FI107699B - Annostusmuoto lääkkeen annostelun ajan suhteen vaihtelevien mallien aikaansaamiseksi - Google Patents

Description

107699

Annostusmuoto lääkkeen annostelun ajan suhteen vaihtelevien mallien aikaansaamiseksi - En doseringsform för tidsvarierande monster av läkemedelöver-lätelse 5 Tämä keksintö koskee uutta annostusmuotoa lääkkeen annostelun ajan suhteen vaihtelevien mallien aikaansaamiseksi. Tarkemmin sanoen tämä keksintö koskee annostusmuotoa, joka on valmistettu osmoottiseksi välineeksi, joka käsittää välineen lääkkeen nopeudeltaan ohjelmoiduksi annostelemiseksi lääkkeen vastaanottajalle ajan 10 suhteen vaihtelevina malleina.

Nykyään farmasia ja lääketiede saavat aikaan systeemejä lääkkeen annostelemiseksi vakionopeudella lääkettä vastaanottavalle käyttäjälle. Aikaisempi tekniikka tuottaa infuusiopumppuja, kuten Perry, Carpenter ja Griesenger ovat selostaneet US-paten-15 tissa 4 318 400, oraalisia matriisisysteemejä, kuten Urquhart ja Theeuwes ovat selostaneet US-patentissa 4 863 744, osmoottisia systeemejä, joita Theeuwes ja Hi-guchi ovat patentoineet US-patenteissa 3 845 770 ja 3 916 899, osmopolymeerikäyt-töisiä systeemejä, joita Wong, Barclay, Deters ja Theeuwes ovat muodostaneet US-patentissa 4 783 337, ja implantaatteja, joita Choi ja Heller ovat esittäneet US-20 patentissa 4 093 709 kestoltaan pisimmän lääkkeen vakionopeuksisen annostelun aikaansaamiseksi yhdenmukaisesti toistettavien terapeuttisten tulosten kanssa.

Vaikka nämä aikaisemman tekniikan annostussysteemit saavat aikaan hyvän hoidon • · ·*.*·: ja niillä saavutetaan aiotut tulokset, on kuitenkin olemassa hoito-ohjelmia, jotka ·*.:*: 25 vaativat lääkeannoksen antamisen ajan suhteen vaihtelevina annostelumalleina. Ajan : V: suhteen vaihtelevat lääkkeen annostelumallit sisältävät (1) lääkevapaan väliajan eri :***: pituisten lääkepulssien jälkeen pitkiksi ajoiksi, (2) välittömän lääkeannoksen, jota • · · seuraa lääkevapaa väliaika ja sen jälkeen lääkkeen annostelujakso ja (3) yksittäisen annoksen, jota seuraa viivytetty annos optimaalihoidon aikaansaamiseksi, ja vas- • · · 30 taavia lääkkeen annostelumalleja.

··» • ♦ · *;)/ Esimerkiksi julkaisusta Chromobiologia. Voi. 13. sivut 239-243 (1986) tiedetään, • · · ’·] * että verenpaineella on vuorokaudenaukojen mukainen rytmisyys ja että korkeimmat painearvot havaitaan usein aamun tunteina heti potilaan herättyä. Heräämisessä ta-35 pahtuva verenpaineen kohoaminen vaatii annostelumuodon, joka annetaan nukku- • · · • . maan mentäessä ja joka annostelee lääkettä nukkumisen ajan kestäneen lääkevapaan / väliajan jälkeen. Tämä lääkkeen annostelumalli saa aikaan hoitotarpeen sopivalla • · · • ·* hetkellä, mikä vähentää oleellisesti kohonneen verenpaineen esiintymistä heräämi- 2 107699 sessä. Tällä hetkellä ei ole saatavilla annostelumuotoa, joka täyttää tämän tarpeen. Edellä olevan esityksen perusteella on itsestään selvää, että on olemassa kriittinen ja tällä hetkellä täyttämätön tarve annostelusysteemille, joka kykenee antamaan lääkeannoksen ajan suhteen vaihtelevana annostelumallina. Tarvitaan ohjelmoitava an-5 nostelusysteemi, joka kykenee aikaansaamaan lääkkeen antamiselle halutun aikapro-fiilin aiotun terapeuttisen vaikutuksen saavuttamiseksi.

. Näin ollen edellä olevan esityksen valossa tämän keksinnön välittömänä tavoitteena on saada aikaan uusi annostusmuoto, jolla voitetaan aikaisemman tekniikan puutteet 10 ja tyydytetään täysin annostusmuodon kriittinen ja täyttämätön tarve.

Tämän keksinnön muuna päätavoitteena on saada aikaan annostusmuoto ajan suhteen vaihtelevia lääkkeen annostelumalleja varten optimihoidon saavuttamiseksi.

15 Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan ohjelmoitava lääkkeen annoste-lusysteemi, joka täyttää oleellisesti aikaisemman tekniikan pakottavan tarpeen ja edustaa myös odottamatonta parannusta lääkkeenvalmistusalalla.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan ohjelmoitava lääkkeen annoste-20 lusysteemi, joka on sovitettu annostusmuotoon lääkkeen annostelemiseksi nopeudel- . taan ohjelmoidulla tavalla ajan suhteen vaihtelevin mallein.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan annostusmuoto, joka sisältää :.*·· rakenteellisen välineen lääkevapaiden väliaikojen aikaansaamiseksi, joita seuraa 25 kestoajoiltaan erilaisia lääkkeen annostelujaksoja.

• · • t » • · · • ·

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan annostusmuoto, joka kykenee j·.·. annostelemaan terapeuttisen lääkkeen pikapulssiannoksen, jota seuraa viivytetty • · lääkkeen annostelu, ja sen jälkeen annostelemaan annoksen lääkettä.

V * 30 ... Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan annostusmuoto, joka käsittää kaksi ajoitettua, toisistaan erillään olevaa lääkkeen annosta yhdessä annostusmuo- • · · dossa.

·· I

• « a • · • · 35 Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan annostusmuoto, joka käsittää ; kaksi lääkkeen annosta yhdessä annostusmuodossa, jota voidaan käyttää kahdesti .. .* päivässä tapahtuvaan lääkkeen annosteluun.

« « I

• · • · 3 107699

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan uusi annostusmuoto, joka on valmistettu lääkkeen annosteluvälineen muotoon, joka käsittää välineen lääkkeen pulssitetun annoksen antamiseksi ihmiselle, välineen lääkevapaan väliajan aikaansaamiseksi ja sen jälkeen palautuvan lääkkeen pulssiannoksen aikaansaamiseksi 5 ihmiselle.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada käytettäväksi annostusmuoto, joka annostelee lääkkeen ensimmäisen tai pika-annoksen nukkumaanmenoaikana lääkkeen antamiseksi nukkumisen aikana ja toisen tai viivytetyn lääkeannoksen aikaisin aamulla 10 lääkehoidon antamiseksi herättäessä unesta.

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada käytettäväksi annostusmuoto, joka annostelee lääkkeen ensimmäisen annoksen aamulla ja toisen lääkeannoksen iltapäivällä aikaansaaden näin kaksi lääkeannoshoitoa yhdestä ainoasta annostusmuodosta.

15

Muuna tämän keksinnön tavoitteena on saada aikaan annostusmuoto, joka annostelee lääkettä pulsseina korvaten lääkkeen kahdesti päivässä tapahtuvan annostelun tai lääkkeen kolmasti päivässä tapahtuvan annostelun.

20 Muut tämän keksinnön tavoitteet, piirteet ja edut käyvät selvemmin ilmi lääkkeen-valmistusalaan perehtyneille seuraavasta patenttiselityksestä ajateltuna yhdessä piir-roskuvioiden ja liitteenä olevien patenttivaatimusten kanssa.

• ·

Keksinnön oleelliset tunnusmerkit on esitetty oheisissa patenttivaatimuksissa.

: 25 : Y: Piirroskuvioissa, joita ei ole piirretty mittakaavaan, vaan on esitetty keksinnön eri : “ toteutusmuotojen valaisemiseksi, piirroksen kuviot ovat seuraavat: ·· · • · · • · • ·

Kuvio 1 on kuvanto tämän keksinnön aikaansaamasta annostussysteemistä, joka an- 30 nostusmuoto on suunniteltu, mitoitettu ja sovitettu päästämään biologiseen käyttö- ... ympäristöön ajan suhteen vaihtelevia lääkkeen annostelumalleja mukaan luettuna * lääkevapaat väliajat lääkeannosten välissä; • · · • · · • : *]: Kuvio 2 on kuvanto kuvion 1 annostusmuodosta, jossa kuvio 2 esittää lääkeannosta 35 ulkopinnoilla lääkkeen antamiseksi heti lyhyessä ajanjaksossa vastaanottajalle, mitä ‘ . seuraa lääkevapaa väliaika annostussysteemin sisäosasta; • « ·· · • · · • · • · 4 107699

Kuvio 3 on aukileikattu kuvanto kuviosta 1 ja se esittää sisärakennetta annostussys-teemissä, jolla aikaansaadaan lääkevapaan jakson väliaika, jota seuraa lääkkeen an-nostelujakso ajan kuluessa; 5 Kuvio 4 on aukileikattu kuvanto kuviosta 1 ja se esittää annostusmuotoa, joka on valmistettu ohjelmoitavaan annostusmuotoon, joka aikaansaa ajan suhteen vaihtele-via lääkkeen annostelumalleja mukaan luettuna lääkevapaat väliajat lääkeannosten välillä, joilla on erilaisia lääkkeen vapautumisen kestoaikoja mukaan luettuna välitön lääkkeen annosteluja pitkäaikainen lääkkeen annostelu, joista jälkimmäinen an-10 nostellaan lukemattomien poistokanavien läpi;

Kuvio 5 on käyrästö, joka esittää osmoottisten polymeerien ryhmän kehittämää osmoottista painetta megapascaleissa; 15 Kuviot 6, 8 ja 10 esittävät vapautumisnopeuskuviota tunneissa tämän keksinnön aikaansaamilla annostelusysteemeillä; ja

Kuviot 7, 9 ja 11 esittävät kumulatiivista vapautunutta määrää pitkän ajanjakson aikana tämän keksinnön aikaansaamista annostusmuodoista.

20

Piirroskuvioissa ja patenttiselityksessä samoja osia toisiinsa liittyvissä kuvioissa on merkitty samoilla numeroilla. Termejä, jotka esiintyvät aikaisemmin patenttimääri-tyksessä ja piirroskuvioiden kuvauksessa sekä niiden toteutusmuodoissa, kuvataan • · · *· 1: tarkemmin muualla selostuksessa.

: 25 • · V.· Kääntyen nyt yksityiskohtaisesti piirroskuvioiden puoleen, jotka piirroskuviot ovat :***: esimerkki tämän keksinnön aikaansaamista annostusmuodoista ja joita esimerkkejä ei ole pidettävä rajoittavina, erästä esimerkkiä annostusmuodosta kuvataan kuviossa • · 1 ja sitä on merkitty numerolla 10. Kuviossa 1 annostusmuoto 10 käsittää kuoren 30 11, joka koostuu seinämästä 12 ja ympäröi sisäosastoa ja muodostaa sen, jota kuvi- ossa 1 ei näy. Annostusmuoto 10 käsittää lisäksi ainakin yhden poistovälineen 13 tai • · · useampia kuin yhden poistovälineen 13 annostusmuodon 10 sisustan yhdistämiseksi annostusmuodon 10 ulkopuolen kanssa.

• · · • · · • · :1 1: 35 Piirroskuviossa 2 näkyvä annostusmuoto 10 esittää erästä tässä yhteydessä edullista valinnaista tämän keksinnön toteutusmuotoa, joka käsittää ulkopinnoitteen 14 sei- • · .. . nämän 12 ulkopinnalla. Pinnoite 14 on koostumus, joka sisältää 2-200 mg lääkettä » · · ·1 15, joka on esitetty pisteinä. Ulkopinnoite 14 muodostaa välittömän lääkkeen 15 5 107699 ohjelmoitavien annostelumallien mukaisesti, jotka annostusmuoto 10 saa aikaan. Lääke 15 on sekoitettu vesiliukoiseen, kalvon muodostavaan kantoaineeseen, kuten metyyliselluloosaan, hydroksipropyyliselluloosaan, hydroksipropyylimetyylisellu-loosaan, ja hydroksipropyyliselluloosan ja hydroksipropyylimetyyliselluloosan se-5 oksiin, joihin on valinnaisesti sekoitettu pehmitintä, kuten polyetyleeniglykolia tai asetyloituja triglyseridejä tms. Pinnoite 14 saa aikaan välittömän lääkehoidon, koska kalvopinnoite 14 liukenee tai hajoaa nesteen läsnäollessa ja samanaikaisesti annostelee lääkettä 15 lääkkeen vastaanottojen. Pinnoite 14, joka sisältää lääkettä 15, muodostaa (1) välittömän lääkkeen, jota seuraa lääkevapaa väliaika ja (2) se suoriutuu 10 olennaisesti siitä ajasta, joka vaaditaan lääkkeen 15 annosteluun annostusmuodon 10 sisäosasta. Annostusmuoto 10 tarvitsee käynnistysaikaa imeäkseen ulkopuolista nestettä seinämän 12 läpi, jotta annostusmuoto 10 luovuttaisi hydrodynaamisesti lääkettä poistovälineen 13 läpi.

15 Annostusmuoto 10, jonka tämä keksintö saa aikaan ja joka nähdään edellä mainituissa piirroskuvioissa, voidaan valmistaa lääkkeen 15 antamiseksi oraalista tietä ja toisessa toteutusmuodossa annostusmuoto, joka sisältää ulkopuolista lääkettä 15, voidaan mitoittaa ja muotoilla lääkkeen 15 antamiseksi kielenalaista ja suuontelotie-tä. Kielenalaista ja suuontelotietä voidaan käyttää nopeampaan hoitoon ja niitä voi-20 daan käyttää, kun hoitoon tarvitaan pienehkö lääkeannos. Suuontelo- ja kielenalaista tietä voidaan käyttää lääkkeen 15 maksa-aineenvaihdunnan ensimmäisen läpikulun kiertotienä. Kielenalaista ja suuontelotietä voidaan käyttää lääkkeen ensimmäisen . . pulssin antamiseen, minkä jälkeen annostusmuodon 10 annetaan päästä mahalauk- • · · *· ’·' kuun lääkkeen seuraavaa annostelua varten.

• · · 25 • ·

Piirroskuviossa 3 annostusmuoto 10 on valmistettu osmoottiseksi välineeksi ja se • · · ·...: nähdään aukileikatussakuvannossa kohdassa 16. Piirroskuviossa 3 annostusmuoto 10 :*·]: käsittää kuoren 11, seinämän 12, joka on leikattu auki kohdasta 16 ja joka seinämä 12 ympäröi sisäosastoa 17 ja vapauttaa sitä. Seinämä 12 sisältää vähintään yhden pois-30 tovälineen 13, joka yhdistää osaston 17 annostusmuodon 10 ulkopuolen kanssa. An-nostusmuoto 10 voi sisältää useampia kuin yhden poistovälineen 13, kuten tässä pa- • · · . L.. tenttiselityksessä myöhemmin esitetään.

• · · • · « : V Annostusmuodon 10 seinämä 12 koostuu kokonaan tai ainakin osaksi koostumukses- ·*.**: 35 ta, joka laskee lävitseen käyttöympäristössä olevaa ulkopuolista nestettä. Seinämä 12 on oleellisesti läpäisemätön lääkkeen ja muiden osastossa 17 läsnä olevien valin- ..... naisten aineosien kululle. Puoliläpäisevä seinämä 12 on oleellisesti inertti, ts. se • · · · · * * säilyttää fysikaalisen ja kemiallisen yhtenäisyytensä sinä aikana, kun lääkettä annos- 6 107699 teilaan annostusmuodosta 10. Tällä hetkellä edullisessa toteutusmuodossa seinämä 12 on muodostettu kokonaan tai ainakin osittain aineesta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat selluloosaeetteri, selluloosaesteri, selluloosaesteri-eetteri. Selluloo-sapolymeerin substituointiaste, D.S. anhydroglukoosiyksikössä on yli 0 ja korkein-5 taan 3. Substituointiasteella tarkoitetaan niiden hydroksyyliryhmien keskilukumää-rää, joka on alunperin läsnä selluloosapolymeerin muodostavassa anhydroglukoosiyksikössä, jotka substituoiva ryhmä on korvannut. Tyypillisiä materiaaleja ovat aineet, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat selluloosa-asylaatti, selluloosadiasy-laatti, selluloosatriasylaatti, selluloosa-asetaatti, selluloosadiasetaatti, selluloosatri-10 asetaatti, mono-, di- ja triselluloosa-alkanylaatit, mono- di- ja triselluloosa-aro-sylaatit yms. Esimerkkipolymeereja ovat selluloosa-asetaatti, jonka D.S. on korkeintaan 1 ja asetyylisisältö korkeintaan 21 %; selluloosa-asetaatti, jonka asetyylisisältö on 32-39,8 %; selluloosa-asetaatti, jonka D.S. on 1-2 ja asetyylisisältö 21-35 %; selluloosa-asetaatti, jonka D.S. on 2-3 ja asetyylisisältö 35-44,8 % yms. Tyypilli-15 sempiä selluloosapolymeereja ovat selluloosapropionaatti, jonka D.S. on 1,8 ja pro-pyylisisältö 39,2-45 % ja hydroksyylisisältö 2,8-5,4 %; selluloosa-asetaatti-butyraatti, jonka D.S. on 1,8 ja asetyylisisältö 13-15 % ja butyylisisältö 34-39 %; selluloosa-asetaattibutyraatti, jonka asetyylisisältö on 2-29 %, butyryylisisältö 17-53 % ja hydroksyylisisältö 0,5-4,7 %; selluloosatriasylaatit, joiden D.S. on 2,9-3, kuten 20 selluloosatriasetaatti, selluloosatrivaleraatti, selluloosatrilauraatti, selluloosatripal-mitaatti, seUuloosatrisukkinaatti- ja selluloosatrioktanoaatti; selluloosadiasylaatit, joiden D.S. on 2,2-2,6, kuten selluloosadisukkinaatti, selluloosadipalmitaatti, sellu-^ . loosadioktanoaatti, selluloosadipentanoaatti, selluloosan koesterit, kuten selluloosa- * * / asetaattibutyraatti ja selluloosa-asetaattipropionaatti yms.

• · · *·:·' 25 • · V.* Muita puoliläpäisevän seinämän muodostavia polymeerejä ovat asetaldehydidime- * · · ·...·* tyyliselluloosa-asetaatti, seUuloosa-asetaattietyylikarbamaatti, selluloosa-asetaatti- • · · • metyylikarbamaatti, selluloosa-asetaattidimetyyliaminoasetaatti, puoliläpäisevät :***: polyamidit; puoliläpäisevät polyuretaanit; puoliläpäisevät sulfonoidut polystyreenit; 30 puoliläpäisevät silloitetut, selektiivisesti läpäisevät polymeerit, jotka on muodostettu kerasaostamalla polyanionia ja polykationia, kuten on paljastettu US-patenteissa 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 ja 3 546 142; puoliläpäisevät poly- • · · meerit, jotka Loeb ja Sourirajan ovat paljastaneet US-patentissa 3 133 132; puolilä- : V päisevät, kevyesti silloitetut polystyreenijohdannaiset; puoliläpäisevä, silloitettu • ·· :...· 35 poly(natriumstyreenisulfonaatti); ja puoliläpäisevä, silloitettu poly(vinyylibentsyyli- trimetyyliammoniumkloridi). Polymeerit ovat alalla tunnettuja US-patenteista 3 845 770; 3 916 899 ja 4 160 020, ja teoksesta Handbook of Common Polymers, toimittaneet Scott J.R. ja Roff, W. J., 1971, julkaisija CRC Press, Cleveland, Ohio.

7 107699

Toisessa toteutusmuodossa piirroskuvion 3 annostusmuodon 10 seinämä 12 sisältää valinnaisesti 0-30 paino-% ainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat sellu-loosaeetteri, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydroksipropyyliselluloosa ja hydroksipropyylimetyyliselluloosa, ja 0-30 paino-% polyetyleeniglykolia. Kaikkien 5 seinämän 12 muodostavien komponenttien kokonaispaino on 100 paino-%.

Piirroskuvion 3 annostusmuoto 10 sisältää ensimmäisen koostumuksen tai ensimmäisen kerroksen 18, joka on sijoitettu osastoon 17 kanavan 13 viereen. Kerros 18 on lääkevapaa. Kerros 18 saa aikaan lääkevapaan jakson ennen kuin lääkettä annos-10 teilaan osastosta 17, tai kerros 18 saa aikaan lääkevapaan väliajan pinnoitteen 14 ulkopuolelta annostellun lääkkeen 15 ja sisäosastosta 17 annostellun lääkkeen välillä. Ensimmäinen kerros 18 sisältää ainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat osmoottinen vaikutusaine 19, jota edustavat merkit V, ja osmopolymeeri 20, jota edustavat neliöt. Ensimmäinen kerros 18 sisältää valinnaisesti sideainetta 21, jota 15 edustavat aaltoviivat.

Termi osmoottinen vaikutusaine 19 sisältää tässä käytettynä myös osmoottisesti tehokkaan liuotteen, osmoottisesti tehokkaat yhdisteet ja osmoottisen aineen. Osmoottisesti tehokkaita yhdisteitä, joita voidaan käyttää tämän keksinnön tarkoituk-20 siin, ovat epäorgaaniset ja orgaaniset yhdisteet, joilla on osmoottinen painegradientti seinämän 12 poikki ulkopuolista nestettä vastaan. Osmoottisesti tehokkaita yhdisteitä, jotka ovat hyödyllisiä esillä olevaan tarkoitukseen, ovat magnesiumsulfaatti, . . magnesiumkloridi, natriumkloridi, litiumkloridi, kaliumsulfaatti, natriumkarbonaatti, ** natriumsulfiitti, litiumsulfaatti, kaliumkloridi, kalsiumbikarbonaatti, natriumsulfaat- • « « 25 ti, kalsiumsulfaatti, kaliumhappofosfaatti, kalsiumlaktaatti, d-mannitoli, urea, inosi- *.v toli, magnesiumsukkinaatti, viinihappo, hiilihydraatit, kuten raffinoosi, sakkaroosi, • · · glukoosi, α-d-laktoosimonohydraatti ja näiden seokset. Yhdistettä on alunperin läs- •« · : V nä ensimmäisessä kerroksessa 18 ylimäärin ja se voi olla missä tahansa fysikaalises- :T: sa muodossa, kuten hiukkasena, kiteenä, kuulana, tablettina, nauhana, jauhettuna, 30 pulveroituna, kalvona tai rakeena. Eri osmoottisesti tehokkaiden yhdisteiden ja os-moottisten yhdisteiden seosten kyllästettyjen vesiliuosten osmoottiset paineet ** « 37 °C:ssa luetellaan taulukossa 1. Kyseisessä taulukossa osmoottinen paine π on MPa-yksiköissä. Osmoottinen paine mitataan kaupallisesti saatavalla osmometrillä, : V joka mittaa höyrynpaineiden eron puhtaan veden ja analysoitavan liuoksen välillä ja 35 standardi termodynaamisten periaatteiden mukaisesti höytynpaine-ero muutetaan osmoottiseksi paineeksi. Taulukossa I on esitetty osmoottisia paineita välillä 2,0- 50,7 MPa; tämä keksintö sisältää luonnollisesti alempien osmoottisten paineiden käytön nollasta alkaen ja suurempien osmoottisten paineiden käytön kuin taulukossa 8 107699 I esimerkkinä on esitetty. Esillä oleviin mittauksiin käytetty osmometri on nimeltään Model 302B, Vapor Pressure Osmometer, valmistaja Hewlett Packard Co., Avondale, PA.

5 Taulukko I

Yhdiste tai seos Osmoottinen paine, MPa

Laktoosi-fruktoosi 50,7

Dekstroosi-fruktoosi 45,6 10 Sakkaroosi-fruktoosi 43,6

Mannitoli-fruktoosi 42,0

Natriumkloridi 36,1

Fruktoosi 36,1

Laktoosi-sakkaroosi 25,3 15 Kaliumkloridi 24,8

Laktoosi-dekstroosi 22,8

Mannitoli-dekstroosi 22,8

Dekstroosi-sakkaroosi 19,2

Mannitoli-sakkaroosi 17,2 20 Sakkaroosi 15,2

Mannitoli-laktoosi 13,2

Dekstroosi 8,3 . . Kaliumsulfaatti 4,0 ’* / Mannitoli 3,8 • · · 25 Kolmiemäksinen natriumfosfaatti. 12H20 3,6 *·:·: Kaksiemäksinennatriumfosfaatti.7H20 3,1 ···

Kaksiemäksinen natriumfosfaatti. 12H20 3,1 • · · : Kaksiemäksinen natriumfosfaatti, kidevedetön 2,9

Yksiemäksinen natriumfosfaatti.H20 2,8 30

Toisessa tekniikassa osmoottinen paine niitataan käyttäen kuparifeirosyanidilla kyl- « lästettyä huokoista kennoa, joka on täytetty vedellä ja upotettu kyseistä vesiliuosta t· sisältävään astiaan. Paine mitataan laitteeseen liitetyn manometrin avulla. Systeemin • « t .

• ·* annetaan seistä, kunnes paineen nousua ei enää esiinny. Tämän jälkeen osmoottinen ..: 35 paine tasapainotetaan juuri ja juuri liuospylväänä olevalla hydrostaattisella paineel- la. Jopa useiden kymmenien megapascalien paine voidaan niitata käyttämällä kapil-laarinanometriä painemittaukseen. Muita menetelmiä, joita voidaan käyttää osmoottisen paineen mittaukseen, on tämän laitteiston käyttö ja riittävän paineen kohdis 9 107699 taminen liuokseen osmoottisen painelukeman tasapainottamiseksi painemittarissa. Painelaskelmia voidaan tehdä myös veden taitekertoimen muutoksista puristuksen alaisena ja pietsoelektristen mittareiden käytöstä. Osmoottisen paineen mittaustekniikkaa on selostettu teoksessa Physical Chemistry, toimittanut Walter J. Moore, 5 kolmas painos, sivut 136-137 (1962), julkaisija Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, N.J.

Tämän keksinnön tarkoituksiin osmoottisen vaikuttaja-aineen tai lääkkeen 15 liukoisuus nesteeseen voidaan määrittää erilaisilla alalla tunnetuilla tekniikoilla. Eräässä 10 menetelmässä valmistetaan välineen 19 tai lääkkeen 15 kyllästetty liuos, esim. neste ja ko. väline tai lääke ja varmistetaan analyysillä se välineen tai lääkkeen määrä, joka on läsnä tarkassa nestemäärässä. Yksinkertainen laite tähän tarkoitukseen koostuu keskikokoisesta koeputkesta, joka on kiinnitetty pystyasentoon vesihauteeseen vakio-lämpötilaan ja paineeseen, esim. 37,5 °C:seen 100 kPa:n paineeseen. Neste ja väline 15 tai lääke asetetaan putkeen ja niitä hämmennetään moottorikäyttöisen pyörivän lasi-kierukan avulla. Annetun sekoitusjakson jälkeen tarkka painomäärä nestettä analysoidaan ja sekoitusta jatketaan tietty lisäaika. Jos analyysi ei osoita nousua peräkkäisten sekoitusjaksojen jälkeen, kun nesteessä on läsnä ylimäärin kiinteää välinettä tai lääkettä, liuos on kyllästetty ja tuloksia pidetään välineen tai lääkkeen liukoisuutena 20 nesteeseen. Lukuisia muita menetelmiä on käytettävissä välineen tai lääkkeen liukoisuuden määrittämiseksi nesteeseen. Tyypillisiä menetelmiä, joita käytetään liukoi-suuden mittaamiseen, ovat kemiallinen analyysi, tiheyden, taitekertoimen, säh- : köjohtavuuden yms. mittaus. Yksityiskohtia eri menetelmistä liukoisuuksien määrit- • · · . y. tämiseksi on kuvattu julkaisussa United States Public Health Service Bulletin No. 67 .···. 25 of the Hygienic Laboratory: Encyclopedia of Science and Technology. Voi. 12, sivut 542-556, 1971, McGraw-Hill, Inc.; Encyclopaedic Dictionary of Physics. Voi. 6, si- \.l vut 545-557, 1962, Pergamon Press Inc., yms.

• · « ♦

Osmopolymeereja 20, jotka ovat hyväksyttävissä ensimmäisen kerroksen 18 muodos-: 30 tukseen, ovat hydrofiihset polymeerit, jotka ovat silloittamattomia tai kevyesti silloi-v: tettuja esim. ioni-, vety- tai kovalenttisten sidosten muodostamilla ristisilloilla. Tä- i · män keksinnön tarkoituksiin osmopolymeerit 20 ovat vuorovaikutuksessa veden ja • · .··♦. vesipitoisten biologisten nesteiden kanssa ja muodostavat liuoksen tai suspension, *·* jolla on korkea osmoottinen paine ja joka pumppautuu osmoottisesti poistovälineen *·**· 35 13 läpi. Osmopolymeerit voivat olla kasvi- tai eläinalkuperää, jotka on valmistettu • · · : modifioimalla luonnossa esiintyviä rakenteita, ja synteettisiä osmopolymeereja. Hyd- rofiilisia polymeerimateriaaleja tähän tarkoitukseen ovat poly(hydroksialkyylime-takrylaatti), poly(N-vmyyli-2-pyrrolidoni), unioniset ja kationiset hydrogeelit, poly- 10 107699 elektrolyyttikompleksit, poly(vinyylialkoholi), jolla on pieni asetaattijäämä ja joka on silloitettu glyoksaalilla, formaldehydillä tai glutaarialdehydillä, metyyliselluloosa, joka on silloitettu dialdehydillä, silloitetun agarin ja karboksimetyyliselluloosan seos, vesiliukoinen, vedessä paisuva kopolymeeri, joka on valmistettu muodostamalla dis-5 persio maleiinihappoanhydridin ja styreenin, eteenin, propeenin, buteenin tai isobu-teenin hienojakoisesta kopolymeerista silloitettuna 0,001 - noin 0,5 moolilla moni-tyydyttymätöntä silloitusainetta moolia kohti kopolymeerissa olevaa maleiinihappo-anhydridiä, N-vinyyhlaktaamien vedessä paisuvat polymeerit silloitettuna polyety-leenioksideilla yms.

10

Muita osmopolymeereja ovat osmopolymeerit, jotka on silloitettu 0,05-60 prosenttisesti, hydrofiiliset hydrageelit, jotka tunnetaan happamana CarbopolR-karboksipoly-meerina, CyanamerR-polyakryyliamideina, silloitettuina vedessä paisuvina indeeni-maleiinihappoanhydridipolymeereina, Good-riteR-polyakryylinä, Aqua-KeepsR-15 akrylaattipolymeerina, diesterillä silloitettuna polyglukaanina yms. Osmopolymeerit ovat alalla tunnettuja US-patenteista 3 865 108, julkaistu nimellä Hartop; US-4 002 173, julkaistu nimellä Manning; US-4 207 893, julkaistu nimellä Michaels; ja julkaisusta Handbook of Common Polymers, Scott ja Roff, julkaisija Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio.

20

Muita osmopolymeereja, joita voidaan käyttää ensimmäisen kerroksen aikaansaami-ί/.j seen, ovat agaroosi, alginaatit, amylopektiini, arabinoglaktaani, karrageeni, eukeu- ma, fukoidani, furkellaraani, gelatiini, guarkumi, agarkumi, arabikumi, gattikumi, karaijakumi, traganttikumi, hypnea, laminariini, johanneksen leipäpuupapukumi, • · .**·. 25 pektiini, polyvinyylialkoholi, polyvinyylipyrrolidoni, propyleeniglykoliaginaatit, n- vinyylilaktaamipolysakkaridit, ksantaanikumi yms. Osmopolymeerit ovat tunnettuja • · teoksesta Controlled Release System Fabrication Technology. Voi. II, sivu 46, * (1988) julkaisija CRC Press, Inc.

• · · • · · *·* ' 30 Hydrofiilisen polymeerin, osmopolymeerin tai osmopolymeerin ja osmoottisen vai- v : kutusaineen koostumuksen osmoottinen paine voidaan mitata alaan perehtyneiden toimesta mittaamalla sellaisen koostumuksen tilavuuden ja painon kasvu, joka sisäl- • · .···. tää osmopolymeeria tai osmoottista vaikutusainetta. Mittaukset suoritetaan asetta- **\ maila koostumus kuppiin, jossa on puoliläpäisevä seinämä, joka ympäröi suolaker- ’ ' 35 rasta, ja sisempi, nestettä läpäisemätön membraani, ja joka kuppi on upotettu : V 37 °C:ssa olevaan veteen. Koostumuksen osmoottinen paine määritetään kupin pai- nonlisäyksestä verrattuna samanlaiseen kuppiin, joka on täytetty kyllästetyllä osmoottisen vaikutusaineen, kuten natriumkloridin liuoksella, joka sisältää ylimäärin 11 107699 osmoottista vaikutusainetta. Sen jälkeen, kun osmoottisen vaikutusaineen osmoottinen paine on tiedossa osmopolymeerin osmoottinen paine lasketaan siitä.

Osmoottisesti aktiivisesta liuoksesta syntynyt osmoottinen paine voidaan varmentaa 5 Van't Hoffin lain yksinkertaistetulla muodolla, joka ilmaistaan yhtälöllä 1: π = RTiC? (1) mw2 10 jossa π on osmoottisen liuotteen synnyttämä osmoottinen paine, R on kaasuvakio, T on lämpötila (°K), C2 on osmoottisen liuotteen väkevyys liuoksessa (mg/ml), MW2 on liuotteen moolimassa ja i on ionisoituvien ryhmien tai kohtien lukumäärä molekyyliä kohti pienillä molekyyleillä, jolloin yhdisteen liukoisuus voidaan laskea sijoittamalla C = S, kuten nähdään oheisesta yhtälöstä 2: 15 π = RTiS (2) MW2

Hydrofhlisilla polymeereillä, jotka ovat tavallisesti veteen sekoittuvia, osmoottinen 20 potentiaali on tällöin edullista mitata veden imeytymän avulla, jossa polymeerin pai-nonlisäys sisältyy edellä kuvatun puoliläpäisevän kupin sisäosaan. Osmopolymeerin osmoottinen paine millä tahansa vesihydratointiasteella lasketaan puoliläpäisevän : kupin tunnetusta vedenläpäisevyydestä yhtälön 3 mukaisesti: • · • · » • · · .·*·. 25 π= fdv/dfl h AK (3) • · • · ··♦ • · · • · · * jossa (dv/dt) on veden imeytymisnopeus, h on membraanin paksuus, A on mem-braanin pinta-ala ja K on membraanin vedenläpäisevyys.

: 30 • · · : Liitteenä oleva kuvio 5 esittää joidenkin osmopolymeerien osmoottista profiilia.

:v: Yhtälön 1 mukaisesti osmoottinen potentiaali on verrannollinen polymeeriketjussa • · .···. olevaan ionisoituvaan ryhmään. Jos oletetaan, että C2 on suunnilleen sama kaikilla **\ sekoittuvilla polymeereillä, ionisoitumistiheys (i/MW2) on määräävä tekijä eri hyd- ] * 35 rofiihsten polymeerien osmoottisessa potentiaalissa. Kuviossa 5 ympyröiden muo- : dostama käyrä tarkoittaa polyetyleenioksidia, jonka moolimasa on 5 000 000, merkkien x yhdistämä käyrä tarkoittaa natriumkarboksimetyyliselluloosaa, jossa H tarkoittaa korkeaa viskositeettia ja F tarkoittaa elintarvikelaatua olevaa selluloosaa 12 107699 (NaCMC.7HF), kolmioiden yhdistämä käyrä tarkoittaa hydroksipropyylimetyylisel-luloösaa, neliöiden yhdistämä käyrä tarkoittaa hydroksipropyyliselluloosaa ja vinoneliöiden yhdistämä käyrä tarkoittaa tärkkelystä. Liitteenä olevassa taulukossa II verrataan i/MW2-arvoja osmopolymeerien ryhmällä, joka osoittaa, että mitä suu-5 rempi on polymeerin ionisoitumistiheys, sitä suurempi on sen osmoottinen potentiaali, mikä noudattaa samoja suhteellisia parametreja kuin kuviossa 5 nähdään. Kuviossa 5 hydratoitumiskerroin on suhde (Wh/Wp), jossa Wh on osmopolymeeriin imeytyneen veden paino ja WP on kuivan osmopolymeerin paino. Kuviossa 5 nimi KlucelR EF tarkoittaa hydroksipropyyliselluloosaa, kiqaimet HPMC tarkoittavat 10 hydroksipropyylimetyyliselluloosaa ja PlyoxR Coagulant tarkoittaa polyetyleeni-oksidia, jonka moolimassa on 5 000 000.

Taulukko Π

Osmopolymeerien fysikaalis-kemialliset ominaisuudet 15

Toistuvan yksikön Ionisoitumistiheys

Polymeeri i moolimassa i/MW2 (x 102)

Sorbitoli 6 182 3,3

Polyetyleenioksidi 1 44 2,27 20 Natriunikarboksivinyylipolymeeri 2 94 2,13

Kaliumkarboksivinyylipolymeeri 2 110 1,82 .·/·: Karboksivinyylipolymeeri 1 72 1,39 : Pektiini 1 200 0,50 • · ·

Hydroksipropyylimetyyliselluloosa 1 201 0,50 .···. 25 Hydroksipropyyliselluloosa 1 336^ 0,30 • · · *.·.* Kun molaarinen substituutio on 3,0 • · · ' • · ·

Ensimmäisen kerroksen 18 viskositeetti on yleensä noin 100-10 000 000 mPa.s, kun • · · *·* * 30 annostusmuoto 10 on käytössä eläimen lämpötilassa välillä 35-45 °C. Ensimmäinen V : kerros voi koostua esim. polyetyleenioksidista, jonka moolimassa on 10 000-7 000 000, 1-prosenttisella liuoksella viskositeetti on yleensä välillä 5-20 000 mPa.s • · .···. 23 °C:n huoneenlämpötilassa; ensimmäisellä kerroksella 18, joka koostuu polyvi- nyylipyrrolidonista, jonka moolimassa on välillä 10 000-5 000 000, viskositeetti on * ' 35 10-prosenttisella liuoksella yleensä välillä 5-5000 mPa.s 25 °C:ssa; hydroksipro- : pyylimetyyliselluloosalla, jonka moolimassa on välillä 9000-241 000, viskositeetti on 2-prosenttisessa liuoksessa vesiväliaineessa noin 3 mPa.s Ubbelohde-viskositeettina 20 °C:ssa. Ensimmäisen kerroksen viskositeetti tai muiden koostu- 13 107699 musten viskositeetti varmennetaan tavanomaisin mittauksin. Viskositeetti tai se vastus, jonka koostumus taijoaa virtaukselle, kun se saatetaan leikkausrasituksen alaiseksi, voidaan mitata Wells-Brookfiled-viskosimetrilla. Menetelmät ja laite viskositeetin mittaamiseksi ovat tunnettuja teoksesta Pharmaceutical Sciences. Reming-5 ton, 14, painos, sivut 359-71 (1970), julkaisija Mack Publishing Co. Easton, PA.

Kuten kuviosta 3 nähdään, annostusmuoto 10 sisältää toisen kerroksen tai lääkeker-, roksen 22. Lääkekerros 22 sisältää lääkettä 15, joka on esitetty pisteillä. Termi "lääke" sisältää tässä käytettynä minkä tahansa fysiologisesti tai farmakologisesti 10 aktiivisen aineen, joka saa aikaan paikallisen tai elimistövaikutuksen eläimissä, mukaan luettuna tasalämpöiset nisäkkäät; ihmiset ja muut korkeammat nisäkkäät; linnut; lemmikki-, urheilu- ja kotieläimet; laboratorioeläimet; kalat; matelijat ja eläin-tarhaeläimet. Termi "fysiologisesti" tarkoittaa tässä käytettynä lääkkeen antamista yleensä normaalitasojen ja -vaikutusten aikaansaamiseksi. Termi "farmakologisesti" 15 tarkoittaa tässä käytettynä yleensä vaihtelevia reaktioita isäntäeläimelle annetun lääkkeen määrään. Ks. Stedman's Medical Dictionary, 1966, julkaisija Williams and Wilkins, Baltimore, MD.

Aktiivinen lääke 15, jota voidaan annostella, käsittää epäorgaanisia ja orgaanisia 20 yhdisteitä rajoituksetta mukaan luettuna lääkkeet, jotka vaikuttavat ääreishermoihin, adrenergisiin reseptoreihin, kolinergisiin reseptoreihin, hermojärjestelmään, luuston lihaksiin, sydänverisuonistoon, sileisiin lihaksiin, verenkiertojäijestelmään, hermo- : solujen yhtymäkohtiin, keskipakoishermojen yhtymäkohtiin, umpieritysjärjestel- mään, hormonijäijestelmiin, immunologiseen systeemiin, lisääntymisjärjestelmään, f; 25 luustoon, autokoidijäijestehmin, ravitsemus-ja eritysjäijestelmiin, autokoidiravitse-• · · :·.·. mus- ja eritysjäijestelmien hillitsemiseen ja autokoidien ja histamiinijäijestelmien [·:·. hillitsemiseen. Aktiivisia lääkkeitä, joita voidaan annostella vaikuttamaan näihin • · · vastaanottajajärjestelmiin, ovat kouristuksenestoaineet, kipulääkkeet, Parkinsonin- ... tautilääkkeet, tulehduslääkkeet kalsiumin vasta-aineet, puudutusaineet, mikrobeja • · · 30 tappavat aineet, malarialääkkeet, loistentoijunta-aineet, verenpainelääkkeet, antihis- • · · *·* ’ tamiinit, kuumelääkkeet, alfa-adrenerginen vaikutusaine, alfasalpaajat, biomyrkyt, :*·*: bakteerimyrkyt, keuhkoputken laajentajat, beta-adrenergiset salpauslääkkeet, hedel- * · :***: möitystä estävät aineet, sydänverisuonilääkkeet, kalsiumkanavan ehkäisyaineet, dep- • · · • . ressantit, diagnostiikka-aineet, virtsaneritystä edistävät aineet, elektrolyytit, hyp- * * 35 noosilääkkeet, hormoniaineet, liikasokerisuuslääkkeet, lihastensupistusaineet, lihas-: ten rentoutusaineet, silmälääkkeet, psyykkistä energiaa lisäävät aineet, parasympaa- tikusta kiihottavat aineet, rentoutuslääkkeet, sympaatikusta kiihottavat aineet, rau- 14 107699 hoituslääkkeet, virtsaputkiseudun lääkkeet, emätinlääkkeet, vitamiinit, ei-steroidiset tulehduslääkkeet, angiotensiiniä muuttavat entsyymit, polypeptidilääkkeet yms.

Esimerkkilääkkeitä 15, jotka ovat erittäin liukoisia veteen ja joita voidaan annostella 5 tämän keksinnön annostusmuodolla 10, ovat proklooriperatsiiniedisylaatti, ferrosulfaatti, aminokapronihappo, kaliumkloridi, mekamyyliamiinihydrokloridi, prokaii-niamidihydrokloridi, amfetamiinisulfaatti, bentsfetamiinihydrokloridi, isoprotereno-lisulfaatti, metamfetamiinihydrokloridi, fenmetratsiinihydrokloridi, betanekoliklori-di, metakoliinikloridi, pilokarpiinihydrokloridi, atropiinisulfaatti, skopolamiinibro-10 midi, isopropamidijodidi, triheksetyylikloridi, fenfonniinihydrokloridi, metyylifeni-daattihydrokloridi, kimetidiinihydrokloridi, teofylbinikolinaatti, kefaleksiinihyd-rokloridi yms.

Esimerkkilääkkeitä 15, jotka ovat niukkaliukoisia veteen ja joita voidaan annostella 15 tämän keksinnön annostusmuodolla 10, ovat difenidoli, meklitsiinihydrokloridi, proklooriperatsiinimaleaatti, fenoksibentsamiini, trietyyUperatsiinimaleaatti, anisin-dioni, difenadionierytrityybtetranitraatti, digoksiini, isoflurofaatti, asetatsolamidi, metatsolamidi, bendroflumetiatsidi, klooripropamidi, tolatsamidi, kloorimadinoni-asetaatti, fenaglykodoli, allopurinob, alumiiniaspiriini, metotreksaatti, asetyylisul-20 fisoksatsob, erytromysiini, progestiinit, estrogeenit, progestaattiset aineet, kortiko-steroidit, hydrokortisoni, hydrokortikosteroniasetaatti, kortisoniasetaatti, triamkino- • · \*·: Ioni, metylesteroni, 17-betaestradioli, etinyyliestradioli, etinyyliestradiolin 3-metyy- lieetteri, prednisoloni, 17-beta-hydroksiprogesteroniasetaatti, 19-norprogesteroni, :V: norgestreli, noretindroni, noretisteroni, noretideroni, progesteroni, norgesteroni, :***: 25 noretynodreli yms.

• ♦ · ·· · • « · • · • ·

Esimerkkejä muista lääkkeistä 15, joita voidaan annostella annostusmuodolla 10, ovat aspiriini, indometasiini, napokseeni, fenoprofeeni, sulindakki, indoprofeeni, ... nitroglyseriini, isosorbididinitraatti, propanololi, timololi, atenololi, alprenololi, si- 30 metidiini, klonidiini, imipramiini, levodopa, klooripromaksiini, metyylidopa, dihyd- ♦ · ♦ *♦* * roksifenyylialaniini, alfa-metyylidopan hydroldoridin pivaloksietyybesteri, teofyl- :*·[: liini, kalsiumglukonaatti, ketoprofeeni, ibuprofeeni, kefaleksiini, erytromysiini, ha- :***: loperidob, tsomepirakki, ferrolaktaatti, vinkamiini, verapamili, midatsolami, diatse- ··· pami, fenoksibentsamiini, diltiatsemi, milrinoni, mandob, guanabentsi, hydrokloori- .* 35 tiatsidi, ranitidiini, flurbiprofeeni, fenbufeeni, fluprofeeni, tolmetiini, alklofenakki, • · ♦ : ·* mefenamikki, flufenamikki, diflunisali, nimodipiini, nitredipiini, nisoldipiini, ni- kardipiini, felodipiini, lidoflatsiini, tiapamili, gallopamili, amlodipiini, mioflatsiini, bsinoprili, enalaprili, kaptoprili, ramiprili, endlapriatti, famotidiini, nitsatidiini, 15 107699 sukralfaatti, etintidiini, tertatololi, minoksidili, klooridiatsepoksidi, klooridiatsepok-sidin hydrokloridi, ammtriptyliinin hydrokloridi, imipramiinin hydrokloridi, imipra-miinin pamoaatti yms.

5 Termi lääke 15 kattaa tämän keksinnön tarkoituksiin käytettynä myös lääkkeet, joita annetaan paksusuoleen terapeuttisen vaikutuksen aikaansaamiseksi. Tällaisia lääkkeitä ovat lääkkeet, joita tavanomaisesti käytetään paksusuolentulehduksen, haavaut-tavan paksusuolentulehduksen, Crohnin taudin, itsesyntyisen alkueläintulehduksen ja muiden paksusuolen tautien hoitoon. Tyypillisiä lääkkeitä ovat salisyyliatso-10 sulfapyridiini, joka tunnetaan myös sulfasalatsiinina ja salatsopyriini; adrenokorti-kosteroidit, kuten hydrokortisoni, prednisoloni, prednisolonifosfaatti, prenisoloni-sulfaatti, prednisoni, prednisolonimetasulfobentsoaattinatrium, prednisoloninatrium-fosfaatti yms; kortikosteroidit, kuten beklometasoni, beklometasoniasetaatti, beklo-metasonivaleraatti, beldometasonipropionaätti, beklometasonidipropionaatti yms; 15 syklosporiini yms. Toisessa kohdassa lääke 15 käsittää myös lääkkeet, joilla hoidetaan ärtyvän suoliston syndroomaa tai lääke 15 muuttaa suoliston liikkuvuutta ja nesteen absorboitumista, jollaisia lääkkeitä edustavat kalsiumkanavaa ehkäisevät lääkkeet, oopiumilääkkeet, antikolinenergialääkkeet jabentsodiatsepidit.

20 Tyypillisiä lääkkeitä 15 ovat myös ei-steroidiset, tulehdusta estävät särkylääkkeet. Ei-steroidisia, tulehdusta estäviä särkylääkkeitä ovat aineet, jotka on valittu ryh- • « mästä, johon kuuluvat ei-steroidiset propionihappojohdannaiset, ei-steroidiset etik-kahappojohdannaiset, ei-steroidiset fenamiinihappojohdannaiset, ei-steroidiset bife-:V: nyylikarboksyylihappojohdannaiset ja ei-steroidiset oksikaamijohdannaiset. Propio- 25 nihappojohdannaisia ovat jäsenet, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat benok-:*··; saprofeeni, kaprofeeni, flurbiprofeeni, fenoprofeeni, febufeeni, ibuprofeeni, indo- profeeni, ketoprofeeni, naprokseeni, miroprofeeni, oksaprotsiini, pranoprofeeni, pirprofeeni, suprofeeni, tiaprofeenihappo, flupröfeeni, alminoprofeeni, bukloksiini-... happo yms. Etikkahappojohdannaisia ovat jäsenet, jotka on valittu ryhmästä, johon 30 kuuluvat alklofenakki, asematasiini, aspiriini, diklofenakki, indometasiini, ibufenak- • · · '·’ ki, isoksepakki, furofenakki, fentiatsakki, klidanakki, okspinakki, sulindakki, tol- :**]: metiini, tsomepirakki, tsidometasiini, tenklofenakki, tiopinakki yms. Ei-steroidisia fenamiinihappolääkkeitä ovat mefenamiinihappo, flufenamiinihappo, niflumiinihap- • · · po, meklofenamiinihappo, tolfenaamihappo yms. Tyypillisiä ei-steroidisia bifenyyli- / 35 karboksyylihappolääkkeitä ovat diilunisaali, flufenisaali yms. Tyypillisiä ei-steroidi- • · · : ·* siä oksikaamilääkkeitä ovat isoksikaami, piroksikaami, sudoksikaami yms. Muita lääkkeitä ovat kaliumkloridi, kaliumkarbonaatti yms.

16 107699 Lääke 15 voi olla toisessa kerroksessa 22 eri muodossa, kuten varauksettomina molekyyleinä, molekulaarikomplekseina, farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina, kuten hydrokloridina, hydrobromidina, sulfaattina, lauraattina, palmitaattina, fosfaattina, nitriittinä, boraattina, asetaattina, maleaattina, tartraattina, oleaattina ja sali-5 sylaattina. Happamille lääkkeille voidaan käyttää metallien, amiinien tai orgaanisten kationien suoloja, esim. kvatemäärisiä ammoniumsuoloja. Lääkkeiden johdannaisia, kuten estereitä ja amideja voidaan käyttää. Myös lääkettä, joka on veteen liukenematon, voidaan käyttää muodossa, joka on sen veteen liukeneva johdannainen, toimimaan liuenneena aineena ja sen vapautuessa välineestä, se konvertoidaan entsyy-10 meillä, hydrolysoidaan kehon pH-vaikutuksen tai muiden aineenvaihduntaprosessien avulla alkuperäiseen, biologisesti aktiiviseen muotoon. Edullisen lääkkeen 15 määrä annostusmuodossa 10 on yleensä noin 0,05 mg - 5 g tai enemmän yksittäisten välineiden sisältäessä esim. 25 mg, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 125 mg, 500 mg, 750 mg, 1,0 g, 1,2 g, 1,5 g yms. Annostusmuotoa 10 voidaan antaa kerran, kahdesti 15 tai kolmasti päivässä. Terapeuttisesti hyväksyttävät lääkkeet tunnetaan alalla teoksista Pharmaceutical Sciences, 14. painos, toimittanut Remington, (1979), julkaisija Mack Publishing Co., Easton, PA; The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook, toimittaneet Falconer et ai., (1974-1976), julkaisija Saun-der Company, Philadelphia, PA; Medical Chemistry, 3. painos, osat 1 ja 2, toimitta-20 neet Burger, julkaisija Wiley-Interscience, New York; ja Physician's Desk Reference, 38. painos (1984), julkaisija Medical Economics Co., Oradell, NJ.

• · • · · • · · • · Lääke 15 on läsnä toisessa kerroksessa 22 yhdessä koostumuksen tai kerroksen muodostavan aineosan 23 kanssa, joka on merkitty viivoilla 23. Koostumuksen 25 muodostavat aineosat koostuvat polymeerisestä kantoaineesta, joka on valittu ryh- • · · :··*; mästä, johon kuuluvat vesiliukoiset kumihartsit, kuten karrageeni, fukoidani, intian- • · kumi, traganttikumi, arabino-glaktaani, pektiini, ksantaam, yms; polysakkaridien • · · vesiliukoiseet suolat, kuten natriumalginaatti, natriumtragantti, hydroksialkyylisellu-... loosa, jossa alkyylijäsen on 1-7 hiiliatomia sisältävä suora- tai haaraketjuinen ryh- *L.* 30 mä, kuten hydroksimetyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyylisel- • I · luloosa yms; synteettiset, vesiliukoiset selluloosapohjaiset kerroksenmuodostajat, :*·*: kuten metyyliselluloosa, ja sen hydroksialkyyliselluloosajohdannaiset, kuten aineet, :***; jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat hydroksietyylimetyyliselluloosa, hydrok- * · · sipropyylimetyyliselluloosa, hydroksibutyylimetyyliselluloosa, polyoksietyleeni, / 35 joiden moolimassa on 50 000-8 000 000, polyoksietyleenin pitoisuuden ollessa ta- • · · • ·* vallisesti korkeintaan 25 paino-%, yms; ja muut selluloosapolymeerit, kuten kar- boksimetyyliselluloosa.

17 107699

Toinen kerros 22 voi sisältää muita kerroksenmuodostajia, kuten polyvinyylipyrroli-doriia, gelatiinin ja polyvinyylipyrrolidonin seosta, glukoosia, sinkkipalmitaattia, alumiinistearaattia, magnesiumoleaattia, pulveroitua teflonia, halogenoitua kasviöljyä, pulveroitua talkkia yms. Toinen kerros 22 sisältää 0-95 paino-% polymeeristä 5 kantoainetta. Toinen kerros 22 sisältää 0-5 paino-% voiteluainetta, kuten magne-siumstearaattia, maissitärkkelystä, perunatärkkelystä, bentoniittia, sitrushedelmän lihaa, kalsiumstearaattia, steariinihappoa yms. Toinen kerros 22 sisältää valinnaisesti 0-15 paino-% polyetyleeniglykolia liuotusaineena ja voiteluaineena. Toinen kerros 22 sisältää valinnaisesti 0-20 paino-% osmoottista vaikutusainetta, kuten ai-10 netta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat magnesiumsulfaatti, magnesiumklo-ridi, kaliumsulfaatti, natriumsulfaatti, natrimnkloridi, kaliumldoridi yms. Toisessa kerroksessa 22 oleva osmoottinen vaikutusaine imee nestettä kerrokseen parantaen sen luovuttamista annostusmuodon 10 sisältä. Kaikkien aineosien määrä toisessa kerroksessa 22 on 100 paino-%.

15

Annostusmuoto 10 sisältää kolmannen kerroksen 24 tai sysäyskerroksen. Kolmas sysäyskerros 24 sisältää osmopolymeeria, joka soveltuu kolmannen osmoottisen sysäyskerroksen 24 muodostamiseksi. Kolmas kerros sisältää osmopolymeeria, jolla on nestettä imeviä ominaisuuksia. Osmopolymeerit ovat paisuvia, hydrofiilisia po-20 lymeereja, jotka ovat vuorovaikutuksessa veden ja vesipitoisten biologisten nesteiden kanssa ja paisuvat tai laajenevat tasapainotilaan. Osmopolymeereilla on kyky \*·: paisua vedessä ja pidättää merkittävä osa imetystä vedestä polymeerirakenteen si- sään. Osmopolymeerit paisuvat tai laajenevat erittäin suuressa määrin niiden tila-: Y: vuuskasvun ollessa tavallisesti 2-60 kertainen. Osmopolymeerit voivat olla silloit- 25 tamattomia tai silloitettuja. Paisuvat, hydrofiiliset polymeerit ovat eräässä tässä ta-pauksessa edullisessa toteutusmuodossa kevyesti silloitettuja näiden ristisiltojen ol-lessa muodostuneita kovalenttisista ionisidoksista tai kiteisistä jäännösalueista paisumisen jälkeen. Osmopolymeerit voivat olla kasvi-, eläin- tai synteettistä alkupe-rää. Osmopolymeerit ovat hydrofiilisia polymeerejä. Kyseessä olevaan tarkoituk-30 seen sopivia hydrofiilisia polymeerejä ovat poly(hydroksialkyylimetakrylaatti), jon- • * · *\ * ka moolimassa on 30 000-5 000 000; poly(vinyylipyrrolidoni), jonka moolimassa on :*·*: 10 000-360 000; anioniset ja kationiset hydrogeelit; polyelektrolyyttikompleksit; poly(vinyylialkoholi), jossa on pieni asetaattijäännös silloitettuna glyoksaalilla, \ formaldehydillä tai glutaarialdehydillä ja jonka polymeroitumisaste on 200-30 000; .. .* 35 metyyliselluloosan, silloitetun agarin ja karboksimetyyliselluloosan seos; hydroksi- « ♦ · • ·* propyylimetyyliselluloosan ja natriumkarboksimetyyliselluloosan seos; veteen liu kenematon, vedessä paisuva kopolymeeri, joka on pelkistetty muodostamalla dispersio maleiinihappoanhydridin ja styreenin, eteenin, propeenin, buteenin tai isobu- 18 107699 teenin hienojakoisesta kopolymeerista, joka on silloitettu 0,001-0,5 moolilla tyydyttynyttä silloitusainetta moolia kohti kopolymeerissa olevaa maleiinihappoahhydri-diä; N-vinyylilaktaamien vedessä paisuvat polymeerit; polyoksietyleeni-polyoksi-propyleenigeeli; polyoksibutyleeni-polyetyleenisegmenttikopolymeerigeeli; karbo-5 kumi; polyakryyligeeli; polyesterigeeli; polyureageeli; polyeetterigeeli; polyamidi-geeh; polypeptidigeeli; polyamiinihappogeeli; polyselluloosageeli; polykumigeeli; alkuperäiset lääkegeelit, jotka yleensä imevät ja absorboivat vettä, joka tunkeutuu lasimaiseen hydrogeeliin ja alentaa sen lasisiirtymäiämpötilaa; yms.

10 Muita osmopolymeereja ovat polymeerit, jotka muodostavat hydrogeelejä, kuten CarbopolR happamat karboksipolymeerit, akryylihapon polymeeri, joka on silloitettu polyalkyylisakkaroosilla, tunnetaan myös karboksipolymetyleeni- ja karboksivinyy-lipolymeerina, jonka moolimassa on 250 000-4 000 000; CyanamerR-polyakryyli-amidit; silloitetut, vedessä paisuvat indeeni-maleiinihappoanhydridipolymeerit; 15 Good-riteR-polyakryylihappo, jonka moolimassa on 80 000-200 000; PolyoxR-polyetyleenioksidipolymeerit, joiden moolimassa on 100 000-8 500 000 ja suurempi; tärkkelysoksaskopolymeerit; Aqua-KeepsR-akrylaattipolymeeripolysakkaridit, jotka koostuvat kondensoiduista glukoosiyksiköistä, kuten diesterisilloitetusta poly-glukaanista yms. Tyypillisiä polymeerejä, jotka muodostavat hydrogeelejä, tunne-20 taan US-patenteista 3 865 108, julkaistu nimellä Hartop; US-4 002 173, julkaistu nimellä Manning; US-4 207 893, julkaistu nimellä Michaels; ja teoksesta Handbook • · · *· of Common Polymers, toimittaneet Scott ja Roff, julkaisija Chemical Rubber Com- pany, Cleveland OH. Osmopolymeerin määrä kolmannessa tai osmoottisessa sy- • · ;.v säyskoostumuksessa on noin 0,01-99 %. Tässä yhteydessä edullisessa toimintajär- 25 jestyksessä osmoottista koostumusta sisältävällä kolmannella kerroksella 24 on pie-nempi osmoottinen paine kuin toisella kerroksella 22 ja ensimmäisellä kerroksella :*·*: 18. Annostusmuodon 10 toimiessa nestettä imeytyy annostusmuodon 10 sisään, mi- kä johtaa siihen, että kolmannella kerroksella 24 on suurempi viskositeetti kuin toi-sella kerroksella 22, jolla taas on suurempi viskositeetti kuin ensimmäisellä kerrok- • · « l.'t 30 sella 18. Tämä keksintö saa aikaan peräkkäisen osmoottisen paineen (π) ja viskosi-*. teetin (N) gradientin yhtälön 4 mukaisesti, jossa (1) tarkoittaa ensimmäistä kerrosta • i · : *.: 18, (2) tarkoittaa lääkekerrosta 22 ja (3) tarkoittaa kolmatta kerrosta 24.

• · * • · • ·

«M

..... π(ΐ) > Tt(2) > 1t(3) :·.·. 35 n(3) > n(2) > N(1) (4) • · • ·

Kolmas sysäyskeiros 24 sisältää lisäksi 0-5 paino-% voiteluainetta, kuten magne-siumstearaattia, kalsiumstearaattia, kaliumstearaattia, litiumstearaattia, steariinihap- 19 107699 poa yms; 0-3 paino-% väijäysainetta, kuten punaista rautaoksidia; 0-40 paino-% osmoottisesti tehokasta yhdistettä, jota käytetään esillä olevaan tarkoitukseen, kuten magnesiumsulfaattia, magnesiumkloridia, kaliumsulfaattia, natriumsulfaattia, litium-sulfaattia, kaliumhappofosfaattia, mannitoha, ureaa, magnesiumsukkinaattia, viini-5 happoa, hiilihydraatteja, kuten raffinoosia, sakkaroosia, glukoosia, natriumkioridia yms; ja 0-30 paino-% sideainetta, kuten hydroksipropyyliselluloosaa, polyvinyyli-pyrrolidonia, polyvinyyhalkoholia, polyetyleeniglykolia yms. Kaikkien kolmannessa kerroksessa 24 olevien aineosien määrä on 100 paino-%.

10 Kuten piirroskuviosta 4 nähdään annostusmuoto 10 sisältää ainakin yhden kanavan 13 tai useampia kuin yhden kanavan 13. Ilmaisu "vähintään yksi kanava" käsittää aukon, suuttimen, porauksen, huokosen, huokoisen elementin, jonka läpi lääkettä voidaan pumpata, se voi diffundoitua, kulkea tai vaeltaa, onton kuidun, kapillaari-putken, huokoisen päällysteen, huokoisen sisäkappaleen, mikrohuokoisen elimen 15 yms. Ilmaisu käsittää myös materiaalin, joka kuluu tai uuttuu seinämästä 12 nestemäisessä käyttöympäristössä muodostaen ainakin yhden kanavan annostusmuotoon 10. Tyypillinen materiaali, joka soveltuu vähintään yhden kanavan tai useiden kanavien muodostamiseen, käsittää kuluvan, poly(glykoli)happoa tai poly(maito)-happoa olevan elimen seinämässä; gelatiinifilamentin; poly(vinyylialkoholin); uut-20 tuvia materiaaleja, kuten nesteellä poistettavia, huokosen muodostavia polysakkarideja, suoloja tai oksideja yms. Kanava tai useita kanavia voidaan muodostaa uutta-maila materiaalia, kuten sorbitolia, sakkaroosia, laktoosia, fruktoosia tms seinä-ϊ.ϊ,ϊ mästä. Kanavalla voi olla mikä tahansa muoto, kuten pyöreä, kolmikulmainen, ne- :Y: liömäinen, elliptinen yms. lääkkeen annostellun vapauttamisen auttamiseksi annos- 25 tusmuodosta 10. Annostusmuoto 10 voidaan kokoonpanna käyttäen yhtä tai useam- « · · : *. *. pia kanavaa toisistaan erillään annostusmuodon yhdellä tai useammalla kuin yhdellä • » pinnalla. Kanavia tai laitetta kanavien muodostamiseksi on selostettu US-patenteissa 3 845 770 ja 3 916 899, myönnetty nimillä Theeuwes ja Higuichi; US-4 063 064, ... myönnetty nimillä Saunders et ai.; ja US-4 088 864, myönnetty nimillä Theeuwes et *;*.* 30 ai. Osmoottisia kanavia, joilla on hallittu lääkkeen vapauttamisdimensio ja jotka on • · · *·[ * mitoitettu, muotoiltu ja sovitettu lääkettä vapauttavaksi huokoseksi, joka on muo- dostettu uuttamalla lääkettä vapauttavan huokosen aikaansaamiseksi, jolla on hallittu : ” *: osmoottinen vapauttamisnopeus, on selostettu US-patenteissa 4 200 098, myönnetty • · · | . nimillä Ayer ja Theeuwes; ja US-4 285 987, myönnetty nimillä Ayer ja Theeuwes.

.* 35 Piirroskuviossa 4 kerros 18 on valmistettu käyttäen suurennettua paksuutta an- • · * : ·* nostusmuodon 10 lääkevapaan väliajan pidentämiseksi.

20 107699

Osmoottisen annostusmuodon 10 seinämä 12 voidaan muodostaa eräässä tekniikassa käyttäen ilmasuspensiomenettelyä. Tämä menettely koostuu kokoonpuristetun laminaatin suspendoimisesta ja tynnyrisekoittamisesta ilman ja seinämän muodostavan koostumuksen virtauksessa, kunnes seinämä on levitetty lääkkeen muodostavan 5 osaston pinnalle. Ilmasuspendointimenettely soveltuu hyvin seinämän erilliseen muodostamiseen. Ilmasuspendointimenettelyä on kuvattu US-patentissa 2 799 241; julkaisussa J. Am. Chem. Assoc., Voi. 48, sivut 451-459 (1959); ja julkaisussa ibid, Voi. 49, sivut 82 -84 (1960). Osmoottisia annostusmuotoja voidaan päällystää seinämän muodostavalla koostumuksella myös WursterR-ilmasuspendointipäällystys-10 laitteessa käyttäen metyleenikloridi-metanolikeraliuotinta painosuhteessa 80:20 tai asetoni-vesikeraliuotinta painosuhteessa 85:15 tai 90:10 tai 95:5 käyttäen 2,5-5% kiintoaineita. AeromaticR-ilmasuspendointipäällystyslaitetta käyttäen metyleeni-dikloridi-metanolikeraliuotinta painosuhteessa 87:13, voidaan myös käyttää seinämän levittämiseen. Muissa seinämänmuodostustekniikoissa, kuten pannupäällystys-15 systeemissä seinämän muodostavia koostumuksia kerrostetaan ruiskuttamalla koostumusta peräkkäin kolmilaminaattiosaston pinnalle samalla kun niitä tynnyrisekoite-taan pyörivässä pannussa. Pannupäällystyslaitetta käytetään paksumpien seinämin muodostamiseen. Suurempaa määrää liuotinta, kuten metanolia, voidaan käyttää ke-raliuottimessa ohuemman seinämän muodostamiseen. Lopuksi seinämällä päällystet-20 tyjä osastoja kuivataan pakkoilmankiertouunissa 30-50 °C:ssa jopa viikon ajan tai kosteussäädetyssä uunissa 50 %:n suhteellisessa kosteudessa ja 50 °C:ssa jopa 2-5 :.’*ί vuorokautta annostusmuodon vapauttamiseksi liuottimesta. Yleensä tällä tekniikalla muodostettujen seinämien paksuus on 0,05-0,51 mm tässä yhteydessä edullisen pak- • · v.J suuden ollessa 0,10-0,25 mm.

: : 25 ··* Tämän keksinnön annostusmuoto 10 valmistetaan standardivahnistustekniikalla.

• ·

Esimerkiksi eräässä valmistuksessa edullinen lääke ja muut aineosat, jotka muodos- tavat poistovälinettä kohti olevan lääkekerroksen, sekoitetaan keskenään ja puriste- ..... taan kiinteäksi kerrokseksi. Lääke ja muut aineosat voidaan myös sekoittaa liuotti- • · · 30 meen ja sekoittaa kiinteäksi tai puolikiinteäksi aineeksi, joka muodostetaan tavan-* omaisin menetelmin, kuten kuulamyllyjauhatuksella, kalanteroinnilla, hämmentä- ·· · j mällä tai telavalssauksella ja puristetaan sitten ennalta valittuun muotoon. Kerrok- sella on dimensiot, jotka vastaavat sen pinta-alan sisäisiä dimensioita, jotka kerrok-sen on määrä kattaa annostusmuodossa ja sillä on myös dimensiot, jotka vastaavat • · ... 35 toista kerrosta kosketussovituksen muodostamiseksi sen kanssa. Seuraavaksi osmo- • · · * ·* polymeeri-, hydrogeeli- tai sysäyskerros asetetaan kosketukseen lääkekerroksen kanssa. Osmopolymeerikerros valmistetaan käyttäen tekniikkaa, jolla aikaansaatiin lääkekerros. Viivytyskerros valmistetaan käyttäen vastaavia menettelyjä. Lääkeker- 21 107699 roksen, osmopolymeerikerroksen ja viivytyskerroksen kerrostaminen voidaan suorittaa tavanomaisella pimstuskerrostustekniikalla. Lopuksi kolmikerroksisen osaston muodostavat elimet ympäröidään ja päällystetään ulkoseinämällä. Kanava porataan laserilla seinämän läpi kosketukseen viivytyskerroksen kanssa suunnaten annostus-5 muoto optisesti automaattisesti laserlaitteella kanavan muodostamiseksi ennalta valittuun pintaan.

Toisessa valmistuksessa annostusmuoto valmistetaan märkärakeistustekniikalla. Märkärakeistustekniikassa lääkekerroksen muodostava lääke ja aineosat esim. sekoi-10 tetaan keskenään käyttäen orgaanista liuotinta, kuten isopropyylialkoholi-etyleeni-dikloridia tilavuussuhteessa 80:20 rakeistusnesteenä. Muutakin rakeistusnestettä, kuten 100-prosenttista denaturoitua alkoholia voidaan käyttää tähän tarkoitukseen. Lääkekerrokset muodostavat aineosat johdetaan erikseen 40 meshin seulan läpi ja sekoitetaan sitten perusteellisesti keskenään sekoittimessa. Seuraavaksi muut lää-15 kekerrosta muodostavat aineosat liuotetaan osaan rakeistusnestettä, kuten edellä kuvattua keraliuotinta. Tämän jälkeen viimeksi valmistettu märkä seos lisätään hitaasti lääkeseokseen sekoittaen jatkuvasti sekoittimessa. Rakeistusnestettä lisätään, kunnes muodostuu märkä seos ja tämä märkä massa pakotetaan 20 meshin seulan läpi uunin hyllyille. Seosta kuivataan 18-24 tuntia 30-50 °C:ssa. Kuivat rakeet seulotaan sitten 20 20 meshin seulalla. Seuraavaksi voiteluaine johdetaan 80 meshin seulan läpi ja lisä tään kuivaan seularaeseokseen. Rakeet asetetaan jauhatustölkkeihin ja jauhetaan :*·.· tölkkijauhimella 1-15 minuuttia. Viivytys- ja sysäyskerrokset valmistetaan samalla • · . .·. märkärakeistustekniikalla. Koostumukset puristetaan omiksi kerroksikseen Manes- ,v. ty^puristuskerrosprässillä.

25 .IT Muussa valmistusprosessissa, jota voidaan käyttää osaston muodostavien koostu- • · · ♦ # # f muskerrosten aikaansaamiseen, sekoitetaan kuhunkin kerrokseen tarkoitetut aineosat • · « *·' * erikseen leijukerrosrakeistimessa. Sen jälkeen, kun jauhetut aineosat on kuivasekoi- tettu rakeistimessa, rakeistusnestettä, esim. poly(vinyylipyrrolidonia) vedessä tai «·· v · 30 denaturoidussa alkoholissa tai etyylialkoholin ja veden seoksessa suhteessa 95:5 tai :T: etanolin ja veden seoksissa ruiskutetaan pulverin pinnalle. Valinnaisesti aineosat ··]♦. voidaan liuottaa tai suspendoida sitten rakeistimessa. Tässä prosessissa rakeistetaan ♦ * \.t kaikki rakeissa olevat aineosat samalla, kun lisätään rakeistusneste. Sen jälkeen, kun *··** rakeet on kuivattu, voiteluainetta, kuten steariinihappoa tai magnesiumstearaattia li- *!'·: 35 sätään rakeistimeen. Rakeet jokaiseen erilliseen kerrokseen puristetaan sitten edellä kuvatulla tavalla.

• · 22 107699 Tämän keksinnön osmoottinen väline valmistetaan toisessa toteutusmuodossa sekoittamalla lääkettä koostumuksen muodostaviin aineosiin ja puristamalla koostumus kiinteiksi laulelleiksi, joilla on dimensiot, jotka vastaavat osaston sisädimensioi-ta. Toisessa toteutusmuodossa lääke ja muut koostumuksen muodostavat aineosat ja 5 liuotin sekoitetaan kiinteäksi tai puolikiinteäksi aineeksi tavanomaisin menetelmin, kuten kuulamyllyjauhatuksella, kalanteroimalla, hämmentämällä tai telavalssauksel-la, ja puristetaan sitten ennalta valittuun lamellin muodostavaan muotoon. Seuraa-vaksi osmopolymeeria ja valinnaista osmoottista vaikutusainetta sisältävää koostumusta oleva lamelli asetetaan kosketukseen lääkettä sisältävän lamellin kanssa. Tä-10 män jälkeen lääkevapaata koostumusta sisältävä lamelli asetetaan kosketukseen lää- kelamellin toisen puolen kanssa ja kolmen lamellin muodostama kolmilaminaatti ympäröidään puoliläpäisevällä seinämällä. Keskellä olevan lääkelamellin, ensimmäisen viivytyslamellin ja kolmannen lamellin laminointi, joka kolmas lamelli sisältää osmopolymeeria ja valinnaista osmoottista vaikutusainekoostumusta, voi-15 daan toteuttaa käyttäen tavanomaista kerrostabletin piiristustekniikkaa. Seinämä voidaan levittää valamalla, ruiskuttamalla tai kastamalla puristeet seinämää muodostaviin materiaaleihin. Toinen ja tässä yhteydessä edullinen tekniikkaa, jota voidaan käyttää seinämän levittämiseen, on ilmasuspendointipäällystysmenettely. Menettelyssä suspendoidaan kaksikerroksinen laminaatti ilmavirtaan ja tynnyrisekoitetaan 20 siinä, kunnes seinämän muodostama koostumus ympäröi laminaatti a. Dmasuspen-dointimenettelyä on kuvattu US-patentissa 2 799 241; julkaisussa J. Am. Pharm. As-soc.,Vol. 48, sivut 451-459 (1979); ja ibid, Voi. 49, sivut 82-84 (1960). Muita stan-. dardivalmistusmenettelyjä on kuvattu teoksissa Modem Plastics Encyclopedia Voi.

,v, 46, sivut 62-70 (1969); ja Pharmaceutical Science, toimittanut Remington, 14. pai- 25 nos sivut 1626-1979 (1970), julkaisija Mack Publishing Co., Easton, PA.

it» • · ♦

Esimerkkiliuottimia, jotka soveltuvat seinämän laminaattien ja lamellien valmistuk-: seen, ovat inertit epäorgaaniset ja orgaaniset liuottimet. Liuottimia ovat laajasti ai neet, jotka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat vesipitoiset liuottimet, alkoholit, ke-: 30 tönit, esterit, eetterit, alifaattiset hiilivedyt, halogenoidut liuottimet, sykloalifaatit, :T: aromaatit, heterosykliset liuottimet ja niiden seokset. Tyypillisiä liuottimia ovat ;/.f asetoni, diasetonialkoholi, metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, butyylialkoholi, • · metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, isopropyyliasetaatti, n-butyyliasetaatti, metyyli-isobutyyliketoni, metyylipropyyliketoni, n-heksaani, n-heptaani, etyleeniglykolimo-*:**: 35 noetyylieetteri, etyleeniglykolimonoetyyliasetaatti, metyleenidikloridi, etyleeni-:**]: dikloridi, propyleenidikloridi, hiilitetrakloridi, kloroformi, nitroetaani, nitropropaa- ni, tetrakloorietaani, etyylieetteri, isopropyylieetteri, sykloheksaani, syklo-oktaani, bentseeni, tolueeni, nafta, tetrahydrofuraani, diglyymi, niiden vesipitoiset ja vedet 23 107699 tömät seokset, kuten asetoni ja vesi, asetoni ja metanoli, asetoni ja etyylialkoholi, metyleenidikloridi ja metanoli ja etyleenidikloridi ja metanoli.

Seuraavat esimerkit ovat pelkästään tätä keksintöä valaisevia eikä niiden ole katsot-5 tava rajoittavan keksinnön suojapiiriä millään tavoin, koska nämä esimerkit ja muut niitä vastaavat käyvät alaan perehtyneille ilmi tämän selostuksen, piirrosten ja liitteenä olevien patenttivaatimusten valossa.

Esimerkki 1 10

Annostusmuoto, joka on sovitettu, suunniteltu ja muotoiltu osmoottiseksi lääkkeen annostelusysteemiksi, valmistetaan seuraavasti: ensiksi 4000 g polyetyleenioksidia, jonka moolimassa on noin 100 000, sekoitetaan 5950 g:n kanssa sorbitolia HobartR-sekoittimessa pienellä nopeudella 20 minuuttia. Tämän jälken 4 litraa denaturoitua 15 etanolia lisätään hitaasti edellä mainittuun sekoittuneen ja sekoitusta jatketaan vielä 5 minuuttia märkien rakeiden aikaansaamiseksi. Seuraavaksi märkiä rakeita kuivataan 31 °C:ssa uunissa 16 tuntia ja kun ne on jäähdytetty huoneenlämpötilaan, ne johdetaan 20 meshin seulan läpi. Lopuksi 50 g magnesiumstearaattia lisätään rakeisiin ja kaikkia aineosia sekoitetaan telamyllyssä 1-3 minuuttia lääkevapaan 20 koostumuksen saamiseksi.

: Seuraavaksi 7000 g verapamili.HCl:a, 2500 g polyetyleenioksidia, jonka moolimas- / / sa on noin 5 000 000, ja 500 g polyvinyylipyrrolidonia sekoitetaan HobartR-sekoitti- I * I messa pienellä nopeudella 30 minuuttia. Tämän jälkeen 3,61 vedetöntä etanolia lisä- 25 tään hitaasti edellä mainittuun sekoittuneen ja sekoitusta jatketaan vielä 4 minuuttia '···* märkien rakeiden saamiseksi. Seuraavaksi märät rakeet johdetaan 7 meshin seulan i läpi Fluid-AirR-myllyssä nopeudella 600 rpm, minkä jälkeen rakeita kuivataan • · · : 30 °C:ssa pakkoilmankiertouunissa 18 tuntia. Kuivat rakeet johdetaan seuraavaksi 7 meshin seulan läpi Fluid-AirR-myllyssä, jonka vaipassa on jäähdytettyä vettä (4 °C), : T: 30 nopeudella 550 rpm. Lopuksi 50 g magnesiumstearaattia lisätään rakeisiin ja kaikkia :* ; aineosia sekoitetaan V-sekoittimessa 3 minuuttia lääkekoostumuksen saamiseksi.

• · · • ♦ ·

Seuraavaksi valmistetaan osmoottinen tai sysäyskoostumus johtamalla erikseen 40 « · '··*’ meshin seulan läpi seuraavat aineosat: 8470 g natriumkarboksimetyylisellulloosaa, ·;··: 35 jonka moolimassa on 700 000, 940 g hydroksipropyyliselluloosaa, jonka moolimas-·*·*: sa on 60 000, 470 g natriumkloridia ja 100 g ferrioksidia. Kaikki seulotut aineosat sekoitetaan sitten perusteellisesti keskenään sekoittimessa homogeenisen seoksen saamiseksi. Sen jälkeen jatkaen sekoitusta 40 ml denaturoitua vedetöntä etanolia li- 24 107699 sätään hitaasti ja sekoitusta jatketaan vielä 2 minuuttia märkien rakeiden saamiseksi. Seuraavaksi märät rakeet johdetaan 20 meshin seulan läpi, kuivataan huoneenlämpötilassa 16 tuntia ja johdetaan jälleen 20 meshin seulan läpi. Lopuksi 20 g magne-siumstearaattia lisätään rakeisiin ja aineosia sekoitetaan telamyllyssä 3 minuuttia 5 osmoottisen koostumuksen saamiseksi.

Kolmikerroksista Manesty-tablettipuristinta käytetään kolmikerroslaminaatin muodostamiseen. Puristimeen on asennettu halkaisijaltaan 11,1 mm:n matriisit ja standardit koverat meistopuristimet. Ensiksi 200 mg lääkevapaata koostumusta lisätään 10 matriisiin ja tiivistetään, sen jälkeen 380 mg toista koostumusta tai lääkekoostumus-ta lisätään matriisiin ja tiivistetään ja sitten 120 mg kolmatta koostumusta tai osmoottista koostumusta lisätään matriisin ja näitä kolmea kerrosta puristetaan 30 kN puristusvoimalla, jolloin näistä kolmesta kerroksesta saadaan toisiinsa kosketuksessa oleva laminaattikokoonpano.

15

Seuraavaksi laminaatit ympäröidään puoliläpäisevällä seinämällä. Seinämän muodostava koostumus sisältää 70 % selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, ja 30 % hydroksipropyyliselluloosaa, jonka moolimassa on 60 000. Seinämän muodostavaa koostumusta liuotetaan metyleenikloridi/metanoliHuottimeen 20 (painosuhde 80:20) 4 % kiintoainetta sisältävän liuoksen muodostamiseksi. Seinämän muodostavaa koostumusta ruiskutetaan laminaattien pinnalle ja ympärille Ae-romatic AirR-suspensiopäällystyslaitteessa. Lopuksi päällystettyjä laminaatteja kui- « · . vataan 48 tuntia kosteusuunissa, joka on asetettu 50 %:n suhteelliseen kosteuteen ja 50 °C:seen päällystysliuottimien haihduttamiseksi. Laminaattia ympäröivä päällys- • · · l.l' 25 tetty seinämä painaa 28 mg.

• · · • · · :>a1‘ Seuraavaksi kaksi 1,0 mm:n poistoaukkoa porataan annostusmuodon lääkevapaalle • · · *·1 1 tai viivytyskerrospuolelle. Liitteenä oleva kuvio 6 esittää vapautumisnopeutta ajan kuluessa ja kuvio 7 esittää vapautuneen lääkkeen kumulatiivista määrää lääkevapaan • · · : 30 väliajan jälkeen.

• · · • · 1 • · · * :♦1·. Esimerkki 2 • · • · ♦· • · **:1’ Noudattaen esimerkin 1 menettelyä valmistetaan osmoottinen väline, joka käsittää 25 107699 lääkkeen vapautumisnopeutta ajan kuluessa ja liitteenä oleva kuvio 9 esittää vapautuneen lääkkeen kumulatiivista määrää lääkevapaan jakson jälkeen.

Esimerkki 3 5

Noudattaen esimerkin 1 menettelyä valmistetaan osmoottinen väline, jonka lääke-koostumus sisältää: 40 % nikardipiinia, 58,5% polyetyleenioksidia, jonka mooli-. massa on 300 000, 1 % polyvinyylipyrrolidonia ja 0,5 % magnesiumstearaattia. Menettelyn jälkeen lopullinen osmoottinen väline Sisältää ensimmäisen lääkevapaan 10 kerroksen, joka painaa 250 mg, toisen kerroksen tai lääkekerroksen, joka painaa 100 mg ja kolmannen osmoottisen kerroksen, joka painaa 250 mg. Osmoottisen välineen seinämä sisältää 95 % selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 39,8 %, ja 5 % polyetyleeniglykolia, jonka moolimassa on 4000, ja sen paksuus on 76 μ. Liitteenä oleva kuvio 10 esittää nikardipiinin vapautumisnopeutta osmoottisesta välineestä 15 ajan kuluessa ja kuvio 11 esittää lääkkeen vapautumisen kumulatiivista määrää lääkevapaan jakson jälkeen.

Esimerkki 4 20 Osmoottinen annosteluväline, joka on valmistettu osmoottisen tabletin ulkomuotoon, joka on muotoiltu, mitoitettuja sovitettu annettavaksi oraalisesti mahan ja ma-:*·.· ha-suolikanavaan, tehdään seuraavasti: ensiksi valmistetaan lääkevapaa koostumus . seulomalla 40 meshin seulan läpi 205 g polyetyleenioksidia, jonka moolimassa on .ν’. 150 000, ja seulomalla 40 meshin seulan läpi 315 g mannitolia ja fruktoosia, ja se- .···. 25 koittamalla sitten näitä kahta aineosaa sekoittimessa 15 minuutin ajan. Seuraavaksi lisätään 200 ml etanolia sekoittuneen ja sekoitusta jatketaan 5 minuuttia märkien ra-keiden saamiseksi. Seuraavaksi märkiä rakeita kuivataan 37 °C:ssa ilmauunissa 12 • · · * tunnin ajan ja kuivatut rakeet johdetaan 20 meshin seulan läpi. Lopuksi rakeisiin li sätään 5 g steariinihappoa ja kaikkia aineosia sekoitetaan perusteellisesti telamyllys- * ♦ · v : 30 sä 4 minuutin ajan lääkevapaan koostumuksen saamiseksi.

• · · • » » • · · :v. Seuraavaksi valmistetaan lääkekoostumus seuraavasti: ensiksi 105 g polyetylee- • · nioksidia, jonka moolimassa on noin 300 000, seulotaan 40 meshin ruostumattoman • · terässeulan läpi, minkä jälkeen 200 g ditiatsemi.HCLa seulotaan 40 meshin seulan 35 läpi, seuraavaksi 25 g hydroksipropyyliselluloosaa johdetaan seulan läpi, 2 g ka-• *.: liumkloridia johdetaan 40 meshin seulan läpi ja lopuksi 5 g sorbitolia johdetaan 40 meshin seulan läpi. Seuraavaksi kaikki seulotut aineosat lisätään sekoittunen kulhoon ja aineosia kuivasekoitetaan 15-20 minuuttia homogeenisen seoksen aikaan- 26 107699 saamiseksi. Tämän jälkeen valmistetaan rakeistusneste, joka sisältää 250 ml etanolia ja 250 ml isopropyylialkoholia ja rakeistusneste lisätään sekoituskulhoon; ensiksi 50 ml rakeistusnestettä ruiskutetaan kulhoon vakiosekoituksella ja sitten 1000 ml ra-keistusnestettä lisätään hitaasti kulhoon ja märkää massaa sekoitetaan vielä 15-20 5 minuuttia. Tämän jälkeen määrät rakeet johdetaan 16 meshin seulan läpi ja niitä kuivataan huoneenlämpötilassa 24 tuntia. Seuraavaksi lisätään 10 g kalsiumstearaat-tia kuiviin rakeisiin ja kaikkia aineosia sekoitetaan 20-30 minuuttia standardi kaksi-telavalssilla.

10 Seuraavaksi valmistetaan kolmas tai osmoottinen koostumus seuraavasti: ensiksi 170 g poly(etyleenioksidia), jonka moolimassa on 5 000 000, seulotaan 40 meshin seulan läpi ja sitten 10 g natdumkloridia johdetaan 40 meshin seulan läpi ja aineosat lisätään kulhoon ja niitä sekoitetaan 10-15 minuuttia. Tämän jälkeen valmistetaan rakeistusneste sekoittamalla 350 ml etanolia ja 150 ml isopropyylialkoholia ja rakeis-15 tusneste lisätään sekoituskulhoon kahdessa vaiheessa. Ensiksi 50 ml rakeistusnestettä ruiskutetaan kulhoon vakiosekoituksella; sen jälkeen 110 ml rakeistusnestettä lisätään hitaasti kulhoon ja märkää seosta sekoitetaan 15-20 minuuttia homogeeniseksi seokseksi. Tämän jälkeen märkä seos johdetaan 16 meshin seulan läpi, levitetään ruostumattomalle teräslevylle ja kuivataan huoneenlämpötilassa 22,5 °C:ssa 24 tun-20 tia. Kuivattu seos johdetaan 16 meshin seulan läpi, valssataan sitten yhdessä 2 g:n kanssa magnesiumstearaattia kaksitelavalssilla 20-30 minuuttia.

« * | . Valmistetaan lukuisia kolmikerroksisia kuivia ytimiä puristamalla nämä kolme • · · koostumusta yhteen Manesty-kolmikerrospuristimella. Lääkevapaata koostumusta 25 syötetään puristimen ontelomuottiin ja se puristetaan kiinteäksi kerrokseksi, sen jäl- *·*· keen lääkekoostumusta syötetään puristimen ontelomuottiin ja puristetaan kiinteäksi • · · : ·* kerrokseksi ja sitten kolmatta tai osmoottista koostumusta syötetään onteloon, joka : on kahden puristetun kerroksen päällä, ja puristetaan kiinteäksi kerrokseksi kolmi kerroksisen lääkeytimen muodostamiseksi.

:T: 30 :T: Lääkeytimet päällystetään seuraavaksi puoliläpäisevän seinämän muodostavalla koostumuksella, joka sisältää 35 g selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on • · \.l 39,8 %, 25 g selluloosa-asetaattia, jonka asetyylipitoisuus on 32 %, ja 10 g hydrok- ’*:** sipropyyliselluloosaa, jonka moolimassa on 200 000, liuottimessa, joka sisältää *:**: 35 1960 ml metyleenikloridia ja 820 ml metanolia. Lääkeytimiä päällystetään puolilä- :*·*: päisevän seinämän muodostavalla koostumuksella, kunnes seinämä ympäröi lää- keydintä. WursterR-ilmasuspensiopäällystyslaitetta käytetään puoliläpäisevän seinämän muodostamiseen. Päällystetyt ytimet levitetään sitten hyllylle ja liuotinta 27 107699 haihdutetaan kiertoilmauunissa 50 °C:ssa 65 tuntia. Kun tabletit ovat jäähtyneet huoneenlämpötilaan, kolme halkaisijaltaan 0,85 mmm kanavaa porataan laserilla puoliläpäisevän seinämän läpi, jotka kanavat yhdistävät osmoottisen välineen ulkopuolen lääkevapaaseen koostumukseen. Lääkevapaan väliajan jälkeen annostusmuo-5 to annostelee lääkettä pitkän ajanjakson ajan.

Esimerkki 5

Osmoottinen annostusmuoto valmistetaan esimerkin 4 mukaisesti luovuttamaan vii-10 vytetyn väliajan jälkeen terapeuttisesti tehokkaan määrän ainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat nimodipiini, nitredipiini, nisoldipiini, felodipiini, lido-flatsiini, trapemili, isradipiini, gallopamili, amlodipiini, mioflatsiini, nilvadipiini ja keroveriini.

15 Esimerkki 6

Valmistetaan osmoottinen annostusmuoto patenttivaatimuksen 4 mukaisesti tarkoituksena luovuttaa viivytetysti terapeuttisesti tehokas määrä verisuonia laajentavaa ainetta, joka on valittu ryhmästä, johon kuuluvat amyylinitraatti, glyseryylitrinit-20 raatti, oktyylinitriitti, natriumnitriitti, erytrityylitetranitraatti, isosorbidinitraatti, mannitoliheksanitraatti, pentaeiytritolitetranitraatti, pentritoli, trietanohamiinitrinit-: ’ ·.: raatti ja trolnitraattifosfaatti.

Esimerkki 7 25

Annostusmuoto, joka on mitoitettu, muotoiltu ja sovitettu osmoottiseksi välineeksi : ·* annettavaksi oraalisesti ihmisen maha-suolikanavaan valmistetaan seuraavasti: en- • · · • · · *·* * siksi valmistetaan lääkevapaa koostumus seulomalla erikseen 40 meshin seulan läpi kaliumkloridikiteitä, mannitolia, silloitettua polyvinyylipyrrolidonia ja kalsiumstea- * · · : 30 raattia. Kaliumkloridikiteitä kuivataan uunissa 4 tuntia 50 °C:ssa ennen rakeistusta :T: kosteuden poistamiseksi. Seuraavaksi silloittamatonta polyvinyylipyrrolidonia liuo- :·!*. tetaan denaturoituun alkoholiin sideaineliuoksen valmistamiseksi. Koostumuksen muodostavat apuaineet sekoitetaan seuraavaksi standardi Hobart^-sekoittimessa yh- s · · *: * denmukaisen märän seoksen valmistamiseksi. Märkien rakeiden märkä massa johde- 35 taan 16 meshin seulan läpi, levitetään laakealle pannulle ja kuivataan 50 °C:ssa pak-;** : kokierrätetyssä ilmassa ympäristön kosteudessa noin 24 tuntia rakeistusetanoliliuot- timen poistamiseksi. Kuivatut rakeet johdetaan 16 meshin seulan läpi ja niitä sekoi- 28 107699 tetaan yhdessä kalsiumstearaatin kanssa sekoittimessa kaksi minuuttia, jolloin saadaan lääkevapaa koostumus.

Lääkekoostumus, joka sisältää guanabentsasetaattia verenpaineen hoitoon, valmiste-5 taan seulomalla se 60 meshin seulan läpi, minkä jälkeen seulotaan mikrokiteistä selluloosaa, polyvinyylipyrrolidonia ja mannitolia erikseen 40 meshin seulan läpi. Seuraavaksi kaikkia aineosia sekoitetaan keskenään noin 20 minuutin ajan homogeenisen seoksen valmistamiseksi. Seuraavaksi piidioksidia seulotaan 80 meshin seulan läpi ja sen jälkeen magnesiumstearaattia seulotaan 80 meshin läpi. Seulottu 10 piidioksidi ja magnesiumstearaatti lisätään seokseen ja kaikkia aineosia sekoitetaan keskenään 5 minuuttia.

Seuraavaksi sysäyskerros, joka sisältää fenyleenioksidia, jonka moolimassa on 5 000 000, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, ferrioksidia ja etyylialkoholia sekoi-15 tetaan märiksi rakeiksi. Märät rakeet seulotaan 16 meshin seulan läpi ja niitä kuivataan uunissa 50 °C:ssa yli yön. Kuivatut rakeet seulotaan 16 meshin seulan läpi. Tämän jälkeen magnesiumstearaattia seulotaan ja lisätään kuivattuihin rakeisiin. Lopuksi kaikkia aineosia sekoitetaan 5 minuuttia homogeenisen seoksen saamiseksi.

20 Annostusmuoto, joka sisältää ensimmäisen lääkevapaan kerroksen, lääkekerroksen ja sysäyskerroksen, valmistetaan CarverR-puristimessa käyttäen 6,2 mm:n standardia koveraa matriisia. Ensiksi lääkevapaa kerros asetetaan matriisiin ja sitä puserretaan : rakeiden kokoonpuristamiseksi. Seuraavaksi keskiosan muodostava lääkekerros ase- ··« tetaan lääkevapaan kerroksen päälle ja puristetaan kokoon jatkuvan keskikerroksen .···. 25 muodostamiseksi. Sen jälkeen kolmas kerros asetetaan keskikerroksen päälle ja pu- ristetään kasaan 25 kN:n voimalla.

• · · « ·· *·* * Kolmikerroslaminaatti ympäröidään seinämällä käyttäen AeromaticR-päällystyslai- tetta. Seinämän muodostava koostumus sisältää 51 g selluloosa-asetaattia, jonka : 30 asetyylipitoisuus on 43,5 %, 9 g hydroksipropyyliselluloosaa ja keraliuotinta, joka • ·· : sisältää 1170 ml metyleenikloridia ja 490 ml metanolia. Seinämän muodostuspro- sessin aikana käytetään 960 ml semämänmuodostusliuosta 12,3 mg:n seinämän le- /··. vittämiseen jokaisen kolmikerroksisen annostusmuodon pinnalle. Annostusmuotoja • · T kuivataan uunissa yli yön 50 °C:ssa, jolloin saadaan 10,4 mg lopullista kuivaa sei- 35 nämää annostusmuotoa kohti. Yksi ainoa 0,325 mm:n kanava porataan seinämän ·· ♦ • *.· läpi, mikä yhdistää annostusmuodon ulkopuolen ensimmäisen kerroksen kanssa.

Automaattisessa laserporaustekniikassa ensimmäinen kerros valitaan kerroksen valo-tutkimuslaitteella. Annostusmuoto sisältää 4 mg guanabentsasetaattia.

29 107699

Seuraavaksi ulkopuolinen, nopeasti vapautuva guanabentsasetaattilamelli ja muut ulkopuolisen lamellin muodostavat aineosat, jotka koostuvat hydroksipropyylisellu-loosasta, polyetyleenioksidista ja pienestä annoksesta hydroksipropyylimetyyli-selluloosaa, lisätään ja sekoitetaan liikkuvassa ilmavirrassa, joka sisältää tislattua 5 vettä ja magnesiumstearaattia, välitömästi vapautuvan kerroksen saamiseksi, joka puristetaan annostusmuodon ympärille. Lopuksi lamelliseinämällä päällystetyt osastot kuivataan lopullisen annostusmuodon saamiseksi. Ulkopuolinen, välittömästi vapautuva kerros sisältää 4 mg guanabentsasetaattia. Tämän esimerkin aikaansaama annostusmuoto on tarkoitettu kahdesti päivässä tapahtuvaan (b.i.d.) hoitoon. Tulles-10 saan maha-suolikanavaan annostusmuoto luovuttaa guanabentsasetaattia, ensimmäisen annoksen välittömästi ja useita tunteja myöhemmin alkaa luovuttaa guanabentsasetaattia, toisen annoksen. Välitön ensimmäinen annos saa aikaan verenpainetta alentavan vaikutuksen, joka saavuttaa terapeuttisen huipun, jota seuraa lääkevapaa väliaika, ja sen jälkeen toisen annoksen, joka saa aikaan verenpainetta alentavan 15 vaikutuksen, joka saavuttaa terapeuttisen huippunsa, mikä tekee verenpaineelle mahdolliseksi lähestyä perustasoarvoja. Annostusmuoto saa näin ollen aikaan suotuisan terapeuttisen kertoimen vaivattomalla ja sopeutumista parantavalla b.i.d.-annostusmuodolla.

20 Tämän keksinnön tässä yhteydessä edullinen toteutusmuoto koskee annostusmuotoa, joka on tarkoitettu käytettäväksi menetelmässä, jolla viivytetään lääkkeen luovut- tamista ihmisen mahan-suolikanavaan, mitä seuraa lääkkeen luovutus hallitulla no- : peudella ja jatkuvasti, joka ko. menetelmässä käytettävä annostusmuoto käsittää • · · vaiheet, joissa: (A) päästetään oraalisesti ihmisen maha-suolikanavaan annosteluvä- • · .···. 25 line, joka sisältää: (1) seinämän muodostavan välineen, joka imee ulkopuolista ve- sipitoista nestettä seinämän läpi annosteluvälineeseen, joka seinämä ympäröi sisä- osastoa ja muodostaa sen; (2) ko. osastossa ensimmäistä koostumusta, joka muodos- ’·* * tuu lääkevapaasta koostumuksesta, joka viivyttää lääkkeen luovuttamista annostelu- välineen sisäpuolelta jopa 6 1/2 tunnin ajan; (3) ko. osastossa toista koostumusta, v : 30 joka sisältää annostusyksikkömäärän lääkettä; (4) ko. osastossa kolmatta koostumus- • · · V : ta, joka työntää lääkettä osastosta; (5) seinämässä olevan poistovälineen lääkkeen annostelemiseksi välineestä; (B) imetään nestettä seinämän läpi osastoon ensimmäi- .···. sen koostumuksen luovuttamisen aikaansaamiseksi ja samanaikaisesti lääkkeen luo- • · *·’ vuttamisen viivyttämiseksi osastosta; (C) imetään nestettä kolmanteen koostumuk- 35 seen sen paisuttamiseksi ja lääkkeen työntämiseksi ulos välineestä; ja (D) luovute- • · · : taan edullista lääkettä osastosta jatkuvasti paisuvan kolmannen koostumuksen avul la, mikä saa lääkettä vapautumaan poistovälineen läpi terapeuttisesti tehokkaan määrän hallitulla nopeudella tietyn ajanjakson ajan ihmiseen. Annosteluväline sisältää 30 107699 tämän keksinnön toeutusmuodossa välittömästi vapautuvan ulkopuolisen annostus-määrän lääkettä lääkkeen b.i.d.-annostelun aikaansaamiseksi.

Koska edellä esitetty pantettiselitys sisältää tämän keksinnön edullisia toteutusmuo-5 toja, on ymmärrettävä, että siilien voidaan tehdä muutoksia ja modifiointeja selostettujen keksinnön periaatteiden mukaisesti poikkeamatta keksinnön suojapiiristä.

• · 1 ♦ · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · ··· • · · • · · • · · • · · • · · • · 1 « i i • · · • · · • · · « · • · • · · • · • · • · · · • · · I · · • · • ·

Claims (5)

107699

1. Annostusmuoto, joka on tarkoitettu käytettäväksi lääkkeen antamiseksi kontrolloidusti tasalämpöisen eläimen maha-suolikanavaan, tunnettu siitä, että se käsit-5 tää: (i) osaston 17; (ii) seinämän 12, joka ympäröi osastoa 17 ja muodostaa sen, joka seinämä käsittää 10 koostumuksen, joka laskee nestettä lävitseen; (iii) osastossa ensimmäistä lääkevapaata koostumusta 18 lääkevapaan väliajan aikaansaamiseksi; 15 (iv) osastossa toista koostumusta 22, joka on tarkoitettu sisältämään lääkeannoksen; (v) osastossa kolmatta koostumusta, joka paisuu sen nesteen läsnäollessa, joka pääsee annostusmuodon sisään; ja 20 (vi) seinämässä 12 poistovälineen 13 annostusmuodon ulkopuolen yhdistämiseksi osaston kanssa; jolloin osastoon imeytynyt neste saa kolmannen koostumuksen pai- sumaan ja työntymään toista koostumusta vasten, jolloin toinen koostumus vapautuu : ;*; osastosta ensimmäisen lääkevapaan koostumuksen jälkeen. ··· • · • ♦ « • · « .···. 25 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen annostusmuoto, tunnettu siitä, että poistovä- line (13) on suljettu puristeella, joka on sovitettu uuttumaan pois seinämästä käyttö- :..f ympäristössä. • « ♦ • « «

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen annostusmuoto, tunnettu siitä, että sei- ·♦· : 30 nämän (12) ulkopinta on myös tarkoitettu sisältämään lääkeannoksen. ··♦ • · * • « · ♦

4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen annostusmuoto, tunnettu siitä, että lääke • ♦ mainitun seinämän (12) ulkopinnalla ja toisen koostumuksen (22) lääke ovat samoja. • · v ♦♦♦ »

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen annostusmuoto, tunnettu siitä, että lääke ·« · • V mainitun seinämän (12) ulkopinnalla ja toisen koostumuksen (22) lääke ovat erilai sia. 107699