辛烷小羧酸（ΜΗ+= 439.09) 實例27d : 3-(4-{3-[2_(4-羥基-苯基）-乙基]-2,6-二酮基小丙基-2,3,6,7_四氫·ιη·嘌吟咖8·基卜雙環幷[2·2·2]辛-1-基)丙酸 (ΜΗ+= 495.12) 實例27e : 8-(4-羥基·雙環幷[2.2.2]辛-1-基）_3_[2-(4-經基-苯基）-乙基 H-丙基-3,7_二氫嘌呤 _2,6·二酮（MH+ = 439.14) 實例28 4-{3-[2-(4-輕基·3嶋琪苯基）-乙基】_2,6·二酮基小丙基_2,3,6,7一四氫麵 1Η_嗓呤_8_基}-雙環幷[2·2·2】辛烷羧酸於50毫克4-{3-[2-(4·羥基苯基）-乙基]_2,6·二酮基小丙基一 2.3.6.7- 四氫·1Η_嗓呤_8_基雙環幷[2·2·2]辛烷小羧酸（實例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 27a)(0·107愛莫耳）在含有1當量INNaOH (110微升）之水（1〇亳升）中之落液内，在RT下添加30毫克碘（0.107毫莫耳）在乙醇 (1 I升）中之溶液。使反應混合物在眞空中濃縮，並使粗產物藉由預備層析法純化，而得12毫克（2〇% )所要之產物 (MH+= 592.89) 〇下列化合物係以類似方式製成。 -47- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格⑵G χ 297公楚） -- 1272270 A7 B7 五、發明說明（45) 實例28a : 4-{3-[2-(4·經基-3,5_二破苯基）_乙基]_2,6_二酮基·ι_丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌吟-8_基}-雙環幷[2·2·2]辛燒-1-羧酸 (ΜΗ+= 718.50) 實例28b : 3·(4·{3_[2-(4_經基-3-破苯基）-乙基]_2,6·二酮基_ι_丙基-2,3,6,7·四氫_1Η·嘌呤_8_基卜雙環幷[2.2.2]辛小基）丙酸 (ΜΗ+=621·08) 口實例29 4_(2,6_二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氳_1Η_嗓吟_8_基）_雙環幷[2.2.2】辛烷-1-羧酸醯胺於200笔克4-(2,6_>一 S同基-1，3·> —丙基-2,3,6,7-四氯_1Η-嗓呤-8_基 )-雙環幷[2.2.2]辛-1·叛酸（實例13)(0.515毫莫耳）在5毫升DMF 中之溶液内，添加235毫克HATU(0.618毫莫耳）與〇·4毫升n，N- 二異丙基乙胺。令其在RT下攪拌30分鐘。於5分鐘内，逐滴添加2.1毫升在二氧陸圜中之0.5 Μ NH3 (1,03毫莫耳）。令其揽拌過夜，添加0.5當量在二氧陸圜中之〇·5 Μ NH3 (0.5毫升）。添加EtOAc與INNaOH，直到pH=9，並以1〇%擰檬酸、飽和NaHC03及鹽水洗務。以Na2 S04脱水乾燥，並在眞空中濃縮，而得80.9毫克（40% )純產物（MH+= 388.34)。實例30 8-(4-胺基甲基-雙環并[2.2.2]辛小基）-1,3-二丙基·3,7-二氫嘌呤· 2,6-二酮

於50毫克4-(2,6-二嗣基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氯-1Η·嗓吟-8-基）_ 雙環幷[2·2_2]辛烷_1_羧酸醯胺（實例29)(0.129亳莫耳）在THF (10 毫升）中之溶液内，在RT下逐滴添加〇·28毫升1M硼烷-THF -48 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -If — — — — — — — — I · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（46) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 複合物（0.284毫莫耳），並在添加完成後，慢慢升溫至回流。回流3.5小時，然後冷卻，並以10毫升甲醇，使反應淬滅，及升溫至回流。在眞空中濃縮，並使殘留物溶於1 Ν Ηα 中，及以0¾ (¾洗滌兩次。調整ρΗ〜8，並以EtOAc洗滌兩次，以Naz SO*脱水乾燥，及在眞空中濃縮，而得30.2毫克（63〇/。）胺(ΜΗ+=374·31)。實例31 5_(2,6_二酮基·1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫-1Η_嘌呤-8_基）-雙環幷-[3.2.1】辛烷_2_羧酸在0°C下，將DCC溶液（0.5 Μ，在CH2C12中，5.5毫升）添加至雙環幷[3·2·1]辛烷-1，4-二羧酸1-乙酯（按共待審申請案中所述製成）(2.52毫莫耳，0.57克）、t-BuOH (7.56毫莫耳，0.56克）及DMAP (2.02毫莫耳，0.247克）在CH2C12(15毫升）中之溶液内。於RT下攪拌過夜後，過濾反應物以移除固體，並將濾液以5%擰檬酸、飽和NaHC03洗滌，及脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，產生產物（0.71克，100% )，爲油狀物。MS (ES+) 225.24 (M+H-tBu). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將雙環并[3·2·1]辛烷·1，4-二羧酸4-第三-丁酯1-乙醋(2.52毫莫耳，0.71克）在THF (12毫升）中之溶液，以INLiOH (12_6毫升）處理，並於室溫下攪拌3天。使反應物濃縮，以移除THF，並將含水殘留物以Et20萃取，以移除中性不純物。在〇°C下，以1 N HC1使水相酸化（pH 2-3)，然後迅速以EtOAc萃取。將合併之有機物質以H20、鹽水洗滌，及脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，產生產物（〇·48克，75% )。 -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A272270 A7 B7 五、發明說明（47) 使用實例8中所述之程序，使雙環幷[3.2.1]辛烷_1，4_二羧酸 4-第三-丁酯（1·9毫莫耳，〇·48克）與5,6-二胺基-1，3-二丙基-1H-嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽（1.89毫莫耳，0.597克）反應，而得產物 (〇·81 克，93%)。MS(ES+) : 463·14(Μ+Η) 使用實例8中所述之程序，使5-(6-胺基-2,4-二酮·1，3-二丙基-l，2,3,4-四氫 -嘧啶 -5-基胺甲醯基）-雙環幷 [3.2.1] 辛烷 -2-羧酸第三-丁酯（1.75毫莫耳，0.81克）轉化成產物（〇·5〇1克，70% )。將5-(2,6·二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1Η-嘌呤_8·基）·雙環幷-[3.2.1]辛烷，2·羧酸第三-丁酯（1.13亳莫耳，0.501克）在CH2C12(5 亳升）中之溶液，以TFA (5毫升）處理。於RT下攪拌過夜後，使反應物濃縮至乾燥。逆相HPLC提供赤道（第一帶， 0.010克）與軸向（第二帶，0.010克）酸異構物之分離。HPLC (10 % 至 90 % MeCN(0.1 % TFA)/H2〇(〇.l 〇/。TFA)，YMC 120 A/S- 5 ODS-AM管柱，100毫米x4_6毫米，1.5毫升/分鐘）：RT(赤道）= 6.49 分鐘；RT(軸向）= 6.75. 實例32 3·[5_(2,6·二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫_1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷 [3·2·1]辛-1_基】-丙酸使3-[5-(2,6-二酮基-1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫-1Η·嘌呤各基）_雙環幷-[3.2.1]辛小基]-丙晞酸甲酯（實例12)(0.58毫莫耳，〇·25克）與 10% Pd/C (50% H20，0.029 毫莫耳，0.062 克）在 MeOH (20 毫升）中之懸浮液，在40 psi下氫化過夜。將已冗成之反應物經過矽藻土過濾，以MeOH沖洗。蒸發獲得所要之產物（ο ι%克，79%)，爲油狀物。MS(ES+)43U8(M+H) 50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ii — — — — — — — — Aw I · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂-- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（48) ------1----_ 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將3-[5_(2,6-二酮基_1，3·二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8_基）-雙環幷-[3 ·2·1]辛_1·基]•丙酸甲酯（0.456毫莫耳，0.196克）在THF (10 晕升）中之洛液’以20% NaOH (2毫升）處理，並在rt下揽摔過夜。使反應物濃縮以移除THF。以濃HC1使含水殘留物酸化（pH 2-3)，並添加iPrOH至均勻。使溶液在旋轉蒸發器上濃縮’直到固體即將開始分離爲止。在冰中冷卻1小時後，藉眞空過濾收集已沉澱之固體，以少量h2〇沖洗，及以〇溶出。使固體在濾器上乾燥，提供所要之產物乂0 061克，32%)。13CNMR (100 MHz，CDC13): 1U1 (q)，ιι·26 ⑹，20.04 ⑴， 21.25 (t)，21.31 ⑴，29.51 ⑻，33.97 ⑴，35.15 ⑻，36.16 ⑴，36.39 ⑴，43.32 ⑴， 43.41 ⑴，45.38 ⑴，49.18 ⑴，106.01 ⑻，149.40 ⑻，150.90 ⑻，156.30 ⑻， 161.56 ⑻，178.54 (s). 實例33 (lRS，2R，5SR)-{[5_(2,6_二酮基-1，3_二丙基 _2,3,6,7-四氫 _1Η·嘌呤-8-基） -雙環幷[3.2.1】辛烷-1-羰基]-胺基}_苯基醋酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使用實例8中所述之程序，使5-(2,6·二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環幷[3.2.1]辛燒-1-叛酸（實例 8)(0.052毫莫耳，0.020克）與（R)·苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽（0.064 毫莫耳，〇·〇13克）反應，以產生標題化合物（0.0134克，48%) ，爲非對映異構物之混合物。MS (ES+) 536.36 (M+H) 將（1化8,211，581〇-{[5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）-雙環幷-[3·2·1]辛烷-1-羰基]-胺基}-苯基-醋酸甲酯（0.022毫莫耳，0.012克）在THF (2毫升）中之溶液，以IN LiOH (0.22毫升）處理3天。於旋轉蒸發器上移除THF，以1 N HC1使含水 -51- ' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） " 1272270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（49 ) 殘留物酸化（pH 2)，並以EtOAc萃取。將合併之有機物質以 ίί20、鹽水洗滌，及脱水乾燥（MgS04)。過濾與蒸發，接著爲逆相HPLC純化，提供所要之產物（0.0055克，48〇/。），爲非對映異構物之混合物。HPLC (10%至90% MeCN (0.1% TFAVH2 Ο (0.1% TFA)，YMC 120 A/S-5 ODS-AM 管柱，100 毫米 χ4·6 毫米， 1.5毫升/分鐘）：RT= 6.88分鐘。下列化合物係以類似方式製成：實例 33a : (lRS，2S，5SRH[5-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗓呤_8_基）-雙環幷[3.2.1]辛烷-1-羰基]-胺基}-苯基醋酸· 實例34 8-(4_羥基-雙環幷[3·2·1】辛_1_基）-1，3_二丙基-3,7_二氫嘌呤-2,6-二酮使用實例8中所述之方法，使4_羥基-雙環幷[3·2·1]辛烷-1·羧酸（Kraus W.等人，Liebigs Ann. Chem·，1981，10, 1826)(0.50 毫莫耳， 0.085克）與5,6_二胺基-1,3-二丙基-1H·嘧啶-2,4-二酮鹽酸鹽（0.50 毫莫耳，0.132克）反應，以提供所要之產物（0.081克，44%)。使用實例8中所述之方法，使4-羥基-雙環幷[3.2.1]辛烷小羧酸（6-胺基-2,4-二酮基-1，3_二丙基-1，2,3,4-四氫-成啶-5-基）·醯胺 (0.21毫莫耳，〇·〇81克）轉化成所要之產物。MS (ES+) 361.36 (M+H)· 實例35 3-[4_(2,6-二酮基-ΐ，3·二丙基·2,3,6,7-四氫-1H-嗓呤各基）-2-氧-雙環 [2·2·2】辛-1-基】-丙酸使溴化乙烯基鎂（1·〇 Μ，在THF中，1〇0毫升）冷卻至0 ◦ ’ 並以在80亳升無水thF中之溶液，迅速添加4,4-雙-羥甲基-環 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐 — r--------脅--裝--------訂--------Φ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 A7 -------- 五、發明說明（so) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 己酮二甲苯磺酸酯衍生物（9.10克）。將反應混合物在RT下攪拌1小時，並以9毫升EtOH，然後以50毫升飽和NH4 C1水溶液，小心地使反應淬滅。將反應混合物以EtOAc萃取。有機層以鹽水洗滌，脱水乾燥（Na2 S04)及在減壓下濃縮。藉層析純化（1 : 1己烷/ EtOAc)獲得5.0克中間物醇。使此物質（5.0克）溶於200毫升無水DME中，並添加730毫克NaH (3當量）。將反應混合物於回流下攪拌18小時。然後，使其冷卻至RT，及以飽和NH4C1水溶液，使反應滅，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及濃縮，而得 3.30克單甲苯磺酸酯中間物。使此單甲苯磺酸酯（4.40克，13.7毫莫耳）溶於20毫升DMSO 中，並添加NaOAc.3H2O(18.0克，10當量）。將反應混合物在 6〇°C下攪拌2天。然後，以H20稀釋，並以EtOAc萃取。將有機層以H20洗滌，脱水乾燥（Na2S04)及濃縮，而得2.60克醋酸酯衍生物，醋酸1-乙烯基-2-氧-雙環幷[2·2·2]辛_4_基甲酯。使此醋酸酯（2.60克，12.4毫莫耳）溶於40毫升MeOH中，並以在5〇毫升Η? Ο中之溶液，添加K2 C03 (8·5克，5當量）。將經濟部智慧財產局員工消費合作社印製反應混合物在RT下攪;拌3小時。然後濃縮，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及濃縮。藉層析純化（2 : 1 EtOAc /己烷）獲得丨.20克醇衍生物屮乙烯基-2_氧_雙環并 [2.2.2]辛-4-基）_ 甲醇。使此物質（1.20克，7_14毫莫耳）溶於20毫升丙酮中，並冷卻至10°C。以在1〇毫升L5NH2S〇4(水溶液）中之溶液，添加 Cr〇3(2.1克，3當量）。將反應混合物在1(rc下攪拌15分鐘， -53- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 A7 B7 五、發明說明（51) •II— — — — — — — l· I · 11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 並溫熱至RT且攪拌45分鐘。然後將其以馬〇稀釋，並以成0Ac萃取。將合併之有機層以％〇洗滌，然後以稀K〇H水溶液萃取。以濃HC1使水層酸化至pH 1，並以Et〇Ac萃取。使有機層脱水乾燥（Na2S04)及濃縮，而得920毫克羧酸衍生物，1-乙烯基-2-氧_雙環幷[2.2.2]辛烷_4_羧酸。以前述之相同方式，將此物質以5,6_二胺基4,3—二丙基-1Η-嘧啶-2,4_二酮處理，以獲得其相應之黃嘌呤衍生物，ι，3_二丙基-8-(1-乙烯基-2-氧-雙環幷[2.2.2]辛-4_基）-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酉同0 使1，3-二丙基-8-(1-乙晞基-2-氧·雙環幷[2.2.2]辛-4-基）-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（400毫克，1.08毫莫耳）懸浮於8毫升二氧陸圜中，並添加〇3〇4在t-BuOH中之1毫升2.5%溶液，接著爲3毫升H20。10分鐘後，添加NaI04，並將反應混合物在RT下攪拌3小時。然後將其以H20稀釋，並以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥（Na2 S04)及濃縮，而得醛中間物，4_(2,6_二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1H-嘌呤各基）-2-氧-雙環幷[2·2·2]辛烷小羧甲醛。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製使此物質溶於8毫升THF中，並添加（三苯正膦基）醋酸甲酯（72毫克，2當量）。將反應混合物在RT下攪拌18小時。以在8毫升Η2 Ο中之溶液，添加LiOH (155毫克，6當量），並將所形成之反應混合物在室溫下攪拌4小時。然後將反應物以EtOAc萃取。使有機層脱水乾燥(Na2 S04)及濃縮，而得 250毫克丙烯酸酯衍生物，3-[4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫 -1H-嘌呤 _8-基）-2-氧 -雙環 [2.2.2] 辛小基]_丙晞酸。 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___ B7 ___._ 五、發明說明（52 ) 使此物質溶於25毫升95 % THF與5 % Η2 Ο中。添加10 % Pd/C (80毫克），並使反應混合物於5〇 pSi H2下氫化3小時。使反應混合物經過矽藻土墊片過濾，並使濾液濃縮。使用 CH3 CN水溶液，藉預備之HPLC純化，獲得標題化合物。 MS (ES+)419. 實例36 3-(2,6-一酬基_1，3· —丙基-2,3,6,7-四氫嗓吟_8_基）-金剛燒-1-複酸4-胺基甲基_爷基醯胺步驟1 :在100毫升無水THF中之Wang樹脂（10克，得自

Advanced ChemTech，取代度0.7亳莫耳/克）内，添加CDI (10 克），並將樹脂振盪過夜。隔天，將樹脂過濾，並以THF洗滌（3X100毫升）及乾燥。步驟2 :將得自步驟1之樹脂（各2·5克，1.75毫莫耳），以八種不同二胺（8.75毫莫耳，5當量）在THF (25毫升）中處理。對此實例，係使用4-胺基甲基苄胺。振盪過夜後，將樹脂以 THF (3X25 毫升）、MeOH (3X25 亳升）、CH2C12(3X25 毫升）、 MeOH (3X25毫升）洗務，並乾燥。步驟3 :取金剛烷-1，3-二羧酸（3.5克）置於DMF (20毫升）中，添加DIC (1.36耄升），並攪拌1小時。將所形成之肝添加至得自步驟2之樹脂中。將樹脂振盪過夜。隔天，將樹脂過滤，以 DMF (3X25 毫升）、（^2(：12(3)(25毫升）、1^011(3：^25亳升）洗滌，並乾燥。步驟4 :使用PyBOP、N-甲基嗎福啉，在DMF中，使1，3_二，丙基-5,6-二胺基尿嘧啶HC1偶合至得自步驟3之樹脂過夜。 -55- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐) ---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) V· 袭 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（53) 將樹脂以 DMF (3X25 毫升）、CH2 Cl2 (3X25 毫升）、MeOH (3X25 毫升）洗滌，並乾燥。步驟5 :在得自步驟4之樹脂中添加2毫升KOH溶液（7.5克 KOH，在 200 毫升水：MeOH : THF 10 : 90 : 100 中，10 當量），並在60°C下加熱過夜。隔天，在冷卻至RT後，將樹脂以 MeOH (3X2 毫升）、THF (3X2 毫升）、CH2C12(3X2 毫升）洗滌，並乾燥。使用1 : 1 TFA : CH2C12(2毫升），使樹脂分裂1小時。將樹脂過濾，並以CH2 Cl2洗滌。藉由高速眞空，.移除合併之溶劑。使殘留物溶於CH3 CN :水1 : 1 (2毫升）中，且經凍乾。將產物藉由LCMS進行特徵鑒定。質量（ES+533). 實例37 3_(2,6_二g同基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫-1H-嘌吟-8-基）_金剛燒小羧酸胺基甲基-爷基醯胺按照實例36之程序。於步驟2中使用3-胺基甲基·爷胺。質量（ES+533). 實例38 3-(2,6-二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7-四氳-1H-嘌呤-8-基）金剛燒小羧酸(3·胺基-丙基）-醯胺按照實例36之程序。於步驟2中使用1，3-二胺基丙燒。質量（ES+471)· 實例39 3-(2,6-二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氳-1H-嘌呤_8_基）-金剛燒小羧酸{3_[4·(3-胺基丙基）-六氫吡畊小基】-丙基}-醯胺按照實例36之程序。於步驟2中使用3-[4-(3-胺基·丙基六 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（54) 氫吡畊-1-基]-丙胺。質量（ES+599)· 實例40 3_(2,6·二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫_1H_嘌呤-8-基）_金剛烷-1-羧酸[4-(4-胺基-環己基甲基）-環己基】-醯胺按照實例36之程序。於步驟2中使用4,4·-亞甲基雙（環己胺）。質量（ES+607)· 實例41 3-(2,6_二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫_1H-嘌呤_8·基）·金剛烷-1-羧酸（4-胺基_環己基)-醯胺按照實例36之程序。於步驟2中使用環己烷-1，4-二胺。質量（ES+511)· 實例42 8_[3_(六氫吡畊_1_羰基）_金鋼烷-1-基】_1，3_二丙基-3,7_二氫嘌呤-2,6-二酮按照實例36之程序。於步驟2中使用六氫外I： p井。質量 (ES+483). 實例43 3-(2,6_二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）_金剛烷小羧酸醯胺按照實例36步驟3之程序。使用Rink樹脂代替Wang樹脂。質量(ES+414)· 實例44 3_(2,6-二酮基-1，3_二丙基_2,3,6,7_四氳-1H-嘌呤各基）-金剛烷-1·羧酸將使用DIC在DMF中製自金剛烷1，3-二羧酸之對稱酐，偶 -57· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' H β-i ϋ ϋ ϋ n .^1 ϋ ϋ I ϋ I I ϋ I ϋ I ·ϋ I n ϋ ϋ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印t A7 B7 五、發明說明（κ) 合至1，3-二丙基·5,6-二胺基尿嘧啶HC1。使用ΚΟΗ，在異丙醇 /水中，使產物環化。質量（ES+415) 實例45 8_(3_幾甲基-金鋼烷小基Μ，)·二丙基-3,7_二氫嘌呤_2,6•二酮按照實例46之程序。質量（ES+401) 實例46

5-(2,6_二酮基 _1，3_二丙基 _2,3,6,7_ 四氫 _1H_ 嘌呤-8-基）-雙環幷[3.3.1J 壬烷小羧酸取雙環幷[3·3·1]壬烷-1，5-二羧酸單甲酯（900毫克）置於 CH2 (¾ (25毫升）中，添加氯化草醯⑷7毫升）與2滴DMF，並於RT下攪;掉2小時。兩小時後，藉由迴轉式蒸發器移除溶劑。使殘留物溶於20亳升CH2C12中。添加二胺基尿嘧咬 HC1 (1.25克）與一異丙基乙胺（1.7毫升），並於RT下揽拌過夜。隔天，將反應混合物以水稀釋，以CH2C12萃取，以鹽水洗滌，以Na；2 SO#脱水乾燥及濃縮。取粗產物置於異丙醇：水（2 : 1，100毫升）中，並添加KOH (890毫克），及回流過夜。隔天，於冷卻至RT後，藉由迴轉式蒸發器移除溶劑，以水稀釋，以IN HC1酸化。將所形成之沉殿物過濾、並乾燥。產量900毫克。質量（ES+403) 實例47 8-(5_羥甲基·雙環并【3.3.1】壬-1·基）-1，3_二丙基_3,7_二氫漂吟·2 6_ 二酮取5_(2,6_二嗣基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗜吟-8-基）_雙環幷 [3.3.1]壬烷-1-羧酸（700毫克）置於THF (25毫升）中。添加 •58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -_ιί— ϋ I ϋ I I II · I .1 «I ϋ I ϋ n I n ϋ .1 ϋ ϋ ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（56) BII3 .THF (1M，3.5毫升），並於rt下攪拌過夜。隔天，以

MeOH使反應淬滅。藉由迴轉式蒸發器移除溶劑。以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，以水、鹽水洗滌，以Ν~8〇4脱水乾燥及濃縮。產量690毫克。質量（ES+ 389) 實例48 8-{5-[(2-二甲胺基-乙胺基甲基】_雙環幷[又叫壬小基卜以二丙基_3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮步驟1 :取8-(5·羥甲基-雙環幷[3.3.1]壬-1·基）-1，3_二丙基-3,7-二風4呤-2,6- 一酮（690晕克）置於50毫升DMSO中。添加ρ比淀 SO3 (844毫克）與三乙胺（1.6亳升），並攪拌過夜。添加另一數量之吡啶S03 (844毫克），並攪拌過夜。將反應混合物以醋酸乙酯稀釋（100毫升），並以1 N HC1水、鹽水洗滌，及以 Nas S04脱水乾燥。於濃縮後，將粗產物採用於下一步驟，無需純化。步驟2 :取5-(2,6-二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫-1H-嘌呤各基 )-雙環幷[3.3.1]壬烷-1-瘦甲醛（40毫克）置於5亳升CH2C12中。添加 N1，N1-—甲基·乙 fe -1，2·二胺（40 毫克）、Na(OAc)3 BH (100 毫克）、2滴醋酸，並於RT下攪拌過夜。隔天，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋，以飽和NaHC03、鹽水洗滌，並以MgS04 脱水乾燥。於減壓下移除溶劑。粗產物藉預備之HPLC純化。質量（ES+459) 實例49 3·[5_(2,6·二酮基-1，3·二丙基·2,3,6,7_四氫-1H_嘌呤-8-基）雙環并 [3.3.1】壬-1_基】·丙晞酸 -59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------：訂_·-- !!# (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1272^^^123845號專利申請案中文說明書替換頁(93年2月） A7 B7 五、發明説明（Θ~) 取5-(2,6-二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7-四氫-1!1-嘌呤-8-基）-雙環并 [3.3.1]壬烷-1-羧甲醛（355毫克）置於THF (25毫升）中。添加三苯基-λ 5-亞磷烷基 >醋酸甲酯（614亳克），及回流過夜。隔天，添加另外460毫克三苯基-λ 5-亞磷烷基）-醋酸甲酯，並回流24小時。冷卻至RT，添加Li〇H (21〇毫克）、水（2毫升）、MeOH (5毫升），並於RT下攪拌過夜。於減壓下移除溶劑。以水稀釋（25毫升）、以醋酸乙酯萃取（3X25毫升）。以 1 N HC1使水層酸化，並以醋酸乙酯萃取（3χ5〇毫升），以 Na；2 SO4脫水乾燥及濃縮。產量254亳克。質量（ES+429). 實例50 3-[5-(2,6_二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基)_雙環[3.3.1】壬_1_基】-丙酸使 3-[5-(2,6-二酮基 _1，3_二丙基·2,3,6,7_四氫-11*1-嗓呤-8-基）-雙環并[3·3·1]壬-1-基]-丙婦酸（150毫克），於1〇% pd/c存在下，在 THF : MeOH (2 : 1，5毫升）@ 60psi中氫化過夜。經過矽藻土過濾觸媒，並使溶劑濃縮。自醚藉由結晶，使固體純化，產量105毫克。質量（ES+431) 實例51 5-(2,6-二嗣基-1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫—1H-嗓吟-8-基）-9-氧-雙環并 [3·3·1]壬烷-2-羧酸步驟1 :取1，3-二丙基-7-四氫ρ比嘻-1-基甲基_3,7_二氫ρ票呤_2,6_ 二酮（638毫克）置於_78°C下之無水THF (10毫升）中。慢慢添加nBuLi (0.88毫升，2.5 Μ，在己烷中）。反應混合物轉變成橘色，並於-78°C下攪拌30分鐘。使環辛斗烯酮（298亳克）溶 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（58) 於3毫升無水THF中，添加至反應混合物中。於-78°C下攪拌 30分鐘，慢慢溫熱至RT並攪拌2小時。以飽和NH4 C1使反應 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3X50毫升）。將合併之有機層以1 NHC1、水及鹽水洗滌。以無水Na2s〇4脱水乾燥及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，以醋酸乙酯：己燒（1 :1)溶離。質量（ES+361) 步驟2 ··在RT下，取8-(1-羥基-環辛斗烯基）-1,3-二丙基_3,7_ 二氫嘌呤-2,6-二酮（180毫克，得自步驟1)置於無水MeOH (15 毫升）中。使一氧化碳起泡經過此溶液。添加PdCl2 (9·毫克），接著爲CuC12(201毫克）。在RT下，使CO起泡4小時。3小時後，反應混合物轉變成透明。4小時後，在減壓下移除 MeOH。以水稀釋，以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層以水、鹽水洗滌，並以Na2S04乾燥。於濃縮後，粗產物藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯：己烷（1 : 1)溶離。產量120毫克。質量（ES+419). 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製步驟3 :取5-(2,6-二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗓吟-8-基 )冬氧-雙環幷[3.3.1]壬烷-2-羧酸甲酯（50毫克，得自步驟2)置於MeOH (5毫升）中。添加LiOH (15毫克），並於RT下攪拌過夜。隔天，在減壓下移除MeOH，以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。以1 N HC1水層酸化，以醋酸乙酯萃取（3X25毫升）。將合併之有機層以鹽水洗滌，並以Na2S04乾燥。溶劑之濃縮，獲得白色固體，經由自醚結晶使其純化。實例52 8·(5_羥基_9_氧-雙環幷[3.3.1】壬小基）-1，3_二丙基-3,7-二氫嘌吟_ -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 A7 B7 五、發明說明（59) 2,6-二酮取1，3·二丙基-7-四氫p比哈小基甲基·3,7-二氫嗜吟-2,6-二酮 (638毫克）置於-78°C下之無水THF (1〇毫升）中。慢慢添加 nBuLi (0.88毫升，2.5M，在己烷中）。反應混合物轉變成橘色，並於-78°C下攪拌30分鐘。使環辛烷-1，5-二酮（280毫克）溶於3毫升無水THF中，添加至反應混合物中。於-78°C下攪拌 30分鐘，慢慢溫熱至RT，並攪拌過夜。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取（3X50毫升）。將合併之有機層以1 N HC1、水及鹽水洗滌。以無水Na2 S04脱水乾燥及濃縮。使粗產物於石夕膠管柱上純化，以醋酸乙@旨：己少充 (1 : 1)溶離。質量（ES+377) 實例53 5-(2,6-^— @同基 _1，3-^ —丙基 _2,3,6,7_四 ·1Η_嗓吟-8-基）-8-氧-雙環幷 [3·2·1]辛烷_2_羧酸步驟1 :按照實例51步驟1之相同程序。使用環庚斗締酮代替環辛-4-烯酮。質量（ES+347) 步驟2 :在RT下，取8-(1·羥基-環庚-4-晞基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮（50毫克）置於1〇毫升MeOH中。使一氧化碳起泡經過MeOH，歷經10分鐘。添加PdCl2(25亳克）、 CuC12(58毫克），並使CO起泡3小時。於RT下攪拌過夜。以 MeOH、水稀釋，並將所形成之沉澱物經過矽藻土過濾。藉迴轉式蒸發器移除MeOH，殘留物以醋酸乙酯萃取。將醋酸乙酯層以水、鹽水洗綠，並以Na2 S04乾燥。於濃縮後，取粗產物置於MeOH (5毫升）、水（1毫升）中。添加LiOH (25毫克） -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝、訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270

發明說明（60 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 :並於RT下攪拌過夜。隔天，藉迴轉式蒸發器移除Me〇H ，使殘留物落於水（2〇毫升）中，並以醋酸乙酯萃取（2χ25毫升）。以1 NHC1使水層酸化，以醋酸乙酯萃取（2χ5〇)。將醋乙酉曰層以鹽水洗條並乾燥。於濃縮後，使產物溶於醚中 ’並經過石夕膠墊片過濾。濃縮獲得3〇毫克產物。質量 (ES+391) 實例54 磷酸單-[4·(2,6_二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫-1H·嘌呤-8-基）雙環幷[2.2.2】辛小基】酿使8-(4_經基-雙環幷[2.2·2]辛小基）+3-二丙基_3,7_二氫嘌呤· 2,6_二酮（Βιο8928)(180毫克，〇·5毫莫耳）溶於1H-四唑（350毫克，5毫莫耳）在1〇毫升無水乙腈與1〇毫升無水二氣甲烷中之混合物内。在室溫及氮氣下，添加二乙基磷醯胺酸二芊酯 (476毫克，1.5毫莫耳），並將混合物攪拌2小時。然後，添加70%第三·丁基過氧化氫溶液（1毫升），並將混合物攪拌i 小時。在0°C下，添加15毫升1〇〇/。NaHS03，並將混合物再攪拌15分鐘。然後，將混合物以CH2C12萃取三次，並將有機層以水洗滌。蒸發溶劑，產生磷酸二苄酯4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤_8·基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基酯，爲黃色油，將其藉管柱層析純化。將含有磷酸二苄酯4-(2,6-二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7·四氫_1H-嘌呤-8-基）-雙環[2·2·2]辛小基酯之溶離份合併，及在眞空中濃縮，獲得280毫克產物。 MS (M+l)621. 使磷酸二苄酯4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基·2,3,6,7·四氫-lH_嘌呤- -63- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ '裝 -訂-· 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（61 ) 8_基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基酯，溶於15毫升甲醇與1〇毫升THF 之混合物中，將Pa/C(10%，50毫克）添加至該混合物中。在 50 psi下進行氫化8小時。濾出pd/c，並蒸發溶劑。使殘留物在甲醇與醋酸乙酯之混合物中再結晶，而得19〇毫克標題產物（產率 86% )。MS (M+1，441) 實例5$ 4-氯基-2_[(吱喃_2_基甲基)_胺基】_5_胺磺醯基苯甲酸3_[4_(2,6二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫_1H_嘌呤各基)_雙環幷[2.2.2】辛小基] -丙醯氧基甲酯將3-[4_(2,6-一酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環并[2·2·2]辛小基丙酸（208亳克，〇5毫莫耳）、碳酸氫鈉（168 毫克，2亳莫耳）及氫硫酸四-正·丁基按（17毫克，〇〇5毫莫耳）在水（5晕升）與二氣甲烷（5毫升）中之混合物，在〇。〇下激烈彳見拌刀敲後，於反應混合物中添加氯硫酸氯甲酯在二氯甲烷中之溶液（1毫升），並使其達到環境溫度，且持續激烈攪摔。數小時後，分離有機層，並以鹽水洗滌。將有機萃液以硫酸鈉脱水乾操。於眞空中移除溶劑後，將殘留物於Si〇2上藉管柱層析純化，使用醋酸乙酯/己烷（1: ”作爲溶離劑，而得（200毫克，產率86% ) 3_[4_(2,6_二酮基·u-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤_8_基3-雙環幷[2.2.2]辛小基]丙酸氯甲酯 0 MS (M+1 465) 於4-氣基-2-[(咬喃-2-基甲基）-胺基]-5-胺續酿基_苯甲酸（利尿磺胺）(142.5毫克，0.43毫莫耳）在DMF (3亳升）中之溶液内，添加三乙胺（10毫克，0.95亳莫耳），並將混合物攪拌、小時 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 --訂· -64 - 1272270 A7 B7 五、發明說明（62) 。將上文獲得之氯基甲酯（200毫克，0.43亳莫耳）與NaI (13〇毫克，0.86毫莫耳）添加至反應混合物中。使反應在室溫下進行過夜。使反應混合物在眞空下濃縮。使殘留物在醋酸乙酯/水之間分配。使有機層濃縮，並於管柱層析下純化，獲得標題化合物（190毫克，產率58% )，爲白色固體。 MS (M+1 759) 實例56 1-複基-3_{3_[4_(2,6_二酮基-1，3_二丙基 _2,3,6,7_四氫呤各基）_ 雙環并[2·2·2】辛-1-基1_丙醯氧基甲氧談基卜丙基_铵；三氟紐酸鹽按照製備實例54之程序，利用2-第三·丁氧羰基胺基-戊二酸1-第三-丁酯、3-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-1私口票吟_8·基）-雙環幷[2·2·2]辛小基]-丙酸氯甲酯、三乙胺及NaI，在 DMF中，製備2_第三_丁氧羰基胺基-戊二酸丨_第三-丁醋5-{3_ [4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫 _1H_嗓 + _8_基）_雙環幷[2 2 2] 辛-1-基]-丙醯氧基甲基}酯。於CI^CVTFA (50/50)中，於室溫下去除保護8小時，在預備HPLC中純化，獲得標題化合物，爲TFA鹽（產率20% )。 MS (M+1 576) 實例57 1-叛基-3_(Ν’·{3-[4·(2,6·二酮基-1，3-二丙基 _2,3,6,7_四氫 _ijj_嗓吟-8· 基)-雙壤并[2·2·2】辛-1-基】-丙醯基}-耕基窥基)-丙基-銨；三氟醋酸鹽於3-[4_(2,6·二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-lH-p票吟各基）雙環幷[2·2·2]辛·1·基]-丙酸（208毫克，0.5毫莫耳）(Bi〇9002)(208亳克 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 ------—--一〜五、發明說明（63) —----i — i — -裳--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、:〇·5毫莫耳）在THF(15亳升）中之混合物内，添加n_甲基嗎細啉（56笔克，〇_55耄莫耳）與氣甲酸異丁酯（75毫克，〇·55亳莫耳），並將混合物攪拌丨小時。將肼羧酸第三-丁酯毫克，〇·75毫莫耳）添加至反應混合物中。使反應進行2小時。將反應混合物個別以NaHc〇3、NaHS〇4及鹽水洗滌。於眞空中去除THF，並使殘留物藉管柱層析純化，接著以 (CWTFA)去保護作用，以獲得3_[4_(2,6_二酮基心，3·:丙基_ 2,3,6,7·四氫_1H-嘌呤-8_基）·雙環[2·2·2]辛小基]_丙酸醯耕，爲 TFA 鹽。MS(M+1，431). 藉由三乙胺，使上文獲得之TFA鹽鹼化，使用如上述之相同混合酐程序，與2-第三-丁氧羰基胺基_戊二酸^第三·丁酯反應，接著爲管柱層析，在中去除保護，進行預備之HPLC，以獲得標題化合物，爲TFA鹽。Ms (Μ+ι 55% 實例58 [3-(2,6_二酮基-1，3·二丙基-2,3,6,7·四氫-1H-嘌呤-8_基甲基金鋼 -# 烷小基】醋酸按照得自實例45之相同程序，使用（3_甲氧羰基甲基-金鋼經濟部智慧財產局員工消費合作社印製烷小基 >醋酸，代替雙環幷[3.3.1]壬烷_1，5_二羧酸單甲酯。質量（ES+443) 實例59 4-(2,6_二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7·四氫-1Η-嘌吟-8_基）_五環幷辛燒 •1-羧酸於4-(6-胺基·2,4_二酮基-ΐ，3-二丙基·ΐ，2,3,4_四氫·υ密啶-5-基胺甲醯基）-五環幷辛烷小羧酸甲酯（400毫克，0.966毫莫耳）在 -66 - I紙張尺度適財關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 一 ---— 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 __ 五、發明說明（科）

MeOH (20毫升）中之溶液内，添加4毫升20% NaOH水溶液，壶將所形成之混濁混合物於回流下加熱過夜（12小時）。使已冷卻之反應混合物在眞空中濃縮，以一些小碎冰塊稀釋 ’並藉由逐滴添加濃HC1酸化。收集所形成之白色沉澱物，乾燥，及以醚洗滌，而得白色固體（280毫克，76% )。 1 H NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 1.05 ( -致之 t，6Η)，！ 70 (m，2H)，J 83 (m，2H)，3_99(m，2H)，4.08(m，2H)，4.27(m，3H)，4.38(m，3H)。MS: 383 實例60 8-(1-經甲基-五環并辛燒-4-基)-l，3-二丙基_3,7·二氫嘌吟_2,6-二酮於4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嗜吟-8-基）-五環幷辛烷-1-羧酸（100毫克，0.261毫莫耳）與HATU (1.1當量，0.288 毫莫耳，110毫克）在6毫升MeCN中之經攪拌懸浮液内，在不含溶劑下，經由注射器添加Hunig氏鹼（1.1當量，0.288毫莫耳，37毫克）。將所形成之不均勻混合物攪拌3小時，並以一份添加NaBH4(2.0當量，0.522毫莫耳，20毫克）。將混合物再揽拌2小時’藉助於冰浴冷卻，並藉由逐滴添加濃HC1 酸化。收集所形成之淡黃色沉澱物，乾燥及再懸浮於MeCN 中。於攪捧過夜後，收集此物質並乾燥，而得灰白色粉末 (50 毫克，52% )。MS : 369 (MH+)· 實例61 4-(7-芊基-2,6-二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫_m_嘌呤各基）-雙環并[2·2·2]辛燒-1-叛酸於4_[(6_胺基-2,4-二酉同基-1，3-二丙基-1，2,3,4_四氫-口密淀基）•爷 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΙΪ - — — — — — — I - I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂： A7

1272270 五、發明說明（65 ) 基胺甲醯基]-雙環幷[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯（43〇毫克，〇·843毫莫耳）在i-PrOH (20毫升）中之經攪拌溶液内，添加2 Ν K〇H (4·〇當量，3.37耄莫耳，ι·7毫升），並將所形成之混合物於回流下加熱26小時。將冷卻之反應混合物在眞空中濃縮，而得半固體殘留物，以水稀釋，並以CHC13萃取。使用濃 HC1使水相酸化’獲得白色沉澱物，將其收集並乾燥（π〗毫克，91% )。MS : 479 (MH+). 實例62 4_(2,6_二酮基-1，3·二丙基_2,3,6,7-四氫_1Η-嘌呤_8_基）_雙環幷[2·2·2】辛烷-1-羧甲醛肟於4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫-1Η_嘌呤-8-基）-雙環幷 [2.2.2]辛烷-1-羧甲醛（1.6克，4.3毫莫耳）在MeOH (30毫升）中之經攪拌溶液内，添加羥胺鹽酸鹽（1.2當量，5.16毫莫耳，356 毫克），及NaOAc (三水合物，ι·5當量，6.45毫莫耳，890毫克）在水（10毫升）中之溶液。將所形成之混合物在RT下攪拌過夜。使混合物在眞空中濃縮，並使固體殘留物懸浮於水 (15毫升），收集，以水洗滌及乾燥，而得白色粉末（1.4克， 84%) 〇亦使用此方法以製備：實例 62a : [4_(2,6-二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,9-四氫-1H-嘌呤-8·基 )-雙環幷[2.2.2]辛小基]-乙醛肟。應：404 (MH+). 實例63 3-14-(2,6-二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環并 [2.2.2】辛-1-基】-丙晞腈 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董)~" " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270

五、發明說明（66) 於4 (2,6 一酮基·ι，3-一丙基_2,3,6,7-四氫-1H_嘴吟-8-基）雙環幷 B2.2]辛烷小羧甲醛（535毫克，144亳莫耳）與氯化（氯基甲基）三苯鳞（1·2當量，L73毫莫耳，582亳克）在THF(3〇毫升）中，於0 C下之經攪拌懸浮液内，添加(〇·5 M，在甲苯中，2.2當量，3.16耄莫耳，6.3毫升）。將所形成之混合物於此溫度下攪拌1.5小時，然後在55Ό下加熱5小時。使已冷卻之反應混合物於EtOAc(l〇毫升）與飽和NH4C1水溶液（2〇毫升）之間作分液處理，並將水相以Et〇Ac (2〇毫升）萃取。合併之有機相以飽和NaCl水溶液洗滌(2χ2〇毫升），脱水乾燥（MgS〇4) ，過滤並蒸發，而得固體殘留物，將其藉徑向展開層析法 (2毫米板）純化，使用ch2C12中之5% MeOH作爲溶離劑，而得425毫克（75% )易碎性泡沫物（順/反異構物之混合物）。 MS： 396 (MH+). 採用此方法以合成：實例 63a · {2-[4-(2,6-一嗣基-1，3-二丙基 _2,3,6,7-四氯-1H-嗓吟各基）-雙環幷[2·2·2]辛-1-基]-乙婦基}_膦酸二乙酯。ms : 507 (MH+). 實例64 3_[4_(2,6_二酮基-1，3-二丙基·2,3,6,7_四氫-1H-嘴吟-8-基）-雙環幷 Ρ.2.2】辛_1_基】-丙腈使用Pd /碳（10莫耳。/。）及固定至3向活塞/毛玻璃接合器之氫球瓶，使3-[4-(2,6-二酮基·1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η-嗓呤-8-基）-雙環幷[2·2·2]辛·1_基]-丙晞腈（110毫克，0.278毫莫耳）在 MeOH (20毫升）與CH2C12 (5毫升）中之溶液氫化。於攪拌過夜 •69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -H ϋ ϋ ϋ I ·ϋ ϋ n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝訂· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 __ B7_；_ 五、發明說明（67) 後，使混合物脱氣，經過矽藻土過濾及在眞空中濃縮，而得易碎性泡沫物（100 毫克，90% )。1 H NMR (400 MHz，CDC13 ); d 0.93 ( — 致之三重線，6H)，1.53 (m5 6H)，1.57 (t，2H)，1·67 (m，2H)，1.77 (m，2H)，2.00 (m，6H)，2·24 (t，2H)，3·99 (t，2H)，4·05 (t，2H)，12.17 (s, 1H)· 下列化合物係以類似方式製成：貫例 64a : 4-[4-(2,6-二嗣基·1，3-二丙基·2,3,6,7_四氯 _1H_嗓吟-8· 基）_雙環幷-[2.2.2]辛-1-基]•丁酸甲酯，MS : 445 (MH+); 實例6413:{2-[4-(2,6-二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7_四氫-111-嘌呤_8-基）-雙環幷-[2.2.2]辛-1-基]_乙基卜膦酸二乙酯，MS : 509 (MH+). 實例65 4-(2,6_二 _ 基-1，3·二丙基 _2,3,6,9_四氳-1H-嘌呤 _8_基）_雙環并[2·2·2】辛烷-1-甲腈於4·(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,9-四氫-ΙΗ-嗓+ _8_基）-雙環幷 [2.2.2]辛燒-1-羧甲酸肟（400毫克，1.03毫莫耳）在CHC13 (20毫升）中’精助於冰洛冷卻之經擾摔綠浮液内，添加POCI3 (純， 1.5當量’ 237毫克）’並使所形成之混合物達到環境溫度過夜（17小時）。將反應混合物倒入水中，分離液相，及將有機相以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，以^^2804脱水乾燥，過滤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 及在眞2中濃縮，而得白色易碎性泡沫物（36〇毫克，95% ) 0 MS ： 370 (MH+). 實例66 [4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基_2,3,6,9-四氫-1H_嘌呤各基雙環并 [2·2·2】辛小基1-乙醛於氯化甲氧基甲基三苯鱗（1.1克，3.2毫莫耳）在立^⑽毫 -70- 本紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）— —---— 1272270

五、發明說明（68) 升）中，於-78 C下之經擺拌懸浮液内，添加(〇 5 μ，在甲苯中，10毫升，5亳莫耳）溶液。將所形成之黃色混合物在此溫度下攪摔1.5小時，並於2〇分鐘期間内，添加4_(2,6_ 二酮基·1，3-二丙基_2,3,6,9-四氫_ιη-嘌呤_8_基）-雙環幷[2·2·2]辛烷 -1-羧甲醛（372毫克，1·〇毫莫耳）在THF(12毫升）中之溶液。將混^物保持在-78°C下，歷經6小時，並使其達到環境溫度過夜（12小時）。使反應混合物於飽和Μ% α水溶液（1〇〇毫升）與EtOAc(100毫升）之間作分液處理，並將水相以段〇八〇 (50耄升）萃取。和合併之有機萃液以飽和NaQ水溶液（1⑽毫升）洗滌，在眞空中濃縮，再溶解於THF中，及濃縮至約2〇耄升之體積。於此溶液中添加等體積之1 N HC1，並將混合物攪摔過夜。將混合物以EtOAc (20毫升）稀釋，分離水相，並以EtOAc萃取（10毫升）。然後，將合併之有機相以飽和 NaCl水溶液洗滌（2X25毫升），脱水乾燥（MgS〇4)，過遽及在眞空中濃縮。將所形成之橘色油分批藉由徑向展開層析法 (2毫米板）純化，使用3% MeOH與3% THF在CH2Cl2中，作爲溶離劑。將含有產物之溶離份合併及濃縮，而得29()毫克（75 % )白色固體。MS : 387 (MH+). 實例67 [4-(2,6_二酮基·1，3-二丙基·2,3,6,9·四氫_1H-嘌呤_8_基）·雙環并 [2.2.2】辛-1-基】醋酸於[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,9_四氫-1沁嘌呤各基）-雙環并 [2·2·2]辛-1-基]-乙酸（170毫克’ 0.440毫莫耳）在t-BuOH (10亳升）與2-甲基-2-丁烯（10當量，4·4毫莫耳，470微升）中，藉助於 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）閱讀背 St 之注項再填窝本頁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（69) 冰浴冷卻之溶液内，添加NaCl〇2(1.5當量，〇·66毫莫耳）。於 14小時期間内，使所形成之黃色溶液達到環境溫度，然後在眞空中濃縮。使所形成之油狀殘留物於水（1〇毫升）與 CH2Ci2(io毫升）之間作分液處理。藉由逐滴添加濃Hc丨，使水相酸化，並收集所形成之沉澱物，以水洗滌及乾燥，而得 105 毫克（59% ) ’ 爲白色粉末。1hnmr(400MHz，CDC13); d 0.91 (t，3H)，0.93 (t，3H)，1.63 (m，2H)，1.77 (m，2H，部份遮蔽），1 82 (m， 6H)，2.01 (m，6H)，2·32 (s，2H)，3.95 (m5 2H)，4·07 (m5 2H)，12.74 (s，1H)· 實例68 {2-[4-(2,6_—酮基-1，3-二丙基_2,3,6,7·四氫_1H_嗓呤_8_基）_雙環幷 [2·2·2]辛-1-基]-乙基卜膦酸單乙酯溶解{2-[4_(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫-识-嗓呤-8-基）-雙環幷-[2·2·2]辛-1-基]-乙基卜膦酸二乙酯（3〇毫克，59微莫耳）於 1 N NaOH (4毫升）中，並將此溶液在80°C下加熱3小時。使混合物冷卻至RT，並以濃HQ慢慢酸化。收集所形成之沉澱物，並乾燥（22毫克，79%)。iHNMRGOOMHz’CDC^) ; β 0.93 ( — 致之三重線，6Η)，1·31 (t，3Η)，1.48 (m，8Η)，1.70 (br m，6Η)， 1.95 (m，6H)，3.95 (t，2H)，4.07 (t，2H)，12.2 (br s，1H)· 實例69 8-[4-(3-羥基-丙基）-雙環幷[2·2·2】辛小基】-1，3·二丙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮於3_[4_(2,6_二自同基-1，3·二丙基-2,3,6,7·四氣-1H-嗓吟-8-基）-雙環幷-[2·2·2]辛_1-基]•丙酸（417毫克，1.0毫莫耳）在THF(25毫升）中，藉助於冰浴冷卻至〇°C之溶液内，添加ΒΗ3(1·0 Μ，在 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -ΙΓ------丨丨^|^--裝·丨I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· # 1272270 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 THF中，3.0 *莫耳）。於6G小時期間内，使所形成之混合物邊到環境溫度並攪拌。在添加Me〇H(1〇毫升）之後，使混人物在眞it中；辰縮，而得白色固體，使其溶於Me〇H (2〇亳升）中，於RT下攪拌2小時，及在眞空中蒸發至乾涸。所形成之白色固體自EtOAc再結晶，而得345亳克（86% )白色粉末。 MS ： 403 (MH+) 〇此方法亦用以製備：實例6% ·· 8_[4_(2_羥基-乙基）-雙環幷[2·2·2]辛小基]-丨，3·二丙基· 3,9-二氫嘌呤-2,6_二酮。MS : 389 (MH+). 實例70 3-(4-(2,6-一嗣基-1，3_ —丙基_2,3,6,7_四氯_1H_嗓吟-8-基）_雙環幷 [2.2.2】辛小基】_丙醯胺於3·[4_(2,6·二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嗓呤各基）_雙環幷42·2·2]辛-1-基]-丙酸（510毫克，1.22毫莫耳）與HATU (1.1當量，1·34毫莫耳，511毫克）在DMF(10毫升）中之溶液内，添加 Hrniig氏鹼（1.3當量，1.60毫莫耳，205毫克）。在已將所形成之懸浮液攪拌1小時後，添加過量氨（〇·5 Μ，在二氧陸圜中，4.0毫升），並將混合物攪;拌過夜（14小時）。於眞空中移除溶劑，並將所形成之殘留物於CH2C12(10毫升）與1 NHC1 (10 毫升）之間作分液處理，藉助於2毫升MeOH以幫助轉移與改良溶解度。將水相以CH2C12萃取(2X10毫升），合併之有機相以1 NHC1洗滌（2X10毫升），脱水乾燥（MgS04)，過濾並在眞空中蒸發，而得灰白色固體（455毫克，90% )。MS : 416 _+)· -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公3Π I ϋνι··· ϋ ϋ ϋ a— n ϋ i I & ϋ i-i »1 1 met I a— ϋ 1 ϋ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1272270 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 __________B7_______ 五、發明說明（71 ) 採用此方法以合成下列化合物：實例 70a : 3·[4-(2,6-二酮基·1，3·二丙基 _2,3,6,7_ 四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環幷-[2.2.2]辛小基]·Ν·(1Η·四唑-5-基）_丙醯胺，MS : 484 (MH+); 實例 70b : N_(2-氰基乙基）·3·[4-(2,6-二酮基-1，3·二丙基-2,3,677-四氫-1H-嘌呤-8·基）-雙環并[2.2.2]辛小基]-丙醯胺，MS ·· 469 (MH+); 實例 70c : 2_{[4_(2,6_二酮基-1，3-二丙基 _2,3,6,7_四氫-1H_嘌呤各基）-雙環幷-[2·2·2]辛烷-1-羰基]-胺基卜3邊基·丁酸甲酯，MS : 504 (MH+); 實例 70d : 2-{[4·(2,6-二酮基 _1，3_二丙基 _2,3,6,7-四氫·1Η·嘌呤-8- 基）_雙環幷-[2.2.2]辛烷-1-羰基]-胺基}_3_輕基-丙酸甲酯，MS : 480 (MH+). 實例71 {2_[4_(2,6·二酮基_1，3_二丙基_2,3,6,7_四氫嘌呤各基）_雙環幷 Ρ·2·2】辛小基]-乙基卜膦酸於{2_[4_(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7_四氫-1Η-嗓呤-8-基）-雙環并[2.2.2]辛-1-基]-乙基}-膦酸二乙酯（3〇毫克，分微莫耳）在 CH2C12(8毫升）中之溶液内，添加TMSBr(過量），並將所形成之混合物在RT下攪拌過夜。添加另外之TMSBr，並將反應物於55 C下加熱6小時。於眞空中移除溶劑，而得橘色固體，其顏色會在以水研製時脱色。收集此物質，以水洗滌 ’並乾燥（20 耄克 ’ 77% )。MS : 453 (MH+)· ' 實例72 -74· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規^·1〇 x 297公爱）-*---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝 # 1272270 A7 B7 五、發明說明（72) 3-(5-{2_[4-(2,6·二嗣基-1，3-二丙基_2,3,6，％四氫·m_嘌呤各基）_雙環 [i.2.2】辛-1_基】·乙基}-四峻基）_丙月膏將Ν·(2-氰基-乙基）各[4-(2,6-二酮基_l53_二丙基-2,3,6,7四氳·1Η_ 嘌呤-8-基）雙環幷[2.2.2]辛·1_基]·丙醯胺（5〇〇毫克，丨〇6毫莫耳 ’ 1·〇當量）、Pl^P (2.0 當量，2.13 亳莫耳，560 毫克）、TMSN3 (2.0當量，2·13毫莫耳，245亳克）及DEAD (2.0當量，2.13亳莫耳，371毫克）在THF (10毫升）中之溶液，於室溫下攪拌24小時。於反應容器中再添加試劑藥液（2 〇當量，2.13毫莫耳） ’並再持續攪拌24小時。藉由添加溶液 ’使反應淬滅，並以EtOAc萃取。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脱水乾燥，過濾，並在眞空中蒸發，而得黏稠橘色油。將一部份物質藉由預備之LC純化，而得20亳克純物質。MS : 494 (MH+). 實例73 1，3_二丙基_8-{4·12-(1Η_四唑-5-基）_乙基】雙環并[2.2.2】辛小基}_ 3,7-二氫嘌呤_2,6_二酮於 3-(5-{2-[4·(2,6·二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤基）_ 雙環幷[2.2.2]辛-1_基]-乙基}-四唑-1-基）-丙腈（150亳克，〇.3〇毫莫耳）在THF (20毫升）中之溶液内，添加3毫升IN NaOH。將所形成之混合物在室溫下攪拌8小時，於眞空中濃縮，並以CH2C12萃取（2X10毫升）。藉由小心添加濃HC1，使水相酸化，並收集所形成之沉澱物，以水洗滌及乾燥，而得55毫克（41% )白色粉末。MS ·· 441 (MH+)· 亦採用此方法以合成： -75- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） ----------_·! (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) --裝 -#· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（73) 實例H，3-:丙基.8_[4-(田-四。坐_5_基）_雙環幷^ 2q辛-i•基 ]_3,7-二氫嘌吟-2,6-二酮。MS : 413 (MH+). 實例74 4-[4·(2,6·二嗣基二丙基_2,3,6,7·四氫_扭_嘌呤各基）_雙環[2·2·2】辛-1_基】·丁酸將4-[4-(2,6-二g同基4,3-二丙基_2,3,6,7-四氳-1Η_嗓呤_8_基雙環幷[2.2.2]辛-1-基]•丁酸曱酯（45毫克，1〇〇微莫耳）在τΗρ (4毫升）中之溶液，以IMLiOH (2毫升）處理，並將所形成之混濁溶液在RT下攪拌過夜。使溶液在眞空中濃縮，以水（2毫升）稀釋，並藉由逐滴添加濃HC1酸化。收集所形成之沉澱物，以水洗條並乾燥，而得白色粉末（35亳克，81 〇/〇)。MS : 431(MH+)· 採用此方法以合成下列化合物：實例 74a : 3_[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7·四敷·1Η-嗜呤各基）-五環并辛烷-1-基]_丙烯酸，MS : 409 (ΜΗ+); 實例 74b : 3-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,9-四氫 _1H-嘌呤-8· 基）_雙環幷-[2.2.2]辛-1-基]-4,5-二氫異嘮唑-5-羧酸，MS : 458 (MH+); 實例 74c ·· 3-[4_(2,6-二酮基-1，3·二丙基 _2,3,6,9_ 四氫-1H-嘌呤-8-基）_雙環并-[2·2·2]辛小基]-異嘮唑-5_羧酸，MS : 456 (ΜΗ+); 實例 74d : 2-[4-(2,6·二酮基-1，3-二丙基·2,3,6,9-四氫-1H-嘌呤各基）-雙環并-[2.2.2]辛-1-基]-嘧唑-4-羧酸，MS : 472 (ΜΗ+); 實例 74e ·· 2_{2-[4-(2,6·二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,9-四氫-1H·嘌呤-8-基）-雙環幷[2.2.2]辛-1-基]乙基卜噻唑-4-羧酸，MS : 500 (MH+); -76- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -L------丨^^---裝 ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（74) 實例74f : 4-[4-(2,6-二酮基义3_二丙基'3,6,9_四氫-1H_嘌呤·8· i >雙環幷·[2·2·2]辛·1_基希酸，MS : 429 (MH+); (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 實例74g : 3-[4_(2,6-二酮基_U_二丙基_2,3,6允四氫·1Η_嘌呤各基）-雙裱并-[2.2.2]辛小基甲基]_異呤唑_5_複酸，MS : 47〇 (麵+); 4j^T75 8-【4·(5-藉甲基-異崎峻-3-基）-雙環幷[2上2】辛4•基】Μ·二丙基_ 3,9-二氯嗓吟-2,6_二酉同將4_(2,6_二酮基-1，3_二丙基_2,3,6,9_四氫·1ίϋ呤·8_基）-雙環幷· [2.2.2]辛烷小羧甲醛肟（87毫克，〇·22毫莫耳）與Ν-氣基琥珀醯亞胺（1.2當量，0.27毫莫耳，36亳克）在DMF (6毫升）中之溶液，於油浴中，在60 C下加熱1>5小時。將反應燒瓶自浴槽移除，並使其冷卻至RT，及添加炔丙醇（2.0當量，〇.44毫莫耳，25毫克）。使燒瓶返回油浴，於15分鐘期間内，添加 EtsN (2.0當量，0.44毫莫耳，44毫克），並將所形成之混合物在60°C下加熱3.5小時。使已冷卻之反應混合物在眞空中蒸發，而得固體殘留物，將其藉徑向展開層析法（2毫米板）純化’使用2-10% MeOH在CH2 Cl2中之梯度液作爲溶離劑。將經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含產物之溶離份合併及濃縮，而得31毫克（26% )白色固體〇 MS : 442(MH+). 下列化合物係以類似方式製成：實例 75a : 3-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,9-四氫-1H-嘌呤-8-基）-雙環幷-[2·2·2]辛小基]-4,5-二氫異崎唑-5-羧酸甲酯，MS : 472(MH+); 貫例 75b ·· 3-[4-(2,6-二酉同基·1，3-二丙基-2,3,6,9·四氫-ΙΗ-嗓吟-8- -77- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（75) 基）_雙環幷-[2·2·2]辛小基]-異嘮唑-5-羧酸甲酯，MS : 47(HMH+ ：); -----------裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 貫例75c : 8-{4-[5-(4-甲氧基·苯基）_異4峻-3-基]-雙環幷[2.2.2] 辛-l-基}-1，3-二丙基-3,9-二氫嗜吟-2,6-二酬，MS : 518 (MH+); 實例 75d : 3-[4-(2,6-二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,9·四氫 _1H_嘌呤·8· 基）-雙環-[2.2.2]辛小基甲基]-異嘮唑-5_羧酸甲酯，MS : 484 (MH+). 實例76 3-[4-(2,6_二酬基-1，3_二丙基 _2,3,6,7_四氮-1H-嗓吟-8-基）_雙環[2·2·2】辛小基】·硫代丙醯胺將P4S1〇(23毫克，53微莫耳）與Na2C03(4毫克，53微莫耳）在THF (4毫升）中之懸浮液，激烈攪拌20分鐘，並添加3_[4_ (2,6-二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫 _1H-嗓呤-8-基）-雙環幷 _[2·2·2] 辛-1-基]-丙醯胺（20毫克，45微莫耳）。將所形成之淡黃色溶液在室溫下攪捽1小時，蒸發至乾涸，並在眞空中乾燥過夜。將粗製物質藉徑向展開層析法（1毫米板）純化。使用2—5 % MeOH在CH2C12中，作爲溶離劑，而得白色固體（π毫克55 %) 〇 MS ·· 432 (MH+)· 採用此方法，以合成下列化合物：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例 76a ; 4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-111-嘌呤-8-基）_ 雙環幷-[2.2.2]辛烷-1_碳硫代酸醯胺，MS : 404 (MH+). 實例77 1，3_二丙基-8-(4-乙晞基雙環并[2·2·2】辛小基）-3,9_二氫嗓呤-2,6_ 二酮於氯化甲基三苯鳞（1.07克，3.0毫莫耳）在THF (20毫升）中 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1272270 Α7 Β7 五、發明說明（76) ’於0 C下之經攪;掉懸浮液内，添加n_BuLi (ι·4 jy[，在己统中，2.14毫升，3.0毫莫耳）。將所形成之紅褐色混合物在此溫度下攪:拌〇·5小時’然後在RT下〇·5小時。於2〇分鐘期間内添加4·(2,6·一酮基·1，3_二丙基-2,3,6,9-四氫-1Η-嘌吟_8_基）_雙環幷 [2·2·2]辛烷小羧甲醛（372毫克，丨.0亳莫耳）在THF〇〇毫升）中之溶液，並將所形成之混合物攪拌過夜（12小時）。將反應混合物於飽和Νί^α水溶液(20毫升）與EtOAc (20亳升）之間作分液處理，並將水相以EtOAc (20毫升）萃取。將合併之有機萃液以飽和NaCl水溶液（50毫升）洗滌，脱水乾燥（MgS04)，過濾並在眞空中蒸發而得油，將其藉徑向展開層析法（2毫米板）純化，使用〇_5〇4MeOH在CH2C12中之梯度液作爲溶離劑。將含產物之落離份合併及濃縮，而得14〇毫克（38% )白色固體。MS : 371 CMH+). 實例78 2-[4_(2,6·二酮基 _1，3_二丙基-2,3,6,7_四氫-1H_嘌吟 _8_基）-雙環[2.2.2] 辛·1_基】嘧唑_4_羧酸乙酯將4-(2,6-二酮基_1，3_二丙基-2,3,6,7-四氳-111-嘌呤-8-基）-雙環幷 [2.2.2]辛fe -1-碳硫代酸醯胺（20毫克，50微莫耳）與KHC03 (8.0 當量’ 400微莫耳）在THF (5毫升）中之懸浮液，激烈攪拌5 分鐘，並於不含溶劑下，經由注射器添加溴丙酮酸乙酯（29 毫克，150微莫耳）。將所形成之淡黃色溶液在室溫下攪拌1 小時，藉助於冰浴冷卻至〇°C，並相繼以吡啶（8·〇當量，4〇〇微莫耳）及（Fs CCO)2 Ο (4·〇當量，42毫克，2〇〇微莫耳）處理。使所形成之丨木紅色溶液達到環境溫度過夜。在添加水（4毫 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝訂·· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（77) 升）之後，使混合物在眞空中濃縮，並以CH2 Cl2萃取（2X10毫弄）。將合併之有機相以2NHC1洗滌，脱水乾燥（Na2S04)，過濾及在眞空中濃縮。將此溶液藉徑向展開層析法（1毫米板）純化，使用2-5% MeOH在CH2C12中作爲溶離劑，而得白色固體（22 毫克，88% )。MS : 500 (MH+). 實例79 檢測方法製備一百八十四種黃嘌呤衍生物，其具有圖2中所示之結構。對多種此等化合物，計算對八2&與八1腺甞受體結合常數 iq之比例。數據係根據下列結合檢測擬案獲得：物質腺甞脱胺酶與 HEPES 係購自 Sigma (St. Louis，MO)。Ham 氏 F-12 細胞培養基與牛胎兒血清，係購自GIBCO生命技術公司 (Gaithersburg, MD)。抗菌 G-418, Falcon 150-mM 培養板與 Costar 12-井培養板，係購自Fisher (Pittsburgh，PA)。[3H]CPX係購自 DuPont-新英格蘭原子能研究產物公司（Boston, ΜΑ)。青黴素 /鏈黴素抗生素混合物係購自Mediatech (Washington，DC)。 HEPES-緩衝之Hank氏溶液之組成爲：130 mMNaCl，5.0 mM Cl， 1.5 mM CaCl2，0.41 mM MgS04，0·49 mM Na2 HP04，0.44 mM KH2 P04， 5.6 mM 右旋糖及 5 mM HEPES (pH 7.4)。細胞膜製備老鼠Ai受體：細胞膜係製自單離自剛安樂死老鼠之老鼠大腦皮質。使組織在緩衝劑A (10 mM EDTA，10 mM Na-HEPES, pH 7.4)中均化，補充蛋白酶抑制劑（i〇微克/毫升苯甲脒， -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1Γ _訂· II· 1272270 A7

五、發明說明（78) 100 //MPMSF，及各2微克/毫升之抑肽酶、胃蛋白酶抑制素及焭肽素）’並在20,000克重力下離心2〇分鐘。使丸粒再懸浮，並以緩衝劑 HE (10 mM Na-HEPES，1 mM EDTA，pH 7.4,加上蛋白酶抑制劑）洗滌兩次。將最後丸粒再懸浮於緩衝劑中，補充10% (w/v)蔗糖及蛋白酶抑制劑，及以數液份在_8〇 C下冷滚。使用BCA蛋白質檢測套件（pj[erce)，度量蛋白質濃度。人類Ai受體：人類八丨腺替受體CDNA係藉由RT-PCR獲得，且繼代無性繁殖於pcDNA3.1 (Invitrogen)中。CHO-K1細胞之安定轉移感染，係使用LIPOFECTAMINE-PLUS (GIBCO-BRL)進行 ’並在1毫克/毫升G418中選擇菌落，及使用放射配位體結合檢測篩檢。關於細胞膜製劑，係將在完全培養基 (F12 + 10% FCS + 1毫克/毫升G418)中生長成單層之CHO-K1細胞，在PBS中洗滌，並在補充蛋白酶抑制劑之緩衝劑a中採集。使細胞均化、離心，並以如上述之緩衝劑HE洗滌兩次。將最後丸粒以數液份儲存在-80°C下。放射配位體結合檢測將細胞膜（對老鼠A1AR爲50微克膜蛋白質，而對人類 A1AR爲25微克CHO-K1膜蛋白質）、放射配位體及不同濃度之競爭配位體，以一式三份，在0.1毫升緩衝劑HE加上2單位/毫升腺苷脱胺酶中，於21°C下培養2.5小時。將放射配位體[3H]DPCPX(112 Ci /毫莫耳，得自NEN，最後濃度：1 nM) 使用於對A1AR之競爭結合檢測上。於10 β M BG9719存在下，度量非專一性結合。使用BRANDEL細胞採集器，經由在 -81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------·!裝！ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· · .,¾. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（79 )

Whatman GF/C玻璃纖維濾器上過濾，終止結合檢測。將濾器以 3-4 毫升冰冷 10 mM Tris-HCl，pH 7.4 及 5 mM MgCl2，在 4°C 下沖洗三次。將濾紙轉移至小玻瓶，並添加3毫升閃爍藥液 ScintiVersell(Fisher)。放射活性係在Wallac計數器中計數。結合數據分析關於測定：使競爭結合數據吻合至單一位置結合模式，並使用Prizm GraphPad作圖。使用Cheng-Prusoff方程式心=1(：50/(1+[1]/1〇3)，以自IC50値計算心値，其中心爲競爭配位體之親和力常數，[I]爲自由態放射配位體之濃度，及KD 爲放射配位體之親和力常數。關於。/。結合：對單點結合檢測而言，數據係以1 VM競爭化合物下之總專一性結合之％提出：總計之％ = 100 * (與1 A Μ競爭化合物之專一性結合/總專一性結合）。結果所有受測試之化合物均顯示A2a/Ai比例爲至少10，其中許多大於20，有很大數目大於50，且有些大於100。實例80 替代檢測方法物質參閲實例79 〇細胞培養物安定地表現重組人類八丨AdoR之CHO細胞（CHO : A1 AdoR細胞）’係按（Kollias-Barker 等人，J· Pharma· Exp. Ther. 281(2)，761，1997) 中所述製成，且如同關於CHO :野生細胞進行培養。在塑 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.裝 .訂：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1272270 A7 B7 五、發明說明（80) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 膠盤上，於補充10%牛胎兒血清、100 U苄青霉素及100微克鏈黴素之Ham氏F-12培養基中，在5% C02/95%空氣之潮濕氣層中，於37°C下，將CHO細胞培養成單層。CHO細胞中 [3H]CPX結合位置之密度，係爲26 ± 2 (n=4)式量莫耳/毫克蛋白質。於分離後，使用1 mM EDTA，在不含Ca2 + -Mg2 +之 HEPES-緩衝之Hank氏溶液中，將細胞每週繼代培養兩次。將CHO :八丨AdoR細胞之三種不同無性繁殖系，使用於實驗，且所有結果均使用得自兩種或三種無性繁殖系之細胞確認。當藉由[3H]CPX專一性結合檢測測定時，Ai AdoR在此等細胞中之密度爲4000-8000式量莫耳/毫克蛋白質。放射配位體結合將已在150毫米培養盤上生長之CHO細胞，以HEPES緩衝之Hank氏溶液沖洗，然後以細胞刮刀移除，及在冰冷 50 mM Tris_HCl，pH 7.4中均化。經由使細胞勻漿在48,000 X克下離心分離15分鐘，使細胞膜形成丸粒。經由再懸浮於新的緩衝劑中，及離心分離，將細胞膜丸粒洗滌兩次。使最後丸粒再懸浮於小體積50 mM Tris-HCl，pH 7.4中，並以1毫升之液份，儲存於_80°C下，直到用於檢測爲止。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製爲測定八丨AdoR在CHO細胞膜中之密度，將100微升液份之細胞膜（5微克蛋白質），於25°C下，使用0.15-20 nM [3H]CPX與腺甞脱胺酶（2 U /毫升）在100微升50 mM Tris-HCl，pH 7.4中，培養2小時。經由以4毫升冰冷50 mM Tris-HCl緩衝劑稀釋，使培養終止，並藉眞空過滤（Brandel，Gaithersburg，MD)，立即收集細胞膜於玻璃纖維滤器（Schleicher與Schuell，Keene，NH)上。以 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚) ' ~ 1272270 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（81) 冰冷緩衝劑，將濾器迅速洗滌三次，以移除未結合之放射配位體。將含有所捕獲已結合放射配位體細胞膜之〉慮哭圓盤’置於4毫升Scintiverse BD (Fisher)中，並使用液體閃燦計數器，將放射活性定量。爲測定[3H]CPX之非專一性結合，按上述培養細胞膜，並將10 # M CPT添加至培養緩衝劑中。非專一性結合係定義爲於10 "MCPT存在下結合之[3H]cpx。放射配位體對A〗 AdoR之專一性結合.，係經由從總結合中減去非專一性結合而測得。已發現非專一性結合會線性地隨著[3 H]CPX濃度之增加而增加。對於每一受測試之[3 濃度，進行一式三份檢測。爲測定Ai AdoR拮抗劑對於在CHO細胞中表現之人類重組 A! AdoR之親和力，於增加濃度之拮抗劑存在下，度量2 nM [3 H]CPX之結合。將CH0細胞膜（1〇〇微升：5微克蛋白質）、 [3H]CPX、拮抗劑（〇.1 nM-100 #M)及腺荅脱胺酶（2 U/毫升）之液份，於25°C下，在200微升5〇111]^11^11(：1緩衝劑（?1^.4)中培養3小時。按上述終止檢測。數據分析使用放射配位體結合分析程式LIGAND 4 〇 (Elsevier七i〇s〇ft)，測定結合參數（意即Bmax，Kd，IC5〇，Ki及Hill係數）。其他具體實施例應明瞭的是，雖然本發明已搭配其詳細説明加以描述，但前述説明文係意欲説明，而非限制本發明之範圍，其係藉由隨文所附申請專利範圍之範疇所界定。其他方面、優點及修正均在下述申請專利範圍之範疇内。 ______ -84- ----------I- --- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 297公釐）

Claims

S 123845號專利申請案請專利範圍替換本(95年1〇月）漂申請專利範園 A8 B8

—種包含下式之化合物··

或非對掌性化合物、消旋物、光學活性化合物、純非對映:異構物、非對映異構物混合物或藥理學上可接受之加成鹽之形式，其中Rl與r2係獨立選自包括下列之羣組： a) CM燒基，其中該垸基係未經取代或經一或多個選自基、CM烷氧基或_素之取代基所官能基化；及 b) 羥基苯基、（CM烷氧基苯基）CM烷基、（羥基苯基）CM烷基、鹵1-2苯基Cl_4烷基或cM烷氧基苯基； R3係選自包括下列之羣組：

(0 其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自包括下列之羣組： ⑻Cw燒基或cM晞基；其中各烷基或晞基係為未經取代或被一或多個取代基官能基化，取代基係選自包括（（胺基）(羧基）（^4醯基肼基）羰基、（（胺基）(羧基)(cM醯氧基））CM烷基羧基、（羥基）(cM烷氧羰%基） CM烷基胺甲醯基、醛基、（Ci-4晞基磺醯基）胺. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公爱) 1272270 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍基、CM烷氧羰基、CK6烷胺基、cM烷基膦酸基、 CM烷基磺醯基胺基、胺甲醯基、羧基、羧基-CM烷胺基、胺基、四唑基、羧基CM烷氧基、氰基、氰基CM烷基胺甲醯基、c3_6環烷胺基、（cM烷基）（cM烷基）胺基、（cM烷基）（cM烷基）胺基CM 燒胺基、（CM燒基）（c1-4燒基）膦酸基、（咪吐基― CM烷基）胺基、嘧吩基-cM烷基胺基、（啶基CM 烷基）胺基、（呋喃烷基）胺基、四唑基胺甲醯基、’羥基、羥cM烷基磺醯基胺基、由cM烷基磺 si基胺基、經亞胺基、膦酸基、（經基苯基）（cM 烷基）胺基、（li )(胺磺醯基）（呋喃基CM烷基胺基）苯基-羧基-CM烷氧基羰基、（羧基噻吩基）磺醯基胺基、（CM烷氧基羰基-噻吩基）磺醯基胺基、氰基-CM :)：完基四唑基、羧基噻唑基、（cM烷氧基羰基）異嘮唑基及硫胺甲醯基；及 (b) (CM烷氧羰基）CM烷基胺甲醯基、醛基、CM埽氧基、Cm婦基續醯基胺基、Cm燒氧基、CM燒氧羰基、Cm烷氧羰基胺基、（CM烷氧羰基）（羥基）Cl_4 燒基胺甲酸基、Ci-4燒基磺醯基胺基、CM燒基石黃醯氧基、胺基、胺基cM烷基胺甲醯基、苯基Cl_4 烷氧基羰胺基、苯氧基、硫苯磺醯基胺基、cM燒基-苯基-磺酿氧基、胺甲驢基、瘦基、四峻基、鹵I-6 C〗·4烷氧基、羧基CM烷氧基、（羧基CM烷基）（cM烷基）胺甲醯基、羧基-cM烷基胺基、（幾 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A8 B8 C8 D8 1272270 六、申請專利範圍基CM烷基）（Cm烷基）胺基、羧基CM烷基磺醯基、羧基-CM烷基磺醯基胺基、羧基-CM烷硫基、羧基六氫吡啶基羰基、氰基、C3_6環烷胺基、（cM '烷基）（C1.4規基）胺基-C1-4燒基胺甲酸基、鹵素、咪唑基-CM烷基胺基、（呋喃基CM烷基）胺基、 (嘍吩基cM烷基）胺基、羥基、膦酸基、（羧基-苯基）（Cm燒基）胺基、C1>4燒氧基-羰基-異17号吐琳基、羧基異呤唑啉基、（Cl_4烷氧基-苯基）異呤唑基、·（ CM烷氧基羰基）異咩唑基、羧基異呤唑基、 (羥基CM烷基）異崎唑基、羧基噻唑基、（CM烷氧基談基）違α坐基、（亞績咬喃基Ci_4坑基）胺基、 ((燒氧基談基17塞吩基）績酸基）胺基、（（幾基喧吩基）磺醯基）胺基、亞磺醯CM醯基胺基及硫胺甲醯基；

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自包括下列之羣組： ⑻（CM )烷基或（CM )晞基；其中各烷基或婦基係為未經取代或被一或多個取代基官能化，取代基係選自包括叛基、（Ci_4 基）胺基Cm燒胺基及無基及 ⑼羧基、羧基CM烷氧基及.¾基；本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公董) 1272270 A8 B8 C8 D8 、申请專利祀圍

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自包括下列之羣組： ⑻（cM)烷基或（CM )晞基；其中各烷基或婦基係為未經取代或被一或多個取代基官能化，取代基係選自包括羧基及羥基；及 (b) ( CM烷氧羰基）（苯基）（cM烷基）胺甲醯基、羧基、（羧基）（苯基）（Cw烷基）胺甲醯基、羥基；

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自包括羧基(^4烷氧基及羥基；

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自包括羥基。"烷基及羧基；

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐) 1272270 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍其係未經取代或被一個取代基官能化，取代基係選自包括下列之羣組： ⑻（cM)燒基或（cM)婦基；其中各燒基或晞基係為未經取代或被一個取代基官能化，取代基係選自包括（^4醯氧基、羧基及羥基；及 ⑻氧基及羧基； (Vii)

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自& 括： ⑻C1>4健基或Ci-4缔基；其中各垸*基或婦基係被—^ 多個羧基取代基官能化；及 (b)羧基CM烷基及羧基； (viii)

其係經由一個取代基官能基化，取代基係選自& 羧基CM烷氧基、羧基及羥基； (ix) 取代基係選自包括

其係經由一個取代基官能基化 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 1272270 A8 B8 C8

申請專利範圍幾基及#i基；及

其係經由一個羧基取代基官能化； x 2係獨立選自〇及s所組成之羣組； z係選自單鍵或-(CH2) K3-，及 R 6係琿自氫及芊基所組成之羣組。 2·根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係呈一種選自包括非對掌性化合物、消旋物、光學活性化合物、純非對映異構物、非對映異構物混合物及藥理學上可接受之加成鹽之形式。祝基。 .根據申清專利範圍第i項之化合物，其中R1與R2各為Cm 4·根據申請專利範圍第i項之化合物，其中&與&各為正_ 丙基。 5. 根據申請l利範圍第4項之化合物，其中z為單鍵。 6. 根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r3為：

且其中％係被一個取代基官能基化，取代基係選自包括cM燒基或Cu4烯基；其中各烷基及烯基係未經取代

1272270 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範園或經一或多個取代基官能化，取代基係選自羧基及羥基；及 (b) ( CM烷氧羰基）（苯基）（Cm烷基）胺甲醯基、羧基、 (羧基）（苯基）（CM烷基）胺甲醯基及羥基。 7.根據申請專利範圍第6項之化合物，其中化合物為5-(2,6_ 二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤各基）-雙環并[3·21] 辛烷小羧酸。 8·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中化合物為8-(4-經基-雙％^并[3.2.1]辛-1-基）-1，3-二丙基-3,7_二氧嗓吟-2,6-二嗣。 9·根據申請專利範圍第6項之化合物，其中化合物為5_(2,6_ 二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤_8_基）-雙環并[3.21] 辛烷-2-羧酸。 10·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3為

且其中R；5為未經取代或被一個取代基官能基化，取代基係選if包括： (a) Ci_5、丨元基或Ci_4婦基’其中各坑基或婦基係為未經取代或被一或多個取代基官能基化，取代基係選自包括（（胺基）(叛基）CM酿基肼基）羰基、（胺基）(叛基) CM醯氧基CM烷基羧基、（羥基）(cM烷氧羰基）Ci 4 烷基胺甲醯基、醛基、（CK4烯基磺醯基）胺基、 4虎氧羰基、C!·6燒胺基、CM燒基膦酸基、CM燒本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 1272270 έ88 C8 ___ —__D8 六"、申請專利ΐ圍~ ^ 基、酿基胺基、胺甲縫基、幾基、竣基_cM燒胺基、胺基、四唑基、羧基CM烷氧基、氰基、氰基 C丨_4烷基胺甲醯基、c3_6環烷胺基、（cM烷基）（cM 燒基）胺基、（CM烷基）（CM烷基）胺基cM烷胺基、（cM烷基）（cM烷基）膦酸基、（咪唑基-cM烷基）胺基、噻吩基-cM烷基胺基、啶基cM烷基）胺基、（呋喃cM烷基）胺基、四唑基胺甲醯基、羥基、备Ci_4燒基績酸基胺基、自cM燒基橫酸基胺基、·羥亞胺基、膦酸基、（羥基苯基）（CM烷基）胺基、（鹵）（胺磺醯基）（呋喃基CM烷基胺基）苯基_ 複基-CM燒氧基黢基、（幾基p塞吩基）橫酸基胺基、（烷氧基羰基-噻吩基）磺醯基胺基、氰基-CM烷基四唑基、羧基噻唑基、（cM烷氧基羰基.）異呤唑基及硫胺甲醯基；及 (b) (CM烷氧羰基）Cm烷基胺甲醯基、醛基、cM晞氧基、CM烯基磺醯基胺基、c!_4烷氧基、烷氧羰基、Ci_4坑氧談基胺基、（Ci_4燒氧魏基）（經基）Ci.4 烷基甚曱醯基、cM烷基橫醯基胺基、cM烷基磺醯氧基、胺基、胺基cM烷基胺甲醯基、苯基cw 烷氧基羰胺基、苯氧基、硫苯磺醯基胺基、cM烷基-苯基-磺醯氧基、胺曱醯基、羧基、四唑基、鹵1-6 CM烷氧基、叛基CM燒氧基、（叛基CM燒基）（CM烷基）胺甲醯基、羧基-CM烷基胺基、（羧基Ci_4 基）（Cm燒基）胺基、梭基Ci-4坑基橫酸 -8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) ΐ27227〇 λ3 B8 ---- C8 __Df_____ +請專利範圍裝基、致基（μ烷基橫Si基胺基、複基-Ci·4燒硫基、幾基六氫被淀基談基、氰基、C3_6環燒胺基、（CM 烷基）（Cm烷基）胺基-匕4统基胺甲Si基、ll素、咪唑基-CM烷基胺基、（呋喃基CM烷基）胺基、〇塞吩基CM烷基）胺基、羥基、膦酸基、（羧基-苯基）（Ci_4祝基）胺基、Cm燒氧基-談基-異吟也淋基、羧基異嘮唑啉基、（C1>4烷氧基-苯基）異吟唑基、（CM烷氧羰基）異吟唑基、羧基異噚唑基、 (羥基CM烷基）異呤唑基、羧基嘧唑基、（CM垸氧基談基）p塞哇基、（亞續咬喃基C^4坑基）胺基、 ((cM烷氧基羰基噻吩基）磺醯基）胺基、（（羧基嘧吩基）磺醯基）胺基、亞磺醯cM醯基胺基及硫胺曱 U 酿基。 "^據申請專利範圍第10項之化合物，其中R 3係於4 -位夏、•〜取代基官能化。 # 你申請專利範圍第10項之化合物，其中R 3係被羧基堍基官能化。 13沐 •艮據申請冬利範圍第10項之化合物，其中化合物為8-(4-趙基_雙環并[2.2.2]辛-1-基）-1，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤_2,6_二酮。 14.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為4-(2,6- 一酮基_1，3-二丙基_2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤各基）-雙環并[2.2.2] 辛故七羧酸。 15·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為4-(2,6-」基-1，3-一丙基-2,3,6,7-四氫-1Η·Ρ票吟-8-基）_雙環并[2.2.2] -9 - 本紙張尺—中?ΐϋ^Α4規格(靜—-—^-- A8 B8 C8 D8 1272270 六、申請專利範圍辛烷-1-羧甲醛。 16.根據中請專利第Π)項之化合物，其巾化合物為4_(2,6_ 二嗣基-U-二丙基-2,3,6,7-四氫·1Η、嗓呤各基）_雙環并岡辛烷-1-羧酸甲酯。根據申請專利範圍第10項之化合物，吻’其中化合物為3-[4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四梟 m L、1H-嘌呤-8-基）-雙環并 [2.2.2] 辛-1-基]-丙晞酸甲酯。 18·根據申請專利範圍第10項之化合物吻’其中化合物為3-[4-(2,6-—商同基-1，3-二丙基"·2,3,6,7-四 _ 1 u Φ 4 嘌呤_8-基）-雙環并 [2.2.2] 辛-1-基]-丙酸甲酯。 19.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為3_卜 (2,6-一 _基-i，3-二丙基·2,3,6,7-四氫-iH-p票吟各基）_雙環并 [2.2.2] 辛小基]-丙烯酸。 2〇，根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中化合物為 (2,6-二艱I基-ΐ，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-口票呤各基）_雙環并 [2.2.2] 辛-1-基]-丙酸。 21. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為4-[4-(2,6_二酮基—-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫_1Η-嘌呤各基）-雙環并 [2.2.2] 辛-1-基]-丁酸。 22. 根據申請專利範圍第1〇項之化合物’其中化合物為磷酸單-[4-(2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫_1Η_嘌呤各基雙環并[2.2.2]辛-1-基]醋。 23·根據申請專利範圍第1〇項之化合物’其中化合物為{[4-(2,6-二酮基-l，3-二丙基-2,3,6,7-四氫_1Η_嘌呤各基）-雙環并 -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210X297公釐) 1272270 a、申請專利範 A8 B8 C8 D8 園 [2·2.2]辛境-1-羰基l·甲基-胺基卜醋酸。 4·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為{[4- (2’6_一 S同基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤-8_基）-雙環并 [2.2.2] 辛烷_丨·羰基]-胺基卜醋酸。 25’根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為3_[4_ (2,6-二_基]，3-二丙基-2,3,6,7_四氫·1Η·嘌呤_8_基 >雙環并 [2.2.2] 辛-1_基氧基]_丙酸。 26.根據申請專利範圍第1〇項之化合物，其中化合物為3-[4- (2,卜二酮基·丨，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-丨压嘌呤各基）_雙環并 [2.2.2] 辛|基氧基]•丙酸甲酯。 27·根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為3-[4-(2,6-二酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環并 [2·2·2]辛-1-基氧基]-丙酸第三-丁酯。 28.根據申請專利範圍第10項之化合物，其中化合物為3_[4-(2,6_二酮基-1，3_二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤-8-基）-雙環并 [2.2.2] 辛-1-基]-2-甲基-丙酸。 29·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中R3為

其係經一個取代基官能基化，取代基係選自包括羥基Ci_4 基、叛基cM締基及叛基。 30.根據申請專利範圍第29項之化合物，其中化合物為卜(2,心 —明基-1，3-一丙基_2,3,6,7·四義-1H-P票吟-8-基）-五環并辛燒-3· -11 - 本紙張尺度適用巾關家標準(CNS) A4規格(21GX297公釐) ' -- A8 B8 C8 D8

1272270 羧酸。 31. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中化合物為8_(6一經甲基-五環并辛燒各基）-l，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤_2,6-二酮。 32. 根據申請專利範圍第29項之化合物，其中化合物為3-[6_ (2,6-二酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1H-嘌呤各基）-五環并辛坑-3-基]-丙缔酸。 33·根據申請專利範圍第5項之化合物，其中r3為

其係經一個選自羧基Cl_4烷氧基、羧基及羥基之取代基官能基化。 34·根據申請專利範圍第33項之化合物，其中化合物為[5_ (2,6-一酮基-1,3-二丙基-2,3,6,7·四氫-1H_嗓吟各基）_雙環并 [3.2.2]壬-1-基氧基]-醋酸。 35.根據申請專利範圍第33項之化合物，其中化合物為8·(5· 經基-雙環并[3.2.2]壬-1-基）-l，3-二丙基-3,7-二氫嘌呤_2,卜二酮。 36·根據申請本利範圍第33項之化合物，其中化合物為5·(2,6_ 一酮基-1，3-二丙基-2,3,6,7-四氫-1Η-嘌呤各基）_雙環并[3 2 2] 壬坑_1-讀_酸。 37,根據申請專利範圍第5項之化合物，其中&為

其係經一個選自叛基C!·4烷氧基及經基之取代基官能基本紙張尺度相巾8 ®家鮮(CNS) A4»(21G X 297公釐) 1272270

化 39· =據中請專㈣圍第37項之化合物，其中化合物為1 _，厂：基-u_二丙基_2,3,6,7_四氫_則呤各基甲基_2 6_ —乳-雙環并[3·3·1]壬-4-基氧基]-醋酸。種：於治療個體罹患以提高之腺苷濃度及/或增加之 ' ^甘之敏感性及/或提高之腺甞受體數或結合效率為特叙症狀《醫藥組合物’其包含根據中請專利範圍第 1至3 9項任一項之化合物及適當的職形劑。礼根據申請專利範圍第40項之醫藥組合物，其中該症狀係選自由下列組成之群：心臟與循環病症、中樞神經系統之變性病症、呼吸病症、顯示利尿劑治療之疾病、巴金生氏病、抑鬱、外傷性腦部傷害、中風後神經不足、呼吸抑鬱、新生兒腦部外傷、讀字困難、活動過度、膽囊纖維變性、硬性腹水、新生兒窒息、腎衰竭、糖尿病、氣喘矣水腫症狀。 42.根據申請專利範圍第4 1項之醫藥組合物，其中該症狀為鬱血性心衰竭或腎機能障礙。 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公董)