PL212652B1 - Zwiazki, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej - Google Patents

Zwiazki, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej

Info

Publication number
PL212652B1
PL212652B1 PL347671A PL34767199A PL212652B1 PL 212652 B1 PL212652 B1 PL 212652B1 PL 347671 A PL347671 A PL 347671A PL 34767199 A PL34767199 A PL 34767199A PL 212652 B1 PL212652 B1 PL 212652B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
compound
formula
composition
heparin
calcitonin
Prior art date
Application number
PL347671A
Other languages
English (en)
Other versions
PL347671A1 (en
Inventor
David Gschneidner
Andrea Leone-Bay
Eric Wang
Lynn Errigo
Koc-Kan Ho
Jeffrey Bruce Press
Nai Fang Wang
Pinhwah Tang
Original Assignee
Emisphere Tech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Emisphere Tech Inc filed Critical Emisphere Tech Inc
Publication of PL347671A1 publication Critical patent/PL347671A1/xx
Publication of PL212652B1 publication Critical patent/PL212652B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/51—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/60—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/58—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/64—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms, bound in ortho-position to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/26—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C271/28—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/42—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/54—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/40—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C271/58—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings with the nitrogen atom of at least one of the carbamate groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/42—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/57—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing carboxyl groups bound to the carbon skeleton
    • C07C309/59—Nitrogen analogues of carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/12—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D265/14—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D265/24—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D265/26—Two oxygen atoms, e.g. isatoic anhydride
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są związki, zawierające je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej. Związki te są odpowiednie do tworzenia niekowalencyjnych mieszanin z czynnikami aktywnymi do podawania zwierzętom doustnie, doodbytniczo lub innymi drogami.
Konwencjonalne środki do dostarczania czynników aktywnych, są często poważnie ograniczone przez bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne. Bariery te są zwykle nakładane przez środowisko, przez które przebiega dostarczanie, środowisko związane z celem dostarczania i/lub przez sam cel. Takie bariery ograniczają szczególnie biologiczne lub chemiczne czynniki aktywne.
Podczas dostarczania zwierzętom biologicznie i chemicznie aktywnych środków farmakologicznych i terapeutycznych bariery te są nakładane przez organizm. Przykładami barier fizycznych są skóra, dwuwarstwy lipidów i błony rożnych narządów, które są stosunkowo nieprzepuszczalne dla niektórych środków aktywnych, ale muszą być pokonane przed osiągnięciem celu, takiego jak układ krążenia. Chemiczne bariery obejmują, ale nie wyłącznie, różnice w pH w drogach żołądkowo-jelitowych (GI) oraz enzymy rozkładające.
Bariery te są szczególnie ważne przy projektowaniu układów do dostarczania doustnego. Gdyby nie istniały bariery biologiczne, chemiczne i fizyczne, dostarczanie doustne mogłoby stanowić wybraną drogę podawania zwierzętom wielu środków aktywnych biologicznie lub chemicznie. Spośród wielu środków, które zwykle nie nadają się do podawania doustnego, wymienić można biologicznie lub chemicznie aktywne peptydy, takie jak kalcytonina i insulina; polisacharydy, a zwłaszcza mukopolisacharydy obejmujące, ale nie wyłącznie, heparynę, heparynoidy; antybiotyki; oraz inne substancje organiczne. Środki te szybko stają się nieskuteczne lub ulegają rozkładowi w przewodzie pokarmowym w wyniku hydrolizy kwasowej, działania enzymów, itp. Ponadto, wielkość i budowa leków makrocząsteczkowych może zahamować absorpcję.
Wcześniejsze sposoby podawania doustnego środków farmakologicznych polegały na jednoczesnym podawaniu substancji pomocniczych (np. rezorcynole i niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak eter polioksyetylenowo-oleilowy i eter n-heksadecylowo-polietylenowy), aby w sposób sztuczny zwiększyć przepuszczalność ścian jelitowych, jak również na równoczesnym podawaniu inhibitorów enzymów (np. inhibitorów trypsyny trzustkowej, fluorofosforanu diizopropylu (DFF) i trazylolu), w celu zahamowania rozkładu enzymatycznego. Jako układy dostarczania leków dla insuliny i heparyny opisano również liposomy. Patrz na przykład opis patentowy US nr 4,239,754; Patel i in. (1976), FEBS Letters, Vol. 62, str. 60; oraz Hashimonoto i in. (1979), Endocrinology Japan, Vol. 26, str. 337. Jednakże wykluczone jest stosowanie takich układów dostarczania leków w szerokim zakresie, ponieważ: (1) układy te wymagają toksycznych ilości substancji pomocniczych lub inhibitorów; (2) nie są dostępne odpowiednie ładunki tj. czynniki aktywne o niskich ciężarach cząsteczkowych, (3) układy mają złą stabilność i nieodpowiedni okres trwałości, (4) układy są trudne do wytwarzania; (5) układy nie zapewniają ochrony dla środka aktywnego (ładunku); (6) układy szkodliwie zmieniają środek aktywny; albo (7) układy nie umożliwiają lub nie wspomagają absorpcji środka aktywnego.
Całkiem niedawno do dostarczania środków farmaceutycznych zaczęto stosować mikrokuleczki sztucznych polimerów mieszanych aminokwasów (proteinoidów). W opisie patentowym US nr 4,925,673 opisano na przykład związki proteinoidowe w postaci mikrokuleczek zawierających lek oraz sposoby ich wytwarzania i stosowania. Takie proteinoidowe mikrokuleczki są użyteczne do dostarczania wielu środków aktywnych. Ponadto, do dostarczania środków farmaceutycznych można również stosować niektóre zmodyfikowane aminokwasy. Patrz, np. opisy patentowe US nr 5,629,020; 5,643,957; 5,650,386 i 5,776,888.
Jednakże, nadal istnieje zapotrzebowanie na proste, nie- kosztowne układy dostarczania, które można łatwo wytworzyć i które różnymi drogami mogą dostarczać wiele środków aktywnych.
Zadanie to spełniają związki według wynalazku, które są przydatne do dostarczania środków aktywnych.
Z publikacji WO 96/30036 A1 oraz WO 98/34632 A1 znane są związki o podobnej strukturze i kompozycje stosowane do dostarczenia leków, ale żaden z tych dokumentów nie ujawnia związków według wynalazku.
Związki według wynalazku obejmują następujące związki wybrane z grupy obejmującej związki o wzorze
PL 212 652 B1
X w którym podstawniki n, m i X mają znaczenia, podane w poniższej tabeli
n m X Nr związku
7 0 2-OH, 5-F 54
3 0 2-OH, 5-Cl 105
4 0 2-OH, 5-Cl 116
5 0 2-OH, 5-Cl 117
6 0 2-OH, 5-Cl 118
oraz ich sole.
W zakres wynalazku wchodzi też kompozycja farmaceutyczna, która obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze
w którym podstawniki n, m i X mają znaczenia podane wyżej, ich sole oraz mieszaniny. Kompozycje zawierające związki według wynalazku i środki aktywne są przydatne do dostarczania środków aktywnych do wybranych układów biologicznych i mają zwiększoną lub poprawioną biodostępność w porównaniu z biodostępnością środka aktywnego, który podawany jest sam.
Korzystna jest kompozycja, która zawiera (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek o wzorze
w którym n oznacza liczbę 7, m oznacza liczbę 0,
X oznacza 2-OH, 5-F (54).
Korzystna jest też kompozycja, która zawiera środek biologicznie aktywny (A) jak określony powyżej i (B) związek o wzorze
PL 212 652 B1
w którym n oznacza liczbę 3, m oznacza liczbę 0,
X oznacza 2-OH, 5-Cl (105), bądź (B) związek o wzorze
w którym n oznacza liczbę 4, m oznacza liczbę 0,
X oznacza 2-OH, 5-Cl (116) albo (B) związek o wzorze
w którym n oznacza liczbę 5, m oznacza liczbę 0,
X oznacza 2-OH, 5-Cl (117) bądź (B) związek o wzorze
w którym n oznacza liczbę 6, m oznacza liczbę 0,
X oznacza 2-OH, 5-Cl (118).
Korzystne są kompozycje, które zawierają związki według wynalazku o numerach 54, 105, 116, 117, 118, których strukturę przedstawiono powyżej, z hormonem przytarczyc jako substancją aktywną, bądź z heparyną, bądź hormonami wzrostu lub kalcytoniną.
Wynalazek obejmuje też postać dawki jednostkowej, która oprócz kompozycji według wynalazku zawiera też co najmniej jeden ze składników wymienionych w podpunktach (a) do (g), obejmujących (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) środek barwiący, (g) nośnik dawki.
Związki według wynalazku mogą być w postaci kwasu karboksylowego i/lub jego soli. Sole obejmują, ale nie wyłącznie, sole organiczne i nieorganiczne, takie jak sole sodowe.
Wiele opisanych tu związków może pochodzić od aminokwasów i można je łatwo wytworzyć z aminokwasów sposobami znanymi specjalistom w tej dziedzinie techniki w oparciu o niniejsze ujawnienie
PL 212 652 B1 oraz sposoby opisane w publikacjach WO 96/30036, WO 97/36480, opisach patentowych US nr 5,643,957 i US nr 5,650,386. Przykładowo, związki można wytworzyć przez reakcję pojedynczego aminokwasu z odpowiednim środkiem acylującym lub środkiem modyfikującym grupę aminową, który reaguje z wolną resztą aminową występującą w aminokwasie, z wytworzeniem amidu. Aby uniknąć niepożądanych reakcji ubocznych można stosować grupy ochronne, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie techniki. Grupy ochronne opisano w publikacji T.W. Greene Protecting Groups in Organie Synthesis, Wiley, Nowy Jork (19881).
Związek można oczyścić przez rekrystalizację lub frakcjonowanie na jednym lub więcej stałych nośnikach chromatograficznych, bądź można zastosować kombinację obu sposobów. Odpowiednie układy rozpuszczalników do rekrystalizacji obejmują, ale nie wyłącznie, acetonitryl, metanol i tetrahydrofuran. Frakcjonowanie można prowadzić metodą chromatografii stosując odpowiedni nośnik, taki jak tlenek glinu oraz mieszaniny metanol/n-propanol jako fazę ruchomą; metodą chromatografii z odwróconymi fazami, stosując mieszaniny kwas tri-fluorooctowy/acetonitryl jako fazę ruchomą; oraz metodą chromatografii jonowymiennej, stosując wodę lub odpowiedni bufor jako fazę ruchomą. Gdy prowadzi się chromatografię anionowymienną, korzystnie stosuje się 0-500 mM gradient chlorku sodu.
Kompozycje według wynalazku można wytworzyć przez zmieszanie wodnego roztworu związku według wynalazku z wodnym roztworem składnika aktywnego tuż przez podaniem. Alternatywnie, związek i składnik biologicznie lub chemicznie aktywny można zmieszać podczas procesu wytwarzania.
Roztwory ewentualnie mogą zawierać dodatki, takie jak sole fosforanowe jako bufory, kwas cytrynowy, glikole lub inne czynniki dyspergujące. Do roztworu można również wprowadzać dodatki stabilizujące, korzystnie w stężeniu w zakresie pomiędzy około 0,1 i 20% (wag./obj.).
Ilość składnika aktywnego jest ilością skuteczną do osiągnięcia celu, do którego przeznaczony jest konkretny środek aktywny. Ilość składnika aktywnego w kompozycji zwykle jest ilością skuteczną farmakologicznie, biologicznie lub terapeutycznie. Jednakże, gdy kompozycję stosuje się w postaci dawki jednostkowej, takiej jak kapsułka, tabletka, proszek lub ciecz, ilość ta może być mniejsza, ponieważ taka postać może zawierać mieszaninę więcej niż jednego środka aktywnego, lub może zawierać podzieloną ilość skuteczną farmakologicznie, biologicznie lub terapeutycznie. A zatem, całkowitą skuteczną ilość można podawać w dawkach skumulowanych zawierających, łącznie, farmakologicznie, biologicznie lub terapeutycznie skuteczne ilości środka aktywnego.
Całkowita ilość stosowanego środka aktywnego, może być określona przez specjalistów w tej dziedzinie techniki. Jednakże, ponieważ kompozycje mogą dostarczać środki aktywne bardziej skutecznie niż dotychczas, można stosować mniejsze ilości środków aktywnych, niż ilości stosowane w dotychczasowych postaciach lub układach dostarczania, przy jednoczesnym uzyskaniu tych samych poziomów we krwi i tych samych skutków terapeutycznych.
Związki według wynalazku dostarczają środki aktywne, zwłaszcza w układach do podawania doustnie, donosowo, podjęzykowo, dodwunastniczo, podskórnie, dopoliczkowo, dookrężniczo, doodbytniczo, dopochwowo, przez błonę śluzową, do płuc, przezskórnie, śródskórnie, pozajelitowo, dożylnie, domięśniowo i do oczu, jak również przez przekraczanie bariery krew-mózg.
Postaci dawki jednostkowej zawierają jedną substancję pomocniczą lub kombinację substancji pomocniczych, rozcieńczalników, środków ułatwiających rozpadanie, środków poślizgowych, plastyfikatorów, środków barwiących, substancji za pachowych, środków maskujących smak, cukrów, substancji słodzących, soli i nośników, obejmujących, ale nie wyłącznie, wodę, 1,2-propanodiol, etanol, olej z oliwek lub ich kombinację.
Związki i kompozycje według wynalazku są użyteczne do podawania środków aktywnych biologicznie zwierzętom obejmującym, ale nie wyłącznie, ptaki, takie jak kurczęta, ssaki, ta kie jak krowy, świnie, psy, koty, naczelne, a zwłaszcza ludzi. Układ jest szczególnie korzystny do dostarczania środków aktywnych, które inaczej mogłyby ulec rozkładowi lub stałyby się mniej skuteczne w warunkach, które dany środek aktywny napotyka zanim dotrze do docelowej strefy (tj. obszaru, w którym środek aktywny w kompozycji według wynalazku ma się uwolnić) i w organizmie zwierzęcia, któremu środek jest podawany. Związki i kompozycje według wynalazku są również użyteczne do podawania szczególnie takich środków aktywnych, których nie można dostarczyć daną drogą, zwłaszcza doustną, lub środków, dla których pożądane jest lepsze dostarczanie. Dostarczanie to może być poprawione przez dostarczenie większej ilości środka aktywnego w czasie lub w konkretnym okresie (aby uzyskać efekt szybszego dostarczenia).
Po podaniu środek aktywny obecny w postaci dawki jednostkowej jest wchłonięty do krwiobiegu. Biodostępność środka określa się łatwo przez pomiar znanej aktywności farmakologicznej we krwi,
PL 212 652 B1 np. przez wzrost czasu krzepnięcia krwi spowodowany przez heparynę, przez zmniejszenie poziomów wapnia w krwiobiegu spowodowane przez kalcytoninę. Alternatywnie, można mierzyć bezpośrednio poziomy samego środka aktywnego we krwi.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, bez ograniczania jego zakresu. Jeśli nie stwierdzono inaczej, wszystkie podane części są wagowe.
P r z y k ł a d 1 - Wytwarzanie związku 105
Do metanolu (150 ml) dodano kwasu 4-bromomasłowego (26,17 g, 0,16 mola) i kilka kropli kwasu siarkowego. Roztwór ten ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 i 1/4 godziny. TLC (EtOAc/heksan, 1:1) wykazała zakończenie wytworzenia się estru. Mieszaninę zatężono pod próżnią do oleju. Olej ten rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i zatężono pod próżnią.
1
Otrzymano 20,26 g (4-bromo)butanianu metylu, którego strukturę potwierdzono metodą 1H NMR.
6-chlorokarsalam (karsalam jest to (2H-1,3-benzoksazyno-2,4(3H)-dion) (12,4 g, 1,12 równoważnika), (4-bromo)butanian metylu (10,13 g, 1,0 równoważnika) i 10,13 g węglanu sodu (10,13 g, 1,12 równoważnika) mieszano w 50 ml DMA. Roztwór ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4,5 godziny, po czym oziębiono do temperatury pokojowej przez noc. Do przesączu dodano wody i 2N roztworu NaOH. Mieszaninę ogrzewano przez 2,5 godziny. HPLC wykazała zakończenie hydrolizy. Roztwór zakwaszono stężonym HCl do pH = około 1. Wytworzoną białą substancję stałą odsączono i poddano działaniu P2O5 pod próżnią przez noc. Substancję stałą rekrystalizowano z mieszaniny metanol/woda, przesączono i wysuszono, uzyskując 7,35 g związku. CHN obliczono dla C11H12NO4CI: C, 51,28; H, 4,69; N, 5,44; znaleziono: C, 50,92; H, 4,59; N, 5,46. Temperatura topnienia: 136-140°C. Należy zauważyć, że dla innych partii tego związku wytworzonych tym samym sposobem, gdzie według analizy elementarnej uzyskano czystszy produkt, temperatury topnienia były w zakresie 153-155°C.
P r z y k ł a d 2 Wytwarzanie związku 118
Do 250 ml trój szyjnej okrągłodennej kolby zawierającej 6-chlorokarsalam (10,0 g, 0,0506 mola) i dimetyloacetamid (50 ml) dodano węglanu sodu (5,37 g, 0,0506 mola). Do mieszaniny reakcyjnej podczas mieszania w jednej porcji dodano 5-bromoheptanianu etylu (10,91 g, 0,0460 mola), a następnie mieszaninę reakcyjną ogrzewano, utrzymując w temperaturze 80°C przez 16 godzin. Ogrzewanie przerwano i mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej. Następnie mieszaninę przesączono pod próżnią i placek filtracyjny przemyto dwoma 20 ml porcjami alkoholu etylowego. Do przesączu dodawano wody, aż zaobserwowano wytrącenie się pomarańczowo-brązowej substancji stałej. Substancję tę wyodrębniono przez przesączenie pod próżnią i przemyto najpierw 20 ml alkoholu etylowego, a następnie 20 ml heptanu. Substancję stałą przeniesiono do okrągłodennej kolby i dodano 200 ml 2N roztworu NaOH. Następnie całość ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę, po czym oziębiono do temperatury 25°C i mieszaninę reakcyjną zakwaszono 2N roztworem HCl. Wytrąciła się biała substancja stałą, którą wyodrębniono przez przesączenie, rekrystalizowano z mieszaniny alkohol etylowy:woda, 30:70 i wysuszono przez noc pod próżnią. Wyodrębniono 9,55 g (63,0%) produktu. Temperatura topnienia: 115-116°C. Analiza po spaleniu: %C: 59,09 (obliczony), 55,93 (znaleziony); %H: 6,01 (obliczony), 6,09 (znaleziony); %N: 4,67 (obliczony), 4,64 (znaleziony). Analiza 1H NMR: (d6-DMSO) : δ 12,7, s, 1H (COOH) ; δ 12,0, s, 1H (OH); δ 8,88, t, 1H (NH); δ 7,94, d, 1H (H orto w stosunku do amidu); δ 7,42; dd, 1H (H para w stosunku do amidu); δ 6,92, d, 1H (H orto w stosunku do wodorotlenku); δ 3,27, q, 2H, (CH2 alfa w stosunku do amidu); δ 2,20, t, 2H (CH2 alfa w stosunku do COOH); δ 1,40, m, 4H (CH2 beta w stosunku do amidu, CH2 beta w stosunku do COOH); δ 1,30, m, 4H (pozostały alifatyczny CH2).
Stosując odpowiednie materiały wyjściowe sposobem tym wytworzono również związki 116 i 117.
P r z y k ł a d 3 Dostarczanie heparyny
Kompozycję do dostarczania dookrężniczego (IC) zawierającą związek - czynnik dostarczający i heparynę sodową USP w 25% wodnym roztworze glikolu propylenowego przygotowano przez zmieszanie. Stosowano sól sodową związku lub wolny kwas przeprowadzono w sól sodową, stosując jeden równoważnik wodorotlenku sodu (1,0 N). Na ogół, miesza się sproszkowany związek i heparynę, dodaje się 25% wodnego roztworu glikolu propylenowego i roztworu NaOH, całość poddaje się sonikacji, po czym rozcieńcza do objętości 3,0. pH sprawdza się i nastawia, w razie potrzeby, do wartości 7-8. W poniższej tablicy 1 podano końcowe ilości związku i heparyny w dawce.
Samce szczura Sprague-Dawley o ciężarze ciała 200-250 g głodzono przez 24 godziny, a następnie, na 15 minut przed podawaniem leku, podawano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę
PL 212 652 B1 (1,5 mg/kg). Głodzonym szczurom podawano roztwory w dawce 1 ml/kg. Przez punkcję serca pobierano próbki krwi, a następnie podawano ketaminę (44 mg/kg). Aktywność heparyny oznaczono stosując czas częściowego aktywowania tromboplastyny (APTT), zgodnie z metodą J.B. Henry, Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods; Filadelfia, PA; W.B. Saunders (1979). Wyniki podano w poniższej tablicy 1.
T a b l i c a 1. Dookreżnicze dostarczanie heparyny
Związek Sposób podawania Dawka związku (mg/kg) Dawka heparyny (mg/kg) Średni pik APTT (sek)
54 IC 50 25 124±137
P r z y k ł a d 4 Doustne dostarczanie rekombinantowego ludzkiego hormonu wzrostu (rhGH)
Przygotowano roztwór do dostarczania doustnego przez zgłębnik (PO) związku stanowiącego czynnik dostarczający i rhGH w buforze fosforanowym. Roztwór związku sporządzono albo z solą sodową związku lub wolny kwas przeprowadzono w sól, wytwarzając roztwór przez mieszanie i dodanie jednego równoważnika wodorotlenku sodu (1,0 N), a następnie rozcieńczenie buforem fosforanowym, Końcowe roztwory do podawania wytworzono przez zmieszanie roztworu związku z roztworem podstawowym rhGH (zazwyczaj o stężeniu 15 mg rhGH/ml) i rozcieńczenie do żądanej objętości (zwykle 3,0 ml). W poniższej Tablicy 2 podano ilości związku i rhGH w dawce.
Samce szczura Sprague-Dawley o ciężarze ciała 200-250 g głodzono przez 24 godziny, a następnie, na 15 minut przed podawaniem leku, podawano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Szczurom podawano roztwór w ilości 1 ml/kg. Z tętnicy ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi i oznaczano stężenia rhGH. Stężenia rhGH oznaczono stosując zestaw do badań immunologicznych (Kit # KIF4015 z firmy Genzyme Corporation, Inc., Cambridge, MA).
Wyniki przedstawiono w tablicy 2 poniżej.
T a b l i c a 2. Doustne dostarczanie rhGH szczurom
Związek Sposób podawania Dawka związku (mg/kg) Dawka rhGH (mg/kg) Średni pik rhGH w osoczu (ng/ml)
54 PO 200 3 48 ± 33
P r z y k ł a d 5 Dostarczanie kalcytoniny łososia (sCT)
Kompozycje do doustnego (PO) dostarczania związku stanowiącego czynnik dostarczający i kalcytoniny łososia (sCT) w wodzie przygotowano przez zmieszanie. Ilości podano w tablicy 4. Do 2,0 ml wody dodano 450 mg związku. Stosowano sól sodową związku albo wolny kwas przeprowadzono w sól sodową przez mieszanie wytworzonego roztworu, dodanie jednego równoważnika wodorotlenku sodu (1,0N) i rozcieńczenie wodą. Do roztworu dodano 90 μg sCT. Następnie dodano wody, doprowadzając końcowa objętość do 3,0 ml. Końcowe stężenie roztworu wynosiło 150 mg/ml. (Dla związków 118 i 123 roztwory rozcieńczono do 6,0 ml i objętość dawki podwojono). Całkowite stężenie sCT wynosiło 30 μg/ml. (Dla związku 123 stosowano inną ilość sCT, i gdy podawano 2,0 ml/kg, końcowa dawka sCT wynosiła 100 μg/kg).
Samce szczura Sprague-Dawley o ciężarze ciała 200-250 g głodzono przez 24 godziny, a następnie, na 15 minut przed podawaniem leku, podawano im ketaminę (44 mg/kg) i chlorpromazynę (1,5 mg/kg). Szczurom podawano roztwór w ilości 1 ml/kg (2 ml/kg dla związków 118 i 123). Z tętnicy ogonowej seryjnie pobierano próbki krwi. sCT w osoczu określano stosując zestaw EIA (Kit # EIAS-6003 z firmy Peninsula Laboratories, Inc., San Carlos, CA). Standardową procedurę stosowania zestawu zmodyfikowano dla związków 104 i 105 w następujący sposób: inkubowano z 50 μl przeciwciała peptydowego przez 2 godziny z wytrząsaniem w ciemności, przemyto płytkę, dodano osocza i biotynylowanego peptydu, rozcieńczono 4 ml buforu i wytrząsano przez noc w ciemności. Wyniki przedstawiono w tablicy 3, poniżej.
PL 212 652 B1
T a b l i c a 3. Doustne dostarczanie szczurom kalcytoniny łososia (sCT)
Związek Dawka związku (mg/kg) Dawka sCT ^g/kg) sCT w osoczu (pg/ml) ± SD (SE)
105 50 25 583 ±140
105 150 30 802 ± 669 (299)
116 150 30 724 ± 463 (207)
117 150 30 383 ± 292 (131)
118 150 30 276 ±319 (53)
Zastrzeżenia patentowe

Claims (24)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze w którym podstawniki n, m i X mają znaczenia, podane w poniższej tabeli n m X Nr związku 7 0 2-OH, 5-F 54 3 0 2-OH, 5-Cl 105 4 0 2-OH, 5-Cl 116 5 0 2-OH, 5-Cl 117 6 0 2-OH, 5-Cl 118 oraz ich sole.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 7, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-F (54) oraz jego sól.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 3, m oznacza liczbę 0,
    PL 212 652 B1
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (105) oraz jego sól.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 4, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (116) oraz jego sól.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 5, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (117) oraz jego sól.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że jest nim związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 6, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (118) oraz jego sól.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, ze obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek wybrany z grupy obejmującej związki o wzorze w którym podstawniki n, m i X mają znaczenia podane w zastrz. 1, ich sole oraz mieszaniny.
  8. 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz
    PL 212 652 B1 (B) związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 7, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-F (54).
  9. 9. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 3, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (105).
  10. 10. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 4, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (116).
  11. 11. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek o wzorze w którym n oznacza liczbę 5, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (117).
    PL 212 652 B1
  12. 12. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że obejmuje (A) środek biologicznie aktywny wybrany z grupy obejmującej hormon przytarczyc (PTH), heparynę, hormony wzrostu, kalcytoninę i ich mieszaniny; oraz (B) związek o wzorze
    HO w którym n oznacza liczbę 6, m oznacza liczbę 0,
    X oznacza 2-OH, 5-Cl (118).
  13. 13. Kompozycja według zastrz. 7-12, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera hormon przytarczyc.
  14. 14. Kompozycja według zastrz. 7-12, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera heparynę.
  15. 15. Kompozycja według zastrz. 7-12 albo 11-15, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera hormon wzrostu.
  16. 16. Kompozycja według zastrz. 7-12, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera kalcytoninę.
  17. 17. Postać dawki jednostkowej, znamienna tym, że obejmuje:
    (A) kompozycję określoną w zastrz. 7; oraz (B) co najmniej jeden ze składników wymienionych w podpunktach (a) do (g), obejmujących (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) środek barwiący, (g) nośnik dawki.
  18. 18. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 17, znamienna tym, że obejmuje nośnik dla dawki stanowiącej tabletkę, kapsułkę, proszek lub ciecz.
  19. 19. Postać dawki jednostkowej według zastrz.17, znamienna tym, że nośnikiem jest ciecz wybrana z grupy obejmującej wodę, 1,2-propanodiol, etanol i dowolną ich kombinację.
  20. 20. Postać dawki jednostkowej, znamienna tym, że obejmuje (A) kompozycję określoną w którymkolwiek z zastrz. 8-12; oraz (B) co najmniej jeden ze składników wymienionych w podpunktach (a) do (g), obejmujących (a) substancję pomocniczą, (b) rozcieńczalnik, (c) środek ułatwiający rozpadanie, (d) środek poślizgowy, (e) plastyfikator, (f) środek barwiący, (g) nośnik dawki.
  21. 21. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 20, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera hormon przytarczyc.
  22. 22. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 20, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera heparynę.
  23. 23. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 20, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera hormon wzrostu.
  24. 24. Postać dawki jednostkowej według zastrz. 20, znamienna tym, że jako substancję aktywną zawiera kalcytoninę.
PL347671A 1998-08-07 1999-08-06 Zwiazki, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej PL212652B1 (pl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9577898P 1998-08-07 1998-08-07
US9850098P 1998-08-31 1998-08-31
US10836698P 1998-11-13 1998-11-13
US11920799P 1999-02-05 1999-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL347671A1 PL347671A1 (en) 2002-04-22
PL212652B1 true PL212652B1 (pl) 2012-11-30

Family

ID=27492815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL347671A PL212652B1 (pl) 1998-08-07 1999-08-06 Zwiazki, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej

Country Status (18)

Country Link
US (2) US7186414B2 (pl)
EP (1) EP1102742B1 (pl)
JP (2) JP4430235B2 (pl)
KR (1) KR100659753B1 (pl)
CN (1) CN1313439C (pl)
AT (1) ATE329897T1 (pl)
AU (1) AU5471199A (pl)
BR (1) BR9912975A (pl)
CA (1) CA2339765C (pl)
CZ (1) CZ302280B6 (pl)
DE (1) DE69931930T2 (pl)
ES (1) ES2267283T3 (pl)
HU (1) HUP0103188A2 (pl)
IL (2) IL140930A0 (pl)
NZ (1) NZ509410A (pl)
PL (1) PL212652B1 (pl)
TR (1) TR200100366T2 (pl)
WO (1) WO2000007979A2 (pl)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) * 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1205994C (zh) 1998-07-27 2005-06-15 艾米斯菲尔技术有限公司 经肺运送活性剂
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
US6991798B1 (en) 1998-08-07 2006-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
NZ509410A (en) 1998-08-07 2003-08-29 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
US6518036B1 (en) * 1999-03-17 2003-02-11 Nen Life Science Products, Inc. Method of permanent fluorescent assay
JP4588221B2 (ja) 1999-04-05 2010-11-24 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物
US7129274B1 (en) 1999-11-05 2006-10-31 Emisphere Technologies Inc. Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
US7279597B1 (en) 1999-11-05 2007-10-09 Emisphere Technologies, Inc. Phenyl amine carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2274201A (en) * 1999-12-16 2001-06-25 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
ATE554062T1 (de) * 2000-03-21 2012-05-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung von alkylierten salicylamiden durch ein dicarboxylat- zwischenprodukt
CN100482637C (zh) * 2000-06-29 2009-04-29 艾米斯菲尔技术有限公司 用于投递活性剂的化合物和组合物
US7138546B2 (en) 2000-08-18 2006-11-21 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
JP4707931B2 (ja) * 2000-08-18 2011-06-22 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤デリバリー用化合物および組成物
WO2002019969A2 (en) * 2000-09-06 2002-03-14 Emisphere Technologies Inc. (5-(2-hydroxy-4-chlorobenzoyl) aminovaleric acid and salts thereof and compositions containing the same for delivering active agents
AU2002352974A1 (en) 2001-11-29 2003-06-10 Emisphere Technologies, Inc. Formulations for oral administration of cromolyn sodium
ES2412306T3 (es) 2002-01-09 2013-07-11 Emisphere Technologies, Inc. Polimorfos de 4-((4-cloro-2-hidroxibenzoil)amino)butanoato de sodio
NZ537858A (en) 2002-07-15 2008-04-30 Myriad Genetics Inc Compounds, compositions, and methods employing same
US8088734B2 (en) 2003-01-21 2012-01-03 Unigene Laboratories Inc. Oral delivery of peptides
ES2222822B1 (es) 2003-07-28 2005-12-16 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Diamidas de aminoacidos en posicion no alfa utiles como adyuvantes para la administracion de agentes biologicos activos.
JP2007536268A (ja) 2004-05-06 2007-12-13 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 固体剤形の湿性ヘパリン
CA2565188C (en) * 2004-05-14 2014-03-04 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2005117854A2 (en) 2004-05-14 2005-12-15 Emisphere Technologies, Inc. Aryl ketone compounds and compositions for delivering active agents
US9498487B2 (en) 2004-05-19 2016-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical cromolyn formulations
RU2406504C2 (ru) 2004-05-19 2010-12-20 Эмисфире Текнолоджис, Инк. Способы изготовления лекарственных составов ацикловира
JP2008509145A (ja) 2004-08-03 2008-03-27 エミスフィアー テクノロジーズ インコーポレイテッド 抗糖尿病性経口インスリン−ビグアニドの組み合わせ
GB0427600D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Novartis Ag Organic compounds
JP4907552B2 (ja) 2004-12-29 2012-03-28 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク ガリウム塩の製剤
WO2006076692A1 (en) 2005-01-12 2006-07-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for buccal delivery of parathyroid hormone
US8975227B2 (en) 2005-07-15 2015-03-10 Emisphere Technologies, Inc. Intraoral dosage forms of glucagon
US8613095B2 (en) * 2006-06-30 2013-12-17 The Invention Science Fund I, Llc Smart distribution of a malware countermeasure
WO2007133944A2 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Emisphere Technologies, Inc. Topical administration of acyclovir
JP5475443B2 (ja) 2006-06-28 2014-04-16 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 硝酸ガリウム製剤
WO2008014430A1 (en) 2006-07-27 2008-01-31 Emisphere Technologies, Inc. Arylsulfanyl compounds and compositions for delivering active agents
ES2296529B1 (es) * 2006-08-07 2009-04-01 Laboratorios Farmaceuticos Rovi, S.A. Composicion farmaceutica con promotores de absorcion.
EP2057112B1 (en) 2006-08-31 2018-12-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA3013149C (en) 2007-03-13 2021-12-07 Jds Therapeutics, Llc Methods and compositions for the sustained release of chromium
WO2009002867A2 (en) 2007-06-26 2008-12-31 Nutrition 21, Inc. Multiple unit dosage form having a therapeutic agents in combination with a nutritional supplement
US20110039930A1 (en) 2009-08-03 2011-02-17 Emisphere Technologies, Inc. Fast-acting naproxen composition with reduced gastrointestinal effects
MX344925B (es) 2011-03-01 2017-01-11 N21 Acquisition Holding Llc Composiciones de insulina y cromo para el tratamiento y prevención de diabetes, hipoglucemia y alteraciones relacionadas.
WO2012130193A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Zentiva, K.S. Non-covalent soluble complexes of teriparatide with polysaccharides and a dosage form of teriparatide for oral administration
ES2755104T3 (es) 2012-05-17 2020-04-21 Ra Pharmaceuticals Inc Inhibidores peptídicos y peptidomiméticos
EP2897620B1 (en) 2012-09-21 2020-07-22 Intensity Therapeutics, Inc Method of treating cancer
ES2792682T3 (es) 2014-02-10 2020-11-11 Respivant Sciences Gmbh Métodos para el tratamiento de enfermedades pulmonares con estabilizadores de mastocitos
EP3653207A1 (en) 2014-02-10 2020-05-20 Respivant Sciences GmbH Mast cell stabilizers treatment for systemic disorders
KR102503319B1 (ko) 2014-06-12 2023-02-28 라 파마슈티컬스 인코포레이티드 보체 활성의 조절
US9937222B2 (en) 2015-01-28 2018-04-10 Ra Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement activity
US9925233B2 (en) 2015-01-30 2018-03-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9744209B2 (en) 2015-01-30 2017-08-29 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9937223B2 (en) 2015-01-30 2018-04-10 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9375478B1 (en) 2015-01-30 2016-06-28 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9750785B2 (en) 2015-01-30 2017-09-05 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US9687526B2 (en) 2015-01-30 2017-06-27 Par Pharmaceutical, Inc. Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension
US10238625B2 (en) 2015-08-07 2019-03-26 Respivant Sciences Gmbh Methods for the treatment of mast cell related disorders with mast cell stabilizers
WO2017027402A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Patara Pharma, LLC Methods for the treatment of systemic disorders treatable with mast cell stabilizers, including mast cell related disorders
RS64067B1 (sr) 2015-12-16 2023-04-28 Ra Pharmaceuticals Inc Modulatori aktivnosti komplementa
MX2018009748A (es) 2016-02-11 2019-02-07 Nutrition 21 Llc Composiciones que contienen cromo para mejorar la salud y el estado físico.
WO2017181061A1 (en) 2016-04-15 2017-10-19 Ra Pharmaceuticals, Inc. Ras binding peptides and methods of use
CN110139646A (zh) 2016-08-31 2019-08-16 瑞思皮万特科学有限责任公司 用于治疗由特发性肺纤维化引起的慢性咳嗽的色甘酸组合物
AU2017339366A1 (en) 2016-10-07 2019-04-11 Respivant Sciences Gmbh Cromolyn compositions for treatment of pulmonary fibrosis
WO2018106859A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Ra Pharmaceuticals, Inc. Modulators of complement activity
TWI902662B (zh) * 2018-05-16 2025-11-01 仁新醫藥股份有限公司 脂肪酸類似物及使用方法
TW202114985A (zh) * 2019-06-28 2021-04-16 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｅｐ拮抗劑
CN111269193B (zh) * 2020-04-02 2022-05-24 湖南海利常德农药化工有限公司 一种苯并[e][1,3]噁嗪-2,4-二酮的制备方法
CN114163426B (zh) * 2020-09-10 2024-03-19 上海爱博医药科技有限公司 苯并含氧杂环类化合物及其医药应用
CN116444392B (zh) * 2022-01-06 2024-09-27 中国药科大学 一类多肽蛋白类药物口服吸收促进剂及其制备方法与用途
CN118561711B (zh) * 2024-07-31 2024-11-22 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种制备n-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸及其盐的方法

Family Cites Families (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR985340A (fr) 1949-04-29 1951-07-17 Chabas Et Besson Soc Benne basculante sur véhicules divers à vérins hydrauliques actionnée par compresseur à pédales
US3489793A (en) 1966-05-16 1970-01-13 Francia Formaceutici S R L New benzamido butyric acid derivatives
ES369853A1 (es) 1969-07-24 1971-07-16 Bama S A Lab Procedimiento para la obtencion de derivados del acido ep- silon-amino-caproico.
GB1512509A (en) 1974-05-23 1978-06-01 Shell Bv Fungicides
US4061466A (en) 1974-10-16 1977-12-06 Ingvar Gosta Holger Sjoholm Biologically active composition and the use thereof
DE2517229A1 (de) 1975-04-18 1976-10-28 Boehringer Mannheim Gmbh Phenylalkylcarbonsaeure-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
DE2834051A1 (de) 1978-08-03 1980-02-21 Dynamit Nobel Ag Verfahren zur herstellung von terephthal-, isophthal- und phthaldialdehyd
NZ196349A (en) 1980-03-07 1984-08-24 Interx Research Corp Enhancement of absorption rate of orally administered polar bioactive agents
US4442090A (en) 1980-11-09 1984-04-10 Kyoto Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Absorption-promoting compounds, compositions thereof with pharmaceuticals and/or bases for rectal administration and method of use
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
FR2509175B1 (fr) 1981-03-06 1987-01-16 Toyo Jozo Kk Preparation therapeutique ayant d'excellentes proprietes d'absorption
JPS58140026A (ja) 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
US4757066A (en) 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
US4689182A (en) 1985-12-20 1987-08-25 Warner-Lambert Company Benzoic acid and benzoic acid ester derivatives having anti-inflammatory and analgesic activity
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
WO1988001213A1 (en) 1986-08-18 1988-02-25 Clinical Technologies Associates, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
US4895725A (en) 1987-08-24 1990-01-23 Clinical Technologies Associates, Inc. Microencapsulation of fish oil
FR2636238B1 (fr) 1988-09-14 1994-01-21 Morelle Jean Nouvelles compositions antisudorales
US4983402A (en) 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
US4976968A (en) 1989-02-24 1990-12-11 Clinical Technologies Associates, Inc. Anhydrous delivery systems for pharmacological agents
JPH02239980A (ja) 1989-03-15 1990-09-21 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) * 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5583020A (en) 1992-11-24 1996-12-10 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Permeability enhancers for negatively charged polynucleotides
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6461643B2 (en) 1993-04-22 2002-10-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US20010003001A1 (en) 1993-04-22 2001-06-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CA2160693C (en) 1993-04-22 2010-03-16 Sam J. Milstein Oral drug delivery compositions and methods
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5508269A (en) 1994-10-19 1996-04-16 Pathogenesis Corporation Aminoglycoside formulation for aerosolization
US5989539A (en) 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
CN1151836C (zh) 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6090958A (en) 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
DE19514320A1 (de) * 1995-04-18 1996-10-24 Hoechst Ag Polyamidschäume
US5820881A (en) 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
US6084112A (en) 1995-09-11 2000-07-04 Emisphere Technologies, Inc. Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
CA2243643A1 (en) 1996-11-18 1998-05-28 Susan Haas Methods and compositions for inducing oral tolerance in mammals
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5879681A (en) 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5773647A (en) * 1997-02-07 1998-06-30 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5776888A (en) 1997-02-07 1998-07-07 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1093819B1 (en) * 1997-02-07 2006-05-03 Emisphere Technologies, Inc. Compound and composition for delivering active agents
US5804688A (en) 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6051561A (en) 1997-02-07 2000-04-18 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
US6221917B1 (en) * 1997-12-30 2001-04-24 American Home Products Corporation Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and a stabilizer
CN1205994C (zh) 1998-07-27 2005-06-15 艾米斯菲尔技术有限公司 经肺运送活性剂
US6440929B1 (en) 1998-07-27 2002-08-27 Emisphere Technologies, Inc. Pulmonary delivery of active agents
NZ509410A (en) 1998-08-07 2003-08-29 Emisphere Tech Inc Compounds and compositions for delivering active agents
EP1146860A4 (en) 1999-01-08 2002-07-03 Emisphere Tech Inc POLYMER DRUG DELIVERY SYSTEMS AND COMPOUNDS
CA2361716C (en) 1999-02-05 2009-04-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing alkylated salicylamides
WO2000048589A1 (en) 1999-02-22 2000-08-24 Emisphere Holdings, Inc. Solid oral dosage form containing heparin or a heparinoid in combination with a carrier
CA2364849A1 (en) 1999-02-26 2000-08-31 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2000059480A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Lyophilized solid dosage forms and methods of making
JP4588221B2 (ja) 1999-04-05 2010-11-24 エミスフェアー・テクノロジーズ・インク 活性剤を送達するための二ナトリウム塩、一水和物、およびエタノール溶媒和物
IL149337A0 (en) 1999-11-05 2002-11-10 Emisphere Tech Inc Phenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2274201A (en) 1999-12-16 2001-06-25 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO2001051454A1 (en) 2000-01-13 2001-07-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6384278B1 (en) 2000-02-04 2002-05-07 Emisphere Technologies, Inc. Boron-mediated amidation of carboxylic acids
US6399796B2 (en) * 2000-03-17 2002-06-04 Roche Vitamins Inc. Activation of a Diels-Alder reaction of a sterol 5,7-diene
ATE554062T1 (de) 2000-03-21 2012-05-15 Emisphere Tech Inc Verfahren zur herstellung von alkylierten salicylamiden durch ein dicarboxylat- zwischenprodukt
US7262325B2 (en) 2000-06-02 2007-08-28 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicylamides
CA2438849A1 (en) 2001-03-01 2002-09-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents

Also Published As

Publication number Publication date
IL140930A (en) 2006-07-05
DE69931930T2 (de) 2006-10-05
US20050272638A1 (en) 2005-12-08
US20070010422A1 (en) 2007-01-11
EP1102742A2 (en) 2001-05-30
JP2010024236A (ja) 2010-02-04
KR100659753B1 (ko) 2006-12-20
JP4430235B2 (ja) 2010-03-10
CN1313439C (zh) 2007-05-02
HUP0103188A2 (hu) 2001-12-28
HK1036969A1 (en) 2002-01-25
JP5330190B2 (ja) 2013-10-30
TR200100366T2 (tr) 2001-11-21
US7186414B2 (en) 2007-03-06
NZ509410A (en) 2003-08-29
CZ302280B6 (cs) 2011-01-26
KR20010072308A (ko) 2001-07-31
ATE329897T1 (de) 2006-07-15
CZ2001449A3 (cs) 2001-10-17
US7744910B2 (en) 2010-06-29
CN1315936A (zh) 2001-10-03
EP1102742B1 (en) 2006-06-14
WO2000007979A3 (en) 2000-05-18
ES2267283T3 (es) 2007-03-01
BR9912975A (pt) 2001-09-25
CA2339765A1 (en) 2000-02-17
CA2339765C (en) 2009-04-28
JP2002522413A (ja) 2002-07-23
AU5471199A (en) 2000-02-28
PL347671A1 (en) 2002-04-22
WO2000007979A2 (en) 2000-02-17
IL140930A0 (en) 2002-02-10
DE69931930D1 (de) 2006-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL212652B1 (pl) Zwiazki, zawierajace je kompozycje farmaceutyczne oraz postacie dawki jednostkowej
US7390834B2 (en) Cyanophenoxy carboxylic acid compounds and compositions for delivering active agents
AU2001273153C1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
JP4637365B2 (ja) 活性剤デリバリーのための化合物及び組成物
EP1156787B1 (en) Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
JP2004501057A (ja) フェニルアミンカルボン酸化合物及び活性剤を送達するための組成物
JP2003528822A (ja) 活性剤を送達するための化合物および組成物
JP2001524109A (ja) 活性剤を輸送するための化合物および組成物
US6846844B2 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US6991798B1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
US7084279B1 (en) Oxadiazole compounds and compositions for delivering active agents
AU2004201178A1 (en) Compounds and compositions for delivering active agents
HK1036969B (en) Compounds and compositions for delivering active agents
ZA200100470B (en) Compounds and compositions for delivering active agents.
HK1054918B (en) Compounds and compositions for delivering active agents

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification