JPS60174713A - 半透過性部と腸溶性部から形成された外壁を有する薬剤デイスペンサ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は使用環境に有利な薬剤を放出するための新規か
つ有用な浸透圧利用ディスペンサー（ｏｓｍｏｔｉｃ　
ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ　）に関する。さらに詳しくは、本
発明は使用環境においてディスペンサーからの薬剤の放
出を調節するための半透過性部と腸溶性部から構成され
た外壁に関するものである。

本発明はまた半透過性部と腸溶性部からなる組成物をも
包含する。

供給パターンの制御と長期間にわたる供給とともに正確
な薬剤投与を可能にする、薬剤の浸透圧利用ディスペン
サーについては、ＴｈｅｅｕｗｅｓおよびＨｌｇｕｃｈ
ｉの米国特許第３，８４５，７７０号、米国特許第３，
９１６．８９９号によって公知である。これらの特許に
開示されたディスペンサーは、薬剤を含有するコンパー
トメントを包む半透過性外壁からできている。半透過性
外壁は外部の液体の通過に対しては透過性を、薬剤の通
過に対しては非透過性を示し、またディスペンサーから
薬剤を供給するための小孔を有する。

Ｚａｆｆａｒｏｎｉ　、　ＭｉｃｈａｅｌｓおよびＴｈ
ｅｅｕｗｅｓの米国特許第４，０３６，２２７号、第４
，０９５，７０８号、第４，０９６，２５８号、第４，
１５５，５１４号、第４，１４２，５２６号はいずれも
上述の米国特許第５．８４５，７７０号および第３，９
１６．８９９号の浸透圧利用ディスペンサーの改良に関
するものである。この改良は、胃内では崩壊せず、小腸
で崩壊する腸溶層で、ディスペンサーの半透過性外壁の
表面を被覆したものである。全表面を腸溶層で被覆した
ディスペンサーでは、薬剤は小腸でのみ放出され、胃内
での薬剤の放出は起こらない。

上述のディスペンサーは浸透圧利用ディスペンサー技術
に対し著しい、先駆者的進歩をもたらし、多くの薬剤を
使用環境に放出するに際し有用である。本発明はこの種
のディスベンザ−が予期に反して改良が可能で、さらに
望ましい結果が得られることを発見し完成されたもので
ある。たとえば、ディスペンサー技術の専門家には、薬
剤が機能を表わす生物学的環境に対応し、ディスペンサ
ーによって正確に制御される速度での薬剤の供給に利用
できる新規かつ有用なディスペンサーが望まれている。

この種のディスペンサーは臨床的にも価値があり、ディ
スペンサー技術の進歩に貢献することが明らかである。

したがって、本発明の直接の目的は、先行技術における
被覆デバイスに改良を加え、有効な薬剤を有効な結果を
生じるように供給できる新規な浸透圧利用ディスペンサ
ーを提供することにある。

本発明の他の直接の目的は、それが使用される液体環境
の変化に応じて透過性を自己調節する固有の性質をもつ
外壁からなる浸透圧利用ディスペンサーを提供すること
にある。

本発明の他の目的は、デバイスからの薬剤の放出を制御
するため、外壁は半透過性部と腸溶性部を主成分とする
組成物からなる浸透圧利用デバイスの提供にある。

さらに本発明の他の目的としては、活性成分のディスペ
ンサーの外壁の形成に有用な、半透過性部と腸溶性部か
らなる組成物の提供をあげることができる。

さらに本発明の他の目的としては、ディスペンサーが働
く間、その生物学的環境に応じてディスペンサーにより
制御された速度で、有効な薬剤を供給できる浸透圧利用
デバイスの提供きあげることができる。

本発明の他の目的、特徴、利点については、本明細書に
おける添付図面を参照した発明の詳細な説明および特許
請求の範囲の記載より、本技術分野の熟練者には自明の
とおりである。

図面は一定の拡大率で描かれたというようなものではな
く、本発明の各種態様を例示したものである。第１図は
、有効な薬剤の経口的供給用に設計された浸透圧利用デ
ィスペンサーの図であり、第２図は第１図の浸透圧利用
ディスペンサーを線２−２において部分開裂し、ディス
ペンサーの内部コンパートメントを示した図であり、第
６Ａ図は酸性環境での使用時における放出速度特性によ
って浸透圧利用ディスペンサーの特徴を示す図であり、
ｈＮ　３　Ｂ図は本発明の浸透圧利用デバイスの酸性環
境における累積放出量を示すグラフであり、第４Ａ図は
本発明の浸透圧利用デバイスのアルカリ性環境における
放出速度を示すグラフであり、第４Ｂ図は浸透圧利用デ
バイスのアルカリ性環境における累積放出量を表わす図
である。

以下、図面を参照しながら本発明の詳細な説明するが、
第１図および第２図に記号１０で表示した本発明の浸透
圧利用ディスペンサーは、本発明の実施態様の一例を例
示したものであって、本発明を限足するものではない。

第１図において、ディスペンサー１０は嬉２図に示した
内部コンバートメン）４包む外壁１２を有する本体１１
によって構成される。外壁１２に設けた小孔通路１３は
浸透圧利用ディスペンサー１０の内部とディスペンサー
１０の外部を連結する。

第２図は８１図の浸透圧利用ディスペンサー１０の外壁
１２の一部を切断、開口し、浸透圧利用ディスペンサー
１０の、内部構造を例示している。

ディスペンサー１０は半透過性ポリマーと腸溶性材料か
ら形成された外壁からなり、この外壁が内部コンパート
メント１４を包み、それを形づくる。

ディスペンサー１０の外壁１２は使用環境に存在する外
液の通過に対しては透過性、コンパートメント１４内丈
たは使用環境内に存在する薬剤およびその他の化合物の
通過に対しては非透過性を示す半透過性ポリマー、なら
びに胃液には実質的に不溶性で小腸液には実質的に可溶
性の１に溶性材料からなる。外壁１２は使用動物に対し
て皇性を示さない半透過性および腸溶性材料からなる組
成物によって形成される。

コンパートメント１４は点１５で示した有効薬剤を内蔵
する。この有効薬剤は好ましくはコンパートメント１４
内に流入する外液に可溶性で、外壁１２をはさんで外液
に対し浸透圧勾配を生じる。

また他の態様においては、コンパートメント１４に流入
する外液に対する薬剤１５の溶解性は低く１、ＩＪ１６
で示された浸透圧誘発化合物と混合して用いられる。こ
の浸透圧誘発化合物は外液に可溶性で、外壁１２をはさ
んで外液に対し浸透圧勾配を生じる。コンパートメント
１４には薬剤１５を確認し、薬剤１５の放出を肉眼でみ
れるように、非毒性の染料を含有させることもできる。

浸透圧平衡を達成するために半透過性−腸溶性外壁１２
の透過性と外壁１２をはさんで生じる浸透圧勾配によっ
てコンパートメント１４内に吸収される外液に、薬剤１
５は連続的に浴解し、薬剤１５はディスペンサー１０か
ら小孔通路１３を通って長時間にわたり制御された速度
で連続的に排出され、コンパートメント１４内に含有さ
れた薬剤１５は浸透圧利用ディスペンサー１０から胃内
へと放出されることになる。すなわち、胃内で外液が半
透過性ポリマーを通過してコンパートメント内に入り、
薬剤含有溶液を形成すれば、薬剤はデバイスから胃内に
放出される。

小腸内では胃内の場合について述べたと同様な経過によ
ってコンパートメント１４内の薬剤は浸透圧利用ディス
ペンサーから放出されるが、さらに腸溶性組成物が外壁
１２から溶解または浸出して外壁１２の透過性が増大し
、したがって小腸内における薬剤１５０制御された速度
での連続的放出が行われる。

外液に対する溶解度が低く、浸透圧誘発化合物と混合し
て用いられる薬剤の場合は、浸透圧平衡を達成するよう
に、外壁１２の透過性とコンパートメント１４内の浸透
圧誘発物質の連続的な溶解により外壁１２をはさんで生
じる浸透圧勾配によって制御された速度で、コンパート
メント１４内に外壁を通って吸収される青領域または小
腸領域外液に薬剤が溶解し、これが長期にわたり制御さ
れた速度で連続的に小孔通路１３から排出される経過で
、ディスペンサー１０からの薬剤１５の放出が行われる
。

第１図および第２図の浸透圧利用ディスペンサーは多く
の態様に作ることができるが、奸才しい態様は経口投与
用ディスペンサーである。経口投与システムは局所的茨
たは全身的に作用する薬剤を長期間にわたり胃腸管内に
放出させるのに有用である。経口投与用浸透圧利用ディ
スベンザ−１０は各種の慣用の形状、大きさとすること
ができる。たとえば直径１／８インチ〜９／１６インチ
の球状などである。また経口投与が可能な大きさのカプ
セル様の形状、たとえば０００〜０，１〜８号などの大
きさにすることができる。

第６Ａ図および第３Ｂ図には、酸性環境たとえば胃液存
在下の胃内における、浸透圧利用ディスペンサーによる
薬剤の放出速度対時間、放出薬剤の累積量対時間の関係
がそれぞれ示されている。

第４Ａ図および第４Ｂ図は小腸液存在下の胃腸管小腸内
におけるアルカリ性環境下での薬剤の放出速度対時間、
放出薬剤の累積量対時間の関係がそれぞれ示されている
。

第１図および第２図は本発明にしたがって製造できる各
種のＭＭ圧圧用用ディスペンサーうちから一例を示した
ものであって、これは本発明を限定するものではなく、
形状、大きさ、剤型、仕組み等は、これを使用する動物
や生物学的環境の差に応じて、種々の薬剤の供給に適合
するように改変できるものである。

本発明は処方薬剤を胃腸管内に放出するための浸透圧利
用ディスペンサーである。このディスペンサーは処方薬
＃ｉ！Ｉを内蔵するコンパートメントと、それを包む、
半透過性−ｊｋ＃性壁部からなり、壁部に設けた小孔通
路で処方薬剤供給コンパートメントは外部に進じている
。

本発明の様式および方法によれは、冑および小腸からな
る胃腸管に薬剤を供給できる浸透圧利用ディスベンザ−
が製造でき、本発明の目的、特徴、利点が達成される。

本発明の浸透圧利用ディスペンサーは外壁部と、それが
包み決定するコンバート部からなる。コンバート部は薬
剤および所望により浸透圧ｉヶ発浴質を含有する。外壁
部にはディスペンサーから薬剤を放出させるための小孔
通路が設けである。

浸透圧利用ディスペンサーの外壁部は、薬剤化合物才た
は生物的環境に悪影響を与えない材料を主成分とした組
成物によって形成される。外壁部は選択的透過性をもつ
ポリマー材料と腸溶性材料が均一または不均一に配合ま
たは分散されて、両者が相互に働いて浸透圧を生成でき
るような組成物によって構成される。

浸透圧利用ディスペンサーの半透過性外壁部の製造に有
用な選択性透過性ポリマーとしてはセルロースアシレー
ト、セルロースジアシレート、セルローストリアシレー
ト、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、
セルローストリアセテート、アルキルセルロース、エチ
ルセルロース、ポリアミド、ポリウレタンより主として
なる群から選択されるものを挙げることができる。浸透
圧利用ディスペンサ〜の製造に適当な半透過性ｉｆｆ　
ＩＪママ−Ａｌｚａ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　
Ｐａ１ｏ　Ａｌｔｏ、　Ｃａ１ｉ　−ｆｏｒｎｉａが、
権利者である米国特許第３，８４５，７７０号、第３，
９１６，８９９号、第４．ＯＬ３８，７１９号、第４，
０３６，２２８号、第４，１１１，２１０号に開示され
ている。

ディスベンザ−の外壁部を形成する半透過性ポリマーに
配合できる腸溶性材料としては非嵩性の腸溶性材料が使
用できる。この材料およびその分解産物は生理学的に不
活性でなければならない。

またディスにンサーが胃内にある間に胃内で爵解才たは
崩壊してはならない。またディスペンサーが小腸内に入
ったらば崩壊しなければならない。

本発明に適当な腸溶性材料には、小腸内において酵素で
消化される材料、イオン化可能なポリ酸を含む腸溶性材
料等が使用でき、イオン化可能なカルボキシル基を含む
長鎖のポリマーがしばしば用いられる。代表的な腸溶性
材料としては、ケラチン、ケラチンサンダラツクートル
、サロール、サロールβ−ナフチルベンゾエートおよび
アセトタンニン、ペルーバルサムとサロール、トルとサ
ロール、乳香とサロール、サロールとステアリン酸、シ
ロールとシェラツク、ホルマール化ゼラチン、ホルマー
ル化架橋ゼラチンと交換樹脂、脂肪酸、脂肪、ロウ、脂
肪酸−ロウ混合物、ミリスチン酸−水添ヒマシ油−コレ
スチロール、ステアリン酸−羊脂、ステアリン酸−トル
バルサム、ステアリン酸−４マシ油、シェラツク、アン
モニア化シエランク、アンモニア化シエ２ツクーサロー
ル、シェラツク−羊脂、シェラツク−セチルアルコール
、シェラツク−ステアリン酸−トルバルサム、シェラツ
ク−ｎ−ブチルステアレート、アビエチン酸、アビエチ
ン酸メチル、ベンゾイン、トルバルサム、サンプ２ツク
、乳香とトル、乳香とセチルアルコール、セチロースア
セテートフタレートと樹脂様組体、セルロースアセテー
トとシェラツク、テンプンアセテートフタレート、ポリ
ビニル酸性フタレート、メチルセルロース酸性フタレー
ト、ヒドロキシゾロビルメチルセルロースフタレート、
２−エトキシ−５−（２−ヒドロキシエトキシメチル）
セルロースフタール酸、炭化水化物の酸性フタレート、
ゼイン、アルキルレジン−不飽和脂肪酸−シェラツク、
馬尿酸、スチレンの三次コポリマー、メタクリル酸とメ
タクリル酸メチルのコポリマーたとえばメタクリル威−
メタクリル酸メチル５０：５０およびメタクリル酸−メ
タクリルばメチル６０ニア０、氷解スチレン−無水マレ
イン酸コポリマー、ポリ（メチルビニルエーテル／無水
マレイン酸）、カルボキシル化酢酸ビニルコポリマー、
コロホニー、ゼインとカルボキシメチルセルロースの混
合物、メチルセルロース酸性フタレート、スチレン−マ
レイン酸モノエステルコポリマー、スチレン−マレイン
酸−マレイン酸モジエステルテルポリマー、＆ｌＪ（ビ
ニルメチルエーテル／無水マレイン酸）の部分インゾロ
ビルエステル、ポリ（ビニルメチルエーテル／無水マレ
イン酸）の半エステル、多＝Ｓ寅ポリマーの沈殿物、会
合物たとえばポリビニルピロリドン配合ポリアクリル酸
、ポリエチレンオキシドとポリアクリル酸、ポリビニル
ピロリドンとメチルビニルエーテル−無水マレイン酸、
ポリ（アクリルアミド）と塩化カルシウム、ポリ（アク
リルアミＰ）と硫酸アルミニウム、ＰＨ７以下に等′１
点を有するアミノ酸、アラニン、アビエチン酸、シスチ
ン、グルタミンば、グリシン、インロイシン、ロイシン
、メチオニン、フェニルアラニン、ゾロリン、デルコシ
ン、セリン、スレオニン、トリットファン、チロシン、
バリン等がある。半透過性ポリマーと配合する腸溶性材
料の量は約肌５重量％〜４０　、ｉ量％である。代表的
な腸溶性材料についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈ
ａｒｍａ−ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ、第１６
版（Ｍａｃｋ　ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏ、、　Ｅａｔ
ｏｎ　Ｐｅｎｎａ、１９６５年刊行）６ｏ４〜６０５頁
、およびＢｉｏｐｈａｒ−ｍａｃｅｕｔｉｃｓ　ａｎｄ
　Ｒｅ１ｅ−ｖａｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉ
ｃｓ、第１版（Ｌｌｒｕｇ　Ｉｎｔｅｌｌｉ　−ｇｅｎ
ｃｅ　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ、　Ｈａｍｉｌｔｏｎ
、ｌ１ｌｉｎｏｉｓ、　１９７　ｉ年刊性）１５８〜１
６５頁に記載がある。

本明細書に用いた小孔通路の語は、外壁部を貫通した、
Ｕ部、小孔、間隙等を包含する。これは外壁部に設けた
腐蝕性の要素でもよく、たとえば使用環境において腐蝕
して小孔通路を形成するゼラチン栓としてもよい。浸透
圧利用ディスベンザ−用の小孔通路の詳細、その最大ま
たは最小の大きさ等については米国特許第３，８４５，
７７０号および第３，９１６，８９９号に開示されてい
る。

外壁部の処方には、それに可続性を付与し、また腸溶性
部の浴解才たは浸出を容易にするため、所望により可塑
剤を加えることもできる。この種の可塑剤としてはクエ
ン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、トリブチリン、
ブチルフタリルブチルグリコレート、トリアセチン、ク
エン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル
クエン酸トリエチル、クエン酸トリエチル、アセチルク
エン酸トリブチル、アセチルクエン酸）　ＩＪ　−２−
エチルヘキシル、ソルビトール、グリセリン、トーモロ
コシ油、ヒマシ油、綿実油等が用いられる。

本明細書に用いられる薬剤の語は、ディスペンサーから
供給されて、有効かつ有用な結果を与えることができる
任意の化合物、組成物、処方薬剤またはそれらの混合物
を広く包きする。薬剤の語は狭義には、動物、鳥類、魚
類、爬虫類に局所的または全身的１・［用を表わす任意
の物質である。動物の語には、霊長類、ヒト、温血動物
、競技用および農業用動物、イヌ、ネコ、実験用動物等
が包含される。本発明の方法によって供給できる薬剤に
は無機および有・誦薬剤、たとえば中枢神経作用系、催
眠系、鎮静薬、精神賦活檗、トランキライブ−、抗ステ
ロイド、弛緩薬、抗うっ栗、抗けいれん薬、筋弛緩薬、
抗パーキンソン薬、麻酔薬、抗炎症薬、抗マラリャ業、
ホルモン、交感神経作働薬、抗生物質、利尿系、駆虫薬
、抗練瘍薬、血糖降下薬、栄養成分等がある。代表的な
薬剤きしては、たとえばアミツバルビタール、アミノフ
ィリン、アミノサリチル酸、アンモニウムビホスフエー
ト、塩化アンモニウム、アミラーゼ、抗ヒスタミン、ア
スピリン、硫酸アトロピン、アバディム、コレディール
、キモラール、キモラール１００、キモトリプシン、ダ
イアシンナトリウム、ジエチルスチルベストロール、Ｅ
−マイシン、エリタゾ、エリスロマイシン、塩酸エフェ
ドリン、ＷＩｅＭＩＡ−鉄、テンチアンバイオレット、
ヘミセルロース、ヒドララゾン、ヒオシン臭化水素酸塩
、ヒオシアミン４ｉｆ：、ｍ塩、イロタイシン、リパー
ゼ、メテナミンマンデル酸塩、オレンディム、牛胆汁抽
出物、オキシトリフィリン、パンクレアチン、パパイン
、フエノバルビタール、塩化カリウム、ヨウ化カリウム
、カリウムザイロシアネート、昧處キニジン、ｒ−ｐマ
イシン、ロビマイシン、アミン安息香酸ナトリウム、ナ
トリウムピホスフエート、塩化ナトリウム、サリチル醒
ナトリウム、セコパルビタールナトリウム、スチルベス
テロール、スチルペチン、スルファサラシン、サイロイ
ド、ウレタン等がある。ディスペンサー中に加える薬剤
の菫は、その活性や対象動物に投与すべき楽剤量によっ
て決定される。一般的に、浸透圧利用ディスベンサンの
重電は０．０５〜〜６Ｉまたはそれ以上で、各ディスベ
ンザ−に含まれる薬剤の菫は、たとえば５〜．２５〜．
５０ｍｇ、１２５即、２５０１！、５００１Ｒ９等であ
る。系ｍｌはディスペンサー中に禎種の剤型として官有
させることができる。たとえば、分散剤、顆粒剤、散剤
、加圧塊、フィルム等として添加できる。有用な薬剤お
よびその用量は調剤技術者にはよく知られたとおりであ
る。たとえば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ者：　Ｐｈａｒｍａ
ｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ　。

第１５版（Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、
　Ｅａｓｔｏｎ、Ｐ、Ａ、。

１９７５年刊）、Ｆａｌｃｏｎｅｒら著：　Ｔｈｅ　Ｄ
ｒｕｇ　、ＴｈｅＮｕｒｓｅ　、Ｔｈｅ　Ｐａｔｉｅｎ
ｔ　Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ　Ｃｕｒｒｅｎｔ　ＤｒｕｇＨ
ａｎｄｂｏｏｋ　（５ａｕｎｄｅｒ　Ｃｏｍｐａｎｙ、
Ｐｈ１ｌａｄｅｌｐｈｉａ＋Ｐ、Ａ、、１９７４−１９
７６）、Ｐｈｙｓｉｃｌａｎ　ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎ
ｃｅ　％　５５版（Ｍｅｄｌｃａｌ　ｆＢｃｏｎｏｍｉ
ｃａ。

０ｒａｄｅｌｌ、　Ｊ、Ｎ、、　１９７９年刊）　：　
Ａｎｎ、ｏｆ　Ａｌｌｅｒｇｙ。

第４１巻（１９７９年ン７５〜７７貞、Ａｒｚｎｅｉｍ
。

Ｆｏｒｓｃｈ、　、　第２５巻（１９７５年）１６２９
〜１９６５頁、Ｊ、Ｉｎｔｅｒ、Ｍｅｄ、Ｒｅｓ、、第
７巻（１９７９年）３３５〜６６８頁に記載されている
。

浸透圧誘発化合物の語は、ディスペンサーの外壁をはさ
んで外液に対して浸透圧勾配を生成するのに有効な溶質
である無機および有機化合物を意味する。浸透圧誘発溶
質は通常、ディスペンサーのコンパートメントに加えら
れる活性薬剤と均一または不均一に混合して用いられる
。ディスペンサーを使用すると、これらの溶質が外液を
浸透圧によってディスペンサー内部にひきつけ、漬賞の
溶液が生成する。これが浸透圧によりデバイスから放出
され、そのとき同時に、薬剤を溶かして抜たは溶かさな
い談まデバイス外に輸送する。各種の浸透圧誘発＃質が
使用できる。たとえば硫酸マグネシウム、塩化マグネシ
ウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、
硫酸ナトリウム、塩化カリウム、カリウム酸、マニトー
ル、尿素、イノシトール、コハク酸マグネシウム、ショ
糖、グルコース専が用いられる。浸透圧誘発溶質は過剰
に使用するのが好ましく、任意の物理的形状において、
たとえば粒子、結晶、ペレット、顆粒等として用いられ
る。ディスペンサー１個あたり通常、約０．５１Ｒ１１
〜５００ｍｇまたはそれ以上の溶質が用いられる。

本発明の浸透圧利用ディスペンサーは常法にしたがって
製造される。たとえば一実施態様を示せば、薬剤を他の
成分とボールミル、カレンダー、攪拌によって混合し、
あらかじめ定めた形状に圧縮する。外壁部を形成させる
材料は特定の組成物に配合し、浸漬、成型またはスプレ
ー法で圧縮薬剤中心核に適用する。外壁部の適用に用い
られる方法として空気Ｊｉａ濁法を用いることもできる
。この方法については、米国特許第２，７９９，３４１
号、Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ、Ａｓ５ｏｃ、、　４８　：
　４５１〜４５９（ｌ　９５９　）　、Ｊ、Ａｍ−Ｐｈ
ａｒｍ、Ａ３Ｂ０Ｃ−＋　４９　’　８２〜８４（１９
６０）に記載がある。

外壁部の形成に用いられる溶媒には、水、ケトン、エス
テル、エーテル、アルコール、ｈＷ　肪）ｋ　炭化水素
、ハロゲン化溶媒、脂環族、芳番族才たは異項偵溶媒ま
たはその混合物がある。代表的な溶媒としては、アセト
ン、ジアセトン、メタノール、エタノール、イソプロピ
ルアルコール、メチルイソブチルケトン、ｎ−へブタン
、メチレンシクロリド、エチレンジクロリド、アセトン
と水、エタノールと水、アセトンとエチルアルコール、
メチレンジクロリドとメタノール、エチレンジクロリド
とメタノール等の混合物を挙げることができる。

次に本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、こ
れは単に本発明を例示するものであって、どのような意
味でも本発明を限定するものではない。以下の実施例お
よびそれと均等な例は、本明細薔の記載、図面、特許請
求の範囲から本技術分野の熟練者には自明であろう。

例 ヒドララゾン塩酸塩を供給する浸透圧利用ディスペンサ
ーは以下の方法で製造される。

１８．２重量％のヒドララジン塙酸塩、７５．９重量％
のマニト−ル、２．９ｍｔ％のヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースおよび６重斌％のステアリン酸を均一処方
に混合し、これをＭａｎｅｓｔｙ打錠機により３重８イ
ンチ標準凸面杆を用い、打錠圧１．５トンで打錠し、４
社２７５ノｒｖの薬剤中心核を形成させる。これをディ
スペンサーのコンパートメントに内蔵させる薬剤組成物
とする。

次に加圧薬剤中心核を空気懸濁コーティング装置に入れ
、６重４Ｍ％のセルロースアセテート（アセチル基含鎚
５９．８％）、５５７ＪＬ鼠％のセルロースアセテート
（アセチル基含量６２．０％）と、腸溶性組成物として
１５重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート（グレード５０）および１５嵐量％トリアセチン
からなる半透過性−腸溶性組成物でコーティングする。

この組成物は、メチレンクロライド１９００ＩＩとメタ
ノール１９００．９からなる溶媒系に固体を５重−％溶
解した溶液して適用する。外壁部−１故が約１９ηにな
るまでコーティングを行い、５０℃で風乾する。

浸透圧利用ディスペンサーが歪型されたのち、外壁にレ
ーデ−ドリルで１Ｑ　ｍｉｌの小孔通路を作る。

ｇ５Ａ図は、このディスペンサーが胃液内において約０
．５ｍｇ／時の平均放出速度で薬剤を放出することを示
している。このディスペンサーを小腸液内に置いたとき
は、４４　ｐ”図に示すように、薬剤の放出速胚は約６
１ψ／時となり、６倍に増加する。胃液内における放出
薬剤、の累積量は第６Ｂ図に、小ＩＭ液内における放出
薬剤の累４ｊｖ量は第４Ｂ図に示すとおりである。この
例と同一のシステムであるが、腸溶性成分を用いないで
、セルロースアセテートの代わりに１５重量％のヒドロ
キシプロピルメチルセルロース（グレード６０６）およ
び１５重量％のポリエチレングリコール４０００（グレ
ード４０００）を用いて製造した外壁部では、胃液内、
小腸内で同じ放出速Ｗを示す。

【図面の簡単な説明】

第１図は有効な薬剤の経口的供給用に設計された、本発
明の一実施態様である浸透圧利用ディスペンサーの外観
を示す図であり、第２図は第１図の浸透圧利用ディスペ
ンサーを線２−２において部分破断し、ディスペンサー
の内部のコンパートメントの構造を示した図であり、第
６Ａ図、第６Ｂ図は本発明のディスペンサーを胃液荘在
下の胃内のような酸住掴境においた場合の薬剤放出速度
、放出薬剤累積量をそれぞれ経時的に示したグラフであ
り、第４Ａ図、第４Ｂ図は本発明のディスペンサーを小
腸液存在下の小腸内のようなアルカリ性環境においた。 部会の薬剤放出速度、放出架剤系ＩＪｔ”ｔｉｋをそれ
ぞれ拙時旧に示したグラフである。 代理人　浅　村　晧 ＦＩＧ、　１ ＦＩＧ、３Ａ ＦＩＧ、３Ｂ 吟胡

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　胃腸管内に処方薬剤の制御された供給を行うた
   めの浸透圧利用薬剤ディスペンサーにおいて、（ａ）腸
   溶性材料と配合した半透過性材料を主成分とする組成物
   で形成され、形状を決定し、コンパートメントを包む外
   壁、（ｂ）ディスペンサーが胃腸管内に置かれた場合、
   コンパートメント内に流入し、外壁をはさんで浸透圧勾
   配を生じる外液に可溶な処方薬剤を内蔵するコンパート
   メント、および（Ｃ）処方薬剤をディスペンサーから長
   時間にわたって供給するため外壁に設けた、コンパート
   メントと浸透圧利用ディスペンサーの外部をつなぐ小孔
   通路からなる薬剤ディスペンサー。 （２ン　処方薬剤は薬剤の投与単位量からなる特許請求
   の範囲第１項記載の処方薬剤の制御された供給を行うた
   めの浸透圧利用薬剤ディスペンサー。 （３）処方薬剤には浸透圧誘発溶質が金談れているた供
   給を行うための浸透圧利用薬剤ディスペンサー〇 （４）ディスペンサーの外壁は胃腸管内液に対する透過
   性を自己制御できる固有の性質を有する特許請求の範囲
   第１項記載の処方薬剤の制御された供給を行うための浸
   透圧利用薬剤ディスペンサー。 （５１　牛透過性拐料は胃腸管内でその物理的、化学的
   統合性を維持している特許請求の範囲第１項記載の処方
   薬剤の制御された供給を行うための浸透圧利用薬剤ディ
   スペンサー。 （６）腸溶性材料は小腸内で溶解する特許請求の範囲第
   １項記載の処方薬剤の制御された供給を行うための浸透
   圧利用薬剤ディスペンサー。 （７）　腸溶性材料は小腸内で外壁から浸出する特許請
   求の範囲第１項記載の処方薬剤の制御された供給を行う
   ための浸透圧利用薬剤ディスペンサー。 （８）腸溶性材料は小腸内で崩壊する特許請求の範囲第
   １項記載の処方薬剤の制御された供給を行うための浸透
   圧利用薬剤ディスペンサー。 （９）　腸溶性材料は小腸のアルカリ性壌境で変化する
   特許請求の範囲第１項記載の処方薬剤の制御された供給
   を行うための浸透圧利用薬剤ディスペンサー。 Ｑｌ　ディスペンサーは経口投与用の形状および大きさ
   とする特許請求の範囲第１項記載の処方薬剤の制御され
   た供給を行うための浸透圧利用薬剤ディスペンサー。