JP2002522413A - 活性剤のデリバリーのための化合物及び組成物 - Google Patents
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- C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
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- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
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- C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
- C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
- C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
- C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Abstract
Description
するための化合物に関する。これらの化合物は、経口、結腸内、あるいは別の経
路からの動物への投与のための、活性剤との非共有結合混合物の生成に非常に好
適である。こうした組成物の調製及び投与の方法もまた開示する。
リアによってしばしば厳しく制限される。典型的には、これらのバリアは、デリ
バリーが起きる環境、デリバリーのターゲットの環境、及び/またはターゲット
自身によって負わされる。生物学的または化学的活性剤は、特にこうしたバリア
に対して脆弱である。
おいては、バリアは身体によって課される。物理的バリアの例は、所定の活性剤
にとっては比較的に非浸透性であるが、循環器系などのターゲットに到達する前
には越えねばならない、皮膚、脂質二重層、及び様々な器管の膜である。化学的
バリアには、これらに制限されるものではないが、胃腸(GI)管内におけるp
H変化及び分解酵素が含まれる。
。生物学的、化学的、及び物理的バリアがないとすれば、多くの生物学的または
化学的活性剤の経口デリバリーは、動物への投与のために選択すべき経路となる
であろう。典型的には経口投与になじみにくい多数の剤の中には、生物学的また
は化学的に活性なペプチド、例えばカルシトニン及びインスリン;多糖類、特に
限定するものではないがヘパリンを含むムコ多糖類;ヘパリノイド;抗生物質;
及び他の有機物質がある。これらの剤は、胃腸管内で、酸加水分解、酵素などに
よって、迅速に不活性化または破壊される。さらに、巨大分子薬剤のサイズ及び
構造は、吸収を妨げうる。
させるための助剤(例えば、レゾルシノール及び非イオン性界面活性剤、例えば
ポリオキシエチレンオレイルエーテル及びn-ヘキサデシルポリエチレンエーテ
ル)の共投与、並びに酵素による分解を抑制するための酵素阻害剤(例えば、膵
臓トリプシン阻害剤、ジイソプロピルフルオロホスファート(DFF)及びトラ
シロール(trasylol))の共投与に依存してきた。リポソームがまた、インスリ
ン及びヘパリンのための薬剤デリバリーシステムとして開示されている。例えば
、米国特許第4,239,754号公報;Patel et al. (1976), FEBS Letters,
Vol. 62, pg. 60;及びHashimoto et al. (1979), Endocrinology Japan, Vol.
26, pg. 337.を参照のこと。
である。なぜなら、(1)該システムが、助剤または阻害剤の毒性量を要する;
(2)好適な低分子量の貨物、すなわち活性剤が入手できない;(3)該システ
ムが、安定性に乏しく、不適当な貯蔵寿命を呈する;(4)該システムが、製造
困難である;(5)該システムが、活性剤(貨物)を保護できない;(6)該シ
ステムが、活性剤を不利に変質させる;または(7)該システムが、活性剤を吸
収させるまたは活性剤の吸収を促進することができない;ためである。
薬理剤のデリバリーに使用されている。例えば、米国特許第4,925,673
号公報には、プロテノイドミクロスフィア担体を含む薬剤並びにその調製法及び
使用が開示されている。これらのプロテノイドミクロスフィアは、多数の活性剤
のデリバリーに有用である。さらに、所定の変性アミノ酸が、薬理剤のデリバリ
ーに使用されている。例えば、米国特許第5,629,020号公報;米国特許
第5,643,957号公報;米国特許第5,650,386号公報;及び米国
特許第5,776,888号公報を参照のこと。 しかしながら、簡便且つ安価で、容易に調製され、広範な活性剤を多様な経路
からデリバリー可能なデリバリーシステムが、依然として望まれている。
記の化合物またはその塩が含まれる。
活性剤、及び本発明の少なくとも一の化合物またはその塩を含む。こうした組成
物の調製及び投与の方法もまた提供する。前記化合物及び前記活性剤を含む組成
物は、選択された生物システムへの活性剤のデリバリーにおいて及び、活性剤単
独の投与と比較して、活性剤の生物学的利用能を増大または向上させることにお
ける有用性を有する。
な活性剤を、様々な生物学的、化学的、及び物理的バリアを経てデリバリーする
ために使用可能であり、特に環境により分解しがちな活性剤のデリバリーに好適
である。 本発明の別の利点には、調製が容易で、安価な原料の使用が含まれる。本発明
の組成物及び製剤方法は、コスト的に有効であり、簡便に実行でき、商業ベース
の製造のための工業スケールアップになじみやすいものであることが含まれる。
これらに制限するものではないが、有機または無機の塩、例えばナトリウム塩が
含まれる。さらに、これらの化合物を一以上含むポリアミノ酸及びペプチドが使
用可能である。
って、天然産及び合成のアミノ酸を含む。ポリアミノ酸は、ペプチド(ペプチド
結合で結合されてなる二以上のアミノ酸)であるか、あるいは結合可能な他の基
によって形成される結合、例えばエステル、または酸無水物結合によって結合し
てなる二以上のアミノ酸である。ペプチドは、アミノ酸が二つのジペプチドから
、アミノ酸が数百のポリペプチドまで、長さが様々である。Chambers Biologica
l Dictionary, editor Peter M.B. Waker, Cambridge, England: Chambers Camb
ridge, 1989, page 215.を参照のこと。アミノ酸またはペプチドユニットの一以
上が、アシル化またはスルホン化されていてよい。
き、当業者の通常の知識の範囲内の方法、及び国際特許出願96/30036号
公報、国際特許出願97/36480号公報、米国特許第5,643,957号
公報及び米国特許第5,650,386号公報に記載の方法により、アミノ酸か
ら容易に調製可能である。例えば、該化合物は、単一のアミノ酸を、アミノ酸中
に存在する遊離のアミノ部分と反応する、適当なアシル化剤またはアミン変性剤
と反応させ、アミドを生成させることによって調製可能である。保護基が、当業
者には周知の望ましからぬ副反応を回避するために使用可能である。保護基につ
いては、T. W. Greene, Protecting Group in Organic Synthesis, Wiley, New
York (1981)が参照されるが、その開示を、参照のためにここに取り込むことと
する。
ロマトグラフィー支持体上での分画によって精製可能である。好適な再結晶溶媒
システムには、これらに制限されるものではないが、アセトニトリル、メタノー
ル、及びテトラヒドロフランが含まれる。分画は、メタノール/n-プロパノー
ル混合物を溶離液として使用してアルミナなどの適当なクロマトグラフィー支持
体にて;トリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を溶離液として使用して逆相
カラム支持体にて;さらに水または好適な緩衝液を溶離液として使用してイオン
交換クロマトグラフィーにて;実行可能である。アニオン交換クロマトグラフィ
ーを行う場合には、好ましくは0−500mMの塩化ナトリウム勾配を採用する。
、殺虫剤、薬理剤及び治療剤を含む、生理学的及び化学的な活性剤が含まれる。 例えば、本発明における使用に好適な生理学的または化学的な活性剤には、こ
れらに制限されるものではないが、タンパク質;ポリペプチド;ペプチド;ホル
モン、特に単独では胃腸粘膜を通過しない(または投与量の一部のみが通過する
)、及び/または胃腸管内で酸及び酵素により化学開裂しがちであるホルモン;
多糖類、特にムコ多糖類の混合物;炭化水素:脂質;他の有機化合物;またはこ
れらのあらゆる組み合わせが含まれる。
え由来のものを含む以下のもの:ヒト成長ホルモン(hGH)、組換えヒト成長
ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、及びブタ成長ホルモンを含む成長ホ
ルモン;成長ホルモン放出ホルモン;α、β及びγを含むインターフェロン;イ
ンターロイキン-1;インターロイキン-2;ブタ、ウシ、ヒト、及びヒト組換え
の、任意にナトリウム、亜鉛、カルシウム及びアンモニウムを含むカウンターイ
オンを有するインスリン;IGF-1を含むインスリン様増殖因子;未分画ヘパ
リン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン、低分子量ヘパリン、極低分
子量ヘパリン、超低分子量ヘパリンを含むヘパリン;サケ、ウナギ及びヒトのカ
ルシトニン;エリトロポエチン;心房性ナトリウム利尿因子;抗原;モノクロー
ナル抗体;ソマトスタチン;プロテアーゼインヒビター;アドレノコルチコトロ
ピン;ゴナドトロピン放出ホルモン;オキシトシン;黄体形成ホルモン放出ホル
モン;卵胞刺激ホルモン;グルコセレブロシダーゼ;トロンボポエチン;フィル
グラスチム;プロスタグランジン;シクロスポリン;バソプレシン;クロモリン
ナトリウム(ナトリウムまたは二ナトリウムのクロモグリカート);バンコマイ
シン;デフェロキサミン(DFO);そのフラグメントを含むパラチロイドホル
モン(PTH);抗真菌剤を含む抗菌剤;これらの化合物の類似物、フラグメン
ト、擬剤及びポリエチレングリコール(PEG)変性誘導体;及びこれらのあら
ゆる組み合わせが含まれる。
の塩、またはこれらの化合物または塩がその一以上のユニットを形成してなるポ
リアミノ酸またはペプチドは、デリバリー剤として、投与前に活性剤と混合する
ことによって使用可能である。
ることによって調製される。あるいはまた、該化合物と生物学的または化学的活
性成分とを、製造工程中に混合することも可能である。 該溶液は、リン酸緩衝液塩、クエン酸、グリコール、または他の分散剤などの
添加剤を任意に含有可能である。安定化添加剤は、好ましくは約0.1から20
%(w/v)の濃度で該溶液に導入可能である。
る。こうした酵素インヒビターには、これらに制限されるものではないが、アク
チノニンまたはエピアクチノニン及びこれらの誘導体が含まれる。これら化合物
の誘導体は、米国特許第5,206,384号公報に記載されている。他の酵素
インヒビターには、これらに制限されるものではないが、アプロチニン(Trasyl
ol)及びBowman-Birkインヒビターが含まれる。
効な量である。当該組成物中の活性剤の量は、典型的には、薬理学的、生物学的
、治療上、または化学的に有効な量である。しかしながら、この量は、該組成物
がカプセル、錠剤、粉末、または液体などの投薬ユニット形態で使用される場合
には前記の量未満であっても良く、なぜなら、投薬ユニット形態は、複数の化合
物/生物学的または化学的活性剤の混合物を含有しても、または薬理学的、生物
学的、治療上、または化学的に有効な量を分割して含有してもよい。全有効量を
、総計で生物学的または薬理学的な活性剤の薬理学的、生物学的、治療上、また
は化学的に有効な量を含有する累積ユニットとして投与することも可能である。
しながら、当該組成物は、従来の組成物よりも有効な活性剤をデリバリー可能で
あり、依然として同様の血中濃度及び/または治療効果を達成しつつ、従来の投
薬ユニット形態において使用されるよりも低量の生物学的または化学的活性剤を
被験者に投与可能である。
結腸内、直腸、腟、粘膜、肺、経皮、真皮内、非経口、静脈内、筋内、及び視覚
系から、並びに血液脳関門の通過により、生物学的または化学的活性剤をデリバ
リーする。
、香料、テイスト・マスキング剤、糖類、甘味料、塩、及びこれらに限定される
ものではないが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、オリーブオイル
、またはこれらのあらゆる組み合わせを含む投薬媒体をいずれか一つあるいは組
み合わせを含有可能である。
鳥;ウシ、ブタ、犬、猫、霊長類、及び特に人間等のほ乳類;及び昆虫への、生
物学的または化学的な活性剤の投与に有用である。前記システムは、これによら
なければ、ターゲット領域(すなわち、デリバリー組成物の活性剤が放出される
領域)に達する前及び投与された動物の身体内で遭遇する条件によって破壊され
るか、または効力が低下する、化学的または生物学的な活性剤のデリバリーに特
に有利である。本発明の化合物及び組成物はまた、活性剤、特に、特定の経路、
特に経口経路によっては通常デリバリー不可能であるもの、または改善されたデ
リバリーが所望されるもの等の投与において有用である。デリバリーは、一定時
間内、または特定の時間内に、より大量の活性剤をデリバリーする(より迅速な
デリバリーを行う)ことによって改善可能である。
に取り込まれる。前記剤の生物学利用能は、血液中の既知の薬理活性、例えば、
ヘパリンによって引き起こされる血液凝固時間の増大、またはカルシトニンによ
って引き起こされる循環カルシウム濃度の低下を測定することによって容易に評
価される。あるいはまた、活性剤自体の循環濃度を直接測定することも可能であ
る。
重量部として表した。
クレゾール(1.71g、13.88mmol、1等量)及び2Mの水酸化ナトリウ
ム水溶液(20ml)を入れた。0℃にて攪拌した該溶液に、メチルアゼロイルク
ロライド(3.08g、13.96mmol、1.01等量)を滴々と加えた。添加
の後、反応混合物を環境温度に温め、環境温度にて4−5時間攪拌した。溶液の
pHは、20%の水酸化ナトリウムの添加によって約11−12に維持した。そ
の後、該溶液を酢酸エチルで抽出した(3×30ml)。混成有機相を、硫酸ナト
リウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をTHF(50ml)に溶解
させ、2NのNaOH(20ml)で処理した。得られた混合物を、室温にて8時
間攪拌した。TLCは、反応が完了したことを示した。該混合物を真空下で濃縮
し、酸性化した。得られた固体を回収し、メタノール/アセトン/水から再結晶
し、生成物2.5gを得た。 化合物11−15、18−21、24、25、27−35、48−50、54
−56、58、65−68、73、83、110、120及び131−133も
また、この方法により、適当な出発物質を使用して調製した。化合物120、1
22及び123もまた、THFを含有したまま反応を行ったこと以外はこの方法
により、適当な出発物質を使用して調製した。
チレン20mlのスラリーを、塩化トリメチルシリル1.45ml(1.24g、1
1.4mmol)で処理し、150分間加熱還流させた。該反応混合物を0℃に冷却
し、トリエチルアミン2.4ml(1.74g、17.2mmol)で処理した。5分
間攪拌した後、この混合物を滴下漏斗に注入し、O-アセチルサリチロイルクロ
ライド1.21g(6.09mmol)及び塩化メチレン10mlの0℃溶液にゆっく
りと添加した。反応混合物を25℃に加温し、18時間攪拌した。3%塩酸(2
×20ml)、水(1×20ml)及び塩水(1×15ml)で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空下で濃縮することによって、褐色を帯びた黄色固体を得た。
該固体を、15mlの65%エタノール/水から再結晶し、褐色固体を得た。該固
体を、飽和重炭酸水素ナトリウム溶液に溶解させた。酢酸塩が割裂(HPLCに
て確認)するまで攪拌した後、該溶液を酸性化し、沈殿を進行させた。濾過によ
る単離によって、生成物0.58g(収率38%)、融点202−4℃を得た。 化合物59、61、74−81、107、109及び111−113もまた、
この方法により、適当な出発物質を使用して調製した。化合物37、42、44
及び134もまた、この方法により、適当な出発物質を使用して調製可能であっ
た。
た250mLの丸底フラスコ中で、アセトニトリル(75ml)に1,4-ベンゾジ
オキサン-2-オン(4.50g、30mmol)を溶解させた。トリエチルアミン(
4.17ml、3.03g、30mmol)及び4-(4-アミノフェニル)酪酸(5.
37g、30mmol)を添加した。反応混合物を2時間加熱還流させ、25℃にて
一晩攪拌し、真空下で濃縮した。褐色の残渣を塩化メチレン中に取り出し、1N
の塩酸水溶液で洗浄した(1×100ml)。生成した固体を濾過によって単離し
、1Nの塩酸水溶液及び水で洗い流した。得られた固体を真空オーブン中で一晩
乾燥させ、黄褐色固体として化合物(9.19g、収率93%)を得た。 化合物53を、ジヒドロクマリン及び8-アミノカプリル酸から出発し、この
方法によって合成した。
ロサリチル酸及び8-アミノカプリル酸から出発し、方法Tを用いて調製した。
8-(N-3,5-ジニトロサリチロイル)アミノカプリル酸0.7g(1.9mmol
)及び酢酸エチル40mlの溶液を、10%Pd/C70mgで処理し、水素雰囲気
下に18時間おいた。濾過によって触媒を除去した。濾液を真空下で濃縮した。
残渣をメタノール/アセトン/水から再結晶し、生成物0.4g(収率62%)
、融点156−7℃を得た。
を、方法Cを用いて、4-(4-アミノフェニル)酪酸の4-ベンジルオキシフェ
ノキシアセチルクロライドとの反応によって調製した。 4-(4-(4-ベンジルオキシフェノキシアセチル)アミノ)フェニル)酪酸
5.00g(11.9mmol)及びメチルアルコール150mlのスラリーを、約2
0分間、アルゴン雰囲気下で攪拌した。白金10%を担持した炭素の触媒量(0
.4g)を一度に添加した。反応容器から脱気した。該反応を、水素雰囲気下、
室温にて一晩維持した。その後、パラジウムを担持した炭素を濾過して除去し、
濾液を減圧下で濃縮し、白色固体として生成物を得た。 化合物8、9、及び38もまた、適当な出発物質を使用し、この方法によって
調製した。
59.7mmol)、8-アミノカプリル酸9.50g、50重量%K2CO3/水16
.8g、及びジオキサン40mlの懸濁液を加熱還流した。2時間後、反応が完了
した(HPLCにより測定)。濃紫色の溶液を25℃に冷却し、3%の塩酸水溶
液でpH=4.00にまで酸性化したところ、暗色の沈殿を生じた。かかる固体
を濾過によって単離し、65%エタノール/水から再結晶して、黄色固体として
生成物11.86g(収率67%)、融点108−9℃を得た。 化合物3−7、10、40及び43もまた、適当な出発物質を用い、この方法
によって調製した。
4等量)の5C混合物を、温度が5℃未満に保たれるように、3Nの硝酸ナトリ
ウム水溶液1.05等量をゆっくりと添加することによって処理した。2.8N
のヨウ化カリウム水溶液(1.01等量)を添加した。反応物を一晩攪拌した。
層が分離した。有機相を、メタノール/塩化メチレンを溶離剤として使用するフ
ラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-ヨードフェニル)酪酸を
得た。 4-(4-ヨードフェニル)酪酸(0.86M)及びジメチルホルムアミドの溶
液を、2等量の炭酸カリウム、1.5等量の2-ヒドロキシチオフェノール及び
触媒量の酢酸第二銅(cuperic acetate)(0.01等量)で処理した。該反応
混合物を18時間還流させ、25℃に冷却し、酸水溶液で酸性化し、酢酸エチル
で抽出した。有機相を濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサンを溶離剤として
使用するフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、4-(4-(2-ヒドロ
キシフェニル)チオフェニル)酪酸を得た。 4-(4-(2-ヒドロキシフェニル)チオフェニル)酪酸及び酢酸エチル/酢
酸の0.33M溶液を、過酸化水素の9.8M水溶液で処理した。12時間攪拌
した後、層が分離した。有機相を濃縮した。トルエン/アセトン/ヘキサンを溶
離剤として使用するフラッシュクロマトグラフィーによって、残渣を精製し、生
成物を得た。
溶液を、2-ニトロフェニルイソシアナート2.91g及び塩化メチレン10mlの
溶液で処理した。該反応混合物を2時間加熱還流させ、25℃にて16時間攪拌
し、真空下で濃縮した。黄色固体が、9-ブロモノニル=N-(2-ニトロフェニル
)カルバマートと同定され、このものとして使用した。 9-ブロモノニル=N-(2-ニトロフェニル)カルバマート2.99g(7.7
2mmol)、硝酸ナトリウム1.61g(23.3mmol)、酢酸4.50ml(4.
72g、78.5mmol)、及びジメチルスルホキシド15mLを、35℃にて7時
間攪拌した。該反応混合物を3%の塩酸水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで
抽出した(3×20ml)。混成有機相を、2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出し
た(3×20ml)。塩基性の水相を、3%の塩酸水溶液で酸性化し、沈殿を生成
させた。固体を、濾過によって回収し、化合物0.79g(収率30%)、融点
90−1℃を得た。
いて、4-(4-(2-アミノベンゾイル)アミノフェニル)酪酸を調製した。 4-(4-(2-アミノベンゾイル)アミノフェニル)酪酸4.73g(16.0
mmole)及びトリエチルオルトフォルマート40mlのスラリーを、アルゴン雰囲
気下におき、18時間加熱還流した。該反応物は、還流中により透明になった。
該反応混合物を、室温に冷却し、得られた固体を濾過によって回収し、生成物4
.47g(収率88%)、融点201−204℃を得た。
0.05Mの溶液を、0℃にてm-クロロペル安息香酸4等量で処理した。 該反応混合物を、25℃に加温し、12時間攪拌した。溶媒を除去した。残渣
を、酢酸エチル/ヘキサン/酢酸を溶離剤として使用するフラッシュクロマトグ
ラフィーによって精製し、生成物を得た。
8-アミノカプリン酸から出発し、方法Fを使用して調製した。 8-N-(2-アミノベンゾイル)アミノカプリン酸6.88g(24.7mmol)
及び塩化メチレン100mlのスラリーを、0℃に冷却し、ヘキサメチレンジイソ
シアナート2.00ml(2.08g、12.4mmol)及び塩化メチレン5mlの溶
液で処理した。該反応混合物を、2時間加熱還流し、25℃に冷却し、エタノー
ル20mlで希釈した。得られた固体を、濾過によって単離し、1/2/1の酢酸
エチル/エタノール/水から再結晶し、黄褐色固体として生成物5.15g(収
率57%)、融点138−142℃を得た。 化合物135もまた、適当な出発物質を用い、この方法によって調製可能であ
った。
-6-メトキシ安息香酸及び8-アミノカプリン酸から出発し、方法Aを使用して
調製した。 塩化メチレン200ml中、8-(N-6-クロロ-2-メトキシベンゾイル)アミ
ノカプリン酸1.27g(3.72mmol)の懸濁液を、アルゴン雰囲気下で0℃
に冷却し、塩化メチレン中1.0Mのトリ臭化ホウ素溶液8mlで処理した。60
分間攪拌した後、TLCは、反応が完了したことを示した。該反応混合物を、水
でクエンチし、30分間攪拌した。層が分離した。水相を、塩化メチレンで抽出
した(2×30ml)。混成有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧
下で濃縮した。得られた白色固体を、メタノール/アセトン/水から再結晶させ
、生成物0.5g(収率43%)、融点156−7℃を得た。
リエチルアミン(3.48g、0.0343mole)、及び3-(4-アミノフェニ
ル)プロピオン酸(0.034mole)の溶液を、アルゴン雰囲気下で攪拌し、当
該フラスコを18時間加熱還流した。該反応物を室温に冷却し、アセトニトリル
を真空下で除去した。残渣を塩化メチレン及び1Nの塩酸水溶液中で攪拌し、白
色固体を生成させた。該固体を濾過し、水及び塩化メチレンで濯いだ後、50℃
にて真空乾燥させ、生成物9.17g(収率86.1%)、融点163−165
℃を得た。 化合物16もまた、適当な出発物質を使用し、この操作によって調製した。
溶液を、酢酸無水物6.45ml(68.4mmol)で処理した。この混合物を、キ
シレン及び酢酸副生成物のほとんどが蒸留により除去されるまで、約2.5時間
還流させた。オリゴ-(3-ヒドロキシフェニル酢酸)が、褐色オイルとして単離
された。 このオイルを、1,4-ジオキサン150mlに溶解させた。8-アミノカプリン
酸9.97g(62.7mmol)及び2NのNaOH溶液34.5mlの溶液を、該
オリゴマー溶液に添加した。反応混合物を一晩加熱還流させた。ジオキサンを真
空下で除去した。褐色の残渣を、2NのNaOH中に取り出し、酢酸エチルを1
00mlずつ二回用いて抽出した。水相を2Nの硫酸溶液で酸性化した後、酢酸エ
チルを100mlずつ三回用いて抽出した。混成酢酸エチル層を活性炭で脱色し、
硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた褐色オイルを、溶離液と
して酢酸エチル:ヘキサン:酢酸(60:40:1)を用い、シリカゲルカラム
を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した。生じた白色固体を、温
水(40−50℃)で洗浄し、生成物を白色固体として得た。 化合物41、45及び47もまた、適当な出発物質を用いてこの方法により調
製した。
)3.0g(11.0mmol)及び塩化メチレン10mlの溶液。酢酸無水物(1.
12g、1.04ml、11.0mmol)を、30分間に渡り滴々と加えた。酢酸無
水物を全て添加したところで、該反応物を室温にて18時間攪拌した。該反応は
、HPLCによって測定されるように完了した。生成した固体を濾過により単離
した。生成した白色固体を、減圧オーブン中で一晩乾燥させ、生成物を得た。
ェニル)酪酸5.0g(27.9mmol)及びアセトニトリル100mlの混合物を
、18時間攪拌した。乳状の溶液を濃縮した。残渣を冷温の塩酸水溶液50ml中
に取り出し、酢酸エチルで抽出(5×50ml)し、濃縮した。 残渣を、溶離剤としてアセトニトリルを使用するカラムクロマトグラフィーに
よって精製し、生成物を得た。
)、及びアセトニトリル(25ml)の溶液10gを、アイスバス中で攪拌した。
クロロ蟻酸エチル(6.1ml、0.0638mol)を滴々と添加した。淡赤色の
溶液を10℃未満で30分間攪拌した。アイスバスを、オイルバスと交換した。
該反応混合物を95℃に加熱し、揮発物を蒸留によって除いた(43ml)。該反
応物を室温に冷却したところ、白色固体が生成した。該混合物を水(100ml)
に注ぎ、濃塩酸水溶液で酸性化した。生じた固体を濾過し、高温のエタノールか
ら再結晶して6-クロロ-2H-1,3-ベンズオキサジン-2,4(3H)-ジオン
9.77gを得た。 6-クロロ-2H-1,3-ベンズオキサジン-2,4(3H)-ジオン9.77g
(50mmol)及びDMF60mlのスラリーを、1,10-ジブロモデカン(52
.52g、0.175mol)で処理し、DMF(60ml)を添加した。ジイソプロ
ピルエチルアミン(9.6ml、55mmol)を滴々と添加した。温度計及びコンデ
ンサーを取り付け、当該フラスコをオイルバス中に設置した。該反応物を約3時
間、60℃に加熱し、47℃に冷却し、ヘキサン(150ml)を添加した。該混
合物を水(175ml)で希釈した。生じた固体を、濾過によって除去した。水相
を加温したヘキサンで洗浄した。生じた固体をヘキサン層から濾過により除去し
、加温したヘキサンから再結晶させたところ、6-クロロ-(10-ブロモデシル
)-2H-1,3-ベンズオキサジン-2,4(3H)-ジオン10.39gが得られ
た。 6-クロロ-(10-ブロモデシル)-2H-1,3-ベンズオキサジン-2,4(
3H)-ジオン(10.39g、0.025mol)、硝酸ナトリウム(5.52g、
0.08mol)及びDMSO(60ml)の混合物を、アルゴン雰囲気下で攪拌し
た。酢酸(14.9ml)を添加し、該反応物を75℃に6時間加熱した。室温に
冷却した後、該反応混合物を酢酸エチルに溶解させ、0.5NのHCl(×2)
及び2NのNaOH(×2)で洗浄した。水酸化ナトリウム層を、2時間20分
間攪拌し、該溶液を2MのH2SO4で酸性化した。固体を濾過し、塩化メチレン
及びヘキサンから再結晶した。収量は3.0gであった。
0ml(2.11g、20.8mmol)及びアセトン20mlの溶液をアイス(塩)バ
ス中で冷却し、クロロ蟻酸エチル2.00ml(2.27g、20.9mmol)及び
アセトン10mlの溶液を20分間に渡って滴々と添加して処理した。白色の懸濁
溶液を15分間攪拌し、ナトリウムアジド2.53g(38.9mmol)及び水8m
lの溶液で処理した。30分間攪拌した後、依然懸濁した溶液を氷水50mlに注
ぎ、トルエンで抽出した(3×30ml)。トルエン相を、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、80分間加熱還流させた。該反応混合物を0℃に冷却した。3-(4-アミ
ノフェニル)プロピオン酸3.11g(18.8mmol)を、数回に分け、5分間
に渡って添加した。64時間攪拌した後、該反応混合物を、3:1のジオキサン
/水の溶液80mlで希釈し、3時間加熱還流した。冷却した混合物を2N(1×
30ml)及び0.5N(2×30ml)の水酸化ナトリウムで抽出した。混成水相
を酸性化したところ、白色の固体が形成した。濾過により単離し、酢酸エチルに
溶解させ、不溶性の物質を濾過し、濾液を濃縮して、固形生成物1.13gを得
た。
ド3滴及び塩化チオニル20.0mlのスラリーを加熱還流した。150分後、黄
色透明の溶液を30℃に冷却した。過剰の塩化チオニルを、50mmの真空下にて
蒸留して除いた。1.0mmの真空下にて15分後、フラスコの乳白/黄色の内容
物を塩化メチレン30ml中に取り出し、3-(4-アミノフェニル)プロピオン酸
3.61g(21.9mmol)及びイソプロパノール40mlのスラリーで処理した
。該反応混合物を18時間攪拌した。明黄色固体が濾過により単離され、これを
真空オーブン中で乾燥させて生成物を得た。 遊離のアミンを単離するため、酸性化をpH4.56にまでしか行わなかった
こと以外は、この方法に従い、化合物70もまた、調製された。
ル酢酸(10.00g、65.8mmol)、及びキシレン(50ml)を、マグネチ
ック攪拌棒、温度計、及びコンデンサーを備えたDean-Starkトラップを取り付け
た100mL三口フラスコに入れた。該フラスコを加熱還流したところ、反応混合
物は澄んで約100℃の黄色溶液となった。揮発性有機物のほとんど(キシレン
及び酢酸)が2時間に渡ってDean-Starkトラップ内に蒸留除去された(135−
146℃)。蒸留を更に1時間続け、その間に容器温度を190℃にゆっくりと
上昇させたところ、留出液は減衰して滴状になった。残渣を高温のままアルミニ
ウムトレイにあけた。冷却すると、褐色のワックス状固体が生成した。 2Nの水酸化ナトリウム(34.4ml、36g、68.7mmol)及びアミノカ
プリン酸(9.94g、62.5mmol)の溶液を、オリゴ(4-ヒドロキシフェニ
ル酢酸)(11.06g、81.3mmol)及びジオキサン(150ml)の溶液に
、5分間に渡って添加した。該反応混合物を90℃に5.5時間加熱した(HP
LCによれば、この時間で当該反応は完了したと測定された)。橙色透明の反応
混合物を40℃に冷却した。真空中でジオキサンを除去した。褐色の残渣を、2
Nの水酸化ナトリウム中に取り出し、酢酸エチルで抽出し(2×100ml)、酸
性化した。酢酸エチルで抽出し(3×100ml)、炭素で脱色し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、真空中で濃縮したところ、褐色のオイルが得られた。温水と共に
粉砕した(2度)ところ、黄褐色固体が得られ、これをエタノール/水から二度
再結晶させ、黄褐色固体として生成物2.48gが得られた。 化合物106及び108もまた、適当な出発物質を使用し、この方法によって
調製された。
)酪酸4.54g(25.3mmol)及び酢酸20mlの溶液を、7日間加熱還流し
た。該反応混合物を25℃に冷却したところ、乳白色固体が生成し、これを濾過
により回収した。濾液を水50mlで希釈したところ、第二固形物が生成し、これ
もまた濾過によって回収した。二つの固体を混合し、65%エタノール/水から
再結晶し、生成物0.62gを得た。
リーを、クロロトリメチルシラン(5.80g、53.5mmol)6.78mlで処
理し、140分間還流させた。反応混合物を0℃に冷却し、次いでトリエチルア
ミン(4.1g、40.1mmol)で処理した。この混合物を約20分間攪拌した
後、塩化メチレン10ml中にo-フルオロベンゾイルクロライド3.91ml(4
.24g、26.7mmol)の溶液を、15分間に渡って当該反応混合物に滴々と
添加した。該反応混合物を0℃にて30分間、その後25℃にて18時間攪拌し
た。真空下で塩化メチレンを除去し、NaOH溶液(2N)100mlを残渣に添
加した。この混合物を、1時間攪拌した後に塩酸水溶液(2M)でpH=1に酸
性化した。該酸性化混合物を、酢酸エチルで抽出し(2×100ml)、活性炭で
脱色し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた白色固体を、5
0%のエタノール/水混合物から再結晶し、白色固体を得、これを真空中25℃
にて24時間乾燥させた。 生成物の収量は、6.57g(79.5%)、mp=85−86℃であった。 化合物86−101もまた、適当なアミノ酸を適当な酸塩化物と反応させるこ
とにより、この方法によって調製した。
を、クロロトリメチルシラン70.06ml(59.97g、0.552mmol)で
処理し、2時間還流させた。該反応混合物を0℃に冷却した後、トリエチルアミ
ン115.41ml(83.79g、0.828mol)で処理した。この混合物を約
20分間攪拌した後、塩化メチレン75ml中4-メトキシ-2-アセチルベンゾイ
ルクロライド20.72g(0.276mol)の溶液(58.70g、0.276m
ol)を、15分間に渡って反応混合物に滴々と添加した。該反応混合物を0℃に
て30分間、25℃にて18時間攪拌した。塩化メチレンを真空中で除去し、残
渣にNaOH溶液(2N)200mlを添加した。この混合物を数時間攪拌した後
、該混合物を塩酸溶液(2M)でpH=3に酸性化した。生じた固体を真空中4
0℃にて濾過して除去した。該固体を水/エタノール(3/1)から再結晶して
固体を得、真空中25℃にて24時間乾燥させた。生成物の収量は、27.35
g(44%)、融点は185.5−189℃であった。 上記固体から、加温しつつエタノール150ml中に溶解させることによって、
ナトリウム塩を合成した。水酸化ナトリウム(水14.5ml中4.95g)をエ
タノール溶液に添加し、室温に冷却した。生じた固体を、濾過を補助し、固体を
洗浄するためにヘプタンを使用して濾過して採った。乾燥後、黄褐色の固体が得
られた(27.73,92.37%)。融点230℃より高温。CHN(C10H 10 N1O5Na・0.40H2O:C,47.21;H,4.28;N,5.51
;Na,9.04について算出);実測値:C,47.14;H,4.32;N
,5.36;Na,8.45及び水2.83%。
を、クロロトリメチルシラン71.33ml(61.06g、0.562mol)で処
理し、1.5時間還流させた。該反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン
117.50ml(85.30g、0.843mol)で処理した。この混合物を約2
0分間攪拌した後、塩化メチレン150ml中アセチルサリチロイルクロライド(
55.73g、0.281mol)の溶液を15分間に渡って該反応混合物に滴々と
添加した。反応混合物を0℃にて30分間、次いで25℃にて18時間攪拌した
。真空下で塩化メチレンを除去し、NaOH溶液(2N)200mlを残渣に添加
した。この混合物を、1時間攪拌した後に硫酸(2M)でpH=1に酸性化した
。生じたオイルを、酢酸エチルで抽出し(3×200ml)、硫酸ナトリウムで乾
燥させ、真空下で溶媒を除去した。固形物を酢酸エチル/ヘキサン(1/1)か
ら再結晶して固体を得、これを真空中25℃にて24時間乾燥させた。生成物の
収量は9.20g(16%)であった。CHN(C10H11N1O4:C,57.0
3;H,5.27;N,6.67について算出);実測値:C,57.41;H
,5.30;N,6.69。上記固体から、加温しつつエタノール50ml中に溶
解させることによって、ナトリウム塩を合成した。水酸化ナトリウム(水5.2
5ml中1.79g)をエタノール溶液に添加し、室温に冷却した。生じた固体を
濾過して採った。乾燥後、固体が得られた(5.80g)。融点231−235
℃。CHN(C10H10N1O4Na・0.35H2O:C,50.56;H,4.
54;N,5.90;Na,9.68について算出);実測値:C,50.30
;H,4.37;N,5.72;Na,9.55及び水2.68%。
化メチレン(500ml)中で攪拌した。トリエチルアミン(123.4ml、1.
5等量)及び塩化アセチル(46.2ml、1.1等量)を、それぞれ滴々と添加
した。該溶液をアイスバスから取り出し、室温にて二晩攪拌した。該反応経過を
HPLCで追った。反応混合物を0.5NのHCl(2×200ml)及び水(2
×200ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で減量さ
せた。生じた固体を塩化メチレン/ヘキサンから再結晶した。収量は、4-メト
キシ-2-アセチル安息香酸61.72gであった。1H NMRによって構造を確
認した。 4-メトキシ-2-アセチル安息香酸(20g、0.195mol)及び塩化メチレ
ン(100ml)の混合物に、塩化チオニル(13.8ml、2等量)及びDMF1
滴を添加した。該混合物を1.5時間還流させた後、室温に冷却し、真空中で減
量させたところオイルを生じた。4-メトキシ-2-アセチルベンゾイルクロライ
ドを、精製せずに使用した。 塩化メチレン(100ml)中、4-(4-アミノフェニル)酪酸(7.87g、
0.044mol)のスラリーを、TMSクロライド(11.2ml)で処理し、1
.5時間還流させた。該反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルアミン(18.
4ml)を滴々と加えて処理した。この混合物を約20分間攪拌した後、上記の通
り調製した4-メトキシ-2-アセチルベンゾイルクロライド(10g)の塩化メチ
レン(10ml)中の溶液を、該反応混合物に15分間に渡って滴々と添加した。
アイスバスを除き、該混合物を室温にて一晩攪拌した。塩化メチレンを真空中で
除去し、2NのNaOH溶液(100ml)を残渣に添加した。この混合物を1時
間攪拌した後、該混合物を2MのHClでpH=1にまで酸性化した。その後、
酸性化混合物を、酢酸エチルで抽出し(2×100ml)、活性炭素で脱色し、硫
酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。生じた白色固体を、50%のエタ
ノール/水混合物から抽出し、白色固体を得、これを真空中25℃にて24時間
乾燥させた。CHN(C18H19NO5:C,65.54;H,5.81;N,4
.25について算出);実測値:C,65.49;H,5.84;N,4.23
。7.76g(53.6%)、融点=177−182℃。
え、硫酸数滴を添加した。この溶液を3・1/4時間還流させた。TLC(1:
1EtOAc/Hex)を行い、エステル生成の完了が示された。この混合物を
真空中でオイルに減量させた。該オイルを塩化メチレンに溶解させ、水、飽和炭
酸ナトリウム及び塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中
でで減量した。構造を1H NMRで確認し、メチル(4-ブロモ)ブタノアート
20.26gを得た。 6-クロロカルサラム(6-Chlorocarsalam)(12.4g、1.12等量)、メ
チル(4-ブロモ)ブタノアート(10.13g、1.0等量)及び炭酸ナトリウ
ム10.13g(10.13g、1.12等量)を、DMA50ml中で攪拌した。
該溶液を、4.5時間還流させた後、一晩室温にまで冷却した。固体を濾過して
採り、エタノールで洗浄した。水及び2NのNaOHを濾液に添加した。該混合
物を2.5時間加熱した。HPLCを行い、加水分解の完了を示した。該溶液を
濃HClでpHおよそ1に酸性化した。得られた白色固体を濾過して採り、真空
中で一晩P2O5を作用させた。固体をメタノール/水中で再結晶させ、濾過し、
乾燥させて、化合物7.35gを得た。CHN(C11H12NO4Cl:C,51.
28;H,4.69;N,5.44について算出);実測値:C,50.92;
H,4.59;N,5.46。融点136−140℃。この化合物の、同様の方
法で調製した別のバッチは、元素分析によって、より純粋な生成物であることが
示され、その融点は153−155℃であった。
10.0g、0.0506mol)及びジメチルアセトアミド(50ml)を収容して
なる250mlの三口丸底フラスコに添加した。エチル-5-ブロモへプタノアート
(10.91g、0.0460mol)を、攪拌した反応混合物に一度に加え、該反
応混合物の加熱を開始した。反応温度を80℃に維持し、16時間加熱した。加
熱を中止し、該反応混合物を室温に冷却した。該反応混合物を真空濾過し、濾過
ケークをエチルアルコール20mlで二度洗浄した。橙褐色固体が沈殿したことが
確認されるまで、濾液に水を加えた。この固体を、真空濾過にて単離し、まずエ
チルアルコール20mlで、次いでヘプタン20mlで洗浄した。この固体を丸底フ
ラスコに移し、2NのNaOH200mlを添加した。加熱還流を開始し、1時間
継続した。該反応物を25℃に冷却し、反応混合物を2NのHCl溶液で酸性化
した。沈殿してきた白色固体を濾過によって単離し、30:70のエチルアルコ
ール:水から再結晶し、真空中で一晩乾燥させた。生成物9.55g(63.0
%)を単離した。融点:115−116℃。燃焼分析:%C:56.09(理論
値)、55.93(実測値);%H:6.01(理論値)、6.09(実測値)
;%N:4.67(理論値)、4.64(実測値)。1H NMR分析:(d6−
DMSO):δ12.7,s,1H(COOH);δ12.0,s,1H(OH
);δ8.88,t,1H(NH);δ7.94,d,1H(H、アミドに対し
てオルト);δ7.42,dd,1H(H、アミドに対してパラ);δ6.92
,d,1H(H、ヒドロキシドに対してオルト);δ3.27,q,2H(CH 2 、アミドに対してアルファ);δ2.20,t,2H(CH2、COOHに対し
てアルファ);δ1.40,m,4H(CH2、アミドに対してベータ、CH2、
COOHに対してベータ);δ1.30,m,4H(残留脂肪族CH2)。 化合物114、116及び117もまた、適当な出発物質を使用してこの方法
により調製された。
24.5mmol)、8-エトキシ-8-オキソオクタン酸(25.19g、124.5
mmol)、ホウ酸(0.385g、6.23mmol)、及び2-アミノ-5-メチルピリ
ジン(0.675g、6.23mmol)の懸濁液を、窒素雰囲気下で4時間加熱還
流(110℃)し、その間該反応にて生成した水(2.5mL)は、共沸蒸留によ
ってDean-Stark分離ユニット内へ除去した。シリカゲル上での薄層クロマトグラ
フィー(溶離剤:EtOAc/ヘプタン:1/1)により、反応の完了が示され
た。冷却した反応混合物にNaOHの2N溶液(125mL、250mmol)を添加
した。該反応物を4時間加熱還流した後、冷却した。冷却した反応混合物を、酢
酸エチル(300mL)及び水(150mL)で希釈した。水相を酢酸エチル(25
0mL)で二度洗浄した。注意深く分離した後、水相を冷蔵し、塩酸の10%溶液
(86.20mL、250mmol)で酸性化したところ固体が生成し、これを濾過し
、ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させた。ジクロロメタンと共に粉砕したとこ
ろ、所望の酸(8-(5-クロロ-2-ヒドロキシアニリノ)-8-オキソオクタン酸
)(22.39g、60%)が乳白色固体として生成した。HPLC(カラム:H
iggins Kromasil 100 C18、水/アセトニトリル/酢酸:950/50/1、3m
L/分、220nm)Rt5.38分;融点123−124℃; [元素分析データ] 化合物119を、適当な出発物質を使用して同様の方法により調製した。化合
物124−130もまた、この方法を適当な出発物質に使用して調製可能であっ
た。
物103を含む溶液には残基1−38)の経口栄養(PO)または結腸内(IC
)投薬溶液を調製した。化合物の溶液は、該化合物のナトリウム塩を使用して調
製するか、もしくは該化合物の溶液を調製し、攪拌し、1等量の水酸化ナトリウ
ム(1.0N)を添加し、さらに水(PO溶液向け)または25%プロピレング
リコール水溶液(IC向け)で希釈することにより当該遊離酸をそのナトリウム
塩に変換することによって調製した。最終投薬溶液は、該化合物溶液をPTHス
トック溶液(典型的には5mg PTH/mlの濃度を有する)と混合し、所望の体積
(通常は3.0ml)に希釈することによって調製した。該化合物及びPTH投薬
量は、下記の表1に列挙した。 体重200−250gオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投
薬の15分前にケタミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を
投与した。ラットに、投薬溶液の一つを、PO向けに1ml/kgで、IC向けには
0.5ml/kgで投与した。血液サンプルを、PTH濃度の血清測定のため、尾の
動脈から逐次採取した。血清PTH濃度は、PTH放射免疫測定キット(Penins
ula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# RIK 6101)によって定量化
した。結果を下記の表1に示した。
リウムUSPを含有する結腸内投薬(IC)組成物を、混合によって調製した。
当該化合物のナトリウム塩を使用するか、または遊離酸を、1等量の水酸化ナト
リウム(1.0N)でナトリウム塩に変換した。典型的には、化合物及びヘパリ
ン粉末を混合し、25%プロピレングリコール水溶液を添加し、NaOH溶液を
添加し、内容物に超音波処理を施した後、希釈して体積3.0とした。pHをチ
ェックし、必要であればpH=7−8に調整した。最終的な化合物及びヘパリン
の投薬量は、下記の表2に列挙した。 体重200−250gオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投
薬の15分前にケタミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を
投与した。該投薬溶液を、断食させたラットに、1ml/kgの投薬体積で投与した
。ケタミン(44mg/kg)の投与に次いで、血液サンプルを、心臓穿刺により採
取した。Henry, J. B., Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Me
thods; Philadelphia, PA; W.B. Saunders (1979).の方法に従い、活性化部分ト
ロンボプラスチン時間(APTT)を利用してヘパリン活性を測定した。結果を
下記の表2にまとめた。
液を調製した。該化合物の溶液は、該化合物のナトリウム塩を使用して調製する
か、もしくは該化合物の溶液を調製し、攪拌し、1等量の水酸化ナトリウム(1
.0N)を添加し、さらにリン酸緩衝液で希釈することにより当該遊離酸をその
ナトリウム塩に変換することによって調製した。最終投薬溶液は、該化合物溶液
をrhGHストック溶液(典型的には15mg rhGH/mlの濃度を有する)と混
合し、所望の体積(通常は3.0ml)に希釈することによって調製した。該化合
物及びrhGH投薬量は、下記の表3に列挙した。 体重200−250gオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投
薬の15分前にケタミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を
投与した。ラットに、投薬溶液1ml/kgを投与した。血液サンプルを、血清rh
GH濃度の測定のため、尾の動脈から逐次採取した。血清rhGH濃度は、rh
GH免疫測定テストキット(Genzyme Corporation Inc.(Cambridge, MA)製、Kit
# K1F4015)によって定量化した。結果を下記の表3に示した。
)投薬組成物を調製した。量は表4にまとめた。化合物450mgを水2.0mlに
加えた。該化合物のナトリウム塩を使用するか、または、得られた溶液を攪拌し
て1等量の水酸化ナトリウム(1.0N)を添加し、更に水で希釈することによ
って、遊離の酸をナトリウム塩に変換した。sCT90μgを当該溶液に加えた
。その後水を加え、全体積を3.0mlとした。該溶液は、150mg/mlの最終化
合物濃度を有していた。(化合物118及び123については、当該溶液を6.
0mlに希釈し、投薬体積を二倍にした)。総sCT濃度は、30μ/mlであった
。(化合物123については、異なる量のsCTを使用して、2.0mg/kgを投
薬する場合の最終sCT投薬を100μg/kgとした)。 体重200−250gオスのSprague-Dawleyラットを、24時間断食させ、投
薬の15分前にケタミン(44mg/kg)及びクロルプロマジン(1.5mg/kg)を
投与した。ラットに、投薬溶液1ml/kg(化合物118及び123については2m
l/kg)を投与した。血液サンプルを尾の動脈から逐次採取した。血清sCTは、
EIAキット(Peninsula Laboratories, Inc.(San Carlos, CA)製、Kit# EIAS-
6003)で試験することにより測定した。化合物14及び105については、キッ
トの標準プロトコルを下記の通り変更した:ペプチド抗体50μlと共に2時間
、振盪しつつ暗所にてインキュベートし、プレートを洗浄し、血清及びビオチニ
ル化ペプチドを加え、さらに緩衝液4mlで希釈し、暗所にて一晩振盪した。結果
を下記の表4に示す。
を取り込むこととする。 上記詳細な説明に鑑みれば、当業者には、本発明の多数の変形が自ずから示唆
される。こうした明白な変形全てが、添付の請求の範囲に完全に包含されること
を企図したものである。
Claims (17)
- 【請求項1】 化合物1−135及びその塩からなる群より選択される化
合物。 - 【請求項2】 (A)活性剤;及び (B)化合物1−135、その塩、及びこれらの混合物からなる群より選択され
る化合物; を含む組成物。 - 【請求項3】 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、及びこれ
らの組み合わせからなる群より選択される、請求項2に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記生物学的活性剤が、少なくとも一のタンパク質、ポリ
ペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を
含む、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項5】 前記生物学的活性剤が、成長ホルモン、ヒト成長ホルモン
(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ成
長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、α-インターフェ
ロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、イ
ンターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトイン
スリン、及びヒト組換えインスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IGF
-l、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチン
、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン
、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリトロポエチ
ン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子(atrial naturetic factor)、抗原
、モノクローナル抗体、ソマトスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノ
コルチコトロピン、ゴナドトロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホル
モン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエ
チン(thrombopoietin)、フィルグラスチム(filgrastim)、プロスタグランジ
ン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、クロモグリカート
ナトリウム、クロモグリカート二ナトリウム、バンコマイシン、デフェロキサミ
ン(DFO)、パラチロイドホルモン(PTH)、PTHのフラグメント、抗菌
剤、抗真菌剤;これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤(mimetics)及び
ポリエチレングリコール(PEG)変性誘導体;及びこれらのあらゆる組み合わ
せからなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項6】 前記生物学的活性剤が、インスリン、未分画ヘパリン、低
分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、パ
ラチロイドホルモン、エリトロポエチン、ヒト成長ホルモン、及びこれらのあら
ゆる組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の組成物。 - 【請求項7】 (A)請求項2に記載の組成物;及び (B)(a)賦形剤、 (b)希釈剤、 (c)崩壊剤、 (d)潤滑剤、 (e)可塑剤、 (f)着色剤、 (g)投薬媒体、または (h)これらのあらゆる組み合わせ; を含む投薬ユニット形態。
- 【請求項8】 前記活性剤が、生物学的活性剤、化学的活性剤、及びこれ
らの組み合わせからなる群より選択される、請求項7に記載の投薬ユニット形態
。 - 【請求項9】 前記生物学的活性剤が、少なくとも一のタンパク質、ポリ
ペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖類、ムコ多糖類、炭水化物、または脂質を
含む、請求項8に記載の投薬ユニット形態。 - 【請求項10】 前記生物学的活性剤が、成長ホルモン、ヒト成長ホルモ
ン(hGH)、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)、ウシ成長ホルモン、ブタ
成長ホルモン、成長ホルモン放出ホルモン、インターフェロン、α-インターフ
ェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、
インターロイキン-2、インスリン、ブタインスリン、ウシインスリン、ヒトイ
ンスリン、及びヒト組換えインスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IG
F-l、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド、デルマタン、コンドロイチ
ン、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニ
ン、サケカルシトニン、ウナギカルシトニン、ヒトカルシトニン;エリトロポエ
チン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原、モノクローナル抗体、ソマ
トスタチン、プロテアーゼインヒビター、アドレノコルチコトロピン、ゴナドト
ロピン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激
ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポエチン、フィルグラスチム、プ
ロスタグランジン、シクロスポリン、バソプレシン、クロモリンナトリウム、ク
ロモグリカートナトリウム、クロモグリカート二ナトリウム、バンコマイシン、
デフェロキサミン(DFO)、パラチロイドホルモン(PTH)、PTHのフラ
グメント、抗菌剤、抗真菌剤;これらの化合物の類似物、フラグメント、擬剤及
びポリエチレングリコール(PEG)変性誘導体;及びこれらのあらゆる組み合
わせからなる群より選択される、請求項8に記載の投薬ユニット形態。 - 【請求項11】 前記生物学的活性剤が、インスリン、未分画ヘパリン、
低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、
パラチロイドホルモン、エリトロポエチン、ヒト成長ホルモン、またはこれらの
組み合わせを含む、請求項8に記載の投薬ユニット形態。 - 【請求項12】 投薬ユニット形態が、錠剤、カプセル、粉末、または液
体を含む投薬媒体を含む、請求項7に記載の投薬ユニット形態。 - 【請求項13】 前記投薬媒体が、水、1,2-プロパンジオール、エタノ
ール、及びこれらのあらゆる組み合わせからなる群より選択される液体である、
請求項7に記載の投薬ユニット形態。 - 【請求項14】 活性剤を、前記活性剤を必要とする動物に投与する方法
であって、前記動物への請求項2に記載の組成物の経口投与を含む方法。 - 【請求項15】 (A)少なくとも一の活性剤; (B)請求項1の化合物;及び (C)任意に投薬媒体; を混合することを含む、組成物1に記載の調製方法。
- 【請求項16】 化合物105及びその塩を含む化合物。
- 【請求項17】 (A)活性剤;及び (C)請求項16に記載の化合物; を含む組成物。
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