PT98802B - Processo para a preparacao dum dispositivo osmotico com a forma de dosagem unitaria para a administracao de farmacos com velocidade de libertacao programada - Google Patents

Description

INVENTORES: PATRICK S.L. WONG, FELIX THEEUWES, ATUL DEVDATT AYER e ANTHONY L. KUCZYNSKI

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

nos Estados Unidos da America em 31 de Agosto de 1990, sob o N^e 07/576,042.

INPI. MOD 113 nF 18732

A invenção refere-se ao processo para a preparação dum dispositivo osmótico (10) com a forma de unidade de dosagem que compreende meios (18) no seu interior que proporcionam um intervalo de tempo imediatamente a seguir à ingestão do dispositivo (10) antes que este forneça o fármaco (15) a partir do interior da unidade de dosagem (10). De acordo com uma segunda forma de realização, o dispositivo (10) compreende a presença do fármaco (15) no exterior da unidade de dosagem o qual é administrado imediatamente a seguir à ingestão.

Descrição do Campo Técnico

Esta invenção refere-se a uma nova forma de dosagem para a administração dum fármaco com velocidade de libertação programada. Mais particularmente, a invenção refere-se a uma forma de dosagem do tipo dispositivo osmótico que compreende meios para a administração , a um paciente com velocidade de libertação de um fármaco com velocidade programada e variável com o tempo.

Enquadramento Geral

Presentemente, a farmácia e a medicina apresentam sistemas de administração para a aplicação de um fármaco a um paciente com velocidade constante. A técnica anterior apresenta bombas de infusão, como descritas por Perry e Carpenter e Griesenger na Patente Norte-Americana N² 4 318 400, sistemas à base de matriz com administração por via oral, como foram referidas por Urquhart e Theeuwes na Patente Norte-Americana N² 4 863 744, sistemas osmóticos referentes às patentes re gistadas por Theeuwes e Higuchi nas Patentes Norte-Americanas N²s. 3 845 770 e 3 916 899, sistemas com pó contendo osmopolímeros como descrito por Wong, Barclay, Deters e Theeuwes na Patente Norte-Americana N² 4 783 337, e insere-se, como apresentado por Choi e Heller na Patente Norte-Americana N²4093709 na administração de um fármaco de longa duração com velocidade constante, compatível com os resultados terapêuticos. Enquanto os sistemas de administração da técnica anterior, proporcionam uma boa terapia e alcançam os resultados pretendidos há, contudo, alguns programas terapêuticos que necessitam que a dose do fármaco seja administrada com velocidade programada variável com o tempo de administração. A administração de um fármaco com velocidade de libertação programada compreende (1) intervalo de tempo isento de administração de fármaco seguido por meio de impulsos provocados pelo fármaco de duração variável, durante grandes intervalos de tempo, (2) uma dose imediata de fármaco , seguida de um intervalo de tempo isento de administração de fármaco, a que se segue um intervalo de tempo para administração do fármaco, e (3) uma única dose seguida de uma dose lenta, a fim de se obter uma terapia, óptima e semelhante administração de um fármaco de libertação programada .

Por exemplo, é conhecido, na Cronobiologia, Vol.13, páginas 239 à 243 (1986), que a pressão arterial tem variações durante o dia, e que os valores mais elevados de pressão no paciente se observam, muitas vezes, de manhã, precisamente, após o acordar. A subida da pressão arterial que se manifesta, quando o paciente acorda, necessita de uma forma de dosagem, que seja administrada quando se vai deitar e liberte o fármaco, após um intervalo de tempo isento de administração do fármaco, durante o sono.

Esta libertação programada do fármaco necessita de uma terapia, durante um tempo adequado, de modo a reduzir suhstâncialmente a incidência da subida da pressão arterial ao acordar. Presentemente, uma forma de dosagem é incapaz de satisfazer esta necessidade. E evidente, por si mesmo, a partir da apresentação anterior, que existe necessidade crítica e presentemente não satisfeita, para um sistema de administração que possa administrar a um paciente uma dose de fármaco, com velocidade programada, variável com o tempo.

A necessidade parte de um sistema de libertação programável, que possa prover um intervalo de tempo desejado de administração do fármaco, de modo a realizar o efeito terapêutico pretendido.

Descrição dos Objectivos da Invenção

Consequentemente, com base na descrição acima, constitui objectivo imediato desta invenção providenciar uma nova forma de dosagem, que ultrapasse as dificiências da técnica anterior e satisfaça plenamente a necessidade crítica para a forma de dosagem.

Um outro objectivo principal desta invenção é providenciar uma forma de dosagem, para a administração de um fármaco com velocidade de libertação programada, de modo a proporcionar uma terapia óptima.

Um outro objectivo desta invenção é providenciar um sistema programável de administração de um fármaco que satisfaça substancialmente a necessidade premente da técnica anterior e represente também um melhoramento inesperado na técnica de administração.

Um outro objectivo da presente invenção é providenciar um sistema programável de administração de um fármaco adaptado com uma forma de dosagem, para a administração de um fármaco com velocidade programada variável com o tempo.

Outro objectivo da presente invenção é providenciar uma forma de dosagem que compreenda meios estruturais, de modo a permitir intervalos de tempo isentos de administração de fármaco, seguidos de períodos de duração de tempo variáveis para a administração do fármaco.

Outro objectivo da presente invenção é providenciar uma dosagem que possa fornecer uma dose com impulso instantâneo provocado por um fármaco terapêutico, seguida de uma administração lenta

do fármaco e,então, fornecer uma dose do fármaco.

Um outro objectivo da presente invenção consiste em providenciar uma forma de dosagem que compreenda duas doses de um fármaco administradas em intervalos de tempo regulares, numa forma de dosagem unitária.

Outro objectivo da invenção é providenciar uma forma de dosagem, que compreenda duas doses de um fármaco numa forma de dosagem unitária, em que possa administrar-se a dose do fármaco duas vezes por dia.

Um outro objectivo da presente invenção é providenciar uma nova forma de dosagem fabricada com a forma de um dispositivo de administração do fármaco, que compreenda meios para administrar uma dose de fármaco com impulso num ser humano; meios para se obter um intervalo de tempo isento, de administração do fármaco e, assim, administrar uma dose recorrente com impulso de um fármaco num ser humano.

Um outro objectivo da invenção é tornar utilizável uma forma de dosagem, que forneça uma dose primeira ou instantânea do fármaco durante o tempo em que o paciente está a dormir, de modo a fornecer o fármaco durante o sono, e uma segunda dose, ou lenta, de manhã cedo, de modo a conseguir-se a terapia do fármaco do despertar do sono.

Outro objectivo da invenção é tornar utilizável uma forma de dosagem que forneça uma primeira dose de fármaco de manhã, e uma segunda dose de fármaco de tarde, administrando-se,assim, duas doses da terapia do fármaco a partir de uma única forma de dosagem.

Outro objectivo da invenção é providenciar uma forma de dosagem que forneça um fármaco por impulsos, de modo a substituir a administração da dose do fármaco duas vezes por dia.

Outros objectivos, características e vantagens da invenção serão mais evidentes para aqueles peritos na técnica a partir da seguinte memória, juntamente com os desenhos e as reivindicações em anexo.

Breve Descrição dos Desenhos

As figuras, que não foram desenhadas à escala, mas inseridas para ilustrar as várias formas de realização da invençãq são as seguintes:

A Figura 1 representa uma vista de um sistema de dosagem apresentado pela invenção, cuja forma de dosagem obedece a uma concepção, dimensionada e adaptada para ser admitida num ambiente biológico de utilização, para a administração de um fármaco com velocidade de libErtação programada, que inclui intervalos de tempo, durante os quais não é administrado o fármaco entre as respectivas doses deste.

A Figura 2 representa uma vista do sistema de dosagem da Figura 1, em que a Figura 2 refere uma dose do fármaco nas superfícies exteriores, a fim de se administrar um fármaco ir&

tantâneamente num pequeno intervalo de tempo, a um paciente, seguido por um intervalo de tempo, durante o qual não é administrado o fármaco, a partir do interior do sistema de dosagem.

Γ ,: ~ 8 νA Figura 3 representa uma vista aberta da Figura 1, de modo a ilustrar a estrutura interna do sistema de dosagem, a fim de se conseguir um intervalo de tempo durante o qual não saí administrado o fármaco, seguido por um período de tempo destinado à administração do fármaco.

A Figura 4 representa uma vista aberta da figura 1, na qual se observa uma forma de. dosagem fabricada como uma forma de dosagem programável que permite a administração de um fármaco com velocidade de libertação programada incluindo intervalos de tempo durante os quais não é administrado o fármaco entre as doses de várias durações de libertação do fármaco, que inclui a administração instantânea e prolongada do fármaco, sendo a última administrada mediante uma multiplicidade de aberturas de saída;

A Figura 5 representa um gráfico, no qual se observa a pressão osmótica na atmosfera desenvolvida por um grupo de polímeros osmóticos;

As Figuras 6, 8 e 10 representam a velocidade de libertação programada em horas para os sistemas de administração apresentados pela invenção; e

As Figuras 7, 9 e 11 representam a dose acumulativa libertada, durante um intervalo de tempo prolongado, mediante as formas de dosagem providenciadas pela invenção.

As Figuras e memória, assim como as partes relacionadas com as Figuras, identificam-se por números. Os termos que surgem primeiramente na memória, e na descrição das figuras, assim como nas respectivas formas de realização, são ainda referidas na descrição.

Descrição Pormenorizada das Referências numéricas dos

Desenhos

Retomando agora as referências dos desenhos pormenorizadamente, as quais são um exemplo das formas de dosagem providenciadas pela invenção e cujos exemplos não devem considerar-se limitativos, a Referência I representa um exemplo da forma de dosagem e é designado pelo número 10. Na Referência I, a forma de dosagem (10) compreende um corpo (11) que compreende uma parede (12) que rodeia e forma um comprimento interno, não representado na referência 1. A forma de dosagem (10) compreende, ainda, pelo menos, uma abertura de saída (13), ou mais do que uma abertura de saída (13) de modo a ligar o interior da forma de dosagem (10) com o exterior da forma de dosagem (10) .

A forma de dosagem (10) como se observa na Referência 2, representa uma forma de realização facultativa preferida da invenção, que compreende um revestimento externo (14) na superfície exterior da parede (12). 0 revestimento é formado por uma composição que compreende 1 mg a 200 mg de fármaco (15), representado por pontos. 0 revestimento exterior (14) fornece o fármaco instantâneo (15) de acordo com os padrões de administração programável estabelecidos pela forma de dosagem (10). Misturara-se o fármaco (15) com uma substancia veicular que forma uma película solúvel aquosa tais como metilo-celulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilo-celulose, misturas de hidroxipropilcelulose, opcionalmente misturadas com um piastificante como o polietileno de glicol ou trigliceridos acetilados ou semelhantes. 0 revestimento (14) fornece a terapia instantânea do fármaco, quando o revestimento da película se dissolve ou se submete à dissolução na presença do fluido e concorrente fornece com ele o fármaco (15) do paciente. 0 revestimento (14) que compreende o fármaco (15) fornece o fármaco por administração instantânea , seguido de um intervalo de tempo, durante o qual o fármaco não é administrado, e (2) ultrapassa essencialmente o tempo necessário para o fármaco (15) ser administrado do interior da forma de dosagem(lO) A forma de dosagem (10) necessita de um perríodo inicial a fim de embeber o fluido externo através da parede (12) para a forma de dosagem (10), de modo a distribuir hidrodinamicamente o fármaco através da abertura de saída (13).

A forma de dosagem (10) como é apresentada nesta invenção, e como se observa nas Figuras anteriores pode-se fabricar para administrar um fármaco (15) por via oral, e numa outra forma de realização, a forma de dosagem (10) que compreende um fármaco exterior (15) pode ser dimensionada e enformada para administrar o fármaco (15) por vias sublingual e bucal. As vias sublingual e bucal podem-se usar para uma terapia mais rápida e podem-se usar é preciso uma dose mais pequena para a terapia. As vias bucal e sublingual podem-se usar como um by-pass da primeira passagem do metabolismo hepático do fármaco (15). As vias sublingual e bucal podem-se utilizar para a administração do primeiro impulso do fármaco, seguida por uma presumível forma de dosagem (10) de modo a penetrar no estômago para uma subsequente administração do fármaco.

Na Referência 3, a forma de dosagem (10) é fabricada como um dispositivo osmótico, e está representado em vista aberta em 16. Na Referência 3, a forma de dosagem (10) compreende o corpo (11), a parede (12), que está representada em corte em 16, e cuja parede (12) rodeia e forma um compartimento interno (17). A parede (12) compreende pelo menos uma abertura de saída (13) que liga o compartimento (17) com o exterior da forma de dosagem (10). A forma de dosagem (10) pode compreender mais do que uma abertura de saída (13), como será apresentado mais tarde na memória.

A parede (12) da forma de dosagem (10) compreende na sua totalidade ou pelo menos em parte, uma composição que é permeável à passagem de um fluido exterior presente no ambiente de utilização. A parede (12) é substancialmente impermeável à passagem do fármaco e de outros ingredientes facultativos que possam estar presentes no compartimento (17). A parede semipermeável (12) é substancialmente inerte, isto é, mantém a sua integridade física e quimica durante a distribuição de um fármaco da forma de dosagem (10). A parede (12) na presente forma de realização preferida é formada na sua totalidade ou pelo menos em parte, por um elemento escolhido do grupo formado por éter de celulose, éster de celulose, éter éster de celulose. Os polímeros celulósicos têm um grau de substituição , D.S. , na unidade anidroglucose, maior do que 0 até 3 inclusivé. Grau de substituição significa o número médio de Grupos de hidroxilo originalmente presentes na unidade de anidroglucose que compreendem o polímero de celulose que são suplantados por um Grupo substituto. Os materiais representativos compreendem um elemento escolhido do Grupo formado por acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, alcanilatos de monocelulose, alcanilatos de bicelulose e alcanilatos de triacelulose, aroilatos de monocelulose, aroilatos de bicelulose, aroilatos de triacelulose e semelhantes. Exemplos de polímeros que compreendem acetato de celulose com um Grau de substituição D.S. superior a 1 e um teor de acetilo superior a 21%, acetato de celulose com um teor de acetilo compreendido entre 32 e 39,8%; acetato de celulose com um Grau de substituição D.S. entre 1 e 2 e um teor de acetilo com;< / $ * ¹ ν' preendido entre 21 e 35%; acetato de celulose com um Grau de substituição compreendido entre 2 e 3 e um teor de acetilo entre 35 e 44,8%, e semelhantes. Os polímeros celulósicos mais específicos incluem propinato de celulose com um Grau de substituição de 1,8 e um teor de propilo compreendido entre 39,2 e 45% e um teor de hidroxilo compreendido entre 2,8 e 5,4%; butirato de acetato de celulose com um Grau de substituição de 1,8 , um teor de acetilo compreendido entre 13 e 15% e um teor de butirilo compreendido entre 34 e 39%; butirato de acetato de celulose com um teor de acetilo compreendido entre 2 e 29%, um teor de butirilo compreendido entre 17 e 53% um teor de hidroxilo entre 0,5 e 4,7%; tricilatos de celulose com um Grau de substituição compreendido entre 2,9 e 3 tais como o triacetato de celulose, trivarelato de celulose, trilaurato de celulose, tripalmitato de celulose, trissucinato de celulose e trioctanuato de celulose; diacilatos de celulose com um Grau de substituição até 2,6 , tais como o dissucinato de celulose, dipalmitato de celulose, dioctâmato de celulose, dipentamato de celulose, co-ésteres de celulose tais como o butirato acetato de celulose e o propinato acetato de celulose, e semelhantes .

A parede adicional semipermeável forma os polímeros que compreendem acetato de celulose dimetilo acetaldeido, carbonato etilo acetato de celulose, carbonato metilo acetato de celulose, aminoacetato dimetilo acetato de celulose, poliamidas semipermeáveis ; poliuretanas semipermeáveis; polistirenas semipermeáveis com sulfonal, polímeros permeáveis selectivamente reticulados semipermeáveis formados pela coprecipitação de um polianião e um policatião como está mencionado nas Patentes Norte - Americanas K²s. 3 173 876; 3 276 586, 3 541 005;

541 006, e 3 546 142; polímeros semipermeáveis como foi referido por Loeb e Sourirajan na Patente Norte-Americana N⁹.

133 132; derivados semipermeáveis do polistireno ligeiramente reticulados; poli- semipermeáveis reticulados (sulfonato de estireno de sódio ); e poli-semipermeáveis reticulados (cloreto de amónio de vinilbenziltrimetilo). Os polímeros conhecidos na técnica estão presentes nas Patentes Norte-Americanas N-s. 3 845 770; 3 916 899; e 4 160 020; e no Handbook of Common Polymers by Scott, J.R. e Roff. W. J., 1971, publicado por CRC Press, Cleveland, Ohio. Numa outra forma de realização, a parede (12) da forma de dosagem (10) da Figura 3 compreende opcionalmente entre cerca de 0 e 30 Wt % (por cento) um peso de um elemento escolhido do Grupo formado por um éter de celulose escolhido do Grupo formado por hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose e compreendido no intervalo entre cerca de 0 e 30 Wt % em peso de polietilenoglicol. 0 peso total de todos os componentes que compreendem a parede (12) é igual a 100 Wt %.

A forma de dosagem (10) da Referência do desenho n^3 , compreende uma primeira camada, posicionada no compartimento (17) próxima da abertura (13). A camada (18) é isenta de fármaco. A camada (18) que proporciona um intervalo de tempo iser>· to de administração do fármaco, antes que a administração do fármaco se faça a partir do compartimento (17) ou da camada (18) fornece um intervalo de tempo isento de administração do fármaco entre o fármaco (15) administrado a partir do revestimento exterior (14) e o fármaco administrado dentro do compartimento (17). A primeira camada (18) compreende um elemento escolhido do grupo formado por um agente osmótico (19), representado por V e um polímero osmótico (20) representado por quadrados. A primeira camada (18) compreende opcionalmente um meio de união (21) representado por linhas onduladas.

termo agente osmótico (19) como é usado neste contexto, inclui também um soluto osmoticamente efectivo, compostos osmoticamente efectivos e agente osmótico.

Os compostos osmoticamente efectivos que se podem usar para o objectivo desta invenção incluem compostos orgânicos e inorgânicos apresentam uma pressão osmótica gradiente através da parede (12) em posição a um fluido externo. Os compostos osmoticamente efectivos utilizados para o presente fim incluen sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de sódio, cloreto de lítio, sulfato de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de lítio, cloreto de potássio, bicarbonato de cálcio, sulfato de sódio, sulfato de cálcio, fosfato ácido de potássio, lactato de cálcio, d-manitol, ureia, inositol, sucinato de magnésio, ácido tartárico, carbohidratos tais como rafinose, sacarose, glucose, monohidrato de lactose-d-¹»⁴- e respectivas misturas. 0 composto está inicialmente presente na primeira camada (18) em excesso e pode estar sob qualquer forma física tais como partículas, cristal, pílula, comprimido, tira, massa, pulverizada, película ou grânulo. A pressão osmótica das soluções saturadas dos vários compostos osmoticamente efectivos e para misturas de compostos osmóticos à temperatura de 37^0, na água, está afixada na Tabela I. Na Tabela, a pressão osmótica^ está expressa em atmosferas, ATM. A pressão osmótica mede-se num osmómetro utilizável comercailmente que mede a diferença das pressões de vapor entre a água pura e a solução que se vai analisar, e de acordo com o padrão dos princípios termodinâmicos, a diferença da pressão do vapor converte-se em pressão osmótica. Na Tabela I, afixaram-se as pressões osmóticas compreendidas entre 20 atmosferas e 500 atmosferas; certamente, que a invenção inclui a utilização de pressões osmóticas inferiores a zero, e pressões osmóticas mais elevadas do que aquelas que se afixaram,

45,

''μ* por exemplo, na Tabela I. 0 osmómetro utilizado para as medições presentes identifica-se como Modelo 302 B, Osmómetro de Pressão a Vapor, fabricado pela Hewlett Packard Co., Avandale, PA.

TABELA I

Composto ou Mistura	Pressão Osmótica (atmosferas)
Lactose-Frutose	500
Dextrose-Frutose	450
Sacarose-Frutose	430
Manitol-Frutos e	415
Cloreto de Sódio	356
Frutose	355
Lactose-Sacarose	250
Cloreto de Potássio	245
Lactose-Dextrose	225
Manitol-Dextrose	225
Dextrose-Sacarose	190
Manitol-Sacarose	170
Sacarose	150
Manitol-Lactose	130
Dextrose	82
Sulfato de Potássio	39
Manitol	38
Fosfato de Sódio Tribásico -12H20	36
Fosfato de Sódio Dibásico - 7Η^0	31
Fosfato de Sódio Dibásico - 12H20	31
Fosfato de Sódio Dibásico - Anidro	29
Fosfato de Sódio Monobásico - H„0	28

-ϊ.

Numa outra técnica, mede-se a pressão osmótica utilizando uma célula porosa impregnada de ferrocianeto de cobre cheia de água e imersa num recipiente que contenha a solução aquosa. A pressão mede-se por meio de um monómetro ligado.0 sistema pára quando não houver mais nenhum aumento de pressão. Então, equilibra-se a pressão osmótica mediante a pressão hidrostática na coluna da solução. Uma pressão acima de várias centenas de atmosferas pode-se medir, utilizando um monómetro capilar para a medição da pressão. Outros métodos que se podem usar para a medição da pressão osmótica incluem a utilização deste aparelho e a aplicação de uma pressão numa solução suficiente, de modo a equilibrar a pressão osmótica indicada no manómetro de pressão.

Os cálculos de pressão podem-se fezer também a partir das deterações no coeficiente de refracção de água em compressão, e a partir da aplicação de manómetros piezoelectricos. As técnicas para medir a pressão osmótica estão mencionadas na Physical__Chemistry por Walter J. Moore, Third Edition, páginas 136 à 137, (1962), publicada por Prentice-Hall, Inc.,

Englewood Cliffs, NJ.

Para o objectivo desta invenção, pode-se determinar a solubilidade do agente osmótico ou do fármaco (15) num fluído por meio de vários processos conhecidos na técnica. Um método consiste em preparar uma solução saturada de meio (19) ou de fármaco (15), por exemplo, um fluido mais o meio ou o fármaco e verificar por análise a quantidade de meio ou fármaco presente numa quantidade definida do fluido.

Um simples aparelho para este fim consiste num tubo de ensaio de tamanho médio fixado verticalmente num banho de água mantido a uma temperatura e pressão constantes, por exem-

pio a 37,5-C de temperatura e a uma atmosfera. 0 fluido e o meio ou o fármaco colocam-se num tubo e agitam-se por meio de uma espiral de vidro rotativa accionada por motor. Após terem sido agitados durante um dado intervalo de tempo, analisa-se um peso definido de fluido e continua-se a agitar durante um intervalo de tempo adicional. Se a análise não apresentar nenhum aumento após os sucessivos intervalos de tempo em que foi agitado, na presença do meio sólido ou fármaco em excesso no fluido, a solução é saturada e os resultados tomam-se como a solubilidade dos meios ou fármaco num fluido. Os métodos típicos usados para a medição da solubilidade são a análise química, medição da massa volumétrica, índice de refracção, conductividade eléctrica e semelhantes. Pormenores dos vários métodos para determinar as solubilidades descrevem-se no United

States Public Health__Service Bulletin, N^s 67 do Hygienic__Laboratory ;___Encyclopedia__of Science__and Technology, Vol. 12, páginas 542 à 556, 1971, McGraw-Hill, Inc., Encyclopedic Dictionary of Physics, Vol. 6., páginas 545 à 557, 1962 , Pergamon Press Inc., e semelhantes.

Os polímeros osmóticos (20) aceitáveis para formarem a primeira camada (18) compreendem os polímeros hidrófilicos que são reticulados, ou ligeiramente reticulados, tal como com os reticulados formados por iónico, hidrogénio, ou ligações covalentes. Os polímeros osmóticos (20), para o objectivo desta invenção, actuam reciprocamente sobre a água e fluídos biológicos aquosos e formam uma solução ou uma suspensão com uma pressão osmótica elevada que se bombeiam osmoticamente através dos meios de abertura (13). Os polímeros osmóticos que podem ser de origem animal e vegetal preparam-se, modificando naturalmente as estruturas que ocorrem e os polímeros osmóticos do polímero sintético. Os materiais poliméricos hidrofílicos para este fim incluem poli(hidroxialquimetacrilato), poli

£

(N-vinil-2-pirrolidona), hidrogeles aniónicos e catiónicos, complexos de polielectrolito, poli(alcool de vinil) com um pequeno teor de acetato residual, e reticulado com glioxal formaldeido ou glutaraldeido, reticulado de celulose de metilo com dialdeido, am mistura de agar reticulado e celulose de carboximetilo, solúvel em água, copolímero que incha na água produzido pela formação de uma dispersão de um copolímero de anidro maleico dividido muito fino com estireno, etileno, propileno, butileno ou isobutileno reticulado com cerca de 0,001 e 0,5 moles de um agente reticulado poli-insaturado por mole de anidrido maleico existente no copolímero, polímeros de lactamas de N-vinil que incham na água, óxidos de polietileno reticulados, e semelhantes.

Outros polímeros osmóticos que compreendem polímeros osmóticos apresentam um reticulado de 0,05 e 60%, hidrogeles hidrofílicos conhecidos como polímero de carboxi acidico Carbopol , poliacrilamidas Cyanamer®, polímeros reticulados de anidrido maleico que incham na agua, poliacrilico Good-rite , polímero acrilato Aqua-keeps , poliglucan reticulado de diester, e semelhantes. Os polímeros osmóticos conhecidos da técnica anterior são referidos na Patente Norte-Americana N²

865 108, conhecido a Hartop; na Patente Norte-Americana N²

002 173 conhecida a Manning; na Patente Norte-Americana N² 4 207 893 conhecida a Michaels; e no Handbook of Common Polymers por Scott e Roff, publicado pela Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio.

Outros polímeros osmóticos que se podem utilizar para se obter a primeira camada compreende agarose, alginatos, amilopectina, arabinoglactan, carragina, euceuma, fucoidan, furcelaran, gelatina goma guar, goma de agar, goma arábica, goma gati, goma caraia, goma tragacanta, hipneia, laminarina, goma

locusta, pectina, alcóol polivinil, pirrolidona de polivinil, aginatos de glicol propileno, polissacáridos de lactama de n-vinil, goma de xantana, e semelhantes.

Os polímeros osmóticos são conhecidos no Controlled Rele> _Fahrication T®£hnologyj_ Vol. II, página 46, (1988) publicado pela CRC Press, Inc.

A pressão osmótica de um polímero hidrófílico, de um polímero osmótico, ou de uma composição formada por um agente e polímero osmóticos, pode ser calculada por aqueles peritos na técnica, mediante a medição do aumento em volume e peso de uma composição que compreenda um polímero osmótico ou um agente osmótico. As medidas ohtém-se colocando uma composição dentro de uma taça que compreenda uma parede semipermeável que rodeia a camada com o sal e uma interior com uma membrana impermeável que contenha o fluído, a qual se emergiu em água à temperatura de 37^eC. Determina-se a pressão osmótica da composição a partir do aumento de peso da taça comparada com uma taça semelhante cheia de uma solução saturada que compreenda um agente osmótico, tal como cloreto de sódio, contenha um agente osmótico em excesso. Uma vez que se conhece a pressão osmótica da solução que contém o agente osmótico, a pressão osmótica do polímero osmótico calcula-se a partir daquela.

A pressão osmótica produzida a partir de uma solução osmoticamente aetiva pode-se verificar através da forma simplificada de Van't Hoff's Law expressa na equação 1:

<«*_ RTiCg mw₂ (D ο

em que < é a pressão osmótica produzida por um soluto osmótico, R é a constante do gás, T é a temperatura (·Κ), é a concentração de soluto osmótico na solução (mg/ml), MW₂ é o peso molécular do soluto, e i é o número de espécies ou sítios ionizáveis por molécula, para as moléculas pequenas em que a solubilidade S do composto se pode calcular, substituindo C=S como se verifica a parte da equação 2 anexa:

Tf = RTiS (2) mw₂

Eelativamente aos polímeros hidrofílicos que são geralmente miscíveis em água, então, preferivelmente, o potencial osmótico, mede-se pela acção de embeber em água, em que o aumento de peso do polímero está contido dentro da taça semipermeável descrita anteriormente. A pressão osmótica do polímero osmótico com qualquer grau de hidratação de água calcula-se a partir da conhecida permeabilidade na água da taça semipermeável, de acordo com a equação 3:

tf= (dv/dt) h AK (3) em que (dv/dt) representa o caudal de água usado na acção de embeber, h representa a espessura da membrana, A é a área da membrana, e K representa a permeabilidade da membrana na água,

A . ef ^â . 5 do desenho em anexo representa o perfil osmótico de alguns polímeros osmóticos. 0 potencial osmótico de acordo com a Equação I, é proporcional do Grupo ionizável na cat

deia do polímero. Se se supor que tem aproximadamente o mesmo valor para todos os polímeros mísciveis, então a massa volúmica ionizável (i/MW ) é o factor determinante no potencial osmótico para os diferentes polímeros hidrofílicos. Na Kef^ã. 5 , a linha com círculos indica em óxido de polietileno que compreende um peso molecular de 5,000,000, a linha ligada com X indica carboximetilcelulose de sódio em que H apresenta elevada viscosidade e F indica o Grau alimentar de celulose (NaCMC. 7HF), a linha ligada com triângulos indica hidroxipropilmetilcelulose, a linha ligada com quadrados indica hidroxipropilcelulose, e a linha ligada através dos losangos indica amido. A Tabela II em anexo, compara os valores de i/MW^ para um grupo de polímeros osmóticos, indicando que o valor maior é o da massa volumétrica ionizável para um polímero , o valor mais elevado é o seu potencial osmótico, ao qual se segue os mesmos parâmetros relativos como se observa na Ref^.5. Na Ref^â.5, o coeficiente de hidratação é a proporção (W^/W ) em que representa o peso da água embebida dentro do polímero osmótico e W representa o peso do polímero osmótico seco. Na Figura 5, a palavra Klucel^ EF indica hidroxipropilcelulose, as letras HPMC representam hidroxipropilmetilcelulose, e Plyox Coagulant indica óxido de polietileno que compreende um peso molecular de 5,000,000.

Propriedades Físico-Quimicas dos Polímeros Osmóticos

TABELA II

Densidade do Polímero	i	m.v. de unidade de repetição	ioniz i/m.v.n(X
Sorbitol	6	182	3.3
Oxido de Polietileno	1	44	2.27
Sal de Sódio do Polímero	2	94	2.13
de Carboxivinil
Sal de Potássio de Polímero	2	110	1.82
de Carboxivinil
Polímero Carboxilvinil	1	72	1.39
Pectina	1	~200	0.50
Hidroxilpropilmetilcelulose	1	201	0.50
Hidroxipropilcelulose	1	336*	0.30
* Quando a Substitui	ção	Molar é igual a 3,0.
A primeira camada	(18)	geralmente apresenta	uma vi

—Ç3— sidade compreendida entre cerca de 100 centipoises e 10.000.000 centipoises, quando a forma de dosagem (10) está em uso a uma temperatura animal compreendida entre 35^e.C e 45²C. Por exemplo, a primeira camada (18) pode compreender um óxido de polietileno com um peso molecular compreendido entre 10.000 e 7.000.000, para uma solução de 1%, estando a viscosidade geralmente compreendida entre 5 e 20,000 centipoises à temperatura ambiente de 23^QC; para uma primeira camada (18) que compreenda uma pirroldina de polivinil com um peso molecular compreendido entre 10.000 e 5.000.000 para uma solução a 10%, a viscosidade é geralmente entre 5 e 5000 centipoises à temperatura de 25².C; relativamente a uma hidroxipropilmetilcelulose com um peso molecular compreendido entre 9,000 e 241,000 , para uma solução a 2% um meio aquoso, a viscosidade é de cerca de 3 centipoises segundo a viscosidade de Ubbelohde à temperatura de 2O².C e 100.000 centipoises segundo a viscosidade de Ubbelohde à temperatura de 20²C. A viscosidade da primeira camada, ou a viscosidade de outras composições verifica-se mediante medições convencionais. A viscosidade, ou a resistência que a passagem de uma composição oferece, quando se sujeita a uma pressão pode-se medir com um viscosimetro Wells-Brookfield. Os métodos no dispositivo para medir a viscosidade são conhecidos no Pharmaceutical Sciences, por Remington, 14 th Ed., p.p. 359-71, (1970), publicado por Mack Publishing

Co., Easton, PA.

A forma de dosagem (10), como se observa na Ref^â.3, compreende uma segunda camada de fármaco (22). A camada de fármaco (22) compreende um fármaco (15), representado por pontos. 0 termo fármaco como é usado neste contexto, compreende qual quer substância fisiológica ou farmacologicamente activa, que produz um efeito local ou sistémico nos animais, incluindo os animais de sangue quente; seres humanos e primatas; aves; animais domésticos, animais para desporto, animais para criação, animais de laboratório; peixes; reateis e animais do jardim zoológico. 0 termo fisiológicamente como é usado neste contexto, indica a administração de um fármaco de modo a se ohter geralmente níveis e funções normais. 0 termo farmacologicamente, como se usa neste contexto, significa geralmente as variações na resposta à quantidade de fármaco administrado ao paciente. Ver Stedman's Medicai Dictionary, 1966, publicado por Williams e Wilkins, Baltimore, MD.

fármaco activo (15) que se pode administrar inclui compostos orgânicos e inorgânicos sem limitação, compreendendo os fármacos que actuam nos nervos periféricos, nos receptores adreneigicos, receptores colineigicos, sistema nervoso, nos músculos do esqueleto, sistema cardiovascular, músculos pouco salientes, sistema circulatório sanguíneo, zonas sinapticas, zonas de junção neuroefectoadoras, sistema endócrino, sistemas hormonais, sistema imunológico, sistema reprodutor, sistema do esqueleto, sistemas autocoidal, sistemas alimentar e excretório, inibitório dos sistemas autocoidal, sistemas alimentar e excretório, inibitório dos sistemas autocoidal e histamínico. 0 fármaco activo que se pode administrar para actuar nestes pacientes compreende antieonvulsivos, analgésicos, anti-Parkinson¹s, anti-inflamatórios, antagonistas de cálcio, anestésicos antimicróbicos, antimalários, antiparasíticos, anti-hipertenso, anti-histamínicos, antipiréticos, agonista, alfa-adreneigico, bloqueadores-alfa, biocidos, bactericidas, dilatadores dos brônquios, fármacos bloqueadores beta-adreneigicos, contraceptivos, fármacos para doenças cardiovasculares, inibidores do canal do cálcio, anti-depressivos, diagnósticos, diuréticos, electrólitos, hipnóticos, hormonais, hiperglicémicos, construtores musculares, relaxantes musculares, oftálmicos, fortificantes psiquicos, parasimpatomiméticos sedativos, simpatomiméticos, tranquilizantes, fármacos destinados ao aparelho urinário, fármacos vaginais, vitaminas, fármacos não esteroidais anti-inflamatórios, enzimas de conversão da engiotensina, fármacos polipéptidas e semelhantes.

Exemplos de fármacos (15), que são muito solúveis na água e podem administrar por meio da forma de dosagem (10) desta invenção incluem edisilato proclorperazina, sulfato ferroso,

Λ ’.· Z ' 25' de ãcido aminocaproico, cloreto de potássio, hidrocloreto mecamilamina, hidrocloreto de procainamina, sulfato de anfetamina, hidrocloreto de benzfetamina, sulfato de isoproterenol, hidrocloreto de metanfetamina, hidrocloreto de fenmetrazina, cloreto de betanecol, cloreto de metacolina, hidrocloreto de pilocarplna, sulfato antropina, brometo de escopolaming iodeto de isopropamida, cloreto de trihexetil, hidrocloreto de fenformina, hidrocloreto de metilfenidato, hidrocloreto de cimetidina, colinato de teofilina, hidrocloreto de cefalexin e semelhantes.

exemplo do fármaco (15) que é pouco solúvel na água e que se pode adminsitrar por meio da forma de dosagem (15) desta invenção incluem difenidol, hidrocloreto de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxibenzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, tetranitrato eritritilo de difenadiona, digoxin, isoflurofato, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazlda, cloropropamida, tolazamida, acetato de cloromadinona fenaglicodol, alopurinol, sal de alúminio da aspirina, metotrexato, sulfisoxazola de acetilo, eritromicina, progestinas, estrogénico, progestacional, corticosteróides, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, triamcinolona, metilesterona, 17 beta-estradiol, etinilo estradiol, éter 3-metilo etinilo estradiol prednisolona, acetato de 17 beta-hidroxiprogesterona, 19 - norprogesterona, norgestrel, noretindrona , norestisterona, noretiderona, progesterona, norgesterona, noretlnodrel, e semelhantes .

Exemplo de outros fármacos (15) que se podem administrar mediante a forma de dosagem (10) que incluem aspirina, naproxen, indometacina, fenoprofen, sulindac, indoprofen, nitroglicerina, dinitrato de isossorbido, propranolol, timolol,

Λ «ι

'.Λ' ·*α atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levedopa, cloropromaxina, metildopa, didroxifenilamina, hidrocloreto alfa-metildopa de ester pivaloxietilo, teofilina, gluconato de cálcio, quetoprofen, ibuprofen, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomipiraco, lactato ferroso, vincamina, verapamil, midazolama, diazepama, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, mandol, guanabenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofen, fenbufen, fluprofen, tolmetina, alclofenac, mefenamica, flufenamica, diflunisal, nimodipina, nitredipina, nisoldipina, nicardipina, felodipina, lidoflazina, triapimil, galopamil, amlodipina, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, endlapriato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tettatolol, minoxidil, clorodiazeproxido, clordiazepoxida, hidrocloreto, hidrocloreto de amintriptilina, hidrocloreto de imipramina, pamoeto de imiprarmina, e semelhantes.

termo fármaco (15) como usado para o objectivo desta invenção também engloba os fármacos que se administram na cólon a fim de se produzir um efeito terapêutico. Os fármacos incluem os fármacos que se utilizam convencionalmente no tratamento da colite, colite ulcerativa, doença de Crohn, protóteses idiopáticas e outras doenças do cólon. Os fármacos representativos compreendem ialicilazosulfapiridina, também conhecida como sulfasalazina e salozopirina; adrenocorticosteroides tais como hidrocortisona, prednisolona, fosfato de prednisolona, sulfato de prednisolona, prednisona, sódio de metasulfo-benzoato de prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona e semelhantes, corticosteroides tais como beclometasona, acetato de beclometasona, valerato de beclometasona, propionato de beclometasona, diproprionato de beclometasona, e semelhantes; cicloporina; e semelhantes.

Num outro aspecto, o fármaco (15) inclui também fármacos para tratamento da síndroma do intestino irritado, ou o fármaco (15) que altera a mobilidade da bacia e absorção do fluido, como os fármacos que são representados por fármacos de bloqueio que fornecem cálcio, opiados, anticolinérgicos e benzodiazepidos.

Representativos do fármaco (15) incluem também os fármacos anti-inflamatórios não esteróidais e os analgésicos. Os fármacos anti-inflamatórios não esteróidais, analgésicos compreendem um elemento escolhido do grupo formado por derivados do ácido propionico não esteroidal, derivados do ácido acético não esteroidal, derivados do ácido fenamico não esteroidal, derivados do ácido bifenilcarboxilico não esteroidal, e derivados do oxicam não esteroidal. Os derivados do ácido propianico incluem um elemento escolhido do grupo formado por benoxaprofen, carprofen, flurbiprofen, fenoprofen, fenbufen, ibuprofen, indoprofen, quetoprofen, naproxen, miroprofen, oxaprozin, pronoprofen, pirprofen, suprofen, ácido tiaprofenico, fluprofen, alminoprofen, ácido bucloxico e semelhantes. Os derivados do ácido acético incluem um elemento escolhido do grupo formado por acematacina alclofenac, aspirina, diclofenac, indometacina, ibufenac, isoxepac, furofenac, fentiazac, clidanac, oxipinac, sulindac, tolmetina, zomepirac, zidometacina, tenclofenac, tiopinac e semelhantes. Os fármacos não esteroidais do ácido fenamic incluem o ácido mefenamic, ácido flufenamic, ácido niflumic, ácido meclofenamic, ácido tolfenamic, e semelhantes. Os fármacos representativos não esteroidais do ácido carboxilico bifenilcarboxilico incluem diflunisal, flufenisal, e semelhantes. Os fármacos representativos do oxicam não esteroidal incluem isoxicam, piroxicam, sudoxicam, e semelhantes. Outros fármacos compreendem cloreto de potássio, carbonato de potássio, e semelhantes.

I fármaco (15) pode estar na segunda camada (12) soh várias formas, tais como moléculÊS não carregadas, complexos moleculares, sais aceitáveis farmacologicamente,tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, laurato, palmitato, fosfato, nitrato, borato, acetato, maleato, tartrato, oleato e salicilato.

Para os fármacos ácidos, sais de metais, aminas ou catiões orgânicos; por exemplo pode-se usar amónio quaternário.

Podem-se usar derivados de fármacos tais como éster, éteres e amidas. Também,se pode usar um fármaco que seja insolúvel na água, de forma que o respectivo derivado seja solúvel na águ^ de modo a servir como um soluto e ao libertar-se do dispositivo , converte-se por meio de enzimas, hidroliza-se pelo pH do corpo ou outros processos metabólicos com a forma original biologicamente activa. A quantidade de fármaco benéfico (15) existente na forma de dosagem (10) está geralmente compreendida entre cerca de 0,05 ng e 5g ou mais, continuando com os dispositivos individuais, por exemplo 25 ng, 1 mg, 5 mg, lOmg, mg, 125 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g, e semelhantes. A forma de dosagem (10) pode-se administrar uma, duas ou três vezes por dia. Os fármacos aceitáveis terapêuticamente são conhecidos na técnica no Pharmaceutical Sciences, 14 th Ed., editado por Remington, (1979), publicado por Mack

Publishing 6o., Easton, PA; The Drung, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook by Falconer, e outros; (1974-1976) publicado por Saunder Company, Philadelphia, PA; Medicinal Chemistry, 3rd Ed., Vol, 1 e 2, por Burger, publicado por Wiley-Interscience, New York; e no Physician's Desk Reference, 38 Ed., (1984) publicado por Medicai Economics Co.,

Oradell, NJ.

fármaco (15) está presente na segunda camada (22) com uma composição ou camada que forma o ingrediente (23) identificado por traços (23). A composição que constitui os ingredientes compreende uma substância veicular polimérica escolhida do grupo formado por uma goma solúvel na água, tais como carragena, fucoidan, gatti, tragacanta, arabinoglatina, fectina, xantan e semelhantes; os sais de polisacáridos solúveis na água tais como alginato de sódio, tragacantina de sódio , hidroxialkicelulose em que o elemento alquilo é derivado entre: 1 a 7 carbonos tais como hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, e semelhantes; os elementos sintéticos solúveis em água que formam a camada à base de celulose tal como metilo de celulose e os derivados de hidroialquilo de metilcelulose tal como um elemento escolhido do grupo formado por hidroxietilo metilcelulose, hidroxipropilo metilcelulose, hidroxibutilo metilcelulose, polioxietileno compreende um peso molecular de cerca de 50.000 e 8.000.000 geralmente com uma concentração de polioxietileno superior a 25 Wt%, e semelhantes; e outros polímeros de celulose tal como carboximetilcelulose.

A segunda camada (22) pode compreender outros elementos que formam a camada tais como pirrolidona de polivinil, uma mistura de gelatina e pirrolidona de polivinil, glucose, palmitato de zinco, estearato de alumínio, dleato de magnésio, teflon pulverizado, óleo vegetal com halogéneo, talco pulverizado, e semelhantes. A segunda camada (22) compreende entre cierca de 0% em peso e 95 por cento em peso de uma substância veicular polimérica. A segunda camada (22) compreende entre 0 Wt% de um lubrificante tal como estearato de magnésio, amido de cereais, fécula de batata, bentonite, polpa de limão, estearato de cálcio, ácido esteárico e semelhantes. A segunda camada (22) compreende opcionalmente entre cerca de 0 Wt% e 15 Wt% de polietilenoglicol como um agente dissolvente e como um lubrif icante.

A segunda camada (22) compreende opcionalmente entre OWt% e 20 Wt% de um agente osmótico tal como um elemento escolhido do grupo formado por sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, cloreto de sódio, cloreto de potássio, e semelhantes. 0 agente osmótico exixtente na segunda camada (22) embebe o fluido na camada de modo a aumentar a sua distribuição a partir da forma de dosagem (10). A quantidade de todos os ingredientes na segunda camada (22) é igual a 100 Wt%.

A forma de dosagem (10) compreende uma terceira camada (24) ou camada que se empurra. A terceira camada que se empurra (24) compreende um polímero osmótico adequado para formar a terceira camada osmótica de empurrão(24). A terceira camada compreende um polímero osmótico que apresenta propriedades de imbibição do fluido. Os polímeros osmóticos incham, os polímeros hidrofílicos actuam sobre a água e os fluídos biológicos aquosos incham ou dilatam-se até um estado de equilíbrio. Os polímeros osmóticos apresentam a capacidade de inchar na água e reter uma porção significativa da água embebida dentro da estrutura do polímero. Os polímeros osmóticos incham ou dilatam-se a um nível muito elevado, apresentando geralmente um aumento de volume dobrado entre 2 e 60. Os polímeros osmóticos podem ser não reticulados ou reticulados. Os polímeros hidrofílicos que incham, são numa forma de realização preferi da da presente invenção ligeiramente reticulados, sendo estes formados por ligações iónicas covalentes ou áreas cristalinas de resíduo após a acção de dilatação. Os polímeros osmó ticos podem ser de origem animal, vegetal ou sintética. Os po límeros osmóticos são polímeros hidrofílicos. Os polímeros hi drófílicos adequados para o presente fim incluem poli(metacrilato hidroxi-alquilo) com um peso molecular compreendido 30.000 e 5.000.000; poli(vinil-pirrolidona)com um peso molecular compreendido entre 10.000 e 360.000; hidrogeles cationicos e anionicos; complexos de polielectrólito; poli(vinil álcool) com um pequeno teor de acetato residual, reticulado com glioxal, formaldeido, ou glutaraldeído e com um grau de polimerização compreendido entre 200 e 30.000; uma mistura de metilo de celulose , agar reticulado e carboximetilo de celulose uma mistura de metilcelulose hidroxipropilo e carboximetilcelulose de sódio , metilcelulose hidroxipropilo; um copolímero reduzido insolúvel na água, que incha na água por meio da formação de uma dispersão de um copolímero finamente dividido de anidrido maleico com estireno, etileno propileno, butileno ou isobutileno reticulado a partir de 0,001 a cerca de 5 moles de agente reticulado saturado por mole de anidrido maleico no copolímero; polímeros de N-vinil lactamas que incham na água; gel de polioxietileno-polioxipropileno; gel de copolímero em bloco de polioxibutileno-polietileno; goma de carbono, gel poliacrílico, gel de poliester, gel de poliuria, gel de polieter; gel poliamida; gel poliamina, gel polipeptida, gel de ácido de poliamina; gel policeluloslco; gel de poligoma; inicialmente são os hidrogeles que compõem o fármaco, que geralmente mebebem e absorvem a água que penetra no hidrogel vítreo e baixa a temperatura de transição no vidro; e semelhantes.

Outros polímeros osmóticos incluem polímeros que formam hidrogeles tais como polímeros de carboxi ácido Carbopol , um polímero de ácido acrílico reticulado com uma sacarose de polialil, também conhecida como polímero de carboxipolimetileno e de carboxivinil com um peso molecular compreendido entre 250.000 e 4.000.000; poliacrilamidas Cynamer ; polímeros

reticulados de anidrido indeno-maleico que incham na água, /□) ácido poliacrilico Good-rite^ com um peso molecular compreendido entre 80.000 e 200.000; polímeros de óxido de polietileno Polyox^ com um peso molecular compreendido entre 100.000 e 8.500.000 e mais elevado; copolímeros de enxerto de amido; polissacáridos de polímero acrilato Aqua-Keep^^de unidades de glucose condensada tal como poliglucan diester reticulado; e semelhantes. Polímeros representativos que formam hidrogeles são conhecidos técnica da anterior na Patente Norte-Americana N^ 3 865 108 concedida a Hartop; Patente Norte-America na N^e 4 002 173 concedida aManning; Patente Norte-Americana N⁵ 4 207 893 concedida a Michaels; e no Handbook of Common Po lymers, de Scott e Roff, publicado pela Chemical Rubber Compa ny, Cleveland, 0H. A quantidade de polímero osmótico na terceira camada ou composição osmótica de empurrão é, entre cerca de 0,01 e 99%. Na presente disposição de funcionamento preferida, a composição do polímero osmótico que compreende uma terceira camada (24) apresenta uma pressão osmótica menor do que a pressão osmótica da segunda camada (22) e a primeira camada (18). Durante a acção da forma de dosagem (10), o flui do embebe=se na forma de dosagem (10), originando uma maior viscosidade da terceira camada (24) do que a viscosidade da segunda camada (22), a qual apresenta uma maior viscosidade do que a primeira camada (18). A presente invenção fornece uma pressão osmótica sequencial (ff) e uma ( M ) viscosidade gradiente de acordo com a equação 4, em que (1) representa a camada (18), (2) representa a camada do fármaco (22) e (3) re presenta a terceira camada (24).

ΤΤ > 1/ > <

(D (2) (3)

Ν > N (3) (2) (D (4)

A terceira camada de empurro (24) compreende adicionalmente entre 0 Wt% e 5 Wt% de um lubrificante tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de potássio, estearato de lítio, ácido esteárico e semelhantes ; compreende entre cerca de 0 Wt% e 3 Wt% de um corante tal como óxido vermelho ferrico; compreende entre cerca de 0 Wt% e 40 Wt% de um composto osmoticamente eficaz que se utiliza para o presente objectivo e que compreende sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, sulfato de potássio, sulfato de sódio, sulfato de lítio, ácido fosfato de potássio, manitol, ureia, sucinato de magnésio, ácido tartárico, carbohidratos tais como rafinose, sacarose, glucose, cloreto de sódio, e semelhnates; e compreende entre cerca de 0 Wt% e 30 Wt% de um ligante tal como hidroxipropilcelulose, polivinil pirroldina, álcool de polivinil, polietilenoglicol, e semelhantes.

A composição de todos os ingredientes presentes na terceira camada (24) é igual a 100 Wt%. A forma de dosagem (10), como se observa na Figura 4, compreende pelo menos uma passagem (13) ou mais do que uma passagem (13). A expressão pelo menos uma passagem abrange os termos abertura, ourifício, buraco, poro, elemento poroso, através do qual o fármaco pode ser bombeado, dispositivo difusor, de deslocação, fibra oca, tubo capilar, revestimento poroso, inserção porosa, elemento microporoso, e semelhantes. A expressão também inclui um material que corroí ou se forma por lixiviação da parede (12) no ambiente de fluido de uso a fim de obter pelo menos uma abertura na forma de dosagem (10). Material representativo adequado, de modo a formar pelo menos uma abertura, ou uma multiplicidade de aberturas na parede, inclui um elemento corrosível constituido por ácido poli(glicólico) ou ácido poli(láctico); um filamento gelatinoso, poli(vinil álcool); materiais que se formam por lixiviação tais como o poro removivel do fluido que forma os polisacáridos, sais, ou óxidos, e semelhantes.

A abertura ou uma pluralidade de aberturas podem formarse submetendo a lixiviação um material tal como eorbitol, sacarose, lactose, frutose ou semelhantes, a partir da parede.

A abertura pode ter qualquer forma tal como redonda, triangular, quadrada, elíptica, e semelhante, de modo a ajudar a libertação medida do fármaco a partir da forma de dosagem(10).

A forma de dosagem (10) pode ser constituída por uma ou mais aberturas, numa relação de afastamento sobre uma ou mais do que uma única superfície de uma forma de dosagem. A abertura e equipamento para formar as passagens estão mencionadas nas Patentes Norte-Americana N- 3 845 770 e 3 916 899 de Theeuwes e Higuichi; na Patente Norte-Americana N- 4 063 064 de Saunders e outros; e na Patente Norte-Americana N²4 088 864 de Theeuwes e outros. As aberturas osmóticas de dimensão controlada para libertação do fármaco são dimensionadas, enformadas e adaptadas da mesma forma que um poro para libertação do fármaco, por meio de lixiviação de modo a se obter um poro de libertação do fármaco com um caudal de libertação osmótica controlado como se refere na Patente Norte-Americana N⁵4.200.098 de Ayer e Theeuwes; e na Patente Norte-Americana N- 4 .285.987 de Ayer e Theeuwes. No desenho da Ref^â.4, a camada (18) fabrica-se com uma maior espessura, de modo a aumentar o intervalo de tempo,da forma de dosagem (10) durante o qual não se administra o fármaco.

A parede (12) da forma de dosagem osmótica (10) pode-se formar por meio de uma técnica, em que se utiliza o processo da suspensão de ar. Este processo consiste em suspender e deslocar o laminado comprimido existente numa corrente de ar e na composição que forma a parede, até que se aplique uma pare·

Λ / ί ^Λ - , ' > ’ . 7- ’ /. 35 de ao compartimento que forma o fármaco. 0 processo da suspensão de ar é bem adequado para formação independentemente da parede. 0 processo de suspensão de ar. descreve-se na Patente Norte-Americana N² 2 799 241; J. Am. Assoe., Vol.48, pp. 451-459, (1959); e na mesma obra, Vol. 49, pp. 82 - 84 (1960)

As formas de dosagem osmótica podem-se também revestir com uma composição que forma uma parede por meio de um dispositivo para revestimento de suspensão de : ar Wurster, em que se utiliza um codissolvente bicloreto de metileno-metanol, 80:20, Wt:Wt, ou acetona-codissolvente em água, 85:15 ou 90:10 ou

95:5 Wt:Wt usando-se 2,5 a 5% sólidos. 0 dispositivo para reza vestimento de suspensão de zar Aeramatic^ que utiliza um codissolvente bicloreto de metileno-metanol, 87:13, Wt:Wt, também se pode usar para aplicar na parede. Outras técnicas para formar a parede tal como sistema de revestimento por tambor rotativo, composições que formam a parede depositam-se por meio de sucessivas pulverizações da composição no compartimento trilaminado, acompanhados pela deslocação num tambor rotativo.

Usa-se um dispositivo de revestimento por tambor rotativo para se obter paredes mais espessas. Pode-se usar uma maior quantidade de volume de dissolvente tal como metanol, a fim de se obter uma parede mais fina. Finalmente, os compartimentos revestido na parede são secos num forno de ar forçado a uma temperatura compreendida entre 30²C. e 50²C. , durante mais de uma semana, ou num fogão com controlo de humidade a 50 R.H. e a 50²C. de temperatura durante 2 e 5 dias, de modo a libertar a forma de dosagem do dissolvente. Geralmente, as paredes que se formam por meio desta técnica tem uma espessura compreendida entre 2 e 20 mils com uma espessura preferida, de acordo com a presente invenção, compreendida entre 4 e 40 mils .

A forma de dosagem (10) da invenção fabrica-se por meio de técnicas de fabrico padrão. Por exemplo, num fabrico o fármaco benéfico e os outros ingredientes que compreendem a camada do fármaco revestem os meios de abertura que se misturam e comprimem numa camada sólida. 0 fármaco e outros ingredientes podem-se misturar também com um dissolvente e originam um elemento sólido ou semisólido que se formou por métodos convencionais tais como moagem em moinho de bola, calandragem, o acto de agitar ou laminagem e am seguida apertam-se de maneira a dar a forma préviamente escolhida. A camada possui dimensões que correspondem às dimensões internas da área que a camada acupa na forma de dosagem e possui também dimensões que correspondem à segunda camada, de modo a formar com ela uma disposição de contacto. Seguidamente, coloca-se o polímero osmótico, hidrogel ou a camada que se empurra em contacto com a camada do fármaco.,A camada do polímero osmótico fabrica-se utilizando técnicas que forneçam a camada do fármaco. A última camada fabrica-se usando processos semelhantes,

A camada do fármaco, a camada do polímero osmótico e a última camada podem-se fabricar por meios de técnicas convencionais de camadas de pressão. Finalmente, os elementos que formam o compartimento da terceira camada são rodeados e revestidos com uma parede exterior. Faz-se uma abertura com laser através da parede, de modo a que a última camada esteja em contacto com a forma de dosagem, orientada automaticamente por meio de equipamento laser, de modo a formar a abertura na superfície préviamente escolhida.

Num outro processo de fabricação, faz-se a forma de dosagem por meio da técnica de granulação húmida. Na técnica de granulação húmida, por exemplo, misturam-se o fármaco e os ingredientes que compreendem a camada do fármaco, utilizando-se um dissolvente orgânico, tal como isopropil álcool-dicloreto de etileno 80:20 V:V (volume:volume ) como o fluido de granulação. Outros fluídos de granulação tal como 100% de álcool desnaturado pode ser utilizado para este fim. Os ingredientes que formam a camada do fármaco passam-se individualmente através de um peneira de 40 malhas e em seguida misturam-se minuciosamente num misturador. Seguidamente, dissolvem-se, os outros ingredientes que compreendem a camada do fluido de granulação, tal como o codissolvente acima referida Assim, adiciona-se lentamente a última mistura húmida prepara-da à mistura que contém o fármaco, misturando-se continuamente num misturador. Adiciona-se o fluido de granulação até que se obtenha uma mistura húmida, cuja massa húmida é em seguida forçada através de umapeneira de 20 malhas sobre os tabuleiros do forno.

A mistura seca durante 18 a 24 horas, a uma temperatura compreendida entre 30²C. e 50²C. Os grânulos secos são dimensionados, em seguida, com uma peneira de 20 malhas. Seguidamente, passa-se um lubrificante através de umapeneira de 80 malhas e adiciona-se à mistura que contêm os grânulos secos peneirados. A granulação coloca-se num dispositivo de moagem e mistura-se num jarro durante 1 a 15 minutos. A última camada e as camadas de empurrões obtém-se pelas mesmas técnicas de granulação húmida. As composições apertam-se nas suas camadas individuais , numa prensa de camadas de pressão Manesty.

Um outro processo de fabricação, que pode ser utilizado, de modo a obterem-se camadas de composição que formam o compartimento, compreende a mistura de ingredientes com pó independentemente por cada camada, num granulador de leito fluido.

Após os ingredientes com pó serem misturados a seco no granulador, um fluido de granulação, por exemplo, poli(vinil-pirrol·dina ) em água, ou em álcool desnaturado, ou em 95:5 álcool étilico/água, ou em misturas de eatnol e água, pulveriza-se sobre os pós.

Opcionalmente, os ingredientes podem-se dissolver ou suspender no fluido de granulação. Os pós revestidos são, entãosecos num granulador. Este processo permite a granulação de todos os ingredientes presentes, enquanto se adiciona o fluido de granulação. Após a secagem dos grânulos, adiciona-se um lubrificante, tal como ácido esteárico ou estearato de magnésio, ao granulador. Os grânulos comprimem-se por cada camada de separação, da maneira descrita anteriormente.

dispositivo osmótico da invenção fabrica-se numa outra forma de realização mediante a mistura de um fármaco com a composição que forma os ingrediastss, pressionando a composição numa lâmina sólida, que possui as dimensões que correspondem às dimensões internas do compartimento. Numa outra forma de realização, o fármaco e outros ingredientes que formam a constituição do fármaco e um dissolvente misturam-se num sólido ou num semisólido, por meio de métodos convencionais tais como moagem de moinho de bola, calandragem, acção de agitar ou laminagem, e em seguida pressionados numa lâmina préviamente escolhida que molda a forma. Seguidamente, uma lâmina de uma composição que compreende um polímero osmótico e um agente osmótico opcional colocam-se em contacto com a lâmina que compreende a lâmina do fármaco.

Assim, coloca-se uma lâmina de uma composição que compreende uma lâmina isenta de fármaco em contacto como outro lado da lâmina do fármaco e com as três lâminas que compreendem o trilaminado rodeado de uma parede semipermeável. A laminação da lâmina do meio que contêm o fármaco, a primeira lâmina e a terceira lâmina que compreendem o polímero osmótico e a composição com o agente osmótico opcional pode realizar-se por meio da utilização de uma técnica convlucional que consiste em fazer pressão sobre a camada dos comprimidos. A parede pode-se aplicar por meio de molde, pulverização ou mergulhando as formas comprimidas na parede que constitui os materiaia Uma outra, e até agora, a técnica preferida que se pode utilizar para aplicar na parede consiste no processo de revestimento por suspensão de ar. 0 processo consiste em suspender e deslocar os dois laminados que formam a camada, numa corrente de ar, até que a parede que forma a composição rodeie o laminado. 0 processo de suspensão de ar é descrito na Patente Norte-Americana N² 2 799 241; J. Am. Pharm. Assoe.,

Vol. 48, pp. 451-459 (1979); e na mesma obra, Vol.49, pp. 82-84 (1960). Outros processos de fabrico padrão descrevem-se na Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pp. 62-70 (1969); e no Pharmaceutical Science, por Remington, 14th Ed., pp. 1626-1679, (1970) publicado por Mack Publishing Co., Easton, PA.

Exemplos de dissolventes adequados para se fabricar a parede, os laminados e as lâminas incluem os dissolventes inertes inorgânicos da parede laminada final. Os dissolventes geralmente incluem elementos escolhidos do grupo formado por dissolventes aquosos, álcoois, quetones, estéres, éteres, hidrocarbonatos alifáticos, dissolventes halogenados, dissolventes ciclalifáticos, aromáticos, heterocíclicos e respectivas misturas. Os dissolventes típicos incluem acetona, álcool diacetona, metanol, etanol, álcool isopropilo, álcool butilo, acetato de metilo, acetato de etileno, acetato de isopropilo, acetato n-butilo, quetona de isobutilmetilo, quetona de propilmetilo, n-hexano, éter monoetilo etilenoglicol n-heptano, acetato monoetilo etilenoglicol, dicloreto de metileno, dicloreto de propileno, tetracloreto de carbono, clorofórmio, nitroetano, nitropropano, tetracoroetano, éter de etileno, éter de isopropilo, ciclohexano, ciclo-octano, benzeno, tolueno, nafta, tetrahidrofurano, diglimo, misturas aquosas e não aquosas respectivas, tais como acetona e água, acetona e metanol, acetona e álcool etílico, dicloreto de metileno e metanol, e dicloreto de etileno e metanol.

Descrição Pormenorizada dos Exemplos da Invenção

Os seguintes exemplos são simplesmente representativos da presente invenção e não deverão, em todo o caso, considerar-se como limitativos do âmbito desta, uma vez que estes exemplos e outros equivalentes respectivos tornar-se-ão evidentes para aqueles peritos na técnica, com base na presente referência, desenhos e reivindicações em anexo.

Α

EXEMPLO 1

Uma forma de dosagem adaptada, dimensionada e formada como um sistema osmótico de administração do fármaco fabrica-se do seguinte modo: primeiramente misturam-se 4,ΘΘ0 g de óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 100.000 com 5,950 g de sorbitol num misturador Hobart a uma baixa velocidade durante 20 minutos. Em seguida, adicionam-se lentamente 4 litros de etanol desnaturado no misturador acima referido e continua a misturar-se durante mais 5 minutos de modo a obter-se uma granulação molhada, Seguidamente, a granulação molhada é seca num forno a uma temperatura de 31²C. durante 16 horas e depois de arrefecida à temperatura ambiente de uma peneira de 20 malhas. Finalmente, adicionam-se 50 g de estearato de magnésio à granulação e misturam-se todos os ingredientes num dispositivo de laminagem durante 1 a 3 minutos, a fim de se obter uma composição isenta de fármaco .

Em seguida, misturam-se 7.000 g de HCL verapamil, 2.500 g de óxido de polietileno com um peso molecular de cerca de 5.000.000 e 500 g de pirrolidona e polivinil num misturador Hobart a uma velocidade baixa durante 30 minutos, flepois, adicionaram-se lentamente 3,6 litros de etanol anidrico no misturador já referido e continua-se a mexer durante mais 4 minutos, de modo a obter-se uma granulação molhada. Seguidamente, passa-se a granulação molhada através de uma peneira de 7 malhas num moinho Fluid-Air com 600 rotações por minuto, seguindo-se a secagem dos grânulos num forno de ar forçado à temperatura de 302C. durante 18 horas. Passam-se entpo os grânulos secos, através de uma peneira de 7 malhas num moinho FluidAir com jactos de água fria ( a 4^SC.) a 550 rotações por minuto. Finalmente, adicionam-se à granulação 50 g de estearato .42 de magnésio e misturam-se todos os ingredientes num misturador-V durante 3 minutos a fim de se obter uma composição com o fármaco.

Seguidamente, prepara-se uma composição de empurro ou osmótica, fazendo passar, separadamente, através de uma peneira de 40 malhas os seguintes ingredientes : 8.470 g celulose de carboximetil de sódio com um peso molecular de 700.000,

940 g de celulose de hidroxipropilo com um peso molecular de 60.000, 470 g cloreto de sódio e 100 g de óxido de ferro. Todos os ingredientes peneirados, são, então, misturados minuciosamente num misturador para se ohter um mistura homogénea. Em seguida, misturando=se continuamente, adiciona-se lentamente 40 ml etanol anidríco desnaturado e mistura-se continuar mente durante mais 2 minutos, para se conseguir uma granulação molhada. Depois, passa-se a granulação molhada por uma peneira de 20 malhas ,e seca-se â' temperatura ambiente durante 16 horas e passa-se novamente por uma peneira de 20 malhas. Finalmente, adiciona-se à granulação 20 g de estearato de magnésio e misturam-se os ingredientes num moinho durante 3 minutos, para se obter uma composição osmótica.

Utiliza-se uma prensa de comprimidos Manesty de três camadas, para formar o laminado da 3^ã camada. A prensa é regulada com cunhos com um diâmetro de 7/16e punções côncavas vulgares.

Primeiramente, adicionam-se 200 g da composição isenta de fármaco ao cunho e calca-se, em seguida, adicionam-se 380 mg da segunda composição ou da composição do fármaco ao cunho e calca-se; depois adicionam-se 120 mg da composição osmótica ou terceira composição ao cunho e comprimEm-se as três laminas com uma pressão de compressão de 3 toneladas, a fim de se conseguir que as três laminas estejam em contacto com a disposição dos laminados.

Seguidamente, os laminados rodeiam-se com uma parede semipermeável. A composição que forma a parede compreende 70% de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8% e 30% hidroxipropilcelulose com um peso molecular de 60.000.

Dissolve-se a composição que forma a parede em cloreto de metileno: dissolvente metanol (80:20 Wt:Wt) de modo a solidificar a solução a 4%. Pulveriza-se a composição que forma a parede por cima e em volta dos laminados num dispositivo zS) de revestimento de suspensão Aeromatic Air . Finalmente, secam-se os laminados revestidos durante 48 horas, num forno de humidade com uma humidade relativa de 50% e a uma temperatura de 50²C., de modo a evaporarem-se os dissolventes do reves timento. A parede revestida que rodeia o laminado pesou 28 mg

Em seguida, fazem-se duas aberturas de saida de 40 mil na forma de dosagem isenta de fármaco ou no lado da última camada da forma de dosagem. A' Ref². 6 em anexo representa a velocidade de libertação programada e a Ref-.7 representa a quantidade acumulada de fármaco libertado, após um intervalo de tempo, durante o qual não foi administrado o fármaco.

EXEMPLO

Seguindo o processo do Exemplo I, fabrica-se um dispositivo osmótico com uma primeira composição ou com uma composição isenta de fármaco que consiste em 92% de sorbitol;25% de óxido de polietileno com um peso molecular de 5.000.000; 4% pirrolidona de polivinil, e 15% de estearato de magnésio. A Ref-, 8, em anexo representa a velocidade de libertação ao longo do tempo e a Ref-. 9 representa a quantidade acumulada de fármaco libertado após um intervalo de tempo, durante o qual não foi administrado o fármaco.

EXEMPLO 3

Seguindo o processo do Exemplo I, fabrica-se um dispositivo osmótico com uma composição com fármaco que compreenda: 40% de nicardipina; 58,5% de óxido de polietileno com um peso molecular de 300.000; 1% de pirrolidona de polivinil; e 0,5% de estearato de magnésio. Seguindo o processo, o dispositivo osmótico final compreende uma primeira camada isenta de fármaco com o peso de 250 mg, uma segunda ou camada do fármaco com o peso de 100 mg, e uma terceira camada osmótica pesando 250mg.

A parede do dispositivo osmótico compreende 95% de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8% e 5% de polietilenoglicol com um peso molecular de 4.000 e uma espessura de 3 mil. A Ref^s 10 em anexo, representa a partir do dispositivo osmótico, a velocidade de libertação da nicardipina ao longo do tempo e a Ref- 11 representa a quantidade acumulada de fármaco libertado a seguir a um intervalo de tempo, durante o qual não

A foi administrado o f ármaco.

EXEMPLO 4

Um dispositivo de administração osmótica fabricado com a configuração de um comprimido osmótico enformado, dimensionado e adaptado para se introduzir no canal gastrointestinal é feito da seguinte maneira:

primeiro prepara-se uma composição de fármaco mediante a peneiração de 205 g de óxido de polietileno através de uma peneira de 40 malhas com um peso molecular de 150.000, e peneira-se através de uma peneira de 40 malhas 315 g de manitol e frutose, misturando-se, em seguida, os dois ingredientes num misturador, durante 15 minutos. Seguidamente, adicionam-se 200 ml de etanol ao misturador e continua·—se a misturar durante 5 minutos de modo a obter-se uma granulação por via húmida. Depois, a granulação por via húmida seca-se numa estufa com ar a 37^SC. de temperatura durante 12 horas, e a granulação seca passa-se através de uma peneira de 20 malhas. Finalmente, adicionam-se 5 g de ãcido esteárico à granulação e misturam-se completamente todos os ingredientes numa instalação de laminagem durante 4 minutos de modo a obter-se uma composição isenta de fármaco.

Em seguida, prepara-se uma composição com fármaco da seguinte maneira:

primeiro, peneira=se atarvés de uma peneira de aço inoxidável de 40 malhas,105 g de óxido de polietileno com um peso molecular aproximado de 300.000, peneira-se, em seguida, 200 g de HCL de diltiazem através de uma peneira de 40 malhas, depois

Λ .* ,!8<ΐ passam-se 25 g de hidroxipropilcelulose através de uma peneira, passam-se 2 g de cloreto de potássio através de uma peneira de 40 malhas e finalmente passam-se através de uma peneira de 40 malhas 5 g de sorbitol. Seguidamente, adicionam-se todos os ingredientes peneirados ao tambor de um misturador e misturam-se os ingredientes secos durante 15 a 20 minutos, a fim de se obter uma mistura homogénea. Posteriormente, prepara-se um fluido de granulação que contenha 250 ml de etanol e 250 ml de álcool de isopropilo, e adiciona—se o fluido de granulação ao tambor da mistura; primeiro, pulverizam-se 50 ml do fluido de granulação no tambor, mantendo uma mistura constante, depois adicionam-se lentamente 1000 ml do fluido d.e granulação ao tambor e a massa húmida mistura-se durante mais 15 a 20 minutos. Posteriormente, passam-se os grânulos húmidos através de uma peneira de 15 malhas e secam-se à temperatura ambiente durante 24 horas. Seguidamente, adicionam-se 10 g de estearato de cálcio aos grânulos secos, e misturam-se todos os ingredientes durante 20 a 30 minutos, numa instalação usual de laminagem.

Em seguida, uma terceira composição ou composição osmótica, prepara-se da seguinte maneira:

primeiro, peneiram-se 170 g de poli(õxido de etileno) com um peso molecular de 5.000.000 através de uma peneira de 40 malhas e misturam-se durante 10 a 15 minutos os ingredientes que se adicionam ao tambor do misturador. Seguidamente, prepara-se um fluido de granulação, mediante a mistura de 350 ml de etanol e 15Θ ml de álcool isopropilo, e adiciona-se o fluido de granulação ao tambor do misturador em duas fases. Primeiro, pulverizam-se 50 ml do fluido de granulação no tambor, mantendo uma mistura constante; depois adicionaram-se lentamente 110 ml do fluido de granulação do tambor e a mistura húmida mexe-se durante 15 a 20 m de modo a se obter uma mistura homo-

génea. Posteriormente, passa-se a mistura através de uma peneira de 16 malhas, espalha-se num tabuleiro inoxidável e seca-se à temperatura ambiente de 22,5²C. durante 24 horas. Passa-se a mistura seca através de uma peneira de 16 malhas laminadas, em seguida, 2 g de estearato de magnésio numa instalação de laminagem de dois andares durante 20 a 30 minutos.

Prepara-se um número de núcleos de fármacos de três camadas, exercendo pressão sobre as três composições numa prensa Manesty de três camadas. A composição isenta de fármaco entra na cavidade do molde da prensa e comprime-se numa camada sólida, em seguida a composição com o fármaco entra na cavidade do molde da prensa e comprime-se numa camada sólida, entrando, em seguida, a terceira composição ou composição osmótica na cavidade, revestindo as duas camadas comprimidas e exercendo pressão sobre uma camada sólida, de modo a formar um núcleo do fármaco com três camadas.

Em seguida, os núcleos do fármaco revestem=se de uma parede semipermeável formada a partir de uma composição que compreende 35 g de acetato de celulose com um teor de acetilo de 39,8% , e 10 g de hidroxipropil-celulose, com um peso molecular de 200.000 num dissolvente que compreende 1960 ml de cloreto de metileno e 820 ml de metanol. Os núcleos do fármaco revestem-se de uma parede semipermeável que forma a composição até que a parede rodeie o núcleo do fármaco. A fim de se formar a parede semiperméável, usa-se um revestidor de suspensão de ar Wurster. Os núcleos revestidos espalham-se num tabuleiro e o dissolvente evapora-se numa estufa de ar em circulação a uma temperatura de 50²C., durante 65 horas. Após o arrefecimento à temperatura ambiente, fazem-se três aberturas com um diâmetro de 0,85 mm, com um dispositivo laser através da parede semipermeável que liga o exterior do dispositivo os1

-Τ'· w

mótico com a composição isenta de fármaco. A forma de dosagem, após um intervalo de tempo, durante o qual não se administra o fármaco, fornece o fármaco durante um intervalo de tempo prolongado.

EXEMPLO 5

Uma forma de dosagem osmótica prepara-se de acordo com o Exemplo 4, para administrar, após um intervalo de tempo prolongado, uma quantidade terapêuticamente efectiva de um elemento seleccionado do grupo formado por nimodipina, nitredipina, nisoldipina, felodipina, lidoflazina, trapenil, isradipina, galopamil, anlodipina, mioflazina, nilvadipina, e caroverina.

EXEMPLO___6

Uma forma de dosagem osmótica prepara-se de acordo com a reivindicação 4, para a administração prolongada de uma quantidade terapêuticamente efectiva de um vasodilatador escolhido do grupo formado por nitrato de amil. trinitrato de glicerilo, nitrite de octilo, nitrite de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.

EXEMPLO

Uma forma de dosagem dimensionada, enformada e adaptada como um dispositivo osmótico para administração oral através do canal gastrointestinal de um ser humano, faz-se da seguinte maneira:

primeiro, prepara-se uma composição isenta de fármaco, mediante peneiração individual através de uma peneira de 40 malbsq de cristais de cloreto de potássio , manitol, pirrolidona de polivinil reticulado e estearato de cálcio. Os cristais de cloreto de potássio são secos num® estufa durante 4 horas à temperatura de 50-C. antes da granulação de modo a remover a mistura. Em seguida, dissolve-se pirrolidona de polivinil não reticulada em álcool desnaturado, a fim de preparar uma solução com ligante. A composição que forma os excipientes misí® turam-se, em seguida, num misturador vulgar Hobart , a fim de se obter uma mistura consistente por via húmida. A massa húmida de grânulos húmidos passam-se através de uma peneira de 16 malhas, espalham-se num tambor plano e são secos num ambiente de ar forçado com humidade a uma temperatura de 50^sC., durante, aproximadamente, 24 horas, de modo a remover o dissolvente cb etanol contido na granulação, os grânulos secos passam-se atarvés de uma peneira de 16 malhas, e misturam-se com estearato de cálcio num misturador durante 2 minutos, de modo a obter-se uma composição isenta de fármaco.

Uma composição de fármaco que contenha acetato de guanabenz para o tratamento da hipertensão, prepara-se peneirando-a através de uma peneira de 60 malhas, seguindo-se a peneiração independente de celulose microcristalina, pirrolidona de polivinil e manitol através de uma peneira de 40 malhas. Seguidamente, misturam-se todos os ingredientes durante cerca de 20 minutos, de modo a obter-se uma mistura homogénea. Em seguida, peneira-se dióxido de Silicon através de uma peneira de 80 malhas, e depois peneira-se estearato de magnésio através de uma peneira de 80 malhas. 0 dióxido de Silicon peneirado e o estearato de magnésio adicionam-se à mistura e misturam-se todos os ingredientes durante 5 minutos.

Posteriormente, misturam-se à granulação por via húmida uma camada de empurrão, que compreenda óxido de fenileno com um peso molecular de 5.000,000, hidroxipropilmetilcelulose, óxido ferrico e ácool etílico. Peneira-se a granulação por via húmida através de uma peneira de 16 malhas e seca-se numa estufa a uma temperatura de 50²C. , durante a noite. Os grânulos secos peneiram-se através de uma peneira de 16 malhas.

Em seguida, peneira-se o estearato de magnésio e adiciona-se à granulação seca. Finalmente, misturam-se todos os ingredientes durante 5 minutos, de modo a obter-se uma mistura homogénea.

A forma de dosagem que compreenda a primeira camada isenta de fármaco , a camada de fármaco e a camada de empurrão, prepara-se numa prensa Carver , utilizando um cunho concâvo normal com 1/4 inch. Primeiramente, coloca-se a camada isenta de fármaco no cunho e aperta-se a fim de comprimir a granulação. Em seguida, coloca-se a camada de fármaco, que forma a parte intermédia em cima da camada isenta de fármaco e comprime-se de modo a formar uma camada intermédia contínua. Posperiormente, coloca-se a parte que forma a terceira camada em cima da camada intermédia e comprime-se com uma força de 2,5 toneladas.

laminado da terceira camada rodeia-se com uma parede num dispositivo de revestimento Aeromatic^. A composição que forma a parede compreende 51 g de acetato de celulose com 43,

de teor de acetilo, 9 g de hidroxipropilcelulose e um codissolvente contendo 1.170 ml de cloreto de metileno e 490 ml de metanol. Durante o processo de formação da parede, utilizam-se 960 ml da solução que forma a parede, de modo a aplicar uma parede de 12,3 mg em cada forma -de dosagem de três camadas. Secam-se as formas de dosagem numa estufa, durante a noite, à temperatura de 50^eC, de modo a obter-se uma parede final seca de 10,4 mg por forma de dosagem. Faz-se uma única abertura de 15 mil (0,325 mm) através da parede, que liga o exterior da forma de dosagem com a primeira camada. Utiliza-se uma técnica automática de perfuração por laser, a fim de se escolher a primeira camada, mediante um dispositivo de examinação da camada por fotografia. A forma de dosagem compreende 4 mg de acetato de guanabenz.

Posteriormente, uma lâmina exterior de acetato de guanabenz de libertação rápida e outros ingredientes da lâmina que formam a parte exterior, que compreendem hidroxipropilcelulose, óxido de polietileno e uma pequena porção de hidroxipropilmetilcelulose adicionam-se e misturam-se numa corrente de ar em movimento que contenha ãgua destilada e estearato de magnésio, de modo a obter-se uma camada de libertação imediata, que se comprime em volta da forma de dosagem. Finalmente, secam-se os compartimentos revestidos da parede da lâmina, a fim de se obter a forma de dosagem final. A camada exterior de libertação imediata'compreende 4 mg de acetato de guanabenz A forma de dosagem fornecida por este exemplo é indicada para uma terapia administrada duas vezes por dia (b.i.d.). A forma de dosagem ao entrar no tracto gastrointestinal fornece imediatamente o acetato de guanabenz, a primeira dose, e várias horas mais tarde começa a administração do acetato de guanabenz, a segunda dose. A primeira dose imediata fornece uma acção antihipertensiva que atinge um ponto máximo terapêutico, seguido de um intervalo de tempo durante o qual não se administra o fármaco, e em seguida, a segunda dose que a proporciona uma acção hipertensiva que atinge o seu ponto máximo terapêutico, de modo a permitir que a pressão sanguínea se aproxime dos valores dados.

Consequentemente, a forma de dodajgem fornece uma indicação terapêutica favorável, convenientemente como uma forma de dosagem administrada duas vezes ao dia, que reforça os bons efeitos.

Descrição do Processo de Realizar_ _a_Invenção

Uma forma de realização preferida da presente invenção refere-se a uma forma de dosagem, para se utilizar num processo que retarde o fornecimento de um fármaco no canal Gastrointestinal de um ser humano, seguido pela administração de um fármaco com uma velocidade de libertação controlada e contínua, cuja forma de dosagem para se utilizar no processo compreende as operações que consistem em: (A) se introduzir por via oral através do canal gastrointestinal do ser humano um dispositivo de distribuição que compreende : (1) uma parede com meios para embeber um fluido externo aquoso através da parede situada no dispositivo de distribuição, cuja parede ro deia e forma um compartimento interno; (2) uma primeira compo sição no compartimento, compreendendo o referido compartimento uma composição isenta de fármaco, de modo a retardar o for necimento do fármaco a partir do interior do dispositivo de distribuição até 6 horas e meia a partir do compartimento;

(3) uma segunda composição no compartimento que compreende uma forma de dosagem unitária do fármaco; (4) uma terceira composição no compartimento para empurrar o fármaco a partir do compartimento; (5) meios de abertura na parede, para fornecer o fármaco a partir do dispositivo; (B) fluido de embebição através da parede, situado dentro do compartimento, de modo a que a primeira composição seja administrada e retarde conconitamente o fornecimento do fármaco a partir do compartimento; (C) fluido de embebição na terceira composição de modo a dilatar e empurrar o fármaco a partir do dispositivo; e (D) administrar o fármaco benéfico a partir do compartimento, mediante a terceira composição que se dilata continuamente, originando assim, que o fármaco seja distribuído através dos meios de abertura, numa dose terapêuticamente efectiva, com uma velocidade de libertação controlada durante um intervalo de tempo, ao ser humano. 0 dispositivo de distribuição, numa forma de realização da invenção compreende uma : forma de dosagem exterior com libertação instântanea do fármaco, de modo a permitir uma administração do fármaco duas vezes por dia.

Enquanto a memória anterior compreende as formas de realização preferidas da invenção, é compreensível que a mesma sofra alterações ou modificações, de acordo com os princípios inventivos referidos, sem se afastarem do âmbito da invenção.

AMÉRICO DA SILVA CARVALHO

Agente Oficial de Propriedade Industriai Rua Marquês de Fronteira, N.° 127-2.

Claims (17)

la. - Processo para a preparação dum dispositivo osmótico com a forma de dosagem unitária para a administração dum fármaco com velocidade de libertação programado, caracterizado pelo facto de se preparar uma cápsula que compreende:
1. (1) um compartimento;

   (1) um compartimento;

   (1) um compartimento;

   1>

   Q

   (1) um compartimento;

   (1) um compartimento;
2. (2) uma parede que envolve e forma o compartimento, em que a parede compreende uma composição permeável à passagem de fluido;

   (2) uma parede que envolve e forma o compartimento, que compreende uma composição permeável à passagem de fluido que a rodeia;

   (2) uma parede que envolve e forma o compartimento, que é constituída por uma composição permeável à passagem de fluido;

   (2) uma parede que envolve e forma o compartimento, a qual contém uma composição pérmeável à passagem de fluido;

   2 . Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupe formado por verapamil, nimodipine, nitredipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, diltiazem, lidoflazine, tiapamil,

   I guanabenz, isradipine, galopamil, amlodipine, mioflazine ej caroverene.

   3^a. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.

   (2) uma parede que rodeia e forma o compartimento, sendo a parede feita duma composição permeável à passagem de fluido:
3. (3) uma primeira composição colocada no compartimento, a qual é substancialmente isenta de fármaco a fim de se obter um intervalo de tempo isento de administração fármaco antes de ter lugar a administração do fármaco existente no compartimento;

   (3) uma primeira composição colocada no compartimento, a qual é substancialmente isenta de fármaco a fim de se obter urr intervalo de tempo isento de administração do fármaco antes da administração do fármaco se fazer a partir do compartimento;

   (3) uma primeira dose de fármaco para produzir um efeito terapêutico colocada na superfície exterior da parede;

   (3) uma primeira composição colocada no compartimento, a qual é substancialmente isenta de fármaco a fim de se conseguir um intervalo de tempo durante o qual não se administra o fármaco após a ingestão do dispositivo e antes da administração do fármaco existente no compartimento;

   (3) uma primeira composição colocada dentro do compartimento, a qual é substancialmente isenta de fármaco a fim de se conseguir um intervalo de tempo durante o qual não se administra o fármaco após a ingestão do dispositivo e antes da administração do fármaco existente no compartimento;
4. (4) uma segunda composição colocada no compartimento, a qual compreende uma dose dum fármaco para produzir um efeito terapêutico;

   (4) uma segunda composição colocada no compartimento, a qual compreende uma dose dum fármaco para produzir um efeitc terapêutico;

   (4) uma primeira composição colocada no compartimento, a qual é substancialmente isenta de fármaco a fim de se obter um intervalo de tempo isento de administração de fármaco antes que esta se faça a partir do fármaco existente no compartimento;

   (4) uma segunda composição colocada no compartimento, a qual compreende uma dose dum fármaco que produz um efeito terapêutico;

   4 . Processo de acordo com pelo facto de a abertura de a reivindicação 1, saída ser um poro.

   caracterizado £

   (4) uma segunda composição colocada dentro do compartimento, a qual compreende uma dose dum fármaco que produz um efeito terapêutico;
5. (5) uma terceira composição colocada no compartimento, a qual se dilata em presença do fluido que penetra no dispositivo;

   (5) uma terceira composição colocada no compartimento, a qual se dilata na presença do fluido que penetra no dispositivo; e (6) meios de saída na mencionada parede, para ligar c compartimento com o exterior do dispositivo, (b) embeber fluido para dentro do compartimento, provocando

   Ο Ζ -.......--''iZg,

   A.

   (* ua dilatação da terceira composição que aumenta de volume e empurra de encontro à segunda composição; e (c) administrar a segunda composição que compreende o fármaco, depois de a primeira composição isenta de fármaco se libertar do compartimento.

   (5) uma segunda composição colocada no compartimento, a qual compreende uma dose dum fármaco para produzir um efeito terapêutico;

   (5) uma terceira composição colocada no compartimento, a qual se dilata na presença do fluido que penetra no dispositivo;

   5 . Processo para a preparação dum dispositivo com a forma de unidade de dosagem para administração dum fármaco duas vezes por dia a partir duma única forma de dosagem, caracterizado pelo facto de o referido dispositivo compreender;

   (5) uma terceira composição colocada no compartimento, a qual se dilata na presença dum fluido que penetra no dispositivo; e (6) na mencionada parede, uma abertura de saida que para estabelece a ligação entre o compartimento com o exterior dc dispositivo.

   Q
6. (6) meios de saída na mencionada parede, para ligar o compartimento e o exterior do dispositivo; e (7) uma dose de libertação substancialmente imediata de fármaco colocada na superfície exterior da citada parede;

   (b) administrar uma dose de fármaco a partir da parçde mediante o contacto do fármaco com o fluido gastrointestinal;

   (c) embeber fluido para dentro do compartimento, provocando assim a dilatação da terceira composição e a sua acção de empurro de encontro à segunda composição; e (d) administrar a segunda composição que compreende o fármaco, depois de a primeira composição isenta de fármaco se libertar do compartimento.

   (6) uma terceira composição colocada no compartimento, a qual se dilata na presença do fluido que penetra no dispositivo; e (7) meios de saída na mencionada parede para estabelecer uma ligação entre o compartimento e o exterior do dispositivo.

   6 . Processo de acordo com a reivindicação 5, para a preparação dum dispositivo de dosagem, a fim de administrar uma primeira dose e uma segunda dose dum fármaco, caracterizado pelo facto de a referida forma de dosagem compreender:

   (6) meios de saída na mencionada parede para ligar c compartimento e o exterior do dispositivo; e (7) uma dose para libertação substancialmente imediata do fármaco colocada na superfície da referida parede.
7. 7 . Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por verapamil, nimodipine, nitredipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, diltiazem, lidoflazine, tiapamil, guanabenz, isradipine, galopamil, amlodipine, mioflazine e caroverene.
8. 8 . Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, ·'>».

   t · nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.
9. 9 . Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de os referidos meios de saída serem formados por um poro.
10. 10 . Processo para a administração de um fármaco no canal gastrointestinal dum animal de sangue quente, caracterizado pelo facto de compreender as seguintes operações que consistem em:

    (a) se introduzir uma forma de dosagem osmótica de acordo com as reivindicações 1 a 9, no canal gastrointestinal do animal de sangue quente, que compreende:
11. 11 . Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por verapamil, nimodipine, nitredipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, diltiazem, lidoflazine, tiapamil, guanabenz, isradipine, galopamil, amlodipine, mioflazine e caroverene, cloridrato diltiagem midazolam.
12. 12 . Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.
13. 13 . Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de os meios de saída serem formados por lixiviação dum agente formador de poros instalado na parede.
14. 14 . Processo para a administração duma dose dum fármaco duas vezes por dia, a partir duma única forma de dosagem, no canal gastrointestinal dum animal de sangue quente, caracterizado pelo facto de compreender as operações que consistem em se (a) introduzir uma forma de dosagem osmótica no canal gastrointestinal do animal de sangue quente, que se pretende tratar, em que a referida forma de dosagem compreende:
15. 15 . Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por verapamil, nimodipine, nitredipine, nisoldipine, nicardipine, felodipine, diltiazem, lidoflazine, tiapamil, guanabenz, isradipine, galopamil, amlodipine, mioflazine e caroverene.

    cl
16. 16 . Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o mencionado fármaco ser escolhido do grupo formado por nitrato de amilo, trinitrato de glicerilo, nitrito de octilo, nitrito de sódio, tetranitrato de eritritilo, dinitrato de isossorbido, hexanitrato de manitol, tetranitrato de pentaeritritol, pentritol, trinitrato de trietanolamina e fosfato de trolnitrato.
17. 17 . Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de os meios de saída serem formados por um poro formado pela lixiviação dum agente formador de poros da parede do dispositivo.