KR100659753B1 - 활성제 전달용 화합물 및 조성물 - Google Patents
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Abstract
활성제 전달용 화합물과 조성물을 제공한다. 또한, 투여 및 제조 방법을 제공한다.
Description
본 발명은 활성제, 예컨대 생물학적 또는 화학적 활성제를 목표까지 전달하기 위한 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물은 활성제와 비-공유의 혼합물을 형성하므로 동물의 경구, 결장 또는 다른 경로로 투여하기에 매우 적절하다. 또한 그러한 조성물의 제조 및 투여 방법을 제시한다.
활성제를 전달하는 전통적인 수단은 종종 생물학적, 화학적 및 물리적 장애에 의해 심하게 제한된다. 통상적으로 이러한 장애는 수송이 일어나는 환경, 수송 표적의 환경, 및/또는 표적물 그 자체에 의해 부과된다. 생물학적 그리고 화학적 활성제는 특히 그러한 장애에 취약하다.
생물학적 활성 및 화학적 활성의 약리제 및 치료제를 동물에게 전달할 때, 신체에 의한 장애가 발생한다. 물리적 장애의 예로는, 예컨대 혈액 순환계와 같이 목표에 도달하기 전에 통과해야 하나 특정 활성제에 비교적 불침투성인 피부, 지질 이중층 및 다양한 기관막을 들 수 있다. 화학적 장애는, 이에 제한하는 것은 아니나 위장(GI)관에서 pH 변화 및 분해 효소를 들 수 있다.
이러한 장애는 경구 전달계의 설계에서 특히 중요하다. 많은 생물학적 또는 화학적 활성제의 경구 전달은 생물학적, 화학적 및 물리적 장애가 아니라면 동물에의 투여를 위해 선택될 수 있는 경로이다. 많은 약품 중에서, 통상적으로 경구 투여에 이용할 수 없는 것은 생물학적 또는 화학적 활성 펩타이드, 예컨대 칼시토닌과 인슐린; 다당류, 및 구체적으로 무코다당류, 이에 제한하는 것은 아니나 헤파린; 헤파리노이드; 항생물질; 및 다른 유기 물질들을 포함한다. 이러한 약품들은 위장관에서 산 가수분해와 효소 등에 의해 급속하게 효과가 떨어지거나 파괴된다. 게다가, 거대 분자 약품의 크기와 구조가 흡수를 방해한다.
경구 투여에 취약한 약리제를 이용하기 위한 종래의 방법은, 효소에 의한 분해를 억제하기 위하여 효소 저해제(예컨대, 췌장 트립신 저해제, 디이소프로필플루오로포스페이트(DFF)와 트라실롤)를 공동-투여할 뿐 아니라, 창자 벽의 투과성을 인위적으로 증가시키기 위해 보조제(예컨대, 레조르시놀 및 폴리옥시에틸렌 올레일 에테르와 n-헥사데실폴리에틸렌 에테르와 같은 비-이온성 계면 활성제)를 공동-투여하는 것에 의존하였다. 인슐린과 헤파린을 위한 약물 전달계로서 또한 리포좀이 기술된 바 있다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,239,754호; Patel 등(1976), FEBS Letters, Vol.62, pg.60; 및 Hashimoto 등(1979), Endocrinology Japan, Vol.26, pg.337에서 볼 수 있다. 그러나, 그러한 전달계의 넓은 스펙트럼 사용은 다음과 같은 이유로 배제된다: (1)시스템이 유독한 양의 보조제 또는 저해제를 요구하고; (2)적절한 저분자량의 적하, 즉 활성제를 이용할 수 없으며; (3)시스템이 열등한 안전성과 불충분한 저장 수명을 나타내고; (4)시스템을 제조하기 어렵고; (5)시스템이 활성제(적하)를 보호하지 못하며; (6)시스템이 활성제를 불리하게 변화시키고; 또는 (7)시스템이 활성제의 흡수를 가능하게 하거나 촉진시키지 못한다.
보다 최근에, 약물을 전달하기 위해 아미노산과 혼합된 인공 폴리머의 미소 구체(프로티노이드)를 이용하였다. 예를 들어, 미국 특허 4,925,673호에서 약물-포함의 프로티노이드 미소 구체 화합물 뿐 아니라 그 제조 방법과 용도에 대해 기술하였다. 이러한 프로티노이드 미소 구체는 수많은 활성제의 전달을 위해 유용하다. 게다가, 일정하게 개질된 아미노산을 약물을 전달하기 위해 이용하였다. 예컨대, 미국 특허 5,629,020호; 미국 특허 5,643,957호; 및 미국 특허 5,776,888호를 들 수 있다.
그러나, 쉽게 제조할 수 있고 다양한 경로에 의해 폭넓은 범위의 활성제를 전달할 수 있는 단순하고, 비용이 저렴한 전달계가 여전히 요구되고 있다.
발명의 요약
활성제의 전달에 유용한 화합물과 조성물을 제공한다. 본 화합물은 다음 화합물 또는 그 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 한가지 이상의 활성제, 바람직하게는 생물학적 또는 화학적 활성제와 본 발명의 한가지 이상의 화합물 또는 그 염을 포함한다. 그러한 조성물의 제조 및 투여 방법을 또한 제공한다. 화합물과 활성제를 포함하는 조성물은, 선택된 생물계로 활성제를 전달하고 활성제를 단독으로 투여하는 것과 비교하여 활성제의 생체 이용률을 증가 또는 향상시키는데 유용하다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 조성물은 활성제와 전달제를 포함한다. 이러한 조성물은 다양한 생물학적, 화학적 및 물리적 장애를 통과하여 여러 활성제를 전달하는데 이용할 수 있고 특히 환경적으로 분해되는 활성제를 전달하는데 적절하다.
본 발명의 다른 이점으로는 제조가 용이하고 비용이 저렴한 원료 물질을 이용하는 것을 들 수 있다. 본 발명의 조성물과 혼합 방법은 비용 효율적이고, 수행이 간단하며 시판 제품을 생산하기 위하여 산업적 규모로 확대될 수 있다.
화합물
본 화합물은 카르복실산 및/또는 그 염의 형태일 수 있다. 염은, 이에 제한하는 것은 아니나, 유기 또는 무기염, 예컨대 소듐염을 포함한다. 게다가, 한가지 이상의 이러한 화합물을 포함하는 폴리 아미노산 및 펩타이드를 이용할 수 있다.
아미노산은 한가지 이상의 자유 아미노기를 갖는 어떠한 카르복실산이고, 천연적으로 발생한 아미노산과 합성 아미노산을 포함한다. 폴리 아미노산은 펩타이드(펩타이드 결합에 의해 두개 이상의 아미노산이 결합된)이거나 결합할 수 있는 다른 작용기, 예컨대 에스테르 또는 무수물 결합으로 형성된 결합에 의해 연 결된 두개 이상의 아미노산이다. 펩타이드는 두개의 아미노산으로 이루어진 디펩타이드부터 수백개의 아미노산으로 이루어진 폴리펩타이드까지 다양한 길이를 가질 수 있다. Chambers Biological Dictionary, editor Peter M.B.Walker, Cambridge, England: Chambers Cambridge, 1989, page 215에서 볼 수 있다. 하나 이상의 아미노산 또는 펩타이드 유닛이 아실화 또는 술폰화될 수 있다.
여기서 기술한 많은 화합물이 아미노산으로부터 유도되었고 WO96/30036, WO97/36480, US 5,643,957 및 US 5,650,386에서 기술한 방법과 본 기술 내용에 기초한 당해 분야의 기술 방법에 의해 아미노산으로부터 용이하게 제조할 수 있다. 예를 들어, 단일 아미노산을 적절한 아실화제 또는 아민-개질제와 반응시키고, 이것을 아미노산 존재하에 자유 아미노 부분과 반응시켜 아미드를 형성함으로써 본 화합물을 제조할 수 있다. 원하지 않는 부반응을 피하기 위하여 당해 기술 분야에 알려진 보호기를 이용할 수 있다. 보호기에 관하여 T.W.Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York(1981)을 참고할 수 있고, 기술된 내용이 여기서 참조로써 관계한다.
본 화합물은, 하나 이상의 고체 크로마토그래피 지지체 위에서, 단독 또는 세로로 연결되어 분획화 또는 재결정화에 의해 정제될 수 있다. 적절한 재결정화 용매계는, 이에 제한하는 것은 아니나, 아세토니트릴, 메탄올 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 분획화는 이동상으로서 메탄올/n-프로판올 혼합물; 이동상으로서 트리플루오로아세트산/아세토니트릴 혼합물을 이용하는 역상 크로마토그래피; 및 이동상으로서 물 또는 적절한 완충액을 이용하는 이온 교환 크로마토그래피를 이용하 여 적절한 크로마토그래피 지지체, 예컨대 알루미나 위에서 수행할 수 있다. 음이온 교환 크로마토그래피로 수행할 때, 소듐 클로라이드 구배를 0-500mM로 이용하는 것이 바람직하다.
활성제
본 발명에 이용하기 적절한 활성제는 생물학적 활성제와 화학적 활성제를 포함하고, 이에 제한하는 것은 아니나 살충제, 약리제 및 치료제를 포함한다.
예를 들어, 본 발명에 이용하기 적절한 생물학적 또는 화학적 활성제는, 이에 제한하는 것은 아니나 단백질; 폴리펩타이드; 펩타이드; 호르몬, 및 구체적으로 그들 스스로 위장 점막을 통해 지나가지 않고(또는 단지 투여량의 부분이 통과하는) 또는 위장관에서 산과 효소에 의해 화학적으로 절단될 수 있는 호르몬; 다당류, 및 구체적으로 무코다당류의 혼합물; 지질; 다른 유기 화합물; 또는 그 혼합물을 포함한다.
추가의 구체예는, 이에 제한하는 것은 아니나, 합성, 천연 또는 그 재조합의 소스(source)를 포함하여 다음을 들 수 있다: 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소의 성장 호르몬과 돼지의 성장 호르몬; 성장 호르몬-방출 호르몬; α, β와 γ를 포함하는 인터페론; 인터루킨-1; 인터루킨-2; 소듐, 아연, 칼슘과 암모늄을 포함하는 반대이온(counter ion)을 임의로 갖는 돼지, 소, 인간 및 인간 재조합을 포함하는 인슐린; IGF-1을 포함하는 인슐린 유사 성장 인자; 분획화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄(dermatans), 콘드로이틴, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린 및 초저분자량의 헤파린을 포함하는 헤파린; 살몬, 뱀장어 및 인간을 포함하는 칼시토닌; 에리트로포에틴; 심방 나트륨이뇨 인자; 항원; 단일 클론의 항체; 소마토스타틴; 프로테아제 저해제; 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬; 옥시토신; 루틴화(leutinizing)-호르몬-방출-호르몬; 난포 자극 호르몬; 글루코세레브로시다아제; 트롬보포에틴; 필그라스팀(filgrastim); 프로스타글라딘; 시클로스포린; 바소프레신; 크로몰린 소듐(소듐 또는 디소듐 크로모글리케이트); 반코마이신; 데스페리옥사민(DFO); 그 단편을 포함하여 부갑상선 호르몬(PTH); 항-균사체제를 포함하는 항균제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체; 또는 이들의 혼합물.
전달계
본 발명의 조성물은 전달제와 한가지 이상의 활성제를 포함한다. 한 구체예에서, 한가지 이상의 전달제 화합물, 또는 이들 화합물의 염, 또는 이들 화합물의 폴리아미노산 또는 펩타이드, 또는 그 한가지 이상의 단위의 염 형태를 투여전에 활성제와 혼합하여 전달제로서 이용할 수 있다.
투여 혼합물은, 단지 투여 전에 화합물의 수성 용액과 활성 성분의 수성 용액을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 선택적으로, 화합물과 생물학적 또는 화학적 활성 성분을 제조 공정 중에 혼합할 수 있다.
용액은 임의로 포스페이트 완충염, 시트르산, 글리콜 또는 다른 분산제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 안정화 첨가제가 용액에 혼입될 수 있고, 그 농도 범위는 바람직하게 약 0.1과 20%(w/v) 사이이다.
본 발명의 전달용 조성물은 또한 한가지 이상의 효소 저해제를 포함할 수 있다. 그러한 효소 저해제는, 이에 제한하는 것은 아니나, 액티노닌(actinonin) 또는 에피액티노닌 및 그 유도체와 같은 화합물을 포함한다. 이러한 화합물의 유도체가 미국 특허 5,206,384호에서 제시된다. 다른 효소 저해제로는, 이에 제한하는 것은 아니나 아프로티닌(트라실롤)과 바우만-버크 저해제를 들 수 있다.
활성제의 양은, 목표 지적을 위한 특정 활성제의 의도를 수행할 수 있는 유효한 양이다. 조성물에서 활성제의 양은 약리적, 생물학적, 치료적 또는 화학적으로 유효한 양이다. 그러나, 단위 투여 제형이 다수의 화합물/생물학적 또는 화학적 활성제 조성물을 함유하거나 분리된 약리적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 유효량을 포함하기 때문에, 그 양이 캡슐, 정제, 분말 또는 액체와 같은 단위 투여 제형으로 조성물을 이용할 때 보다 미만이 되는 양이 될 수 있다. 그 다음에 총 유효량은 생물학적 또는 약리적 활성제의 총 약리적, 생물학적, 치료적 또는 화학적 활성량을 포함하는 누적 유닛으로 투여될 수 있다.
이용되는 활성제의 총량은 당해 기술 분야에 알려진 방법에 의해 결정될 수 있다. 그러나, 본 조성물이 종래의 조성물보다 효과적으로 활성제를 전달하기 때문에, 종래의 단위 투여 제형 또는 전달계에서 이용된 것보다 적은 양의 생물학적 또는 화학적 활성제를 대상물에게 투여하고, 반면 동일한 혈액 수준 및/또는 치료 효과를 달성할 수 있다.
여기서 제시하는 화합물은, 특히 혈액-뇌 장애를 통과할 뿐 아니라 경구, 비강내(intranasal), 설하(sublingual), 십이지장내, 피하. 협측(buccal), 결장내, 직장, 질, 점막, 동맥, 경피, 비경구, 정맥, 근육내 및 안구 시스템에서 생물학적 및 화학적 활성제를 전달한다.
또한 단위 투여 제형이, 부형제, 희석제, 붕해제, 윤활제, 가소제, 착색제, 풍미제, 맛-차폐제, 당, 감미료, 소금 및, 이에 제한하는 것은 아니나 물, 1,2-프로판 디올, 에탄올, 올리브 오일 또는 어떠한 그 조합과 같은 투여 담체 중 어떠한 한가지 또는 그 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물과 조성물은 생물학적 또는 화학적 활성제를 어떠한 동물, 예컨대 이에 제한하는 것은 아니나, 닭과 같은 새; 암소, 돼지, 개, 고양이, 영장류 및 특히 인간과 같은 포유류; 그리고 곤충에게 투여하기에 유용하다. 이 시스템은,특히 활성제가 그 목표 지점(즉, 전달된 조성물의 활성제가 방출되는 지점)에 도달하기 전에 그리고 투여된 동물의 신체 내에서 마주치는 조건에 의해 파괴되고 효력이 떨어지는 화학적 또는 생물학적 활성제를 전달하는데 유리하다. 본 발명의 화합물과 조성물은 또한, 특히 특정 경로에 의해 대체로 전달할 수 없거나, 경구 투여에 의한 것이거나 또는 개선된 전달을 필요로 하는 활성제의 투여에 유용하다. 한 주기에 걸쳐서 또는 특정 기간에서 보다 많은 활성제를 전달하도록 전달이 개선될 수 있다(예컨대 보다 빠른 전달이 가능하도록).
투여에 이어, 본 조성물 또는 단위 투여 제형에 존재하는 활성제가 순환되어진다. 약물의 생체 이용률은 혈액에서 이미 알려진 약리 활성, 예컨대 혈액에서 헤파린에 의한 응고 시간의 증가 또는 칼시토닌에 의해 야기되는 순환하는 칼슘 수준의 감소를 측정함으로써 용이하게 평가된다. 선택적으로 활성제 자체의 순환 수준을 직접 측정할 수 있다.
바람직한 구체예의 설명
다음 구체예는 제한없이 본 발명의 예를 들기 위한 것이다. 다른 지시가 없는 한 모든 부분이 중량부이다.
실시예 1 - 화합물 제조
방법 A : 화합물 26의 제조 자석 교반기를 갖춘 1L 둥근 바닥 플라스크에 2-아미노-p-크레졸(1.71g, 13.88mmol, 1당량)과 2M 수성 소듐 히드록사이드(20ml)를 담았다. 0℃에서 교반된 용액에 메틸 아제로일 클로라이드(3.08g, 13.96mmol, 1.01당량)를 방울로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고 주위 온도에서 4-5시간 동안 저었다. 20% 소듐 히드록사이드를 첨가하여 용액의 pH를 약 11-12로 유지하였다. 그리고 나서 에틸 아세테이트(3 x 30ml)를 이용하여 용액을 추출하였다. 혼합 유기상을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과 및 진공에서 농축시켰다. 잔사를 THF(50ml)에 재용해시키고 2N NaOH(20ml)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. TLC 지시 반응이 완전히 이루어졌다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 산화시켰다. 생성된 고체를 회수하고 메탄올/아세톤/물을 이용하여 재결정화 시킨 결과, 2.5g의 생성물을 얻었다.
화합물 11-15, 18-21, 24, 25, 27-35, 48-50, 54-56, 58, 65-68, 73, 83, 110, 120 및 131-133을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다. 화합물 120, 122 및 123을 또한, 이 방법이 THF를 포함하여 수행된다는 것을 제외하고, 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 B : 화합물 60의 제조 3-아미노-4-플루오로히드로신남산 1.03g(5.62mmol)과 메틸렌 클로라이드 20ml의 슬러리를 1.45ml(1.24g, 11.4mmol)의 트리메틸실릴 클로라이드로 처리하고 150분 동안 환류로 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 2.4ml(1.74g, 17.2mmol)의 트리에틸아민으로 처리하였다. 5분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 추가 깔때기에 붓고, 0℃에서 O-아세틸살리실로일 클로라이드 1.21g(6.09mmol)과 메틸렌 클로라이드 10ml의 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온시키고 18시간 동안 저었다. 3% 수성 염산(2 x 20ml), 물(1 x 20ml)과 브린(1 x 15ml)으로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시킨 후 진공에서 농축시킨 결과 갈색을 띠는 노란색 고체를 얻었다. 이 고체를 65% 에탄올/물 15ml에서 재결정화시켜 갈색 고체를 얻었다. 이 고체를 포화된 수성 소듐 비카르보네이트 용액에 용해시켰다. 아세테이트가 절단될 때까지 교반시킨 후(HPLC에 의해), 용액을 산화시켜 침전물의 생성을 야기시켰다. 여과에 의한 분리 후 0.58g(38% 수율)의 생성물을 얻었다, mp = 202-4℃
화합물 59, 61, 74-81, 107, 109 및 111-113을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다. 화합물 37, 42, 44 및 134를 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 C : 화합물 1의 제조 자석 교반 막대, 아르곤 정화 및 냉수 응축기를 갖춘 250ml 둥근 바닥 플라스크에서 아세토니트릴(75ml) 중에 1,4-벤조디옥산-2-원(4.50g, 30mmol)을 용해시켰다. 트리에틸아민(4.17ml, 3.03g, 30mmol)과 4-(4-아미노페닐)부티르산(5.37g, 30mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류로 가열시키고 25℃에서 하룻밤 동안 교반시킨 후 진공으로 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드 중에서 갈색 잔사를 취하여 1N 염산 수용액(1 x 100ml)으로 세척하였다. 형성된 고체를 여과에 의해 분리하고 1N 염산 수용액과 물로 헹구었다. 생성된 고체를 진공 오븐에서 하룻밤 동안 건조시켜 황갈색 고체로서 화합물을 얻었다(9.19g, 93% 수율).
출발 물질 디하이드로코우마린과 8-아미노카프릴산으로부터, 화합물 53을 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 D : 화합물 36의 제조 방법 T를 이용하여 출발 물질 3,5-디니트로살리실산과 8-아미노카프릴산으로부터 8-(N-3,5-디니트로살리실로일)아미노카프릴산을 제조하였다. 8-(N-3,5-디니트로살리실로일)아미노카프릴산 0.7g(1.9mmol)과 에틸 아세테이트 40ml의 용액을 10% Pd/C 70mg으로 처리하고 18시간 동안 수소 대기하에 두었다. 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 여과물을 진공으로 농축시켰다. 잔사를 메탄올/아세톤/물로부터 재결정화하여 생성물 0.4g(62% 수율)을 얻었다, mp = 156-7℃.
방법 E : 화합물 2의 제조 방법 C를 이용하여 4-(4-아미노페닐)부티르산과 4-벤질록시페녹시아세틸 클로라이드를 반응시켜 4-(4-(4-벤질록시페녹시아세틸)아미노)페닐)부티르산을 제조하였다. 4-(4-(4-벤질록시페녹시아세틸)아미노)페닐)부티르산 5.00g(11.9mol)과 메틸 알코올 150ml의 슬러리를 아르곤 하에 약 20분 동안 저었다. 카본상 10% 팔라듐의 촉매량(0.4g)을 한 부분으로 첨가하였다. 반응 용기 를 비웠다. 반응물을 실온에서 하룻밤동안 수소 대기하에 유지시켰다. 그리고 나서 카본상 팔라듐을 여과시켜 제거하고 여과물을 진공하에 농축시켜 백색의 고체로서 생성물을 얻었다.
화합물 8, 9 및 38을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 F : 화합물 39의 제조 5-플루오로이사토익 무수물 10.82g(59.7mmol), 8-아미노카프릴산 9.50g, 50 중량% K2CO3/물 16.8g 및 디옥산 40ml의 현탁액을 환류하여 가열시켰다. 2시간 후, 반응이 완전히 이루어졌다(HPLC에 의해 측정). 짙은 자줏빛의 용액을 25℃까지 냉각시키고 3% 염산 수용액으로 pH=4.00까지 산화시켜 어두운 침전물을 형성시켰다. 여과에 의해 고체를 분리하고 65% 에탄올/물로부터 재결정화시켜 노란색 고체로서 생성물 11.86g(67% 수율)을 얻었다, mp=108-9℃.
화합물 3-7, 10, 40 및 43을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 G : 화합물 62의 제조 4-(4-아미노페닐)부티르산(1.0 당량)과 6N 염산 수용액(5.44 당량)의 5℃ 혼합물을, 5℃ 이하의 온도를 유지하기 위해 천천히 첨가시키며 1.05 당량의 3N 소듐 니트라이트 수성 용액으로 처리하였다. 2.8N 수성 포타슘 요오드화물(1.01 당량)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 저었다. 층이 분리되었다. 용리액으로서 메탄올/메틸렌 클로라이드를 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 유기상을 정제시킨 결과 4-(4-요오드페닐)부티르산을 얻었다.
4-(4-요오드페닐)부티르산(0.86M)과 디메틸포름아미드의 용액을 2당량의 포타슘 카르보네이트, 1.5당량의 2-히드록시티오페놀과 쿠페릭 아세테이트(0.01 당량)의 촉매량으로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 환류시키고 25℃까지 냉각시킨 후, 수성산으로 산화시키고 에틸 아세테이트를 이용하여 추출하였다. 유기상을 농축시켰다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시킨 결과 4-(4-(2-히드록시페닐)티오페닐)부티르산을 얻었다.
4-(4-(2-히드록시페닐)티오페닐)부티르산과 에틸 아세테이트/아세트산의 0.33M 용액을 9.8M 히드로겐 퍼옥사이드의 수성 용액으로 처리하였다. 12시간 동안 교반시킨 후, 층이 분리되었다. 유기상을 농축시켰다. 용리액으로서 톨루엔/아세톤/헥산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시킨 결과 생성물을 얻었다.
방법 H : 화합물 82의 제조 9-브로모-1-노나놀 3.97g(17.8mmol)과 메틸렌 클로라이드의 0℃ 용액을 2-니트로페닐이소시아네이트 2.91g과 메틸렌 클로라이드 10ml의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열하고, 25℃에서 16시간 동안 저은 후 진공에서 농축시켰다. 노란색 고체는 9-브로모노닐 N-(2-니트로페닐)카르바메이트로 동정되었고 그대로 이용하였다.
9-브로모노닐 N-(2-니트로페닐)카르바메이트 2.99g(7.72mmol), 소듐 니트라이트 1.61g(23.3mmol), 아세트산 4.50ml(4.72g, 78.5mmol) 및 디메틸술폭사이드 15ml의 현탁액을 35℃에서 7시간 동안 저었다. 반응 혼합물을 3% 염산 수용액으로 산화시키고 디에틸 에테르(3 x 20ml)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 2N 소듐 히드록사이드 수용액(3 x 20ml)를 이용하여 추출하였다. 염기성 수성상을 3% 염산 수용액으로 산화시켜 침전을 유발하였다. 고체를 여과에 의해 회수하여 화합물 0.79g(30% 수율)의 화합물을 얻었다, mp=90-1℃.
방법 I : 화합물 64의 제조 방법 F를 이용하여 출발 물질인 이사토익 무수물과 4-(4-아미노페닐)부티르산으로부터 4-(4-(2-아미노벤조일)아미노페닐)부티르산을 제조하였다. 4-(4-(2-아미노벤조일)아미노페닐)부티르산 4.73g(16.0mmole)과 트리에틸오르소포르메이트 40ml의 슬러리를 아르곤 대기하에 두고 18시간 동안 환류하여 가열시켰다. 환류 동안 반웅물이 보다 투명하게 되었다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고 생성된 고체를 여과에 의해 회수하여 생성물 4.47g(88% 수율)을 얻었다, mp=201-204℃.
방법 J : 화합물 63의 제조 메틸렌 클로라이드 중 4-(4-(2-히드록시페닐)티오페닐)부티르산의 0.05M 용액을 0℃에서 4 당량의 m-클로로퍼벤조산으로 처리하였다. 반응 혼합물을 25℃까지 가온하고 12시간 동안 저었다. 용매를 빼 내었다. 용리액으로서 에틸 아세테이트/헥산/아세트산을 이용하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시킨 결과 생성물을 얻었다.
방법 K : 화합물 84의 제조 방법 F를 이용하여 출발 물질인 이사토익 무수물과 8-아미노카프릴산으로부터 8-N-(2-아미노벤조일)아미노카프릴산을 제조하였다. 8-N-(2-아미노벤조일)아미노카프릴산 6.88g(24.7mmol)과 메틸렌 클로라이드 100ml의 슬러리를 0℃까지 냉각시키고 2.00ml(2.08g, 12.4mmol)의 헥사메틸렌디이소시아 네이트와 5ml의 메틸렌 클로라이드의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류하여 가열하고 25℃까지 냉각시킨 후 20ml의 에탄올을 이용하여 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리하고 1/2/1 에틸 아세테이트/에탄올/물로부터 재결정화시켜 황갈색 고체로서 총 5.15g(57% 수율)의 생성물을 얻었다, mp=138-142℃.
화합물 135를 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조할 수 있다.
방법 L : 화합물 51의 제조 방법 A를 이용하여 출발 물질인 2-클로로-6-메톡시벤조산과 8-아미노카프릴산으로부터 8-(N-6-클로로-2-메톡시벤조일)아미노카프릴산을 제조하였다.
200ml의 메틸렌 클로라이드 중 8-(N-6-클로로-2-메톡시벤조일)아미노카프릴산 1.27g(3.72mmol)의 현탁액을 아르곤 대기하에 0℃까지 냉각시키고 메틸렌 클로라이드 중 1.0M 보론 트리브로마이드의 8ml 용액으로 처리하였다. 60분 동안 저은 후, TLC가 반응의 종료를 지시하였다. 반응 혼합물을 물에 담금질하고 30분 동안 저었다. 층이 분리되었다. 수성층을 메틸렌 클로라이드(2 x 30ml)를 이용하여 추출하였다. 혼합 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 진공으로 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 메탄올/아세톤/물로부터 개졀정화시켜 생성물 0.5g(43% 수율)을 얻었다, mp=156-7℃.
방법 M : 화합물 17의 제조 디히드로코우마린 4.28mL(0.034 mole), 아세토니트릴 75ml, 트리에틸아민 4.79ml(3.48g, 0.0343mole)와 3-(4-아미노페닐)프로피온 산 5.62g(0.034mole)의 용액을 아르곤 하에 교반시키고 플라스크를 18시간 동안 환류하여 가열시켰다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 진공하에 아세토니트릴을 제거하였다. 잔사를 메틸렌 클로라이드와 1N 염산 수용액 중에서 교반시켜 백색 고체를 형성하였다. 고체를 여과시키고 물과 메틸렌 클로라이드로 헹구낸 후 50℃에서 진공 건조시켜 생성물 9.17g(86.1% 수율)을 얻었다, mp=163-165℃.
화합물 16을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 N : 화합물 52의 제조 50ml 크실렌 중 3-히드록시페닐아세트산 10.0g(65.8mmol)의 용액을 6.45ml(68.4mmol)의 아세틱 무수물로 처리하였다. 이 혼합물을, 대부분의 크실렌과 아세트산 부산물이 증류될 때까지 약 2.5시간 동안 환류시켰다. 올리고-(3-히드록시페닐아세트산)을 갈색 오일로서 분리하였다. 이 오일을 150ml의 1,4-디옥산에 용해시켰다. 8-아미노카프릴산 9.97g(62.7mmol)과 2N NaOH 용액 34.5ml의 용액을 올리고머 용액에 첨가시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하여 가열시켰다. 그리고 나서 진공하에 디옥산을 제거시켰다. 갈색 잔사를 2N NaOH에서 취하고 에틸 아세테이트의 100ml부로 2회 추출하였다. 그리고 나서 수성층을 2N 황산 용액으로 산화시키고 에틸 아세테이트의 100ml부로 3회 추출하였다. 혼합 에틸 아세테이트층을 활성탄을 이용하여 탈색시키고 소듐 술페이트로 건조시킨 후 진공하에 농축시켰다. 그리고 나서 생성된 갈색 오일을, 에틸 아세테이트:헥산:아세트산(60:40:1) 이동상의 실리카겔 칼럼을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 생성된 백색 고체를 온수(40-50℃)로 세척하여 백색의 고체로서 생성물을 얻었다.
화합물 41, 45 및 47을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 O : 화합물 22의 제조 3-(4-(2-아미노벤조일)아미노페닐)프로피오닉 3.0g(11.0mmol)과 메틸렌 클로라이드 10ml의 용액. 아세틱 무수물(1.12g, 1.04ml, 11.0mmol)을 30분에 걸쳐 방울로 첨가하였다. 일단 아세틱 무수물을 모두 첨가시킨 후 반응물을 실온에서 18시간 동안 저었다. HPLC에 의해 반응이 완전히 이루어진 것을 결정하였다. 생성된 고체를 여과에 의해 분리하였다. 생성된 백색 고체를 하룻밤동안 진공에서 건조시켜 생성물을 얻었다.
방법 P : 화합물 23의 제조 2-술포벤조익 시클릭 무수물 5.13g(27.9mmol), 4-(4-아미노페닐)부티르산 5.0g(27.9mmol)과 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 18시간 동안 저었다. 유백색의 용액을 농축시켰다. 잔사를 50ml의 차가운 수성 염산으로 취하고 에틸 아세테이트(5 x 50ml)를 이용하여 추출한 후 농축시켰다. 용리액으로서 아세토니트릴을 이용하여 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제시킨 결과 생성물을 얻었다.
방법 Q : 화합물 57의 제조 5-클로로-2-히드록시벤즈아미드(58.0mmol) 10g, 피리딘 (22ml)과 아세토니트릴 (25ml)의 용액을 냉욕조에서 저었다. 에틸 클로로포르메이트(6.1ml, 0.0638mol)을 방울로 첨가시켰다. 핑크색 용액을 <10℃에서 30분 동안 저었다. 냉욕조를 기름 욕조로 바꾸었다. 반응 혼합물을 95℃까지 가열하고 휘발성 물질을 증류시켰다(43ml). 반응물을 실온까지 냉각시켜 백색 고체의 형성을 야기시켰다. 혼합물을 물에 붓고(100ml) 농축된 수성 염산을 이용하여 산화시켰다. 생성된 고체를 여과시키고 열 에탄올에서 재결정화시켜 9.77g의 6-클로로-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온을 얻었다.
6-클로로-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온(50mmol) 9.77g과 DMF 60ml의 슬러리를 1,10-디브로모데칸(52.52g, 0.175mol)의 용액으로 처리하고 DMF(60ml)를 첨가하였다. 디이소프로필에틸아민(9.6ml, 55mmol)을 방울로 첨가하였다. 온도계와 응축기를 부착하고 플라스크를 기름 욕조에 두었다. 반응물을 약 3시간 동안 60℃까지 가열시키고 47℃까지 냉각시킨 후 헥산(150ml)을 첨가하였다. 혼합물을 물(175ml)을 이용하여 희석시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 수성층을 따뜻한 헥산으로 세척하였다. 생성된 고체를 헥산층으로부터 여과시키고 따뜻한 헥산으로부터 재결정화시켜 10.39g의 6-클로로-3-(10-브로모데실)-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온을 얻었다.
6-클로로-3-(10-브로모데실)-2H-1,3-벤즈옥사진-2,4(3H)-디온(10.39g, 0.025mol), 소듐 니트라이트(5.52g, 0.08mol)와 DMSO(60ml)의 혼합물을 아르곤하에 저었다. 아세트산(14.9ml)을 첨가하고 반응물을 6시간 동안 75℃까지 가열시켰다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 0.5N HCl(2x)과 2N NaOH(2x)로 세척하였다. 소듐 히드록사이드층을 2시간과 20분 동안 젓고 이 용액을 2M H2SO4를 이용하여 산화시켰다. 그리고 나서 고체를 여과시키고 메틸렌 클로라이드와 헥산으로부터 재결정화시켰다. 수율: 3.0g.
방법 R : 화합물 71의 제조 모노-메틸 프탈레이트 3.22g(18.4mmol), 트리에 틸아민 2.90ml(2.11g, 20.8mmol)과 아세톤 20ml의 용액을 냉(염)욕조에서 냉각시키고 2.00ml(2.27g, 20.9mmol)의 에틸 클로로포르메이트와 10ml의 아세톤의 용액으로, 20분에 걸쳐서 방울로 첨가시키며 처리하였다. 백색의 흐린 용액을 15분 동안 젓고 소듐 아지드 2.53g(38.9mmol)과 물 8ml의 용액으로 처리하였다. 30분 동안 저은 후, 여전히 흐린 용액을 50ml의 냉수에 붓고 톨루엔(3 x 30ml)으로 추출하였다. 톨루엔상을 소듐 술페이트로 건조시키고 80분 동안 환류하여 가열시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 여러 부분으로 3-(4-아미노페닐)프로피온산 3.11g(18.8mmol)을 5분에 걸쳐 첨가하였다. 64시간 동안 저은 후, 반응 혼합물을 80ml의 3:1 디옥산/물 용액으로 희석시키고 3시간 동안 환류하여 가열시켰다. 냉각된 혼합물을 2N(1 x 30ml)과 0.5N(2 x 30ml) 소듐 히드록사이드를 이용하여 추출하였다. 혼합 수성층을 산화시켜 백색 고체의 형성을 유도하였다. 여과에 의해 분리시키고 에틸 아세테이트에 재용해시킨 후, 불용성 물질의 여과 및 여과물의 농축에 의해 고체 생성물 1.13g을 얻었다.
방법 S : 화합물 69의 제조 4-히드록시퀴노아졸린 3.17g(21.7mmol), 디메틸포름아미드 3방울과 티오닐 클로라이드 20.0ml의 슬러리를 환류하여 가열시켰다. 150분 후, 투명한 노란색 용액을 30℃까지 냉각시켰다. 과도한 티오닐 클로라이드를 50mm 진공에서 증류시켰다. 1.0mm 진공에서 15분 후, 플라스크의 불충분한-백색/노란색 내용물을 30ml의 메틸렌 클로라이드에서 취하고 3-(4-아미노페닐)프로피온산 3.61g(21.9mmol)과 이소프로판올 40ml의 슬러리로 처리하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 저었다. 밝은 노란색 고체를 여과에 의해 분리하고 진공 오븐에서 건조시켜 생성물을 얻었다.
화합물 70을 또한, 자유 아민을 분리하기 위해 단지 pH 4.56까지 산화시키는 것을 제외하고, 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 T : 화합물 46의 제조 아세틱 무수물(6.45ml, 6.98g, 68.4mmol), 4-히드록시페닐아세트산(10.00g, 65.8mmol)과 크실렌(50ml)을 자석 교반 막대, 온도계 및 응축기와 함께 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 갖춘 100mL, 삼목 플라스크에 첨가시켰다. 플라스크를 환류하여 가열시키고, 반응 혼합물을 100℃ 부근에서 노란색의 용액으로 투명하게 하였다. 대부분의 휘발성 유기물(크실렌과 아세트산)이 두시간에 걸쳐 딘-스타크 트랩으로 증류되었다(135-146℃). 포트의 온도가 천천히 190℃까지 상승하고 증류물이 천천히 떨어지는 동안, 추가의 한시간에 걸쳐 증류를 지속시켰다. 잔사를 여전히 뜨거운 채로 알루미늄 트레이에 부었다. 냉각하자마자 갈색 납질의 고체가 형성되었다.
2N 소듐 히드록사이드(34.4ml, 36g, 68.7mmol)와 8-아미노카프릴산(9.94g, 62.5mmol) 용액을 올리고(4-히드록시페닐아세트산)(11.06g, 81.3mmol)과 디옥산(150ml)의 용액에 5분에 걸쳐 첨가시켰다. 반응 혼합물을 5.5시간 동안 90℃까지 가열하였다(반응 종료 시점은 HPLC에 의해 결정된다). 투명한 오렌지색 반응 혼합물을 40℃까지 냉각시켰다. 디옥산을 진공에서 빼내었다. 갈색의 잔사를 2N 소듐 히드록사이드에서 취하고, 에틸 아세테이트(2 x 100ml)를 이용하여 추출한 후 산화시켰다. 에틸 아세테이트로 추출(3 x 100ml), 카본으로 탈색, 소듐 술페이트로 건조 및 진공에서 농축시켜 갈색 오일을 얻었다. 온수로 분쇄하여(2회) 얻은 황갈 색 고체를 에탄올/물로부터 2회 재결정화시켜 황갈색 고체로서 생성물 2.48g을 얻었다.
화합물 106과 108을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 U : 화합물 72의 제조 4-히드록시코우마린 4.11g(25.3mmol), 4-(4-아미노페닐)부티르산 4.54g(25.3mmol)과 아세트산 20ml의 현탁액을 7일 동안 환류하여 가열시켰다. 반응 혼합물을 25℃까지 냉각시켜 불충분한-백색 고체를 형성하고, 여과에 의해 이를 수집하였다. 여과물을 50ml의 물로 희석시켜 두번째 고체의 형성을 야기하고 이를 또한 여과에 의해 수집하였다. 두 고체를 혼합하고 65% 에탄올/물로부터 재결정화시켜 생성물 0.62g을 얻었다.
방법 V : 화합물 85의 제조 70mls 메틸렌 클로라이드 중 10-아미노데카논산(26.7mmol) 5.00g의 슬러리를 클로로트리메틸실란 6.78mls(5.80g, 53.5mmol)로 처리하고 140분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 5.58mls의 트리에틸아민(4.1g, 40.1mmol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 약 20분 동안 저은 후, 10mls의 메틸렌 클로라이드 중 3.91mls의 o-플루오로벤조일 클로라이드(4.24g, 26.7mmol)의 용액을 15분에 걸쳐서 반응 혼합물에 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 젓고 25℃에서 18시간 동안 저었다. 진공에서 메틸렌 클로라이드를 제거하고 그 잔사에 100mls의 NaOH 용액(2N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 염산 용액(2M)을 이용하여 pH=1로 산화시키기 전에 이 혼합물을 1시간 동안 저었다. 그리고 나서 산화된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mls)를 이용하여 추출하고 활성탄으로 탈색시킨 후, 소듐 술페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 50% 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화시켜 백색의 고체를 얻고 이것을 25℃에서 24시간 동안 진공으로 건조시켰다. 생성물의 수율은 6.57g(79.5%)이었다, mp=85-86℃.
화합물 86-101을 또한 적절한 아미노산과 적절한 산 클로라이드를 반응시켜 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 W : 화합물 102의 제조 150mls 메틸렌 클로라이드 중 글라이신(0.276mol) 20.72g의 슬러리를 70.06mls의 클로로트리메틸실란(59.97g, 0.552mol)으로 처리하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서 115.41mls의 트리에틸아민(83.79g, 0.828mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 20분 동안 저은 후, 75mls 메틸렌 클로라이드 중 4-메톡시-2-아세틸벤조일 클로라이드(58.70g, 0.276mol)의 용액 20.72g(0.276mol)을 15분에 걸쳐서 반응 혼합물에 방울로 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 젓고 25℃에서 18시간 동안 저었다. 메틸렌 클로라이드를 진공에서 제거하고 그 잔사에 200mls의 NaOH 용액(2N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 염산 용액(2M)을 이용하여 pH=3까지 산화시키기 전에 여러 시간 동안 이 혼합물을 저었다. 생성된 고체를 여과시키고 40℃에서 진공으로 건조시켰다. 고체를 물/에탄올(3/1)로부터 재결정화시켜 고체를 얻고, 이것을 25℃에서 진공으로 24시간 동안 건조시켰다. 생성물의 수율은 27.35g(44%)이었다, mp=185.5-189℃.
가온과 함께 150mls의 에탄올에 용해시킴으로써 상기 고체의 소듐염을 제조 하였다. 소듐 히드록사이드(14.5ml의 물 중 4.95g)를 에탄올 용액에 첨가하고 실온까지 냉각시켰다. 여과와 고체의 세척을 돕기 위해 헵탄을 이용하여 생성된 고체를 여과시켰다. 건조 후 황갈색 고체(27.73, 92.37%) mp>230℃를 얻었다. C10H10N1O5Na·0.40H2O에 대한 CHN 계산치: C,47.21; H,4.28; N,5.51; Na,9.04; 실측치: C,47.14; H,4.32; N,5.36; Na,8.45 및 2.83% 물.
방법 X : 화합물 103의 제조 300mls 메틸렌 클로라이드 중 β-알라닌(0.281mol) 25.0g의 슬러리를 71.33mls의 클로로트리메틸실란(61.06g, 0.562mol)으로 처리하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고 나서 117.50mls의 트리에틸아민(85.30g, 0.843mol)으로 처리하였다. 이 혼합물을 약 20분 동안 저은 후, 메틸렌 클로라이드 150mls 중 아세틸살리실로일 클로라이드(55.73g, 0.281mol)의 용액을 15분에 걸쳐서 반응 혼합물에 방울로 첨가시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 젓고 나서 25℃에서 18시간 동안 저었다. 메틸렌 클로라이드를 진공에서 제거하고 그 잔사에 200mls의 NaOH 용액(2N)을 첨가하였다. 이 혼합물을 황산을 이용하여(2M) pH=1까지 산화시키기 전에 한시간 동안 저었다. 생성된 오일을 에틸 아세테이트(3 x 200ml)를 이용하여 추출하고 소듐 술페이트로 건조시킨 후 진공에서 용매를 제거하였다. 고체를 에틸 아세테이트/헥산(1/1)으로부터 재결정화하여 고체를 얻고, 이것을 25℃에서 진공으로 24시간 동안 건조시켰다. 생성물의 수율은 9.20g(16%)이었다. C10H11N1O
4에 대한 CHN 계산치: C,57.03; H,5.27; N,6.67; 실측치: C,57.41; H,5.30; N,6.69. 가온과 함께 50mls 에탄올에 용해시킴으로써 상기 고체의 소듐염을 제조하였다. 소듐 히드록사이드(5.25mL의 물 중 1.79g)을 에탄올 용액에 첨가시키고 실온까지 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과시켰다. 건조 후 고체를 얻었다(5.80g) mp 231-235℃. C10H10N1O4Na·0.35H2O에 대한 CHN 계산치: C,50.56; H,4.54; N,5.90; Na,9.68; 실측치: C,50.30; H,4.37; N,5.72; Na,9.55 및 2.68% 물.
방법 Y : 화합물 104의 제조 4-메톡시 살리시클릭산(98.74g, 0.59mol)을 냉욕조의 메틸렌 클로라이드(500ml)에서 저었다. 트리에틸아민(123.4ml, 1.5당량)과 아세틸 클로라이드(46.2ml, 1.1당량)를 각각 방울로 첨가하였다. 냉욕조로부터 용액을 제거하고 이틀밤에 걸쳐서 실온에서 저었다. 반응은 HPLC에 의해 모니터링된다. 반응 혼합물을 0.5N HCl(2 x 200ml)과 물(2 x 200ml)로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고 진공에서 감소시켰다. 생성된 고체를 메틸렌 클로라이드/헥산에서 재결정화시켰다. 수율은 4-메톡시-2-아세틸 벤조산 61.72g이었다. 그 구조를 1H NMR로 확인하였다.
4-메톡시-2-아세틸 벤조산(20g, 0.195mol)과 메틸렌 클로라이드(100ml)의 혼합물에, 티오닐 클로라이드(13.8ml, 2당량)와 한방울의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 환류시키고 실온까지 냉각시킨 후 진공에서 감소시켜 오일을 얻었다. 정제 없이 4-메톡시-2-아세틸 벤조일 클로라이드를 이용하였다.
메틸렌 클로라이드(100ml) 중 4-(4-아미노페닐)부티르산(7.87g, 0.044mol)의 슬러리를 TMS 클로라이드(11.2ml)로 처리하고 1.5시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합 물을 0℃까지 냉각시키고 트리에틸아민(18.4ml)을 방울로 첨가시켜 처리하였다. 이 혼합물을 약 20분동안 저은 후, 상기 제조한 메틸렌 클로라이드(10ml) 중 4-메톡시-2-아세틸벤조일 클로라이드(10g)의 용액을 15분에 걸쳐서 반응 혼합물에 방울로 첨가하였다. 냉욕조를 제거하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 저었다 메틸렌 클로라이드를 진공에서 제거하고 그 잔사에 2N NaOH 용액(100ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2M HCl을 이용하여 pH=1까지 산화시키기 전에 1시간 동안 저었다. 그리고 나서 산화된 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100ml)를 이용하여 추출하고 활성탄을 이용하여 탈색시킨 후 소듐술페이트로 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 백색 고체를 50% 에탄올/물 혼합물로부터 재결정화시켜 백색의 고체를 얻었고, 이것을 진공에서 25℃로 건조시켰다. C18H19NO5에 대한 CHN 계산치: C,65.54; H,5.81; N,4.25; 실측치: C,65.49; H, 5.84; N,4.23. 수율은 7.76g(53.6%)이었다, mp=177-182℃.
방법 Z : 화합물 105의 제조 메탄올(150ml)에 4-브로모부티르산(26.17g, 0.16mol)을 첨가하고 여러 방울의 황산을 첨가하였다. 이 용액을 3과 1/4 시간동안 환류시켰다. 에스테르 형성의 완료를 확인하기 위해 TLC(1:1 EtOAc/Hex)를 수행하였다. 이 혼합물을 진공에서 오일로 감소시켰다. 이 오일을 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 물, 포화된 소듐 비카르보네이트와 브린으로 세척하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고 진공에서 감소시켰다. 그 구조를 1H NMR에 의해 확인하고 20.26g의 메틸(4-브로모)부타노에이트를 얻었다.
6-클로로카르살람(12.4g, 1.12당량), 메틸(4-브로모)부타노에이트(10.13g, 1.0당량)와 10.13g의 소듐 카르보네이트(10.13g, 1.12당량)를 50ml DMA에서 교반시켰다. 용액을 4.5시간 동안 환류시키고 하룻밤동안 실온까지 냉각시켰다. 고체를 여과시키고 에탄올로 세척하였다. 물과 2N NaOH를 여과물에 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 가열시켰다. 가수분해의 종료를 확인하기 위해 HPLC를 수행하였다. 이 용액을 pH 약 1까지 농축된 HCl을 이용하여 산화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과시키고 진공에서 하룻밤동안 P2O5로 건내었다. 고체를 메탄올/물에서 재결정화시키고 여과 및 건조시켜 화합물 7.35g을 얻었다. C11H12NO4Cl에 대한 CHN 계산치: C,51.28; H,4.69; N,5.44; 실측치: C,50.92; H,4.59; N,5.46. mp=136-140℃. 동일한 방법으로 제조한 이 화합물의 다른 회분들의 융점은, 성분 분석에서 보다 순수한 생성물을 나타내며, 153-155℃의 범위를 가졌다.
방법 AA : 화합물 118의 제조 6-클로로카르살람(10.0g, 0.0506mol)과 디메틸아세트아미드(50ml)를 포함하는 250ml, 삼목, 둥근 바닥 플라스크에 소듐 카르보네이트(5.37g, 0.0506mol)를 첨가하였다. 교반시킨 반응 혼합물에 에틸-5-브로모헵타노에이트(10.91g, 0.0460mol)를 한부분으로 첨가시키고 반응 혼합물의 가열을 시작하였다. 반응 온도를 80℃에서 유지하고 16시간 동안 가열시켰다. 가열을 중단하고, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 반응 혼합물을 진공으로 여과시키고 여과 케이크를 20ml부의 에틸 알코올을 이용하여 2회 세척하였다. 오렌지-갈색 고체의 침전이 확인될 때까지 여과물에 물을 첨가하였다. 이 고체를 진공 여과에 의해 분 리하고 20mls의 에틸 알코올을 이용하여 우선 세척한 후 20mls의 헵탄으로 세척하였다. 이 고체를 둥근 바닥 플라스크로 옮기고 200ml의 2N NaOH를 첨가하였다. 환류하여 가열을 시작하고 한시간 동안 지속시켰다. 그리고 나서 반응물을 25℃까지 냉각시키고 반응 혼합물을 2N HCl 용액을 이용하여 산화시켰다. 침전된 백색 고체를 여과에 의해 분리하고 30:70 에틸 알코올:물로부터 재결정화시킨 후 하룻밤동안 진공에서 건조시켰다. 9.55g(63.0%)의 생성물을 분리하였다. mp=115-116℃. 연소 분석: %C: 56.09(계산치), 55.93(실측치); %H: 6.01(계산치), 6.09(실측치); %N: 4.67(계산치), 4.64(실측치). 1H NMR 분석: (d6-DMSO): δ12.7,s,1H(COOH); δ12.0,s,1H(OH); δ8.88,t,1H(NH); δ7.94,d,1H(H 오르소에서 아미드); δ7.42,dd,1H(H 파라에서 아미드); δ6.92,d,1H(H 오르소에서 히드록사이드); δ3.27,q,2H(CH2 알파에서 아미드); δ2.20,t,2H(CH2 알파에서 COOH); δ1.40,m,4H(CH2 베타에서 아미드, CH2 베타에서 COOH); δ1.30,m,4H(지방족 CH2
를 남기며).
화합물 114, 116과 117을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조하였다.
방법 BB : 화합물 121의 제조 160ml의 건조된 톨루엔 중 2-아미노-4-클로로페놀(17.88g, 124.5mmol), 8-에톡시-8-옥소옥탄산(25.19g, 124.5mmol), 붕산(0.385g, 6.23mmol)과 2-아미노-5-메틸피리딘(0.675g, 6.23mmol)의 현탁액을, 반응중 생성된 물(2.5ml)이 딘-스타크 분리 유닛에서 공비성 증류에 의해 제거되는 동안, 질소하에 4시간 동안 환류에서(110℃) 가열하였다. 실리카겔 상(용리액: EtOAc/헵탄:1/1)의 박막 크로마토그래피가 반응의 종료를 지시하였다. 냉각된 반응 혼합물에 NaOH(125ml, 250mmol)의 2N 수용액을 첨가하였다. 반응물을 4시간 동안 환류에서 가열한 후 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(300ml)와 물(150ml)을 이용하여 희석시켰다. 수성층을 에틸 아세테이트(250ml)로 2회 세척하였다. 조심스럽게 분리한 후, 수성층을 냉각시키고 10% 염산 용액(86.20ml, 250mmol)을 이용하여 산화시킨 후, 여과, 헥산으로 세척 및 진공하에 건조시켜 고체를 얻었다. 디클로로메탄과 함께 분쇄 후, 소망하는 산 (8-(5-클로로-2-히드록시아닐리노)-8-옥소옥탄산)(22.39g, 60%)을 불충분한 백색 고체로서 얻었다: HPLC(칼럼:히긴스 크로마실(Higgins Kromsil) 100 C18, 물/아세토니트릴/아세트산 : 950/50/1, 3ml/분, 220nm) Rt 5.38분; mp 123-124℃; 1H NMR (DMSO d6, 300MHz) δ: 1.28(m,4H), 1.51(m,4H), 2.19(t,2H), 2.39(t,2H), 6.83(d,1H), 6.93(dd,1H), 7.95(d,1H), 9.20(s,1H), 10.10(s,1H), 12.00(br,s,1H); 13C NMR (DMSO d6, 75MHz) δ:24.29, 24.90, 28.20, 33.58, 35.90, 116.50, 121.02, 122.20, 123.41, 127.74, 148.23, 171.93, 174.26. MS m/z 300 (M+1)+. C14H18ClNO4에 대한 분석 계산치: C,56.10; H,6.05; Cl,11.83; N,4.67. 실측치: C,56.07; H,6.11,11.98; N,4.64.
화합물 119를 적절한 출발 물질을 이용하여 동일한 방법에 의해 제조하였다. 화합물 124-130을 또한 적절한 출발 물질을 이용하여 이 방법에 의해 제조할 수 있 다.
실시예 2 - 부갑상선 호르몬 전달
전달제 화합물과 부갑상선 호르몬 잔사 1-34(PTH)(화합물 103과 함께 용액에 대한 잔사 1-38)의 경구 영양(PO) 또는 결장내(IC) 투여 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 제조, 교반, 일당량의 소듐 히드록사이드 첨가(1.0N) 및 물(PO 용액을 위해) 또는 25% 수성 프로필렌 글리콜(IC를 위해)을 이용하여 희석시킴으로써, 화합물의 용액을 화합물의 소듐염으로 제조하거나 또는 자유산을 그 소듐염으로 전환시켜서 제조하였다. 최종 투여 용액은 화합물 용액을 PTH 스톡 용액(통상적으로 5mg PTH/ml의 농도를 갖는다)과 혼합시키고 소망하는 부피(일반적으로 3.0ml)로 희석시켜서 제조하였다. 화합물과 PTH 복용량은 후술하는 표 1에 나열한다.
체중 200-250g의 수컷 Sprague-Dawley 래트를 24시간 동안 금식시키고 복용 전 15분에 케타민(44mg/kg)과 클로르프로마진(1.5mg/kg)을 투여하였다. 래트에게 PO 1ml/kg 또는 IC 0.5ml/kg의 일회 복용 용액을 투여하였다. 혈청의 PTH 농도를 측정하기 위해 꼬리 동맥으로부터 연속적인 혈액 샘플을 수집하였다. PTH 방사 면역 검정법 키트(Peninsula Laboratories, Inc., 산 카를로스, 캐나다의 키트 # RIK 6101)에 의해 혈청 PTH 농도를 정량하였다. 그 결과를 후술하는 표 1에 나타내었다.
실시예 3 - 헤파린 전달
25% 수성 프로필렌 글리콜에서 전달제 화합물과 헤파린 소듐 USP를 포함하는 결장내 복용(IC) 조성물을 혼합에 의해 제조하였다. 화합물의 소듐염을 이용하거나 자유산을 일당량의 소듐 히드록사이드(1.0N)와 함께 소듐염으로 전환시켰다. 통상적으로 화합물과 헤파린 분말을 혼합하고, 25% 수성 프로필렌 글리콜을 첨가한 후, NaOH 용액을 첨가하고 내용물을 초음파 처리하며 부피 3.0까지 희석시켰다. pH를 확인하고 필요하다면 pH=7-8까지 조절하였다. 화합물과 헤파린의 최종 복욕량을 후술하는 표 2에 나열하였다.
체중 200-250g의 수컷 Sprague-Dawley 래트를 24시간 동안 금식시키고 복용 전 15분에 케타민(44mg/kg)과 클로르프로마진(1.5mg/kg)을 투여하였다. 금식한 래트에게 복용 용액을 1ml/kg의 복용 부피로 투여하였다. 케타민(44mg/kg)의 투여에 이어 심장 천공에 의해 혈액 샘플을 수집하였다. Henry, J.B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; 필라델피아, PA; W.B.Saunders(1979)의 방법에 따라 활성화 부분의 트롬보플라스틴 시간(APTT)를 이용함으로써 헤파린활성을 측정하였다. 그 결과를 후술하는 표 2에 나타내었다.
실시예 4 : 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH)의 경구 전달
포스페이트 완충액에서 전달제 화합물과 rhGH의 경구 영양(PO) 복용 용액을 제조하였다. 화합물의 용액을 제조, 교반, 일당량의 소듐 히드록사이드 첨가(1.0N) 및 포스페이트 완충액을 이용하여 희석시킴으로써, 화합물의 용액을 화합물의 소듐염으로 제조하거나 또는 자유산을 그 소듐염으로 전환시켜서 제조하였다. 최종 투여 용액은 화합물 용액을 rhGH 스톡 용액(통상적으로 15mg rhGH/ml의 농도를 갖는다)과 혼합시키고 소망하는 부피(일반적으로 3.0ml)로 희석시켜서 제조하였다. 화합물과 rhGH 복용량은 후술하는 표 3에 나열한다.
체중 200-250g의 수컷 Sprague-Dawley 래트를 24시간 동안 금식시키고 복용 전 15분에 케타민(44mg/kg)과 클로르프로마진(1.5mg/kg)을 투여하였다. 래트에게 1ml/kg의 복용 용액을 투여하였다. 혈청의 rhGH 농도를 측정하기 위해 꼬리 동맥으 로부터 연속적인 혈액 샘플을 수집하였다. rhGH 면역 분석 키트(Genzyme Corporation Inc., 캠브릿지, MA의 키트 # KIF4015)에 의해 혈청 rhGH 농도를 정량하였다.
그 결과를 후술하는 표 3에 나타내었다.
실시예 5 : 살몬 칼시토닌(sCT) 전달
물에서 전달제 화합물과 살몬 칼시토닌(sCT)의 경구 투여(PO) 조성물을 혼합에 의해 제조하였다. 그 양을 표 4에 나열한다. 450mg의 화합물을 2.0ml의 물에 첨가하였다. 화합물의 소듐염을 사용하거나, 생성된 용액을 교반하고 일당량의 소듐 히드록사이드(1.0N)를 첨가한 후 물로 희석시킴으로써 자유산을 소듐염으로 전환시켰다. 그 용액에 90㎍ sCT를 첨가하였다. 그리고 나서 물을 첨가하여 3.0ml의 총 부피를 얻었다. 용액은 150mg/ml의 최종 화합물 농도를 갖는다. (화합물 118과 123에서, 용액을 6.0ml로 희석시켰고 복용 부피는 두배였다.) 총 sCT 농도는 30㎍/ml 이었다. (화합물 123에서, 다른 양의 sCT를 이용한 결과 2.0ml/kg을 투여할 때 최종 sCT 복용은 100㎍/kg 이었다.)
체중 200-250g의 수컷 Sprague-Dawley 래트를 24시간 동안 금식시키고 복용 전 15분에 케타민(44mg/kg)과 클로르프로마진(1.5mg/kg)을 투여하였다. 래트에게 1ml/kg의 복용 용액을 투여하였다(화합물 118과 123에서 2ml/kg). 꼬리 동맥으로부터 연속적인 혈액 샘플을 수집하였다. EIA 키트(Peninsula Laboratories, Inc., 산 카를로스, 캐나다의 키트 # EIAS-6003)에 의해 혈청 sCT를 측정하였다. 키트의 표준 프로토콜을 화합물 104와 105의 경우 다음과 같이 보완하였다: 50㎕의 펩타이드 항체와 함께 암흑에서 흔들어주며 2시간 동안 배양, 플레이트 세척, 혈청과 바이오틴화(biotinylated) 펩타이드 첨가 및 4ml의 완충액으로 희석시키고, 암흑에서 하룻밤동안 흔들어주었다. 그 결과를 후술하는 표 4에 나타내었다.
상기 언급한 특허, 출원, 실험 방법 및 간행물은 여기에서 완전히 참조로써 관계한다.
본 발명의 수많은 변형이 상기의 상세한 설명에 비추어 당업자에게 제안될 것이다. 그러한 모든 명백한 변형이 첨부된 청구항의 의도된 범위 내에 완전하게 존재한다.
Claims (53)
- (A) 생물학적 활성제와,(B) 제1항 기재의 화합물 12, 35, 43, 54, 105 및 116-118과 이들의 염 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 삭제
- 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 호르몬, 다당류, 무코다당류, 탄수화물 또는 지질 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소의 성장 호르몬, 돼지의 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린 및 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 분획화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄(dermatans), 콘드로이틴, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 살몬 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌; 에리트로포에틴(EPO), 심방 나트륨이뇨 인자, 항원, 단일 클론의 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 루틴화(leutinizing)-호르몬-방출-호르몬, 난포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포에틴, 필그라스팀(filgrastim), 프로스타글라딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(PTH), PTH의 단편, 항균제, 항-균사체제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제2항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 인슐린, 분획화되지 않은 헤파린, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리트로포에틴, 인간 성장 호르몬 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- (A) 제2항 기재의 조성물과,(B)(a)부형제(b)희석제(c)붕해제(d)윤활제(e)가소제(f)착색제(g)투여 담체, 또는(h)이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 단위 투여 제형.
- 삭제
- 제7항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 호르몬, 다당류, 무코다당류, 탄수화물 또는 지질 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소의 성장 호르몬, 돼지의 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 인터페론, α-인터페론, β-인터페론, γ-인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린 및 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 분획화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄, 콘드로이틴, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 살몬 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌; 에리트로포에틴(EPO), 심방 나트륨이뇨 인자, 항원, 단일 클론의 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 루틴화-호르몬-방출-호르몬, 난포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포에틴, 필그라스팀, 프로스타글라딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(PTH), PTH의 단편, 항균제, 항-균사체제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 인슐린, 분획화되지 않은 헤파린, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리트로포에틴, 인간 성장 호르몬 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 단위 투여 제형은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체로 이루어지는 투여 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제7항에 있어서, 상기 투여 담체는 물, 1,2-프로판 디올, 에탄올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 액체인 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제2항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는 것이 특징인 조성물.
- (A) 1종 이상의 생물학적 활성제와,(B) 제1항 기재의 화합물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법.
- (A) 생물학적 활성제와,(B) 제16항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 화합물 54와 그 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 화합물 116과 그 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
- (A)생물학적 활성제와,(B)화합물 54와 그의 염 또는 화합물 116과 그의 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- (A)제17항 또는 제20항 기재의 조성물과,(B) (a) 부형제(b) 희석제(c) 붕해제(d) 윤활제(e) 가소제(f) 착색제(g) 투여 담체 또는(h) 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 단위 투여 제형.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 부갑상선 호르몬인 것을 특징으로 조성물.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 헤파린인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 칼시토닌인 것을 특징으로 하는 조성물.
- 삭제
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 호르몬, 다당류, 무코다당류, 탄수화물 또는 지질 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소의 성장 호르몬, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린 및 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 분획화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄(dermatans), 콘드로이틴, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 살몬 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌; 에리트로포에틴(EPO), 심방 나트륨이뇨 인자, 항원, 단일 클론의 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 루틴화(leutinizing)-호르몬-방출-호르몬, 난포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포에틴, 필그라스팀(filgrastim), 프로스타글라딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(PTH), PTH의 단편, 항균제, 항-균사체제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제2항, 제17항 또는 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 인슐린, 분획화되지 않은 헤파린, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리트로포에틴, 인간 성장 호르몬 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
- 제17항 또는 제20항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여되는 것이 특징인 조성물.
- (A) 1종 이상의 생물학적 활성제와,(B) 제16항, 제18항 또는 제19항 중 어느 한 항의 화합물을 혼합하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법.
- 삭제
- (A) 1종 이상의 생물학적 활성제와,(B) 제33항 내지 제37항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 삭제
- 제38항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 호르몬, 다당류, 무코다당류, 탄수화물 또는 지질 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드 또는 펩타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 무코폴리사카라이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬, 성장 호르몬-방출 호르몬, 인터페론, 인터루킨-1, 인터루킨-2, 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), 헤파린, 칼시토닌, 에리트로포에틴(EPO), 심방 나트륨이뇨 인자, 항원, 단일 클론의 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 루틴화(leutinizing)-호르몬-방출-호르몬, 난포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포에틴, 필그라스팀(filgrastim), 프로스타글라딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(PTH), 항균제, 항-균사체제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제38항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장호르몬, 인터페론, 인슐린, 헤파린, 크로몰린 소듐, 항원, 항균제, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리트로포에틴, 및 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 활성제 전달용 조성물.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 부갑상선 호르몬인 것을 특징으로 단위 투여 제형.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 헤파린인 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬인 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 칼시토닌인 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 삭제
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드, 호르몬, 다당류, 무코다당류, 탄수화물 또는 지질 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 성장 호르몬, 인간 성장 호르몬(hGH), 재조합 인간 성장 호르몬(rhGH), 소의 성장 호르몬, 돼지 인슐린, 소 인슐린, 인간 인슐린 및 인간 재조합 인슐린, 인슐린 유사 성장 인자(IGF), IGF-1, 헤파린, 분획화되지 않은 헤파린, 헤파리노이드, 더마탄(dermatans), 콘드로이틴, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 살몬 칼시토닌, 뱀장어 칼시토닌, 인간 칼시토닌; 에리트로포에틴(EPO), 심방 나트륨이뇨 인자, 항원, 단일 클론의 항체, 소마토스타틴, 프로테아제 저해제, 아드레노코르티코트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 옥시토신, 루틴화(leutinizing)-호르몬-방출-호르몬, 난포 자극 호르몬, 글루코세레브로시다아제, 트롬보포에틴, 필그라스팀(filgrastim), 프로스타글라딘, 시클로스포린, 바소프레신, 크로몰린 소듐, 소듐 크로모글리케이트, 디소듐 크로모글리케이트, 반코마이신, 데스페리옥사민(DFO), 부갑상선 호르몬(PTH), PTH의 단편, 항균제, 항-균사체제; 이들 화합물의 동족체, 단편, 모방체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 개질된 유도체 및 이들의 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- 제21항에 있어서, 상기 생물학적 활성제는 인슐린, 분획화되지 않은 헤파린, 저분자량의 헤파린, 매우 저분자량의 헤파린, 초저분자량의 헤파린, 칼시토닌, 부갑상선 호르몬, 에리트로포에틴, 인간 성장 호르몬 또는 이들의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여 제형.
- (A) 1종 이상의 생물학적 활성제와,(B) 제1항 기재의 화합물과,(C) 투여 담체를 혼합하는 것을 특징으로 하는 조성물의 제조 방법.
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ES2222822B1 (es) | 2003-07-28 | 2005-12-16 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos. |
BRPI0510226A (pt) | 2004-05-06 | 2007-10-23 | Emisphere Tech Inc | composição farmacêutica sólida, forma de dosagem sólida, método para administrar heparina a um animal, método para tratar ou evitar trombose em um animal, método para preparar uma forma de dosagem sólida de heparina umidecida |
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WO2006076692A1 (en) | 2005-01-12 | 2006-07-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone |
WO2007011958A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Intraoral dosage forms of glucagon |
WO2007121318A2 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Emisphere Technologies, Inc. | Formulations for delivering insulin |
US8613095B2 (en) * | 2006-06-30 | 2013-12-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Smart distribution of a malware countermeasure |
WO2007133944A2 (en) | 2006-05-09 | 2007-11-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Topical administration of acyclovir |
US9364502B2 (en) | 2006-06-28 | 2016-06-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Gallium nitrate formulations |
ES2745411T3 (es) | 2006-07-27 | 2020-03-02 | Wang Nai Fang | Compuestos y composiciones de arilsulfanilo para administración de agentes activos |
ES2296529B1 (es) * | 2006-08-07 | 2009-04-01 | Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. | Composicion farmaceutica con promotores de absorcion. |
CA2662853C (en) * | 2006-08-31 | 2016-07-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
EP2134351B1 (en) | 2007-03-13 | 2016-04-27 | Nutrition 21, Inc. | Methods and compositions for the sustained release of chromium |
WO2009002867A2 (en) | 2007-06-26 | 2008-12-31 | Nutrition 21, Inc. | Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement |
WO2011017346A2 (en) | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects |
AU2012223282B2 (en) | 2011-03-01 | 2017-02-02 | Nutrition 21, Llc | Compositions of insulin and chromium for the treatment and prevention of diabetes, hypoglycemia and related disorders |
WO2012130193A1 (en) | 2011-03-31 | 2012-10-04 | Zentiva, K.S. | Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration |
WO2013172954A1 (en) | 2012-05-17 | 2013-11-21 | Ra Pharmaceuticals, Inc | Peptide and peptidomimetic inhibitors |
AU2013318338B2 (en) | 2012-09-21 | 2017-05-25 | Intensity Therapeutics, Inc | Method of treating cancer |
CA2938996A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Patara Pharma, LLC | Methods for the treatment of lung diseases with mast cell stabilizers |
CA2938994A1 (en) | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Patara Pharma, LLC | Inhalable formulations of sodium cromolyn with improved bioavailability |
CN106456701B (zh) | 2014-06-12 | 2020-01-07 | Ra制药公司 | 补体活性的调节 |
EP3988110A1 (en) | 2015-01-28 | 2022-04-27 | RA Pharmaceuticals, Inc. | Modulators of complement activity |
US9937223B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-04-10 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744209B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9687526B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-06-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9925233B2 (en) | 2015-01-30 | 2018-03-27 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US9750785B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-09-05 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
US10238625B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-03-26 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers |
US10265296B2 (en) | 2015-08-07 | 2019-04-23 | Respivant Sciences Gmbh | Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders |
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AU2017217466A1 (en) | 2016-02-11 | 2018-08-23 | Nutrition 21, Llc | Chromium containing compositions for improving health and fitness |
EP3442991A4 (en) | 2016-04-15 | 2019-11-20 | RA Pharmaceuticals, Inc. | RAS-BINDING PEPTIDES AND METHODS OF USE |
JP2019528320A (ja) | 2016-08-31 | 2019-10-10 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | 特発性肺線維症による慢性咳の治療のためのクロモリン組成物 |
JP2019531308A (ja) | 2016-10-07 | 2019-10-31 | レシュピファント サイエンシス ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクター ハフトゥングRespivant Sciences Gmbh | 肺線維症の治療のためのクロモリン組成物 |
BR112019011053A2 (pt) | 2016-12-07 | 2019-10-15 | Ra Pharmaceuticals Inc | moduladores da atividade do complemento |
TW202114985A (zh) * | 2019-06-28 | 2021-04-16 | 日商小野藥品工業股份有限公司 | Ep拮抗劑 |
CN111269193B (zh) * | 2020-04-02 | 2022-05-24 | 湖南海利常德农药化工有限公司 | 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法 |
CN114163426B (zh) * | 2020-09-10 | 2024-03-19 | 上海爱博医药科技有限公司 | 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
Family Cites Families (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR985340A (fr) | 1949-04-29 | 1951-07-17 | Chabas Et Besson Soc | Benne basculante sur véhicules divers à vérins hydrauliques actionnée par compresseur à pédales |
FR4446M (fr) | 1964-08-17 | 1966-11-02 | Francia Farma | Médicament à action anti-inflammatoire, analgésique et spasmolytique à base de dérivés de l'acide y-(orthohydroxy-benzamido)-butyrique. |
US3489793A (en) | 1966-05-16 | 1970-01-13 | Francia Formaceutici S R L | New benzamido butyric acid derivatives |
ES369853A1 (es) | 1969-07-24 | 1971-07-16 | Bama S A Lab | Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ep- silon-amino-caproico. |
GB1512509A (en) | 1974-05-23 | 1978-06-01 | Shell Bv | Fungicides |
US4061466A (en) | 1974-10-16 | 1977-12-06 | Ingvar Gosta Holger Sjoholm | Biologically active composition and the use thereof |
DE2517229A1 (de) | 1975-04-18 | 1976-10-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
CA1077842A (en) | 1975-10-09 | 1980-05-20 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Albumin medicament carrier system |
DE2834051A1 (de) | 1978-08-03 | 1980-02-21 | Dynamit Nobel Ag | Verfahren zur herstellung von terephthal-, isophthal- und phthaldialdehyd |
NZ196349A (en) | 1980-03-07 | 1984-08-24 | Interx Research Corp | Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents |
US4442090A (en) | 1980-11-09 | 1984-04-10 | Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha | Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use |
US4900730A (en) | 1981-01-14 | 1990-02-13 | Toyo Jozo Co., Ltd. | Preparation which promotes the absorption of peptides |
GB2092136B (en) | 1981-01-17 | 1985-06-05 | Mitsui Toatsu Chemicals | Production of n-substituted amide compounds |
JPS58140026A (ja) | 1982-01-14 | 1983-08-19 | Toyo Jozo Co Ltd | 吸収性良好な製剤 |
FR2509175B1 (fr) | 1981-03-06 | 1987-01-16 | Toyo Jozo Kk | Preparation therapeutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption |
US4757066A (en) | 1984-10-15 | 1988-07-12 | Sankyo Company Limited | Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same |
US4689182A (en) | 1985-12-20 | 1987-08-25 | Warner-Lambert Company | Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity |
LU86258A1 (fr) | 1986-01-21 | 1987-09-03 | Rech Dermatologiques C I R D S | Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
USRE35862E (en) | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
CH671155A5 (ko) | 1986-08-18 | 1989-08-15 | Clinical Technologies Ass | |
US4895725A (en) | 1987-08-24 | 1990-01-23 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Microencapsulation of fish oil |
FR2636238B1 (fr) | 1988-09-14 | 1994-01-21 | Morelle Jean | Nouvelles compositions antisudorales |
US4976968A (en) | 1989-02-24 | 1990-12-11 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Anhydrous delivery systems for pharmacological agents |
US4983402A (en) | 1989-02-24 | 1991-01-08 | Clinical Technologies Associates, Inc. | Orally administerable ANF |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US5451410A (en) | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US5447728A (en) | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5714167A (en) | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5693338A (en) | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US6099856A (en) | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5541155A (en) | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5443841A (en) | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
AU653026B2 (en) | 1991-06-07 | 1994-09-15 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition |
US5338837A (en) | 1991-12-13 | 1994-08-16 | The Trustees Of Princeton University | Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same |
US5352461A (en) | 1992-03-11 | 1994-10-04 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Self assembling diketopiperazine drug delivery system |
US5792451A (en) | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5811127A (en) | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
HU211995B (en) | 1992-06-30 | 1996-01-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them |
US5583020A (en) | 1992-11-24 | 1996-12-10 | Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. | Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides |
US5401516A (en) | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US5709861A (en) | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US6610329B2 (en) | 1993-04-22 | 2003-08-26 | Emisphere Technologies Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5643957A (en) | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
IL109403A0 (en) | 1993-04-22 | 1994-07-31 | Emisphere Tech Inc | Oral drug delivery compositions and methods |
US20010003001A1 (en) | 1993-04-22 | 2001-06-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5965121A (en) | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5650386A (en) | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US5989539A (en) | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CN1151836C (zh) | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
US6090958A (en) | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
DE19514320A1 (de) * | 1995-04-18 | 1996-10-24 | Hoechst Ag | Polyamidschäume |
US5820881A (en) | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
US6051258A (en) | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
US5824345A (en) | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
US5667806A (en) | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
AU7072596A (en) | 1995-09-11 | 1997-04-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
SI9720025A (sl) | 1996-03-29 | 1999-08-31 | Emishphere Technologies, Inc. | Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi |
CA2243643A1 (en) | 1996-11-18 | 1998-05-28 | Susan Haas | Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals |
US5939381A (en) | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US5879681A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5804688A (en) | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5776888A (en) | 1997-02-07 | 1998-07-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
CA2279331C (en) * | 1997-02-07 | 2010-04-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5876710A (en) | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6051561A (en) | 1997-02-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5863944A (en) | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5962710A (en) | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
US6221917B1 (en) * | 1997-12-30 | 2001-04-24 | American Home Products Corporation | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer |
US6440929B1 (en) | 1998-07-27 | 2002-08-27 | Emisphere Technologies, Inc. | Pulmonary delivery of active agents |
NZ509238A (en) | 1998-07-27 | 2003-07-25 | Emisphere Tech Inc | Pulmonary delivery of active agents the carrier containing acylated or sulfonated amino acids |
CN1338924A (zh) | 1999-01-08 | 2002-03-06 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 聚合物输送剂和输送剂化合物 |
WO2000046182A1 (en) | 1999-02-05 | 2000-08-10 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing alkylated salicylamides |
WO2000050386A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
ATE387430T1 (de) | 1999-12-16 | 2008-03-15 | Emisphere Tech Inc | Verbindungen und zusammensetzungen zur abgabe aktiver wirkstoffe |
US6384278B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-05-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Boron-mediated amidation of carboxylic acids |
US6399796B2 (en) * | 2000-03-17 | 2002-06-04 | Roche Vitamins Inc. | Activation of a Diels-Alder reaction of a sterol 5,7-diene |
-
1999
- 1999-08-06 AU AU54711/99A patent/AU5471199A/en not_active Abandoned
- 1999-08-06 DE DE69931930T patent/DE69931930T2/de not_active Expired - Lifetime
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- 1999-08-06 PL PL347671A patent/PL212652B1/pl unknown
- 1999-08-06 TR TR2001/00366T patent/TR200100366T2/xx unknown
- 1999-08-06 AT AT99940967T patent/ATE329897T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 KR KR1020017001606A patent/KR100659753B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-08-06 JP JP2000563614A patent/JP4430235B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-16 IL IL140930A patent/IL140930A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-14 HK HK01108027A patent/HK1036969A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-30 US US11/173,075 patent/US7186414B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-09-13 US US11/531,602 patent/US7744910B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-10-27 JP JP2009246615A patent/JP5330190B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5773647A (en) * | 1997-02-07 | 1998-06-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP4430235B2 (ja) | 2010-03-10 |
US20070010422A1 (en) | 2007-01-11 |
AU5471199A (en) | 2000-02-28 |
DE69931930T2 (de) | 2006-10-05 |
ATE329897T1 (de) | 2006-07-15 |
JP2002522413A (ja) | 2002-07-23 |
US7186414B2 (en) | 2007-03-06 |
ES2267283T3 (es) | 2007-03-01 |
JP2010024236A (ja) | 2010-02-04 |
WO2000007979A2 (en) | 2000-02-17 |
EP1102742B1 (en) | 2006-06-14 |
WO2000007979A3 (en) | 2000-05-18 |
CA2339765A1 (en) | 2000-02-17 |
CN1313439C (zh) | 2007-05-02 |
CZ2001449A3 (cs) | 2001-10-17 |
KR20010072308A (ko) | 2001-07-31 |
IL140930A0 (en) | 2002-02-10 |
CN1315936A (zh) | 2001-10-03 |
HUP0103188A2 (hu) | 2001-12-28 |
HK1036969A1 (en) | 2002-01-25 |
CZ302280B6 (cs) | 2011-01-26 |
JP5330190B2 (ja) | 2013-10-30 |
US20050272638A1 (en) | 2005-12-08 |
NZ509410A (en) | 2003-08-29 |
EP1102742A2 (en) | 2001-05-30 |
PL212652B1 (pl) | 2012-11-30 |
IL140930A (en) | 2006-07-05 |
TR200100366T2 (tr) | 2001-11-21 |
PL347671A1 (en) | 2002-04-22 |
BR9912975A (pt) | 2001-09-25 |
US7744910B2 (en) | 2010-06-29 |
CA2339765C (en) | 2009-04-28 |
DE69931930D1 (de) | 2006-07-27 |
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ZA200100226B (en) | Compounds and compositions for delivering active agents. |
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