TW201441225A - 瞬時受體電位ａ１離子通道之抑制 - Google Patents
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Abstract
本文提供治療疼痛、呼吸系統病況以及抑制瞬時受體電位A1(TRPA1)離子通道之醫藥組合物及方法。
Description
本申請案主張優先於2013年1月18日提出申請之美國臨時申請案第61/754,103號、2013年1月18日提出申請之美國臨時申請案第61/754,132號、2013年3月13日提出申請之美國臨時申請案第61/780,836號及2013年4月26日提出申請之美國臨時申請案第61/816,290號，所有該4個案件之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本文提供治療疼痛、呼吸系統病況以及抑制瞬時受體電位A1(TRPA1)離子通道之醫藥組合物及方法。
瞬時受體電位A1(本文中稱為「TRPA1」)係與人類之痛覺相關之非選擇性陽離子通道。TRPA1係在感覺神經元中發現並用作聯繫發炎與疼痛之信號轉導受體。相信TRPA1之活化藉由誘導傷害性神經元之放電(firing)並驅動脊髓中之中樞敏化引起疼痛。TRPA1刺激亦可增加感覺神經元之放電，從而導致諸如NK-A、P物質及CGRP(其誘導血管舒張並幫助募集免疫細胞)等促炎性神經肽之釋放。多種在發炎期間產生之內源性反應性化合物活化TRPA1(包括在脂質體過氧化期間釋放之4-羥基壬烯醛、由COX酶合成環戊烷前列腺素、由氧化應激產生之過氧化氫)。TRPA1之活化亦使TRPA1對冷敏感。此外，TRPA1
中之功能獲得型突變引起家族性發作性疼痛症候群；罹患此病況之患者具有可由冷觸發之發作性疼痛。因此，認為TRPA1在與神經損害相關之疼痛、冷異常性疼痛及發炎性疼痛中發揮作用。
抑制TRPA1離子通道之化合物可用於(例如)治療藉由抑制TRPA1離子通道改善、消除或防止之病況。例如，抑制TRPA1之醫藥組合物可用於治療疼痛。已顯示抑制TRPA1(例如，藉由基因消融及化學拮抗作用)降低小鼠及大鼠之疼痛行為。缺乏功能性TRPA1之剔除小鼠對TRPA1活化劑(包括AITC、福馬林、丙烯醛、4-羥基壬烯醛)之傷害性反應降低且另外因應發炎性介質緩激肽之熱及機械過敏性顯著降低(例如，Kwan,K.Y.等人Neuron 2006,50,277-289；Bautista,D.M.等人Cell 2006,124,1269-1282)。在動物疼痛模型中，藉由基因特異性反義序列下調TRPA1表現防止並逆轉由發炎及神經損傷誘導之冷痛覺過敏(例如，參見Obata,K.等人，Journal of Clinical Investigation 2005,115,2393-2401；Jordt,S.E.等人，Nature 2004,427,260-265；Katsura,H.等人，Exploratory Neurology 2006,200,112-123)。TRPA1抑制劑化合物可在多種齧齒類動物疼痛模型中有效。TRPA1抑制劑已顯示在由完全弗氏佐劑(Complete Freund's Adjuvant)誘導之發炎後降低機械過敏性及冷異常性疼痛(不改變未經處理之動物之正常冷覺)且在大鼠單碘乙酸鹽骨關節炎模型中亦改良功能(Materazzi,S等人，European Journal of Physiology 2012,463(4)：561-9；Wei H等人，Anesthesiology 2012,117(1)：137-48；Koivisto,A等人，Pharmacol Res.2012,65(1)：149-58)。TRPA1抑制劑化合物已在用AITC(芥子油)、福馬林、桂皮醛、丙烯醛及其他TRPA1活化劑注射之齧齒類動物中顯示降低之疼痛行為。
用於抑制TRPA1離子通道之化合物揭示於WO2010/075353A1中：
然而，儘管將比較化合物1揭示為TRPA1離子通道之抑制劑，但稍後發現投與比較化合物1升高在某些動物研究中之肝毒性之血清生物標記物(例如，如本文實例5中所揭示)。
用於抑制TRPA1離子通道之另一化合物揭示於WO2013/023102A1中：
儘管比較化合物2係不升高在動物研究中之肝毒性之血清生物標記物之TRPA1離子通道抑制劑(如本文實例5中所揭示)，但比較化合物2具有不合意之低TrpA1效能及在靜脈內投與中調配物之低水溶解度(參見本文實例2中之數據)。
因此，醫學上仍需要效能及/或水溶解度大於比較化合物2(例如，用於靜脈內或口服醫藥組合物)之新穎化合物，其在治療上有效地治療疼痛、呼吸系統病況及/或抑制TRPA1離子通道，而不會產生在投與比較化合物1(例如，在本文所揭示之實例5之方法中)時觀察到之肝毒性之血清生物標記物。此等新穎化合物較佳地在活體內抑制TRPA1離子通道，而不會產生肝毒性之血清生物標記物。
式(I)化合物可用於治療疼痛及/或抑制TRPA1離子通道：
其中R1係氫或CH2-R1a，其中R1a係磷酸酯部分；R2係氫或CH3；R3係CH3或CF3；且A係N或CH。
在式(I)之一個實施例中，R1係氫。
尤佳式(I)化合物係式(Ia)化合物：
其中R1、R2、R3及A係如針對式(I)所定義。
在式(Ia)之一個實施例中，R1係氫。
在式(I)之另一實施例中，R2係氫且R3係CF3。在式(I)之又一實施例中，R2係CH3且R3係CH3。在式(I)之具體實施例中，A係N。
在式(I)之較佳實施例中，化合物係選自由以下組成之群：(S)-(2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；及
(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
本發明部分地基於以下意外發現：式(Ia)化合物可抑制TRPA1離子通道(根據本文所揭示之實例2之方法)，而不會升高肝毒性之血清生物標記物(根據本文所揭示之實例5之方法)。另外，式(Ia)化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)相較於比較化合物2具有改良之水溶解度(包括水溶解度適於經調配用於靜脈內投與之醫藥組合物之化合物)。此外，式(Ia)化合物具有經改良之抗TrpA1之效能。不受限於任一特定理論，相信式(Ia)化合物中之黃嘌呤與醯胺基之間之甲基令人驚訝地顯著增強活體外及活體內TrpA1效能。在投與時，可投與式(Ia)化合物(其中R係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)以治療性地減輕疼痛症狀。以有效地治療性地治療疼痛(例如，藉由抑制TRPA1離子通道)之量投與式(Ia)化合物(其中R1係CH2-RIa，且R1a係磷酸酯部分)可導致在活體內轉化成式(Ia)化合物(其中R1係H)。式(I)(例如，式(Ia))化合物亦可以可有效地治療性地治療呼吸系統病況(例如阻塞性疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(例如，冷誘導性哮喘、運動誘導性哮喘、過敏誘導性哮喘及職業性哮喘)及咳嗽)、較佳因應TRPA1抑制劑之病況之量使用。
因此，本文提供治療或改善有需要之動物或人類之肺病的方法，其包含向該動物或人類投與包含治療有效量之式(I)化合物之醫藥組合物。在該方法之較佳實施例中，式(I)化合物係式(Ia)化合物。
在該方法之一些實施例中，肺病係哮喘。在具體實施例中，哮喘係過敏性哮喘。在該方法之其他實施例中，疾病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
另外，式(Ia)化合物可用於製造經調配用於靜脈內投與以治療疼
痛之醫藥組合物(例如，式(Ia)之前藥化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)，其在投與後可在哺乳動物之血液內轉化成式(Ia)化合物(其中R1係H))。
本文亦提供治療疼痛或提供止痛之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物或包含式(I)化合物之醫藥組合物。在該方法之較佳實施例中，式(I)化合物係式(Ia)化合物。在該方法之一些實施例中，向有需要之個體經靜脈內或經口投與該化合物。
在該方法之一個實施例中，疼痛係手術後疼痛。在該方法之又一實施例中，疼痛係發炎性疼痛。
圖1係顯示在實例4之完全弗氏佐劑齧齒類動物模型中在靜脈內(i.v.)投與具有增加濃度之式(Ia)化合物之醫藥組合物後觀察到之增加之爪回縮潛伏期評分的線圖。
圖2係顯示比較物化合物2之爪回縮潛伏期評分之線圖。
圖3A係繪示在用媒劑或1mg/kg化合物5-T治療之綿羊中抗原誘導之肺阻力(RL)變化之時間進程的線圖。BL=基線。值係3只綿羊之平均值±se。
圖3B係顯示媒劑或1mg/kg化合物5-T對氣道反應性之效應之條形圖。PC 400之降低指示氣道高反應性之產生。值係3只綿羊之平均值±se。BL=基線；24hPA=抗原後24h。統計學分析提供於表4中。
圖4A係顯示在用3mg/kg或10mg/kg化合物5-T治療之綿羊中抗原誘導之肺阻力(RL)變化之時間進程的線圖。BL=基線。值係3只綿羊之平均值±se。
圖4B係繪示3mg/kg及10mg/kg化合物5-T對氣道反應性之效應之條形圖。PC 400之降低指示氣道高反應性之產生。值係3只綿羊之平均值±se。BL=基線。統計學分析提供於表4中。
圖5係顯示不同劑量之化合物5-T對抗原誘導反應之抑制百分比的線圖。自表4中之結果計算值。
除非本文另有指明，否則式(I)化合物可包括一或多種式(Ia)或式(Ib)之立體異構物或其混合物(例如，外消旋混合物，式(Ic))：
其中R1係氫或CH2-R1a，其中R1a係磷酸酯部分；R2係氫或CH3；R3係CH3或CF3；且A係N或CH。
在式(I)之某些實施例中，R1係氫。
在式(I)之另一實施例中，R2係氫且R3係CF3。在式(I)之又一實施例中，R2係CH3且R3係CH3。
在式(I)之具體實施例中，A係N。
式(I)化合物可包括具有一或多個對掌性中心之分子。例如，除非另有說明，否則式(I)之組合物可含有不同量之式(Ia)及(Ib)之立體異構物。式(Ic)闡述具有式(Ia)及(Ib)立體異構物之外消旋混合物之式(I)之組合物。除非另有指明，否則包含式(Ia)化合物之組合物較佳含有治療有效量之具有式(Ia)中所指示之立體化學結構之化合物(例如，相對於式(Ib)之對應立體異構物，鏡像異構物過量之具體式(Ia)化合物)。
除非另有指明，否則R1處之磷酸酯部分可以不同化學形式平衡存在，其中任一具體形式之相對比例取決於化學環境之pH。
當立體異構物係藉由名稱或結構描述時，應理解，所命名或描述之立體異構物之立體異構物純度係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%重量純。立體異構物純度係藉由用混合物中所命名或描述之立體異構物之重量除以混合物中所有立體異構物之總重量來確定。
當化合物係藉由指示單一鏡像異構物之名稱或結構來指定時，除非另有指明，否則該化合物係至少60%、70%、80%、90%、99%或99.9%光學純(亦稱作「鏡像異構物純」)。光學純度係用所命名或描
述之鏡像異構物之混合物之重量除以兩種鏡像異構物之混合物之總重量。
另外，式(I)化合物可包括一或多種存在於式(I)中之原子之同位素。例如，式(I)化合物可包括：彼此用氫之任一同位素形式(包括1H、2H或D(氘)及3H(氚))替代H(或氫)者；彼此用碳之任一同位素形式(包括12C、13C及14C)替代C者；彼此用氧之任一同位素形式(包括16O、17O及18O)替代O者；彼等用氮之任一同位素形式(包括13N、14N及15N)替代N者；彼等用磷之任一同位素形式(包括31P及32P)替代P者；彼等用硫之任一同位素形式(包括32S及35S)替代S者；彼等用氟之任一同位素形式(包括19F及18F)替代F者；及諸如此類。在較佳實施例中，由式(I)代表之化合物包含其中之原子呈其天然豐度之異構物。在式(I)化合物之具體實施例中，當例如，氫富集氘同位素時，使用符號「D」來代表氘之富集。
尤佳式(I)化合物係式(Ia)化合物，其中R1、R2、R3及A係如針對式(I)所定義：
在式(Ia)之一個實施例中，R1係氫。
在式(Ia)之另一實施例中，R2係氫且R3係CF3。在式(Ia)之又一實施例中，R2係CH3且R3係CH3。
在式(Ia)之具體實施例中，A係N。
式(I)化合物包括具有適於靜脈內投與之水溶解度之分子，從而
可以治療有效效能治療疼痛症狀及/或抑制TRPA1離子通道。使用實例1之方法來量測式(I)化合物抑制TRPA1離子通道之效能。表1a-f揭示TRPA1活體外抑制效能(藉由實例1之方法量測)。較佳式(I)化合物包括以藉由實例1之方法獲得之IC50值抑制TRPA1離子通道之化合物，該IC50值小於約100nM(較佳地，小於約76nM，更佳小於約25nM)且最佳小於比較物化合物2之相當量測值。表1a-f顯示自實例1中所述之活體外分析獲得之數據，其中「A」值代表小於25奈莫耳(nM)之IC50值；「B」值代表介於25nM與75nM之間之IC50值；「C」值代表介於76nM與100nM之IC50值；且「D」值代表超過100nM之IC50值。
式(I)化合物(較佳為式(Ia)化合物)(其中R1係H)可抑制TRPA1離子通道。較佳在式(Ia)化合物多於式(Ib)之對應立體異構物之組合物中提供式(Ia)化合物。例如，醫藥組合物可含有治療有效量之相對於式(Ib)之對應立體異構物過量之式(Ia)化合物(例如，式(Ia)化合物佔組合物中式(I)化合物總量之超過至少約50%且較佳78%、85%、90%、95%或更高)。式(I)化合物(較佳為式(Ia)化合物)(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)可作為靜脈內醫藥組合物之一部分投與從而以治療有效方式治療疼痛。在靜脈內投與後，式(I)化合物(較佳為式(Ia)化合物)(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)可在活體內轉化成治療性地抑制TRPA1離子通道之式(I)化合物(例如，其中R1係H)。
化合物5-T抑制TRPA1離子通道。醫藥組合物可含有治療有效量之相對於(例如)化合物5-V之對應立體異構物過量之化合物5-T(例如，化合物5-T佔組合物中該等化合物總量之超過至少約50%且較佳78%、85%、90%、95%或更高)。化合物5-T可作為靜脈內或口服醫藥組合物之一部分投與從而以治療有效方式治療疼痛。
化合物1-B抑制TRPA1離子通道。醫藥組合物可含有治療有效量之相對於(例如)化合物1-D之對應立體異構物過量之化合物1-B(例
如，化合物1-B佔組合物中該等化合物總量之超過至少約50%且較佳78%、85%、90%、95%或更高)。化合物1-B可作為靜脈內或口服醫藥組合物之一部分投與從而以治療有效方式治療疼痛。
化合物3-K抑制TRPA1離子通道。醫藥組合物可含有治療有效量之相對於(例如)化合物3-L之對應立體異構物過量之化合物3-K(例如，化合物3-K佔組合物中該等化合物總量之超過至少約50%且較佳78%、85%、90%、95%或更高)。化合物3-K可作為靜脈內或口服醫藥組合物之一部分投與從而以治療有效方式治療疼痛。
表1a-f亦揭示各種式(I)化合物及某些比較物化合物在各pH值(使用實例2之方法)下量測之水溶解度。除非本文另有指明，否則某些式(I)化合物之水溶解度係使用實例2之方法量測。較佳式(I)化合物包括在治療相關pH(例如，對於靜脈內投與而言，約pH 2-9，較佳約pH 7)下水溶解度大於約0.001mg/mL(較佳地，大於約1mg/mL)之化合物，如藉由實例2之方法所量測。另外，表1a-f中之數據顯示式(Ia)化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)相較於比較物化合物2具有改良之水溶解度，如藉由實例2之方法所量測。
參照表1a-f，相較於比較化合物2-6，包含式(Ia)化合物(其中R1係H)之組合物在使用實例1之方法抑制TRPA1離子通道具有改良之效能。特定式(I)化合物包括其中A為CH、R1係氫或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分)、R3為CF3且R2為H之分子，包括表1b中所示之化合物。其他式(I)化合物包括A為N、R1為氫或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分)、R3為CF3且R2為H之分子，包括表1c中所示之化合物。式(I)化合物亦包括A為N、R1為氫或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分)、R2為CH3且R3為CH3之分子，包括表1d所示之化合物。式(I)化合物(其中A係N，R1係氫或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分)，R3係CH3，且R2係H)包括表1e中所示之化合物。其他式(I)化合物係A為CH、R1為氫或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部
分)、R3為CH3且R2為H之分子，包括表1f中所示之化合物。
式(Ia)化合物可有效地治療疼痛，如藉由實例3(齧齒類動物福馬林疼痛模型)及實例4(齧齒類動物冷板疼痛模型)之方法所評估。表2揭示根據實例3之方法藉由測試式(Ia)化合物及無式(I)化合物投與之對照(媒劑)獲得之數據。表2中之齧齒類動物福馬林誘導性疼痛模型數據顯示式(Ia)化合物縮短對於不存在式(I)化合物之對照所觀察到之疼痛行為之持續時間(即，疼痛行為之持續時間小於對於對照所觀察到之88分鐘)。圖1係顯示藉由在實例4所述之齧齒類動物冷板疼痛模型中測試式(Ia)化合物(即，化合物1-A，表2中之結構)及媒劑(無式(I)化合物)獲得之結果的圖。圖1中所示數據顯示在完全弗氏佐劑齧齒類動物模型中在靜脈內投與化合物1-A之醫藥組合物後觀察到之增加之齧齒類動物爪回縮潛伏期(PWL)。此數據係藉由量測隨化合物1-A以及對照媒劑組合物之濃度而變化的PWL評分變化，如實例4中所述。圖1中之數據顯示，式(Ia)化合物減少疼痛症狀，如根據實例3之方法所量測，且式(Ia)化合物(化合物1-A)具有如根據實例4之方法所量測對冷異常性疼痛之止痛效應。圖2顯示針對比較物化合物2獲得之冷板模型數據。
在實例5所述之齧齒類動物急性耐受性測試中評估表3中所示之式(Ia)化合物及某些比較物化合物，從而顯示藉由量測丙胺酸轉胺酶(ALT)及天冬胺酸轉胺酶(AST)觀察肝功能測試(LFT)之改變。意外地，與表3中之比較物化合物相反，靜脈內投與如表3中所示之式(Ia)化合物不會升高血液中之ALT或AST含量。表3中之結果係以ALT及AST在所測試動物中之最高正常預計濃度之百分比(即，40mg/dL ALT及90mg/dL AST)提供。表3中之數據顯示，靜脈內濃注劑量之比較物化合物1導致ALT及AST之血液含量隨後顯著增加至超過在投與該等化合物前該等化合物之正常範圍之上限之兩倍(即，約170-
1,311%)之含量。較佳式(I)化合物在投與後一天導致藉由實例5之方法量測之ALT及/或AST含量小於約100mg/dL。
不會導致如根據實例5所量測LFT化合物ALT或AST之異常高之含量的式(I)化合物(當R1係CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分))之實例包括選自由以下組成之群之化合物：磷酸二氫(S)-(2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺基)甲酯；磷酸二氫((S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺基)甲酯；磷酸二氫((S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺基)甲酯；磷酸二氫((S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺基)甲酯；及其醫藥上可接受之鹽。
該等化合物可在哺乳動物內(例如，在血液內)轉化成式(I)化合物(其中R1係氫)，以形成選自由以下組成之群之結構上對應之化合物：(S)-2(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-
(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺，及其醫藥上可接受之鹽。
因此，本文提供式(I)化合物(其中R1係氫)，其中化合物選自由以下組成之群：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺，及其醫藥上可接受之鹽其中該化合物實質上經分離。
在某些實施例中，該化合物係選自由以下組成之群：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,64四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽其中該化合物實質上經分離。
在具體實施例中，該化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽，
其中該化合物實質上經分離。
式(I)化合物可以多種方式合成。方案1(實例8)及方案2、3及4(實例9)中所示之方法係合成式(I)化合物之實例性方法。各反應可在適於所用試劑及材料且適用於所實現轉變之溶劑中實施。將所揭示之反應條件(包括溶劑之選擇、反應氣氛、反應溫度、實施例之持續時間及處理程序)選擇為適於每一反應之條件，如熟習相關技術者所認識到。如熟習有機化學合成技術者所理解，存在於分子各部分上之官能團可根據本文所列舉之實例經選擇或修飾而與各種試劑及反應相容以獲得其他期望產物。熟習此項技術者可容易地明瞭對與反應條件相容之取代基之該等限制且然後必須使用替代方法。
參照方案1，可用於合成式(I)化合物之中間體可藉由以下方式形成：(1)使α單烷基或二烷基取代之吡咯啶(i)與5-溴-2-氯嘧啶反應以形成化合物(ii)，(2)在適宜觸媒(例如，鈀)存在下使化合物(ii)與雙(戊醯)二硼反應以形成化合物(iii)，及(3)在適宜(例如，鈀)觸媒存在下使化合物(iii)與化合物(iv)偶合以形成中間體(v)(其中X可為N或CH)。
方案2提供使用化合物(v)作為起始材料(X為N或CH)合成式(I)化合物(當R1係氫時)之反應方案。如實例中所進一步所述，化合物(v)可在合適條件下且在諸如DIC或三苯基膦及DIPEA等試劑下在室溫下與(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸偶合。
方案3係用於合成式(I)化合物(當R1係CH2-R1a時，其中R1a係磷酸酯部分)之合成途徑。該途徑可包括：(1)用NaS-R4(其中R4係C1-4-烷基)將化合物(v)硫酯化以形成化合物(vi)，(2)使化合物(vi)與2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)乙酸偶合以形成化合物(vii)，(3)用諸如碘甲烷等適宜甲基化劑將化合物(vii)甲基化以形成化合物(viii)，及(4)藉由一或多次反應形成前藥以形成式(I)化合物。化
合物(viii)可在轉化成式(I)(當R1係CH2-R1a時，其中R1a係磷酸酯部分)之前或之後經對掌性純化。
式(Ia)化合物亦可用於製造經調配用於靜脈內及經口投與以治療疼痛及肺病之醫藥組合物(例如，前藥式(Ia)化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯部分)，其在活體內投與後可轉化成另一式(Ia)化合物(其中R1係H))。經調配用於經口及靜脈內投與用以治療疼痛及肺病之醫藥組合物可包括治療有效量之表1a-f中所示之式(Ia)化合物，其中R1係H或CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分)。式(Ia)化合物之量及所示投與醫藥組合物之方法可經選擇以在有需要之個體內投與醫藥組合物後向該個體提供治療有效量之式(Ia)化合物(其中R1係氫)(例如，藉由在個體體內使式(Ia)化合物(其中R1係CH2-R1a(R1a為磷酸酯部分))在活體內轉化成治療有效量之式(Ia)化合物(其中R1係氫))。例如，包含化合物1-A、5-S、2-E或3-J之醫藥組合物可具有適於靜脈內投與之水溶解度。在向有需要之個體靜脈內投與後，化合物1-A、5-S、2-E或3-J可轉化成可有效用於治療疼痛(例如，藉由抑制TRPA1離子通道以治療有效效能)之對應之立體異構物1-B、5-T、2-F或3-K。
含有式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可用於治療或改善個體(例如，人類及動物)之因應TRPA1離子通道抑制之醫療病況。例如，包含式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物可用作手術期間之止痛劑，例如在輕微至中度急性術後疼痛之管控中及中度至嚴重急性疼痛之管控中，作為類鴉片止痛劑之附屬物。可向患者投與包含治療有效劑量之式(I)化合物之醫藥組合物用於以臨床上安全且有效之方式治療疼痛，包括一或多次單獨投與包含式(I)化合物之醫藥組合物。例如，可在一或多天之治療進程內每天多次(例如，BID)向有需要之個體投與(例如，經靜脈內或經口)包含治療有效劑量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物以治療個體之疼痛
及/或肺病。
因此，本文提供治療疼痛或提供止痛之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物。在一個實施例中，疼痛係手術後疼痛。在另一實施例中，疼痛係發炎性疼痛。
在該方法之一個實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在該方法之另一實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在該方法之又一實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
含有式(I)化合物(例如，式(Ia))或其醫藥上可接受之鹽之醫藥組合物亦可用於治療或改善呼吸系統病況，例如阻塞性疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘(例如，冷誘導性哮喘、運動誘導性哮喘、過敏誘導性哮喘及職業性哮喘)及咳嗽。
在過敏性哮喘模型中評估式(I)化合物(實例6)。在所測試之劑量下，化合物5-T相較於比較化合物2顯示對平均早期氣道反應(EAR)之改良之抑制。化合物5-T提供對平均晚期氣道反應(LAR)及氣道高反應性(AHR)之劑量依賴性抑制。儘管所發現對LAR及AHR之保護與此化合物類別之所提出作用機制一致，但對EAR之效應並非如此。不受限於任一特定理論，兩個可解釋該等結果之潛在方案包括：a)化合物1-B干擾肥大細胞介質釋放(EAR之驅動因素)；或b)該化合物對於氣道平滑肌之作用。在後一情況下，該化合物可下調對於驅動EAR之肥大細胞介質之平滑肌反應。在任一情況下，生理讀出(EAR)會以相同方
式受到影響。
因此，本文提供治療或改善有需要之動物或人類之肺病之方法，其包含向該動物或人類投與包含治療有效量之式(I)化合物之醫藥組合物。
在該方法之一個實施例中，肺病係哮喘。在具體實施例中，哮喘係過敏性哮喘。
在該方法之另一實施例中，肺病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
在該方法之一個實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在該方法之一個實施例中，肺病係哮喘。在具體實施例中，哮喘係過敏性哮喘。在該方法之另一實施例中，肺病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
在該方法之又一實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在該方法之一個實施例中，肺病係哮喘。在具體實施例中，哮喘係過敏性哮喘。在該方法之另一實施例中，肺病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
在該方法之再一實施例中，式(I)化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。在該方法之一個實施例中，肺病係哮喘。在具體實施例中，哮喘係過敏性哮喘。在該方法之另一實施例中，肺病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
醫藥組合物中之式(I)化合物之量及濃度以及投與個體之醫藥組合物之量可基於臨床相關因素進行選擇，例如個體之醫療相關特性(例如，年齡、重量、性別、其他醫療條件及諸如此類)、醫藥組合物中之化合物之溶解度、化合物之效能及活性以及醫藥組合物之投與方
式。關於投與途徑及給藥方案之進一步資訊，讀者可參照Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansen；Chairman of Editorial Board)(Pergamon Press 1990)之第5卷，第25.3章。
術語「治療(treat、treated、treating或treatment)」包括減小或減輕至少一種與所治療狀態、病症或疾病相關或由其引起之症狀。例如，治療可為減小病症之一或若干種症狀或完全根除病症。
本文所用術語「調節(modulating或modulate)」係指改變生物活性、尤其與注射部位反應相關之生物活性之效應。
若合適且方便，若不另外說明，則術語「用途」分別包括本發明之以下實施例中之任一者或多者：在治療疼痛中之用途；用於製造用於治療該等疾病之醫藥組合物之用途，例如，在製造藥劑中；本發明化合物在治療該等疾病中之使用方法；用於治療該等疾病之具有本發明化合物之醫藥製劑；及用於治療該等疾病之本發明化合物。
術語「個體」意欲包括能夠罹患或患上與蛋白質激酶之活性相關之疾病、病症或病況之生物體，例如，原核生物及真核生物。個體之實例包括哺乳動物，例如，人類、大、奶牛、馬、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠及轉基因非人類動物。在某些實施例中，個體係人類，例如，患有、易患或可能能夠患有本文所述呼吸系統病況及其他TRPA1相關病況之人類。在另一實施例中，個體係細胞。
本文所用「實質上經分離」係指在其中形成或被檢測到之環境至少部分地或實質上分離之化合物。部分分離可包括(例如)富含本發明化合物之組合物。實質性分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%或至少約99重量%代謝物之組合物。
本文所用「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，
其中係藉由將該母體化合物既有的酸或鹼部分轉化成其鹽形式。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼性殘基(例如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(例如羧酸)之鹼金屬鹽或有機鹽及諸如此類。本發明之醫藥上可接受之鹽包括(例如)自無毒無機或有機酸形成之母體化合物之習用無毒鹽。本發明之醫藥上可接受之鹽可藉由習用化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物來合成。通常，可藉由在水或有機溶劑、或二者之混合物中使該等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量量之適宜鹼或酸進行反應來製備該等鹽；通常，如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈等非水性介質較佳。適宜鹽之列表在Remington's Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing公司，Easton,Pa.,1985，第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中找到，該等文獻中每一者之全部內容皆以引用方式併入本文中。
本文所用之片語「醫藥上可接受」係指彼等在合理藥學判斷範圍內適於與人類及動物組織接觸使用且無過度毒性、刺激性、過敏反應、或其他問題或併發症且具有合理利益/風險比率對應之化合物、材料、組合物及/或劑型。
本文所用「治療有效量」係指對病況產生期望之藥理及/或生理效應之量。效應可在完全或部分地預防其病況或症狀方面具有預防性及/或可在部分或完全治癒該病況及/或歸因於該病況之不良效應方面具有治療性。
本文所用術語「醫藥上可接受之載劑」及其同類物係指熟習此項技術者已知適於投與個體(例如，哺乳動物或非哺乳動物)之佐劑、結合劑、稀釋劑等。兩種或更多種載劑之組合亦涵蓋於本發明中。如本文所述之醫藥上可接受之載劑及任何其他組份應對於針對特定劑型之預定投與途徑(例如，經口、非經腸)中之應用相容。尤其在考慮本
文所提供之教示後，熟習此項技術者將容易地認識到此適合性。本文所述之醫藥組合物包括至少一種醫藥上可接受之載劑或賦形劑；較佳地，此等組合物包括至少一種除水以外之載劑或賦形劑或包含至少一種載劑或賦形劑與水。
當參照治療/預防方法及本文所述化合物及其醫藥組合物之用途使用時，「有需要之」個體可為已診斷有或先前治療欲治療病況之個體。就預防而言，有需要之個體亦可為具有患病況之風險(例如，該病況之家族史、指示患該病況之風險之生活方式因素等)之個體。通常，當本文揭示投與本發明化合物之步驟時，本發明進一步涵蓋鑑別需要欲投與之特定治療或患有欲治療之特定病況之個體(individual或subject)的步驟。
在一些實施例中，個體係哺乳動物，包括(但不限於)牛、馬、貓科動物、兔、犬類動物、齧齒類動物或靈長類動物。在一些實施例中，哺乳動物係靈長類動物。在一些實施例中，靈長類動物係人類。在一些實施例中，個體係人類，包括成人、兒童及早產兒。在一些實施例中，個體不為哺乳動物。在一些變化形式中，靈長類動物係非人類靈長類動物，例如黑猩猩及其他猿類及猴物種。在一些實施例中，個體係農場動物，例如牛、馬、綿羊、山羊及豬；寵物，例如兔、狗及貓；實驗室動物，包括齧齒類動物，例如大鼠、小鼠及天竺鼠；及諸如此類。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及諸如此類。術語「個體」不表示特定年齡或性別。
除非上下文另外明確規定，否則本文及隨附申請專利範圍中所用單數形式「一(a或an)」及「該」包括複數形式。
除非上下文另外定義或明確指示，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬領域者通常所瞭解相同之含義。
儘管上文說明闡述了本文所揭示本發明之某些較佳實施例及實例，但該說明亦使得能夠實踐彼等本文所揭示者之其他態樣、優點、
實施例及修改，如熟習相關技術領域者所瞭解。
式(I)化合物抑制TRPA1通道，如使用實例1之方法所量測。除非另有指明，否則使用實例1之方法來量測圖1中所示數據表中所提供之人類TRPA1之活體外抑制，其中使用del Camino等人，The Journal of Neuroscience,30(45)：15165-15174(2010年11月10日)中所概述之程序，其以引用方式併入本文中且匯總於下文中。藉由此方法獲得所指示式(I)化合物之TRPA1抑制及TRPA1選擇性之數據，其中相關數據包括在下表1a-f中。使用EPC-9及EPC-10放大器以及Patchmaster軟體(HEKA)記錄全細胞組態中之所有電流。膜片吸管(Patch pipette)具有1.5-3MΩ之電阻並補償60-75%串聯電阻。標準吸管溶液由140mM CsAsp、10mM EGTA、10mM HEPES、2.27mM MgCl2、1.91mM CaCl2、4mM MgATP及0.1-0.3mM Na2GTP組成，其中用CsOH將pH調節至7.2。另外，可使用含有145mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA及1mM MgCl2(用CsOH調節為pH 7.2)之溶液。標準浴液含有150mM NaCl、10mM HEPES、10mM葡萄糖、4.5mM KCl、1mM EGTA、3mM MgCI2，其中用NaOH將pH調節成7.4。在一些情形下，添加2mM CaCl2代替EGTA且將MgCl2之濃度降至1mM。
藉由在-60mV下連續記錄或藉由每4s自0mV之保持電位施加電壓斜升來收集數據。在400Hz下收集連續記錄並在10Hz下以數位方式離線過濾以供呈現。在400ms時程內施加-100mV至100mV之電壓斜升，且在10kHz下收集數據並在2.9kHz下過濾。分別自-80mV及80mV之斜升分析內向及外向電流。不使用液體接面電位校正。
使用重力進給式連續病灶灌注系統來轉換溶液。為了達成快速溫度變化，同時採用兩種溫度控制及灌注系統。對於22℃之溫度而
言，使用Warner Instruments雙極溫度控制器(TC-344B)及線內加熱器(SHM-8)。對於低於22℃之溫度而言，使用Warner Instruments溫度控制器(CL-100)及熱冷卻模組(TCM-1)。使用熱敏電阻(Warner Instruments,TA-29)確認溫度，其中估計所記錄細胞之溫度在所報導者之+/- 2℃內。
表1 a-f顯示自實例1中所述之活體外分析獲得之數據，其中「A」值代表小於25nM之IC50值；「B」值代表介於25nM與75nM之間之IC50值；「C」值代表介於76nM與100nM之間之IC50值；且「D」值代表超過100nm之IC50值。使用上述活體外分析來評估在全細胞膜片組態中式(I)化合物對人類TRPA1(「hTRPA1」)且對於一些化合物而言大鼠TRPA1(「rTRPA1」)之拮抗效應。所測試之電流活化為10μM AITC，且測試濃度在5μM與500nM之間之範圍內。
式(I)化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯)具有適於納入經調配用於靜脈內投與之醫藥組合物中之水溶解度。除非另有指明，否則使用實例2之程序來量測圖1中表中之式(I)化合物之水溶解度(Kerns,E.H.,Journal of Pharmaceutical Sciences 2001,90,1838-1858，其以引用方式併入本文中)。藉由此方法獲得式(I)化合物之溶解度數據且其包括在表1a-f中。使用(HPLC之類型)來執行層析數據。所用管柱係具有以下管柱尺寸之Xbridge Shield RP18：4.6×30mm，3.5μm。流動相由去離子水(MPA)與以0.1%(v/v)添加之三氟乙酸(MPC)及HPLC級乙腈(MPB)組成。流動相流動速率係2.5mL/min，且管柱及取樣操作在環境溫度下進行。將UV檢測設定為280nm。對於所有用於溶解度測定之試樣而言，所用流動相梯度如下在下表1g中。
在水中以20mg/mL製備式(I)化合物(其中R1係CH2-R1a，且R1a係磷酸酯)之儲備溶液。在二甲基乙醯胺中以20mg/mL製備式(I)化合物(其中R1係氫)之儲備溶液。式(Ia)化合物之所有儲備溶液皆在環境溫度下以20mg/mL可溶。
藉由將式(Ia)化合物之儲備溶液摻加至緩衝溶液中以%v/v=1/19(即，10μL儲備溶液對190μL緩衝液)來製備用於分析式(Ia)化合物之試樣。製備三種緩衝溶液系統：pH 4.0，自50mM乙酸鈉於存於水溶液中之5%右旋糖中製備；pH 7.4，自75mM磷酸鈉於1：1比率之注射用滅菌水對存於水溶液中之5%右旋糖中製備；及pH 9.0，自50mM碳酸氫鈉於1：2比率之注射用滅菌水對存於水溶液中之5%右旋糖中製備。
在環境溫度下在300rpm之微量板振盪器上將試樣培育24小時。在培育後，在環境溫度下將試樣以13k rpm離心5分鐘。萃取所得上清液以供HPLC分析。
式(I)化合物在藉由利用足蹠注射TRPA1激動劑福馬林直接活化TRPA1通道誘導之齧齒類動物疼痛模型中有活性。在由Abbott等人Pain.1995年1月；60(1)：91-102(其全部內容以引用方式併入本文中)所報導之福馬林誘導性疼痛測試中測試式(I)化合物。Dubuisson等人
闡述在大鼠中評價疼痛及止痛之方法。簡言之，將稀福馬林(50μL 3%福馬林)注射至後爪之足底表面中。動物立即返回至觀察區域(標準Plexiglass大鼠籠)，此時接受培訓之觀察者記錄動物在5分鐘時期(分為前2分鐘及5分鐘之總時期)內展現疼痛行為(退縮、舔、咬注射爪/腿)所耗時間。負責在特定研究中對疼痛行為計數之個體對治療組不知情。
表2係顯示在實例2中所述齧齒類動物福馬林誘導性疼痛模型中測試式(I)化合物之結果之數據表。用不同劑量(0.1mg/Kg、0.3mg/Kg、1mg/Kg、1.2mg/Kg、3mg/Kg、4mg/Kg、10mg/Kg或30mg/Kg IV)之式(I)化合物或用含有媒劑之對照組合物(即，不含式(I)化合物)治療大鼠。在足蹠福馬林注射後監測疼痛行為(退縮、舉起、舔、咬)。前兩分鐘之結果示於表2中。參照表2，自相較於媒劑在0-2min時期產生行為統計學顯著差異(p0.05)之劑量推導出最低有效劑量。
藉由大鼠之發炎性疼痛之完全佐劑(CFA)模型來進一步證明式(I)化合物在治療疼痛中之效能。CFA誘導性疼痛測試方法報導於del Camino等人，J.Neurosci.,30(45)：15165-15174中，其全部內容以引用方式併入本文中。簡言之，藉由向右後爪投與0.1mL完全弗氏佐劑(CFA)使該爪對冷溫度敏感(異常性疼痛)。2至4天後，相較於該動物之未注射之正常左後爪，記錄其自冷表面舉起其CFA-注射爪所用時間。將動物置於冷板(1℃)之表面上且操作人員終止測試並記下首次被置於扳上至動物藉由自板退縮或舉起其爪而表現不適之瞬間所逝去之時間量(爪回縮潛伏期或PWL)。為了避免組織損害，最大截止時間為5分鐘。在該研究中包括異常性疼痛(CFA注射後爪之平均PWL至前三次疼痛行為<150秒：正常與CFA注射爪之間之差異約50%)之動物
且隨後跨治療組對其進行隨機分組。次日，在不知情之條件下向一些組中之動物給予測試化合物。在1至2小時預治療時間後，再次進行給藥後PWL讀數。藉由比較藥物治療動物中之PWL與彼等接受媒劑者來評價藥物治療之效能。使用化合物1-A之測試之所得數據示於圖1中，該等測試顯示CFA冷異常性疼痛之逆轉且因此證明化合物之活體內效能。相比之下，圖2顯示相同模型中之比較物2展現顯著更低之效能。
基於每一化合物之最低有效劑量以在100-200mg/kg範圍內之劑量量評價式(I)化合物在齧齒類動物模型中之急性耐受性。經由側尾靜脈以適於靜脈內濃注之濃度向史-道二氏(Sprague Dawley)雌性大鼠投與至多10mL/kg劑量體積之存於0.9%鹽水中之每一化合物。給藥後立即觀察動物且持續最長至給藥後24小時並記錄臨床觀察結果。另外，給藥後約24小時將動物無痛處死並取血以供進行集中於肝功能測試(LFT)之血清化學分析。最大耐受單劑量及LFT結果匯總於表3中，其中()指示在正常範圍內之潛在肝損害標記物之血液含量且(↑)指示升高至高於正常範圍之潛在肝損害標記物之血液含量。參照表3中之數據，潛在肝損害標記物之LFT血液含量保持在式(I)化合物之正常範圍內，而比較物化合物之LFT升高，包括高於在投與比較化合物1後觀察到之ALT及AST正常血液含量之5-10倍升高。與在投與表3中之比較化合物後約24小時後觀察到之升高之ALT及AST血液含量相比，表3中之式(I)化合物意外地顯示ALT及AST之LFT之正常血液含量。
表3
在Abraham WM,Asthma & Rhinitis,2000：1205-1227中所報導之實驗哮喘之綿羊模型中測試化合物，該文獻之全部內容以引用方式併入本文中。測試所有動物對用豬蛔蟲(Ascaris suum)抗原實施之吸入激發的早期及晚期氣道反應。用於此研究之綿羊先前已顯示在用豬蛔蟲抗原實施吸入激發後產生對吸入之碳醯膽鹼之早期及晚期氣道反應以及氣道高反應性。
將未鎮靜之綿羊限制在車內呈頭固定之俯臥姿勢。在用2%利多卡因(lidocaine)溶液將鼻道局部麻醉後，將氣球樣導管穿過一個鼻孔行進至下食道中。將套囊(cuffed)氣管內管穿過動物之另一鼻孔插入。利用食道氣球樣導管估計胸膜壓力。利用行進穿過氣管內管並定位於其尖端遠端之側孔導管量測氣管中之側壓力。利用差壓轉換器導管系統來量測跨肺壓力(氣管壓力與胸膜壓力之間之差值)。為了量測肺阻力(RL)，將氣管內管之近端連接至呼吸速度描記器。在示波器記錄器上記錄流動及跨肺壓力之信號，該示波器記錄器鏈接至電腦以供自跨肺壓力、呼吸容積(藉由數位積分獲得)及流量在線計算RL。使用對5-10次呼吸之分析來測定RL(cm H2O/L×sec-1)。
使用拋棄式醫用噴霧器(RaindropR,Puritan Bennett)生成豬蛔蟲萃取物之氣溶膠(用磷酸鹽緩衝鹽水以20：1稀釋；82,000PNU/ml)。將來自噴霧器之輸出物引導至t形塑膠件中，該t形塑膠件之一端連接至Harvard呼吸器之吸氣埠。為了更好地控制氣溶膠遞送，在Harvard呼吸器系統之吸氣循環開始激活由電磁閥及壓縮空氣來源(20psi)組成之劑量計，且持續1s。以500ml之潮氣容積及20次呼吸/分鐘之速率遞送氣溶膠。在對照及藥物試驗中用等效劑量之抗原激發每只綿羊。亦利用此相同噴霧器系統生成碳醯膽鹼氣溶膠。
對於碳醯膽鹼濃度反應曲線而言，在吸入緩衝液後且在每次投與10次呼吸之增加濃度之碳醯膽鹼溶液(0.25%、0.5%、1.0%、2.0%及4.0% w/v)後立即重複RL之量測。為了評價氣道反應性，自劑量反應曲線計算相對於給予緩衝液後之值將RL增加400%(即PC 400)之累積碳醯膽鹼劑量(呼吸單位(BU))。一個呼吸單位定義為一次呼吸之1%
w/v碳醯膽鹼溶液。
以1mg/kg、3mg/kg及10mg/kg之劑量每天一次經口給予化合物5-T持續3天且在第4天在抗原激發前2小時給予。一組綿羊亦接收媒劑對照。
在開始給藥前1-3天獲得激發前(基線)PC 400。然後在抗原激發當天，綿羊在抗原激發前2h接收最後劑量之化合物5-T。於基線、藥物治療後1.5h及然後在用豬蛔蟲抗原激發後連續持續8h量測肺阻力值(RL)。在激發後24h獲得RL之量測，之後測定激發後24h之PC 400。比較對具有藥物及/或媒劑治療之抗原激發之反應與每一動物之歷史對照。
該等研究使用兩組動物(n=3)。1組接收媒劑對照及1mg/kg劑量。2組接收3mg/kg劑量及10mg/kg劑量。使用重複量測方差分析來比較每組內之反應與其歷史對照。若發現顯著差異，則使用Tukey事後測試來測定成對差異。所評價之變量為平均早期氣道反應(EAR：激發後0-4h之RL之平均增加)、平均晚期氣道反應(LAR：抗原激發後5-8h之RL之平均增加)及AHR(氣道高反應性)。由激發後PC400對激發前PC400之比率測定AHR。(注意：接近於1之比率指示無氣道高反應性，而接近於0.5之比率指示產生氣道高反應性)。下文及圖中之值係3只綿羊之平均值±se。當P<0.05時，接受顯著性。
圖3A及3B顯示媒劑對照及1mg/Kg劑量之化合物5-T之效應且圖4A及4B顯示相較於綿羊之歷史對照反應，3mg/Kg及10mg/Kg劑量對該動物之抗原誘導反應之效應。表4提供結果之統計分析。媒劑對任
一參數(EAR、LAR或AHR)皆不具有效應。1mg/Kg劑量對EAR不具有效應，但顯著抑制LAR(48%)與AHR(45%)二者。將劑量增加至3mg/Kg產生EAR(51%)之顯著抑制以及LAR(78%)及AHR(100%)之顯著抑制。藉由將劑量增加至10mg/Kg(72%)來進一步改良對EAR之抑制。然而，此劑量與3mg/Kg劑量在抵抗LAR(79%)及AHR(100%)方面沒有差異。圖5圖解說明不同劑量之化合物對三個量測變量之抑制效應。
在一個於進食大鼠及禁食大鼠中進行之單劑量PK研究中，經口投與存於30% HPCD之比較化合物2在僅一些禁食大鼠中產生不良臨床體徵。具體而言，在50mg/kg及100mg/kg之劑量量下，三隻禁食雌性大鼠中之兩隻及三隻禁食雌性大鼠中之一只分別觀察到呼吸困難及紅尿之體徵。
在初步單劑量效能研究中，在以100mg/Kg之劑量量單次IP投與比較化合物2後約30分鐘至4小時，在大鼠中觀察到輕微至中度嗜睡症，且相關血漿Cmax值為約110μg/mL。
以3mg/kg、10mg/kg及30mg/kg之劑量量向雄性SD大鼠靜脈內投與作為單一緩慢濃注劑(約2min)之比較化合物2(存於0.5%聚山梨醇酯80及0.1%泊洛沙姆188(Poloxamer 188)及0.8%NaCl中之奈米懸浮液調配物)具有良好耐受性。給藥後約1hr，在所有三個劑量量下皆觀察到耳之輕微潮紅/輕微腫脹且在9只動物中之7只之耳(僅左耳)之耳殼外緣中觀察到小紅點。在組織病理學中未觀察到耳異常。
以最高300mg/kg之劑量量向SD雌性大鼠靜脈內投與作為單一30分鐘輸注之化合物1-B具有良好耐受性。關於化合物1-B，未觀察到不良臨床體徵。
以最高300mg/kg之劑量量向SD雌性大鼠靜脈內投與作為單一30分鐘輸注之化合物5-T具有良好耐受性。關於化合物5-T，未觀察到不良臨床體徵。
以3mg/kg、30mg/kg、100mg/kg及300mg/kg之正常劑量向進食之史-道二氏雌性大鼠經口投與單劑量之存於噴霧乾燥分散液(SDD)調配物(SDD粉末懸浮液)中之化合物5-T具有良好耐受性。關於化合物5-T，未觀察到不良臨床體徵。
方案1. 可用於合成式(I)化合物之中間體之一般合成
熟習相關技術者可使用實例8中所揭示及表徵之一或多種中間體基於本文中之揭示內容(包括實例9及圖)來製備式(I)化合物。
實例8A：中間體1，(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶
向燒瓶中裝入5-溴-2-氯嘧啶(36.62g,189mmol)、(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(34.2g,246mmol)、碳酸鉀(39.2g,284mmol)及第三戊醇(189mL)。在85℃下將反應混合物攪拌72小時。然後將反應混合物經由Celite®過濾，用CH2Cl2(2×)洗滌並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於CH2Cl2中並用水及鹽水洗滌。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾，並在真空中濃縮，得到結晶固體。用冷水(3×)洗滌固體並與甲苯一起研磨，得到呈淡橙色晶體形式之標題產物43.4g(147mmol,77%)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,2H),5.06-4.83(m,1H),3.71-3.44(m,2H),2.30-1.89(m,4H)；m/z實驗值[M+H]+=295.99。
實例8B：中間體2，(S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶
向乾燥燒瓶中裝入化合物(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶(中間體1，43.4g,147mmol)、雙(戊醯)二硼(44.7g,176mmol)、乙酸鉀(28.8g,293mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(10.29g,14.66mmol)。將燒瓶加蓋並用氮(3×)吹掃。將固體懸浮於無水1,4-二噁烷(489mL)中，在25℃下攪拌5分鐘並用氮脫氣15分鐘，然後在85℃下攪拌4小時。在真空中去除溶劑。將所得深褐色殘餘物懸浮於水中並用CH2Cl2：MeOH 9：1(3×)萃取。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空中濃縮。在矽膠層析上用EtOAc：Hex(30：70)溶析來純化粗製材料，獲得39.9g(116mmol,79%)呈白色至黃色片狀固體形式之標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,2H),5.24-4.93(m,1H),3.78-3.48(m,2H),2.30-1.90(m,4H),1.29(s,12H)；m/z實驗值[M+H]+=261.07(酸)。
實例8C：中間體3，(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
向燒瓶中裝入(S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶(中間體2，5g,14.57mmol)、6-溴吡啶-2-胺(3.03g,17.48mmol)、Pd(PPh3)4(1.684g,1.457mmol)及1,4-二噁烷(36mL)。用氮將反應混合物吹掃幾分鐘，然後添加2M碳酸鈉水溶液(14.57mL,29.1mmol)。然後在25℃下用氮將反應混合物再吹掃
10分鐘，隨後在氮中將其加熱至90℃過夜。在真空中去除1,4-二噁烷並用EtOAc稀釋粗製混合物。用水(3×)及鹽水洗滌產物。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠層析上用MeOH：CH2Cl2(2：98)溶析來純化粗製材料，獲得3.75g(12.13mmol,83%)呈灰白色固體形式之標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.99(s,2H),7.44(dd,J=8.1,7.5Hz,1H),7.13-6.93(m,1H),6.47-6.34(m,1H),6.04(s,2H),5.22-4.90(m,1H),3.67(t,J=6.1Hz,2H),2.32-1.95(m,4H)；m/z實驗值[M+H]+=310.45。
實例8D：中間體4，(S)-N-(甲硫基)甲基)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
向350mL壓力容器中裝入(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(中間體3，10g,32.3mmol)及甲硫醇鈉(4.53g,64.7mmol)，將該等物質溶解於THF(64.7mL)與水(43.1mL)之混合物中。添加37%甲醛水溶液(5.25mL,64.7mmol)並將反應混合物加熱至90℃且保持2小時。再添加2當量37%甲醛水溶液並將反應混合物再加熱2小時。然後將反應混合物冷卻至25℃。在分液漏斗中分離各層並用EtOAc(3×)萃取水層。用鹽水洗滌合併的有機層，經由MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析用EtOAc：Hex(30：70)溶析來純化粗製材料，獲得9g(24.36mmol,75%)呈油狀物形式之標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.07(s,2H),7.56-7.43(m,1H),7.41(t,J=6.6Hz,1H),7.13(d,J=7.3Hz,1H),6.51(d,J=8.2Hz,1H),5.18-4.98(m,1H),4.59(d,J=6.7Hz,2H),3.69(dd,J=10.3,4.9Hz,2H),2.21-2.0(m,4H),2.12(s,3H)；m/z[M+H]+=370.35。
實例8E：中間體5，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-((甲硫基)甲基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺
在60℃下將(S)-N-((甲硫基)甲基)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(中間體4，17g,46.0mmol)及DCC(18.99g,92mmol)存於吡啶(230mL)中之溶液加熱30分鐘，然後一次性添加茶鹼7-乙酸(21.92g,92mmol)。在60℃下攪拌反應混合物並藉由LCMS監測。2小時後，添加額外茶鹼7-乙酸(21.92g,92mmol)及DCC(18.99g,92mmol)以驅使反應完成。用CH2Cl2稀釋反應混合物。經由Celite®過濾所得沈澱(DCC脲)並用CH2Cl2(3×)洗滌。用水稀釋混合物並用3M HCl水溶液調節至pH 3。分離有機層與水層並用額外CH2Cl2(3×)萃取水層。用1M HCl水溶液(2×)洗滌合併的有機層，經由MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。使用矽膠層析用EtOAc：Hex(70：30)溶析來純化粗製材料，獲得18.5g(31.4mmol,68%)呈稠油狀物形式之標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.21(s,2H),8.16-8.03(m,2H),7.99(d,J=7.6Hz,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),5.33(s,2H),5.12(m,3H),3.82-3.65(m,2H),3.43(s,3H),3.18(s,3H),2.31-2.09(m,4H),2.06(s,3H)；m/z實驗值[M+H]+=590.37。
或者，可在室溫下利用存於乙腈中之丙烷膦酸酐及DIPEA促進(S)-N-((甲硫基)甲基)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺與茶鹼7-乙酸之偶合。
實例8F：中間體6，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-((甲硫基(甲基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺
向(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-((甲硫基)甲基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙醯胺(中間體5，6.2g,10.52mmol)存於DMF(52.6mL)中之溶液中裝入碘甲烷(1.312mL,21.03mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並逐滴添加2-甲基-N-(三(吡咯啶-1-基)亞正膦基)丙-2-胺(6.44mL,21.03mmol)。將反應混合物攪拌30分鐘。添加額外2當量碘甲烷(1.312mL,21.03mmol)及2當量膦氮烯鹼(6.44mL,21.03mmol)以驅使反應完成。將反應混合物冷卻至0℃並用1M HCl水溶液將pH調節至4-5。用水稀釋反應混合物並用EtOAc(3×)萃取。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空中濃縮。經由矽膠層析用MeOH：CH2Cl2(2：98)溶析來純化非鏡像異構物材料之粗製混合物，獲得14.2g(23.52mmol,75%)呈黃色固體形式之標題產物。使用SFC純化來拆分非鏡像異構物之混合物，得到6.21g(S,S)-異構物(滯留時間：1.8分鐘，de：98.5%)及6.72g(R,S)-異構物(滯留時間：2.6分鐘，de：96%)；1H NMR,(S,S)-異構物：(300MHz,DMSO-d6)δ 8.87(s,2H),8.12(s,1H),8.04(t,J=7.8Hz,1H),7.93(d,J=7.5Hz,1H),7.59(d,J=7.6Hz,1H),5.79-5.64(m,1H),5.14(d,J=13.9Hz,1H),5.09-5.00(m,1H),4.92(d,J=13.9Hz,1H),3.85-3.63(m,2H),3.36(s,3H),2.98(s,3H),2.34-2.07(m,4H),2.03(s,3H),1.58(d,J=6.9Hz,3H)；m/z實驗值[M+H]+=
604.49。
實例8G：中間體7，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸甲酯
向1,3-二甲基-1H-嘌呤-2,6(3H,7H)-二酮(20g,111mmol)及K2CO3(30.6g,222mmol)存於DMF(400mL)中之懸浮液中添加(R)-2-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲酯(其可根據PCT公開案第WO/2005/059107號中所述之程序合成)(40g,222mmol)。在20℃下將反應混合物攪拌20h。然後用飽和NH4Cl(水溶液)驟冷反應混合物，用水稀釋並用CH2Cl2(3×)萃取。用10% LiCl(水溶液)將合併的有機萃取物洗滌3×，經由Na2SO4乾燥並在真空中蒸發。使用矽膠管柱層析首先用PE：CH2Cl2(1：1)、之後用CH2Cl2：MeOH(50：1)溶析來純化殘餘物，得到13.5g(50.7mmol,45.7%,ee：95%)(S)-產物。藉由對掌性HPLC分析(S)-產物，測定其為至少95%純，呈(S)-異構物(95% ee)形式。
實例8H：中間體8，(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸
向(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸甲酯溶液(中間體7，39g,146mmol)存於1,4-二噁烷(400mL)中之溶液中添加6N HCl(200mL)。將所得混合物回流3h，然後冷卻並在真空中濃縮(水浴溫度：40-45℃)。將水(35mL)添加至殘餘物，且然後將所得混合物攪拌0.5h。藉由過濾收集沈澱，用經冷卻水及乙酸乙酯
洗滌，得到(S)-酸(17.3g,ee：99%)。用K2HPO4溶液(水溶液)將濾液小心地中和至pH 4，用(9：1)CH2Cl2：MeOH混合物(2×)萃取，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮。使用矽膠層析用CH2Cl2：MeOH(9：1)溶析來純化殘餘物，得到額外(S)-酸(3.2g,ee：95%)。
實例8I：中間體9，2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-((甲硫基)甲基)乙醯胺
使用類似於針對中間體5之合成所述之程序由6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)-N-((甲硫基)甲基)吡嗪-2-胺(20.0g,60.5mmol)製備標題產物。產率：21g(33.9mmol,56%)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6,)δ 9.17(s,1H),9.14(s,2H),8.82(s,1H),8.08(s,1H),5.41(s,2H),5.19(s,2H),3.68(t,J=6.5Hz,2H),3.43(s,3H),3.19(s,3H),2.08(s,3H),1.91(dt,J=12.2,5.8Hz,4H),1.54(s,6H)；m/z[M+H]+=551.64。
以下實例說明包含式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽之組合物之合成。此外，本發明包括本文所述用以產生式(I)化合物之方法之變化形式，其會被熟習此項技術者所理解。方案1係可用於合成式(I)化合物之中間體之一般合成，其中X係N或CH。方案2係式(I)化合物之一般合成，其中R1係氫且X係N或CH。方案3係式(I)化合物之一般合成，其中R1係CH2-磷酸酯。在方案4中，X可為N或CH，R2可為H或
CH3，R3可為CH3或CF3且R4係如本文所揭示。方案4繪示製備式(I)化合物(其中R1係氫)之HCl鹽之一般程序。在方案4中，X可為N或CH，R2可為H或CH3，而R3可為CH3或CF3。
方案2. 式(I)化合物(其中R1係氫)之一般合成
方案3. 式(I)化合物(其中R1係CH2-磷酸酯)之一般合成
方案4. 式(I)化合物(其中R1係氫)之HCl鹽之形成
實例9A：磷酸二氫((S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)吡啶-2-基)丙醯胺基)甲酯鈉鹽(化合物1-A)之合成
向乾燥燒瓶中裝入(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-((甲硫基(甲基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺(中間體6，2.08g,3.45mmol,de：98.5%))及3°A活化分子篩(0.050g)。用氮吹掃燒瓶，然後添加結晶磷酸(9.79g,100mmol)及無水THF(17.23mL)。在25℃下將反應混合物攪拌5min，然後一次性添加N-碘琥珀醯亞胺(NIS)(1.551g,6.89mmol)。用甲醇稀釋反應混合物並經由Celite®過濾。將濾液冷卻至0℃並用飽和硫代硫酸鈉水溶液驟冷，之後分3份緩慢添加NaOH水溶液(2M)，以調節至pH 7。在25℃下在真空中去除有機溶劑並經由Waters XBridge® C18管柱將水溶液脫鹽且用60%乙腈溶析。然後藉由製備型HPLC經由Waters XBridge® C18管柱來純化凍乾粉末且用27%存於54mM磷酸鈉緩衝液(pH 7.0)中之乙腈溶析。在真空中去除有機溶劑，將期望部分進一步脫鹽並凍乾，獲得1.5g(2.30mmol,66%,de>95%)(S,S)產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 8.87(s,2H),8.23(s,1H),7.93(t,J=7.9Hz,1H),7.82(d,J=7.5Hz,1H),7.57(d,J=7.9Hz,1H),6.00(d,J=7.1Hz,1H),5.59(s,1H),5.41(s,1H),5.14-4.98(m,1H),3.79-3.61(m,2H),3.40(s,3H),2.98(s,3H),2.33-1.99(m,4H),1.67(d,J=6.4Hz,3H)；m/z實驗值[M+H]+=654.47。EA：C(40.07%),H(3.95%),N(16.65%),P(3.95%),Na(4.02%)。
實例9B：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺(化合物1-B)之合成
向燒瓶中裝入(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(中間體3，5.44g,17.59mmol)及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸(中間體8，5.10g,20.23mmol,ee：99%),CH2Cl2(58.6mL)並在25℃下將所得混合物攪拌5分鐘。向所得黃色異質混合物中添加HOAt(2.394g,17.59mmol)及DCC(6.90g,33.4mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並圍繞燒瓶邊緣緩慢地添加吡啶(2.85mL,35.2mmol)。使反應混合物在0℃下保持5分鐘，然後自冰浴將其去除，且隨後在25℃下攪拌3小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物並經由Celite®過濾以去除脲副產物。然後將濾液快速地濃縮成油狀物，吸收於最低CH2Cl2中並逐滴添加至攪拌己烷以沈澱出粗製(S,S)-產物，將該產物乾燥過夜。自CH2Cl2：MeOH(4：1)再結晶產物，獲得標題產物(4.78g,8.79mmol,50%,de>99%)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.05(s,1H),9.12(s,2H),8.34(s,1H),7.88(dt,J=15.7,8.1Hz,2H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),5.84(d,J=6.7Hz,1H),5.11(p,J=7.4,7.0Hz,1H),3.83-3.61(m,2H),3.46(s,3H),3.19(s,3H),2.33-1.96(m,4H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)；m/z[M+H]+=544.20。
亦使用丙烷膦酸酐(T3P)作為偶合試劑來合成實例9B之化合物，如以下方案中所示：
將(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(中間體3，30.0g,1.0當量)及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)丙酸(中間體8，29.4g,1.2當量，ee：>98%)裝入2.0L裝配有氮入口、溫度探針及加料漏斗之ChemGlass反應器中。然後將乙腈(550mL)添加至反應器中。將所得漿液攪拌10分鐘，且隨後冷卻至0-5℃。經10分鐘將吡啶(27.6g,3.6當量)逐滴添加至漿液，且然後將漿液攪拌15分鐘。經25-30分鐘將T3P(123.0g,2.0當量，50%，存於乙腈中)逐滴添加至漿液。然後在0-2℃下將反應混合物攪拌2小時，升溫至室溫，且持續攪拌直至反應完成。然後將漿液冷卻至10℃且在10℃下保持30分鐘。然後將漿液過濾，並用冷乙腈(2-5℃，2×50mL)洗滌固體殘餘物，之後用甲基第三丁基醚(MTBE)(100mL)洗滌，並乾燥以產生實例7B之化合物(39.4g,75%,de>99.8%)。
實例9B之鹽酸鹽可根據下文所詳述之程序製備：
向1L裝有無水(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺(實例9B，20.5g,43.1mmol)之圓底燒瓶中添加200mL存於二噁烷中之4M HCl。在室溫下將所得混合物攪拌1hr，在此期間，反應混合物自懸浮液改變成幾乎均質之澄清黃色溶液，改變成存於淺黃色溶劑中之白色固體懸浮液。1hr後，利用EtOH經由真空過濾收集固
體。用EtOH(3×100mL)沖洗固體並將其置於高度真空下過夜。18hr後，自高度真空去除材料並將其轉移至琥珀色瓶中，從而提供呈灰白色固體形式之標題產物22.6g(>100%)。(I)鹽(m/z=M+=475),1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 11.06(s,1H),9.12(s,2H),8.34(s,1H),7.88(dt,J=15.7,8.2Hz,2H),7.68(d,J=8.4Hz,1H),5.84(d,J=7.0Hz,1H),5.13(q,J=8.1Hz,1H),3.84-3.60(m,2H),3.46(s,3H),3.19(s,3H),2.32-1.95(m,4H),1.87(d,J=7.3Hz,3H)。
實例10A：(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶之合成
向燒瓶中裝入5-溴-2-氯嘧啶(36.62g,189mmol)、(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶(34.2g,246mmol)、碳酸鉀(39.2g,284mmol)及第三戊醇(189mL)。在85℃下將反應混合物攪拌72小時。然後經由Celite®將反應混合物過濾，用CH2Cl2(2×)洗滌並在真空中濃縮。將粗製殘餘物重新溶解於CH2Cl2中並用水及鹽水洗滌。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾，並在真空中濃縮，得到結晶固體。用冷水(3×)洗滌固體並與甲苯一起研磨，得到淡橙色晶體狀標題產物43.4g(147mmol,77%)；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.58(s,2H),5.06-4.83(m,1H),3.71-3.44(m,2H),102.30-1.89(m,4H)；m/z實驗值[M+H]+=295.99。
實例10B：(S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶之合成
向乾燥燒瓶中裝入化合物(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶(43.4g,147mmol)、雙(戊醯)二硼(44.7g,176mmol)、乙酸鉀(28.8g,293mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(10.2920g,14.66mmol)。將燒瓶加蓋並用氮(3×)吹掃。將固體懸浮於無水1,4-二噁烷(489mL)中，在25℃下攪拌5分鐘並用氮脫氣15分鐘，然後在85℃下攪拌4小時。在真空中去除溶劑。將所得深褐色殘餘物懸浮於水中並用CH2Cl2：MeOH 9：1(3×)萃取。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在真空中濃縮。在矽膠層析上用EtOAc：Hex(30：70)溶析來純化粗製材料，獲得39.9g(116mmol,79%)呈白色至黃色片狀固體形式之標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 8.56(s,2H),5.24-4.93(m,1H),3.78-3.48(m,2H),2.30-1.90(m,4H),1.29(s,12H)；m/z實驗值[M+H]+=261.07(酸)。
實例10C：(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺之合成
向圓底燒瓶中裝入6-氯吡嗪-2-胺(0.401g,3.09mmol)、(S)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶(1.062g,3.09mmol)、Pd(PPh3)4(0.358g,0.309mmol)及1,4-二噁烷(7.74mL)。用氮將反應混合物吹掃幾分鐘，然後添加2M碳酸鈉水溶液(3.09mL,6.19mmol)。在氮中將反應混合物再吹掃10分鐘，
然後將其置於90℃油浴中並攪拌過夜。在真空中去除1,4-二噁烷並用EtOAc稀釋粗製混合物。用水(3×)及鹽水洗滌產物。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠上使用正相急驟層析用CH2Cl2：MeOH溶析來純化粗製材料，獲得0.655g(2.11mmol,68.2%)標題產物；1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 )δ 9.01(s,2H),8.26(s,1H),7.83(s,1H),6.55(s,2H),5.16-5.02(m,1H),3.77-3.60(m,2H),2.29-2.01(m,4H)；m/z[M+H]+=311.12
實例10D：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺(化合物5-T)之合成
向圓底燒瓶中裝入(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(5.097g,16.43mmol)及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(中間體8)(4.97g,19.71mmoL)。將試劑懸浮於DCM(36.5mL)中，進行音波處理並攪拌5分鐘。向黃色異質混合物中添加DCC(5.76g,27.9mmol)並最終添加吡啶(體積：18.25mL，比率：2)且將混合物攪拌3小時。用CH2Cl2稀釋反應混合物並經由Celite®過濾。然後將濾液濃縮並重新溶解於最低量之CH2Cl2中且逐滴添加至攪拌己烷以沈澱出粗製2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺，將其乾燥過夜。使用SFC純化來拆分非鏡像異構物混合物，得到2.58g(S,S)-異構物(滯留時間：2.5min,de：98%)；及0.208g(R,S)-異構物(滯留時間：2.2min,de：99%)；1H NMR,(S,S)-
異構物(300MHz,DMSO-d6)δ 11.40(s,1H),9.16(d,J=3.5Hz,3H),8.97(s,1H),8.36(s,1H),5.86(d,J=7.3Hz,1H),5.20-5.03(m,1H),3.73(t,J=6.5Hz,2H),3.46(s,3H),3.19(s,3H),2.29-2.04(m,4H),1.89(d,J=7.3Hz,3H)；w/z實驗值[M+H]+=545.19
亦使用丙烷膦酸酐(T3P)作為偶合試劑來合成實例10D之化合物，如以下方案中所示：
將(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(35.0g,1.0當量)及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(中間體8，34.1g,1.2當量，ee：>98%)裝入2.0L裝配有氮入口、溫度探針及加料漏斗之ChemGlass反應器中。然後將二氯甲烷(600mL)添加至反應器中。將所得漿液攪拌10分鐘，且隨後冷卻至0-5℃。經10分鐘將吡啶(32.1g,3.6當量)逐滴添加至漿液，且然後將漿液攪拌15分鐘。然後經25-30分鐘將T3P(144.0g,2.0當量，50%，存於二氯甲烷)逐滴添加至漿液。在0-5℃下將反應混合物攪拌4小時，升溫至室溫，且持續攪拌直至反應完成。然後添加水(250mL)以洗滌反應混合物。在丟棄水層後，用水(250mL)、KHCO3水溶液(200mL,1%)及鹽水水溶液(250mL，10重量%)洗滌有機層。濃縮有機層，且然後添加丙酮並蒸發以去除殘餘二氯甲烷。然後將所得漿液轉移回燒瓶。添加丙酮以將漿液之體積調節至600mL。將漿液加熱至回流並保持1小時，且然後經2小時冷卻至室溫並在室溫下保持30分鐘。將漿液過濾，用丙酮(2×100mL)洗滌固體殘餘物並乾燥，產生粗製產物(50g)。將粗製產物轉移至裝配有機械攪拌器及氮入口之2頸
圓底燒瓶。將丙酮(500mL)添加至燒瓶中。將所得漿液加熱到回流，且然後經2小時冷卻至室溫。將漿液過濾，且用丙酮(2×75mL)洗滌固體殘餘物且乾燥，產生實例8D之化合物(43.0g,70%,de>98%)。
實例11A：(S)-5-溴-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶之合成
分三份將固體5-溴-2-氯嘧啶(27.5g,142mmol)添加至在室溫下攪拌之500mL含有(S)-2-甲基吡咯啶(20.24mL,213mmol)之燒瓶中。1hr後，將所得固體溶解於溫DCM中，用水、鹽水洗滌，經MgSO4乾燥且在真空中濃縮至二氧化矽上。藉由矽膠層析純化管柱，提供白色結晶固體(30.7g,89%),ESI-MS(EI+,m/z)：241.02,1H NMR(氯仿-d)：δ 8.31(d,J=5.0Hz,2H),4.33-4.14(m,1H),3.61(tt,J=7.6,3.0Hz,1H),3.56-3.41(m,1H),2.23-1.88(m,3H),1.88-1.63(m,1H),1.25(t,J=5.5Hz,3H)
實例11B：(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊烷-2-基)嘧啶之合成
將(S)-5-溴-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶(18g,74.3mmol)、雙(戊醯)二硼(28.3g,112mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(10.44g,14.87mmol)及乙酸鉀(14.59g,149mmol)懸浮於無水二噁烷(體積：372mL)
中。使氮鼓泡經過溶液並保持15分鐘且然後在110℃下加熱至回流。2小時後，將反應混合物冷卻至室溫且在真空中去除溶劑。向所得殘餘物中添加水並用DCM萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠層析純化管柱，提供黃色固體(14.3g,66%)ESI-MS(EI+,m/z)：289.2,TH NMR(DMSO-d6)δ：8.45(s,2H),4.33-4.16(m,1H),3.57(ddd,J=10.4,7.5,2.8Hz,1H),3.51-3.38(m,1H),2.13-1.82(m,3H),1.75-1.61(m,1H),1.27(s,12H),1.17(d,J=6.3Hz,3H)
實例11C：(S)-6-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺之合成
向燒瓶中裝入(S)-2-(2-甲基吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜戊烷-2-基)嘧啶(7.1g,24.55mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(2.89g,22.32mmol)、Pd(PPh3)4(2.58g,2.232mmol)及1,4-二噁烷(74.4mL)。用氮將反應混合物吹掃幾分鐘，然後添加2M碳酸鈉水溶液(22.32mL,44.6mmol)。然後在25℃下用氮將反應混合物再吹掃10分鐘，隨後在氮中將其加熱至90℃過夜。在真空中去除1,4-二噁烷並用EtOAc稀釋粗製混合物。用水及鹽水洗滌產物。經由MgSO4乾燥合併的有機層，過濾並在減壓下濃縮。在矽膠層析上純化粗製材料，獲得3.38g(13.2mmol,84%)呈淺褐色固體形式之標題產物。ESI-MS(EI+,m/z)：258.26,1H NMR(氯仿-d)δ：8.92(d,J=5.3Hz,2H),8.25(s,1H),7.88(s,1H),4.60(s,2H),4.39(d,J=5.8Hz,1H),3.81-3.68(m,1H),3.68-3.55(m,1H),2.24-1.95(m,3H),1.78(s,1H),1.31(d,J=6.3Hz,3H)
實例11D：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-
7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺(化合物3-N)之合成
向燒瓶中裝入(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-2,3-二氫-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸鹽酸鹽(中間體8)(8.96g,31.0mmol),(S)-6-(2-(2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(7.23g,28.2mmol)、HOAt(3.84g,28.2mmol)、氮、DCM(141mL)並在室溫下攪拌。將懸浮液冷卻至0℃，之後添加吡啶(4.60mL,56.4mmol)，然後添加DIC(6.59mL,42.3mmoL)。在添加DIC完成後立即自冰浴去除反應物。在7.5小時後，反應完成。用100mL DCM稀釋反應混合物。用0.5M HCl水溶液(2×20mL)洗滌有機層。用水、鹽水洗滌所得有機層，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。在室溫下將所得DCM濾液緩慢地逐滴添加至300mL攪拌己烷。經由真空過濾藉助己烷收集所得固體並在玻璃料過濾器上乾燥過夜，提供灰白色固體(6.5g,13.25mmol,47.0%產率，93% ee)。ESI-MS(EI+,m/z)：491.33,1H NMR(DMSO-d6)δ：11.35(s,1H),9.10(s,1H),9.05(s,2H),8.91(s,1H),8.36(s,1H),5.85(d,J=7.2Hz,1H),4.30(s,1H),3.59(d,J=27.6Hz,2H),3.46(s,3H),3.19(s,3H),2.08(s,3H),1.95(s,1H),1.88(d,J=7.3Hz,3H),1.72(s,1H),1.24(d,J=6.3Hz,3H)
磷酸氫(2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)乙醯胺基)甲酯鈉
使用類似於針對實例9之合成所述之程序由2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-N-((甲硫基)甲基)乙醯胺(中間體9,10.0g,10.1mmol)製備標題產物。產率：3.38g(5.69mmol,31%)；1H NMR(300MHz，氧化氘)δ 8.79(s,1H),8.75(s,2H),8.56(s,1H),7.83(s,1H),5.51(d,J=7.0Hz,2H),5.37(br s,2H),3.54(m,2H),3.32(s,3H),3.14(s,2H),1.88(m,4H),1.41(s,6H)；m/z[M+H]+=601.26。
Claims (20)
- 一種式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽，
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物係式(Ia)化合物
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫且R3係CF3。
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係CH。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係CH3且R3係CH3。
- 如請求項5之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R2係氫且R3係CH3。
- 如請求項3之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中A係N。
- 如請求項1之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：(S)-(2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2,2-二甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項9之化合物，其中該化合物係選自由以下組成之群：(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-甲基吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；及(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,2,3,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺；或其醫藥上可接受之鹽。
- 如請求項10之化合物，其中該化合物係(S)-2-(1,3-二甲基-2,6-二側氧基-1,23,6-四氫-7H-嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(S)-2-(三氟甲基)吡咯啶-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙醯胺或其醫藥上可接受之鹽。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至11中任一項之化合物。
- 一種治療疼痛或提供止痛之方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之如請求項1至11中任一項之化合物或如請求項12之醫藥組合物。
- 如請求項13之方法，其中該化合物或組合物係經靜脈內或經口投與，且該化合物係如請求項2之化合物。
- 如請求項14之方法，其中該疼痛係手術後疼痛。
- 如請求項13之方法，其中該疼痛係發炎性疼痛。
- 一種治療或改善有需要之動物或人類之肺病之方法，其包含向該動物或人類投與包含治療有效量之如請求項1至11中任一項之化合物之醫藥組合物。
- 如請求項17之方法，其中該肺病係哮喘。
- 如請求項18之方法，其中哮喘係過敏性哮喘。
- 如請求項17之方法，其中該肺病係慢性阻塞性肺病(COPD)。
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