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Es sind oral applizierbare Tabletten bekannt, welche den pharmazeutischen
Wirkstoff nur langsam abgeben, wenn die Tablette den Magen-Darm-Trakt des Patienten
durchläuft. Damit soll eine fortdauernde Anwendung des Medikaments über einen längeren
Zeitraum ermöglicht werden, ohne daß ständig Tabletten eingenommen werden müssen.
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Zur Herstellung solcher Tabletten ist es beispielsweise bekannt,
eine Tablette, die den pharmazeutischen Wirkstoff in einer unlöslichen Gerüstsubstanz
enthält, beidseitig mit einer Schicht aus Gerüstsubstanz und darin angeordneter,
leicht löslicher Substanz zu bedecken (österreichische Patentschrift 205 671). Wie
dort angegeben und auch durch Versuche bestätigt wurde, ist damit eine pro Zeiteinheit
konstante Auslösung des Wirkstoffs nicht möglich. Die Auslösung zeigt vielmehr einen
exponentiellen Abfall. Ähnlich liegen die Verhältnisse bei anderen Mehrschichttabletten,
bei denen wenigstens eine Schicht aus dem Wirkstoff und einem leicht zerfallenden
Bindemittel und eine andere aus Wirkstoff und einem abgabeverzögernden Material
besteht (britische Patentschrift 768 512). Schließlich sind auch Implantationstabletten
bekannt, bei denen ein mit weit über der Norm liegenden Drücken verpreßter Wirkstoff-Formling
teilweise mit einer äußerst dünnen Metallfolie bedeckt ist.
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Auch diese Tabletten können bei oraler Verabfolgung eine befriedigende
Wirkstoffabgabe nicht gewährleisten.
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Der vorliegenden Erfindung liegt nun die Aufgabe zugrunde ein Verfahren
zu schaffen, das einfach und wirtschaftlich durchführbar ist und zu Tabletten führt,
die von den vorgenannten Nachteilen frei sind, insbesondere innerhalb der der interessierenden
Zeiträume eine weitgehend konstante Wirkstoffabgabe ermöglichen. Das Verfahren soll
es weiter erlauben, in einfacher Weise das Ausmaß der Wirkstoffabgabe zu steuern.
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Die vorliegende Erfindung löst die gestellte Aufgabe durch ein Verfahren,
wobei zur Herstellung einer Tablette mit einem medikamentösen Teil und einem nicht
medikamentösen inerten Teil, welcher einen Teil, aber nicht die ganze Oberfläche
des medikamentösen Teils bedeckt, nach dem Drucküberzugsverfahren.
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Dabei wird in dem inerten Teil eine flaschenhalsartige Öffnung zum
Austritt des Medikaments vorgesehen.
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Der inerte Teil ist aus einem Material hergestellt, welches in den
Säften des menschlichen Magen-Darm-Traktes im wesentlichen unlöslich, unverdaulich
und nicht absorptionsfähig und im wesentlichen gegenüber dem Medikament undurchlässig
ist. Vorzugsweise behält es seine Form für beträchtliche Zeit, z. B. wenigstens
6 Stunden, bei und erweicht nur zur restlichen Entleerung.
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Geeignet sind z. B. sublimierter Schwefel, Calciumphosphat, Bariumsulfat,
Calcium- und/oder Aluminiumsilikat, wobei diese Substanzen allein oder im Gemisch
mit einem Kunststoff undloder Wachs eingesetzt werden können. Weiter können kleinere
Mengen, z. B. bis zu 10 Gewichtsprozent des inerten Materials, Hilfsmittel wie Granulierungs-,
Binde- und Gleitmittel verwendet werden, ohne daß hierdurch der inerte Charakter
verändert werden darf.
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Die anorganische Substanz macht meist 20 bis 99 Gewichtsprozent,
der als Bindemittel wirkende Kunststoff bzw. das Wachs machen meist 0 bis 10 bzw.
15 bis 80 Gewichtsprozent des inerten Anteils aus.
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Der inerte Teil umgibt den Medikamententeil, mit
Ausnahme einer flaschenhals
artigen Ausnehmung, durch welche der Inhalt des Medikamententeils allmählich austritt.
Die genaue Größe der Ausnehmung hängt zur Einstellung einer gewissen Abgabemenge
pro Zeiteinheit von einer Anzahl von Faktoren ab, wie der Löslichkeit des Medikamententeils
der Tablette und der Stärke des inerten Teils. Die richtigen Werte sowohl für den
Durchmesser als auch für die Höhe des Flaschenhalses können durch einfache Versuche
ermittelt werden.
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Als Medikament können beispielsweise Barbiturate, wie Phenobarbiton
(5-Äthyl-5-phenylbarbitursäure), Ergotamin, Dihydroergotamin, Ephedrin (1-Phenyl-2-methylaminopropanol),
Isoephedrin (Pseudoephedrin), Triprolidin (1-2'-Pyridyl-3-pyrrolidon-1-p-tolylprop-1-en),
Cyclizin (N-Benzhydryl-N'-methylpiperazin), Chlorcyclizin (N-4-Chlorbenzhydryl-N'-methylpiperazin)
und Acetylsalicylsäure verwendet werden.
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Zur Herstellung der Tablette können zwischen den oberen und unteren
Formteil einer Drucküberzugsmaschine zuerst Körnchen inerten Materials, ein vorgeformter
Medikamentenkern und weiter Körnchen inerten Materials eingebracht werden. Der obere
Formteil ist mit einem hervorstehenden Teil versehen, so daß, wenn die Formteile
zusammengebracht werden, das inerte Material rund um den inneren medikamentösen
Kern in Form einer Schicht gepreßt wird, welche mit einer Öffnung versehen ist.
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Es ist auch möglich, daß der flaschenhalsartige Durchbruch der inerten
Umhüllung wenigstens teilweise mit Medikament gefüllt ist. Zur Herstellung wird
hierzu ein mit einer entsprechenden Nase versehener medikamentöser Teil in einer
Drucküberzugsmaschine mit einem inerten Anteil, wie zuvor beschrieben, überzogen,
wobei man Sorge dafür trägt, daß der an dem oberen Formteil der Überzugsmaschine
angeordnete Dorn der Nase des medikamentösen Teils gegenübertritt.
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Die F i g. I, III, IV, V, VI, VII, VIII stellen vertikale Schnitte
und die F i g. II einen horizontalen Schnitt von erfindungsgemäß hergestellten Tabletten
dar.
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In den F i g. I und II wird eine Tablette gezeigt mit einem Medikamententeil
1, einem inerten Teil 2, welcher den Medikamententeil 1 umschließt und mit der Öffnung
3 versehen ist, durch welche das Medikament langsam in dem Magen-Darm-Trakt austritt.
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In F i g. III ist eine noch nicht fertig hergestellte Tablette mit
einem vorgeformten Medikamententeil 1, der von Körnchen eines inerten Teils 2 umgeben
ist, gezeigt. Der Medikamententeil 1 hat eine erhöhte Stelle la, dort wo die Öffnung
in dem inerten Teil2 durch den Dorn 10 des oberen Formteils der Drucküberzugsmaschine
gebildet wird.
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In den F i g. IV, V und VI sind ähnliche Tabletten gezeigt, welche
eine weitere Außenschicht 4 haben.
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Diese weitere Außenschicht kann eine beliebige, übliche Schicht sein,
z. B. ein herkömmlicher Zuckerüberzug, um die Tablette vor Schaden zu schützen,
wie Feuchtigkeitseinwirkung, um der ganzen Tablette ein herkömmliches Aussehen zu
geben und um Luftblasen zu vermeiden, welche in der Öffnung 3 enthalten sein können.
Durch eine Medikamentenschicht kann ein schnelles Freiwerden einer Ausgangsdosis
erreicht werden.
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In den F i g. VII und VIII werden ähnliche Tabletten gezeigt, bei
welchen sowohl der Medikamententeil 1 wie der inerte Teil 2 eine flache Seite haben.
Das macht die Arbeit des Drucküberziehens leichter, weil
die Einheiten
leichter an einer Drucküberzugsmaschine unter Kontrolle gehalten werden können.
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In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen °C. Die Teilchengröße
der verwendeten Substanzen ergibt sich aus den jeweils in Klammern angegebenen Werten,
welche den Durchmesser der Offnungen des jeweils verwendeten Siebs in Millimeter
angeben.
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Beispiel 1 Für den Medikamententeil 1 werden granuliert: Ephedrin-hydrochlorid
(0,178) 500 g Milchzucker (0,178) 500 g Magnesium-stearat (0,178) 10 g Das Ephedrin-hydrochlorid
und der Milchzucker wurden gemischt und mit einer 10%igen Gelierungslösung (240
ml) granuliert. Die Masse wurde gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat zugegeben.
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Für den inerten Anteil 2 wurden granuliert: Sublimierter Schwefel
(0,178) 1000 g Polyvinylacetat ....................... 65 g Magnesium-stearat (0,178)
10 g Das Polyvinylacetat wurde in Aceton (650 ml) gelöst und die Lösung verwendet,
um den Schwefel zu granulieren. Die Masse wurde gesiebt (0,500) und bei 500 getrocknet.
Die getrockneten Körnchen wurden gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat hinzugegeben.
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Das medikamentöse Granulat für den Teil 1 wurde in einer Drucküberzugsmaschine
verpreßt; jeder Teil hatte ein Gewicht von 124 mg und einen Durchmesser von 7,4
mm. Die Granulate für den inerten Teil 2 wurden um jeden Teil 1 in einer anderen
Einheit der Maschine gepreßt, wobei die Öffnung 3 durch den Teil 2 in Teil 1 durch
einen Dorn an den oberen Formteilen gebildet wurde; die so geformten Produkte hatten
ein Gewicht von 350 mg und einen Durchmesser von 10,2 mm, wobei die Öffnung 3 einen
Durchmesser von 3,1 mm hatte.
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Beispiel 2 Die folgenden Tabletten wurden in analoger Weise hergestellt,
wie dies im Beispiel 1 beschrieben ist. Die Zusammensetzung des Medikamententeils
1 und des inerten Teils 2 war gleich wie im Beispiel 1, jedoch hatte keine dieser
Tabletten eine weitere Außenschicht 4. Die Medikamententeile 1 hatten ein Gewicht
von 124 mg und einen Durchmesser von 7,4 mm; die Tabletten ein Gewicht von 350 mg
und einen Durchmesser von 10,2 mm; und die Öffnungen 3 hatten einen Durchmesser
von a) 1,8 mm; b) 2,71 mm; c) 3,16 mm; d) 3,3 mm oder e) 4,3 mm.
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Die Tabelle I gibt das Freiwerden des Ephedrinhydrochlorids von jeder
dieser Tabletten während einer Zeitdauer in nacheinanderfolgend drei verschiedenen
Lösungen bei 37".
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Die Volumen der Lösungen wurden so angepaßt, daß sie zwischen 400
und 500 ml in jeder Stunde ergaben. Die Zeitdauer, für welche die Tabletten in jeder
Lösung ausgesetzt waren, und die Art jeder Lösung, entsprachen den Bedingungen,
welchen die Tabletten ausgesetzt sein würden, wenn sie den Magen-Darm-Trakt eines
Patienten passieren. Die Säurelösung war
Salzsäure (N/20), die neutrale Natriumchlorid
(0,90(o) und die alkalische Natriumbicarbonat (1,5 * In jedem Fall wurden vier Tabletten
von jedem Typus verwendet, und die durchschnittliche Abgabe wurde festgehalten.
Die Zeit ist in Stunden angegeben.
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Tabelle 1
| Zeit Sofortabgabe in % |
| Stun- Lösung Sofortabgabe in 01o |
| den a b c d e |
| 1/2 sauer 2,0 5,8 7,6 |
| 1 sauer 7,6 17,7 |
| 11/2 sauer 4,4 20,7 36,0 |
| 2 sauer 17,0 35,9 |
| sauer 7,1 35,0 66,2 |
| 3 neutral 23,6 42,8 |
| neutral 11,1 43,3 82,7 |
| 4 neutral 31,2 51,0 |
| neutral 50,9 87,5 |
| 43/4 neutral 13,2 |
| 5 neutral 37,1 57,7 |
| 51/3 neutral 15,1 63,1 |
| 51/2 alkalisch 100,0 |
| 6 alkalisch 45,3 64,4 |
| 61/2 alkalisch 19,8 74,8 |
| 7 alkalisch 56,1 71,5 |
| 71/2 alkalisch 25,8 99,9 |
| 8 alkalisch 78,3 99,9 |
Es ist möglich, um die Tablette des Beispiels 1 noch eine weitere Außenschicht anzuordnen.
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Für die weitere Außenschicht 4 wurden granuliert: Ephedrin-hydrochlorid
(0,178) 150 g Milchzucker (0,178) 850 g Kartoffelstärke (0,178) 112, 5 g Magnesium-stearat
(0,178) 13, 5 g Ephedrin-hydrochlorid, Milchzucker und die Hälfte der Stärke wurden
gemischt und mit einer 5%igen Gelierungslösung (260 ml) granuliert. Die Masse wurde
gesiebt (0,500) und bei 50° getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt (0,500),
Magnesiumstearat und der Rest der Stärke zugegeben.
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Das weitere Außenschicht-(4)-Granulat wurde vollkommen um die Tabletten
herum in einem dritten Arbeitsgang der Maschine gepreßt. Die so erhaltene Tablette
hatte jede ein Gewicht von 500 mg und einen Durchmesser von 11,8 mm und enthielt
Ephedrin-hydrochlorid (20 mg) in der weiteren Außenschicht 4 für die sofortige Abgabe
und Ephedrin-hydrochlorid (60 mg) in dem Medikamententeil 1 für die verlängerte
Abgabe.
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Beispiel 3 Für den Medikamententeil 1 wurden granuliert: Dihydroergotamin-tartrat
(0,178) 6, 0 6,0 g Zucker (0,178) .............. ...... 93,0 g Magnesium-stearat
(0,178) 1, 0 1,0 g Rohrzucker Dihydroergotamin-tartrat und Zucker wurden gemischt
und mit einer 10%igen Gelatinelösung (20 ml) granuliert. Die Masse wurde gesiebt
(0,500) und bei 370 getrocknet. Das getrocknete Granulat wurde gesiebt (0,500) und
Magnesium-stearat zugegeben.
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Für den inerten Teil 2 wurden granuliert: Calciumphosphat (0,178)
4000 g Kollophoniumharz ... .............. 90 g Bienenwachs ................ 90
g Magnesium-stearat (0,178) 5 g Harz und Bienenwachs werden in einem auf dem Dampfbad
erhitzten Mischgefäß geschmolzen, Calciumphosphat zugegeben und das Ganze so lange
gemischt, bis es eine homogene Masse ist. Die Masse wurde dann gekühlt, zerbrochen
und gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat zugegeben.
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Für die weitere Außenschicht 4 wurden granuliert: Dihydroergotamin-tartrat
(0,178) 1, 0 1,0 g Milchzucker (0,178) 100, 0 g Kartoffelstärke (0, 178) 13, 0 g
Magnesium-stearat (0,178) 1, 0 1,0 g Dihydroergotamin-tartrat, Milchzucker und die
Hälfte der Stärke wurden gemischt und mit einer 5%igen Gelatinelösung (33 ml) granuliert.
Die Masse wurde über (0,500) gesiebt und bei 37° getrocknet.
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Das getrocknete Granulat wurde gesiebt (0,500), Magnesium-stearat
und der Rest der Stärke zugegeben.
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Es wurde wie im Beispiel 1 verfahren. Die mit Teil 2 bedeckten Tabletten
hatten ein Gewicht von 385 mg und einen Durchmesser von 10,2 mm, wobei die Öffnung
3 einen Durchmesser von 4,3 mm hatte. Die mit Teil 4 bedeckten Tabletten hatten
ein Gewicht von 500 mg, einen Durchmesser von 11,8 mm.
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Beispiel 4 Die folgende Tablette wurde in analoger Weise hergestellt,
wie dies im Beispiel 3 beschrieben wurde. Die Zusammensetzung des Medikamententeils
1 und des inerten Teils 2 war die gleiche wie im Beispiel 3, aber die Tablette hatte
keine weitere Außenschicht 4. Der Medikamententeil 1 hatte ein Gewicht von 100 mg
und einen Durchmesser von 7,4 mm; die Tablette hatte ein Gewicht von 225 mg und
einen Durchmesser von 10,2 mm; die Öffnung hatte einen Durchmesser von 4,3 mm.
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In der Tabelle II ist die Abgabe von Dihydroergotamin-tartrat angegeben.
Die Versuche wurden wie bei Tabelle I durchgeführt.
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Tabelle II
| Zeit Lösung Sofortabgabe |
| Stunden in 01o |
| 1/2 sauer 3,6 |
| 11/2 sauer 20,0 |
| 2l/2 sauer 32,1 |
| 31/2 neutral 40,2 |
| 43/4 neutral 52,4 |
| 552 neutral 58,4 |
| 61/2 alkalisch 64,8 |
| 71/2 alkalisch 74,4 |
Beispiel 5 Für den Medikamententeil 1 wurden granuliert: Pseudoephedrin-hydrochlorid
(0,178) 1000 g Triprolidin-hydrochlorid (0,178) 41,6 g Magnesium-stearat (0,178)
10, 0 g
Die beiden Medikamente werden gemischt und mit einer 10%igen Gelatinelösung
(15 ml) granuliert. Das Granulat wurde gesiebt (0,500) und bei 500 getrocknet.
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Das getrocknete Granulat wurde gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat
zugegeben.
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Für den inerten Teil 2 wurden granuliert: Calcium-silikat (0,178)
1220 g hydriertes Rizinusöl ....................... 3000 g Magnesium-stearat (0,178)
50 g Das Rizinusöl wurde in einem auf dem Dampfbad erhitzten Mischgefäß geschmolzen,
das Silikat zugegeben und das Ganze gemischt, bis es homogen war.
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Die Masse wurde gekühlt, gebrochen und gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat
zugegeben.
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Für die weitere Außenschicht wurden granuliert: Pseudoephedrin-hydrochlorid
(0,178) 300 g Triprolidin-hydrochlorid (0,178) 12,5 g Milchzucker (0,178) 627, 5
g Kartoffelstärke (0,178) 112, 5 g Magnesium-stearat (0,178) 10,0 g Die zwei Medikamente,
der Milchzucker und ein Teil der Stärke (50 g), wurden gemischt. Das Pulver wurde
mit einem Stärkeschleim aus dem anderen Teil der Stärke (12,5 g in 50 ml Wasser)
gebildet, granuliert. Die Masse wurde gesiebt (0,500) und bei 50° getrocknet. Das
getrocknete Granulat wurde gesiebt (0,500) und Magnesium-stearat und der Rest an
Stärke zugegeben.
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Die Massen wurden wie oben beschrieben verarbeitet. Das mit Teil
2 beschichtete Produkt hatte ein Gewicht von 410 mg und einen Durchmesser von 10,2
mm, wobei die Öffnung 3 einen Durchmesser von 1,8 mm hatte. Das mit Außenschicht-(4)
beschichtete Produkt hatte ein Gewicht von 610mg und einen Durchmesser von 12,6
mm.
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Beispiel 6 Ähnliche Tabletten wie diejenigen, wie sie in den Beispielen
1 bis 5 einschließlich beschrieben wurden, wurden hergestellt unter Verwendung eines
Medikamententeils 1, welcher eine erhöhte Stellela dort hatte, wo die Öffnung 3
in den inerten Anteil geformt werden sollte. Das Granulat für den Teil 1 wurde in
einer Drucküberzugsmaschine verpreßt, wobei jeder der oberen Formteile mit einer
Vertiefung versehenwar.
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Beispiel 7 Ähnliche Tabletten wie in den Beispielen 1 bis 6 wurden
unter Verwendung von Granulaten aus folgenden Substanzen für den inerten Teil (2)
hergestellt: a) Calciumphosphat ....................... 94 g Polyvinylacetat 6 g
Das Polyvinylacetat wurde in Chloroform gelöst und die Lösung verwendet, um das
Calciumphosphat zu granulieren. b) Aluminiumsilikat .................... 64 g Paraffinwachs
................... ... 35 g Magnesium-stearat 1 g Das Wachs wurde geschmolzen und
Aluminiumsilikat in der Form von »schwerem Kaolin« zugegeben.
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Die Masse wurde gekühlt, gebrochen und Magnesiumstearat zugegeben.
c) Sublimierter Schwefel ............... 99 g Magnesium-stearat 1 g Der sublimierte
Schwefel wurde mit einer 10%igen Lösung von Polyvinyl-acetat in Aceton granuliert.
Das Gemisch wurde getrocknet und Magnesium-stearat zugegeben. d) Calciumphosphat
..................... 69 g Kollophoniumharz ................... 15 g Bienenwachs
.................. .... 15 g Magnesium-stearat ................. 1 g Harz und Bienenwachs
wurden geschmolzen, Calciumphosphat zugegeben und die Masse gekühlt und gebrochen.
Magnesium-stearat wurde zugegeben.
e) Calciumsilikat ................. ... 30 g Hydriertes
Rizinusöl ................. 69 g Magnesium-stearat 1 g Das Rizinusöl wurde geschmolzen
und das Calciumsilikat zugegeben. Die Masse wurde gekühlt und gebrochen und Magnesiumstearat
dann zugegeben.