CZ302280B6 - Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek - Google Patents

Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek Download PDF

Info

Publication number
CZ302280B6
CZ302280B6 CZ20010449A CZ2001449A CZ302280B6 CZ 302280 B6 CZ302280 B6 CZ 302280B6 CZ 20010449 A CZ20010449 A CZ 20010449A CZ 2001449 A CZ2001449 A CZ 2001449A CZ 302280 B6 CZ302280 B6 CZ 302280B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
hormone
insulin
active agent
heparin
Prior art date
Application number
CZ20010449A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2001449A3 (cs
Inventor
Gschneidner@David
Leone-Bay@Andrea
Wang@Eric
Errigo@Lynn
Ho@Koc-Kan
Bruce Press@Jeffrey
Fang Wang@Nai
Tang@Pinhwah
Original Assignee
Emisphere Technologies, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Technologies, Inc. filed Critical Emisphere Technologies, Inc.
Publication of CZ2001449A3 publication Critical patent/CZ2001449A3/cs
Publication of CZ302280B6 publication Critical patent/CZ302280B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Jsou popsány slouceniny obecného vzorce I, ve kterém n, m a x mají specifický význam, které slouží pro dodávání úcinných látek, jako jsou biologicky nebo chemicky aktivní látky, do místa urcení. Rovnež jsou popsány prostredky obsahující biologicky aktivní látku a nekterou z vybraných sloucenin, forma dávkové jednotky, použití uvedeného prostredku pro výrobu farmaceutického prostredku, jakož i príslušná použití.

Description

Sloučeniny a prostředky pro dodávání aktivních látek
Oblast techniky
Předložený vynález se týká sloučenin pro dodávání účinných látek, jako jsou biologicky nebo chemicky aktivní látky, do místa určení. Tyto sloučeniny jsou dobře uzpůsobeny pro tvorbu nekovalentních směsí s aktivními látkami pro podání orální, do tlustého střeva nebo jinými cestami podání živočichům. Rovněž jsou popsány prostředky obsahující biologicky aktivní látku ío a některou z vybraných sloučenin, formu dávkové jednotky, použití uvedeného prostředku pro výrobu farmaceutického prostředku, jakož i příslušná použití.
Dosavadní stav techniky
Obvyklé prostředky pro dodávání aktivních látek jsou mnohdy výrazně omezeny biologickými, chemickými a fyzickými bariérami. Obvykle tyto bariéry spočívají v prostředí, jímž k dodávání dochází, v prostředí v cíli dodávání a/nebo v cíli samotném. Biologicky a chemicky aktivní látky jsou na takové bariéry obzvláště citlivé.
Při dodávání biologicky a chemicky aktivních farmakologických a terapeutických látek živočichům jsou bariéry představovány tělem. Příklady fyzických bariér jsou kůže, lipidové dvouvrstvy a různé orgánové membrány, které jsou pro jisté aktivní látky relativně neprostupné, ale před dosažením cíle musejí být prostoupeny, jako je oběhový systém. Chemické bariéry zahrnují změ25 ny hodnoty pH v gastrointestinálním (GI) traktu a degradační enzymy, výčet tím však není omezen.
Tyto bariéry mají obzvláštní význam při navrhování orálních systémů dodávání. Orální dodávání mnohých biologicky nebo chemicky aktivních látek by bylo cestou volby podávání zvířatům, pokud by nebylo biologických, chemických a fyzických bariér. Mezi četnými látkami, které obvykle nejsou příhodné pro orální podání, jsou biologicky nebo chemicky aktivní peptidy, jako je kalcitonin a inzulín, polysacharidy a obzvláště mukopolysacharidy včetně heparinu, heparinoidů, antibiotik a jiných organických látek, výčet tím však není omezen. Tyto látky se mohou v gastrointestinálním traktu rychle stát neúčinnými nebo v něm být zničeny kyselou hydrolýzou, působením enzymů apod. Navíc velikost a struktura makromolekulámích léčiv může vyloučit jejich absorpci.
Dřívější způsoby orálního podávání citlivých farmakologických látek spočívaly v současném podávání pomocných látek (např. resorcinolů a neionických povrchově aktivních látek, jako je polyoxyethylenoleylether a n-hexadecylpolyethylenether), k umělému zvýšení permeability střevní stěny, stejně jako v současném podávání inhibitorů enzymů (např. inhibitorů pankreatického trypsinu, diisopropylfluorfosfatu (DFF) a trasylolu), k inhibici enzymatické degradace. Byly rovněž popsány liposomy jako systémy dodávání léčiv pro inzulín a heparin. Viz např. US patent 4 239 754, Patel a kol., FEBS Letters, 62, 60 (1976) a Hashimoto a kol., Endocrinology Japan,
26, 337 (1979). Široké spektrum použití takových systémů dodávání léčiv je však vyloučeno protože:
1) systémy vyžadují toxická množství pomocných látek nebo inhibitorů,
2) vhodné nálože s nízkou molekulovou hmotností, tj. aktivní látky, nejsou dostupné,
3) systémy vykazují nízkou stabilitu a neodpovídající dobu použitelnosti,
4) systémy se obtížně vyrábějí,
5) systémy nejsou schopny ochrany aktivní látky (nálože),
6) systémy nežádoucím způsobem mění aktivní látka nebo
7) systémy nejsou schopny umožnit nebo usnadnit absorpci aktivní látky.
- 1 CZ 302280 B6
Do současné doby byly k dodávání léčiv používány mikrosféry umělých polymerů smíšených aminokyselin (proteinodů). Například US patent 4 925 673 popisuje proteinoidové mikrosférové sloučeniny obsahující léčivo, stejně jako způsoby jejich přípravy a použití. Tyto proteinoidové mikrosféry jsou užitečné k dodávání četných aktivních látek. Navíc byly k dodávání léčiv použity jisté modifikované aminokyseliny. Viz např. US patent 5 629 020, US patent 5 643 957, US patent 5 650 386 a US patent 5 776 888.
Existuje však stále potřeba jednoduchých, levných systémů dodávání, které se snadno připravují io a které mohou dodávat široké spektrum aktivních látek různými cestami.
Podstata vynálezu
Předmětem tohoto vynálezu je sloučenina obecného vzorce I
která je zvolena ze skupiny sestávající ze sloučenin čísel uvedených v dále zařazené tabulce, ve 20 kterých n, m a X mají významy uvedený v dále zařazené tabulce:
Sloučenina č. n m X
36 7 0 2-OH, 3-NH2, 5-NO2
40 7 0 2-NH2,4-C1
41 7 0 2-OH, 3,5-F
42 7 0 2-OH, 3,4-F
43 7 0 2-NHMe
44 7 0 2-OH, 4-F
45 7 0 2-OH, 3-F, 5-C1
46 7 1 4-OH
47 7 0 2-OH, 3-C1, 5-F
48 7 0 2-OH, 3-Br, 5-C1
49 7 0 2-OH, 3,5-Me
50 7 0 2-OMe, 6-CI
51 7 0 2-OH, 6-C1
52 7 1 3-OH
53 7 2 2-OH
54 7 0 2-OH, 5-F
55 7 0 2-OH, 3-Me, 5-C1
56 7 0 2-OH, 3-Me, 5-F
57 9 0 2-OH, 5-C1
90 3 0 2-OCH3
92 3 0 2-F
94 9 0 2-OCH3
95 11 0 2-CH3
96 11 0 2-OCH3
-2QZ 302280 B6
97 11 0 2-F
99 9 0 2-CH3
100 9 0 H
102 1 0 2-OH, 4-OMe
105 3 0 2-OH, 5-C1
106 3 0 2-OH, 4-OMe
107 5 0 2-OH, 4-OMe
108 9 0 2-OH, 4-OMe
109 11 0 2-OH, 4-OMe
116 4 0 2-OH, 5-C1
117 5 0 2-OH, S-Cl
118 6 0 2-OH, 5-C1
ajejich solí.
Předmětem tohoto vynálezu je také prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající ze sloučenin 36, 40 až 57, 90, 92, 94 až 97, 99, io 100, 102, 105 až 109 a 116 až 118 uvedených svrchu ajejich solí, ajejich směsí.
Účelně prostředkem je biologicky aktivní látka zvolená ze skupiny sestávající z alespoň jednoho proteinu, polypeptidu, peptidu, hormonu, póly sacharidu, mukopolysacharidu, cukru nebo lipidu.
Předmětem tohoto vynálezu je rovněž forma dávkové jednotky, která obsahuje:
(A) prostředek vymezený svrchu a (B) a) pomocnou látku,
b) ředidlo,
c) desintegrans,
d) mazadlo,
e) plastifikátor,
f) barvivo,
g) dávkovači vehikulum nebo
h) jakoukoli jejich kombinaci.
Předmětem tohoto vynálezu je též použití svrchu vymezeného prostředku pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání biologicky aktivní látky.
Předmětem tohoto vynálezu je taktéž způsob výroby prostředku, jehož podstata spočívá v tom, že zahrnuje míšení:
(A) alespoň jedné biologicky aktivní látky, (B) sloučeniny vymezené svrchu a (C) případně dávkovacího vehikula.
Předmětem tohoto vynálezu je konečně použití prostředku vymezeného svrchu pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání biologicky aktivní látky.
Dále se uvádějí detailnější údaje vztahující se předmětnému vynálezu. Jsou také uvedeny údaje srovnávací, stejně jako údaje, které mají ukázat předložený vynález v jeho plné šíři.
Vynálezem jsou poskytnuty sloučeniny a prostředky, které jsou užitečné pro dodávání aktivních o látek. Sloučeniny zahrnují následující sloučeniny nebo jejich soli:
i fí ho A °
Sloučenina Č. n m X
1 3 ch2o 2-OH
2 3 CHa0 4-OH
3 3 0 2-NHa,5-F
4 2 0 2-NHa, 5-F
5 3 0 2-NH3, 5-Cl
6 2 0 2-NH2, 3,5-Cl
7 2 0 2-NHMe
8 3 1 4-OH
9 3 1 3-OH
10 3 0 2-NHMe
11 2 0 2-OH, 3-F; 5-C1
12 2 0 2-OH, 3-Cl; 5-F
13 2 0 2-OH, 3,5-Me
14 3 0 2-OH, 3,5-Me
15 2 0 2-OH, 3-Br, 5-Cl
16 3 2 2-OH
17 2 2 2-OH
18 2 0 2-OH, 3,5-F
19 3 0 2-OH, 3,5-F
20 2 0 2-OH, 5-F
21 3 0 2-OH, 5-F
22 2 0 2-NHAC
23 3 0 2-SO3Na
24 3 0 2-OH, 3-Me, 5-F
25 3 0 2-OH, 3-Me, 5-Cl
104 3 0 2-OH, 4-0me
133 2 0 2-OH, 3-Me, 5-Cl
4CZ 302280 B6 ho A A
Sloučenina č. n
26 7
27 6
28 8
29 7
30 8
31 7
32 4
33 7
34 7
35 8
119 3
120 5
121 6
122 7
123 8
124 1
125 2
126 4
127 9
128 10
129 11
130 12
131 7
132 7
2-OH, 5-Me 2-OH
2-OH, 3,5-Cl 2-OH, 3,5-Cl 2-OH, 4-Me 2-CHaOH 2-OH, 4-Me 2-OH, 4-Me 2-OH, 5-F 2-OH, 5-F 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 5-Cl 2-OH, 3,4-F 2-OH, 4-F
-5CZ 302280 B6
Sloučenina Č.
87 n m
0
0
CH2O
0
0
0
0
0
0
0
1
0
0
0
0
0
1
2
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
0
X
2-OH, 3-NH2, 5-NO2 2-OH, 4-Cl 4-OH
2-NH2, 5-F 2-NH2, 5-Cl 2-OH, 3,5-F 2-OH, 3,4-F 2-NHMe 2-OH, 4-F 2-OH, 3-F, 5-CI 4-OH
2-OH, 3-Cl, 5-F 2-OH, 3-Br, 5-Cl 2-OH, 3,5-Me 2-OMe, 6-Cl
2- OH, 6-C1
3- OH
2-OH
2-OH, 5-F 2-OH, 3-Me, 5-Cl 2-OH, 3-Me, 5-F 2-OH, 5-Cl 2-F
2-F
H
2-F
H
2-OCH3
2-CH3
2-F
H
2-OCHa
2-CH3
2-00¾
2-F
H
2-CH3
H
100
- 6 CZ 302280 B6
Sloučenina Č. 58:
Sloučenina č. 59:
101
102
103
105
106
107
108
109
110 111 112
113
114 116
117
118
5 0 2-CHg
1 0 2-OH, 4-OMe
2 0 2-OH
3 0 2-OH, 5-Cl
3 0 2-OH, 4-OMe
5 0 2-OH, 4-OMe
9 0 2-OH, 4-OMe
11 0 2-OH, 4-OMe
1 0 Ή
1 0 2-CH3
1 0 2-OMe
1 0 2-F
1 0 2-OH, 5-Cl
4 0 2-OH, 5-Cl
5 0 2-OH, 5-Cl
6 0 2-OH, 5-Cl
Cl
Sloučenina 6. 60: X»F Sloučenina Č. 61: X=OH
Sloučenina č. 62: X*SO Sloučenina č. 63: Χ^Οϊ
-7Sloučenina Č. 64
C7. 302280 B6
Sloučenina č. 65: X Sloučenina č. 66: X Sloučenina č.· 67: X Sloučenina Č. 68: X
- Cl; Y - OMe
- F: Y - OH »F; Y-OMe
- OMe; Y « OH
Sloučenina č. 69: Sloučenina č. 70:
Sloučenina č. 71:
-8CZ 302280 B6
Sloučenina č.76: X = Y “ OMe; Z * Η; n »1 Sloučenina č.77: X “ OH; Y - Z “ Cl; η -1
Sloučenina č. 78 n-2 Sloučenina č. 134; n»3
-9CZ 302280 B6
Sloučenina č. 79:
Sloučenina č. 80:
Sloučenina č. 81:
Sloučenina Č. 82:
Sloučenina č. 83
o
OH
- io CZ 302280 B6
Sloučeniny č. 84: R « C(O>WCHjJtCOOH Sloučenina č. 135: R e (CHa^COOH
Prostředky podle předloženého vynálezu zahrnují alespoň jednu aktivní látku, výhodně biologicky nebo chemicky aktivní látku, a alespoň jednu ze sloučenin nebo jejich solí podle předloženého vynálezu. Rovněž jsou poskytnuty způsoby přípravy a podání takových prostředků. Prostředky obsahující tyto sloučeniny a aktivní látky mají využití při dodávání aktivních látek do zvolených biologických systémů a při zvýšené nebo zlepšené biologické dostupnosti aktivní látky ve srovnání s podáním aktivní látky samotného.
Detailní popis vynálezu
Prostředky podle předloženého vynálezu zahrnují aktivní látku a dodávací látku. Tyto prostředky se mohou použít k dodávání různých aktivních látek přes různé biologické, chemické a fyzické bariéry a jsou obzvláště uzpůsobeny pro dodávání aktivních látek, které jsou předmětem degradace v prostředí.
Jiné výhody předloženého vynálezu zahrnují použití levných surovin, které se dají snadno připravit. Prostředky a způsoby jejich přípravy podle předloženého vynálezu jsou výhodné z hlediska nákladů, snadno se provádějí a jsou schopny průmyslové výroby.
Sloučeniny
Tyto sloučeniny mohou být ve formě karboxylových kyselin a/nebo jejich solí. Soli zahrnují organické a anorganické soli, jako jsou sodné soli, výčet tím však není omezen. Navíc mohou být použity polyaminokyseliny a peptidy obsahující jednu nebo více z těchto sloučenin.
Aminokyselinou je jakákoli karboxylová kyselina, která má alespoň jednu volnou aminoskupinu a zahrnuje přirozeně se vyskytující a syntetické aminokyseliny. Polyaminokyseliny jsou buď peptidy (cožjsou dvě nebo více aminokyseliny spojených peptidovou vazbou) nebojsou to dvě nebo více aminokyselin spojených vazbou tvořenou jinými skupinami, které mohou být spojeny např. esterovou nebo anhydridovou vazbou. Peptidy mohou mít velikost v rozsahu od dvou aminokyselin u dipeptidů až po polypeptidy s několika stovkami aminokyselin. Viz Chambers Biological Dictionary, redaktor Peter Μ. B. Walker, Cambridge, Anglie: Chambers Cambridge, str. 215, 1989. Jedna nebo více z aminokyselin nebo jednotek peptidu může být acylována nebo sulfonována.
Mnohé ze sloučenin zde popsaných mohou být odvozeny od aminokyselin a mohou se snadno připravit z aminokyselin způsoby známými odborníkovi v oboru založenými na současných znalostech a způsobech popsaných ve WO 96/30036, WO 97/36480, US patentu 5 643 957 a US patentu 5 650 386. Tyto sloučeniny mohou být například připraveny reakcí jedné aminokyseliny s příhodným acy lačním nebo amin modifikujícím činidlem, které reaguje svolnou aminovou částí přítomnou v aminokyselině k vytvoření amidu. K zabránění nežádoucích vedlejších reakcí mohou být použity chránící skupiny, jak je odborníkovi v oboru známo. Pokud jde o chránící skupiny, odkazuje se na T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York (1981), jejíž poznatky jsou zde zahrnuty formou odkazu.
- 11 CZ 302280 B6
Sloučeninu lze vyčistit rekrystalizací nebo frakcionací na jednom nebo více chromatografických nosičích, samotném nebo spojeném za sebou. Vhodné rekrystalizační rozpouštědlové systémy zahrnují aceton itril, methanol a tetrahydrofuran, výčet tím však není omezen. Frakcionací lze provádět na vhodném chromatografickém nosiči, jako je oxid hlinitý, za použití směsí methanol/n-propanol jako mobilní fáze, chromatografie se zpětnou fází za použití směsí kyselina trifluoroctová/aceton itril jako mobilní fáze a chromatografie na intoměniči za použití vody nebo příhodného pufru jako mobilní fáze. Pokud se provádí aniontová chromatografie, použije se výhodně gradient chloridu sodného 0 až 500 mM.
Aktivní látky
Aktivní látky vhodné pro použití v předloženém vynálezu zahrnují biologicky aktivní látky a chemicky aktivní látky včetně pesticidů, farmakologických látek a terapeutických látek, výčet tím však není omezen.
Například biologicky nebo chemicky aktivní látky vhodné pro použití v předloženém vynálezu zahrnují proteiny, polypeptidy, peptidy, hormony a obzvláště hormony, které samy o sobě neprocházejí (nebo z nichž prochází jen zlomek podané dávky) sliznicí gastrointestinálního traktu a/nebo jsou citlivé na chemické štěpení kyselinami a enzymy v gastrointestinálním traktu, polysacharidy a zvláště směsi mukopolysacharidů, sacharidy, lipidy, jiné organické sloučeniny, nebo jakékoli jejich kombinace, výčet tím však není omezen.
Další příklady zahrnují následující látky včetně syntetických, přírodních nebo z jejich rekombinantních zdrojů: růstové hormony včetně lidského růstového hormonu (hGH), rekombinantních lidských růstových hormonů (rhGH), hovězích růstových hormonů a prasecích růstových hormonů, hormony uvolňující růstové hormony, interferony včetně α, β ay, interleukin 1, interleukin 2, inzulín včetně prasečího, hovězího, lidského a rekombinantní ho lidského, které případně obsahují protiionty včetně sodného, zinečnatého, vápenatého a amonného, inzulínu podobný růstový faktor včetně IGF—1, heparin včetně nefrakcionovaného heparinu, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností a heparin s mimořádně nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin včetně lososího, úhořího a lidského, erytropoetin, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující leutinizující hormon, folikuly stimulující hormon, glukocerebrosidáza, trombopoetin, filgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vasopresin, kromolyn sodný (kromogiykát sodný nebo kromogiykát d i sodný), vankomycin, desferrioxamin (DFO), parathyroidní hormon (PTH) včetně jeho fragmentů, ant i mikrobiální látky včetně antifungálních látek, analoga, fragmenty, mimetika nebo polyethylenglykolem (PEG) modifikované deriváty těchto sloučenin, nebo jakékoli jejich kombinace, výčet tím však není omezen.
Systémy dodávání
Prostředky podle tohoto vynálezu zahrnují dodávací látku a jednu nebo více aktivních látek. V jednom ztělesnění se může použít jako dodávací látka jedna nebo více sloučenin dodávací látky nebo solí těchto sloučenin nebo polyaminokyselín nebo peptidů z nichž tyto sloučeniny tvoří jednu nebo více jejich jednotek smísením s aktivní látkou před podáním.
Směsi k podání se mohou připravit míšením vodného roztoku sloučeniny s vodným roztokem aktivní látky právě před podáním. Alternativně se sloučenina a biologicky nebo chemicky aktivní látka mohou mísit během výrobního způsobu.
Roztok může případně obsahovat přísady, jako jsou soli fosfátového pufru, kyselinu citrónovou, glykoly nebo jiné disperzní látky. Do roztoku mohou být zahrnuty stabilizační přísady, výhodně v koncentraci v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 % (hmotnost/objem).
- 12 CZ 302280 B6
Prostředky pro dodávání podle předloženého vynálezu mohou také zahrnovat jeden nebo více inhibitorů enzymů. Takové inhibitory enzymů zahrnují sloučeniny, jako je aktinonin nebo epiaktinonin ajejich deriváty, výčet tím však není omezen. Deriváty těchto sloučenin jsou popsány v US patentu 5 206 384. Jiné inhibitory enzymů zahrnují aprotinin (TrasyloI) a Bowman5 Birkův inhibitor, výčet tím však není omezen.
Množstvím aktivní látky je množství účinné k dosažení účelu jednotlivého aktivní látky v cílové indikaci. Množství aktivní látky v prostředku je obvykle farmakologicky, biologicky, terapeuticky nebo chemicky účinné množství. Množství však může být menší než toto množství pokud se io prostředek použije ve formě dávkové jednotky, jako je kapsle, tableta, prášek nebo kapalina, protože forma dávkové jednotky může obsahovat četné sloučeniny/biologicky nebo chemicky aktivní prostředky nebo může obsahovat dělené farmakologicky, biologicky, terapeuticky nebo chemicky účinné množství. Celkové účinné množství se poté může podat v kumulativních jednotkách obsahujících ve svém celku farmakologicky, biologicky, terapeuticky nebo chemicky účinná množství biologicky nebo farmakologicky aktivní látky.
Celkové množství aktivní látky, která má být použita, se může stanovit způsoby známými odborníkovi v oboru. Protože však tyto prostředky mohou dodávat aktivní látky účinněji než dosavadní prostředky, mohou být subjektu podávána nižší množství biologicky nebo chemicky aktivních
2o látek než množství používaná v dosavadních formách dávkových jednotek nebo systémů dodávání, přičemž se stále dosahuje stejných hladin v krvi a/nebo terapeutických účinků.
Sloučeniny zde popsané dodávají biologicky a chemicky aktivní látky obzvláště v orálních, intranasálních, sublingválních, intraduodenálních, subkutánních, bukálních, klystýrových, rektálních, vaginálních, slizničních, plicních, transdermálních, intradermálních, parenterálních, intravenózních, intramuskulámích a okulámích systémech, stejně jako postupují hematoencefalickou bariéru.
Formy dávkové jednotky mohou také zahrnovat jednu nebo kombinaci pomocných látek, ředidel, desintegrancií, mazadel, plášti fikátorů, barviv, příchutí, látek maskujících příchutě, cukrů, sladidel, solí a dávkovačích vehikul včetně vody, 1,2-propandiolu, ethanolu, olivového oleje nebo jakékoli jejich kombinace, výčet tím však není omezen.
Sloučeniny a prostředky podle tohoto vynálezu jsou užitečné pro podávání biologicky nebo chemicky aktivních látek jakýmkoli živočichům včetně ptákům, jako jsou kuřata, savcům, jako jsou krávy, prasata, psi, kočky, primáti, obzvláště lidé, a hmyzu, výčet tím však není omezen. Systém je obzvláště výhodný pro dodávání chemicky nebo biologicky aktivních látek, které by jinak mohly být zničeny nebo jejich účinnost snížena podmínkami, které nastanou předtím, než aktivní látka dosáhne své cílové zóny (tj. oblasti, ve které má být aktivní látka dodávacího pro40 středku uvolněna) a uvnitř těla živočicha, kterému se podávají. Sloučeniny a prostředky podle předloženého vynálezu jsou také užitečné pri podávání aktivních látek, obzvláště aktivních látek, které nejsou obvykle schopny dodávání určitou cestou, obzvláště orální cestou, nebo aktivních látek, pro které je požadováno zlepšené dodávání. Dodávání se může zlepšit dodáváním většího množství aktivní látky během času nebo během určitého času (k ovlivnění rychlejšího dodávání).
Po podání prostoupí aktivní látka přítomná v prostředku nebo formě dávkové jednotky do krevního oběhu. Biologická dostupnost látky se snadno určí měřením známé farmakologické aktivity v krvi, např. prodloužením času srážení krve způsobeného heparinem nebo snížením hladin vápníku v oběhu způsobených kalcitoninem. Alternativně se mohou měřit přímo hladiny v oběhu samotné aktivní látky.
Následující příklady vynález ilustrují aniž by jej omezovaly. Veškeré podíly jsou uvedeny jako hmotnostní pokud není uvedeno jinak.
-13CZ 302280 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 - Příprava sloučeniny
Způsob A: Příprava sloučeniny 26
Baňka s kulatým dnem o obsahu 1 litr vybavená magnetickým míchadlem se naplní 2-amíno-pkresolem (1,71 g, 13,88 mmol, 1 ekv.) a 2M vodným roztokem hydroxidu sodného (20 ml). Po kapkách se k míchanému roztoku při teplotě 0 °C přidá methylazeloylchlorid (3,08 g, 13,96 mmol, 1,01 ekv.). Po přidání se reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 4 až 5 hodin při teplotě místnosti. Hodnota pH roztoku se udržuje na asi II až asi 12 přidáváním 20% hydroxidu sodného. Roztok se poté extrahuje ethylacetatem (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Odparek se znovu rozpustí v THF (50 ml) a vystaví se působení 2N NaOH (20 ml). Výsledná směs se 8 hodin míchá při teplotě místnosti. TLC ukáže, že reakce proběhla úplně. Směs se odpaří ve vakuu a okyselí. Výsledná tuhá látka se shromáždí, rekrystaluje směsí methanol/aceton/voda k získání 2,5 g produktu.
Sloučeniny 11 až 15, 18 až 21,24, 25, 27 až 35, 48 až 50, 54 až 56, 58, 65 až 68, 73,83, 110, 120 a 131 až 133 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů. Sloučeniny 120, 122 a 123 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů s tím rozdílem, že reakce se provádí za obsahu THF.
Způsob B: Příprava sloučeniny 60
Suspenze 1,03 (5,62 mmol) kyseliny 3-amino-4-fluorhydrocinnamové a 20 ml methylenchloridu se vystaví působení 1,45 ml (1,24 g, 11,4 mmol) trimethylsilylchloridu a zahřívá se na teplotu zpětného toku po dobu 150 minut. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a vystaví se působení 2,4 ml (1,74 g, 17,2 mmol) triethylaminu. Po 5 minutách míchání se tato směs vlije do připouštěcí nálevky a pomalu se přidá k roztoku 1,21 g (6,09 mmol) O-acetylsalicyloylchloridu a 10 ml methylenchloridu při teplotě 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu 25 °C a míchá se po dobu 18 hodin. Promytím 3% vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 20 ml), vodou (1 x 20 ml) a roztokem chloridu sodného (lxl ml), vysušením síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá hnědavě žlutá tuhá látka. Tuhá látka se rekrystaluje z 15 ml 65% směsi ethanol/voda k získání hnědé tuhé látky. Tuhá látka se rozpustí v nasyceném vodném roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Po míchání dokud se neodštěpí acetat (stanoví se HPLC) se roztok okyselí, což navodí srážení. Izolací filtrací se získá 0,58 g (38% výtěžek) produktu, teplota tání = 202 až 204 °C.
Sloučeniny 59, 61, 74 až 81, 107, 109 a 111 až 113 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů. Sloučeniny 37, 42, 44 a 134 lze také připravit tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob C: Příprava sloučeniny 1
1,4-Benzodioxan-2-on (4,50 g, 30 mmol) se rozpustí vacetonitrilu (75 ml) v baňce s kulatým dnem o obsahu 250 ml vybavené magnetickou míchací tyčinkou, tryskou argonu a vodním chladičem. Přidá se triethylamin (4,17 ml, 3,03 g, 30 mmol) a kyselina 4-(4-aminofenyl)máselná (5,37 g, 30 mmol). Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, míchá přes noc při teplotě 25 °C a odpaří ve vakuu. Hnědý odparek se vyjme methylenchloridem a promyje se IN vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové (1 x 100 ml). Vytvořená tuhá látka se izoluje filtrací a promyje se vodným roztokem IN kyseliny chlorovodíkové a vodou. Výsledná tuhá látka se suší přes noc ve vakuové sušárně, čímž se sloučenina získá jako hnědá tuhá látka (9,19g, 93% výtěžek).
- 14CZ 302280 B6
Sloučenina 53 se připraví tímto způsobem, přičemž se vyjde z dihydrokuumarinu a kyseliny 8aminokaprylové.
Způsob D: Příprava sloučeniny 36
Kyselina 8-(N-3,5-dinitrosalicyloyl)aminokaprylová se připraví za použití způsobu T, přičemž se vyjde z kyseliny 3,5-dinitrosalicylové a kyseliny 8-aminokaprylové.
Roztok 0,7 g (1,9 mmol) kyseliny 8-(N-3,5-dinitrosalicyIoyl)aminokaprylové a 40 ml ethylío acetatu se vystaví působení 70 mg 10% Pd/C a na 18 hodin se umístí do atmosféry vodíku. Katalyzátor se odstraní filtrací. Filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se rekrystaluje ze směsi methanol/aceton/voda k získání 0,4 g (62% výtěžek) produktu, teplota tání = 156 až 157 °C.
Způsob E: Příprava sloučeniny 2
Kyselina 4-(4-(4-benzyloxyfenoxyacetyl)amino)fenyl)máselná se připraví reakcí kyseliny 4-(4aminofenyl)máselné s 4-benzyloxyfenoxyacetylchloridem za použití způsobu C.
Suspenze 5,00 g (11,9 mmol) kyseliny 4-(4-(4-benzyloxyfenoxyacetyl)amino)fenyl)máselné a 150 ml methylalkoholu se pod atmosférou argonu míchá přibližně 20 minut. V jedné dávce se přidá katalytické množství (0,4 g) 10% palladia na uhlí. Z reakční nádoby se odsaje plyn. Reakční směs se udržuje pod atmosférou vodíku přes noc při teplotě místnosti. Palladium na uhlí se poté odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k získání produktu jako bílé tuhé látky.
Sloučeniny 8, 9 a 38 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob F: Příprava sloučeniny 39
Suspenze 10,82 g (59,7 mmol) anhydridu kyseliny 5-fluorisatové, 9,50 g kyseliny 8-aminokaprylové, 16,8 g 50% (hmotnostně) směsi K2CO3/voda a 40 ml dioxanu se zahřívá na teplotu zpětného toku. Po 2 hodinách je reakce úplná (podle měření pomocí HPLC). Silně nachový roztok se ochladí na teplotu 25 °C a okyselí se 3% vodnou kyselinou chlorovodíkovou na hodnotu pH = 4,00, čímž se navodí tvorba tmavé sraženiny. Tuhá látka se izoluje filtrací a rekrystaluje ze
65% směsi ethanol/voda k získání 11,86 g (67% výtěžek) produktu jako žluté tuhé látky, teplota tání = 108 až 109 °C.
Sloučeniny 3 až 7, 10, 40 a 43 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob G: Příprava sloučeniny 62
Směs kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné (1,0 ekv.) o teplotě 5 °C a 6N vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (5,44 ekv.) se vystaví působení 1,05 ekv. 3N vodného roztoku dusitanu sodného, který se přidává pomalu tak, aby se udržela teplota pod 5 °C. Přidá se vodný roztok 2,8N jodidu draselného (1,01 ekv.). Reakční směs se míchá přes noc. Vrstvy se oddělí. Organická fáze se vyčistí bleskovou chromatografií za použití směsi methanol/methylenchlorid jako eluentu k získání kyseliny 4_(4-jodfenyl)máselné.
Roztok kyseliny 4-(4-jodfenyl)máselné (0,86M) a dimethylformamidu se vystaví působení 2 ekv. uhličitanu draselného, 1,5 ekv. 2-hydroxythiofenolu a katalytického množství octanu měďnatého (0,01 ekv.). Reakční směs se 18 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí na 25 °C, okyselí vodným roztokem kyseliny a extrahuje ethylacetatem. Organická fáze se odpaří. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití směsi ethyl acetat/hexan jako eluentu k získání kyseliny 4—(4~(2-hydroxyfenyl)thiofenyl)máseIné.
- 15CZ 302280 B6
0,33M roztok kyseliny 4-(4-(2-hydroxyfenyl)lhiofenyl)máselné a směsi ethylacetat/kyselina octová se vystaví působení 9,8M vodného roztoku peroxidu vodíku. Po 12 hodinách míchání se vrstvy oddělí. Organická fáze se odpaří. Vyčištění odparku bleskovou chromatografií za použití směsi toluen/aceton/hexan jako eluentu poskytne produkt.
Způsob H: Příprava sloučeniny 82
Roztok 3,97 g (17,8 mmol) 9-brom-l-nonanolu o teplotě 0 °C a methylenchloridu se vystaví io působení roztoku 2,91 g 2-nitrofenylisokyanatu a 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 2 hodin, míchá se 16 hodin při teplotě 25 °C a odpaří ve vakuu. Žlutá tuhá látka se identifikuje jako 9-bromnonyl-(N-(2-nitrofenyt)karbamat) a požije se jak je.
Suspenze 2,99 g (7,72 mmol) 9 bromnonyl-CN-(2-nitrofenyl)karbamatu, 1,61 g (23,3 mmol) dusitanu sodného, 4,50 ml (4,72 g, 78,5 mmol) kyseliny octové a 15 ml dimethylsulfoxídu se 7 hodin míchá při teplotě 35 °C. Reakční směs se okyselí 3% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se diethyletherem (3 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se extrahují 2N vodným roztokem hydroxidu sodného (3 x 20 ml). Bazické vodné fáze se okyselí 3% vodnou kyselinou chlorovodíkovou, Čímž se navodí srážení. Tuhá látka se shromáždí filtrací k získání 0,79 g (30% výtěžek) sloučeniny, teplota tání = 90 až 91 °C.
Způsob I: Příprava sloučeniny 64
Kyselina 4-(4-(2-aminobenzoyl)aminofenyl)máselná se připraví za použití způsobu F, přičemž se vyjde z anhydridu kyseliny isatoové a kyseliny 4-(4—aminofenyl)máselné.
Suspenze 4,73 g (16,0 mmol) kyseliny 4-(4-(2-aminobenzoyl)aminofenyl)máselné a 40 ml triethyl ort hoformatu se umístí pod atmosféru argonu a 18 hodin se zahřívá na teplotu zpětného
3<> toku. Během zahřívání na teplotu zpětného toku se reakční směs vyčeří. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a výsledná tuhá látka se shromáždí filtrací k získání 4,47 g (88% výtěžek) produktu, teplota tání = 201 až 204 °C.
Způsob J: Příprava sloučeniny 63
0,05M roztok kyseliny 4-(4-(2-hydroxyfenyl)thiofenyl)máselné v methylenchloridu se vystaví působení 4 ekv. kyseliny m-chlorperbenzoové při teplotě 0 °C. Reakční směs nechá ohřát na 25 °C a 12 hodin se míchá. Rozpouštědlo se stripuje. Odparek se vyčistí bleskovou chromatografií za použití směsi ethylacetat/hexan/kyselina octová jako eluentu k získání produktu.
Způsob K: Příprava sloučeniny 84
Kyselina 8-N-(2-aminobenzoyl)arninokapryIová se připraví za použití způsobu F, přičemž se vyjde z anhydridu kyseliny isatoové a kyseliny 8-aminokaprylové.
Suspenze 6,88 g (24,7 mmol) kyseliny 8-N-(2-aminobenzoyl)aminokaprylové a 100 ml methylenchloridu se ochladí na teplotu 0 °C a vystaví se působení roztoku 2,00 ml (2,08 g, 12,4 mmol) hexamethylendiisokyanatu a 5 ml methylenchloridu. Reakční směs se 2 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, ochladí se na teplotu 25 °C a naředí se 20 ml ethanolu. Výsledná tuhá látka se izoluje filtrací a rekrystaluje ze směsi ethylacetat/ethanol/voda v poměru 1/2/1, čímž se získá celkem 5,15 g (57% výtěžek) produktu jako hnědé tuhé látky, teplota tání = 138 až 142 °C.
Sloučeninu 135 lze také připravit tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
- 16CZ 302280 B6
Způsob L: Příprava sloučeniny 51
Kyselina 8-(N-6-chlor-2-methoxybenzoyl)aminokaprylová se připraví za použití způsobu A, přičemž se vyjde z kyseliny 2-chlor-6-methoxybenzoové a kyseliny 8-aminokaprylové.
Suspenze 1,27 g (3,72 mmol) kyseliny 8-(N-6—chlor-2-methoxybenzoyl)aminokaprylové ve 200 ml methylenchloridu pod atmosférou argonu se ochladí na teplotu 0 °C a vystaví se působení 8 ml l,0M roztoku tribromidu boru v methylenchloridu. Po 60 minutách míchání TLC ukáže, že reakce je kompletní. Reakční směs se zalije vodou a míchá se po dobu 30 minut. Vrstvy se odděio lí. Vodná vrstva se extrahuje methylenchloridem (2 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří ve vakuu. Výsledná bílá tuhá látka se rekrystaluje ze směsi methanol/aceton/voda k získání 0,5 g (43% výtěžek) produktu, teplota tání = 156 až 157 °C.
Způsob M: Příprava sloučeniny 17
Roztok 4,28 ml (0,034 mol) dihydrokumarinu, 75 ml acetonitrilu, 4,79 ml triethylaminu (3,48 g, 0,0343 mol) a 5,62 g kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové (0,034 mol) se míchá pod atmosférou argonu a baňka se 18 hodin zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a acetonitril se odpaří ve vakuu. Odparek se míchá v methylenchloridu a IN vodné kyselině chlorovodíkové, přičemž se vytvoří bílá tuhá látka. Tuhá látka se odfiltruje, promyje se vodou a methylenchloridem, poté se vysuší ve vakuu při teplotě 50 °C k získání 9,17 g (86,1% výtěžek) produktu, teplota tání = 163 až 165 °C.
Sloučenina 16 se také připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob N: Příprava sloučeniny 52
Roztok 10,0 ml (65,8 mmol) kyseliny 3-hydroxyfenyloctové v 50 ml xylenů se vystaví působení 6,45 ml (68,4 mmol) anhydridu kyseliny octové. Tato směs se asi 2,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku až se většina xylenů a vedlejších produktů kyseliny octové oddestiluje. Kyselina oligo—(3-hydroxyfenyloctová) se izoluje jako hnědý olej.
Tento olej se rozpustí ve 150 ml 1,4-díoxanu. Koligomemímu roztoku se přidá roztok 9,97 g (62,7 mmol) kyseliny 8-aminokaprylové a 34,5 ml 2N NaOH. Reakční směs se zahřívá na teplo35 tu zpětného toku přes noc. Dioxan se poté odpaří ve vakuu. Hnědý odparek se vyjme 2N NaOH a extrahuje dvěma lOOml díly ethylacetatu. Vodná vrstva se poté okyselí 2N roztokem kyseliny sírové a poté se extrahuje třemi lOOml díly ethylacetatu. Spojené ethylacetatové vrstvy se odbarví aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledný hnědý olej se poté vyčistí sloupcovou chromatografii za použití sloupce silikagelu se směsí ethylacetát: hexan: kysel i na octová (60:40:1) jako mobilní fází. Výsledná bílá tuhá látka se promyje teplou vodou (40 až 50 °C) k získání produktu jako bílé tuhé látky.
Sloučeniny 41, 45 a 47 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob O: Příprava sloučeniny 22
Roztok 3,0 g (11,0 mmol) kyseliny 3-(-4-(2-aminobenzoyí)aminofenyl)proprionové a 10 ml methylenchloridu. Během 30 minut se po kapkách přidá anhydrid kyseliny octové (1,12 g,
1,04 ml, 11,0 mmol). Jakmile je veškerý anhydrid kyseliny octové přidán, reakční směs se míchá hodin při teplotě místnosti. Reakce je podle stanovení HPLC úplná. Výsledná tuhá látka se izoluje filtrací. Výsledná bílá tuhá látka se suší ve vakuové sušárně přes noc, čímž se získá produkt.
- 17CZ 302280 B6
Způsob P: Příprava sloučeniny 23
Směs 5,13 (27,9 mmol) cyklického anhydridu kyseliny 2-sulfobenzoové, 5,0 g (27,9 mmol) kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné a 100 ml acetonitrilu se míchá 18 hodin. Mléčný roztok se odpaří. Odparek se vyjme 50 ml studené vodné kyseliny chlorovodíkové, extrahuje se ethylacetatem (5 x 50 ml) a odpaří. Odparek se vyčistí sloupcovou chromatografií za použití acetonitrilu jako eluentu k získání produktu.
Způsob Q: Příprava sloučeniny 57
Roztok 10 g 5~chlor-2-hydroxybenzamidu (58,0 mmol), pyridinu (22 ml) a acetonitrilu (25 ml) se míchá v ledové lázni. Po kapkách se přidá ethylchloroformiat (6,1 ml, 0,0638 mol). Růžový roztok se míchá 30 minut při teplotě 10 °C. Ledová lázeň se nahradí olejovou lázní. Reakční směs se zahřívá na teplotu 95 °C a těkavé látky se oddestilují (43 ml). Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, čímž se navodí tvorba bílé tuhé látky. Směs se vlije do vody (100 ml) a okyselí se koncentrovanou vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná tuhá látka se zfiltruje a rekrystaluje v horkém ethanolu k získání 9,77 g 6—chlor-2H-l,3-benzoxazin-2,4(3H)—dionu.
Suspenze 9,77 g 6-chlor-2H-l,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionu (50 mmol) a 60 ml DMF se vystaví působení roztoku 1,10-dibromdekanu (52,52 g, 0,175 mol) a přidá se DMF (60 ml). Po kapkách se přidá diisopropylethy lamin (9,6 ml, 55 mmol). Připevní se teploměr a chladič a baňka se umístí do olejové lázně. Reakční směs se přibližně 3 hodiny zahřívá na teplotu 60 °C, ochladí se na teplotu 47 °C a přidají se hexany (150 ml). Směs se naředí vodou (175 ml). Výsledné tuhé látky se odstraní filtrací. Vodná vrstva se promyje teplými hexany. Výsledné tuhé látky se zfíltrují z hexanové vrstvy a rekrystalují z teplých hexanů k získání 10,39 g 6—chlor-3-( 10-bromdecyl) 2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionu.
Směs 6-chlor-3-(10-bromdecyl)-2H-l,3-benzoxazin-2,4(3H)-dionu (10,39g, 0,025 mol), dusitanu sodného (5,52 g, 0,08 mol) a di methy lsulfoxídu (60 ml) se míchá pod atmosférou argonu. Přidá se kyselina octová (14,9 ml) a reakční směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 75 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti se reakční směs poté rozpustí v ethylacetatu a promyje 0,5N HC1 (2x) a 2N NaOH (2x). Vrstvy hydroxidu sodného se míchají 2 hodiny a 20 minut a roztok se okyselí 2M H2SO4, tuhé látky se poté zfíltrují a rekrystalují z methylenchloridu a hexanů. Výtěžek: 3,0 g.
Způsob R: Příprava sloučeniny 71
Roztok 3,22 g (18,4 mmol) monomethylftalatu, 2,90 ml (2,11 g, 20,8 mmol) triethylaminu a 20 ml acetonu se ochladí v ledové (solné) lázni a vystaví se působení roztoku 2,00 ml (2,27 g, 20,9 mmol) ethylchloroformiatu a 10 ml acetonu, který s během 20 minut po kapkách přidá. Bílý zakalený roztok se míchá 15 minut a vystaví se působení roztoku 2,53 g (38,9 mmol) azidu sodného a 8 ml vody. Po 30 minutách míchání se stále zakalený roztok vlije do 50 ml ledové vody a extrahuje se toluenem (3 x 30 ml). Toluenová fáze se vysuší síranem sodným a 80 minut se zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C. Během 5 minut se v několika dílech přidá 3,11 g (18,8 mmol) kyseliny 3-(4-aminofenyl)propionové. Po 64 hodinách míchání se reakční směs naředí 80 ml směsi dioxan/voda v poměru 3:1a roztok se 3 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Ochlazená směs se extrahuje 2N (1 x 30 ml) a 0,5N (2 x 30ml) roztokem hydroxidu sodného. Spojené vodné vrstvy se okyselí, čímž se navodí tvorba bílé tuhé látky. Izolací filtrací, rozpuštěním v ethylacetatu, filtrací nerozpustného materiálu a odpařením filtrátu se získá 1,13 g tuhého produktu.
- 18 CZ 302280 B6
Způsob S. Příprava sloučeniny 69
Suspenze 3,17 g 21,7 mmol) 4-hydroxychinoazolinu, 3 kapky dimethylformamidu a 20,0 ml thionylchloridu se zahřívají na teplotu zpětného toku. Po 150 minutách se čirý žlutý roztok ochladí na teplotu 30 °C. Přebytek thionylchloridu se oddestiluje při podtlaku 6,665 kPa. Po 15 minutách při podtlaku 133,3 Pa se bělavý/žlutý obsah baňky vyjme 30 ml methylenchloridu a vystaví se působení suspenze 3,61 g (21,9 mmol) kyseliny 3™(4-aminofenyl)propionové a 40 ml isopropanolu. Reakční směs se míchá 18 hodin. Světle žlutá tuhá látka se izoluje filtrací a vysuší se ve io vakuové sušárně k získání produktu.
Sloučenina 70 se také připraví tímto způsobem s tím rozdílem, že okyselení se provede pouze na hodnotu pH 4,56 k izolaci volného aminu.
Způsob T. Příprava sloučeniny 46
Anhydrid kyseliny octové (6,45 ml, 6,98 g, 68,4 mmol), kyselina 4-hydroxyfenyIoctová (10,00 g, 65,8 mmol) a xyleny (50 ml) se přidají do trojhrdlé baňky o obsahu 100 ml vybavené magnetickou míchací tyčinkou, teploměrem a Dean-Starkovým nástavcem. Baňka se zahřívá na teplotu zpětného toku přičemž se reakční směs vyčeřuje na žlutý roztok okolo 100 °C. Většina těkavých organických látek (xyleny a kyselina octová) se během 2 hodin oddestiluje do Dean-Starkova nástavce (135 až 146 °C). Destilace pokračuje další hodinu během níž teplota nádoby pomalu roste na 190 °C a destilát se zpomalí na stružku. Odparek se slije za horka na hliníkovou misku. Během ochlazování se vytvoří voskovitá hnědá tuhá látka.
2N roztok hydroxidu sodného (34,4 ml, 36 g, 68,7 mmol) a roztok kyseliny 8-aminokaprylové (9,94 g, 62,5 mmol) se přidají k roztoku kyseliny oligo(4-hydroxyfenyloctové) (11,06 g, 81,3 mmol) a dioxanu (150 ml), které se přidají během 5 minut. Reakční směs se zahřívá na teplotu 90 °C 5,5 hodiny (za kteroužto dobu se pomocí HPLC stanoví, že reakce skončila). Čirá oranžová reakční směs se ochladí na teplotu 40 °C. Dioxane se stripuje ve vakuu. Hnědý odparek se vyjme 2N roztokem hydroxidu sodného, extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml) a okyselí se. Extrakcí ethylacetatem (3 x 100 ml), odbarvením aktivním uhlím, vysušením síranem sodným a odpařením ve vakuu se získá hnědý olej. Triturací teplou vodou (2krát) se získá hnědá tuhá látka, která se dvakrát rekrystaluje ze směsi ethanol/voda k získání 2,48 g produktu jako hnědé tuhé látky.
Sloučeniny 106 a 108 se rovněž připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob U: Příprava sloučeniny 72
Suspenze 4,11 g (25,3 mmol) 4-hydroxykumarinu, 4,54 g (25,3 mmol) kyseliny 4-(4-aminofenyl)máselné a 20 ml kyseliny octové se 7 dní zahřívá na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 25 °C, čímž se navodí tvorba bělavé tuhé látky, která se shromáždí filtrací.
Filtrát se naředí 50 ml vody, čímž se navodí tvorba druhé tuhé látky, která se také shromáždí filtrací. Tyto dvě tuhé látky se spojí a rekrystalují ze směsi 65% ethanol/voda k získání 0,62 g produktu.
Způsob V: Příprava sloučeniny 85
Suspenze 5,00 g kyseliny 10-aminodekanové (26,7 mmol) v 70 ml methylenchloridu se vystaví působení 6,78 ml chlortrimethylsilanu (5,80 g, 53,5 mmol) a 140 minut se nechá zahřívat na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0°C a poté se vystaví působení 5,58 ml triethylaminu (4,1 g, 40,1 mmol). Poté se tato směs míchá okolo 20 minut a poté se k reakční směsi během 15 minut po kapkách přidá roztok 3,91 ml ofluorbenzovlchloridu
- 19CZ 302280 B6 (4,24 g, 26,7 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá 30 minut míchat při teplotě 0 °C a poté 18 hodin při teplotě 25 °C. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 100 ml roztoku NaOH (2N). Tato směs se nechá 1 hodinu míchat než se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové (2M). Okyselená směs se poté extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml), odbarví se aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledná bílá tuhá látka se rekrystaluje z 50% směsi ethanol/voda, čímž se získá bílá tuhá látka, která se nechá 24 hodin sušit při teplotě 25 °C ve vakuu. Výtěžek produktu je 6,57 g (79,5%), teplota tání = 85 až 86 °C.
Sloučeniny 86 až 101 se rovněž připraví tímto způsobem reakcí příhodné aminokyseliny s příhodným chloridem kyseliny.
Způsob W: Příprava sloučeniny 102
Suspenze 20,72 g glycinu (0,276 mol) ve 150 ml methylenchloridu se vystaví působení 70,06 ml chlortrimethylsilanu (59,97 g, 0,552 mol) a 2 hodiny se nechá zahřívat na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0°C a poté se vystaví působení 115,41 ml triethylaminu (83,79 g, 0,828 mol). Poté, co se tato směs míchá okolo 20 minut, k reakční směsi se během 15 minut po kapkách přidá roztok 20,72 g (0,276 mol) 4-methoxy-2-acetylbenzoylchloridu (58,70 g, 0,276 mol) v 75 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá 30 minut míchat při teplotě 0 °C a poté 18 hodin při teplotě 25 °C. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 200 ml roztoku NaOH (2N). Tato směs se nechá míchat několik hodin předtím, než se okyselí na hodnotu pH 3 pomocí roztoku kyseliny chlorovodíkové (2M). Výsledné tuhé látky se odfiltrují a vysuší ve vakuu při teplotě 40 °C. Tuhé látky se rekry stal ují ze směsi voda/ethanol (3/1) čímž se získá tuhá látka, která se nechá 24 hodin sušit ve vakuu při teplotě 25 °C. Výtěžek produktu je 27,35 g (44%) teplota tání = 185,5 až 189 °C.
Sodná sůl se připraví z výše uvedené tuhé látky rozpuštěním ve 150 ml ethanolu při zahřívání. K ethanolovému roztoku se přidá hydroxid sodný (4,95 g v 14,5 ml vody) a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná tuhá látka se odfiltruje za použití heptanu k usnadnění filtrace a promytí tuhých látek. Po vysušení se získá hnědá tuhá látka (27,73, 92,37 %), teplota tání >230 °C. CHN vypočteno pro C|oH|oN,05Na . 0,40H20: C,47,21; H, 4,28; N; 5,51; Na, 9,04; nalezeno: C, 47,14; H, 4,32; N, 5,36; Na, 8,45 a 2,83 % vody.
Způsob X: Příprava sloučeniny 103
Suspenze 25,0 g β-alaninu (0,281 mol) ve 300 ml methylenchloridu se vystaví působení 71,33 ml chlortrimethylsilanu (61,06 g, 0,562 mol) a 1,5 hodiny se nechá zahřívat na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se vystaví působení 117,50 ml triethylaminu (85,30 g, 0,843 mol). Poté, co se tato směs míchá okolo 20 minut, přidá se k ní během 15 minut po kapkách roztok acetylsalicyloylchloridu (55,73 g, 0,281 mol) ve 150 ml methylenchloridu. Reakční směs se nechá 30 minut míchat při teplotě 0 °C a poté 18 hodin při teplotě 25 °C. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 200 ml roztoku NaOH (2N). Tato směs se nechá 1 hodinu míchat než se okyselí na hodnotu pH 1 pomocí kyseliny sírové (2M). Výsledný olej se extrahuje ethylacetatem (3 x 200 ml), vysuší se síranem sodným, přičemž rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Tuhé látky se rekrystalují ze směsi ethylacetat/hexany (1/1), čímž se získá tuhá látka, která se nechá 24 hodin sušit ve vakuu při teplotě 25 °C. Výtěžek produktu je 9,20 g (16 %). CHN vypočteno C,0H]1NiO4: C, 57,03; H, 5,27; N, 6,67; nalezeno: C, 57,41; H, 5,30; N, 6,69. Sodná sůl se připraví z výše uvedené tuhá látky rozpuštěním v 50 ml ethanolu při zahřívání. K ethanolovému roztoku se přidá hydroxid sodný (1,79 g v 5,25 ml vody) a ochladí se na teplotu místnosti. Výsledná tuhá látka se odfiltruje. Po vysušení se získá tuhá látka (5,80 g), teplota tání = 231 až 235 °C. CHN vypočteno pro C10Hi0N,O4Na . 0,35H2O: C, 50, 56; H, 4,54; N, 5,90; Na, 9,68; nalezeno: C, 50,30; H, 4,37; N, 5,72; Na, 9,55 a 2,68 % vody.
-20CZ 302280 B6
Způsob Y. Příprava sloučeniny 104
Kyselina 4-methoxysalicylová (98,74 g, 0,59 mol) se míchá methylenchloridu (500 ml) na ledo5 vé lázni. Po kapkách se přidá triethylamin (123,4 ml, 1,5 ekv.) a acetylchlorid (46,2 ml, 1,1 ekv.). Roztok se vyjme z ledové lázně a míchá se při teplotě místnosti dvě noci. Reakce se sleduje pomocí HPLC. Reakční směs se promyje 0,5N HCl (2 x 200 ml) a vodou (2 x 200 ml). Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Výsledná tuhá látka se rekrystaluje ve směsi methylenchlorid/hexany. Výtěžek je 61,72 g kyseliny 4-methoxy-2-acetylbenzoové.
ío Struktura se potvrdí pomocí ]H NMR.
Ke směsi kyseliny 4-methoxy-2-acetylbenzoové (20 g, 0,195 mol) a methylenchloridu (100 ml) se přidá thionylchlorid (13,8 ml, 2 ekv.) a 1 kapka DMF. Směs se 1,5 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se ochladí na teplotu místnosti a odpaří se ve vakuu k získání oleje. 4— methoxy-2-acetylbenzoylchlorid se použije bez čištění.
Suspenze kyseliny 4-(4-ammofenyl)máselné (7,87 g, 0,044 mol) v methylenchloridu (100 ml) se vystaví působení chloridu TMS (11,2 ml) a 1,5 hodiny se nechá zahřívat na teplotu zpětného toku. Reakční směs se ochladí na teplotu 0 °C a poté se vystaví působení triethylaminu (18,4 ml), který se přidá po kapkách. Poté, co se tato směs míchá 20 minut se k ní během 15 minut po kapkách přidá roztok 4—methoxy-2-acetylbenzoylchloridu (10 g) připravený výše v methylenchloridu (10 ml). Ledová lázeň se odstraní a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu a k odparku se přidá 2N roztok NaOH (100 ml). Tato směs se nechá 1 hodinu míchat předtím, než se směs okyselí na hodnotu pH l pomocí 2M HCl. Okyselená směs se poté extrahuje ethylacetatem (2 x 100 ml), odbarví se aktivním uhlím, vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Výsledná bílá tuhá látka se rekrystaluje z 50% směsi ethanol/voda, čímž se získá bílá tuhá látka, která se nechá 24 hodin sušit ve vakuu při teplotě 25 °C. CHN vypočteno pro Ci5H19NO4: C, 65,54; H, 5,81; N, 4,25; nalezeno: C, 65,49; H, 5,84; N, 4,23. Výtěžek je 7,76 g (53,6 %), teplota tání = 177 až 182 °C,
Způsob Z. Příprava sloučeniny 105
Kyselina 4-brommáselná (26,17 g, 0,16 mol) se přidá k methanolu (150 ml) a přidá se několik kapek kyseliny sírové. Tento roztok se 3 a čtvrt hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku. Provede se TLC (1:1 EtOAc/Hex), která ukáže, že tvorba esteru proběhla úplně. Směs se odpaří ve vakuu na olej. Olej se rozpustí v methylenchloridu a promyje se vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Struktura se potvrdí pomocí *HNMR a získá se 20,26 g methyl(4-brom)butanoatu. 6-Chlorkarsalam (12,4 g, 1,12 ekv.), methyl(4-brom)butanoat (10,13 g, 1,0 ekv.) a 10,13 g uhličitanu sodného (10,13 g, 1,12 ekv.) se míchá v 50 ml DMA. Roztok se nechá
4.5 hodiny zahřívat na teplotu zpětného toku a poté se přes noc ochladí na teplotu místnosti. Tuhé látky se odfiltrují a promyjí ethanolem. K filtrátu se přidá voda a 2N roztok NaOH. Směs se
2.5 hodiny zahřívá. Provede se HPLC, která ukáže úplnost hydrolýzy. Roztok se okyselí koncentrovanou HCl na hodnotu pH přibližně 1. Výsledná bílá tuhá látka se odfiltruje a přes noc se vloží nad P2O5. tuhé látky se rekrystalují ze směsi methanol/voda, zfiltrují a vysuší, čímž se získá 7,35 g sloučeniny. CHN vypočteno pro C11H12NO4CI: C, 51,28; H, 4,69; N, 5,44, nalezeno: C, 50,92; H, 4,59; N, 5,46. Teplota tání 136 až 140 °C. Je třeba si povšimnout, že teploty tání jiných šarží této sloučeniny připravených stejným způsobem, které pomocí prvkové analýzy vykazovaly čistší produkt, byly v rozmezí od 153 do 155 °C.
Způsob AA. Příprava sloučeniny 118
Uhličitan sodný (5,37g, 0,0506 mol) se přidá do 250ml trojhrdlé baňky s kulatým dnem obsahující 6-chlorkarsalam (10,0 g, 0,0506 mol) a dimethylacetamid (50 ml). V jedné dávce se k míchané reakční směsi přidá ethyl-5-bromheptanoat (10,91 g, 0,0460 mol) a započne zahřívání reakční
-21 CZ 302280 B6 směsi. Reakční teplota se udržuje na 80 °C a nechá se zahřívat 16 hodin. Zahřívání se přeruší a reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti. Reakční směs se filtruje za podtlaku a filtrační koláč se promyje dvěma 20ml díly ethylalkoholu. K filtrátu s přidává voda až se pozoruje srážení oranžově hnědé tuhé látky. Tato tuhá látka se izoluje vakuovou filtrací a promyje se napřed 20 ml ethylalkoholu a poté 20 ml heptanu. Tato tuhá látka se přenese do baňky s kulatým dnem a přidá se 200 ml 2N roztoku NaOH. Započne se se zahříváním na teplotu zpětného toku a 1 hodinu se v něm pokračuje. Reakční směs se poté ochladí na teplotu 25 °C a reakční směs se okyselí 2N roztokem HCI. Bílá tuhá látka, která se vy sráží, se izoluje filtrací, se rekrystaluje ze směsi 30:70 ethylalkohohvoda a nechá se přes noc vysušit ve vakuu, izoluje se 9,55 g (63,0 %) io produktu. Teplota tání: 115 až 116 °C. Analýza rozkladem: % C: 56,09 (vypočteno), 55,93 (nalezeno); % H: 6,01 (vypočteno), 6,09 (nelezeno), % N: 4,67 (vypočteno), 4,64 (nalezeno).
Analýza 'HNMR: (d6-DMSO): δ 12,7, s, IH(COOH); δ 12,0, s, IH (OH); δ 8,88, t, IH(NH);
s 7,94, d, 1H (H ortho na amid); δ 7,42, dd, 1H (H para na amid); δ 6,92, d, IH (H ortho na hydroxid); δ 3,27, q, 2H (CH2 alfa na amid); δ 2,20, t, 2H (CH2 alfa na COOH); δ 1,40, m, 4H (CHi beta na amid, CH2 beta na COOH); δ 1,30, m, 4H (zbývající alifatické CH2).
Sloučeniny 114, 116 a 117 se také připraví tímto způsobem za použití příhodných výchozích materiálů.
Způsob BB: Příprava sloučeniny 121
Suspenze 2 amino-4-chlorfenolu (17,88g, 124,5 mmol), kyseliny 8-ethoxy-8-oxooktanové (25,19g, 124,5 mmol), kyseliny borité (0,385 g, 6,2 mmol ) a 2 -amino-5 -methyl-pyridinu (0,675 g, 6,23 mmol) ve 160 ml sušeného toluenu se zahřívá na teplotu zpětného toku (110 °C) hodiny pod atmosférou dusíku, během kteréžto doby se voda vytvářená při reakci (2,5 ml) odstraňuje azeotropní destilací do Dean-Stark nástavce. Chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (eluent: směs EtOAc/heptan 1/1) ukáže, že reakce proběhla úplně. K ochlazené reakční směsi se přidá 2N vodný roztok NaOH (125 ml, 250 mmol). Reakční směs se 4 hodiny zahřívá na teplotu zpětného toku, poté se ochladí. Ochlazená reakční směs se naredí ethylacetatem (300 ml) a vodu (150 ml). Vodná vrstva se promyje dvěma díly ethylacetátu (250 ml). Po opatrném oddělení se vodná vrstva ochladí a okyselí 10% roztokem kyseliny chlorovodíkové (86,20 ml, 250 mmol) k získání tuhé látky, která se zfiltruje, promyje hexanem a vysuší ve vakuu. Triturací dichlormethanem se získá požadovaná kyselina (kyselina 8~{5-chlor-2-hydroxyanilino)-8-oxo35 oktanová) (22,39 g, 60%) jako bělavá tuhá látka: HPLC (Sloupec: Higgins Kromasil 100 Cl8, voda/acetonitril/kyselina octová: 950/50/1, 3 ml/min, 220 nm) R, 5,38 min.; teplota tání 123 až 124 °C; 'HNMR (DMSOd6, 300 MHz) δ: 1,28 (m, 4H), 1,51 (m, 4H), 2,19 (t, 2H), 2,39 (t, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,9 (dd, 1H), 7,95 (d, IH), 9,20 (s, 1H), 10,10 (s, IH), 12,00 (brs, IH); l3CNMR (DMSO d6, 75 MHz) δ: 24,29, 24,90, 28,20, 33,58, 35,90, 116,50, 121,02, 122,20, 123,41,
127,74, 148,23, 171,93, 174,26, MS m/z 300 (M+l)\ Analyticky vypočteno pro Ci4HiSClNO4:
C, 56,10; H, 6,05; Cl, 11,83, N, 4,67, nalezeno: C, 56,07, H, 6,11, 11,98, N, 4,64.
Sloučenina 119 se připraví stejným způsobem za použití příhodných výchozích materiálů. Sloučeniny 124 až 130 se mohou rovněž připravit za použití tohoto způsobu s příhodnými výchozími materiály.
Příklad 2 - Dodávání parathyroidního hormonu
Připraví se orální gaváž (PO) nebo klystýrové dávkovači (IC) roztoky sloučeniny dodávací látky a zbytky parathyroidního hormonu 1 až 34 (PTH) (zbytky 1 až 38 pro roztok se sloučeninou 103). Roztok sloučeniny se připraví buď se sodnou solí sloučeniny nebo tím, že se volná kyselina převede na svou sodnou sůl tím, že se roztok sloučeniny míchá za přidání 1 ekvivalentu hydroxidu sodného (1,0 N) a naředěním vodou (pro p.o. roztoky) nebo 25% vodným propylenglykolem (pro klystýrové roztoky). Konečné dávkovači roztoky se připraví smísením roztoku sloučeniny se
-22 CZ 302280 B6 zásobním roztokem PTH (který má obvykle koncentraci 5 mg PTH/ml) a na ředěním na požadovaný objem (obvykle 3,0 ml). Dávková množství sloučeniny a PTH jsou uvedena v tabulce 1 uvedené dále.
Samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti mezi 200 a 250 g se na 24 hodin zabrání v příjmu potravy a 15 minut před podáním se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podá jeden z dávkovačích roztoků v dávce 1 ml/kg pro p.o. nebo 0,5 ml/kg pro klystýrové podání. Z ocasní arterie se sériově odebírají vzorky krve ke stanovení koncentrace PTH v séru. Koncentrace PTH v séru se kvantifikují pomocí rádio imunologického io kitu pro stanovení PTH (Kit č. RIK 6101 od firmy Peninsula Laboratories, lne., San Carlos, CA).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 1 uvedené dále.
Tabulka 1.
Slouče- nina Způsob podání Dávka sloučeni- ny (mg/kg) Dávka PTH (gg/kg) Střední hodnoty nejvyšších hodnot PTH (pg/ml)
3 PO 300 100 222 + 155
10 PO 300 100 420 + 335
79 IC 100 25 731 + 577
80 IC 100 25 1456 + 486
86 PO 100 200 0
89 PO 100 200 27 + 61
90 PO 100 200 14 + 21
91 PO 100 200 5 + 12
92 PO 100 200 303 + 427
93 PO 100 200 343 + 155
94 PO 100 200 17 + 38
102 PO 100 200 252,13 + 230,46
102 PO 100 200 70,98 + 81,81
102 PO 100 200 894,82 + 702,01
102 PO 100 200 185,52 + 59,47
103 IC 100 25 38,53 + 30, 90
104 PO 100 200 286,35 + 191,58
106 PO 100 200 309,07 + 298,74
106 PO 100 200 894,91 + 1220,06
106 PO 100 200 1459,71 + 1041,36
106 PO 100 200 192,15 + 48,81
107 PO 100 200 110,19 + 142,23
107 PO 100 200 254,71 + 191,97
107 PO 100 200 1302,99 + 871,82
107 PO 100 200 304,8 + 381,39
-23CZ 302280 B6
Příklad 3
Dodávání heparinu 5
Míšením se připraví prostředky pro klystýrové podávání (IC) obsahující dodávací látku a heparin sodný dle USP v 25% propylenglykolu. Použije se buď sodná sůl sloučeniny nebo se na sodnou sůl převede volná kyselina pomocí 1 ekvivalentu hydroxidu sodného (1,ON). Obvykle se smísí prášky sloučeniny a heparinu, přidá se 25% vodný roztok propylenglykolu, roztok hydroxidu io sodného, obsah se vystaví působení ultrazvuku a poté se naředí na objem 3,0 ml. Zkontroluje se hodnota pH a pokud je to nezbytné, upraví se na 7 až 8. Konečná množství dávky sloučeniny a heparinu jsou uvedena v tabulce 2 uvedené dále.
Samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti mezi 200 a 250 g se na 24 hodin zabrání i? v příjmu potravy a 15 minut před podáním se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Hladovějícím krysám se podá dávkovači roztok v dávce 1 ml/kg. Vzorky krve se odebírají srdeční punkcí po podání ketaminu (44 mg/kg). Aktivita heprinu se stanoví za použití aktivovaného částečného tromboplastinového času (APTT) podle způsobu, který popsal Henry J. B., Clinical Diagnosi and Management by Laboratory Methods, Philadelphia, PA, W. B. Saun20 ders (1979). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 uvedené dále.
-24 CZ 302280 B6
Tabulka 2 Klystýrové podání heparinu
Slouče- nina Způsob podání Dávka slouče- niny (mg/kg) Dávka heprinu (mg/kg) Střední hodnoty nejvyšších hodnot APTT (s)
7 IC 50 25 59 + 41
14 IC 50 25 54 ± 21
28 IC 50 25 55 + 27
33 IC 50 25 42 ± 21
34 IC 50 25 58 + 31
35 IC 50 25 154 + 171
41 IC 50 25 41 ± 26
46 IC 50 25 52 ± 34
48 IC 50 25 75 ± 18
51 IC 50 25 111 ± 49
54 IC 50 25 124 ±137
55 IC 50 25 125 ± 195
56 IC 50 25 91 ± 75
60 IC 50 25 71 ± 43
72 IC 50 25 50 ± 18
85 IC 50 25 27 ± 4
86 IC 50 25 24 ± 1
86 IC 50 25 31 ± 11
87 IC 50 25 21 ± 1
87 IC 50 25 23 ± 3
88 IC 50 25 59 ± 47
89 IC 50 25 33 ± 7
90 IC 50 25 26 ± 7
91 IC 50 25 24 ± 4
92 IC 50 25 22 ± 2
-25CZ 302280 B6
Tabulka 2 - pokračování
Slouče- nina Způsob podání Dávka slouče- niny (mg/kg) Dávka heprinu (mg/kg) Střední hodnoty nejvyšších hodnot APTT (s)
93 IC 50 50 22 ± 0
94 IC 50 25 50 ± 28
95 IC 50 25 30 ± 2
96 IC 50 25 72 ± 63
97 IC 50 25 33 ± 10
98 xc 50 25 25 ± 5
99 IC 50 25 34 ± 7
100 IC 50 25 31 ± 8
101 IC 50 25 26 ± 5
102 IC 50 25 24,8 ± 0,9
102 IC 50 25 24,7 ± 6,5
103 IC 50 25 21,9 ± 2,0
106 IC 50 25 48 ± 16,9
106 IC 50 25 27,7 ± 12, 6 .
107 IC 50 25 26,2 ± 6,1
108 IC 50 25 72,9 ± 28, 9
109 IC 50 25 24,2 ± 1,7
110 IC 50 25 26,5 ± 4,7
110 IC 50 25 23,4 ± 0,7
111 IC 50 25 24,4 ± 3,3
112 IC 50 25 28,7 ± 11, 5
113 IC 50 25 20,- 4
120 IC 50 25 42 ± 34
131 IC 50 25 58 ± 30
132 IC 50 25 65 ± 19
-26CZ 302280 B6
Příklad 4 - Orální dodávání rekombinantního lidského růstového hormonu (rhGH)
Připraví se orální gavážové (PO) dávkovači roztoky sloučeniny dodávací látky a rhGh ve fosfátovém pufru. Roztok sloučeniny se připraví buď se sodnou solí sloučeniny nebo tím, že se volná kyselina převede na svou sodnou sůl tím, že se roztok sloučeniny míchá za přidání 1 ekvivalentu hydroxidu sodného (1,0 N) a naředěním fosfátovým pufrem. Konečné dávkovači roztoky se připraví smísením roztoku sloučeniny se zásobním roztokem rhGH (který má obvykle koncentraci 15 mg rhGH/ml) a naředěním na požadovaný objem (obvykle 3,0 ml). Dávková množství sloučeniny a rhGH jsou uvedena v tabulce 3 uvedené dále.
io
Samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti mezi 200 a 250 g se na 24 hodin zabrání v příjmu potravy a 15 minut před podáním se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podá dávkovači roztok. Z ocasní arterie se sériově odebírají vzorky krve ke stanovení koncentrace rhGH v séru. Koncentrace rhGH v séru se kvantifikují pomocí radio15 imunologického kitu pro stanovení rhGH (Kit ě. K1F4015 od firmy Genzyme Corporation lne., Cambridge, MA).
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3 uvedené dále.
Tabulka 3 Orální dodávání rhGH u krys
Slouče- nina Způsob podání Dávka slouče- niny (mg/kg) Dávka rhGH (mg/kg) Střední hodnoty nejvyšších hodnot
(rhGH) (pg/ml)
3 PO 300 6 72 ± 45
10 PO 200 3 43 ± 65
40 PO 300 6 42 H- 00 o 1 1
45 PO 200 3 49 ± 56
54 PO 200 3 48 ± 33
74 PO 200 3 80 ± 44
76 PO 200 3 40 ± 34
77 PO 200 3 54 ± 62
Příklad 5 - Dodávání lososího kalcitoninu (sCT)
Míšením se připraví se orální (PO) dávkovači prostředky sloučeniny dodávací látky a lososího kalcitoninu (sCT) ve vodě. Množství jsou uvedena v tabulce 4. Ke 2,0 ml vody se přidá 450 mg sloučeniny. Použije se buď sodná sůl sloučeniny nebo se volná kyselina převede na sodnou sůl tím, že se výsledný roztok míchá za přidání 1 ekvivalentu hydroxidu sodného (1,0 N) a naředí se vodou. K roztoku se přidá 90 pg sCT. Poté se přidá voda k úpravě objemu na 3,0 ml. Roztok má konečnou koncentraci sloučeniny 150 mg/ml. (Pro sloučeniny 118 a 123 se roztoky naředí na 6,0 ml a objemová dávka se zdvojnásobí). Celková koncentrace sCT je 30 pg/ml. (Pro sloučeninu 123 se použije jiné množství sCT k dosažení konečné dávky sCT 100 pg/kg pokud se dávkuje 2,0 ml).
-27CZ 302280 B6
Samcům krys kmene Sprague-Dawley o hmotnosti mezi 200 a 250 g se na 24 hodin zabrání v příjmu potravy a 15 minut před podáním se jim podá ketamin (44 mg/kg) a chlorpromazin (1,5 mg/kg). Krysám se podá 1 ml/kg dávkovacího roztoku (2 ml/kg pro sloučeniny 118 a 123).
Z ocasní arterie se sériově odebírají vzorky krve. Koncentrace sCT v séru se stanoví pomocí kitu EIA (Kít č. El AS—6003 od firmy Peninsula Laboratories, lne., San Carlos, CA). Pro sloučeniny 104 a 105 se standardní protokol kitu modifikuje následovně: 2 hodiny se za třepání ve tmě inkubuje s 50 μΐ protilátky proti peptidu, deska se promyje, přidá se sérum a biotinylovaný peptid a naředí se 4 ml pufru a přes noc se protřepává ve tmě.
o
Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4 uvedené dále.
Tabulka 4 Orální dodávání lososího kalcitoninu (sCT) u krys
Sloučenina Dávka sloučeniny (mg/kg) Dávka sCT (gg/kg) Sérové hladiny sCT (pg/ml) ± směrodatná odchylka
104 50 25 287 ± 104
105 50 25 583 ± 140
105 150 30 802 ± 669 (299)
116 150 30 724 ± 463 (207)
117 150 30 383 ± 292 (131)
118 150 30 276 ± 319 (159)
119 150 30 95 ± 119 (53)
121 150 30 717 ± 603 (301)
122 150 30 187 ± 79 (36)
123 150 100 0
Výše uvedené patenty, přihlášky, způsoby testování a publikace jsou zde zahrnuty formou odkazu v jejich celistvosti.
Odborníkovi v oboru budou ve světle výše uvedeného popisu zřejmé samy o sobě mnohé obměny 20 předloženého vynálezu. Veškeré takové zřejmé obměny plně spadají do rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (41)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    5 1. Sloučenina obecného vzorce I která je zvolena ze skupiny sestávající ze sloučenin čísel uvedených v dále zařazené tabulce, ve to kterých n, m a X mají významy uvedené v dále zařazené tabulce:
    Sloučenina n m X 36 7 0 2-OH, 3-NH2, 5-NOj 40 7 0 2-NH2.4-C1 41 7 0 2-OH, 3,5-F 42 7 0 2-OH, 3,4-F 43 7 0 2-NHMe 44 7 0 2-OH, 4-F 45 7 0 2-OH, 3-F, 5-Cl 46 7 1 4-OH 47 7 0 2-OH, 3-C1, S-F 48 7 0 2-OH, 3-Br, 5-Cl 49 7 0 2-OH, 3,5-Me 50 7 0 2-OMe, 6-C1 51 7 0 2-OH, 6-C1 52 7 1 3-OH 53 7 2 2-OH 54 7 0 2-OH, 5-F 55 7 0 2-OH, 3-Me, 5-Cl 56 7 0 2-OH, 3-Me, 5-F 57 9 0 2-OH, 5-Cl 90 3 0 2-OCH3 92 3 0 2-F 94 9 0 2-OCH3 95 11 0 2-CH3 96 11 0 2-OCH3 97 11 0 2-F 99 9 0 2-CH3
    -29CZ 302280 B6
    100 9 0 H 102 1 0 2-OH, 4-OMe 105 3 0 2-OH, 5-C1 106 3 0 2-OH, 4-OMe 107 5 0 2-OH, 4-OMe 108 9 0 2-OH, 4-OMe 109 11 0 2-OH, 4-OMe 116 4 0 2-OH, 5-C1 117 5 0 2-OH, 5-C1 118 6 0 2-OH, 5-CI
    a jejich solí.
    5
  2. 2, Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny sestávající ze sloučenin 36, 40 až 57, 90, 92,
    94, 96,97, 100, 102, 105 až 109 a 116 až 118 ajejich solí.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, zvolená ze skupiny sestávající ze sloučenin 43, 54, 105, 116, 117 a 118 ajejich solí.
    io
  4. 4. Prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu zvolenou ze skupiny sestávající ze sloučenin 36, 40 až 57, 90, 92, 94 až 97, 99,
    15 100, 102, 105 až 109 a 116 až 118 ajejich solí, ajejich směsí.
  5. 5. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z alespoň jednoho proteinu, polypeptidu, peptidu, hormonu, polysacharidu, mukopolysacharidu, cukru nebo lipidu.
  6. 6. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny zahrnující:
    růstové hormony, lidské růstové hormony hGH, rekombinantní lidské růstové hormony rhGH,
    25 hovězí růstové hormony, prasečí růstové hormony, hormony uvolňující růstové hormony, interferony, alfa-ínterferon, beta-interferon, gamma-interferon, interleukin 1, interleukin 2, inzulín, prasečí inzulín, hovězí inzulin, lidský inzulín, rekombinantní lidský inzulín, inzulínu podobný růstový faktor IGF, IGF-1, heparin, nefrakcionovaný heparin, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností,
    30 heparin s mimořádně nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, lososí kalcitonín, úhoří kalcitonin, lidský kalcitonin, erytropoetin EPO, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální protilátky, so máto stát i n, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující leutinizující hormon, folikuly stimulující hormon, glukocerebrosidázu, trombopoetin, fllgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vasopresin, kromolyn sodný, kromo35 glykát sodný, kromoglykát disodný, vankomycin, desferrioxamin DFO, parathyroidní hormon PTH, fragmenty PTH, antimikrobiální látky, antifungální látky, analoga, fragmenty, mimetika a polyethylenglykolem PEG modifikované deriváty těchto sloučenin, nebo jakékoli jejich kombinace.
    40
  7. 7. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka zahrnuje inzulin, nefrakcionovaný heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, erytropoetin, lidské růstové hormony nebo jejich kombinace.
    -30CZ 302280 B6
  8. 8. Forma dávkové jednotky, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (D) prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 až 7 a (E) a) pomocnou látku,
    b) ředidlo,
    c) desintegrans,
    d) mazadlo, io e) plastifikátor,
    f) barvivo,
    g) dávkovači vehikulum nebo
    h) jakoukoli jejich kombinaci.
    is
  9. 9. Forma dávkové jednotky podle nároku 8, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny sestávající z alespoň jednoho proteinu, polypeptidu, peptidu, hormonu, polysacharidu, mukopolysacharidu, cukru nebo lipidu.
  10. 10. Forma dávkové jednotky podle nároku 8, vyznačující se tím, že biologicky
    20 aktivní látka je zvolena ze skupiny zahrnující:
    růstové hormony, lidské růstové hormony hGH, rekombinantní lidské růstové hormony rhGH, hovězí růstové hormony, prasečí růstové hormony, hormony uvolňující růstové hormony, interferony, alfa-interferon, beta-interferon, gamma-interferon, interleukin 1, interleukin 2, inzulín,
    25 prasečí inzulín, hovězí inzulín, lidský inzulín, rekombinantní lidský inzulín, inzulínu podobný růstový faktor IGF, IGF-1, heparin, nefřakcionovaný heparin, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností, heparin s mimořádně nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, lososí kalcitonin, úhoří kalcitonin, lidský kalcitonin, erytropoetin EPO, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální pro30 tilátky, somatostatin, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující leutinizující hormon, folikuly stimulující hormon, glukocerebrosidázu, trombopoetin, filgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vasopresin, kromolyn sodný, kromoglykát sodný, kromoglykát disodný, vankomycin, desferrioxamin DFO, parathyroidní hormon PTH, fragmenty PTH, antimikrobiální látky, antifungální látky, analoga, fragmenty mimetika
    35 a polyethylenglykolem PEG modifikované deriváty těchto sloučenin, nebo jakékoli jejich kombinace.
  11. 11. Forma dávkové jednotky podle nároku 8, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka zahrnuje inzulín, nefřakcionovaný heprin, heparin s nízkou molekulovou hmotností,
    40 heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, erytropoetin, lidské růstové hormony nebo jejich kombinace.
  12. 12. Forma dávkové jednotky podle jakéhokoli z nároků 8ažll, vyznačující se tím, že forma dávkové jednotky obsahuje dávkovači vehikulum zahrnující tabletu, kapsli, prášek nebo
    45 kapalinu.
  13. 13. Forma dávkové jednotky podle nároku 12, vyznačující se tím, že dávkovači vehikulum je kapalina zvolená ze skupiny sestávající z vody, 1,2-propandiolu, ethanolu a jakékoli jejich kombinace.
  14. 14. Použití prostředku podle jakéhokoli z nároků 4 až 7 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání biologicky aktivní látky.
    -31 CZ 302280 Β6
  15. 15. Sloučenina 43 podle nároku 1, nebo její sůl.
  16. 16. Sloučenina 54 podle nároku 1, nebo její sůl.
  17. 17. Sloučenina 105 podle nároku 1, nebo její sůl.
  18. 18. Sloučenina 116 podle nároku 1, nebo její sůl.
  19. 19. Sloučenina 117 podle nároku 1, nebo její sůl.
  20. 20. Sloučenina 118 podle nároku I, nebo její sůl.
  21. 21. Prostředek podle nároku 4, v y ι n a č u j í c í se (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 43 nebo její sůl.
  22. 22. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 54 nebo její sůl.
  23. 23. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 105 nebo její sůl.
  24. 24. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 116 nebo její sůl.
    tím, že obsahuje:
    tím, že obsahuje:
    tím, že obsahuje:
    tím, že obsahuje:
  25. 25. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 117 nebo její sůl.
  26. 26. Prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje:
    (A) biologicky aktivní látku a (B) sloučeninu 118 nebo její sůl.
  27. 27. Forma dávkové jednotky, vyznačující se tím že obsahuje:
    (D) prostředek podle jakéhokoli z nároků 21 až 26 a (E) a) pomocnou látku,
    b) ředidlo,
    c) desintegrans,
    d) mazadlo,
    e) plastifíkátor,
    -32CZ 302280 B6
    f) barvivo,
    g) dávkovači vehikulum nebo
    h) jakoukoli jejich kombinaci.
    5
  28. 28. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 nebo 21 až 26, vyznačující se tím, že aktivní látkou je parathyroidní hormon.
  29. 29. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 nebo 21 až 26, v y z n a Č u j í c í se t í ra , že aktivní látkou je heparin.
    to
  30. 30. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 nebo 21 až 26, vyznačující se tím, že aktivní látkou je růstový hormon.
  31. 31. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 nebo 21 až 26, vyznačující se tím, že
    15 aktivní látkou je kalcitonin.
  32. 32. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka zahrnuje alespoň jeden protein, polypeptid, peptid, hormon, polysacharid, mukopolysacharid, cukr nebo lipid.
  33. 33. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny zahrnující:
    růstové hormony, lidské růstové hormony hGH, rekombinantní lidské růstové hormony rhGH,
    25 hovězí růstové hormony, prasečí růstové hormony, hormony uvolňující růstové hormony, interferony, alfa-interferon, beta-interťeron, gamma-interferon, interleukin 1, interleukin 2, inzulín, prasečí inzulín, hovězí inzulín, lidský inzulín, rekombinantní lidský inzulín, inzulínu podobný růstový faktor IGF, IGF-1, heparin, neťrakcionovaný heparin, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností,
    30 heparin s mimořádně nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, lososí kalcitonin, úhoří kalcitonin, lidský kalcitonin, erytropoetin EPO, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující leutinizující hormon, folikuly stimulující hormon, glukocerebrosidázu, trombopoetin, filgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vasopresin, kromolyn sodný,
  34. 35 kromoglykát sodný, kromoglykát disodný, vankomycin, desferrioxamin DFO, parathyroidní hormon PTH, fragmenty PTH, antimikrobiální látky, antifungální látky, analoga, fragmenty mimetika a polyethylenglykolem PEG modifikované deriváty těchto sloučenin, nebo jakékoli jejich kombinace.
    40 34. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 21 až 26, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka zahrnuje inzulín, neťrakcionovaný heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, lidské růstové hormony nebo jejich kombinace.
    45 35. Použití prostředku podle jakéhokoli z nároků 21 až 26 pro výrobu farmaceutického prostředku pro orální podávání biologicky aktivní látky.
  35. 36. Prostředek podle jakéhokoli z nároků 4 nebo 21 až 26, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je erytropoetin.
  36. 37. Forma dávkové jednotky podle nároku 27, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látkou je parathyroidní hormon.
    -33CZ 302280 B6 aktivní látkou je heparin.
  37. 39. Forma dávkové jednotky pc aktivní látkou je růstový hormon.
  38. 40. Forma dávkové jednotky po aktivní látkou je kalcitonin.
  39. 41. Forma dávkové jednotky po aktivní látkou je erythropoetin.
    vyznačující s e tím, vyznačující s e tím, vyznačující s e tím, vyznačující s e tím, vyznačující s e tím,
    aktivní látkou je alespoň jeden protein, polypeptid, peptid, hormon, polysacharid, mokopolysacharid, cukr nebo lipid.
  40. 43. Forma dávkové jednotky podle nároku 27, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka je zvolena ze skupiny zahrnující:
    růstové hormony, lidské růstové hormony hGH, rekombinantní lidské růstové hormony rhGH, hovězí růstové hormony, prasečí růstové hormony, hormony uvolňující růstové hormony, interferony, alfa-interferon, beta-interferon, gamma-interferon, interleukin 1, interleukin 2, inzulín, prasečí inzulín, hovězí inzulín, lidský inzulín, rekombinantní lidský inzulín, inzulínu podobný růstový faktor IGF, IGF-1, heparin, nefrakcionovaný heparin, heparinoidy, dermatany, chondroitiny, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností, heparin s mimořádně nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, lososí kalcitonin, úhoří kalcitonin, lidský kalcitonin, erytropoetin EPO, síňový natriuretický faktor, antigeny, monoklonální protilátky, somatostatin, inhibitory proteázy, adrenokortikotropin, hormon uvolňující gonadotropin, oxytocin, hormon uvolňující leutinizující hormon, folikuly stimulující hormon, glukocerebrosidázu, trombopoetin, filgrastim, prostaglandiny, cyklosporin, vasopresin, kromolyn sodný, kromoglykát sodný, kromoglykát disodný, vankomycin, desferrioxamin DFO, parathyroidní hormon PTH, fragmenty PTH, antimikrobiální látky, antiťungální látky, analoga, fragmenty mimetika a polyethylenglykolem PEG modifikované deriváty těchto sloučenin, nebo jakékoli jejich kombinace.
  41. 44. Forma dávkové jednotky podle nároku 27, vyznačující se tím, že biologicky aktivní látka zahrnuje inzulín, nefrakcionovaný heparin, heparin s nízkou molekulovou hmotností, heparin s velmi nízkou molekulovou hmotností, kalcitonin, parathyroidní hormon, lidské růstové hormony nebo jejich kombinace.
CZ20010449A 1998-08-07 1999-08-06 Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek CZ302280B6 (cs)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9577898P 1998-08-07 1998-08-07
US9850098P 1998-08-31 1998-08-31
US10836698P 1998-11-13 1998-11-13
US11920799P 1999-02-05 1999-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2001449A3 CZ2001449A3 (cs) 2001-10-17
CZ302280B6 true CZ302280B6 (cs) 2011-01-26

Family

ID=27492815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20010449A CZ302280B6 (cs) 1998-08-07 1999-08-06 Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7186414B2 (cs)
EP (1) EP1102742B1 (cs)
JP (2) JP4430235B2 (cs)
KR (1) KR100659753B1 (cs)
CN (1) CN1313439C (cs)
AT (1) ATE329897T1 (cs)
AU (1) AU5471199A (cs)
BR (1) BR9912975A (cs)
CA (1) CA2339765C (cs)
CZ (1) CZ302280B6 (cs)
DE (1) DE69931930T2 (cs)
ES (1) ES2267283T3 (cs)
HU (1) HUP0103188A2 (cs)
IL (2) IL140930A0 (cs)
NZ (1) NZ509410A (cs)
PL (1) PL212652B1 (cs)
TR (1) TR200100366T2 (cs)
WO (1) WO2000007979A2 (cs)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE69925276T2 (de) 1998-07-27 2005-10-06 Emisphere Technologies, Inc. Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
CZ302280B6 (cs) 1998-08-07 2011-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6518036B1 (en) * 1999-03-17 2003-02-11 Nen Life Science Products, Inc. Method of permanent fluorescent assay
EP1175390B1 (en) 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
ATE387430T1 (de) * 1999-12-16 2008-03-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
EP1284724B1 (en) * 2000-03-21 2012-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
ATE391708T1 (de) * 2000-06-29 2008-04-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und gemische zur verabreichung eines aktiven agens
EP1326825A2 (en) 2000-08-18 2003-07-16 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU2001284985A1 (en) 2000-08-18 2002-03-04 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE60134245D1 (de) * 2000-09-06 2008-07-10 Emisphere Tech Inc (5-(2-hydroxy-4-chlorbenzoyl)valeriansäure und deren salze, und zusammensetzungen zur zuführung von wirkstoffen, die diese verbindungen enthalten
WO2003045331A2 (en) * 2001-11-29 2003-06-05 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
EP2272501B1 (en) 2002-01-09 2013-03-20 Emisphere Technologies, Inc. Polymorphs of sodium 4-((4-chloro-2-hydroxybenzoyl) amino) butanoate
NZ537858A (en) 2002-07-15 2008-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds, compositions, and methods employing same
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
ES2222822B1 (es) * 2003-07-28 2005-12-16 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
BRPI0510226A (pt) 2004-05-06 2007-10-23 Emisphere Tech Inc composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida
JP4995080B2 (ja) 2004-05-14 2012-08-08 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性薬剤を送達するためのアリールケトン化合物および組成物
NZ597499A (en) 2004-05-14 2013-04-26 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
CN1968699B (zh) 2004-05-19 2010-12-15 爱密斯菲尔科技公司 阿昔洛韦制剂
US9498487B2 (en) 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
EP1773376A4 (en) 2004-08-03 2009-07-01 Emisphere Tech Inc ANTIDIBLE ORAL INSULIN BIGUANIDE COMBINATION
GB0427600D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
NZ556373A (en) 2004-12-29 2010-01-29 Emisphere Tech Inc Pharmaceutical formulations of gallium salts
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US8613095B2 (en) * 2006-06-30 2013-12-17 The Invention Science Fund I, Llc Smart distribution of a malware countermeasure
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
EP2040718B1 (en) 2006-06-28 2017-12-27 Emisphere Technologies, Inc. Gallium nitrate formulations
WO2008014430A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
USRE48164E1 (en) 2006-08-31 2020-08-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
PL2134351T3 (pl) 2007-03-13 2017-10-31 Jds Therapeutics Llc Sposoby i kompozycje do przedłużonego uwalniania chromu
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20110039930A1 (en) 2009-08-03 2011-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
JP6152346B2 (ja) 2011-03-01 2017-06-21 ジェーディーエス セラピューティックス、エルエルシーＪＤＳ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，ＬＬＣ 糖尿病、低血糖、および関連障害の治療および予防のためのインスリンとクロムの組成物
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
CA2873511A1 (en) 2012-05-17 2013-11-21 Ra Pharmaceuticals, Inc. Peptide and peptidomimetic inhibitors
SG11201501850VA (en) 2012-09-21 2015-04-29 Intensity Therapeutics Inc Method of treating cancer
JP2017510624A (ja) 2014-02-10 2017-04-13 パタラ ファーマ リミテッド ライアビリティ カンパニー 肥満細胞安定剤による全身性障害の治療
PT3104854T (pt) 2014-02-10 2020-06-26 Respivant Sciences Gmbh Estabilizadores de mastócitos para tratamento de doença pulmonar
AP2016009612A0 (en) 2014-06-12 2016-12-31 Ra Pharmaceuticals Inc Modulation of complement activity
HUE056613T2 (hu) 2015-01-28 2022-02-28 Ra Pharmaceuticals Inc Komplementaktivitás modulátorai
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US10265296B2 (en) 2015-08-07 2019-04-23 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
KR20180094913A (ko) 2015-12-16 2018-08-24 라 파마슈티컬스 인코포레이티드 보체 활성의 조절인자
MX2018009748A (es) 2016-02-11 2019-02-07 Nutrition 21 Llc Composiciones que contienen cromo para mejorar la salud y el estado físico.
US10954287B2 (en) 2016-04-15 2021-03-23 Ra Pharmaceuticals, Inc. Ras binding peptides and methods of use
AU2017321495A1 (en) 2016-08-31 2019-03-21 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of chronic cough due to idiopathic pulmonary fibrosis
WO2018067341A1 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Patara Pharma, LLC Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
MX2019006527A (es) 2016-12-07 2019-08-01 Ra Pharmaceuticals Inc Moduladores de la actividad del complemento.
WO2019222414A1 (en) * 2018-05-16 2019-11-21 Belite Bio, Llc Fatty acid analogues and methods of use
TW202114985A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｅｐ拮抗劑
CN111269193B (zh) * 2020-04-02 2022-05-24 湖南海利常德农药化工有限公司 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法
CN114163426B (zh) * 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
CN116444392B (zh) * 2022-01-06 2024-09-27 中国药科大学 一类多肽蛋白类药物口服吸收促进剂及其制备方法与用途
CN118561711B (zh) * 2024-07-31 2024-11-22 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸及其盐的方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012474A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
WO1996012473A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996012475A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
WO1996021464A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
WO1996030036A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997036480A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1998021951A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Emisphere Technologies, Inc. Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR985340A (fr) 1949-04-29 1951-07-17 Chabas Et Besson Soc Benne basculante sur véhicules divers à vérins hydrauliques actionnée par compresseur à pédales
US3489793A (en) 1966-05-16 1970-01-13 Francia Formaceutici S R L New benzamido butyric acid derivatives
ES369853A1 (es) 1969-07-24 1971-07-16 Bama S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ep- silon-amino-caproico.
GB1512509A (en) 1974-05-23 1978-06-01 Shell Bv Fungicides
US4061466A (en) 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
DE2517229A1 (de) 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
DE2834051A1 (de) 1978-08-03 1980-02-21 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von terephthal-, isophthal- und phthaldialdehyd
NZ196349A (en) 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
US4442090A (en) 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
JPS58140026A (ja) 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
CA1188987A (en) 1981-03-06 1985-06-18 Masataka Morishita Preparation having excellent absorption property
US4757066A (en) 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US4689182A (en) 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
JP2876058B2 (ja) 1986-08-18 1999-03-31 エミスフィア・テクノロジーズ・インコーポレイテッド 薬物送達システム
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US4895725A (en) 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
FR2636238B1 (fr) 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
US4976968A (en) 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
US4983402A (en) 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
JPH02239980A (ja) 1989-03-15 1990-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6221367B1 (en) * 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5583020A (en) 1992-11-24 1996-12-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6610329B2 (en) 1993-04-22 2003-08-26 Emisphere Technologies Inc. Compositions for the delivery of antigens
US20010003001A1 (en) 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ES2244367T3 (es) 1993-04-22 2005-12-16 Emisphere Technologies, Inc. Composiciones para la administracion por via oral.
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE19514320A1 (de) * 1995-04-18 1996-10-24 Hoechst Ag Polyamidschäume
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
WO1997010197A1 (en) 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1998034632A1 (en) * 1997-02-07 1998-08-13 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6221917B1 (en) * 1997-12-30 2001-04-24 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
DE69925276T2 (de) 1998-07-27 2005-10-06 Emisphere Technologies, Inc. Stoffe und zusammensetzungen für die verabreichung aktiver substanzen
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
CZ302280B6 (cs) 1998-08-07 2011-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek
IL143962A0 (en) 1999-01-08 2002-04-21 Emisphere Tech Inc Polymeric delivery agents and delivery agent compounds
WO2000046182A1 (en) 1999-02-05 2000-08-10 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
MXPA01008611A (es) 1999-02-26 2003-06-24 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para suministrar agentes activos.
EP1175390B1 (en) 1999-04-05 2005-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Disodium salts, monohydrates, and ethanol solvates
AU4218400A (en) 1999-04-05 2000-10-23 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making
CZ20021570A3 (cs) 1999-11-05 2002-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel
ATE387430T1 (de) 1999-12-16 2008-03-15 Emisphere Tech Inc Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe
US7151191B2 (en) 2000-01-13 2006-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6384278B1 (en) 2000-02-04 2002-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Boron-mediated amidation of carboxylic acids
US6399796B2 (en) * 2000-03-17 2002-06-04 Roche Vitamins Inc. Activation of a Diels-Alder reaction of a sterol 5,7-diene
EP1284724B1 (en) 2000-03-21 2012-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
WO2001092206A1 (en) 2000-06-02 2001-12-06 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
MXPA03007857A (es) 2001-03-01 2004-05-24 Emisphere Tech Inc Compuestos y composiciones para entregar agentes activos.

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996012474A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
WO1996012473A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1996012475A1 (en) * 1994-10-25 1996-05-02 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
WO1996021464A1 (en) * 1995-01-13 1996-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
WO1996030036A1 (en) * 1995-03-31 1996-10-03 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997036480A1 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1998021951A1 (en) * 1996-11-18 1998-05-28 Emisphere Technologies, Inc. Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals

Also Published As

Publication number Publication date
US20070010422A1 (en) 2007-01-11
EP1102742B1 (en) 2006-06-14
JP4430235B2 (ja) 2010-03-10
HUP0103188A2 (hu) 2001-12-28
NZ509410A (en) 2003-08-29
ATE329897T1 (de) 2006-07-15
DE69931930D1 (de) 2006-07-27
US7744910B2 (en) 2010-06-29
US7186414B2 (en) 2007-03-06
JP5330190B2 (ja) 2013-10-30
BR9912975A (pt) 2001-09-25
KR20010072308A (ko) 2001-07-31
CA2339765C (en) 2009-04-28
CA2339765A1 (en) 2000-02-17
CZ2001449A3 (cs) 2001-10-17
HK1036969A1 (en) 2002-01-25
CN1315936A (zh) 2001-10-03
AU5471199A (en) 2000-02-28
WO2000007979A3 (en) 2000-05-18
IL140930A0 (en) 2002-02-10
PL212652B1 (pl) 2012-11-30
EP1102742A2 (en) 2001-05-30
KR100659753B1 (ko) 2006-12-20
ES2267283T3 (es) 2007-03-01
PL347671A1 (en) 2002-04-22
US20050272638A1 (en) 2005-12-08
CN1313439C (zh) 2007-05-02
DE69931930T2 (de) 2006-10-05
WO2000007979A2 (en) 2000-02-17
JP2002522413A (ja) 2002-07-23
IL140930A (en) 2006-07-05
TR200100366T2 (tr) 2001-11-21
JP2010024236A (ja) 2010-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ302280B6 (cs) Slouceniny a prostredky pro dodávání aktivních látek
US7125910B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6693208B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US20030149296A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US20030096992A1 (en) Method of preparing alkylated salicylamides via a dicarboxylate intermediate
EP1156787A4 (en) OXADIAZOLE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS FOR DELIVERING ACTIVE SUBSTANCES
US6991798B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US20030220226A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
RU2233835C2 (ru) Соединения и композиции для доставки активных средств
AU2003261486B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
MXPA01001243A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
EP1676832A2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
HK1093963A (en) Compounds and compositions for delivering active agents
ZA200100470B (en) Compounds and compositions for delivering active agents.
HK1036969B (en) Compounds and compositions for delivering active agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20170806