DE1127542B

DE1127542B - Verfahren zur Herstellung von Arzneipillen fuer Wiederkaeuer

Info

Publication number: DE1127542B
Application number: DEW29307A
Authority: DE
Inventors: Douglas Stephenson; John Spence
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1960-01-21
Filing date: 1961-01-20
Publication date: 1962-04-12
Also published as: GB972128A; US3146169A; FR1311119A; ES264040A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von Pillen zur Verabfolgung biologisch aktiver Substanzen an Wiederkäuer

In der Beschreibung des australischen Patents 227 098 sind Pillen beschrieben zur Verwendung bei Wiederkäuern, um diese mit biologisch aktiven Substanzen für eine ausgedehnte Zeitdauer zu versorgen, wobei die bezeichneten Pillen eine Dichte und ein Gewicht haben, die die Pillen relativ beständig in dem Wiederkäuernetzmagen der Tiere nach Verabfolgung und Einlagerung in dem Magen zurückhalten. Die Pillen enthalten eine biologisch aktive Substanz, welche während einer ausgedehnten Zeitdauer von den Pillen in den Inhalt des Magens in Freiheit gesetzt wird. Als biologisch aktive Substanzen werden Spurenelemente, Antiblähmittel, Antibiotika, Antelmintika, systemische Insekticide und Hormone genannt.

Die Pillen werden hergestellt durch Einverleiben der aktiven Substanz in ein Trägerbindemittel und auch durch Einverleibung, wenn erwünscht, eines relativ dichten Materials, welches die Dichte und das Gewicht der Pillen oberhalb der Minimumwerte hält, unter welchen die Pillen dazu neigen, von den Tieren ausgeschieden zu werden.

Die entsprechend der australischen Patentschrift hergestellten Pillen enthalten demnach den Wirkstofi über den ganzen Querschnitt derselben verteilt. Diesen Pillen haften eine Reihe von Nachteilen an. So wird beispielsweise die Pille nach Unterschreitung eines Mindestgewichtes ausgestoßen, obwohl sie noch Wirkstoff enthält. Dieser Wirkstoffverlust ist besonders dann unerwünscht, wenn es sich um relativ teure Arzneimittel handelt. Es muß also erheblich mehr Wirkstoff der Pille einverleibt werden, als ausgenutzt werden kann. So enthalten die in der australischen Patentschrift beschriebenen Pillen z.B. Kobalt in einer solchen Menge, daß für die Dauer von 10 Jahren 0,1 mg Co pro Tag abgegeben werden kann, obwohl die Tiere meist nach Verlauf eines wesentlich. kürzeren Zeitraums geschlachtet werden. Ein weiterer Nachteil ist die Möglichkeit der Wechselwirkung von Pharmakon und Beschwerungsmittel infolge der innigen Vermengung derselben miteinander.

Gemäß der vorliegenden Erfindung gelingt es, unter Vermeidung dieser und anderer Nachteile Pillen zu erhalten, welche während des Verbleibens im Magen der Wiederkäuer ihr Gewicht praktisch nur um das Gewicht des abgegebenen Wirkstoffes vermindern. Entsprechend der Ausgestaltung der Pille können beüebige Wirkstoffmengen während beliebiger Zeitdauer dem Tier zugeführt werden. Ein Verfahren zur Herstellung
von Arzneipillen für Wiederkäuer

Anmelder:
The Wellcome Foundation Ltd., London

Vertreter: Dr. M. Eule

und Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. W. J. Berg,

Patentanwälte, München 13, Kurfürstenplatz 2

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 21. Januar 1960 (Nr. 2304)

Douglas Stephenson und John Spence, London,
sind als Erfinder genannt worden

vorzeitiges Ausstoßen der Pillen ist nicht zu befürchten. Auch empfindliche Arzneimittel können in die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pillen eingearbeitet werden. Es ist nunmehr auch möglich geworden, Wirkstoffe, die nur für kurze Zeit, z. B. während einer Mastperiode, benötigt werden, in einer entsprechenden Dosierung Wiederkäuern zuzuführen.

Erfindungsgemäß wird dies dadurch erreicht, daß auf einen Kern, welcher die biologisch aktive Substanz enthält, durch die an sich bekannte Technik der Druckumhüllung eine Schicht hoher Dichte gepreßt wird, in welcher man ein Loch frei läßt, welches bis an den Kern heran oder in den Kern hineinreicht.

Die Zubereitung der Pille, welche nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt wird, wird in den Zeichnungen I, II und III dargestellt. Die Zeichnungen I und II sind Vertikalschnitte, und die Zeichnung II ist die Ansicht von oben. Wie aus den Zeichnungen ersichtlich, umfaßt die Pille ein mit Arzneistoff versetztes Inneres 1, um welches eine Schicht höherer Dichtigkeit 2 gelegt ist. Das mit Arzneistoff versetzte Innere 1 wird den Wiederkäuersäften durch ein Loch 3 ausgesetzt, welche durch die Schicht höherer Dichte 2 bis an oder vorzugsweise in das mit Arzneistoff versetzte Innere 1 reicht. Der Durchmesser des Loches 3 kann wechseln, um das gewünschte Maß des Ausgesetztseins des mit Arzneistoff versetzten Inneren 1 gegenüber den Wiederkäuersäften herzustellen. Wie aus Zeichnung III er-

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sichtlich, ist das mit Arzneistofl versetzte Innere 1 löslichen oder wasserabsorbierenden Material einvernicht notwendigerweise zentral in der Pille gelagert. leibt sein und wird von 5 bis 50°/o mit einem wasser-Der mit Arzneistofl versetzte Kern 1 enthält im unlöslichen Bindematerial entweder in einem orgawesentlichen eine oder mehrere aktive Substanzen, nischen Lösungsmittel gelöst oder in einem geschmolbeispielsweise Hormone, Antiblähmittel, Antibiotika, 5 zenen Zustand granuliert. Das wasserlösliche oder Antelmintika, Spurenelemente, Antihistamine und wasserabsorbierende Material kann ein Kohlehydrat, systemische Insectide. Die Schicht höherer Dichte! beispielsweise Milchzucker, Rohrzucker, Dextrin, ist solcherart, daß durch sie die Pille auf die ge- oder ein Zellulosederivat sein; ein Protein, beispielswünschte Dichte und das gewünschte Gewicht ge- weise Gelatin oder Kasein; ein wasserlösliches Wachs, bracht wird; vorzugsweise ist Eisen das Material, wel- io beispielsweise ein Polyätylenglykol; oder ein anorgaches die höhere Dichtigkeit verleiht. Beide, der mit nische Substanz, beispielsweise Kaolin oder Bentonit. Arzneistoff versetzte Kern 1 und die Schicht höherer Das wasserunlösliche Bindematerial kann ein Plastik-Dichte 2, können andere Materialien enthalten, ab- material sein, beispielsweise Polystyrol, Polyvinylhängig beispielsweise von der Menge und dem Typus acetat, Polyvinylchlorid; oder es kann ein Zelluloseder gewünschten aktiven Substanz, der Dauer der ge- 15 derivat sein, beispielsweise Zelluloseacetat oder wünschten biologischen Einwirkung und dem Her- Äthylzellulose. Wenn der mit Arzneistoff versetzte stellungsverfahren. Kern 1 ziemlich leicht ist, kann ein schweres inertes Die vorliegende Erfindung schafft das Herstellungs- Material, beispielsweise Eisenpulver oder Titaniumveriahren der Pille durch die Technik der Druckum- dioxyd, den Körnchen einverleibt werden, um ihre hüllung, wobei Materialien der Schicht höherer 20 Dichte zu vergrößern. Die Körnchen brauchen nor-Dichte2 um den mit ArzneistofE versetzten Kernl malerweise ein Schmierrnaterial, beispielweise Magepreßt werden. Dies kann unter Verwendung einer gnesiumstearat, Talk oder Graphit. Maschine für Druckumhüllung ausgeführt werden, in - Die Schicht hoher Dichte 2 kann aus Eisen in welcher Materialien der Schicht höherer Dichte 2₃ ein Form eines feinen Pulvers bestehen, welches unter vorausgeformter, mit Arzneistoff versetzter Kern 1 35 Verwendung eines Bindematerials granuliert wird, und Materialien der Schicht höherer Dichte 2 nach- beispielsweise durch Stärkeschleim, Gelatinelösung einander in jedes Kubusloch zugeführt werden, so, oder eine Lösung eines Kunstharzmaterials wie eines daß jedes Loch einen mit ArzneistofE versetzten Acrylharzes in Chloroform oder Zelluloseacetat in Kern 1 enthält, der durch Materialien der Schicht Aceton. Die Körnchen brauchen normalerweise ein höherer Dichte 2 umgeben ist, welche dann gepreßt 30 Schmiermaterial, beispielsweise Magnesiumstearat, werden. Das Loch 3 wird durch eine hervorstehende Talk oder Graphit. Ein Metalloxyd, beispielsweise Vorrichtung, vorzugsweise gespitzt, auf jeder der Stem- Kupfer(II)-oxyd, kann in die Körnchen eingeschlospeMächen von den oberen Stempeln der Maschine sen sein, wenn die Pille erhitzt werden soll; das Oxyd für Druckumhüllung geformt. Der mit Arzneistorf bindet die Körnchen zusammen, so daß eine härtere versetzte Kern 1 kann durch irgendeines der ver- 35 Schicht erreicht wird.

schied'enen, in der Pharmazie bekannten Verfahren Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele gebildet werden. Er kann beispielsweise durch For- erläutert, in welchen alle Temperaturen in ⁰C angemen hergestellt werden. geben werden und das Symbol ΦΦ die Standardin einer bevorzugten Hinsicht der vorliegenden Er- größe der Maschen des verwendeten Siebes bezeichfindung wird der mit Arzneistoff versetzte Kern 1 40 net, wie es in dem British Pharmacopoeia, 1958, auch durch Druck geformt, so daß der mit Arznei- S. 968, erläutert ist. stoff versetzte Kern 1 und die Pille nacheinander ge-

bildet werden können unter Verwendung einer Ma- Beispiel 1

schine für Drackumhüllung, in welcher eine Anlage Körnchen für den mit Arzneistoff versetzten Kernl

den mit Arzneistoff versetzten Kern 1 bildet und eine 45 werden hergestellt aus:

zweite Anlage diesen umhüllt; oder von einer Ma- Natriumjodid 85 φφ ........ 480g

schine für Druckumhüllung, in welcher eine Anlage Polyäthylenglykol 4,000 130 g

den mit Arzneistoff versetzten Kern 1 bildet und diese Polyvinylacetat .............. 390 g

Anlage dann so eingerichtet ist, daß die Schicht hoher

Dichte 2 auf den mit ArzneistofE versetzten Kern 1 50 Das Polyäthylenglykol 4,000 wurde geschmolzen aufgepreßt wird. Das Loch 3 wird durch eine hervor- und das Polyvinylacetat in diesem gelöst. Natriumstehende Vorrichtung, vorzugsweise gespitzt, auf jeder jodid wurde zugegeben und das Gemisch gerührt, bis der StempeMächen von den oberen Stempeln der An- es fast kalt war. Dann ließ man es erhärten. Die lage geformt, welche verwendet wird, um die Schicht Masse wurde dann zerkleinert und durch 22 φφ gehoher Dichte 2 auf den mit ArzneistofE versetzten 55 siebt. In die so gebildeten Körnchen wurde Ma-Kern 1 zu pressen. So können die Materialien des mit gnesiumstearat (10,0 g) gemischt, dem ArzneistofE versetzten Kems 1 und die Mate- _T,.. , , „ ,. ,■ , , ~. ,. „ , , rialien der Schicht hoher Dichte 2 getrennt granuliert Körnchen- der Schicht hoher Dichte 2 wurden herwerden; die Granulate 1 (Körnchen) können dann ge- gestellt aus.

preßt werden," um den mit ArzneistofE versetzten 60 Reduziertem Eisen 85 φ φ 4,000 g

Kern 1 zu bilden, auf welchen die Körnchen der Der Eisenstaub wurde mit 10⁰/oigem Polystyrol in

Schicht hoher Dichte 2 gepreßt werden. Chloroform granuliert, durch 22 φφ gesiebt, ge-

Der mit ArzneistofE versetzte Kern 1 kann ein Ver- trocknet und durch 22 φφ gesiebt. In die so gebil-

dünnungsmittel, ein Bindemittel und ein Schmier- deten Körnchen wurde Magnesiumstearat (40,0 g) ge-

(Gleit-) Mittel enthalten. Beispielsweise kann, wenn 65 mischt.

kurze medizinische Anwendungszeiten gewünscht ' Die mit ArzneistofE versetzten Körnchen (1,0 g)

werden oder wenn das Verhältnis der aktiven Sub- wurden in einer Anlage einer Maschine für Druckum-

stanzen klein ist, die aktive Substanz in einem wasser- hüllung gepreßt, um einen mit ArzneistofE versetzten

Kern 1 zu ergeben (10,2 mm Durchmesser), welcher dann in einer zweiten Anlage der Maschine mit den Eisenkörnchen umhüllt wurde, um eine Pille zu ergeben (13,4 mm Durchmesser) mit halbkugelförmigen Seiten. Ein Loch 3 (2 mm Durchmesser) wurde durch die Schicht hoher Dichte! unter Verwendung der üblichen Maschine für Druckumhüllung geformt, so daß dort eine gespitzte hervorstehende Vorrichtung im Mittelpunkt von jeder der Stempelflächen an den oberen Stempeln in der zweiten Anlage der Maschine war.

Beispiel 2

Körnchen mit Arzneistoff versetztem Kern 1 wurden hergestellt aus:

Kobalt(II)-chlorid 85 φ φ 892 g

Polyvinylacetat 85 φ φ 108 g

Das Kobalt(II)-chlorid und Polyvinylacetat wurden gemischt und mit Aceton gekörnt. Die feuchten Körnchen wurden durch 22 φφ gesiebt, getrocknet und durch 22 φφ gesiebt. Zu den so geformten Körnchen wurde Magnesiumstearat gemischt.

Körnchen der Schicht höherer Dichte 2 wurden auf ähnliche Weise hergestellt, wie es im Beispiel 1 beschrieben ist.

Eine Pille wurde aus diesen beiden Sorten von Körnchen auf ähnliche Weise, wie dies im Beispiel 1 beschrieben wurde, gebildet.

Beispiel 3

Körnchen für den mit Arzneistoff versetzten Kern 1 wurden hergestellt aus:

Kobalt(II)-laktat 85 φ φ 5,000 g

Polystyrol 350 g

Das Polystyrol wurde in Äthylacetat (3500 ml) gelöst und verwendet, um das Kobalt(II)-laktat zu körnen. Die feuchten Körnchen wurden durch 35 φφ gesiebt, getrocknet und durch 30 φφ gesiebt. In die so gebildeten Körnchen wurde Magnesiumstearat (50 g) gemischt.

Körnchen der Schicht hoher Dichte 2 wurden in ähnlicher Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, hergestellt.

Von diesen beiden Typen von Körnchen wurde eine Pille in ähnlicher Weise, wie die im Beispiel 1 beschriebene, hergestellt.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung einer Pille zur Anwendung bei einem Wiederkäuer, um diesen mit einer biologisch aktiven Substanz für eine ausgedehnte Zeitdauer zu versorgen, wobei die bezeichnete Pille eine Dichte und ein Gewicht hat, welche diese relativ beständig in dem Widerkäuernetzmagen des Tieres nach Verabfolgung und Einlagerung in dem Magen zurückhält, und wobei der Pille eine biologisch aktive Substanz einverleibt wird, welche von der Pille während einer ausgedehnten Zeitdauer in den Inhalt des Magens in Freiheit gesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß auf einen Kern, welcher die biologisch aktive Substanz enthält, durch die an sich bekannte Technik der Druckumhüllung eine Schicht hoher Dichte gepreßt wird, in welcher man ein Loch frei läßt, welches bis an den Kern heran oder in den Kern hineinreicht.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Australische Patentschrift Nr. 227 098.

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen