CH659584A5 - Wirkstoffspender mit aus einem semipermeablen bestandteil und einem magensaftresistenten bestandteil gebildeter wand. - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen osmotischen Wirkstoffspender für die gesteuerte Abgabe einer Wirkstofformulierung in dem Magen-Darm-Trakt.

Osmotische therapeutische Wirkstoffspender für die Präzisionsverabreichung von Wirkstoffen unter Steuerung ihrer Abgabemuster und mit verlängerten Abgabezeiten sind aus den US-PS Nr. 3 845 770 und Nr. 3 916 899 von Theeuwes und Higuchi bekannt. Die in diesen Patenten geoffenbarten Wirkstoffspender haben eine semipermeable Wand, die eine einen Wirkstoff enthaltende Kammer umgibt. Die semipermeable Wand ist für eine äussere Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig und hat eine Öffnung zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem Wirkstoffspender.

In den US-PS Nrn. 4 036 227,4 093 708,4 096 238, 4 135 514 und 4 142 526 von Zaffaroni, Michaels und Theeuwes sind Verbesserungen in Bezug auf die osmotischen Wirkstoffspender der US-PS Nr. 3 845 770 und Nr.

3 916 899 offenbart. Die verbesserten Wirkstoffspender weisen eine magensaftresistente Schicht auf, die im Magen nicht zerfällt, aber im Darm zerfällt und die auf die äussere Oberfläche der semipermeablen Wand des Wirkstoffspenders als Überzug aufgebracht ist. Der Wirkstoffspender, der vollständig mit der magensaftresistenten Schicht bedeckt ist,

gibt den Wirkstoff nur im Darm und nicht im Magen ab.

Die obigen Wirkstoffspender stellen einen hervorragenden Fortschritt und eine Pioniererfindung auf dem Gebiet der osmotischen Wirkstoffspender dar, und sie sind für die Abgabe zahlloser Wirkstoffe in ein Verwendungsmilieu brauchbar. Es wurde nun gefunden, dass diese Wirkstoffspender in unerwarteter Weise verbessert werden können, wobei noch erwünschtere Resultate erzielt werden. Zum Beispiel werden die Fachleute einsehen, dass, wenn ein neuartiger und nützlicher Wirkstoffspender zur Verfügung gestellt wird, um Wirkstoffe mit einer Geschwindigkeit oder mit Geschwindigkeiten, die durch den Wirkstoffspender genau gesteuert wird bzw. werden und die eine Reaktion auf das biologische Milieu darstellen, in dem der Wirkstoffspender arbeitet, ein solcher Wirkstoffspender einen positiven klinischen Wert haben würde und auch einen wesentlichen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen würde.

Demgemäss ist es Aufgabe der Erfindung, einen neuen osmotischen Wirkstoffspender für die Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes zwecks Erzeugung einer nützlichen Wirkung zur Verfügung zu stellen, wobei der Wirkstoffspender eine Verbesserung gegenüber den laminierten Wirkstoffspendern nach dem Stande der Technik darstellt.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der eine Wand aufweist, die die Eigenschaft hat, ihre Durchlässigkeit in Reaktion auf Veränderungen in dem flüssigen Verwendungsmilieu selbst zu regulieren.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der eine Wand aufweist, die aus einer Masse gebildet ist, die im wesentlichen aus einem semipermeablen Material und einem magensaftresistenten Material besteht, um die Freigabe des Wirkstoffes aus dem Wirkstoffspender zu steuern.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Masse zur Verfügung zu stellen, die ein semipermeables Material und ein magensaftresistentes Material aufweist und zur Bildung der Wand eines Wirkstoffspenders brauchbar ist.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der einen nützlichen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit oder Geschwindigkeiten, die durch den Wirkstoffspender gesteuert wird bzw. werden und die eine Reaktion auf das biologische Milieu, in dem der Wirkstoffspender im Laufe der Zeit arbeitet, darstellt bzw. darstellen, abzugeben vermag.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich sind, sondern zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, zeigen:

Fig. 1 eine Ansicht eines osmotischen Wirkstoffspenders, der für die orale Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes, der vorzugsweise therapeutische Wirkung hat, geeignet ist;

Fig. 2 eine teilweise im Schnitt gezeigte Perspektivdarstellung des osmotischen Wirkstoffspenders von Fig. 1, wobei der Schnitt der Linie 2—2 in Fig. 1 entspricht;

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Fig. 3a eine graphische Darstellung, die die charakteristische Freigabegeschwindigkeit eines erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspenders in einem sauren Verwendungsmilieu zeigt;

Fig. 3b eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge zeigt, die von einem erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspender in einem sauren Milieu freigegeben wird;

Fig. 4a eine graphische Darstellung, die die Freigabegeschwindigkeit eines erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspenders in einem alkalischen Milieu zeigt; und

Fig. 4b eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge zeigt, die von einem erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspender in einem alkalischen Milieu freigegeben wird.

Die Zeichnungen, die sich auf Beispiele von erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspendern beziehen, sollen nicht als einschränkend angesehen werden. In den Fig. 1 und 2 ist eine Ausführungsform eines osmotischen Wirkstoffspenders dargestellt, der mit der Ziffer 10 bezeichnet wird. In Fig. 1 weist der Wirkstoffspender 10 eine Hülle 11 mit einer zylindrischen Wand 12 auf, die eine in Fig. 2 dargestellte innere Kammer umgibt. Eine Öffnung 13 oder ein eine Öffnung 13 bildendes Element in der Wand 12 verbindet das Innere des osmotischen Wirkstoffspenders 10 mit der Umgebung des Wirkstoffspenders 10.

In Fig. 2 ist der osmotische Wirkstoffspender 10 von Fig. 1 dargestellt, wobei ein Teil der Wand 12 aufgeschnitten und zur besseren Sichtbarmachung des inneren Aufbaus des osmotischen Wirkstoffspenders 10 umgebogen ist. Der Wirkstoffspender 10 weist eine zusammengesetzte Wand auf, die aus einem semipermeablen Polymer und einem magensaftresistenten Mittel gebildet ist und eine innere Kammer 14 umgibt und bildet. Die Wand 12 des Wirkstoffspenders 10 umfasst ein semipermeables Polymer, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Verwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist und für den Wirkstoff und andere Verbindungen, die in der Kammer 14 und in dem Verwendungsmilieu vorhanden sind, im wesentlichen undurchlässig ist, sowie ein magensaftresistentes Mittel, das in der Magenflüssigkeit im wesentlichen unlöslich ist und in der Darmflüssigkeit im wesentlichen löslich ist. Die Wand 12 ist aus der Masse gebildet, die das semipermeable Material und das magensaftresistente Material aufweist, die beide für zu behandelnde Menschen und Tiere nicht toxisch sind.

Die Kammer 14 enthält einen nützlichen Wirkstoff, der durch Punkte 15 wiedergegeben ist. Der Wirkstoff 15 ist vorzugsweise in einer äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eintritt, löslich und zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit. In einer anderen Ausführungsform hat der Wirkstoff 15 eine beschränkte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eintritt, und ist mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 16, die durch Striche dargestellt ist, gemischt, wobei die Verbindung 16 in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegen die äussere Flüssigkeit aufweist. Die Kammer 14 enthält gegebenenfalls einen nicht toxischen Farbstoff zur Identifizierung des Wirkstoffes 15 und zur Sichtbarmachung der Abgabe des Wirkstoffes 15 für das unbewaffnete Auge.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt den in der Kammer 14 enthaltenen Wirkstoff 15 dadurch in den Magenbereich ab, dass Flüssigkeit mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichtes in die Kammer 14 eingesaugt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der zusammengesetzten, semipermeabel-magensaftresistenten Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gesteuert wird, so dass kontinuierlich Wirkstoff 15 gelöst wird, der während einer längeren Zeit mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit durch die Öffnung 13 aus dem Wirkstoffspender 10 gepumpt wird. Das bedeutet, dass im Magen Flüssigkeit durch das semipermeable Polymer in die Kammer eintritt, um eine Wirkstoff enthaltende Lösung zu bilden, die im Lauf der Zeit aus der Vorrichtung in den Magen abgegeben wird.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt in der Kammer

14 enthaltenen Wirkstoff 15 in den Darm ab, und zwar in der für den Magenbereich beschriebenen Weise und zusätzlich dadurch, dass das magensaftresistente Material aus der Wand 12 herausgelöst oder ausgelaugt wird; dadurch nimmt die Durchlässigkeit der Wand 12 zu und wird infolgedessen die kontinuierliche Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes

15 in dem Darm gesteuert.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt einen Wirkstoff 15, der eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 16 gemischt ist, ab, indem er im Magenbereich oder im Darmbe-reich mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Kammer 14 einsaugt, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gesteuert wird, um die osmotisch wirksame Verbindung in der Kammer 14 kontinuierlich aufzulösen und eine den Wirkstoff 15 enthaltende Lösung zu bilden, die während einer längeren Zeit mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit durch die Öffnung 13 aus dem Wirkstoffspender 10 abgegeben wird.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 der Fig. 1 und 2 kann in vielen Ausführungsformen, einschliesslich der zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen für die orale Anwendung, hergestellt werden. Das orale System ist brauchbar, um entweder einen lokal wirksamen Wirkstoff oder einen systemisch wirkenden Wirkstoff während längerer Zeit in den Magen-Darm-Trakt abzugeben. Der osmotische, orale Wirkstoffspender 10, der vorzugsweise therapeutisch wirkende Wirkstoffe abgibt, kann verschiedene herkömmliche Formen und Grössen haben; so kann er rund mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm sein, oder er kann wie eine Kapsel geformt sein und eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse von 000 («triple zero») bis Null und von 1 bis 8 haben.

In den Fig. 3a und 3b sind die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gegen die Zeit und die kumulative Menge des abgegebenen Wirkstoffes gegen die Zeit aufgetragen für einen osmotischen Wirkstoffspender, der den Wirkstoff in saurem Milieu, wie in der im Magen vorhandenen Magen-flüssigkeit, abgibt. In den Fig. 4a und 4b sind die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gegen die Zeit und die kumulative Menge des freigegebenen Wirkstoffes gegen die Zeit aufgetragen für einen osmotischen Wirkstoffspender, der den Wirkstoff in alkalischem Milieu, wie in der im Darm vorhandenen Flüssigkeit, abgibt.

Zwar erläutern die Fig. 1 und 2 verschiedene erfindungs-gemässe Wirkstoffspender 10, aber selbstverständlich sind diese Wirkstoffspender nicht als Einschränkung einzusehen, da die Wirkstoffspender die verschiedensten Formen, Grössen und Wirkungsarten haben können, die für die Abgabe verschiedener Wirkstoffe an verschiedene biologische Lebewesen und biologische Umgebungen geeignet sind.

Es wurde nun gefunden, dass ein erfindungsgemässer osmotischer Wirkstoffspender zur Abgabe eines Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt verwendet werden kann. Der osmotische Wirkstoffspender weist eine Wand auf, die eine Kammer umgibt und begrenzt. Die Kammer enthält einen Wirkstoff und gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Verbin5

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dung. In der Wand ist eine Öffnung oder ein eine Öffnung bildendes Element vorhanden, um den Wirkstoff aus dem Wirkstoffspender abzugeben.

Die Wand des osmotischen Wirkstoffspenders ist aus einem zusammengesetzten Material gebildet, das im wesentlichen aus Stoffen besteht, die den Wirkstoff, die osmotisch wirksame Verbindung und das biologische Milieu nicht in nachteiliger Weise beeinflussen. Die Wand ist aus einer Masse gebildet, die ein selektiv permeables polymeres Material und ein magensaftresistentes Material aufweist, die homogen oder heterogen in einer Wand gemischt oder dispergiert sind, die sich als osmotische Membran eignet.

Die für die Herstellung der semipermeablen Wand des osmotischen Wirkstoffspenders brauchbaren selektiv permeablen Polymere sind zum Beispiel Celluloseacylate, Cellu-losediacylate und Cellulosetriacylate, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, Alkylcellulosen, wie Ethylcellulose, Polyamide, Polyurethane und dergleichen. Geeignete semipermeable Polymere für die Herstellung von osmotischen Wirkstoffspendern sind in den US-PS Nrn. 3 845 770,3 916 899,4 008 719,4 036 228 und 4 111 210 der Patentinhaberin offenbart.

Die magensaftresistenten Materialien, die mit dem semipermeablen Polymer gemischt werden können, um die Wand des Wirkstoffspenders zu bilden, sind nicht toxische magensaftresistente Materialien. Die Materialien und ihre Abbauprodukte sollten physiologisch inaktiv sein, die magensaftresistenten Materialien sollten im Magen während der Zeit, während der der Wirkstoffspender im Magen verbleibt, sich nicht lösen und nicht zerfallen, und die magensaftresistenten Materialien sollten zerfallen, sobald der Wirkstoffspender in den Darm eintritt. Zu den für die vorliegende Erfindung geeigneten magensaftresistenten Materialien gehören Materialien, die durch Enzyme im Darm-Trakt verdaut werden können, magensaftresistente Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten, häufig ein langkettiges Polymer mit ionisierbaren Carboxylgruppen, und dergleichen. Typische magensaftresistente Materialien sind zum Beispiel Keratin, ein Gemisch aus Keratin, Sandarak und Tolubalsam, Salol, ein Gemisch aus Salol, ß-Naphthylbenzoat und Acetotan-nin, ein Gemisch aus Salol und Perubalsam, ein Gemisch aus Salol und Tolubalsam, ein Gemisch aus Salol und Mastix, ein Gemisch aus Salol und Stearinsäure, ein Gemisch aus Salol und Schellack, mit Formalin behandelte Gelatine, ein Gemisch aus mit Formalin behandelter vernetzter Gelatine und Austauscherharzen, Fettsäuren, Fette, Wachse, Gemische aus Fettsäuren und Wachsen, ein Gemisch aus Myristinsäu-re, hydriertem Rizinusöl und Cholesterin, ein Gemisch aus Stearinsäure und Hammeltalg, ein Gemisch aus Stearinsäure und Tolubalsam, ein Gemisch aus Stearinsäure und Rizinusöl, Schellack, ammonisierter Schellack, ein Gemisch aus am-monisiertem Schellack und Salol, ein Gemisch aus Schellack und Wollfett, ein Gemisch aus Schellack und Cetylalkohol, ein Gemisch aus Schellack, Stearinsäure und Tolubalsam, ein Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat, Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarak, ein Gemisch aus Mastix und Tolubalsam, ein Gemisch aus Mastix und Cetylalkohol, Celluloseacetatphthalat, ein Gemisch aus Celluloseacetatphthalat und einem harzartigen Träger, ein Gemisch aus Celluloseacetat und Schellack, Stärkeacetat-phthalat, saures Polyvinylphthalat, saures Methylcellulo-sephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 2-Eth-oxy-5-(2-hydroxy-ethoxy-methyl)-cellulosephthalsäure, saure Phthalate von Kohlehydraten, Zein, Gemische von Alkyd-harzen, ungesättigten Fettsäuren und Schellack, Hippursäu-re, ternäre Copolymerisate von Styrol, Copolymerisate von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, wie ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Verhältnis

50 : 50 und ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Verhältnis 30 : 70, ein Copolymer von Styrol und hydrolysiertem Maleinsäureanhydrid, Poly-(methylvi-nylether/maleinsäureanhydrid), ein carboxyliertes Copolymer von Vinylacetat, Kolophonium, Gemische von Zein und Carboxymethylcellulose, saures Methylcellulosephthalat, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäuremonoester, Terpoly-mere von Styrol, Maleinsäure und Maleinsäuremonoestern, Isopropylpartialester von Poly-(vinylmethylether/maleinsäu-reanhydrid), Halbester von Poly-(ethylen/maleinsäureanhy-drid), Halbester von Poly-(vinylmethylether/maleinsäurean-hydrid), Fällungs-, Assoziations- und Polyelektrolytpolyme-risate, wie Gemische von Polyacrylsäure und Polyvinylpyr-rolidon, Gemische von Polyacrylsäure mit Polyethylenoxid, Gemische von Poly-(methylvinylether/maleinsäureanhydrid) mit Polyvinylpyrrolidon, Gemische von Calciumchlorid mit Poly-(acrylamid), Gemische von Aluminiumsulfat und Polyacrylamid), Aminosäuren mit einem isoelektrischen Punkt unter pH 7, wie Alanin, Asparaginsäure, Cystin, Glutaminsäure, Glycin, Isoleucin, Leucin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Sarkosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Va-lin und dergleichen. Die Menge des magensaftresistenten Materials, die mit dem semipermeablen Polymer gemischt wird, beträgt in der Regel ca. 0,5 bis 40 Gew.%. Typische magensaftresistente Materialien sind in Remington's Phar-maceutical Sciences, 13. Aufl., Seiten 604 und 605,1965, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA), und in Biophar-maceutics and Relevant Pharmacokinetics, 1. Aufl., Seiten 158 bis 165,1971, Drug Intelligence Publications, Hamilton, Illinois (USA) diskutiert.

Der hier verwendete Ausdruck «Öffnung oder eine Öffnung bildendes Element» umfasst grosse und kleine Öffnungen, Bohrungen, Löcher und dergleichen in der Wand; der Ausdruck umfasst auch ein erodierbares Element in der Wand, wie ein Gelatinestopfen, der in dem Verwendungsmilieu erodiert wird und eine Öffnung bildet. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen für Öffnungen sind in den US-PS Nr. 3 845 770 und Nr. 3 916 899 offenbart.

Gegebenenfalls werden Weichmacher in die Wandformulierung eingeschlossen, um der Wand Flexibilität zu verleihen und die Auflösung und anschliessende Auslaugung der magensaftresistenten Materialien zu erleichtern. Derartige Weichmacher sind zum Beispiel Triethylcitrat, Tributylci-trat, Tributyrin, Butylphthalylbutylglycolat, Triacetin, Poly-ethylenglycol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Ace-tyltri-2-ethylhexylcitrat, Sorbit, Glycerin, Maisöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl und dergleichen.

Der hier verwendete Ausdruck «Wirkstoff» umfasst allgemein beliebige Verbindungen, Mischungen, Wirkstoffor-mulierungen oder Gemische davon, die aus dem Wirkstoffspender abgegeben werden können, um ein vorteilhaftes und nützliches Ergebnis hervorzurufen. Der Ausdruck «Wirkstoff» umfasst spezifisch beliebige Substanzen, die bei Menschen und Tieren einschliesslich Vögeln, Fischen und Reptilien eine lokale oder eine systemische Wirkung hervorrufen. Der Ausdruck «Tiere» umfasst warmblütige Tiere einschliesslich Primaten, im Sport verwendete Tiere, in der Landwirtschaft gezüchtete Tiere, Hunde, Katzen, Labora-tioriumstiere und dergleichen. Die mittels der erfindungsgemässen Wirkstoffspender verabreichbaren Wirkstoffe umfassen anorganische und organische Wirkstoffe, wie auf das zentrale Nervensystem einwirkende Wirkstoffe einschliesslich Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquilizer, Steroidantagonisten, Laxative, Antidepressiva, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Anästhetika, Antiphlogistika, Antimalariamittel, Hormone, Sympathiko-mimetika, Antibiotika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten,

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Antitumormittel, Antidiabetika, Nährstoffe und dergleichen. Repräsentative Beispiele von spezifischen Wirkstoffen sind Aminobarbital, Aminophyllin, Aminosalicylsäure, Am-moniumbiphosphat, Ammoniumchlorid, Amylase, Antihist-amine, Aspirin, Atropinsulfat, Avazym, Choledyl, Chymo- 5 ral, Chymoral-100, Chymotrypsin, Diason-Natrium, Di-ethylstilböstrol, E-Mycin, Ery-Tab, Erythromycin, Ephe-drinhydrochlorid, Ferrosulfat, Gentianaviolett, Hemicellula-se, Hydralazin, Hyoscinhydrobromid, Hyoscyaminsulfate, Ilotycin, Lipase, Methenaminmandelat, Orenzym, Ochsen- 10 gallenextrakt, Oxtriphyllin, Pancreatin, Papain, Phénobarbital, Kaliumchlorid, Kaliumdiodid, Kaliumthiocyanat, Chi-nidinsulfat, r-p-Mycin, Robimycin, Natriumaminobenzoat, Natriumbiphosphat, Natriumchlorid, Natriumsalicylat, Na-triumsecobarbital, Stilböstrol, Stilbetin, Sulfasalazin, Thy- 15 roid und Urethan.

Die in dem Wirkstoffspender vorhandene Menge des Wirkstoffes variiert in Abhängigkeit von der Aktivität und der Menge des Wirkstoffes, die dem Menschen oder Tier verabreicht werden soll. Im allgemeinen enthält der osmoti- 20 sehe Wirkstoffspender 0,05 mg bis 3 g oder mehr, wobei einzelne Wirkstoffspender zum Beispiel 5 mg, 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg und dergleichen enthalten. Der Wirkstoff kann in dem Wirkstoffspender in verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise als Dispersion, Granulat, 25 Pulver, gepresste Masse, Film und dergleichen. Die nützlichen Wirkstoffe und ihre vorliegenden Dosierungen sind bekannt aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 15.

Aufl., 1975, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA); The Drag, The Nurse, The Patient Including Current Drug 30

Handbook, 1974—1976 von Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA (USA); Physician Desk Reference, 33. Aufl., 1979, Médical Economies, Oradell, NJ (USA); Ann. of Allergy, Bd. 41, Seiten 75 bis 77,1979; Arzneim. Forsch., Bd. 25, Seiten 1629 bis 1935,1975; und J. Inter. 35 Med. Res., Bd. 7, Seiten 335 bis 338, 1979.

Der Ausdruck «osmotisch wirksame Verbindung», wie er hier verwendet wird, umfasst anorganische und organische Verbindungen, die im gelösten Zustand eine osmotische Druckdifferenz an der Wand des Wirkstoffspenders gegen- 40 über einer äusseren Flüssigkeit aufweisen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden zweckmässig durch homogenes oder heterogenes Vermischen mit dem Wirkstoff in der Kammer des Wirkstoffspenders verwendet. Bei Gebrauch des Wirkstoffspenders ziehen diese Verbindungen osmotisch 45 Flüssigkeit in den Wirkstoffspender, um eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung zu bilden, die osmotisch aus dem Wirkstoffspender freigesetzt wird und gleichzeitig gelösten und ungelösten Wirkstoff transportiert. Zu den osmotisch wirksamen Verbindungen gehören Magnesiumsulfat, 50 Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumchlorid, saure Kaliumsalze und andere Salze von Kalium mit Säuren, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Raffinose, Saccharose, Glucose und dergleichen. Die osmotisch wirksame Verbin- 55 dung liegt vorzugsweise anfanglich im Überschuss vor, und sie kann eine beliebige physikalische Form haben,, wie Partikel, Kristalle, Stücke, Granulate und dergleichen. Die Menge an osmotisch wirksamer Verbindung in einem Wirkstoffspender beträgt in der Regel 0,5 bis 500 mg oder mehr. 60

Der erfindungsgemässe osmotische Wirkstoffspender kann mittels Standardmethoden hergestellt werden. In einer Ausführungsform zum Beispiel wird der Wirkstoff mit anderen Bestandteilen durch Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren und Pressen zu einer vorbestimmten Form 65 gemischt. Die Materialien, die die Wand bilden, können zu einer Masse gemischt und durch Tauchen, Formpressen oder Sprühen auf den gepressten Wirkstoffkern aufgebracht s

werden. Eines der Verfahren zur Aufbringung der Wand ist die Sprühbeschichtung. Die Sprühbeschichtungsmethode kann in der Weise zur Herstellung einer Wand verwendet werden, wie sie in der US-PS Nr. 2 799 341, in J. Am.

Pharm. Assoc., Bd. 48, Seiten 451 bis 459, 1959 und J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 49, Seiten 82 bis 84, 1960 beschrieben ist.

Zu den Lösungsmitteln, die für die Herstellung der Wand verwendet werden können, gehören Wasser, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, haloge-nierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylisobutylketon, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethy-lendichlorid, Gemische, wie Aceton und Wasser, Ethanol und Wasser, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung.

Beispiel

Ein osmotischer Wirkstoffspender für die Abgabe des nützlichen Wirkstoffes Hydralazinhydrochlorid wird folgen-dermassen hergestellt: eine Wirkstofformulierung, die den Inhalt der Kammer des Wirkstoffspenders darstellen soll, wird hergestellt, indem man 275 mg wiegende Wirkstoffkerne herstellt, die aus 18,2 Gew.% Hydralazinhydrochlorid, 75,9 Gew.% Mannit, 2,9 Gew.% Hydroxypropylmethylcel-lulose und 3 Gew.% Stearinsäure bestehen; die Bestandteile werden zu einer homogenen Formulierung vermischt und durch Pressen der Masse in einem 9,5 mm-Standardhohl-stempel in einer Manesty-Presse bei 1,5 t Presskraft zu einem vorgeformten Kammerinhalt verformt.

Als nächstes wird der formgepresste Wirkstoffkern in eine Sprühbeschichtungsmaschine gebracht und mit einer Masse aus einem semipermeablen Bestandteil und einem magensaftresistenten Bestandteil beschichtet, die aus 35 Gew.% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35 Gew.% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0% sowie 15 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat der Sorte 50 und 15 Gew.% Triacetin als magensaftresistenter Bestandteil bestand. Diese Masse wurde aus einer Lösung in einem Lösungsmittelsystem, das im wesentlichen aus 1900 g Methylenchlorid und 1900 g Methanol bestand und einen Feststoffgehalt von 5 Gew.% hatte, aufgebracht. Die Wirkstoffspender wurden bis zu einem Wandgewicht von annähernd 19 mg beschichtet und in einem Luftofen bei 50°C getrocknet. Durch die Wand wurde mit einem Laserstrahl eine 0,25 mm-Öffnung gebohrt, um die Herstellung des osmotischen Wirkstoffspenders zu beenden.

In Fig. 3a wird gezeigt, dass der Wirkstoffspender den Wirkstoff in Magenflüssigkeit mit einer durchschnittlichen Geschwindigkeit von angenähert 0,5 mg/Std. freigibt. Die gemessene Freigabegeschwindigkeit dieses Wirkstoffspenders in Darmflüssigkeit, die in Fig. 4a dargestellt ist, nimmt auf das Sechsfache bis zu einer Geschwindigkeit von angenähert 3 mg/Std. zu. Die kumulative freigesetzte Menge in Magenflüssigkeit ist aus Fig. 3b ersichtlich, und die kumulative freigesetzte Menge in Darmflüssigkeit ist in Fig. 4b ersichtlich. Mit diesem Wirkstoffspender identische Systeme, die aber mit nicht magensaftresistenten Materialien, die 15 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose der Sorte 606 und 15 Gew.% Polyethylenglycol 4000 anstelle des magensaftresistenten Bestandteils in dieser Celluloseacetatwand hergestellt sind, geben den Wirkstoff in Magenflüssigkeit und in Darmflüssigkeit mit der gleichen Geschwindigkeit frei.

3 Blatt Zeichnungen

Claims (11)

659 584 PATENTANSPRÜCHE

1. Osmotischer Wirkstoffspender (10) für die gesteuerte Abgabe einer Wirkstofformulierung in dem Magen-Darm-Trakt, gekennzeichnet durch a) eine geformte Wand (12), die aus einer Masse gebildet ist, die im wesentlichen aus einem mit einem magensaftresistenten Material gemischten semipermeablen Material besteht und die b) eine Kammer (14) umgibt und bildet, die eine Wirkstofformulierung enthält, die in der äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer (14) eintritt, löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand (12) gegenüber der äusseren Flüssigkeit aufweist, wenn sich der Wirkstoffspender (10) im Magen-Darm-Trakt befindet, und c) eine Öffnung (13) oder ein eine Öffnung (13) bildendes Element in der Wand (12) umgibt und bildet, wobei die Öffnung (13) mit der Kammer (14) und der Umgebung des osmotischen Wirkstoffspenders (10) kommuniziert, um eine Wirkstofformulierung während längerer Zeit aus dem Wirkstoffspender (10) abzugeben.

2. Wirkstoffspender nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung eine Dosierungsein-heitsmenge des Wirkstoffes (15) enthält oder daraus besteht.

3. Wirkstoffspender nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Wirkstofformulierung eine osmotisch wirksame Verbindung (16) enthält.

4. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand (12) des osmotischen Wirkstoffspenders (10) die Eigenschaft hat, ihre Durchlässigkeit für Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes selbst zu steuern.

5. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das semipermeable Material seine physikalische und chemische Integrität in dem Magen-Darm-Trakt beibehält.

6. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das magensaftresistente Material sich im Darm löst.

7. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das magensaftresistente Material im Darm aus der Wand (12) ausgelaugt wird.

8. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das magensaftresistente Material im Darm zerfällt.

9. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das magensaftresistente Material durch das alkalische Milieu des Darms verändert wird.

10. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoffspender (10) eine für die orale Anwendung geeignete Form und Grösse hat.

11. Wirkstoffspender nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff eine therapeutische Wirkung hat.