JP2010519225A - 活性薬剤を送達するための環状部分を有する化合物及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、35 U.S.C.§119(e)に基づく、2007年2月16日に出願された米国仮特許出願第60/890,458号明細書の優先権を主張するものであり、この特許出願の内容はこの参照により、その全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、活性薬剤を送達するための環状部分を有する化合物に関する。これらの化合物は、動物(例えば、人間)に対して、生物学的または化学的活性薬剤などの活性薬剤を送達するのに有用である。本明細書において、そのような組成物の調製方法及び投与方法について開示されている。
式中、
mは、1〜6の整数であり;
nは、0〜4の整数であり;
q及びxは、0〜10から独立して選択される整数であり;
Rは、同一または異なっていてもよく、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアルケニルオキシ、置換または非置換のアルキニルオキシ、及び置換または非置換のアリールオキシから選択され;かつ
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアリールオキシ、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及び置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される。
用語「アルキル」は、二重結合を含まず、1〜20個の炭素原子を有する、直鎖または分岐した炭化水素鎖基を指し、残りの分子部分と単結合で結合しており、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル(イソプロピル)、n-ブチル、n-ペンチル、及び1,1-ジメチルエチル(t-ブチル)を含む。
ヒドロキシ、炭素数1〜4のアルキル、アリール、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、iso-ブチル、アルコキシ、またはアリールオキシ
の何れか1つまたは任意の組み合わせで置換されることを意味する。
本発明の送達剤化合物は、遊離塩基またはそれらの医薬上許容される塩(例えば、医薬上許容される酸付加塩)の形態であってよい。適当な塩類は、例えば、アンモニウム、酢酸塩、クエン酸塩、ハロゲン化物(好ましくは、塩酸)、水酸化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、アルコキシ、過塩素酸塩、テトラフルオロホウ酸塩、カルボン酸塩、メシラート塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、及びマレイン酸塩などの有機または無機塩を含むが、限定されない。また塩類は、エタノール溶媒和物を含む溶媒和物、及び水和物であってもよい。
本発明において使用される好適な活性薬剤には、殺虫剤、薬理学的物質、及び治療薬を含むが、それらに限定されない、生物学的活性薬剤及び化学的活性薬剤を含有する。好適な活性薬剤には、酸加水分解、酵素などによって胃腸管内で効果が低下するか、効果がなくなるか、または破壊される薬剤が含まれる。また、好適な活性薬剤として、経口服用されたとき、その生理化学的特性、例えば、サイズ、構造または電荷などにより、吸収が妨げられるか、または妨害されるそのような高分子薬剤も含まれる。
本発明の医薬組成物は、1つまたは複数の本発明の送達剤化合物及び1つまたは複数の活性薬剤を含む。一実施形態において、1つもしくは複数の送達剤化合物、またはこれらの化合物の塩は、投与前に活性薬剤と混合して投与組成物を形成することにより、送達剤として使用できる。
以下の実施例は、限定すること無く本発明を例示する。
送達剤化合物の合成
分析HPLCをPerkin-Elmer Series 200またはApplied Biosystems 785A UV/Vis検出器(どちらもλ=220nmでモニター)のいずれかと共にPerkin-Elmer's Series 200オートサンプラー及びポンプを使用して実施した。Phenomenex's C18(ODS、オクタデシル)セキュリティーガードカートリッジ(4mm×3mm)を付けたPhenomenex's Kromasil 5ミクロンC18カラム(50mm×4.6mm)を流速3mL/分で使用した。溶媒系は、アセトニトリル及び水の混合物から成り、0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸を含有し、勾配を5%アセトニトリルで開始し、10.5分間かけて95%まで増大させた。
周囲温度で2-ブタノン75mL中のメチル4-ヒドロキシフェニルプロパノエート(2.41g、13.4mmol)及び炭酸カリウム(2.76g、20mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロプロパン(2.72g、20mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して18時間加熱した。HPLCから、出発物質メチル4-ヒドロキシフェニルプロパノエートの消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(25mL、50mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液30mL(60mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸1.77g(60%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 4.89min.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 0.22 (m, 2H), 0.48 (m, 2H), 1.09 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 6.74 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 11.98 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 3.04, 10.17, 29.60, 35.80, 71.87, 114.24, 129.11, 132.56, 156.93, 173.78.
LC/MS m/z: 221 [(M+1)+].
周囲温度で2-ブタノン60mL中のエチル4-ヒドロキシ安息香酸(2.493g、15.0mmol)及び炭酸カリウム(4.15g、30mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロブタン(純度97%)(2.53g、16.5mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して16時間加熱した。HPLCから、出発物質エチル4-ヒドロキシ安息香酸の消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(10mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(30mL、60mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液35mL(70mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、4-(シクロブチルメトキシ)安息香酸2.63g(85%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 5.45min.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 1.82-1.84 (m, 4H), 2.06 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 4.01 (m, 2H), 6.99 (d, 2H), 7.87 (m, 2H), 12.57 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 18.06, 24.29, 33.37, 71.66, 114.22, 122.79, 131.29, 162.40, 166.97.
LC/MS m/z: 207 [(M+1)+].
周囲温度で2-ブタノン40mL中のエチル(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセテート(1.05g、5.0mmol)及び炭酸カリウム(1.38g、10mmol)の撹拌溶液に1回量の(ブロモメチル)シクロブタン(純度97%)(1.53g、10.0mmol)を加えた。撹拌反応混合物を還流して24時間加熱した。HPLCから、出発物質エチル(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)アセテートの消失が明らかとなった。混合物を周囲温度に冷却した。固形物をろ過除去した。ろ過ケーキをアセトンで洗浄した。合わせた濾液を減圧中でほぼ乾固するまで濃縮した。メタノール(5mL)を残渣に加え、続いてNaOHの2-N水溶液(20mL、40mmol)を添加した。反応物を約40℃で一晩撹拌した。HPLCは、けん化が完了したことを示し、期待されるカルボン酸の1個のシングルピークシグナルを示した。反応混合物を回転蒸発にかけてメタノールを除いた。塩基性水溶液に氷を加えた。HClの2N水溶液25mL(50mmol)での酸性化により、直ちに白色固形物の沈澱が生じた。さらに30分間撹拌を継続し、次いで、焼結ガラス漏斗を通して沈澱を吸引してろ過除去した。回収した固形物を水50mL、3回及びヘキサン25mL、2回で連続的に洗浄した。回収した固形物を減圧中で2日間、周囲温度で乾燥させ、[4-(シクロブチルメトキシ)-3-メトキシフェニル]酢酸1.20g(95%)を白色固形物として得た。
HPLC: Rt: 4.87 min.
1H NMR (400 MHz DMSO-d6): δ 1.78-1.87 (m, 4H), 2.05 (m, 2H), 2.67 (m, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.88 (m, 2H), 6.74 (m, 1H), 6.83-6.86 (m, 2H), 12.21 (s, 1H).
13C NMR (100 MHz DMSO-d6): δ 23.49, 29.84, 39.50, 45.60, 60.93, 77.89, 118.76, 118.99, 126.81, 132.92, 152.48, 154.20, 178.26.
LC/MS m/z: 251 [(M+1)+].
適切な出発物質、及び適切な量でこの手順を繰り返して、化合物4〜25を調製することができる。
ラットにおけるインスリンの経口送達
ヒト組換えインスリン(ICN Biomedicals、Aurora、OH)を脱イオン水(ph約6.5)に溶解して、15mg/mlの濃度を有するストックインスリン溶液を得た。3-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]プロパン酸(Emisphere Technologies、Tarrytown、NY)を脱イオン水に溶解して、200mg/ml送達剤溶液を得た。1等量の水酸化ナトリウムを加えることによって遊離酸型の送達剤をナトリウム塩に変換した。溶液をボルテックスし、超音波処理し、加熱した。必要に応じて、追加の水酸化ナトリウムをμl量で加えて、送達剤溶液中で溶解度を均一にした。必要に応じて塩酸または水酸化ナトリウムのいずれかの添加によって溶液をpH3.5〜8.5に適宜調整した。次いでインスリンストック溶液を送達剤溶液に加えて最終的に0.5mg/mlのインスリン濃度を有する投与溶液を得た。溶解及び薬物添加の後、投与溶液を脱イオン水の添加によって最終容量にした。
Claims (42)
- 化学式:
[式中、
mは、1〜6の整数であり;
nは、0〜4の整数であり;
q及びxは、0〜10から独立して選択される整数であり;
Rは、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアルケニルオキシ、置換または非置換のアルキニルオキシ、及び置換または非置換のアリールオキシから選択され;かつ
R1、R2、R3、R4、及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアルケニル、置換または非置換のアルキニル、置換または非置換のアルキルオキシ、置換または非置換のアリールオキシ、置換または非置換のアリール基、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のシクロアルキル、及び置換または非置換のヘテロシクロアルキル基から選択される。] - mは1〜4の整数であり;
n及びqは0〜1の整数であり;
xは0〜2の整数であり;
R1、R2、R3、R4、及びR5は水素である、請求項1に記載の化合物。 - nは1であり;かつRは、水素、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペントキシ、及びフェノキシからなる群から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- Rは水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- Rはメトキシである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- (A)活性薬剤、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含有する組成物。 - 活性薬剤が、生物学的活性薬剤、化学的活性薬剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 生物学的活性薬剤が、少なくとも1つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、または脂質を含む、請求項8に記載の組成物。
- 生物学的活性薬剤が、BIBN-4096BS、成長ホルモン類、ヒト成長ホルモン類、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)類、ウシ成長ホルモン類、ブタ成長ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子、グルカゴン、インターフェロン類、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタ型インスリン、ウシ型インスリン、ヒト型インスリン、ヒト組み換え型インスリン、インスリン様増殖因子(IGF)、IGF-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、デルマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケ型カルシトニン、ウナギ型カルシトニン、ヒト型カルシトニン、エリスロポイエチン(EPO)、心房性ナトリウム利尿因子、抗原類、モノクローナル抗体類、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤類、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン類、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン(DFO)、副甲状腺ホルモン(PTH)、PTHの断片、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、抗微生物剤類、抗真菌剤類、ビタミン類、これら化合物の類縁体、断片類、模倣体類、及びポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体類、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 生物学的活性薬剤が、インスリン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、GLP-1、ヘパリン、組換えヒト成長ホルモン、グルカゴン、アルガトロバン、これら化合物の類縁体、断片類、模倣体類、及びポリエチレングリコール(PEG)修飾誘導体類、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項8に記載の組成物。
- 生物学的活性薬剤がインスリンである、請求項8に記載の組成物。
- (A)請求項7〜12のいずれか一項に記載される少なくとも1つの組成物、及び
(B)(a)賦形剤、
(b)希釈剤、
(c)崩壊剤、
(d)潤滑剤、
(e)可塑剤、
(f)着色剤、
(g)投薬ビヒクル、または
(h)それら任意の組み合わせ
を含む、単位剤形。 - 活性薬剤が、生物学的活性薬剤、化学的活性薬剤、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項13に記載の単位剤形。
- 生物学的活性薬剤が、少なくとも1つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、または脂質を含む、請求項14に記載の単位剤形。
- 生物学的活性薬剤が、アルガトロバン、BIBN-4096BS、成長ホルモン類、ヒト成長ホルモン(hGH)類、組換えヒト成長ホルモン(rhGH)類、ウシ成長ホルモン類、ブタ成長ホルモン類、成長ホルモン放出ホルモン類、成長ホルモン放出因子、インターフェロン類、グルカゴン、α-インターフェロン、β-インターフェロン、γ-インターフェロン、インターロイキン-1、インターロイキン-2、インスリン、ブタ型インスリン、ウシ型インスリン、ヒト型インスリン、ヒト組み換え型インスリン、インスリン様増殖因子、インスリン様増殖因子-1、ヘパリン、未分画ヘパリン、ヘパリノイド類、デルマタン類、コンドロイチン類、低分子量ヘパリン、極低分子量ヘパリン、超低分子量ヘパリン、カルシトニン、サケ型カルシトニン、ウナギ型カルシトニン、ヒト型カルシトニン、エリスロポイエチン、心房性ナトリウム利尿因子、抗原類、モノクローナル抗体類、ソマトスタチン、プロテアーゼ阻害剤類、アドレノコルチコトロピン、性腺刺激ホルモン放出ホルモン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、卵胞刺激ホルモン、グルコセレブロシダーゼ、トロンボポイエチン、フィルグラスチム、プロスタグランジン類、シクロスポリン、バソプレッシン、クロモリンナトリウム、クロモグリク酸ナトリウム、クロモグリク酸二ナトリウム、バンコマイシン、デスフェリオキサミン、副甲状腺ホルモン、PTHの断片、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、抗微生物剤類、抗真菌剤類、ビタミン類、これら化合物の類縁体、断片類、模倣体類、及びポリエチレングリコール修飾誘導体類、及びそれらの任意の組み合わせからなる群から選択される、請求項14に記載の単位剤形。
- 生物学的活性薬剤が、インスリン、アルガトロバン、LHRH、BIBN-4096BS、カルシトニン、副甲状腺ホルモン、エリスロポイエチン、ヒト成長ホルモン類、グルカゴン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項14に記載の単位剤形。
- 活性薬剤がインスリンである、請求項13に記載の単位剤形。
- 活性薬剤がグルカゴンである、請求項13に記載の単位剤形。
- 錠剤、カプセル、粉末、液体を含む投薬ビヒクルを含有する、請求項14〜19のいずれか一項に記載の単位剤形。
- 投薬ビヒクルが、水、1,2-プロパンジオール、エタノール、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される液体である、請求項20に記載の単位剤形。
- 生物学的に活性な薬剤を必要とする動物に投与するための方法であって、請求項7〜12のいずれか一項に記載の組成物を動物に経口投与することを含む方法。
- 成長ホルモンを投与する方法であって、
(A)成長ホルモン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - インターフェロンを投与する方法であって、
(A)インターフェロン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - インターロイキン-1を投与する方法であって、
(A)インターロイキン-1、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - インターロイキン-2を投与する方法であって、
(A)インターロイキン-2、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - ヘパリンを投与する方法であって、
(A)ヘパリン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - カルシトニンを投与する方法であって、
(A)カルシトニン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - エリスロポイエチンを投与する方法であって、
(A)エリスロポイエチン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - モノクローナル抗体を投与する方法であって、
(A)モノクローナル抗体、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - ソマトスタチンを投与する方法であって、
(A)ソマトスタチン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - インスリンを投与する方法であって、
(A)インスリン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - グルカゴンを投与する方法であって、
(A)グルカゴン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - プロテアーゼ阻害剤を投与する方法であって、
(A)プロテアーゼ阻害剤、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - 性腺刺激ホルモンを投与する方法であって、
(A)性腺刺激ホルモン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - 黄体形成ホルモン放出ホルモンを投与する方法であって、
(A)黄体形成ホルモン放出ホルモン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - 卵胞刺激ホルモンを投与する方法であって、
(A)卵胞刺激ホルモン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - ビスホスホナートを投与する方法であって、
(A)ビスホスホナート、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - 副甲状腺ホルモンを投与する方法であって、
(A)副甲状腺ホルモン、及び
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物
を含む化合物を経口投与することを含む方法。 - 活性薬剤を必要とする動物に投与するための方法であって、活性薬剤と、請求項1〜6のいずれか一項に記載される化合物とを含む組成物を動物に経口投与することを含む方法。
- 活性薬剤が、少なくとも1つのタンパク質、ポリペプチド、ペプチド、ホルモン、多糖、ムコ多糖、炭水化物、または脂質を含む、請求項40に記載の方法。
- (A)少なくとも1つの活性薬剤、
(B)請求項1〜6のいずれか一項に記載される少なくとも1つの化合物、及び
(C)任意に、投薬ビヒクル
を混合する工程を含む、組成物の調製方法。
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