RU2660438C1 - Новая соль тенофовира дизопроксила - Google Patents
Новая соль тенофовира дизопроксила Download PDFInfo
- Publication number
- RU2660438C1 RU2660438C1 RU2017105153A RU2017105153A RU2660438C1 RU 2660438 C1 RU2660438 C1 RU 2660438C1 RU 2017105153 A RU2017105153 A RU 2017105153A RU 2017105153 A RU2017105153 A RU 2017105153A RU 2660438 C1 RU2660438 C1 RU 2660438C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- tenofovir
- edisilate
- tenofovir disoproxil
- salt
- present
- Prior art date
Links
- JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N tenofovir disoproxil Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N JFVZFKDSXNQEJW-CQSZACIVSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960001355 tenofovir disoproxil Drugs 0.000 title claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 92
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 84
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 claims description 43
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 10
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 8
- -1 micropill Substances 0.000 claims description 8
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 6
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 229940098465 tincture Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 26
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 21
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 9
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 8
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 6
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 6
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H dialuminum;tricarbonate Chemical compound [Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O PPQREHKVAOVYBT-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 description 2
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 2
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940118662 aluminum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- RAQDACVRFCEPDA-UHFFFAOYSA-L ferrous carbonate Chemical compound [Fe+2].[O-]C([O-])=O RAQDACVRFCEPDA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 235000014413 iron hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L iron(ii) hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Fe+2] NCNCGGDMXMBVIA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000013097 stability assessment Methods 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/05—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing at least two sulfo groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к тенофовира дизопроксила эдисилатной соли химической формулы 1, которая может использоваться в фармацевтической промышленности:
Предложены эффективная для лечения вирусных заболеваний тенофовира дизопроксила эдисилатная соль с улучшенной растворимостью и устойчивостью при хранении, ее кристаллические формы, фармацевтическая композиция на ее основе и способ лечения с ее использованием. 5 н. и 6 з.п. ф-лы, 5 пр., 2 табл., 12 ил.
Description
Область техники
Настоящее относится к новой соли тенофовира дизопроксила.
Предшествующий уровень техники
Соль в виде тенофовира дизопроксила фумарата (TDF) представляет собой соединение, имеющее химическое название 9-[2-(R)- [[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]фосфиноил]метокси]пропил]аденин фумаровая кислота (1:1), является пролекарством, которое гидролизуется при всасывании, и представляет собой фосфонометоксинуклеотидный аналог, применимый при лечении ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B.
TDF был разрешен в качестве терапевтического средства для лечения СПИДа, а затем был разрешен в качестве терапевтического средства для лечения гепатита B Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США. Тенофовир, который является активным метаболитом TDF, обладает высокой способность к ингибированию ДНК вируса гепатита B у пациентов, резистентных к ламивудину (Zeffix), и является противовирусным средством, относящимся к категории В безопасности применения при беременности (которая представляет собой лекарственные средства, которые как было установлено, не несут опасности эмбриону в исследованиях ни животных) для оценки риска повреждения эмбриона, обусловленного фармацевтическим средством, в соответствии с отнесением к категории Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).
Однако обеспечение тенофовиру физико-химической стабильности, как известно, является трудным. Как сообщалось в опубликованной литературе (Pharmaceutical Research, 2001, 18, 234-237; Pharmaceutical Research, 2000, 17, 1098-1103), тенофовира дизопроксил гидролизуется в присутствии воды с получением формальдегида, который затем подвергается реакции конденсации с N6-аминогруппой тенофовира дизопроксила, образуя, таким образом, димер тенофовира дизопроксила в качестве примеси.
Как правило, чтобы ожидать унифицированные эффекты лекарственных средств, количество активного ингредиента нужно предохранять от распада не только непосредственно после производства лекарственных средств, но также во время их хранения, и к тому же нужно подавлять увеличение количеств примесей или специфических примесей, которые являются продуктами распада активного ингредиента в те же периоды времени. Следовательно, предотвращение включения примесей в лекарственные средства считается очень важным в плане контроля качества лекарственных средств.
Что касается официальных предписаний в виде краткого руководства отдельных стран в отношении проверки степени чистоты, в Корейской Фармакопеи имеется отдельное предписание в отношении специфических примесей в соответствии с разделом проверки степени чистоты, и в Фармакопеи США имеются предписания в отношении «обычных примесей», в которых сумма специфических примесей должна составлять 2,0% или менее, если не задано иное, или в которых количества специфических примесей регулируется на основе сопутствующих компонентов и хроматографической чистоты в соответствии с каждым разделом фармацевтических средств. Более того, Европейская и Британская Фармакопея регулирует специфические примеси, и Японская Фармакопея регулирует специфические примеси и их количества при проверке степени чистоты.
Поэтому авторы настоящего изобретения исследовали новые соли, способные свести к минимуму образование специфических примесей даже при длительном хранении и довести до максимума растворимость при проявлении физико-химических свойств, одинаковых с таковыми традиционной соли тенофовира дизопроксила фумарата или превосходящих их, что привело к разработке новой соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата с использованием эдисилата.
Описание
Техническая задача
Соответственно, настоящее изобретения предназначено для обеспечения нового соединения в виде соли тенофовира дизопроксила, которое обладает физико-химическими свойствами, одинаковые с таковыми соли - тенофовира дизопроксила фумарата или превосходящими их, может свести к минимуму образование специфических примесей даже при длительном хранении и может довести до максимума растворимость.
Техническое решение
Настоящим изобретением обеспечивается соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, представленная химической формулой 1, приведенной ниже.
<Химическая формула 1>
9-[(R)-2-[[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]фосфинил]метокси]пропил]аденин гемиэдисилат
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 может быть гемиэдисилатом, в котором тенофовира дизопроксил и эдисилат связаны в молярном соотношении 1:0,5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 может представлять собой соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющую следующие пики в спектре 1H ЯМР (ядерного магнитного резонанса): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 8,44 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,54-5,45 (м, 4H), 4,82-4,77 (м, 2H), 4,38-4,35 (дд, 1H), 4,25-4,421 (дд, 1H), 4,01-3,90 (м, 3H), 2,67 (с, 2H), 1,23-1,22 (д, 12H) и 1,09-1,08 (д, 3H) м.д.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 может иметь следующие значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме: 4,14ο, 10,40ο, 11,67ο, 12,64ο, 12,90ο, 13,24ο, 15,64ο, 16,30ο, 16,86ο, 18,69ο, 18,74ο, 19,19ο, 19,82ο, 20,74ο, 21,36ο, 21,89ο, 22,46ο, 23,19ο, 23,72ο, 24,88ο, 25,56ο, 26,21ο и 27,04ο.
Кроме того, настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющая значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 5: 3,32ο, 4,18ο, 5,13ο, 7,31ο, 8,59ο, 10,01ο, 10,42ο, 10,97ο, 11,56ο, 12,64ο, 12,95ο, 13,25ο, 14,67ο, 15,53ο, 16,39ο, 17,33ο, 18,15ο, 18,75ο, 19,28ο, 19,93ο, 20,44ο, 20,81ο, 21,37ο, 22,03ο, 22,49ο, 22,84ο, 23,28ο, 23,75ο, 24,66ο, 25,00ο, 25,65ο, 26,36ο, 27,1ο, 27,76ο, 28,16ο, 28,79ο, 30,31ο и 31,17ο.
Настоящим изобретением обеспечивается кристаллическая форма соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющая значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 6.
Настоящим изобретением обеспечивается фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, связанного с вирусной инфекцией, при этом эта композиция включает терапевтически эффективное количество соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, вирус может включать вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV), цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса типа 1 (HSV-1), вирус герпеса типа 2 (HSV-2) или вирус герпеса человека.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, фармацевтическая композиция может быть предоставлена в лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, порошка, гранулы, микропилюли, порошка, болюса, настойки или катаплазмы.
Настоящим изобретением обеспечивается способ профилактики или лечения вирусной инфекции у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата нуждающемуся в этом млекопитающему.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, вирус может включать вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV), цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса типа 1 (HSV-1), вирус герпеса типа 2 (HSV-2) или вирус герпеса человека.
Полезные эффекты
В соответствии с настоящим изобретением, соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата может свести к минимуму образование специфических примесей со временем по сравнению с тенофовира дизопроксилол фумаратом, в соответствии с чем образование примесей может быть значительно уменьшено во время хранения продуктов, содержащих являющееся солью соединение настоящего изобретения, таким образом, увеличивая стабильность лекарственных средств и устраняя необходимость выполнения дополнительных исследований в отношении токсических эффектов. Являющееся солью соединение настоящего изобретения может быть значительно улучшено в плане стабильности несмотря на изменения pH, влагоустойчивости и растворимости и может проявлять превосходные физико-химические свойства, и может, таким образом, использоваться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции для лечения ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Более того, являющееся солью соединение настоящего изобретения обладает очень высокой растворимостью даже при изменениях pH по сравнению с другими солями тенофовира дизопроксила (например, оротатом, аспартатом, гиппуратом и т.п.).
Кроме того, даже при приготовлении тенофовира дизопроксила эдисилата настоящего изобретения с использованием простого процесса может быть достигнута намного большая степень чистоты тенофовира дизопроксила во время синтеза кислотно-аддитивной соли.
Описание чертежей
На фиг. 1a представлен спектр 1H ЯМР тенофовира дизопроксила гемиэдисилата;
На фиг. 1b представлено сравнение структур тенофовира дизопроксила гемиэдисилата в соответствии с настоящим изобретением и тенофовира дизопроксила моноэдисилата;
Фиг. 1c представляет собой диаграммы, на которых представлены результаты оценки стабильности тенофовира дизопроксила гемиэдисилата и тенофовира дизопроксила моноэдисилата;
Фиг. 2 представляет собой график, на котором представлены результаты определения стабильности тенофовира дизопроксила фумарата (TDF, сравнительный пример 1) в зависимости от изменений pH;
Фиг. 3 представляет собой график, на котором представлены результаты определения стабильности тенофовира дизопроксила гемиэдисилата (TDE, пример 1) в зависимости от изменений pH;
На фиг. 4a представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила фумарата;
На фиг. 4b представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила моноэдисилата;
На фиг. 5 представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила гемиэдисилата A;
На фиг. 6 представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила гемиэдисилата B;
На фиг. 7a представлены значения измерений при дифференциальной сканирующей калометрии (DSC) тенофовира дизопроксила фумарата;
На фиг. 7b представлены значения измерений при DSC тенофовира дизопроксила моноэдисилата; и
На фиг. 8 представлены значения измерений при DSC тенофовира дизопроксила гемиэдисилата.
Лучший вариант
Ниже приведено подробное описание настоящего изобретения.
Один аспект настоящего изобретения направлен на тенофовира дизопроксил эдисилат, представленный химической формулой 1, приведенной ниже.
<Химическая формула 1>
9-[(R)-2-[[бис[[(изопропоксикарбонил)окси]метокси]фосфинил]метокси]пропил]аденин гемиэдисилат
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 предпочтительно является гемиэдисилатом, в котором тенофовира дизопроксил и эдисилат связаны в молярном соотношении 1:0,5.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 может представлять собой соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющую следующие пики в спектре 1H ЯМР: 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 8,44 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,54-5,45 (м, 4H), 4,82-4,77 (м, 2H), 4,38-4,35 (дд, 1H), 4,25-4,421 (дд, 1H), 4,01-3,90 (м, 3H), 2,67 (с, 2H), 1,23-1,22 (д, 12H) и 1,09-1,08 (д, 3H) м.д.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения, соединение химической формулы 1 может иметь следующие значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме: 4,14ο, 10,40ο, 11,67ο, 12,64ο, 12,90ο, 13,24ο, 15,64ο, 16,30ο, 16,86ο, 18,69ο, 18,74ο, 19,19ο, 19,82ο, 20,74ο, 21,36ο, 21,89ο, 22,46ο, 23,19ο, 23,72ο, 24,88ο, 25,56ο, 26,21ο и 27,04ο.
Кроме того, настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющую значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 5: 3,32ο, 4,18ο, 5,13ο, 7,31ο, 8,59ο, 10,01ο, 10,42ο, 10,97ο, 11,56ο, 12,64ο, 12,95ο, 13,25ο, 14,67ο, 15,53ο, 16,39ο, 17,33ο, 18,15ο, 18,75ο, 19,28ο, 19,93ο, 20,44ο, 20,81ο, 21,37ο, 22,03ο, 22,49ο, 22,84ο, 23,28ο, 23,75ο, 24,66ο, 25,00ο, 25,65ο, 26,36ο, 27,1ο, 27,76ο, 28,16ο, 28,79ο, 30,31ο и 31,17ο.
К тому же, настоящее изобретение направлено на кристаллическую форму соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, имеющую значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 6.
Другой аспект настоящего изобретения направлен на фармацевтическую композицию для профилактики или лечения заболевания, связанного с вирусной инфекцией, при этом эта композиция включает терапевтически эффективное количество соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, вирус может включать вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV), цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса типа 1 (HSV-1), вирус герпеса типа 2 (HSV-2) или вирус герпеса человека, и фармацевтическая композиция настоящего изобретения может, в частности, применяться при лечении ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B.
Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может включать, помимо терапевтически эффективного количества тенофовира дизопроксила эдисилата, фармацевтически приемлемый наполнитель. При необходимости, фармацевтическая композиция может, кроме того, включать дополнительное противовирусное средство и дополнительный терапевтический ингредиент или вспомогательный ингредиент, такой как иммуностимулятор, гепатопротектор и L-карнитин и их соли.
Фармацевтически приемлемый наполнитель может включать, но без ограничения, любой один или более агентов, выбираемых из числа связующего вещества, разбавителя, вызывающего дезинтеграцию агента, консерванта, диспергатора, обеспечивающего скольжение вещества (противоадгезионного вещества) и смазывающего вещества.
Как правило, фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно вводить перорально, ректально, интравагинально, интраназально, местно (например, внутрь глаза, в полость рта и сублингвально) или парентерально (например, подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутрикожно, интраспинально или эпидурально). Пероральное введение является предпочтительным.
Предпочтительно фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть предоставлена в лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, порошка, гранулы, микропилюли, порошка, болюса, настойки или катаплазмы. Таблетка предпочтительно предоставляется в виде обычной таблетки, покрытой оболочной таблетки, диспергируемой таблетки, шипучей таблетки, таблетки с длительным высвобождением, таблетки с контролируемым высвобождением или таблетки с энтеросолюбильным покрытием. Капсула предпочтительно предоставляется в виде обычной капсулы, капсулы с длительным высвобождением, капсулы с контролируемым высвобождением или капсулы с энтеросолюбильным покрытием.
Когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой таблетку или капсулу, количество соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, которая служит в качестве активного ингредиента, в стандартной лекарственной форме может меняться в зависимости от множества факторов, таких как симптомы и возраст. Как правило, однократная доза активного ингредиента, при пероральном введении, попадает в диапазон от 5 мг до 300 мг, а предпочтительно от 5 мг до 150 мг. К тому же, таблетка или капсула может, кроме того, включать наполнитель, такой как крахмал, сахароза, лактоза и т.д., связующее вещество, такое как вода, этиловый спирт, поливинилпирролидон, пептизированный крахмал и т.д., вызывающий дезинтеграцию агент, такой как микрокристаллическая целлюлоза, кроскармеллоза натрия, сшитый поливинилпирролидон и т.д., и смазывающее вещество, такое как стеарат магния, тальковая пудра, диоксид кремния и т.д.
Когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой таблетку или капсулу, она предпочтительно включает основной фармацевтический носитель, включая основной карбонат и основной гидроксид. Предпочтительными примерами основного карбоната являются карбонат кальция, карбонат магния, карбонат цинка, карбонат железа или карбонат алюминия. Предпочтительными примерами основного гидроксида являются гидроксид магния, гидроксид кальция, гидроксид алюминия или гидроксид железа.
Когда фармацевтическая композиция настоящего изобретения представляет собой диспергируемую таблетку, вызывающий дезинтеграцию агент по выбору присутствуют в количестве, составляющем приблизительно от 0,5 до 60%, с тем чтобы осуществлялась быстрая дезинтеграция.
Лекарственная форма фармацевтической композиции настоящего изобретения может представлять собой стерильный порошок для инъекции или инъецируемый раствор. Лекарственная форма может вводиться путем инъекции.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на способ профилактики или лечения вирусной инфекции у млекопитающего, включающий введение терапевтически эффективного количества соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата нуждающемуся в этом млекопитающему.
Еще один аспект настоящего изобретения направлен на применение соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, связанного с вирусной инфекцией.
В настоящем изобретении, вирус включает вирус иммунодефицита человека (HIV), вирус гепатита В (HBV), цитомегаловирус (CMV), вирус герпеса типа 1 (HSV-1), вирус герпеса типа 2 (HSV-2) и вирус герпеса человека, и предпочтительно включает HIV или HBV. Соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата настоящего изобретения, в честности, применима при лечении ВИЧ-1 инфекции и хронического гепатита B.
В соответствии с настоящим изобретением, соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, кристаллическая форма, кристаллический препарат и фармацевтическая композиция являются предпочтительно подходящими для применения для теплокровного животного, а предпочтительнее человека.
К тому же, настоящее изобретение направлено на способ приготовления соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата, включающий осуществление реакции тенофовира дизопроксила с эдисилата дигидратом. Предпочтительно, когда тенофовира дизопроксил и эдисилата дигидрат вступают в реакцию в молярном соотношении 1:(0,5-1,5). Предпочтительнее, когда способ приготовления соли в виде тенофовира дизопроксила эдисилата включает осуществление реакции тенофовира дизопроксила с эдисилата дигидратом в молярном соотношении 1:(0,5-0,6).
Вариант изобретения
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть достигнуто с помощью следующих примеров, которые представлены с целью иллюстрации, но не должны рассматриваться как ограничение объема настоящего изобретения и могут быть соответствующим образом модифицированы и изменены квалифицированными в данной области техники специалистами в пределах объема настоящего изобретения.
<Пример 1> Приготовление тенофовира дизопроксила гемиэдисилата
200 мл безводного этилового спирта, 10,0 г тенофовира дизопроксила и 1,98 г 1,1-этандисульфона дигидрата помещали в 500-мл реактор, перемешивали при 20-30οC в течение 1 часа, охлаждали до 0-5οC, перемешивали в течение 0,5 часов, фильтровали, промывали с использованием 20 мл безводного этилового спирта и сушили при пониженном давлении при 40οC в течение 4 часов, продуцируя, таким образом, 11,2 г белого тенофовира дизопроксила гемиэдисилата (со степенью чистоты, составляющей 99,68%).
1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 8,44 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,54-5,45 (м, 4H), 4,82-4,77 (м, 2H), 4,38-4,35 (дд, 1H), 4,25-4,421 (дд, 1H), 4,01-3,90 (м, 3H), 2,67 (с, 2H), 1,23-1,22 (д, 12H) и 1,09-1,08 (д, 3H) м.д.
На фиг. 1a представлен спектр 1H ЯМР тенофовира дизопроксила гемиэдисилата;
<Сравнительный пример 1> Приготовление тенофовира дизопроксила фумарата
Тенофовира дизопроксил фумарат был приготовленным активным фармакологическим ингредиентом (API), закупленным из Китая.
<Сравнительный пример 2> Приготовление тенофовира дизопроксила моноэдисилата
Тенофовира дизопроксил моноэдисилат был приготовлен следующим образом.
В 100-мл реактор помещали 30 мл деионизированной воды, 3,0 г тенофовира дизопроксила и 1,2 г (1,1 эквивалента) 1,1-этандисульфона дигидрата и перемешивали при 20-30οC в течение 1 часа. После завершения реакции, продукт реакции концентрировали с удалением деионизированной воды, пополняли с помощью 30 мл толуола и снова концентрировали с удалением, таким образом, остающейся деионизированной воды.
Сконцентрированный остаток растворяли в 6 мл метанола при комнатной температуре, перемешивали в течение 30 мин вместе с 6 мл изопропилового эфира, подвергали кристаллизации, фильтрации и сушке при пониженном давлении при 40οC в течение 4 часов, продуцируя, таким образом, 3,4 г белого тенофовира дизопроксила моноэдисилата (со степенью чистоты, составляющей 97,51%).
На фиг. 1b представлены структуры тенофовира дизопроксила гемиэдисилата в соответствии с настоящим изобретением и тенофовира дизопроксила моноэдисилата.
<Тестовый пример 1> Оценка стабильности (в условиях напряжения) в зависимости от образования специфических примесей
Сравнение с тенофовира дизопроксилом фумаратом
Для оценки стабильности (в условиях напряжения), в соответствии с руководствами Международной конференции по гармонизации (ICH), тенофовира дизопроксил эдисилат настоящего изобретения (пример 1: TDE) и тенофовира дизопроксил фумарат (сравнительный пример 1: TDF) в качестве контрольной группы использовали и анализировали, используя жидкостную хроматографию высокого разрешения (HPLC), как изложено в Фармакопеи США (USP). Результаты представлены в таблице 1, приведенной ниже (условия напряжения: 60±2οC).
[Таблица 1]
Специфические примеси | Относительное время удержания | TDF | TDE | ||||||
Первоначально | 7 дней | 14 дней | 21 день | Первоначально | 7 дней | 14 дней | 21 день | ||
Аденин | 0,17 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 | - | - | - | - |
Тенофовира изопроксил моноэфир | 0,25 | 0,42 | 0,79 | 1,26 | 1,81 | 0,26 | 0,27 | 0,30 | 0,37 |
Неидентифицированная примесь-1 | 0,49 | - | 0.01 | 0.05 | - | - | - | - | - |
Неидентифицированная примесь-2 | 0,58 | 0,03 | 0,09 | 0,27 | 0,18 | - | - | - | - |
Неидентифицированная примесь-3 | 0,64 | 0,02 | 0,03 | 0,04 | 0,03 | - | - | - | - |
Тенофовира изопроксил этиловый эфир | 0,81 | - | - | - | - | 0,01 | 0,02 | 0,01 | 0,02 |
Тенофовира изопроксил | 0,82 | - | - | - | - | 0,04 | 0,04 | 0,04 | 0,04 |
Неидентифицированная примесь-4 | 1,10 | - | - | 0,04 | - | - | - | - | - |
Неидентифицированная примесь-5 | 1,24 | 0,05 | 0,21 | 0,63 | 0,21 | - | - | - | - |
Неидентифицированная примесь-6 | 1,30 | - | - | 0,07 | - | - | - | - | - |
Неидентифицированная примесь-7 | 1,71 | - | - | 0,42 | - | - | - | - | - |
Как следует из таблицы 1, тенофовира дизопроксила гемиэдисилат настоящего изобретения был очень стабильный в условиях напряжения по сравнению с тенофовира дизопроксилом фумаратом. В частности, специфические примеси, которые были образованы из тенофовира дизопроксила фумарата, очень редко образовывались в случае тенофовира дизопроксила гемиэдисилата настоящего изобретения, из чего можно заключить, что тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения сохраняет высокую степень чистоты. Среди специфических примесей, появляющихся на начальной стадии, увеличивалось только количество тенофовира изопроксила моноэфира, а другие специфические примеси увеличивались очень редко. К тому же, тенофовира дизопроксил гемиэдисилат содержал основной продукт распада, т.е. тенофовира изопроксил моноэфир, в количестве, равном 0,37%, таким образом, значительно увеличивая стабильность.
(2) Тенофовира дизопроксил моноэдисилат
Тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения (пример 1: TDE (полусоль)), служащий в качестве тестируемой группы, и тенофовира дизопроксил моноэдисилат (сравнительный пример 2: TDE (моносоль)), служащий в качестве контрольной группы, были оценены на стабильность в течение 3 недель таким же образом, как и в (1) выше. Результаты представлены на фиг. 1c.
Как показано на фиг. 1c, тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения был очень стабильным в условиях напряжения по сравнению с тенофовира дизопроксилом моноэдисилатома. В частности, тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения почти не порождал специфические примеси со временем и, таким образом, сохранял высокую степень своей чистоты, и специфические примеси образовывались в очень небольшом количестве, равном 0,37, на 3-ей неделе, проявляя, таким образом, стабильность, превышающую по крайней мере в 15 раз таковую тенофовира дизопроксила моноэдисилата, в случае которого специфические примеси в количестве, равном 5,62, наблюдались в тот же период.
Следовательно, можно подтвердить, что тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения представляет собой лекарственное средство, которое способно свести к минимуму образование специфических примесей с позволением, таким образом, облегчения хранения в условиях, связанных с увеличением количеств специфических примесей, а также обеспечивает возможность длительного хранения.
<Тестовый пример 2> Оценка растворимости
Растворимость считается важной в плане производства лекарственных средств. В случае, когда лекарственное средство с высокой эффективностью обладает низкой растворимостью, разработка пролекарств может стать затруднительной. Если лекарственное средство обладает низкой растворимостью, оно может выпадать в осадок, и, таким образом, всасывание в ротовой полости может быть значительно уменьшено.
Растворимость при насыщении тенофовира дизопроксила гемиэдисилата настоящего изобретения (пример 1) и соли в виде тенофовира дизопроксила фумарата (сравнительный пример 1) в качестве контрольной группы была оценена. Результаты представлены в таблице 2, приведенной ниже.
[Таблица 2]
Тенофовира дизопроксил | DW (деионизированнная вода) | pH 1,2 | pH 4,0 | pH 6,8 |
Фумарат (мг/мл) | 13,5 | 39,2 | 13,2 | 9,4 |
Гемиэдисилат (мг/мл) | 2200 | 2680 | 2280 | 2400 |
<Тестовый пример 3> Оценка стабильности в зависимости от изменений pH
При пероральном введении лекарственного средства оно всасывается in vivo через желудок, двенадцатиперстную кишку, тонкий кишечник и т.д. Следовательно, стабильность в зависимости от изменений pH оказывает огромное влияние на скорость высвобождения лекарственного средства. В настоящем изобретении, стабильность измеряли, используя деионизированную воду и три буферных раствора с различными pH (pH 1,2, 4,0 и 6,8) для проверки высвобождения. Способ измерения выполняли таким образом, что 5 мг каждого из тенофовира дизопроксила гемиэдисилата настоящего изобретения и тенофовира дизопроксила фумарата в качестве контрольной группы точно отвешивали, полностью растворяли в 1 мл смеси ацетонитрила и воды (1:19), а затем пополняли с использованием 9 мл каждого из буферных растворов с вышеуказанными pH. Приготовленные таким образом отдельные образцы помещали в камеру при 30οC и изменения их количеств со временем определяли, используя HPLC.
На фиг. 2 и 3 представлены результаты стабильности в зависимости от изменений pH в случае тенофовира дизопроксила гемиэдисилата (пример 1: TDE) и тенофовира дизопроксила фумарата (сравнительный пример 1: TDF). Как показано на фиг. 2 и 3, тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения проявлял стабильность, одинаковую с таковой традиционного продукта тенофовира дизопроксила фумарата.
<Тестовый пример 4> PXRD (порошковая рентгеновская дифракция, рентгеновский структурный анализ)
Что касается порошковой рентгеновской дифракции, картина дифракции меняется, когда кристаллическая структура и форма соединения материала являются отличными. Их результаты сравнивают с результатами стандартного материала для подтверждения, таким образом, кристаллической структуры материала. Тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения и контрольные группы, а именно тенофовира дизопроксил фумарат и тенофовира дизопроксил моноэдисилат, были проанализированы, используя Rigaku MiniFlex 600.
Соль в виде тенофовира дизопроксила гемиэдисилата A настоящего изобретения имела пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 5, со значениями в 4,14ο, 10,40ο, 11,67ο, 12,64ο, 12,90ο, 13,24ο, 15,64ο, 16,30ο, 16,86ο, 18,69ο, 18,74ο, 19,19ο, 19,82ο, 20,74ο, 21,36ο, 21,89ο, 22,46ο, 23,19ο, 23,72ο, 24,88ο, 25,56ο, 26,21ο и 27,04ο.
Соль в виде тенофовира дизопроксила гемиэдисилата В настоящего изобретения типично имела пики на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 6, со значениями в 3,32ο, 4,18ο, 5,13ο, 7,31ο, 8,59ο, 10,01ο, 10,42ο, 10,97ο, 11,56ο, 12,64ο, 12,95ο, 13,25ο, 14,67ο, 15,53ο, 16,39ο, 17,33ο, 18,15ο, 18,75ο, 19,28ο, 19,93ο, 20,44ο, 20,81ο, 21,37ο, 22,03ο, 22,49ο, 22,84ο, 23,28ο, 23,75ο, 24,66ο, 25,00ο, 25,65ο, 26,36ο, 27,1ο, 27,76ο, 28,16ο, 28,79ο, 30,31ο и 31,17ο. Было установлено, что они имеют кристаллические формы, отличные от таковых тенофовира дизопроксила фумарата (патент США с № 5935946) и тенофовира дизопроксила моноэдисилата.
На фиг. 4a представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила фумарата.
На фиг. 4b представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила моноэдисилата.
На фиг. 5 представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила гемиэдисилата A.
На фиг. 6 представлены результаты рентгеновского структурного анализа тенофовира дизопроксила гемиэдисилата B.
<Тестовый пример 5> DSC (Дифференциальная сканирующая калометрия)
DSC широко используется для определения изменения теплового потока относительно температуры, связанного с теплоотдачей материала. Тенофовира дизопроксил гемиэдисилат настоящего изобретения и контрольные группы, а именно тенофовира дизопроксил фумарат и тенофовира дизопроксил моноэдисилат, измеряли при скорости нагрева, составляющей 20οC/мин, под азотной подушкой, используя SCINCO DSC N650. На фиг. 7a представлены значения измерений при DSC тенофовира дизопроксила фумарата. На фиг. 7b представлены значения измерений при DSC тенофовира дизопроксила моноэдисилата. На фиг. 8 представлены значения измерений при DSC тенофовира дизопроксила гемиэдисилата.
Промышленная применимость
В соответствии с настоящим изобретением, соль в виде тенофовира дизопроксила эдисилата может свести к минимуму образование специфических примесей со временем со сравнению с тенофовира дизопроксилом фумаратом, в соответствии с чем образование примесей может быть значительно уменьшено во время хранения продуктов, содержащих являющееся солью соединение настоящего изобретения, таким образом, увеличивая стабильность лекарственных средств и устраняя необходимость выполнения дополнительных исследований в отношении токсических эффектов.
Claims (17)
1. Тенофовира дизопроксила эдисилатная соль, представленная химической формулой 1, приведенной ниже
<Химическая формула 1>
2. Тенофовира дизопроксила эдисилатная соль по п. 1, причем соединение химической формулы 1 представляет собой гемиэдисилат, в котором тенофовира дизопроксил и эдисилат связаны в молярном соотношении 1:0,5.
3. Тенофовира дизопроксила эдисилатная соль по п. 1, причем соединение химической формулы 1 имеет следующие пики в спектре 1H ЯМР (ядерного магнитного резонанса): 1H ЯМР (500 МГц, DMSO) 8,44 (с, 1H), 8,33 (с, 1H), 5,54-5,45 (м, 4H), 4,82-4,77 (м, 2H), 4,38-4,35 (дд, 1H), 4,25-4,421 (дд, 1H), 4,01-3,90 (м, 3H), 2,67 (с, 2H), 1,23-1,22 (д, 12H) и 1,09-1,08 (д, 3H) м.д.
4. Тенофовира дизопроксила эдисилатная соль по п. 1, причем соединение химической формулы 1 имеет значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме (i) или (ii), приведенные ниже:
(i) тенофовира дизопроксила эдисилат А:
4,14ο, 10,40ο, 11,67ο, 12,64ο, 12,90ο, 13,24ο, 15,64ο, 16,30ο, 16,86ο, 18,69ο, 18,74ο, 19,19ο, 19,82ο, 20,74ο, 21,36ο, 21,89ο, 22,46ο, 23,19ο, 23,72ο, 24,88ο, 25,56ο, 26,21ο и 27,04ο, или
(ii) тенофовира дизопроксила эдисилат В:
3,32ο, 4,18ο, 5,13ο, 7,31ο, 8,59ο, 10,01ο, 10,42ο, 10,97ο, 11,56ο, 12,64ο, 12,95ο, 13,25ο, 14,67ο, 15,53ο, 16,39ο, 17,33ο, 18,15ο, 18,75ο, 19,28ο, 19,93ο, 20,44ο, 20,81ο, 21,37ο, 22,03ο, 22,49ο, 22,84ο, 23,28ο, 23,75ο, 24,66ο, 25,00ο, 25,65ο, 26,36ο, 27,1ο, 27,76ο, 28,16ο, 28,79ο, 30,31ο и 31,17ο.
5. Кристаллическая форма тенофовира дизопроксила эдисилатной соли, имеющая значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 5.
6. Кристаллическая форма тенофовира дизопроксила эдисилатной соли, имеющая значения пиков на порошковой рентгеновской дифрактограмме, продемонстрированные на фиг. 6.
7. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения заболевания, связанного с вирусной инфекцией, включающая терапевтически эффективное количество тенофовира дизопроксила эдисилатной соли по любому из пп. 1-4.
8. Фармацевтическая композиция по п. 7, причем фармацевтическая композиция предоставлена в лекарственной форме в виде таблетки, капсулы, порошка, гранулы, микропилюли, порошка, болюса, настойки или катаплазмы.
9. Способ получения тенофовира дизопроксила эдисилатной соли, включающий реакцию тенофовира дизопроксила с эдисилата дигидратом.
10. Способ по п. 9, характеризующийся тем, что тенофовира дизопроксил и эдисилата дигидрат вступают в реакцию в молярном соотношении от 1:0,5 до 1,5.
11. Способ по п. 10, характеризующийся тем, что тенофовира дизопроксил и эдисилата дигидрат вступают в реакцию в молярном соотношении от 1:0,5 до 0,6.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20140091262 | 2014-07-18 | ||
KR10-2014-0091262 | 2014-07-18 | ||
PCT/KR2015/007130 WO2016010305A1 (ko) | 2014-07-18 | 2015-07-09 | 테노포비어 디소프록실의 신규염 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2660438C1 true RU2660438C1 (ru) | 2018-07-06 |
Family
ID=55078736
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017105153A RU2660438C1 (ru) | 2014-07-18 | 2015-07-09 | Новая соль тенофовира дизопроксила |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9879038B2 (ru) |
EP (1) | EP3170829B1 (ru) |
JP (1) | JP6421873B2 (ru) |
KR (1) | KR101658870B1 (ru) |
CN (1) | CN106795187B (ru) |
AU (1) | AU2015290400B2 (ru) |
BR (1) | BR112017000908B1 (ru) |
CA (1) | CA2954491C (ru) |
DO (1) | DOP2017000016A (ru) |
ES (1) | ES2698516T3 (ru) |
MY (1) | MY174957A (ru) |
PH (1) | PH12017500076A1 (ru) |
RU (1) | RU2660438C1 (ru) |
WO (1) | WO2016010305A1 (ru) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20230277587A1 (en) * | 2022-03-03 | 2023-09-07 | Dermacisen, S.A. | Food supplement for oral administration |
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009074351A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms of tenofovir disoproxil |
WO2009130437A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Cipla Limited | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
WO2010026603A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Matrix Laboratories Limited | Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil |
WO2012137227A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014035064A1 (en) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Chong Kun Dang Holdings Corp. | The novel tenofovir disoproxil salt and the preparation method thereof |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA06008598A (es) | 2004-01-30 | 2006-08-28 | Pfizer | Composiciones que comprenden inhibidor de la proteasa del virus de inmunodeficiencia adquirida e inhibidor de actividad enzimatica del citocromo p450. |
EP1765379A4 (en) * | 2004-06-17 | 2009-05-27 | Transform Pharmaceuticals Inc | CO-CRISTAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US20080261913A1 (en) | 2006-12-28 | 2008-10-23 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of liver disorders |
CN101778855A (zh) * | 2007-05-22 | 2010-07-14 | 阿尔迪默菲克斯技术有限责任公司 | 替诺福韦酯半富马酸共晶体 |
CN101574356A (zh) * | 2008-05-07 | 2009-11-11 | 黑龙江加州国际投资咨询有限公司 | 泰诺福韦酯药用盐及其制剂 |
KR20110081382A (ko) * | 2010-01-08 | 2011-07-14 | 경동제약 주식회사 | 결정성 아데포비어 디피복실 술폰산염 무수물, 그 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 |
US20120328568A1 (en) * | 2010-02-12 | 2012-12-27 | Emory University | Compositions and uses of lectins |
CN103626803B (zh) * | 2012-08-23 | 2017-12-15 | 四川海思科制药有限公司 | 替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途 |
KR20150025993A (ko) | 2013-08-30 | 2015-03-11 | 동아에스티 주식회사 | 테노포비어 디소프록실 산부가염 및 이의 제조방법 |
-
2015
- 2015-07-09 MY MYPI2017700175A patent/MY174957A/en unknown
- 2015-07-09 CN CN201580039805.XA patent/CN106795187B/zh active Active
- 2015-07-09 US US15/325,988 patent/US9879038B2/en active Active
- 2015-07-09 AU AU2015290400A patent/AU2015290400B2/en active Active
- 2015-07-09 KR KR1020167000864A patent/KR101658870B1/ko active IP Right Grant
- 2015-07-09 RU RU2017105153A patent/RU2660438C1/ru active
- 2015-07-09 CA CA2954491A patent/CA2954491C/en active Active
- 2015-07-09 ES ES15822313T patent/ES2698516T3/es active Active
- 2015-07-09 WO PCT/KR2015/007130 patent/WO2016010305A1/ko active Application Filing
- 2015-07-09 BR BR112017000908-0A patent/BR112017000908B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-09 EP EP15822313.1A patent/EP3170829B1/en active Active
- 2015-07-09 JP JP2017502575A patent/JP6421873B2/ja active Active
-
2017
- 2017-01-11 PH PH12017500076A patent/PH12017500076A1/en unknown
- 2017-01-18 DO DO2017000016A patent/DOP2017000016A/es unknown
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2008128424A (ru) * | 2005-12-14 | 2010-01-20 | Сипла Лимитед (In) | Фармацевтическая комбинация, включающая нуклеотидный и нуклеозидный ингибиторы обратной транскриптазы (такие как тенофовир и ламивудин) в различных частях дозы |
WO2009074351A2 (en) * | 2007-12-12 | 2009-06-18 | Ultimorphix Technologies B.V. | Solid forms of tenofovir disoproxil |
WO2009130437A1 (en) * | 2008-04-25 | 2009-10-29 | Cipla Limited | Crystalline form of tenofovir disoproxil and a process for its preparation |
WO2010026603A2 (en) * | 2008-09-05 | 2010-03-11 | Matrix Laboratories Limited | Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil |
WO2012137227A2 (en) * | 2011-04-08 | 2012-10-11 | Laurus Labs Private Limited | Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof |
WO2014035064A1 (en) * | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Chong Kun Dang Holdings Corp. | The novel tenofovir disoproxil salt and the preparation method thereof |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN106795187A (zh) | 2017-05-31 |
KR20160026985A (ko) | 2016-03-09 |
AU2015290400A1 (en) | 2017-02-02 |
ES2698516T3 (es) | 2019-02-05 |
PH12017500076B1 (en) | 2017-05-22 |
JP6421873B2 (ja) | 2018-11-14 |
PH12017500076A1 (en) | 2017-05-22 |
BR112017000908A2 (pt) | 2017-11-21 |
DOP2017000016A (es) | 2017-03-31 |
AU2015290400B2 (en) | 2017-12-07 |
EP3170829B1 (en) | 2018-09-19 |
MY174957A (en) | 2020-05-28 |
KR101658870B1 (ko) | 2016-09-22 |
WO2016010305A1 (ko) | 2016-01-21 |
EP3170829A1 (en) | 2017-05-24 |
US20170152276A1 (en) | 2017-06-01 |
CN106795187B (zh) | 2019-08-13 |
JP2017526646A (ja) | 2017-09-14 |
CA2954491A1 (en) | 2016-01-21 |
EP3170829A4 (en) | 2017-07-05 |
CA2954491C (en) | 2018-12-04 |
BR112017000908B1 (pt) | 2022-09-13 |
US9879038B2 (en) | 2018-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK2744810T3 (en) | Tenofovir ALAFENAMID Hemifumarate | |
TWI245770B (en) | Calcium (3s) tetrahydro-3-furanyl(1s,2r)-3-[[(4-aminophenyl)sulfonyl](isobutyl)amino]-1-benzyl-2-(phosphonooxy)propylcarbamate | |
US20070191482A1 (en) | Dicarboxylic acid salt of sibutramine | |
RU2660438C1 (ru) | Новая соль тенофовира дизопроксила | |
WO2005112937A1 (en) | Acyclovir formulations | |
US20130324498A1 (en) | Crystalline Forms of Tenofovir Dipivoxil Fumarate | |
US7482486B2 (en) | Methods for the preparation and formulation of magnesium valproate hydrate | |
US9452158B2 (en) | R-7-(3-aminomethyl-4-methoxyimino-3-methyl-pyrrolidin-1-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1 acid and L-aspartic acid salt, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same for antimicrobial | |
KR102623581B1 (ko) | 항바이러스성 약물의 오로트산염, 이의 제조 방법 및 상기 염을 포함하는 약제학적 조성물 | |
KR20190090729A (ko) | 토파시티닙의 신규 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학 조성물 | |
KR100971486B1 (ko) | 아데포비어 다이피복실 말론산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US20090118239A1 (en) | Amorphous and crystalline forms of ibandronate disodium | |
KR20100091127A (ko) | 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법 | |
KR101120120B1 (ko) | 무정형 아데포비아 디피복실을 포함하는 약학 조성물 및 이의 제조 방법 | |
AU2014271320B2 (en) | Tenofovir alafenamide hemifumarate | |
KR20100136407A (ko) | 아데포비어 다이피복실 헤미세바신산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
US20090042839A1 (en) | Crystalline forms of ibandronate sodium |