DE3687799T2

DE3687799T2 - Osmotische pumpe fuer lipide.

Info

Publication number: DE3687799T2
Application number: DE8686400180T
Authority: DE
Inventors: Gordon L Amidon; Jennifer B Dressman; Takeru Higuchi
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1985-02-01
Filing date: 1986-01-29
Publication date: 1993-07-01
Anticipated expiration: 2006-01-30
Also published as: IE860213L; DK48586D0; US4685918A; EP0190969A3; DE3687799D1; JPS61185272A; EP0190969B1; ATE85889T1; DK48586A; ES551505A0; IE59888B1; EP0190969A2; JPH0655666B2; HK102995A; DK175532B1; CY1861A; CA1264133A; ES8801768A1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die U.S. Patentschriften 4 350 271 und 3 995 632 beschreiben Abgabevorrichtungen, die entweder Wasser absorbieren und aufquellen, um eine lipophile Flüssigkeit abzugeben oder osmotisch Wasser aufsaugen, um Druck auf eine bewegbare Barriere auszuüben, die ihrerseits eine Flüssigkeit abgibt, die bei der Temperatur der Verwendung flüssig ist. Somit sind beide Erfindungen in sofern ähnlich, daß die lipophile Flüssigkeit mittels Druck abgegeben wird, der durch die Wechselwirkung des Wassers mit einem quellbaren Polymeren oder mit einem osmotischen Mittel erzeugt wird. Die vorliegende Erfindung ist in ihrer Funktion diesen Abgabevorrichtungen dahingehend ähnlich, daß sie ebenfalls einen Lipid-Trägerstoff mittels Aufsaugen von Wasser und Wechselwirkung mit einem osmotischen Mittel abgibt. Jedoch unterscheidet sich die vorliegende Erfindung hinsichtlich Struktur und Funktionsmechanismus sehr von diesen patentierten Abgabevorrichtungen: (1) gemäß einer am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung liegen das osmotische Mittel und der Lipid-Trägerstoff eher als gleichförmiges Gemisch vor, als daß sie durch eine bewegliche Barriere getrennt sind, (2) der Lipid- Trägerstoff wird vorzugsweise über das osmotische Mittel durch eine bevorzugte Benetzung der inneren Oberfläche der polymeren Wand durch das Lipid freigesetzt; ein inniger Kontakt des Lipid-Trägerstoffes mit der polymeren Wand wird durch die Grenzflächenspannungsdifferenzen zwischen dem Lipid-Trägerstoff und der Lösung des osmotischen Mittels, die durch Auflösen des osmotischen Mittels in dem aufgesaugten Wasser gebildet wird, gefördert; der Lipid- Trägerstoff wird über Austrittsöffnungen oder Löcher in der genannten polymeren Wand freigesetzt und (3) das osmotische Mittel wird in einem zweiten Schritt nach dem Lipid- Trägerstoff freigesetzt, während das quellbare Polymere und das osmotische Mittel in den obenerwähnten patentierten Abgabe-Vorrichtungen innerhalb der Vorrichtungen bleiben. Die vorliegende Erfindung hat somit den Vorteil, daß sie in der Lage ist, aktive Mittel nacheinander freizusetzen, wobei das erste in dem Lipid-Trägerstoff und das zweite in der Lösung des osmotischen Mittels freigesetzt wird. Ein aktives Mittel kann tatsächlich in diesem Fall als osmotisches Mittel dienen. Die vorliegende Erfindung kann leicht in die Form von Tabletten, Vorrichtungen, Dosierungsformen auf einer Mehrteilchen-Grundlage und dergleichen gebracht werden. Wegen dieser einzigartigen Eigenschaften ermöglicht die vorliegende Erfindung, bei der die aktiven Mittel nacheinander freigesetzt werden können, bei der kontrollierten Freisetzung dieser Mittel die Verwendung in einer breiteren Auswahl von Anwendungen.
Die osmotische Pumpe der vorliegenden Erfindung hat den Vorteil, daß sie leichter herzustellen ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein osmotisch aktiviertes System zur Abgabe gesundheitsfördernder, vorzugsweise pharmakologisch aktiver Mittel, die in Wasser eine schlechte Löslichkeit aufweisen. Das System umfaßt einen inneren abgeteilten Kernbereich mit (einem) aktive(n) Mittel(n), (einem) Lipid-Trägerstoff(en), und (einem) osmotischen Mittel(n), vorzugsweise in einem Gemisch, umgeben von einem umschließenden Wandmaterial. Der Kern hat die Eigenschaft, daß der Lipid-Trägerstoff bei der Temperatur der Verwendung, der Körpertemperatur für pharmazeutische Anwendungen, flüssig ist oder flüssig wird und das aktive Mittel in einer aufgelösten oder suspendierten Form beibehält. Die Wand besteht aus einer oder mehreren polymeren Schichten, wobei die innerste Schicht vorzugsweise über die wäßrige Lösung des (der) osmotischen Mittel(s) von dem Lipid benetzt wird. Die Wand besteht aus einer Schicht, die wasserdurchlässig ist und ein Durchlässigkeitsmodifizierungsmittel und/oder einen Plastifikator enthalten kann oder nicht. Der Lipid- Trägerstoff, der das aktive Mittel enthält wird, aus dem System entweder über Löcher und/oder Poren in der Wand als Ergebnis davon, daß Wasser durch die Wand in den inneren abgeteilten Kernbereich aufgenommen wird, freigesetzt. Die Geschwindigkeit wird durch die Wandzusammensetzung und Dimensionen kontrolliert. Es liegt genügend osmotisches Mittel vor, um ein vollständiges Herauspumpen des Lipid- Trägerstoffes mit kontrollierter Geschwindigkeit zu gewährleisten.
Die U.S. Patentschrift 4 256 108 beschreibt ein osmotisches therapeutisches System, bei dem der Kern aus einem einzigen osmotischen Mittel/Arzneimittel oder einer Kombination aus einem osmotischen Mittel und einem aktiven Mittel, das in der externen Flüssigkeit löslich sein kann, besteht. Die Wand ist für den Durchtritt von Flüssigkeit durchlässig und für das Arzneimittel undurchlässig. Das Arzneimittel und das osmotische Mittel werden zusammen durch eine Ausgangspforte freigesetzt.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein osmotisch aktiviertes System für die kontrollierte Abgabe pharmakologisch aktiver Mittel an die biologischen Rezeptorstellen im Verlauf von Zeiträumen von vorzugsweise 1 Stunde bis mehreren Wochen bereitzustellen.
Die Wand ist das kritische Merkmal der Erfindung, die nicht nur einen programmierbaren Flüssigkeitstransport zur kontrollierten Freisetzung eines Mittels bereitstellt, sondern die innere Wand wird vorzugsweise über die wäßrige Lösung des (der) osmotischen Mittel(s) durch den Lipid- Trägerstoff benetzt, so daß die Lipidphase vor der wäßrigen Phase herausgepumpt wird.
Das bevorzugte Benetzen der Wand durch den Lipid- Trägerstoff, stellt eine ausreichende Grenzflächenspannung bereit, um die Freisetzung der wäßrigen Phase zu verhindern, bis der Lipid-Trägerstoff herausgepumpt worden ist.
Die Wand kann entweder aus unlöslichen, nicht erodierbaren Materialien, in einem Gemisch mit auswaschbaren Zusätzen, oder bioerodierbaren Materialien, die auswaschbare Zusätze enthalten, bestehen. Bioerodierbare Materialien würden ausgewählt werden, damit sie sich nach einem zuvor bestimmten Zeitraum durch Bioerosion zersetzen, wobei die Bioerosion im Anschluß an den Zeitraum, während dem das Mittel freigesetzt wird, auftritt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung eines osmotischen Systems, das schnell herstellbar ist, um eine zuvor festgelegte Dosis (eines) aktiver(n) Mittel(s) mit einer programmierten Geschwindigkeit aus den Stoffzusammensetzungen in den verschiedenen geometrischen Formen und Größen von Tabletten, Pellets, Mehrfach-Makroteilchen, und solchen damit verwandten Dosierungsformen, wie sie den Fachleuten bekannt sind, der oralen, buccalen, vaginalen, rectalen, nasalen, ocularen, auralen, parenteralen und verwandter Verabreichungswege, freizusetzen.
Der Schlüssel zu der vorliegenden Erfindung liegt nicht in der Auswahl der(s) aktiven Mittel(s), das in das Lipid eingearbeitet werden soll, es sei denn es ist im wesentlichen wasserunlöslich und lipidlöslich und/oder lipidbenetzbar. Gleichermaßen liegt der Schlüssel zu der Erfindung nicht in der Auswahl des osmotischen Mittels. Die Schlüssel zu der vorliegenden Erfindung liegen in der Verwendung eines nicht mit Wasser mischbaren Lipid- Trägerstoffes, der bei der Temperatur der Verwendung flüssig ist, insbesondere bei Körpertemperatur, und in der Ausführungsformen der wasserunlöslichen Wand.

KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Die Fig. 1 bis 5 sind Ausführungsformen der osmotischen Lipidpumpe.
Fig. 6 stellt die in den Beispielen verwendete Testvorrichtung dar.
Die Fig. 7 bis 28 zeigen die Freisetzungsprofile der Beispiele 1 bis 12 bzw. 14 bis 22.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft:
eine osmotische Lipidpumpe umfassend:

(A) einen Kern umfassend:

(i) mindestens ein aktives Agens, das ausreichend unlöslich in Wasser oder einer gepufferten Lösung ist, so daß sich während der Lipidfreisetzung weniger als 10% des aktiven Agens in der wäßrigen Phase verteilt, das jedoch lipidlöslich und/oder lipidbenetzbar ist, wobei das aktive Agens eine Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen ist, die von dem System zur Erzeugung eines gesundheitsfördernden Ergebnisses abgegeben werden können;
(ii) eine ausreichende Menge mindestens eines nicht mit Wasser mischbaren Lipid-Trägerstoffes, der bei den Temperaturen der beabsichtigten Anwendung flüssig ist, um das genannte aktive Agens aufzulösen und/oder zu suspendieren; und
(iii) eine ausreichende Menge mindestens eines osmotischen Agens, um die Freisetzung des genannten Lipid-Trägerstoffes aus der Pumpe sicherzustellen; und

(b) umgeben von einer wasserunlöslichen Wand:

(i) mit einer Dicke von 1 bis 1000 um
(ii) die von dem genannten Lipid-Trägerstoff besser benetzt wird, als von der wäßrigen Lösung des genannten osmotischen Agens;
(iii) mit einer Wasserdurchlässigkeit von 1·10&supmin;¹&sup8; bis 4·10&supmin;¹&sup5; cm³·s/g;
(iv) hergestellt aus mindesten einem wasserdurchlässigen, aber für das genannte osmotische Agens im wesentlichen undurchlässigen Polymeren; und
(v) mit einem Mittel zur Freisetzung des genannten aktiven Agens und Lipid-Trägerstoffes durch die genannte wasserunlösliche Wand.
Die Bezeichnung "aktives Mittel" schließt, wie sie hier verwendet wird, weitgehend jede Verbindung oder jedes Gemisch aus Verbindungen, das von dem System zur Erzeugung eines gesundheitsfördernden Ergebnisses abgegeben werden kann, ein. Das Mittel sollte im allgemeinen ausreichend unlöslich in Wasser oder einer gepufferten Lösung sein, so daß sich weniger als etwa 10% des Arzneimittels während der Zeit der Lipidfreisetzung in der wäßrigen Phase verteilen. Mit der Bezeichnung "lipidlöslich und/oder lipidbenetzbar" ist gemeint, daß das aktive Mittel eher als die Lösung des osmotischen Mittels mit dem Lipid-Trägerstoff verbunden bleibt.
Das aktive Mittel schließt Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, insektizide, Antioxidantien, Pflanzenwuchspromotoren, Pflanzenwuchsinhibitoren, Konservierungsstoffe, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktanten, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel- Zusatzstoffe, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Geschlechtssterilisatoren, Fertilitäts-inhibitoren, Fertilitätspromotoren, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismus-Schwächungsmittel und weitere Mittel, die für diesen Anwendungsbereich nützlich sind. Arzneimittel sind bevorzugt.
Wie hier verwendet, schließt die Bezeichnung "Arzneimittel" irgendwelche physiologisch oder pharmakologisch aktiven Substanzen, die eine lokale oder systemische Wirkung beim Menschen oder bei Tieren hervorrufen, ein, wobei die Bezeichnung Haus-, Sport- oder Farmtiere, wie Schafe, Ziegen, Rindvieh, Pferde und Schweine, einschließt, zur Verabreichung an Labortiere, wie Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, und an Fische, Vögel, Reptilien und Zootiere. Die Bezeichnung "physiologisch" beschreibt, wie hier verwendet, die Verabreichung eines Arzneimittels, um normale Spiegel und Funktionsweisen herzustellen. Die Bezeichnungen "gesundheitsfördernd" und "pharmakologisch" beschreiben Schwankungen im Ansprechen auf die Mengen von Arzneimitteln, die Therapeutika einschließen: Stedman's Medical Dictionary, 1966, herausgegeben von Williams & Wilkins, Baltimore, Md.
Die Bezeichnung "Arzneimittelrezeptur", wie hier verwendet, bedeutet, daß das Arzneimittel im Kern aufgelöst oder in dem Lipid-Trägerstoff suspendiert ist. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann, schließt anorganische und organische Verbindungen ohne Einschränkung ein, einschließlich der Arzneimittel, die wirken an den peripheren Nerven, den adrenergen Rezeptoren, den cholinergen Rezeptoren, am Nervensystem, an den Skelettmuskeln, den cardiovaskulären glatten Muskeln, im Blutkreislaufsystem, an den Synapsen, den Neuroeffektor-Kreuzungen, im endocrinen und hormonalen System, immunologischen System, reproduktiven System, Skelettsystem, in den Hormonsystemen, im Ernährungs- und Exkretionssystem, als Inhibitor des hormonalen und histaminischen Systems, der Stoffe, die auf das Zentralnervensystem wirken, wie Antidepressiva, einschließlich Amiflamin, Amitripylin, Alaproclat, Protritpylin, Doxepin, Imipramin, Trazedon, Maprotilin, Zimelidin, Fluvoxamin; den anitpsychotisch-neurolepischen Mitteln, wie Chlorpromazin, Haloperidol, Thioridazin, Trifluoperazin, MK-0212, Remoxiprid; den Anticonvulsantien, wie Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital; den sedativhypnotischen Mitteln, wie Triazolam, Chlordiazepoxid, Temazepam, Chlorazepat, Alprazolam, Diazepam, Flurazepam, Lorazepam, Oxazepam, Hydroxyxin, Prazepam, Meprobamat, Butalbital, Orphenadrin, Chlorzoxzaon, Cyclobenzaprin; den Antiparkinson-Mitteln, wie Benztropin, Carbidopa, Levodopa, L 647 339; den Analgetika, wie Acetaminophen, Oxycodon, Hydrocodon, Codein, Propoxyphen. Respiratorische Mittel, einschließlich Sympathomimetika, Bronchiodilatoren, Antihistaminika und Antiasthmatika, wie Diethylpropion, Ephedrin, Epinephrin, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Cyproheptadin, Azatadin, Diphenhydramin, Promethazin, Chlorpheniramin, Brompheniramin, Aminophyllin, Theophyllin, Albuterol, Tranilast, Enprofyllin, Budesonid können ebenfalls verwendet werden. Cardiovaskuläre und antihypertensive Mittel, einschließlich coronarer Vasodilatatoren, Herzyglycosiden, Beta-Blockern, langsamen Calcium-Kanal Blockern, Antiarrythmika, periphere Vasodilatatoren und Mittel gegen Phäochromocytose, wie Isosorbitdinitrat, Nitroglycerin, Dipyridamol, Digoxin, Nadolol, Propanolol, Metaprolol, Atenolol, Timolol, Disopyramid, Procainamid, Nifedipin, Quinidin, Lidocain, Diltiazam, Verapamil, Prazosin, Clonidin, Hydralazin, Methyldopa, Captopril, Metyrosin, Enalapril, Lysinopril, Felodipin, Tocainid können ebenfalls verwendet werden. Diuretika, wie Amilorid, Spiranolacton, Hydrochlorthiazid, Chlorthiazid, Acetazolamid, Chlorthalidon, Metolazon, Furosemid, Triamteren, Methyclothiazid, Ethacrynsäure, Indacrinon; Antiarteriosklerotika, wie Mevinolin; Hormone und Steroide, einschließlich Östrogenen, wie konjugierter Östrogene, Östradiol, Ethynilöstradiol, Diethylstilböstrol, Progestine, wie Progesteron, Hydroxyprogesteron, Medroxyprogesteron, Norethindron, Glucocorticoide und Mineralcorticoide, wie Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon und MK-0621 können ebenfalls verwendet werden. Nichtsteroide antiinflammatorische Mittel, Antiarthritika und Mittel gegen Gicht, wie Alloprurinol, Aspirin, Fenprofen, Ibuprofen, Indomethazin, Naproxen, Phenylbutazon, Sulindac, Tolmetin, Diflunisol, Piroxicam, Meclofenamat, Penicillamin, Probenicid und Colchicin; gastrointestinale Mittel, einschließlich Anticholinergika, Antispasmodika, Mittel gegen Diarrhö und Histamin-H&sub2;- Antagonisten mit Antiulcus-Wirkung, wie Bethanechol, Clidinium, Dicycloin, Meclizin, Prochlorperizin, Trimethobenzamid, Loperamid, Cimetadin, Ranitidin, Diphenoxylat, Famotidin und Omeprazol; orale Hypoglycämika, wie Chlorpropamid, Tolazamid und Tolbutamid; Anticoagulantien, wie Warfarin, Phenindion und Anisindion; antiinfektiöse Mittel, einschließlich Antibiotika, antimikrobielle, antivirale, antiparasitäre Mittel und Fungizide, wie Cefoxitin, Thiabendazol, Cephalexin, Tetracyclin, Ampicillin, Amoxicillin, Sulfamethoxazol, Cefaclor, Erythromycin, Penicillin, Nitrofurantoin, Minocyclin, Doxycyclin, Cefadroxil, Miconazol, Phenazopyridin, Norfloxazin, Clorsulon, Fludalanin, Pentizidon, Cilastin, Phosphonomycin, Ivermectin, Imipenem, Arprinocid und Foscarnet; Nahrungsmittel-Zusatzstoffe, einschließlich Vitamine, wie Isotretinoin (Vit. A), Cholecalciferol (Vit. D), Tocopherole (Vit. E) und Phytonadion (Vit. K); Aminosäuren, wie L-Tryptophan und L-Lysin und Lipide, wie Maisöl und Triglyceride mittlerer Kettenlänge können ebenfalls verwendet werden.
Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen hergestellt werden, um für die Verwendung hier geeignet zu sein, wie Ester von Säuren oder Alkohole und Amide. Ferner kann ein Arzneimittel, das wasserlöslich ist, chemisch modifiziert werden, um es weniger wasserlöslich und mehr lipidlöslich zu machen. Solche Arzneimittel oder Komplexe können aus der Vorrichtung abgegeben werden und können durch Enzyme umgewandelt, durch Körperflüssigkeiten oder durch andere metabolische Prozesse zu einer biologisch aktiven Form hydrolysiert werden. Das Mittel kann im Kern als Lösung, Dispersion, Teilchen oder Pulver vorliegen. Im allgemeinen kann die Vorrichtung 1 ug bis 5 g oder mehr beinhalten, wobei die einzelnen Vorrichtungen beispielsweise 1 ug, 1 mg, 5 mg, 500 mg und 1 g enthalten. Jedoch ist im Fall von Arzneimitteln irgendeine gesundheitsfördernd oder pharmakologisch aktive Menge ausreichend. Diese Menge,. die der wirksamen Dosis entspricht, gehört zum Allgemeinwissen eines Fachmanns.
Die Bezeichnung "Lipid-Trägerstoff" wie hier verwendet, schließt weitgehend irgendeine Verbindung oder irgendein Gemisch von Verbindungen ein, das nicht mit Wasser mischbar ist und das bei der Temperatur der beabsichtigen Verwendung, im Fall von Arzneimitteln bei Körpertemperatur, eine Flüssigkeit ist. Dies schließt Triglyceride und Gemische aus Triglyceriden ein, die im allgemeinen als Suppositorien-Grundlagen verwendet werden, die bei Raumtemperatur fest sind, jedoch bei Körpertemperatur schmelzen, wie Kakaobutter, gehärtete Butter und käuflich erhältliche Stoffe, die unter den Warenzeichen Witepsol®- Suppisere®- und Hydrokote®-Suppositorien-Grundlagen verkauft werden. Ebenso eingeschlossen sind Kohlenwasserstoffe und Kohlenwasserstoff-Gemische, wie Mineralöl, Pertrolatum- Mineralöl-Gemische, Saqualin und Fluorkohlenwasserstoffe. Weiterhin eingeschlossen sind Fettsäuren, wie Ölsäuren und Ester, wie Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat. Witepsol® -Suppositoriengrundlagen (hergestellt von Dynamit Nobel Chemicals) sind Glycerinester von Gemischen gesättigter pflanzlicher Fettsäuren, in denen Laurinsäure vorherrscht. Sie leiten sich von gereinigtem und speziell ausgewähltem Palmsamenöl, wie Kokosnuß- und Palmkernöl, ab. Die Menge des Lipid-Trägerstoffes hängt von der Löslichkeit des Mittels in dem Trägerstoff oder der Menge, die für eine Suspension des Arzneimittels benötigt wird, ab. Diese kann im Bereich von 5 mg bis 5 g oder mehr (für die Verwendung beim Menschen oder Tier) liegen.
Osmotische Mittel werden in den Kern eingearbeitet, um die erforderliche osmotische Triebkraft für die Freisetzung des Lipid-Trägerstoffes und des aktiven Mittels zu liefern. Das osmotische Mittel wird vorzugsweise so ausgewählt, daß ein osmotischer Druck von 8 bis 500) Atmosphären (10&sup5; Pa) erzeugt werden kann, jedoch osmotische Drücke, die größer als Null sind, innerhalb der Richtlinien liegen. Die Menge des osmotischen Mittels hängt von seiner Löslichkeit in Wasser und dem Gesamtvolumen des Kerns ab. Eine ausreichende Menge des osmotischen Mittels ist zur Sicherstellung eines vollständigen Herauspumpens des Lipid-Trägerstoffes mit einer kontrollierten Geschwindigkeit erforderlich. Für das vollständige Herauspumpen des Lipids mit einer Geschwindigkeit nullter Ordnung ist die erforderliche Menge des osmotischen Mittels die, die zur Aufrechterhaltung einer gesättigten Lösung des osmotischen Mittels während der Zeit, in der das Lipid berausgepumpt wird, nötig ist. Somit ist das Verhältnis von Löslichkeit zu Dichte (s/p) ein Zeichen für die Wirksamkeit des osmotischen Mittels. Ein niedrigeres s/p-Verhältnis zeigt ein wirksameres osmotisches Mittel an. Der allgemeine Bereich des verwendeten osmotischen Mittels liegt, je nach Wahl des osmotischen Mittels, bei 20 bis 80% des Tablettengewichts. Beispiele schließen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, d- Mannit, Harnstoff, Inosit, Sorbit, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Kohlehydrate, wie Fructose, Saccharose, Glucose, (α-d-Lactosemonohydrat und Gemische davon, ein. Das (die) osmotische(n) Mittel kann (können) (ein) wasserlösliche(s) aktive(s) Mittel sein, jedoch ist noch ein wasserunlösliches aktives Mittel erforderlich. Die Verbindung liegt anfangs im Überschuß vor und kann in jeder physikalischen Form, wie in Teilchen, Kristallen, Pellets, Tabletten, Streifen, Filmen oder Granulaten, vorliegen. Der osmotische Druck von gesättigten Lösungen der verschiedenen osmotisch wirksamen Verbindungen und Gemischen der Verbindungen bei 37ºC (Körpertemperatur) in Wasser ist in Tabelle 1 aufgeführt. In der Tabelle ist der Druck in Atmosphären, atm (10&sup5; Pa) angegeben. Der osmotische Druck wird mit einem käuflich erhältlichen Osmometer gemessen, das die Dampfdruckdifferenz zwischen reinem Wasser und der zu analysierenden Lösung mißt. Das Dampfdruckverhältnis wird nach den thermodynamischen Standardregeln in die osmotische Druckdifferenz umgerechnet. In Tabelle 1 sind die osmotischen Drücke von 20 atm (10&sup5; Pa) bis 500 atm (10&sup5; Pa) angegeben; natürlich schließt die Erfindung die Verwendung niedrigerer osmotischer Drücke, die größer als Null sind, und höhere osmotische Drücke als die, die als Beispiel in Tabelle 1 angegeben sind, ein. Beispielsweise beträgt der osmotische Druckgradient im Magen-Darm-Trakt in dem Kompartiment quer über die Wand mehr als Null, bis zu 500 atm. Das heißt, der osmotische Druck in dem Kompartiment liegt typischerweise über 8 atm (10&sup5; Pa) bis zu 500 atm (10&sup5; Pa).

TABELLE I

VERBINDUNG ODER GEMISCH OSMOTISCHER DRUCK (atm) (10&sup5; Pa)
Lactose-Fructose 500
Dextrose-Fructose 450
Saccharose-Fructose 430
Mannit-Fructose 415
Natriumchlorid 356
Fructose 335
Lactose-Saccharose 250
Kaliumchlorid 245
Lactose-Dextrose 225
Mannit-Dextrose 225
Dextrose-Saccharose 190
Mannit-Lactose 170
Saccharose 150
Mannit-Lactose 130
Dextrose 82
Kaliumsulfat 39
Mannit 38
Natriumphosphat dreibasig·12H&sub2;O 36
Natriumphosphat zweibasig·7H&sub2;O 31
Natriumphosphat zweibasig·12H&sub2;O 31
Natriumphosphat zweibasig wasserfrei 29
Natriumphosphat einbasig·H&sub2;O 28
Die Angaben für die Wand sind unten zusammengefaßt und schließen ein:
1. Wanddicke 1 bis 1000, vorzugsweise 50 bis 300 um
2. Lipidbenetzbarkeit der Wand Wird vorzugsweise durch den Lipid- Trägerstoff über die wäßrige Lösung des osmotischen Mittels benetzt, vorzugsweise besser als Celluloseacetat CA-320S
3. Wasserdurchlässigkeit 1·1&supmin;¹&sup8; bis 4·10&supmin;¹&sup5; cm³s/g
4. wasserlösliche Porenbildungszusätze 0 bis 150 Teile, vorzugsweise 5 bis 100 Teile auf 100 Teile Wand- Polymere(s)
5. Plastifikator und Flußregulierungszusätze 0 bis 100, vorzugsweise 5 bis 50 Teile auf 100 Teile Wand-Polymere(s)
6. Freisetzungsmittel Vorzugsweise Austrittsöffnungen, wie Poren oder Löcher, 1 nm bis 1 mm, vorzugsweise 0,01 bis 200
Die wasserunlösliche Wand der vorliegenden Erfindung, die in unmittelbaren Kontakt mit dem Kern steht, muß vorzugsweise durch das aktive Mittel, aufgelöst in dem Lipid- Trägerstoff, über die wäßrige Lösung des osmotischen Mittels benetzt werden, so daß das aktive Mittel gegenüber dem osmotischen Mittel bevorzugt herausgepumpt wird.
Für die Freisetzung des aktiven Mittels durch die wasserunlösliche Wand muß ein Weg bereitgestellt werden. Dies kann durch Löcher in der Wand erreicht werden, beispielsweise durch die Gegenwart von Poren und/oder einem oder mehr direkten Löchern.
Eine Wand mit kontrollierter Porosität kann in ihrer Art so beschrieben werden, daß sie ein schwammartiges Aussehen aufweist. Die Poren können kontinuierliche Poren, die auf beiden Oberflächen einer mikroporösen Lage eine Öffnung aufweisen, Poren, die miteinander über gekrümmte Wege von regelmäßiger oder unregelmäßiger Gestalt verbunden sind, einschließlich gekrümmter, gekrümmt-linearer, statistisch ausgerichteter kontinuierlicher Poren, gehinderter verbundener Poren und anderer poröser Wege, die durch eine mikroskopische Prüfung unterscheidbar sind, sein. Im allgemeinen werden die mikroporösen Lagen durch die Porengröße, Porenzahl, die Krümmung des mikroporösen Weges und die Porosität, die sich auf Porengröße und -zahl bezieht, definiert. Die Porengröße einer mikroporösen Lage wird leicht nachgeprüft, indem der beobachtete Porendurchmesser an der Oberfläche des Materials unter einem Elektronenmikroskop gemessen wird. Im allgemeinen sind Materialien bevorzugt, die 5% bis 95% Poren besitzen und eine Porengröße von 10 Å bis 200 um aufweisen.
Irgendwelche porenbildenden Zusätze können bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die mikroporöse Wand kann in situ, während das System arbeitet, durch einen Porenbildner, der entfernt wird, indem er unter Bildung der mikroporösen Wand aufgelöst oder ausgewaschen wird, gebildet werden. Die Poren können ferner vor dem Arbeiten des Systems durch Gasbildung in den aushärtenden Polymerlösungen, was zu Hohlräumen und Poren in der Endform der Wand führt, gebildet werden. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Die Bezeichnung Flüssigkeit, schließt für diese Erfindung Semi-Feststoffe und viskose Flüssigkeiten ein. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Porenbildner, die für die Erfindung geeignet sind, schließen Porenbildner ein, die ohne irgendeine chemische Veränderung in dem Polymeren extrahiert werden können. Die festen Zusatzstoffe schließen Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Kaliumnitrat und dergleichen ein. Erdalkalimetallsalze, wie Calciumchlorid, Calciumnitrat und dergleichen können ebenfalls verwendet werden. Übergangsmetallsalze, wie Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)-sulfat, Zinksulfat, Kupfer(II)-chlorid und dergleichen können ebenfalls verwendet werden. Wasser kann als Porenbildner verwendet werden. Die Porenbildner schließen organische Verbindungen, wie organische Säuren und Saccharide, ein. Die organischen Säuren schließen Weinsäure, Citronensäure und dergleichen ein. Die Saccharide schließen die Zucker Saccharose, Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Lactose, Monosaccharide, Disaccharide und wasserlösliche Polysaccharide ein. Weiterhin können Sorbit, Mannit, organische aliphatische und aromatische Polyole, einschließlich der Diole und Polyole, wie beispielsweise Polyalkohole, Poly(alkylenglycole), Polyglycole, Alkylenglycole, Poly-(α,ω-alkylendiolester oder Alkylenglycole, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidon und wasserlösliche polymere Materialien verwendet werden. Die Poren können in der Wand auch durch Verflüchtigung von Verbindungen in einer Polymerlösung oder durch chemische Reaktionen in einer Polymerlösung, in der sich vor dem Auftragen oder während dem Auftragen der Lösung auf die Kernmasse Gase entwickeln, was zu der Bildung von Polymerschäumen, die als erfindungsgemäße poröse Wand dienen, führt. Die Porenbildner sind nicht toxisch und bei ihrer Entfernung werden Kanäle, die sich mit Flüssigkeit füllen, gebildet. Die Kanäle werden zu einem Transportweg für Flüssigkeit. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden die nicht toxischen Porenbildungsmittel aus der Gruppe bestehend aus anorganischen und organischen Salzen, Kohlehydraten, Polyalkylenglycolen, Poly-(α,ω)-alkylendiolen, den Estern der Alkylenglykole und Glycolen, die in einer biologischen Umgebung verwendet werden, ausgewählt.
Die mikroporösen Materialien können durch geätzte nukleare Spurenprägung, Abkühlen einer Lösung eines fließbaren Polymeren unter den Gefrierpunkt mit anschließender Verdampfung des Lösungsmittels unter Porenbildung, Gasbildung in einer Polymerlösung, die beim Aushärten zu einer Porenbildung führt, Kalt- oder Heißverstrecken bei niedrigen oder hohen Temperaturen bis sich Poren bilden, Auswaschen einer löslichen Verbindung mit einem geeigneten Lösungsmittel aus einem Polymeren, eine Ionenaustauschreaktion und Polyelektrolyt-Verfahren hergestellt werden. Verfahren zur Herstellung mikroporöser Materialien werden in Synthetic Polymer Membranes, von R. E. Kesting, Kapitel 4 und 5, 1971, herausgegeben von McGraw Hill, Inc.; Chemical Reviews, Ultrafiltration, Bd. 18, Seiten 373 bis 455, 1934, Polymer Eng. and Sci., Bd. 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288, 1971, J. Appl. Poly. Sci., Bd. 15, Seiten 811 bis 829, 1971 und in den U.S. Patent-schriften Nrn. 3 565 259, 93 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528 beschrieben.
Irgendein wasserdurchlässiges und lipidbenetzbares Polymeres kann verwendet werden. Weitere wasserdurchlässige, aber nicht gut lipidbenetzbaren Polymere können als äußere Wandschichten dienen, falls mehr als eine Wandschicht verwendet wird. Die Durchlässigkeit des Polymeren bezüglich des (der) osmotische Mittel(s) sollte im allgemeinen weniger als 5% seiner Wasserdurchlässigkeit betragen. Beispiele für wasserdurchlässige, lipidbenetzte Polymere ebenso wie für wasserdurchlässige Überzüge für die äußeren Wandschichten schließen Celluloseacetat und verwandte Celluloseester, wie Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatpropionat und Celluloseacetatbutyrat ein. Cellulosetriacelylate, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetriheptylat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripropionat können ebenfalls verwendet werden. Cellulosediester, wie Cellulosedecaprylat und Cellulosedipentanat und Ester, die in einer Veresterungsreaktion aus Acylanhydriolen oder Acylsäuren unter Gewinnung von Estern mit unterschiedlichen, an dasselbe Polymere gebundene Acylgruppen hergestellt worden sind, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatpalmitat und Celluloseacetatheptanoat, können ebenfalls verwendet werden.
Weitere Polymere, die für die Aufgabe der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, schließen ein Celluloseacetatacetoacetat, Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatfuroat, Dimethoxyethylcelluloseacetat, Celluloseacetatcarboxymethoxypropionat, Celluloseacetatbenzoat, Cellulosebutyratnaphthylat, Celluloseacetatbenzoat, Methylcelluloseacetat, Methylcyanoethylcellulose, Celluloseacetatmethoxyacetat, Celluloseacetatethoxyacetat, Celluloseacetatdimethylsulfamat, Ethylcellulose, Ethylcellulosedimethylsulfamat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Celluloseacetatmethylsulfonat, Celluloseacetatdipropylsulfamat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Celluloseacetatlaurat, Cellulosestearat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Agaracetat, Amylosetriacetatbetaglucanacetat, Betaglucantriacetat, Acetaldehyddimethylacetat, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatdimethylaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbonat, Poly(vinylmethyl) ether-Copolymere, Celluloseacetat mit acetylierter Hyroxyethylcellulose, hydroxyliertes Ethylenvinylacetat, Poly(orthoester), Polyacetale, semipermeable Polyglycol- oder Polyessigsäuren und Derivate davon, selektiv durchlässige, verknüpfte Polyelektrolyten, Polymere der Acryl- und Methacrylsäure und Ester davon, filmbildende Materialien mit einer Wassersorption von 1 bis 50 Gew.-% bei Umgebungstemperatur mit einer hier bevorzugten Wassersorption von weniger als 30%, acylierte Polysaccharide, acylierte Stärken, aromatische, Stickstoffenthaltende Polymermaterialien, die gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten Durchlässigkeit zeigen, Membranen aus polymeren Epoxiden, Copolymere aus Alkylenoxiden und Alkylglycidylethern, Polyurethane und dergleichen. Gemische aus verschiedenen Polymeren können ebenfalls verwendet werden.
Die beschriebenen Polymere sind in der Technik bekannt oder sie können gemäß den Verfahrensweisen in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354 und 459 bis 549, herausgegeben von Interscience Publishers, Inc., New York, in Handbook of Common Polymers von Scott, J. R. und Roff, W. J., herausgegeben 1971 von CRC Press, Cleveland, Ohio und in den U.S. Patentschriften Nrn. 3 133 132, 3 173 876, 3 276 586, 3 541 055, 3 541 006 und 3 5464 142 hergestellt werden.
Vom Standpunkt der Herstellung ist es im allgemeinen wünschenswert, das Polymere in einem Lösungsmittel aufzulösen. Beispielhafte Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wand der osmotischen Vorrichtung geeignet sind, schließen inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die Kern, Wand und Materialien, die die fertige Wand bilden, nicht in nachteiliger Weise schädigen, ein. Die Lösungsmittel umfassen weitgehend Elemente, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, einem Cycloaliphaten, Aromaten, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon. Typische Lösungsmittel schließen ein Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isoproylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, Ethyllactat, n-Heptan, Ethylenglycolmonoethylether, Ethylenglycolmonoethylacetat, Methylendichlorid, Ethylendichlorid, Propylendichlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Dimethylbromamid, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol sowie Ethylendichlorid und Methanol ein. Beispielhaft für die Lösungsmittel-Gemische sind Aceton-Methanol, (80:20), Aceton-Ethanol (90:10), Mehtylendichlorid-Methanol (80:20), Nitroethan-Ethanol (50:50), Nitroethan-Ethanol (80:20), Ethylacetat-Ethanol (80:20), Ethylendichlorid-Methanol (80:20), Methylendichlorid-Methanol (78:22), Aceton-Wasser (90:10), Chloroform-Ethanol (80:20), Methylendichlorid- Ethanol (79:21), Methylenchlorid-Methanol-Wasser (75:22:3), Tetrachlorkohlenstoff-Methanol (70:30), ausgedrückt als (Gewicht:Gewicht), und dergleichen.
Beispielhafte Plastifikatoren, die für die vorliegende Aufgabe geeignet sind, schließen Plastifikatoren ein, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung in der Wand oder das Elastizitätsmodul davon erniedrigen, und die außerdem die Bearbeitbarkeit der Wand, ihre Biegsamkeit und ihre Wasserdurchlässigkeit vergrößern. Plastifikatoren, die für die vorliegende Aufgabe geeignet sind, schließen sowohl cyclische als auch acyclische Plastifikatoren ein. Typische Plastifikatoren sind die, die aus der Gruppe bestehend aus Phthalaten, Phosphaten, Citraten, Adipaten, Tartraten, Sebacaten, Succinaten, Glycolaten, Glycerinaten, Benzoaten, Myristaten, Sulfonamiden und halogenierten Phenylen, ausgewählt sind. Im allgemeinen werden 0 bis 100 Teile Plastifikator oder eines Gemisches aus Plastifikator in 100 Teile Wandpolymere(s) eingearbeitet.
Spezielle Beispiele für Plastifikatoren schließen ein Dialkylphthalate, Dicycloalkylphthalate, Diarylphthalate und gemischte Alkylarylphthalate, wie Diethylphthalat, Dipropylphthalat, Di-(2-Ethylhexyl)-phthalat, Diisopropylphthalat, Diamylphthalat und Dicaprylphthalat; Alkyl- und Arylphosphate, wie Tributylphosphat, Tri-(2- Ethylhexyl)-trimellitat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Triphenylphosphat; Alkylcitrat und Citratester, wie Tributylcitrat, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat; Alkyladipate, wie Dioctyladipat, Diethyladipat und Di-(2-methoxyethyladipat; Dialkyltartrate, wie Diethyltartrat und Dibutyltartrat; Alkylsebacate, wie Diethylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat; Alkylsuccinate, wie Diethylsuccinat und Dibutylsuccinat; Alkylglycolate, Alkylglycerinate, Glycolester und Glycerinester, wie Glycerindiacetat, Glycerintriaceatat, Glycerinmonolactatdiacetat, Methylphthalylethylglycolat, Butylphthalylbutylglycolat, Ethylenglycoldiacetat, Ethlenglycoldibutyrat, Triethylenglycoldiacetat, Triethylenglycoldibutyrat und Triethylenglycoldipropionat. Weitere Plastifikatoren schließen Kampfer, N-Ethyl-(o- und p-toluol)-sulfonamid, Benzophenon, N-Cyclohexyl-p-toluolsulfonamid ein.
Geeignete Plastifikatoren können zum Vermischen mit den Wandbildungsmaterialien ausgewählt werden, indem Plastifikatoren gewählt werden, die ein hohes Maß an Lösungskraft für die Materialien besitzen, die mit den Materialien über den Temperaturbereich sowohl der Verarbeitung als auch der Anwendung hinweg kompatibel sind, die Dauerhaftigkeit zeigen, was aus ihrer starken Neigung, in der Wand zu verbleiben, ersichtlich ist, die dem Material Flexibilität verleihen und die für Tiere, Menschen, Vögel, Fische und Reptilien nicht toxisch sind. Die Verfahrensweisen zur Auswahl eines Plastifikators, der die beschriebenen Eigenschaften aufweist, werden in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 10, Seiten 228 bis 306, 1969, herausgegeben von John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Weiterhin wird eine ausführliche Beschreibung, die die Messung der Eigenschaften des Plastifikators betrifft, einschließlich der Lösungsmittelparameter und Kompatibilität, wie des Hildebrand-Löslichkeitsparameters, δ, des Flory-Huggins- Wechelwirkungsparameters, χ,und der Parameter für die Cohäsiv-Energiedichte CED in Plasticization and Plasticiser-Verfahren, Advances in Chemistry, Folge 48, Kapitel 1, Seiten 1 bis 26, 1965, herausgegeben von The American Chemical Society, gegeben. Die Menge an Plastifikator, die zugegeben wird, ist im allgemeinen eine Menge, die ausreicht, um die gewünschten Wandeigenschaften herzustellen. Sie variiert je nach Plastifikator und Wandmaterialien. Im allgemeinen können 5 bis 50 Teile Plastifikator auf 100 Teile Wandpolymere(s) verwendet werden.
Die Bezeichnungen "Flußregulierungszusätze", "Flußverstärkungsmittel" und "Flußverringerungsmittel", wie hier verwendet, bedeuten eine Verbindung, die bei Zugabe zu einem Wandbildungsmaterial die Regulierung der Flüssigkeitsdurchlässigkeit in den Kern unterstützt. Das Mittel kann vorgewählt werden, um den Flüssigkeitfluß zu vergrößern oder zu verkleinern. Mittel, die zu einer deutliche Zunahme der Durchlässigkeit für Flüssigkeiten wie Wasser führen, sind im wesentlichen oft hydrophil, während die, die bei Flüssigkeiten wie Wasser eine deutliche Abnahme hervorrufen, im wesentlichen hydrophob sind. Die Flußregulatoren bei einigen Ausführungsformen können ebenfalls die Biegsamkeit und Porosität der Lagen vergrößern. Beispiele für Flußregulatoren schließen ein Polyalkohole und Derivate davon, wie Polyalkylenglycole der Formel H-(O- Alkylen)n-OH, worin das zweiwertige Alkylenradikal geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und n 1 bis 500 oder größer ist. Typische Glycole schließen ein die Polyethylenglycole 300, 400, 600, 1500, 1540, 4000, 6000 und 20 000 der Formel H-(OCH&sub2;CH&sub2;)n-OH, worin n eine Zahl von 5 bis 500 bedeutet. Weitere Polygylcole schließen die niedermolekularen Glycole, wie Polypropylen, Polybutylen und Polyamylen, ein.
Zusätzliche Flußregulatoren schließen Poly-(α,ω)alkylendiole ein, worin das Alkylen eine gerade oder verzweigte Kette mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen aufweist, wie Poly-(1,3)-propandiol, Poly-(1,4)-butandiol, Poly-(1,5)pentandiol und Poly-(1,6)-hexandiol. Die Diole schließen weiterhin ein aliphatische Diole der Formel HOCnH2nOH, worin n eine Zahl von 2 bis 10 ist, und die Diole, die gegebenenfalls an ein nicht endständiges Kohlenstoffatom gebunden sind, wie 1,3-Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,5-Hexamethylenglycol und 1,8-Decamethylenglycol; und Alkylentriole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3-Pentantriol, 1,2,4- Hexantriol und 1,3,6-Hexantriol.
Weitere Flußregulatoren schließen Ester und Polyester der Alkylenglycole der Formel HO-(Alkylen-O)n-H, worin das zweiwertige Alkylenradikal die geradkettigen Gruppen und die isomeren Formen davon mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen einschließt und n eine Zahl von 1 bis 14 ist, ein. Die Ester und Polyester werden durch Umsetzung des Glycols entweder mit einer einbasigen oder einer zweibasigen Säure hergestellt. Beispielhafte Flußregulatoren sind Ethlenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Ethylenglycoldiacetat, Triethylenglycoldiacetat, Butylenglycoldipropionat, Polyester des Ethylenglycols mit Bernsteinsäure, Polyester des Diethylenglycols mit Maleinsäure und Polyester des Triethylenglycols mit Adipinsäure.
Die Menge an Flußregulator, die zu einem Material zugesetzt wird, ist im allgemeinen eine Menge, die zur Herstellung der gewünschten Wanddurchlässigkeit ausreicht. Sie variiert je nach Material, das die Lage bildet und je nach Flußregulator, der zur Steuerung der Durchlässigkeit verwendet wird. Im allgemeinen können 0 bis zu 150 Teile oder mehr des Flußregulators auf 100 Teile Wandpolymere(s) zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verwendet werden.
Die kritische Eigenschaft der vorliegenden Erfindung betrifft das Benetzen der Wand, vorzugsweise durch den Lipid-Trägerstoff gegenüber der gesättigten Lösung des osmotischen Mittels. Es wurde eine Studie durchgeführt, um diese bevorzugte Benetzung unter Verwendung einer Reihe von Celluloseacetat-Filmen zu zeigen. Die Filme wurden auf Glas durch Verdampfung des Lösungsmittels aus einer Lösung des Polymeren hergestellt. Ein Abschnitt des klaren, glatten Films wurde zur Messung des Kontaktwinkels, der entweder von einem Lipidtropfen oder einem Tropfen einer gesättigten Natriumchloridlösung gebildet wurde, verwendet. Die Filme wurden zunächst entweder in dem Lipid- Trägerstoff (Witepsol® H-35) oder in der gesättigten Natriumchloridlösung äquilibriert.
Ein Abschnitt des Polymeren wurde dann unter Verwendung eines Stücks Papiertuch getrocknet und auf einem Glas-Objektträger mittels eines doppelseitigen Klebebandes befestigt. Der Objektträger wurde in das Lipid eingetaucht, wenn er in gesättigter Natriumchloridlösung äquilibriert worden war oder in Natriumchloridlösung, wenn er mit Lipid (Witepsol® H-35) äquilibriert worden war. Lipidtropfen (Witepsol® H-35) von weniger als 2 ul wurden durch die gesättigte Natriumchloridlösung gespült und mit der Polymeroberfläche in Kontakt gebracht. Gleichermaßen wurden die Tropfen aus gesättigtem Natriumchlorid durch das Lipid auf die Oberfläche des Polymeren niedersinken gelassen. Die Messungen wurden bei 37ºC unter Verwendung eines Mikroskops, das mit einem Mikrometer-Augenaufsatz, ausgerüstet war, der die Tropfenbreite und -höhe oder direkt den Kontaktwinkel messen konnte, durchgeführt. Beide Verfahrensweisen ergaben ähnliche Ergebnisse. Die folgende Tabelle zeigt die Ergebnisse dieser Studie. TABELLE II Benetzbarkeit verschiedener Cellulosefilme Polymera-Film Kontaktwinkel Tropfen aus gesättigtem Natriumchlorid Lipidtropfen (Witepsol® H-35) Celluloseacetatpropionat Celluloseacetatbutyrat Celluloseacetat (a) Celluloseacetate wurden von Eastman Chemical Co., Kingsport, Tenn., bezogen.
Ein kleinerer Kontaktwinkel zeigte eine größere Benetzung des Polymeren durch den Lipidtropfen an.
Tabelle II ist in der Reihenfolge abnehmender Lipidbenetzbarkeit angeordnet. Celluloseacetat CA-320S wird tatsächlich nicht bevorzugt durch das Lipid benetzt, jedoch werden das Celluloseacetat CA-398-10 und die vor ihm aufgeführten Polymere durch das Lipid bevorzugt benetzt. Das Erfordernis der bevorzugten Benetzung des inneren Wandpolymeren durch das Lipid im Vergleich zu der einer gesättigten Lösung des osmotischen Mittels ist das kritische Merkmal der vorliegenden Erfindung und ist experimentell gezeigt worden. Das Ergebnis von Beispiel 5, bei dem CA-320-S als Wandpolymeres verwendet wurde zeigte, daß das bevorzugte Herauspumpen des Lipids in diesem Fall nicht auftritt, wohingegen das Ergebnis aus Beispiel 2, bei dem CA 398-10 als Wandpolymeres verwendet worden ist, zeigte, daß doch ein bevorzugtes Herauspumpen des Lipids auftritt.
Mit Bezug auf die Fig. 1-5 liegt die osmotische Pumpe bevorzugt in Form einer einfach beschichteten Tablette vor. Die Fig. 1-5 besitzen die Eigenschaften und Elemente wie oben beschrieben.
Fig. 1 erläutert eine typische Tablette, bei der der Kern bei Raumtemperatur ein Feststoff ist und aus (einem) aktiven Mittel(n), aufgelöst oder suspendiert in dem Lipid-Trägerstoff (10), und dem(n) osmotischen Mittel(n) (11), umgeben von einer wasserundurchlässigen Wand (12), die auf um den Kern durch Sprühbeschichtungsverfahren aufgezogen werden kann, besteht. Die Wand besteht aus einem polymeren Material, das in den Flüssigkeiten der Umgebung der beabsichtigten Verwendung (im allgemeinen Wasser) unlöslich ist und die zum Herauspumpen des Inhaltes aus der Tablette mechanisch hergestellte Löcher (13) aufweist.
Fig. 2 erläutert eine typische osmotische Lipid- Tablette, die bei Raumtemperatur einen festen Kern besitzt und aus (einem) aktiven Mittel(n), aufgelöst oder suspendiert in dem Lipid-Trägerstoff (14) und (einem) osmotischen Mittel(n) (15), umgeben von der wasserunlöslichen Wand, die aus zwei verschieden polymeren Materialien besteht, besteht. Eine sehr lipidbenetzbare Wand (16) steht in direktem Kontakt mit dem Kern, während eine etwas weniger lipidbenetzbare Schicht (17) für die äußere Wand vorgesehen ist. Die Löcher (18) werden zum Herauspumpen der Tabletteninhalte in beiden Wandschichten gebildet.
Fig. 3 erläutert eine osmotische Lipidpumpe, die bei Raumtemperatur einen festen Kern besitzt und aus (einem) aktiven Mittel(n), aufgelöst in dem Lipid- Trägerstoff (19) und dem(n) osmotischen Mittel(n) (20), umgeben von der wasserunlöslichen Wand (21), die in diesem Fall zugesetzte Porenbildner aufweist, die sich in den Umgebungsflüssigkeiten der Verwendung auflösen, besteht.
Fig. 4 erläutert eine osmotische Lipid- Vorrichtung, die entweder mit einem bei Raumtemperatur festen oder flüssigen Kern hergestellt werden kann und aus (einem) aktiven Mittel(n), aufgelöst oder suspendiert in dem Lipid-Trägerstoff (22), und dem(n) osmotischen Mittel(n) (23), umgeben von einem starren unlöslichen Zylinder (24), auf den die polymeren Filme (25) aufgeklebt worden sind, besteht. Die Löcher (26) wurden in dem Film gebildet, um das Herauspumpen der Inhalte zu ermöglichen, jedoch könnten in den Film auch porenbildende Zusätze eingearbeitet werden.
Fig. 5 erläutert ein osmotisches Lipid-Pellet, das bei Raumtemperatur einen festen Kern besitzt und aus (einem) aktiven Mittel(n), aufgelöst in dem Lipid- Trägerstoff (27), und dem(n) osmotischen Mittel(n) (28), umgeben von der wasserunlöslichen Wand (29), die zugesetzte Porenbildner aufweist, die sich in den Umgebungsflüssigkeiten der Verwendung auflösen und sich unter Bildung von Poren, durch die die Inhalte gepumpt werden können, aus der Wand auswaschen lassen. In Fig. 5 ist auch eine mit den Pellets (30) gefüllte Kapsel (31) aus Hartgelatine gezeigt, die ein Verfahren zur Verabreichung dieses Typs von Dosierungsform darstellt.
Fig. 6 zeigt die Vorrichtung, die bei den Beispielen zur Messung der Freisetzung eines Arzneimittels und/oder Lipid-Trägerstoffes aus den osmotischen Lipid- Tabletten und -vorrichtungen verwendet wurde. Es wird der Standard-U.S.P.-Auflösungskolben (10) verwendet, jedoch wurde die Standard-Rührschaufel durch einen Stab (1) ersetzt, der sich mit etwa 8 Upm dreht. Am Ende des Schafts ist ein Gummirad (7) am Schaft mittels einer Achse (6), eines Abstandhalters (8) und einer Mutter (9) angebracht. Die Tablette(n) (5) (werden) wird durch eine Federklemme auf dem Gummirad (7) derart festgehalten, daß, wenn sich der Schaft dreht, das Rad am Kolben entlangläuft, wodurch wiederum die Tablette um etwa 10 Umdrehungen pro Minute herumgedreht wird. Bei dem Vorgang wird der Kolben mit 900 ml Wasser oder anderen Auflösungsmedien (12) gefüllt. Eine Schicht aus Isopropylmyristat (4) (100 ml) dient dazu, die Tropfen aus dem Lipid-Trägerstoff (11), die von der Tablette herrühren, zu sammeln und aufzulösen. Ein Plexiglasdeckel (13) ist mit einem Halter (3) ausgestattet, in den die Schläuche (2) eingeführt werden, so daß sie innerhalb der IPM-Schicht gehalten werden. Das IPM wird kontinuierlich durch eine Durchflußzelle in einem Spektrophotometer (nicht abgebildet) gepumpt. Der Plexiglasdeckel (13) hält auch eine Konduktanzzelle fest.

BEISPIEL 1

Osmotische Lipidpumpen sind im allgemeinen als tablettenförmige Dosierungsformen gestaltet, wie in den Fig. 1-3 gezeigt. In diesem und in den folgenden Beispielen wird ein Tablette verwendet, um auf die allgemeine Form und das allgemeine Aussehen dieser osmotischen Lipidpumpen Bezug zu nehmen. Tabletten für die osmotisch kontrollierte Freisetzung des gesundheitsfördernden Arzneimittels Timolol wurden wie folgt hergestellt: zunächst wurden 60 g käuflich erhältliche Witepsol® H-35- Suppositorienbasis (Lipid-Trägerstoff) und 40 g (40 bis 60 mesh) (0,36 bis 0,25 mm) Natriumchlorid p.a. (osmotisches Mittel) und 2 g wasserfreies Timolol als freie Base (aktives Mittel) und 0,14 g Scharlachrot (lipidlöslicher Farbstoff) zusammen verschmolzen. Während des Schmelzens lösten sich das Timolol und der Scharlachrot-Farbstoff in dem Lipid-Trägerstoff. Das Natriumchlorid wurde durch schnelles Vermischen suspendiert. Dieses Material wurde in einen Behälter mit flüssigem Stickstoff gegossen, was zu einer raschen Verfestigung führte. Die größeren Materialklumpen wurden aufgebrochen und zu Körnchen geformt, indem das Material durch Standardgitter gepreßt wurde, die mit flüssigem Stickstoff oder Trockeneis vorgekühlt worden waren. Das Material wurde über eine Reihe von Gittern abnehmender Größe (zunehmende Gitterzahl) bis zu einer Mesh-Zahl von 20-25 (0,84 bis 0,70 mm) gegeben. Die Arbeit mit dem Gitter wurde in einem trockenem Raum mit einer relativen Feuchtigkeit von 10 bis 30% durchgeführt, um die Menge der Wasserkondensation auf den Körnchen zu verringern. Feste Tablettenkerne wurden hergestellt, indem etwa 400 mg der Körnchen herangezogen und auf einer Carver ®-Presse unter Verwendung kalter, ballförmiger 3/8 Zoll- Gesenke auf einen Druck von 1 bis 2 Tonnen komprimiert wurden. Nach einer Ruhezeit von einem Tag oder mehr zur Vergrößerung ihrer Härte wurden die Tabletten in einer Hi- Beschichtungsvorrichtung® des Modells HCT-Mini (Freund) beschichtet. Etwa 500 cc extra tiefe, konkave 5/16 Zoll Fülltabletten, hergestellt aus Avicel® PH101 (mikrokristalline Cellulose, hergestellt von FMC Corporation), Lactose, Getreidestärke und Magnesiumstearat wurden verwendet, um die Beschichtungstiegel zu füllen und die Beschichtungsbedingungen, Eingangslufttemperatur, Ausgangslufttemperatur und Sprühgeschwindigkeit, einzustellen, bevor die Lipid-Tablettenkerne hinzugegeben und beschichtet wurden. Die Überzugslösungen waren wie folgt: Überzugslösung A enthielt 700 ml Dichlormethan (Lösungsmittel), 300 ml absolutes Methanol (Lösungsmittel), 5 g Celluloseacetatbutyrat (Eastman CA-553-0,4) und 1,25 g Polyethylenglycol 400 (Plastifikator und Flußverstärkungsmittel). Lösung B enthielt 700 ml Dichlormethan, 300 ml absolutes Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-398- 10) und 5 g Polyethylenglycol 400. Die Beschichtungsbedingungen wurden wie folgt eingestellt: Tiegelrotation 24 Upm, Zerstäubungsluftstrom 1 kg/cm², Flußgeschwindigkeit der Überzugslösung 10 ml/min. und Eingangslufttemperatur (43ºC) so eingestellt, daß sich eine Ausgangslufttemperatur von 28-29ºC ergab. Nachdem sich die Bedingungen stabilisiert hatten, wurden die Lipid-Tablettenkerne zugegeben und 29 Minuten lang mit der Lösung A, darauf 70 Minuten lang mit der Lösung B beschichtet. Die Gesamtdicke des Polymerüberzuges betrug etwa 90 um. Die beschichteten Tabletten (siehe Fig. 2) wurden bei Raumtemperatur an der Luft trocknen gelassen. Zwei Löcher, eines in jeder Oberfläche, wurden unter Verwendung einer Nadel mit 100 um Durchmesser hergestellt. Die in vitro-Wirkung der Tabletten in Wasser wurde unter Verwendung der in Fig. 6 gezeigten Aufbaus gemessen. Die Freisetzung des Lipid-Trägerstoffes, der das Timolol und Scharlachrot enthielt, aus der Tablette erfolgte durch die Löcher in jeder Oberfläche. Lipid- Tröpfchen traten aus der Oberfläche der Tablette aus und stiegen zu der Isopropylmyristat-Schicht (IPM) (vergl. Fig. 6) auf, wo sie sich unter Freisetzung des Timolols und Scharlachrots auflösten. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Lipid-Trägerstoffes wurde durch das Verfolgen der Absorption des Scharlachrots an die IPM-Schicht in Abhängigkeit von der Zeit aufgezeichnet. Die Freisetzung der wäßrigen Natriumchloridlösung wurde durch die Messung der Leitfähigkeit der wäßrigen Lösung verfolgt. Fig. 7 zeigt das Freisetzungsprofil des Scharlachrots (*) (Lipid-Trägerstoff und aktives Mittel) aus der Tablette sowie des osmotischen Mittels, Natriumchlorid (0). Die kritischen Eigenschaften des Systems, die beobachtet wurden, sind: Zuerst werden der Lipid-Trägerstoff, der das aktive Mittel (Witepsol® und Timolol) einschließt, mit nahezu konstanter Geschwindigkeit (nullter Ordnung) aus der Tablette herausgepumpt. Als nächstes wird nach der Lipidfreisetzung die Salzlösung aus der Tablette herausgepumpt, was das bevorzugte Herauspumpen des Lipid- Trägerstoffes im Vergleich zu der wäßrigen Lösung deutlich macht, was eine Schlüsseleigenschaft des Systems ist.
Die auftretende Durchlässigkeit des Überzuges auf diesen osmotischen Pumpen kann mit der folgenden Gleichung berechnet werden:
auftretende Durchlässigkeit = dv/dt·h/A·1/π
worin dv/dt das pro Sekunde herausgepumpte Flüssigkeitsvolumen bedeutet, h die Überzugsdicke darstellt, A die spezifische Oberfläche der Tablette und π der osmotischen Druck sind. Alle Einheiten sind in Gramm, Zentimeter und Sekunden ausgedrückt.
Die scheinbare Durchlässigkeit der Tablette aus Beispiel 1 beträgt 3,6·10&supmin;¹&sup6; cm³ sec./g, worin
dv/dt = 3,5·10&supmin;¹&sup6; cm³/sec.
A = 2,5 cm²
h = 0,009 cm π = 3,6·10&sup8; g/cm-sec.²
ist.

BEISPIEL 2

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A nicht aufgetragen wurde, nur Lösung B wurde verwendet. Die Überzugsdicke betrug 70 um. Das Freisetzungsprofil ist in Fig. 8 gezeigt, wo Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Timolol) und das osmotische Mittel Natriumchlorid (o) abgebildet sind. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist schneller als in Beispiel 1, weil der Celluloseacetatbutyrat-Überzug, der weniger wasserdurchlässig als Celluloseacetat ist, fehlt und der Polymerüberzug nicht so dick ist.

BEISPIEL 3

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 700 ml Dichlormethan, 300 ml absolutes Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-436-80S) und 8 g Polyethylenglycol 400 enthielt. Überzugslösung B enthielt 700 ml Dichlormethan, 300 ml absolutes Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-398-10) und 8 g Polyethylenglycol 400. 700 ml Lösung A wurden mit 10 ml/min. aufgetragen, gefolgt von 1000 ml Lösung B mit 8 ml/min.. Die Gesamtdicke der Überzüge betrug etwa 150 um. Die Freisetzungsprofile von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und aktives Mittel) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 9 gezeigt.

BEISPIEL 4

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 750 ml Methylenchlorid, 250 ml wasserfreies Methanol, 20 g Celluloseacetatpropionat (Eastman CAP-482-20) und 5 g Polyethylenglycol 400 enthielt. Die Tabletten wurden mit einer Geschwindigkeit von 8 ml/min. 1 Stunde lang damit als einzigem Überzugsmaterial, das 70 um dick war, beschichtet. Fig. 10 zeigt die Freisetzungsprofile von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff plus Arzneimittel) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel). Die Freisetzungsgeschwindigkeit war auf Grund der geringeren Durchlässigkeit des Überzugsmaterials sehr langsam.

BEISPIEL 5

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 750 ml Dichlormethan, 250 ml wasserfreies Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CAP-320-S) und 5 g Polyethylenglycol 400 enthielt. Die Überzugslösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 6,5 ml/min 20 Minuten lang, dann bei 8 ml/min. 150 min. lang aufgetragen. Dies war der einzige Überzug, der auf diese Tabletten aufgebracht wurde und war etwa 115 um dick. Fig. 11 zeigt die Freisetzungsprofile von Scharlachrot (*) (Lipid-Träger und Timolol) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel). Die Ergebnisse zeigen, daß ein Überzug, der so hydrophil wie Celluloseacetat (Eastman CA-320-S) ist, nicht ausreichend von dem Lipid-Trägerstoff benetzt wird, um dem System ein richtiges Arbeiten zu ermöglichen, d. h. Lipid gegenüber der wäßrigen Lösung vorzugsweise herauszupumpen. Somit müssen die Cellulose-Überzugsmaterialien eine bessere Lipidbenetzbarkeit als das Celluloseacetat (Eastman CA-320-S) aufweisen, wie beispielsweise die in den Beispielen 1-4 beschriebenen Überzüge.

BEISPIEL 6

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 700 ml Dichlormethan, 300 ml absolutes Methanol, 20 g Celluloseacetatbutyrat (Eastman CAB-5534-0,4) und 5 g Polyethylenglycol 400 enthielt. Diese Überzugslösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 8 ml/min. 30 Minuten lang als einziger Überzug, der etwa 70 um dick war, aufgetragen. Des weiteren wurde die Freisetzungsgeschwindigkeit des Timolols (*) als sein Absorptionsmaximum bei 294 nm in der wäßrigen Phase, die 900 ml einer Lösung aus Chlorwasserstoffsäure mit pH 1 darstellte, verfolgt. Die Freisetzung des Timolols ist in Fig. 12 gezeigt. Die Freisetzung des Natriumchlorids wurde nicht verfolgt, jedoch waren Salzkristalle in dem Gerät zu dem Zeitpunkt vorhanden, bei dem im wesentlichen das gesamte Lipid aus der Tablette herausgepumpt worden war.

BEISPIEL 7

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß 40 g Kaliumchlorid (osmotisches und aktives Mittel) an Stelle von Natriumchlorid verwendet wurde. Des weiteren enthielten die zwei Überzugslösungen: Lösung C, 750 ml Dichlormethan, 250 ml wasserfreies Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA- 436-80S) und 8 g Polyethylenglycol 400 und Lösung D, 750 ml Dichlormethan, 250 ml wasserfreies Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-398-10) und 8 g Polyethylenglycol 400. Lösung C wurde mit 10 ml/min. 75 Minuten lang und Lösung D mit 8 ml/min. 120 min. lang bis zu einer Gesamtdicke von etwa 185 um aufgetragen. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Timolol) und Kaliumchlorid (o) (osmotisches Mittel und Arzneimittel). sind in Fig. 13 gezeigt. Zwei verschiedene Arzneimittel mit zwei verschiedenen Freisetzungsgeschwindigkeiten, in diesem Fall Timolol und Kaliumchlorid, können somit verwendet werden.

BEISPIEL 8

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß 40 g Witepsol® H-35, 7,2 g Mannit, 2 g Timolol und 0,14 g Scharlachrot in dem Kernmaterial verwendet wurden. Des weiteren wurden 10 Mannit-Pellets zu jeweils 16 mg (1/8''·1/16'' konkave Standardtabletten) und 207 mg Lipidkörnchen abgewogen. Es wurde eine ausreichende Menge Mannit (25-40 mesh) (0,70 bis 0,36 mm) hinzugegeben, um eine Endgewicht von 420 mg zu ergeben. Das Gemisch wurde dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, tablettiert. Außerdem war das Beschichtungsverfahren dasselbe wie in Beispiel 7 beschrieben. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Scharlachrot (*) (Lipid- Trägerstoff und Timolol) sind in Fig. 14 gezeigt.

BEISPIEL 9

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß das Kernmaterial aus 55 g Witepsol® H-35, 40 g Natriumchlorid, 2 g Indomethazinsäure (weniger als 50 um Teilchengröße) und 0,14 g Scharlachrot hergestellt wurde. Der größte Teil des Indomethazins löste sich nicht in dem Lipidträgerstoff auf und lag als Suspension von feinen Teilchen vor. Des weiteren waren die Lösungen C und D so, wie in Beispiel 7 beschrieben, wo C mit einer Geschwindigkeit von 5,1 ml/min. 60 Minuten lang, dann mit 7,6 ml/min. 30 Minuten lang und mit 10 ml/min. 15 Minuten lang aufgetragen wurde. Die Lösung D wurde mit einer Geschwindigkeit von 10 ml/min. 45 Minuten lang und 7,6 ml/min. 45 Minuten lang aufgetragen, um eine Gesamtdicke vom etwa 150 um zu ergeben. Ferner wurden 500 um Löcher in jede Tablettenoberfläche gebohrt.
Des weiteren wurde die Freisetzung von Indomethazin in HCl von pH 3 verfolgt, indem die Absorption bei 365 nm (*) in der IPM-Schicht und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) durch die Leitfähigkeit aufgezeichnet wurden. Die Ergebnisse sind in Fig. 15 gezeigt. Dieses Beispiel zeigt, daß das System in der Lage ist, eine lipidunlösliche aber lipidbenetzbare Arzneimittelsubstanz, die als Suspension in dem Lipid-Trägerstoff freigesetzt worden war, abzugeben.

BEISPIEL 10

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Körnchen im Kern aus 48 g Witepsol® H-35, 12 g Witepsol® E-76, 40 g Natriumchlorid, 2 g Cyclobenzaprin als freie Base-und 0,14 g Scharlachrot hergestellt wurden. Fünf Gramm Natriumcarbonatpulver wurde dann hinzugegeben und vor dem Teblettieren vermischt. Die Überzugslösungen C und D wurden wie in Beispiel 7 beschrieben aufgetragen. Die Freisetzung von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Cyclobenzaprin) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 16 gezeigt.

BEISPIEL 11

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß 3 g Indomethazinbutylester das Timolol als aktives Mittel ersetzte. Die Überzugslösungen C und D wurden wie in Beispiel 7 beschrieben aufgetragen. Lösung C wurde mit einer Geschwindigkeit von 8 ml/min. 110 Minuten lang und Lösung D mit 11 ml/min. 30 min. lang aufgetragen, um eine Gesamtdicke von etwa 100 um zu erhalten.
Die Freisetzungsprofile von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Indomethazinbutylester) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 17 angegeben.

BEISPIEL 12

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß das Material aus 57 g Witepsol® H-35, 3 g Witepsol® S-55, 5 g Ibuprofen, 40 g Natriumchlorid und 0,14 g Scharlachrot hergestellt wurde. Die Überzugslösungen C und D waren wie in Beispiel 7 beschrieben und wurden wie in Beispiel 9 beschrieben aufgetragen. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Ibuprofen) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 18 dargestellt. Die 900 ml wäßrige Freisetzungsmedien aus Beispiel 1 wurden mit Chlorwasserstoffsäure zur Verwendung in diesem Beispiel auf pH 3 eingestellt.

BEISPIEL 13

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 20 g Celluloseacetatbutyrat (Eastman 553-0,4) und 5 g Polyethylenglycol 400 enthielt und unter Verwendung einer Freon-Zerstäuberspraydose auf die Tabletten, die auf einer flachen Oberfläche lagerten, aufgesprüht wurden. Beide Oberflächen und Ränder wurden leicht bedeckt. Lösung B wurde unter Verwendung verschiedener Mengen (0, 2, 5, 10 und 15 g) Polyethylenglycol 400 in dieser Überzugslösung hergestellt. 1000 ml wurden auf jede Charge aufgetragen. Die Freisetzung von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Timolol) wurde verfolgt. Tabelle II stellt die Wirkung von Polyethylenglycol auf die Freisetzungsgeschwindigkeit dar. TABELLE II Wirkung von Polyethylenglycol 400 auf die Lipid- Freisetzungsgeschwindigkeit Prozent Polyethylenglycol 400 im Überzug Geschwindigkeit der Lipid-Freisetzung (mg/Stunde)
Die Geschwindigkeit der Zunahme der Lipid-Freisetzung nimmt mit dem Prozentsatz an Polyethylen im Überzug, insbesondere bei höheren Prozentsätzen, zu.

BEISPIEL 14

Eine osmotische Lipid-Vorrichtung wurde wie folgt hergestellt (siehe Fig. 4): Ein Plexiglasschlauch mit einem Innendurchmesser von 1 cm wurde zu Längen von in 5 mm zurechtgeschnitten. Eine 25 um dicke Folie aus Celluloseacetat (Eastman 436-80S), die 12,5 Gew.-% PEG-400 enthielt wurde mit Cyanoacrylat-Klebstoff auf ein Ende geklebt. Der Zylinder wurde dann mit einer Masse bestehend aus 60 g Witepsol® H-35, 40 g Natriumchlorid, 2 g Timolol als freie Base und 1,4 g Scharlachrot gefüllt. Das System wurde durch Aufkleben einer Folie aus demselben Celluloseacetat-Folienmaterial auf das verbleibende unbedeckte Ende geschlossen. Ein Loch von 100 um wurde auf jedem der Celluloseacetat-Deckel mechanisch angebracht. Es wurde ebenfalls dieselbe Rotationsfreisetzungstestvorrichtung für Lipid-Tabletten verwendet (Fig. 6). Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Scharlachrot (*) (Lipid und Timolol) wurde gemessen, indem Proben von der IPM-Schicht genommen wurden und die Konzentration des Scharlachrots unter Verwendung eines Spektrophotometers, das auf 515 nm eingestellt war, gemessen wurde. Die Natriumchlorid- Freisetzung wurde gemessen, indem die Leitfähigkeit der wäßrigen Lösung (o) kontinuierlich aufgezeichnet wurde. Die Freisetzungsprofile sind in Fig. 19 gezeigt.

BEISPIEL 15

Eine osmotische Lipid-Vorrichtung (siehe Fig. 4) wurde auch hergestellt, um einen flüssigen Lipid- Trägerstoff einzuarbeiten. Es wurde dieselbe Vorrichtung verwendet, wie in Beispiel 14 beschrieben. Eine 20 um dicke Folie aus Celluloseacetat (Eastman 436-80S ohne PEG-400) wurde auf ein Ende des Zylinders geklebt. Das Natriumchlorid-Granulat (40 bis 60 mesh) (0,36 bis 0,25 mm) wurde dann in die Vorrichtung gegeben (200 mg). Das System wurde geschlossen, indem eine Folie aus demselben Celluloseacetat-Folienmaterial auf das verbleibende unbedeckte Ende geklebt wurde. Der Zylinder wurde dann durch ein kleines Loch in der Zylinderwand mit einer Masse bestehend aus 100 g eines Gemisches aus Mineralöl und Captex® 300 (Triglycerid mit mittlerer Kettenlänge, hergestellt von Industrial Products Group of Stokley-Van Camp) in einem Gewichtsverhältnis von 3:1 und 2 g Timolol als freie Base und 0,14 g Scharlachrot gefüllt. Das Loch wurde dann mit Klebstoff verschlossen. Zwei Löcher von 100 um wurden mechanisch in den Celluloseacetat-Filmen angebracht. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Scharlachrot (*) (Lipid und Timolol) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) wurden wie in Beispiel 14 gemessen. Die Freisetzungsprofile sind in Fig. 20 gezeigt.

BEISPIEL 16

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß kein Timolol zugegeben wurde. Die Überzugslösungen C und D aus Beispiel 7 wurden verwendet, außer daß PEG 1500 an Stelle von PEG-400 verwendet wurde. Die Lösung C wurde mit einer Geschwindigkeit von 11 ml/min. 85 Minuten lang und Lösung D wurde mit 11 ml/min. 15 Minuten lang aufgetragen. Die Gesamt-Überzugsdicke betrug etwa 125 um. Die Freisetzung von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 21 dargestellt.

BEISPIEL 17

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die einzige Überzugslösung 1000 ml Dichlormethan, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-436-80S) und 5 g Diethylphthalat enthielt. Die Überzugsdicke betrug etwa 115 um. Die Freisetzung von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Timolol) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) wurde wie in Beispiel 14 beschrieben verfolgt. Die Ergebnisse sind in Fig. 22 gezeigt.

BEISPIEL 18

Tabletten (siehe Fig. 1) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung aus 1000 ml Dichlormethan, 20 g Ethylcellulose (DOW EC-100) und 5 g Polyethylenglycol 400 bestand. Die Überzugslösung wurde mit 8 ml/min. 110 Minuten lang und mit 10 ml/min. 40 min. lang aufgetragen. Die Überzugsdicke betrug etwa 120 um. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden wie in Beispiel 1 beschrieben gemessen, außer daß 200 mg Natriumlaurylsulfat zu den 900 ml Wasser in den Freisetzungsmedien zugegeben wurden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Scharlachrot (*) (Lipid-Trägerstoff und Timolol) ist in Fig. 23 gezeigt. Die Natriumchlorid-Freisetzung wurde aufgezeichnet, jedoch wurde während der angegebenen Zeit der Lipid-Freisetzung keines freigesetzt.

BEISPIEL 19

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung A 750 ml Dichlormethan, 250 ml Methanol, 60 g Eurdagit® (Röhm Pharma E-RS-100) und 15 g Polyethylenglykol 400. Die Überzugslösung B enthielt 750 ml Dichlormethan, 250 ml Methanol, 20 g Celluloseacetat (Eastman CA-398-10) und 5 g Polyethylenglycol 400 enthielt. Die Lösung A wurde mit 3 ml/min. 35 Minuten lang und Lösung B mit 5,1 ml/min. 45 min., dann mit 11 ml/min. 60 Minuten lang aufgetragen. Die Gesamt-Überzugsdicke betrug etwa 100 um. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten wurden gemessen wie in Beispiel 1 beschrieben, außer daß 200 mg Natriumlaurylsulfat zu den 900 ml Wasser der Freisetzungsmedien gegeben wurden. Die Freisetzungsgeschwindigkeit von Scharlachrot (*) (Lipid- Trägerstoff und Timolol) und Natriumchlorid (osmotisches Mittel) ist in Fig. 24 gezeigt.

BEISPIEL 20

Tabletten (siehe Fig. 2) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß Witepsol® H-19 in dem Tablettenkern verwendet wurde. Die Tabletten wurden mit den Lösungen C und D unter Anwendung derselben Verfahrensweisen wie in Beispiel 7 beschichtet. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von scharlachrot (*) (Lipid- Trägerstoff und Timolol) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 25 gezeigt.

BEISPIEL 21

Tabletten (siehe Fig. 3) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt, wobei die Bedingungen so, wie bereits beschrieben, waren, außer daß die Überzugslösung wie folgt hergestellt wurde: 30 g Weinsäure wurden in 375 ml wasserfreiem Methanol aufgelöst. Dies wurde zu einer Lösung von 1 125 ml Dichlormethan, die 30 g Celluloseacetat (Eastman CA-436-30S) und 7,5 g Polyethylenglycol 400 enthielt, gegeben. Diese Lösung wurde dann auf die Tabletten mit einer Geschwindigkeit von 8 ml/min. 110 Minuten lang aufgetragen. Die Überzugsdicke betrug etwa 105 um. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Scharlachrot (*) (Lipid- Trägerstoff und Timolol) und Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) sind in Fig. 26 gezeigt. Dieses Beispiel zeigt, daß ein mikroporöser Überzug auf diese Lipidtabletten aufgebracht werden kann, so daß Lipid gegenüber der wäßrigen Lösung des osmotischen Mittels vorzugsweise aus der Tablette gepumpt werden kann. Es wurde beobachtet, daß das Lipid aus einer sehr großen Anzahl von Poren auf der gesamten Oberfläche der Tablette gepumpt wurde.

BEISPIEL 22

Eine makroteilchenförmige Dosierungsform (siehe Fig. 5) der vorliegenden Erfindung wurde wie folgt hergestellt: Ein Gemisch aus 100 g Natriumchlorid (osmotisches Mittel), gemahlen und gesiebt, so daß es durch ein 140 mesh (0,105 mm)-Gitter hindurchging und von einem 170 mesh (0,088 mm)-Gitter zurückgehalten wurde, 150 g Witepsol® H- 35 (Lipid-Trägerstoff) und 0,35 g Scharlachrot (lipidlöslicher Farbstoff) wurden in einen 250 ml- Edelstahlbecher gegeben und mittels eines Heizbandes auf 45ºC erwärmt. Der Becher war modifiziert, um es seinen Inhalten zu ermöglichen, durch eine Ausflußöffnung von 0,79 mm (0,030 Zoll), die am Boden angeschlossen war, zu tropfen. Kräftiges Rühren des geschmolzenen Gemisches wurde unter Verwendung eines mechanisch betriebenen Rührers aufrechterhalten. Das Gemisch wurde bei 45-50ºC gehalten und in mehrere Liter flüssigen Stickstofftropfen gelassen, um unter schnellem Abkühlen der Tröpfchen einzelne kugelige Perlen zu bilden. Das Rühren in dem Sammelgefäß mit dem flüssigen Stickstoff wurde ebenfalls beibehalten. Die resultierenden Perlen wurden durch Dekantieren des flüssigen Stickstoffes gesammelt und wurden über einen Zeitraum von mehreren Stunden in einer Umgebung mit geringer Feuchtigkeit langsam auf Raumtemperatur aufgewärmt. Die Perlen waren in der Form kugelig und bezogen auf das Gewicht fielen durch dieses Verfahren über 90% in den Größenbereich von 1,5 bis 2,5 mm Durchmesser. Unter Befolgen dieses Verfahrens wurde eine Charge Perlen aus einem Gemisch von 66,7 g Natriumchlorid (osmotisches Mittel), gemahlen und gesiebt, so daß es durch ein 80 mesh (0,175 mm)-Gitter hindurchging und von einem 140 mesh (0,105 mm)-Gitter zurückgehalten wurde, 100 g Witepsol® H- 35 (Lipid-Trägerstoff) und 5 g Indomethazinbutylester (aktives Mittel) hergestellt. Die resultierenden Perlen waren in der Farbe weiß und in der Form kugelig. Über 90 Gew.-% fielen in den Größenbereich von 1,5 bis 2,5 mm Durchmesser.
Ein mikroporöser Cellulosetriacetat-Überzug wurde auf die Perlen wie folgt aufgegeben: Eine 45 g-Portion Perlen, die Scharlachrot enthielten und eine 30 g-Portion Perlen, die Indomethazinbutylester enthielten, wurden in einen Uni-Glatt®-Wirbelbettbeschichter gegeben, der mit einer 10 cm (4 Zoll)-Wurster-Beschichtungssäule ausgerüstet war. Die Perlen wurden leicht auf Grund ihrer Farbe unterschieden. Sie waren mit einer Lösung beschichtet, die aus 50 g Cellulosetriacetat (Eastman CA-436-80S), 12,5 g Polyethylenglycol 400 (Plastifikator und Flußverstärkungsmittel), 50 g Weinsäure (wasserlöslicher Porenbildner) 750 ml Dichlormethan und 250 ml Methanol hergestellt wurde. Die Überzugslösung wurde 20 Minuten lang mit einer Geschwindigkeit von 15 ml/min. mit 2 Atmosphären Zerstäubungsluftdruck auf der Sprühpistole aufgetragen. Die Perlen verblieben in der Beschichtungssäule in dem verflüssigten Zustand unter einem gemäßigten Strom ungeheizter Umgebungsluft. Nach dem Trocknen in der Vorrichtung wurden die beschichteten Perlen gesammelt. Sie waren in ihrer Farbe noch leicht unterschiedlich. Zu Testzwecken wurde eine passende Anzahl roter Perlen, die Scharlachrot enthielten, und weißer Perlen, die Indomethazinbutylester enthielten, getrennt. Die Perlen wiesen eine Überzugsdicke von etwa 100 um auf.
Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeiten des Scharlachrots und Indomethazinbutylesters aus diesem beschichteten Perlen-Präparationen wurden mittels einer Modifikation des USP-Rührschaufel-Auflösungsverfahren bestimmt: 900 ml Wasser mit 37ºC, das bei 100 Upm gerührt wurde, mit 50 ml einer oberen Schicht aus Isopropylmyristat (IPM). 50 beschichtete Perlen, die insgesamt 364 mg wogen und Scharlachrot enthielten wurden in einen Kolben gegeben und 50 beschichtete Perlen, die insgesamt 329 mg wogen und Indomethazinbutylester enthielten, wurden zur Auflösung in einen getrennten Kolben gegeben. Nach dem Einfüllen der Perlen in die Kolben wurden 50 ml IPM zu jedem Kolben gegeben um bei der Analyse die Freisetzung des lipidlöslichen Farbstoffes oder des aktiven Mittels aus den Perlen zu fördern. Diese Proben der beschichteten Perlen sind für die Mengen, die im allgemeinen zur oralen Verabreichung in Hartgelatinekapseln gefüllt werden typisch. Fig. 5 zeigt eine Hartgelatinekapsel (31), die mit mikroporös beschichteten Perlen (30) gefüllt sind. Jede Perle besteht aus einem mikroporösen Überzug (29) und einem Kern, der das osmotische Mittel (28) in einem Lipid-Trägerstoff (27) enthält, der das aktive Mittel enthält. Die beschichteten Perlen werden durch Auflösen der Kapsel-Schale an den Magen-Darm-Trakt abgegeben. Die Freisetzungsgeschwindigkeiten von Scharlachrot und Indomethazinbutylester aus diesen zwei mikroporös beschichteten Perlen-Präparationen wurden durch Messen der Absorption der IPM-Schicht in dem Auflösungskolben bei 514 nm (Scharlachrot) oder bei 320 nm (Indomethazinbutylester) bestimmt. Die Freisetzung von Natriumchlorid wurde gemessen, indem die Leitfähigkeit der Auflösungsmedien mit einer Leitfähigkeitsmeßzelle von Eintauch-Typ während des Freisetzungsprozesses in regelmäßigen Abständen bestimmt wurde. Vor jeder Probennahme wurden die beschichteten Perlen einige Sekunden lang heftiger gerührt, um irgendwelche Lipidtröpfen zu verdrängen, die an ihren äußeren Oberflächen hafteten. Nach 13, 25 Stunden wurden die beschichteten Perlen zur Freisetzung irgendwelcher zurückgebliebenen Inhalte in dem Auflösungskolben zerdrückt. Eine letzte Probe im Anschluß an das Zerdrücken der beschichteten Perlen lieferte den Wert des Gesamtinhaltes des Tests. Mengen, die zwischenzeitlich freigesetzt worden waren, werden als Prozentsätze des Wertes für den Gesamtinhalt ausgedrückt und sind in Fig. 27 und 28 als ein Diagramm aus dem freigesetzten Prozentsatz Scharlachrot (*), Indomethazinbutylester (*) oder Natriumchlorid (o) (osmotisches Mittel) und der Zeit gezeigt.

Claims

1. Osmotische Lipidpumpe umfassend:

(A) einen Kern umfassend:

(i) mindestens ein aktives Agens, das ausreichend unlöslich in Wasser oder einer gepufferten Lösung ist, so daß sich während der Lipidfreisetzung weniger als 10% des aktiven Agens in der wäßrigen Phase verteilt, das jedoch fettlöslich und/oder fett-benetzbar ist, wobei das aktive Agens eine Verbindung oder ein Gemisch aus Verbindungen ist, die von dem System zur Erzeugung eines gesundheitsfördernden Ergebnisses abgegeben werden können;

(ii) eine ausreichende Menge mindestens eines nicht mit Wasser mischbaren Lipid-Trägerstoffes, der bei den Temperaturen der beabsichtigten Anwendung flüssig ist, um das genannte aktive Agens auf zulösen und/oder zu suspendieren; und

(iii) eine ausreichende Menge mindestens eines osmotischen Agens, um die Freisetzung des genannten Lipid-Trägerstoffes aus der Pumpe sicherzustellen- und

(b) umgeben von einer wasserunlöslichen Wand:

(i) mit einer Dicke von 1 bis 1000 um

(ii) die von dem genannten Lipid-Trägerstoff besser benetzt wird, als von der wäßrigen Lösung des genannten osmotischen Agens;

(iii) mit einer Wasserdurchlässigkeit von 1·10&supmin;¹&sup8; bis 4·10&supmin;¹&sup5; cm³·s/g;

(iv) hergestellt aus mindesten einem wasserdurchlässigen, aber für das genannte osmotische Agens im wesentlichen undurchlässigen Polymeren; und

(v) mit einem Mittel zur Freisetzung des genannten aktiven Agens und Lipid-Trägerstoffes durch die genannte wasserunlösliche Wand.

2. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin das genannte Mittel zur Freisetzung des genannten aktiven Agens durch die genannte wasserundurchlässige Wand ein Loch ist, das den genannten Kern mit dem Äußeren der genannten wasserunlöslichen Wand verbindet.

3. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin die genannte wasserunlösliche Wand mikroporös ist und somit ein Mittel zur Freisetzung des genannte aktiven Agens durch die genannte wasserunlösliche Wand bereitstellt.

4. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin die genannte mikroporöse, wasserundurchlässige Wand durch Dispersion von 5 bis 100 Teilen eines porenbildenden Additivs auf 100 Teile Wandpolymeres überall in der genannten Wand hergestellt ist.

5. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 4, worin das genannte porenbildende Additiv aus der Gruppe bestehend aus Alkalimetallsalzen, Erdalkalimetallsalzen, Übergangsmetallsalzen, organischen Säuren, Sacchariden und organischen Polyolen ausgewählt ist.

6. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 3, worin die genannte mikroporöse, wasserunlösliche Wand durch ein Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus der geätzten nuklearen Spurenprägung, der Bildung von Gas aus der Lösungsmittelverdampfung, dem Kaltverstrecken, dem Heißverstrecken, dem Auslaugen durch Lösungsmittel, einer Ionenaustauschreaktion und Polyelektrolyt -Verfahren hergestellt wird.

7. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin die genannte wasserunlösliche Wand aus mindestens zwei verschiedenen Polymerschichten besteht, wobei das Polymere, das dem Kern am nächsten ist, vorzugsweise durch den genannten Lipid-Trägerstoff, als durch eine wäßrige Lösung des genannten osmotischen Agens, benetzt ist.

8. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin der genannte Lipid-Trägerstoff bei 37ºC eine Flüssigkeit ist.

9. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin der genannte Lipid-Trägerstoff aus der Gruppe bestehend aus Triglyceriden, Kakaobutter, Hartbutter, Mineralöl, Petrolatum-Mineralölgemischen, Saqualin, Fluorkohlenwasserstoffen, Fettsäuren, ihren Estern und Gemischen davon ausgewählt ist.

10. Osmotische Lipidpumpe nach Anspruch 1, worin das bei der Herstellung der genannten wasserunlöslichen Wand verwendete genannte Polymere aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacetat, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Celluloseacetatpropionat und Celluloseacetatbutyrat ausgewählt ist.