DE3821424C2 - Abgabesystem aus mehreren Einheiten - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Abgabesystem bzw. eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs nach einem bestimmten Muster insbesondere eine Vorrichtung zur Freisetzung eines Arzneimit­ tels nach einem bestimmten Muster mit Hilfe einer Vorrichtung bestehend aus einer Vielzahl einzelner Einheiten oder Tabletten zur Abgabe von Wirkstoff.

Der Ausdruck "Wirkstoff" wird allgemein so angewandt, daß er irgendeine Verbin­ dung, ein Mittel oder ein Gemisch davon umfaßt, die/das aus dem System abgegeben werden kann, um ein günstiges Ergebnis zu erzielen. Dieser Ausdruck umfaßt Pesticide, Herbicide, Ger­ micide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insekticide, Anti-Oxidantien, Pflanzenwachstums-Beschleuniger, Pflanzenwachs­ tums-Hemmstoffe, Konservierungsmittel, Anti-Konservierungsmit­ tel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Fermentationsmittel, Nahrungsmit­ tel, Nahrungsmittelzusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimit­ tel, Vitamine, Sexualsterilisantien, die Fruchtbarkeit hemmende Mittel, die Fruchtbarkeit fördernde Mittel, Luftreiniger, Mit­ tel zur Schwächung bzw. Bekämpfung von Mikroorganismen und an­ dere Mittel, die in der Anwendungsumgebung eine positive Wir­ kung hervorrufen.

Die Ausdrücke "Wirkstoff" und "Arzneimittel", wie sie hier ver­ wendet werden, umfassen ferner irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren einschließlich Warmblütern, Menschen und Primaten, Vögeln, Haustieren, Sport- oder Landwirtschaftstieren wie Schafen, Ziegen, Rindern, Pferden und Schweinen hervorruft oder an Labortiere, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen, sowie an Fische, Reptilien, Zoo- und wilde Tiere verabreicht wird. Das aktive Arzneimittel, das freigesetzt werden kann, umfaßt anorganische und organische Verbindungen, wie Substanzen, die auf das zentrale Nervensystem wirken, wie Hypnotika (Schlafmittel) und Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikrampfmittel, Muskelrelexan­ tien, Antiparkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanesthätika, Muskelkontraktionsmittel, Anti­ mikrobenmittel, Antimalariamittel, hormonelle Mittel ein­ schließlich Contraceptiva, Sympathomimetika, Diuretika, Anti­ parasitenmittel, Neoplastica (Antitumormittel), Hypoglycämika, Nährstoffe, Fette, ophtalmische Mittel, Elektrolyte und dia­ gnostische Mittel.

Der Ausdruck "Wirkstoffhaltige Einheit", "Dosiseinheit" oder "Wirkstoffeinheit", wie er hier verwendet wird, umfaßt Einheiten, die im Stande sind, ihre physikalische und chemische Integrität innerhalb der Abgabevorrichtung aufrecht­ zuerhalten. Das umfaßt z. B. Tabletten mit oder ohne Schwere­ element, Matrixtabletten, Kapseln, wirkstoffhaltige Einheiten kleiner osmotischer Pumpen, wie sie beschrieben sind in der US-PS 38 45 770, osmotischer Minipumpen, wie sie beschrieben sind in den US-PS 39 95 631, 40 756 und 41 11 202, und osmotischer Mehrkammersysteme, die als osmotische Druck-Zug- und Druck-Schmelz-Pumpen (push-pull und push-melt osmoticpumps) bezeichnet werden, und wie sie beschrie­ ben sind in den US-PS 43 20 759 und 44 49 983, auf die alle Bezug genommen wird.

Der Ausdruck "äußere Flüssigkeit" umfaßt Wasser und andere bio­ logische Flüssigkeiten.

Das Konzept der Arzneimittelabgabe nach einem bestimmten Muster umfaßt einen weiten Bereich von Systemen von Kapseln mit ver­ zögerter Wirkstoffabgabe, deren Komponenten Überzüge aufweisen, die mit unterschiedlichen Geschwindigkeiten abgebaut werden bis zu Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabegeschwindigkeit, die durch Osmose wirken.

Trotz der Entwicklungen auf diesem Gebiet bleibt weiterhin Bedarf an verbesserten Verfahren und Systemen, um genau ge­ steuerte Wirkstoffabgabeprofile zu erreichen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, Abgabeeinheiten, die gleiche oder unterschiedliche Wirkstoffe enthalten, zu bestimmten Zeit­ punkten nacheinander freizusetzen. Dadurch soll ein neues nützliches Wirkstoffabgabesystem entwickelt werden, in dem alle Bestandteile enthalten sind, das von selbst angetrieben wird und zu einer Verbesserung der Wirkstofffreisetzung führt.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das im Hauptanspruch angegebene Abgabesystem. Vorteilhafte Ausgestaltung sind in den Unteran­ sprüchen angegeben.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher erläutert. Dabei ist

Fig. 1 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,

Fig. 2 ein teilweiser Schnitt durch eine zweite Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,

Fig. 3 ein teilweiser Schnitt durch eine weitere Ausführungs­ form einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung,

Fig. 4 ein teilweiser Schnitt durch eine Ausführungsform eines treibenden Teils für eine Abgabevorrichtung nach der Er­ findung unter Anwendung eines hydrophilen expandierbaren Teils,

Fig. 5 ein teilweiser Schnitt durch eine zweite Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes,

Fig. 6 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung einer elementaren osmoti­ schen Pumpe,

Fig. 7 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform eines treibenden Teils für eine erfindungsgemäße Abgabe­ vorrichtung unter Anwendung eines gasentwickelnden Mit­ tels und

Fig. 8 ein teilweiser Schnitt durch eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung.

Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung kann eine Vielzahl von Arzneimittel-Freisetzungsprofilen erreicht werden, z. B. (jedoch darauf nicht beschränkt) eine stoßweise Frei­ setzung eines einzelnen Arzneimittels oder einer Arzneimittelzu­ bereitung, eine stoßweise Freisetzung einer Folge unterschiedli­ cher Arzneimittel oder Arzneimittelzubereitungen, eine stoßweise Freisetzung eines Arzneimittels oder einer Arzneimittelzuberei­ tung überlagert von einer kontinuierlichen Freisetzung eines andern Arzneimittels oder einer Arzneimittelzubereitung und die gleichzeitige kontinuierliche Freisetzung verschiedener Arzneimit­ tel oder Arzneimittelzubereitungen.

Die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung ist so ausgebildet, daß sie eine Vielzahl diskreter hintereinander angeordneter einzel­ ner Arzneimitteleinheiten durch lineare Expansion eines durch Flüssigkeit angetriebenen treibenden Teils abgeben kann. Die Wirkstoffeinheiten sind so, daß sie ihre physikalische und che­ mische Integrität beibehalten, während sie sich in dem System befinden und mit der Freisetzung des Wirkstoffs im wesentlichen noch nicht beginnen, bevor sie an die Umgebung abgegeben sind. Die Vorrichtung besteht aus einer Freisetzungskomponente und einer treibenden Komponente und typische Ausführungsformen sind hier angegeben. Die Fig. 1, 2, 3 und 8 zeigen verschiedene Ausführungsformen für Freisetzungskomponenten, die für die erfindungsgemäße Abgabevorrichtung geeignet sind. Diese Ausfüh­ rungsformen können mit verschiedenen Ausführungsformen von treibenden Komponenten kombiniert werden, für die typische Ausführungsformen in den Fig. 4 bis 7 angegeben sind.

Die Freisetzungskomponente und die treibende Komponente sind so ausgebildet, daß sie geeignet sind zur Anwendung in einer flüssigkeitshaltigen Umgebung und sind nur beispielhaft für die zahlreichen Ausführungsformen, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind. Der an die Abgabekomponente angrenzende Teil der Hülle besteht aus einem Material, das entweder semipermeabel oder für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit undurchlässig sein kann. Typische geeignete undurchlässige Materialien umfassen ohne Begrenzung Polyethylen, Polyethylen­ terephthalat (Mylar), weichgemachtes Polyvinylchlorid, Metall­ folien-Polyethylen-Laminate, Neoprenkautschuk, Natur-Kautschuk und Pliofilm (Kautschukhydrochlorid). Diese Materialien sind außerdem flexibel, unlöslich und mit dem in den Einheiten enthaltenen Werkstoff verträglich. Wenn sie ein Arzneimittel- oder ähnliches Depot innerhalb des Körpers eines lebenden Organismus darstellen sollen, sind sie biologisch inert, für das Körpergewebe nicht reizend und nicht allergen. Weitere geeignete Materialien umfassen Polystyrol, Polypropylen, Polyvinylchlorid, verstärktes Epoxyharz, Polymethylmethacrylat usw., Metallfolien (z. B. Aluminium, Kupfer, Stahl usw.), galvanisiertes Rohr oder Styrol/Acrylnitril-Copolymer. Wieder sind für die Anwendung als Arzneimitteldepot die Materialien vorteilhafterweise biologisch inert, nicht reizend für Körper­ gewebe und nicht allergen. Geeignete semipermeable Materialien umfassen ohne Begrenzung alle Cellulose-Polymere, wie Cellulose­ acetate, Ethylcellulose, Methylcellulose, Cellulose-acetat- butyrat, Cellulose-acetat-proprionat usw. oder undurchlässige Materialien vermischt mit einem hydrophilen Polymer oder einem niedermolekularen wasserlöslichen Verstärker, um das Material semipermeabel zu machen.

Viele andere Materialien, wie solche, die biologisch annehmbar sind, sind geeignet zur Herstellung der undurchlässigen Kompo­ nente der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Während der undurch­ lässige Teil der Hülle oben so beschrieben ist, daß er unter den vorgesehenen Anwendungsbedingungen unlöslich ist, liegt es auch im Rahmen der Erfindung, daß derartige Materialien nur während der Zeit der vorgesehenen Anwendung unlöslich sind und sich anschließend in der Anwendungsumgebung der Vorrichtung lösen oder auf andere Weise abgebaut werden. So wird hier eine Abgabevorrichtung in Betracht gezogen, die von der Umgebung an der Anwendungsstelle nicht durch Lösen angegriffen wird oder die während der vorgesehenen Anwendungsdauer nur leicht löslich ist, so daß, wenn alle Einheiten abgegeben worden sind, sie sich erst dann löst oder abgebaut wird und keine schädlichen Rückstände oder kein leerer Behälter an der Anwendungsstelle verbleiben.

Der Teil der Hülle, der an die treibende Komponente angrenzt, muß semipermeabel sein, um den Durchgang äußerer Flüssigkeit zu ermöglichen, da die treibende Komponente durch Flüssigkeit ak­ tiviert wird. Geeignete Materialien werden ausführlich im Zu­ sammenhang mit den speziellen Ausführungsformen des treibenden Teils diskutiert.

Die in Fig. 1 gezeigte Abgabevorrichtung besteht aus einer starren Hülle 20, die so ausgebildet ist, daß sie eine Aus­ gangsöffnung 22 besitzt. Eine Mehrzahl beweglicher diskreter Einheiten 24, 26, 28, 30 und 32 ist in der Hülle angeordnet. Diese Konfiguration ist nur illustrativ und die Abgabevorrich­ tung kann zahlreiche Arzneimitteleinheiten außer den in Fig. 1 gezeigten enthalten.

Die Arzneimitteleinheiten liegen vor in Form eines festen Kerns, einer Matrixtablette oder in einer Vielzahl von Formen, die imstande sind, ihre physikalische und chemische Integrität beizubehalten, das heißt nicht abgebaut werden. Das treibende Teil 34 wirkt so, daß es die Einheiten auf die Ausgangsöffnung 22 hin bewegt. Wenn die Einheit 24 mit dem Ausgang in Berührung kommt, wird sie an die Umgebung abgegeben und beginnt die Frei­ setzung des Arzneimittels in gesteuerter oder halbgesteuerter Weise. Wenn die Einheit 24 abgegeben ist, wird die Einheit 30 so durch die Hülle 20 geschoben, daß sie mit dem Ausgang 22 in Berührung kommt und auf gleiche Weise abgegeben wird. Dieser Vorgang setzt sich fort, bis die Vorrichtung keine Arzneimittel­ einheiten mehr enthält.

Die Einheiten können eine Vielfalt von Freisetzungsprofilen für den Wirkstoff besitzen je nach ihrer Zusammensetzung. Sie kön­ nen alle den gleichen Wirkstoff bzw. die gleichen Wirkstoffe in gleicher Konzentration enthalten, um identische Stöße von Arz­ neimittel über die Zeit freizusetzen, wie jede Einheit abgege­ ben wird, oder sie können den gleichen Wirkstoff in unter­ schiedlichen Konzentrationen enthalten, um unterschiedliche Arzneimittelstöße zu erzielen. Wahlweise können die Einheiten unterschiedliche Arzneimittel oder Arzneimittelzubereitungen enthalten.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Einheiten 24, 26 und 28 ein Arzneimittel oder eine Arzneimittelzuberei­ tung und die abwechselnd angeordneten Einheiten 30 und 32 ent­ halten kein Arzneimittel, so daß, wenn sie freigesetzt werden, eine arzneimittelfreie ("off") Zeit eintritt, während der kein Arzneimittel freigesetzt wird. Der weitere Vorteil dieser "al­ ternierenden" Konfiguration ist der, daß wenn die Einheit 24 abgegeben ist, die Oberfläche der Einheit 30 freiliegt und zu erodieren beginnen kann; wenn 30 kein Arzneimittel enthält, wird garantiert, daß das an die Umgebung abgegebene Arzneimit­ tel von der abgegebenen Einheit kommt und nicht von den Einhei­ ten, die sich noch innerhalb der Hülle befinden.

Die in Fig. 2 gezeigte Abgabekonfiguration ist ebenfalls dafür vorgesehen, eine Vielzahl von diskreten Einheiten an die Umge­ bung abzugeben und arbeitet ähnlich wie die Ausführungsform der Fig. 1. In Fig. 1 ermöglicht die Geometrie der Einheiten ein dichtes Anliegen, so daß kein freier Raum zwischen benachbarten Einheiten entstehen kann. Dieser Gesichtspunkt ist jedoch nicht kritisch für die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Abgabevor­ richtungen, wie aus Fig. 2 hervorgeht, wo die Einheiten eine gekrümmte Oberfläche besitzen und daher innerhalb der Hülle nicht dicht aufeinanderpassen.

Die Abgabevorrichtung der Fig. 2 besteht aus einer starren Hülle 38 und einer Vielzahl diskreter Arzneimitteleinheiten 40, 42 und 44, die darin hintereinander enthalten sind. Es sind drei Einheiten gezeigt, aber bei der tatsächlichen Anwendung kann jede beliebige Anzahl von Einheiten angewandt werden. Das treibende Teil 46 verdrängt die Einheiten mit der gewünschten Geschwindigkeit und gibt sie einzeln durch die Ausgangsöffnung 48 ab.

Die Einheiten, zum Beispiel 40, können beispielsweise ele­ mentare osmotische Pumpen oder osmotische Minipumpen sein. Sie können auch mit einem abbaubaren Überzug versehen sein, um die Freisetzung des Wirkstoffs zu verzögern, bis die Einheiten tat­ sächlich an die Umgebung abgegeben worden sind.

Die in Fig. 3 gezeigte Abgabevorrichtung besteht aus einem Hüllteil 50 und einer Vielzahl diskreter Arzneimitteleinheiten 52, 54, 56, 58, die darin hintereinander angeordnet sind. Wie bei den Fig. 1 und 2 ist die Anzahl der Einheiten nur illustra­ tiv und stellt keine Beschränkung dar.

Das treibende Teil 60 arbeitet so, daß es die Einheiten linear verdrängt und durch die Ausgangsöffnung 62 abgibt. Die Einhei­ ten, zum Beispiel 52, bestehen aus einer Kunststoff- oder Poly­ ethylenkappe 64, in die ein Arzneimittelgemisch 66 eingepreßt ist. Die Einheiten können wie gezeigt schalenförmig, oder sie können schachtelförmig sein, um eine größere Menge Arzneimittel aufzunehmen. Die Einheiten sind voneinander getrennt durch die Trennwände 68, 70, 72 und 74, die aus einem starren Feststoff oder einem Gel bestehen können. Wenn die Einheit 52 abgegeben wird, wird das Arzneimittelgemisch 66 der Umgebung (äußeren Flüssigkeit) ausgesetzt und so freigesetzt. Anschließend wird die Trennwand 68 durch die Ausgangsöffnung 32 abgegeben.

Diese Abgabevorrichtung ergibt eine stoßweise Arzneimittelfrei­ setzung. Wenn die Einheit 52 abgegeben wird, wird ein Arznei­ mittelstoß freigesetzt, der gefolgt wird von einem weiteren Stoß, wenn die Einheit 54 abgegeben wird usw. Die Einheiten können den gleichen Wirkstoff in der gleichen oder in unter­ schiedlichen Konzentrationen oder auch unterschiedliche Wirk­ stoffe enthalten. Auf diese Weise kann jedes beliebige Frei­ setzungsmuster erreicht werden.

Beispiele

Die Abgabevorrichtung der Fig. 3 ist besonders geeignet zur Behandlung von helminthischen bzw. Wurminfektionen bei Wieder­ käuern, besonders Rindern. Je nach Art der gewünschten Freisetzung können verschiedene Arzneimittelzubereitungen in den Abgabevorrichtungen verwendet werden.

Eine geeignete Arzneimittelzubereitung besteht aus etwa 80 Gew.-% Hepadex®, einem Anthelminthicum für Rinder (Schering- Plough Corporation). Ungefähr 0,5 g der Zubereitung 66 werden in die Kappe 64 gepreßt. Die Einheiten 54, 56 und 58 werden ebenfalls mit der Arzneimittelzubereitung gefüllt. Wenn jedoch ein arzneimittelfreier Zeitraum erwünscht ist, können die Einheiten 52 und 56 Arzneimittel enthalten und die dazwi­ schenliegenden Einheiten 54 und 58 können leer sein.

Zur schnellen stoßweisen Freisetzung von Hepadex® besteht die Arzneimittelzubereitung aus 100% Arzneimittel. Dieses System kann jedoch auch so gestaltet sein, daß es einen kurzzeitigen Stoß ergibt, indem die Arzneimittelzubereitung einen Gasent­ wickler enthält. Besonders geeignet ist eine Zubereitung beste­ hend aus etwa 80% Hepadex® und 20% Citronensäure/Natrium­ carbonat.

Wenn eine länger dauernde Freisetzung erwünscht ist, kann ein Zerfallmittel, wie Ac-Di-Sol (FMC Corporation), das auch als Natriumcroscarmelose bekannt ist, in die Arzneimittelzuberei­ tung in einer Menge bis zu 20 Gew.-% eingebaut werden.

Für eine noch längere Arzneimittelfreisetzung kann die Arznei­ mittelzubereitung 80% Hepadex® und 20% eines Polymers wie Polyox® oder Hydroxypropylmethylcellulose enthalten.

Für Abgabesysteme für Wiederkäuer ist ein wichtiges Merkmal, daß das System über einen längeren Zeitraum im Pansen des Tie­ res verbleibt. Das wird erreicht, indem ein schweres Element innerhalb der Vorrichtung angeordnet wird. Die Hülle 50 selbst kann das schwere Element darstellen. Wahlweise kann eine der Trennwände, zum Beispiel 74 als schweres Element dienen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Einheit 58 ein schweres Element sein, das so angeordnet ist, daß es in der Hülle 50 verbleibt, nachdem alle Arzneimittel enthaltenden Einheiten ab­ gegeben worden sind.

Das schwere Element, das zur Anwendung in der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung geeignet ist, muß schwer bzw. dicht genug sein, um die Abgabevorrichtung im Pansen eines Wiederkäuers festzuhalten. Das Vorhandensein eines schweren Elementes er­ laubt es, daß die Abgabevorrichtung über einen längeren Zeit­ raum im Pansen verbleibt und nicht in den Verdauungstrakt wan­ dert und so eliminiert wird. Wenn die Abgabevorrichtung im Pan­ sen verbleibt, kann ein Wirkstoff an den Wiederkäuer mit ge­ steuerter Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum freige­ setzt werden. Im allgemeinen besitzt ein schweres Element eine Dichte von etwa 0,8 bis 8 oder darüber, wobei das schwere Ele­ ment bei einer bevorzugten Ausführungsform eine spezifische Dichte von etwa 2,2 bis 7,6 besitzt. Für die Wiederkäuer Rinder und Schafe ist es bevorzugt, daß das schwere Element eine solche Dichte besitzt, daß die Gesamtdichte der erhaltenen Ab­ gabevorrichtung etwa 3 beträgt. Materialien mit einer solchen Dichte, daß sie zur Herstellung schwerer Elemente angewandt werden können, sind unter anderem Eisen, Eisenschrot, mit Ei­ senoxid überzogener Eisenschrot, Eisen/Magnesium-Legierungen, Stahl, korrosionsbeständiger Stahl, Kupferoxid, ein Gemisch aus Kobaltoxid und Eisenpulver u. ä.

Beispiele für Arzneimittel, die in Wasser löslich oder sehr gut löslich sind und von weiteren erfindungsgemäßen Abgabesystemen frei­ gesetzt werden können, umfassen Prochlorperazin-esdylat, Eisen- II-sulfat, Aminocapronsäure, Kaliumchlorid, Mecamylamin-hydro­ chlorid, Procainamid-hydrochlorid, Amphetaminsulfat, Benzpheta­ min-hydrochlorid, Isoproterenol-sulfat, Metamphetamin-hydrochlo­ rid, Phenmetrazin-hydrochlorid, Bethanecholchlorid, Metacholin­ chlorid, Pilocarpin-hydrochlorid, Atropinsulfat, Methscopolamin­ bromid, Isopropamid-iodid, Tridihexethylchlorid, Phenformin-hy­ drochlorid, Methylphenidat-hydrolchlorid und deren Gemische.

Beispiele für Wirkstoffe mit einer begrenzten Löslichkeit oder die in Wasser und biologischen Flüssigkeiten nur gering löslich oder unlöslich sind und die mit Hilfe der erfindungsgemäßen Ab­ gabevorrichtungen freigesetzt werden können, sind u. a. Diphenidol, Meclizin-hydrochlorid, Prochlorperazinmaleat, Thiethylperazinma­ leat, Anisindion, Diphenadion, Erythrityl-tetranitrat, Digoxin, Isoflurophat, Reserpin, Azetazolamid, Methazolamid, Bendroflu­ methiazid, Chlorpropamid, Tolazamid, Chlormadinonacetat, Pheny­ glycodol, Allopurinol, Aluminumaspirin, Methotrexat, Acetylsul­ fisoxazol, Erythromycin und deren Gemische, Steroide wie Corti­ costeroide, z. B. Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Cortison­ acetat und Triamcinolon, Androgene wie Methyltesteron, östero­ gene Steroide wie 17β-Östradiol, Ethinyl-Östradiol, Ethinyl- Östradiol-3-methylether und Östradiol, progestative Steroide wie Prednisolon, 17α-Hydroxy-progesteron-acetat, 19-Norprogeste­ ron, Norethindron, Progesteron, Norethynodrel u.ä.

Das Arzneimittel kann in verschiedenen chemischen und physika­ lischen Formen vorliegen, wie als ungeladene Moleküle, Moleku­ larkomplexe, pharmakologisch annehmbare Säureadditions- und Ba­ seadditionssalze wie Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfat, Lau­ rylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat und Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen zum Bei­ spiel quarternäre Ammoniumsalze angewandt werden. Derivate von Arzneimitteln wie Ester, Ether und Amide können allein oder im Gemisch mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Auch kann ein wasserunlösliches Arzneimittel in einer Form verwendet wer­ den, die bei ihrer Abgabe aus der Abgabevorrichtung durch En­ zyme umgewandelt, durch den pH-Wert des Körpers hydrolysiert oder durch andere metabolische Prozesse in ihre ursprüngliche Form oder in eine biologisch wirksame Form umgewandelt wird.

Die Abgabevorrichtungen der Fig. 1, 2 und 3 können mit einer Vielzahl von treibenden Teilen kombiniert werden, wie in den Fig. 4, 5, 6 und 7 angegeben, um ein maßgeschneidertes Arznei­ mittelfreisetzungssystem zu erhalten.

Fig. 4 zeigt ein treibendes System 76 unter Verwendung eines expandierbaren treibenden Teils 78, bestehend aus einer in einer äußeren Flüssigkeit unlöslichen aber quellfähigen Masse. Das Teil 78 ist enthalten in der Hülle 80, die eine semiperme­ able Membran ist und für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit im wesentlichen durchlässig und für den Durchgang der in dem Teil 78 enthaltenen Bestandteile im wesentlichen undurchlässig ist. Das treibende Teil 78 befindet sich angrenzend an eine der Arzneimitteleinheiten an der Grenzfläche 82.

Äußere Flüssigkeit wird durch die Hülle 80 von dem expandier­ baren hydrophilen Teil 78 eingesaugt, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen, wodurch das Teil 78 kontinuierlich quillt und expandiert. Das treibende Teil 78 expandiert während es eine intakte unmischbare Grenzfläche 82 beibehält, die defi­ niert wird durch die Oberfläche der Arzneimitteleinheit 86 und des expandierbaren Teils 78.

Das expandierbare Teil 78 besitzt eine solche Form, die der in­ neren Form der Hülle 80 entspricht und besteht vorzugsweise aus einer Hydrogelmasse. Die Hydrogelmasse ist nicht vernetzt oder gegebenenfalls vernetzt und besitzt osmotische Eigenschaften wie die Fähigkeit, eine äußere Flüssigkeit durch die semipermeable Hülle 80 einzusaugen, und ergibt einen osmotischen Druckgradien­ ten über die semipermeable Hülle 80 gegenüber einer Flüssigkeit außerhalb des Abgabesystems. Die zur Herstellung des quellfähi­ gen expandierbaren Teils 78 angewandten Materialien sind poly­ mere Materialien allein sowie polymere Materialien im Gemisch mit osmotischen Mitteln, die mit Wasser oder einer biologischen Flüssigkeit in Wechselwirkung treten, die Flüssigkeit absorbie­ ren und quellen oder sich ausdehnen bis zu einem Gleichge­ wichtszustand. Das Polymer zeigt die Fähigkeit, einen wesentli­ chen Teil der eingesaugten Flüssigkeit in der Molekularstruktur des Polymers festzuhalten. Bei einer bevorzugten Ausführungs­ form sind die Polymere gelartige Polymere, die in einem starken Maße quellen oder sich expandieren können und üblicherweise eine 2- bis 50-fache Volumenzunahme zeigen. Die quellfähigen hydrophilen Polymere, die auch als Osmopolymere bekannt sind, können nicht vernetzt oder leicht vernetzt sein. Die Vernetzun­ gen können kovalent, ionisch oder durch Wasserstoffbrückenbin­ dung erfolgen, wobei das Polymer die Fähigkeit besitzt, in Ge­ genwart von Flüssigkeit zu quellen und, wenn es vernetzt ist, löst es sich in der Flüssigkeit nicht. Das Polymer kann pflanz­ lichen, tierischen oder synthetischen Ursprungs sein. Polymere Materialien, die für die erfindungsgemäßen Zwecke geeignet sind, sind unter anderem Polyhydroxyalkyl-methacrylat mit einem Mole­ kulargewicht von 5.000 bis 5.000.000, Polyvinylpyrrolidon mit einem Molekulargewicht von 10.000 bis 360.000, anionische und kationische Hydrogele, Polyelektrolytkomplexe, Polyvinylalkohol mit einem niedrigen Acetatgehalt, ein quellfähiges Gemisch aus Agar und Carboxymethylcellulose, eine quellfähige Masse umfas­ send Methylcellulose im Gemisch mit einem schwach vernetzten Agar, ein in Wasser quellfähiges Copolymer, das hergestellt worden ist durch Dispergieren von feinteiligem Copolymer aus Maleinsäureanhydrid mit Styrol, Ethylen, Propylen oder Isobuty­ len, ein in Wasser quellfähiges Polymer von N-Vinyllactamen, quellfähige Natriumsalze von Carboxymethylcellulose u.ä.

Andere gelierbare, Flüssigkeit einsaugende und festhaltende Polymere, die geeignet sind zur Herstellung des hydrophilen expandierbaren treibenden Teils 78, umfassen Pectin mit einem Molekulargewicht im Bereich von 30.000 bis 300.000, Polysac­ charide wie Agar, Acacia, Karaya, Tragacanth, Algine und Guar, saure Carboxypolymere und deren Salze (Carbopol®), Polyacryl­ amide, in Wasser quellfähige Inden-Maleinsäureanhydrid-Poly­ mere, Polyacrylsäure mit einem Molekulargewicht von 80.000 bis 200.000 (Good-rite®), Polyethylenoxidpolymere mit einem Mole­ kulargewicht von 100.000 bis 5.000.000 (Polyox®), mit Stärke gepfropfte Copolymere, Acrylatpolymere mit einer Wasserabsorp­ tionsfähigkeit von etwa dem 400-fachen ihres ursprünglichen Ge­ wichts (Aqua-Keep®), Diester von Polyglukan, ein Gemisch von vernetztem Polyvinylalkohol und Poly-N-vinyl-2-pyrrolidon, Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 4.000 bis 100.000 u.ä. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das expandierbare Teil 78 aus Polymeren und Polymerverbin­ dungen geformt, die thermoplastisch sind.

Beispielhafte Polymere mit hydrophilen Eigenschaften sind be­ kannt unter anderem aus den US-Patentschriften Nr. 38 65 108, 40 02 173, 42 07 893, 42 20 152, 43 27 725 und 43 50 271, auf die hier bezug genommen wird, sowie aus Scott et al, "Handbook of Common Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).

Die osmotisch wirksamen Verbindungen, die homogen oder hetero­ gen mit dem quellfähigen Polymer vermischt werden können unter Bildung eines treibenden Teils sind die osmotisch wirksamen löslichen Stoffe, die in der in das quellfähige Polymer einge­ saugten Flüssigkeit löslich sind und einen osmotischen Druck­ gradienten über die semipermeable Hülle 80 gegenüber der äu­ ßeren Flüssigkeit ergeben. Osmotisch wirksame Verbindungen sind auch als osmotische Mittel bekannt. Osmotisch wirksame Mittel, die geeignet sind für die erfindungsgemäßen Zwecke, umfassen Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithium­ chlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Mannit, Harnstoff, Sor­ bit, Inosit, Saccharose, Glukose u.ä. Der osmotische Druck in bar (atm), der für die erfindungsgemäßen Zwecke geeigneten osmotischen Mittel ist größer als 0 und im allgemeinen 8 bis zu 500 bar (atm) oder darüber.

Repräsentative Materialien zur Herstellung der semipermeablen Hülle umfassen ohne Beschränkung semipermeable Homopolymere, semipermeable Copolymere u.ä. Bei einer Ausführungsform umfas­ sen typische Materialien Celluloseester, Cellulosemonoester, Cellulosediester, Cellulosetriester, Celluloseether, Cellulose­ esterether, deren Gemische u.ä. Diese Cellulosepolymere besitzen einen Substitutionsgrad, DS, an ihrer Anhydroglukoseeinheit von mehr als 0 bis zu einschließlich 3. Unter "Substitutionsgrad" ist die mittlere Anzahl von Hydroxylgruppen zu verstehen, die ursprünglich an der Anhydroglukoseeinheit vorhanden waren, und die durch eine substituierende Gruppe ersetzt oder in eine andere Gruppe umgewandelt worden sind. Die Anhydroglukoseeinheit kann teilweise oder vollständig substituiert sein durch Gruppen wie Acyl, Alkanoyl, Aroyl, Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Halogen, Carboalkyl, Alkylcarbamat, Alkylcarbonat, Alkylsulfonat, Alkyl­ sulfamat und ähnliche semipermeable Polymere bildende Gruppen.

Die semipermeablen Materialien umfassen allgemein ein solches ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Celluloseacylat, Cellulosediacylat, Cellulosetriacylat, Cellulose-acetat, Cellu­ lose-diacetat, Cellulose-triacetat, Mono-, Di- und Tricellulose­ alkanylate, Mono-, Di- und Trialkenylate, Mono-, Di- und Tri­ aroylate u.ä. Beispielhafte Polymere sind unter anderem Cellu­ loseacetat mit einem DS von 1,8 bis 2,3 und einem Acetylgehalt von 32 bis 39,9%, Cellulosediacetat mit einem DS von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem DS von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 34 bis 44,8% u.ä. Speziellere Cellulosepolymere umfassen Cellulosepropionat mit einem DS von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7 und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetatpro­ pionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3%, einem mittleren Propionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseacetatbutyrat mit einem DS von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylat mit einem DS von 2,9 bis 3 wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetripro­ prionat, Cellulosediester mit einem DS von 2,2 bis 2,6 wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicarpylat, Cellulosepropionat-morpholinobutyrat, Celluloseacetat-butyrat, Celluloseacetat-phthalat u.ä., gemisch­ te Celluloseester wie Celluloseacetat-valerat, Celluloseace­ tat-succinat, Cellulosepropionat-succinat, Celluloseacetat­ octanoat, Cellulosevalerat-palmitat, Celluloseacetat-heptonat u.ä. Semipermeable Polymere sind bekannt aus der US-PS 40 77 407 und können hergestellt werden nach Verfahren wie sie be­ schrieben sind in "Encyclopedia of Polymer Science and Techno­ logy", Bd. 3, S. 325-354, Interscience Publishers, Inc., New York, (1964).

Weitere semipermeable Polymere umfassen Celluloseacetaldehyd, Dimethyl-celluloseacetat, Celluloseacetat-ethylcarbamat, Cellu­ loseacetat-methylcarbamat, Cellulose-dimethylaminoacetat, eine Cellulose-Masse, enthaltend Celluloseacetat und Hydroxypropyl­ methylcellulose, eine Masse enthaltend Celluloseacetat und Cel­ luloseacetat-butyrat, eine Cellulose-Masse, enthaltend Cellulose­ acetat-butyrat und Hydroxypropyl-methylcellulose, semipermeable Polyamide, semipermeable Polyurethane, semipermeable Polysul­ fane, semipermeable sulfonierte Polystyrole, vernetzte, selek­ tiv semipermeable Polymere, die erhalten worden sind durch ge­ meinsame Ausfällung eines Polyanions und eines Polykations wie angegeben in den US-PS 31 73 876, 32 76 586, 35 41 005, 35 41 o006 und 35 46 142, auf die hier verwiesen wird, selektiv semi­ permeable Siliconkautschuke, semipermeable Polymere, wie sie angegeben sind von Loeb und Souriajan in der US-PS 31 33 132, auf die hier verwiesen wird, semipermeable Polystyrolderivate, semipermeables Polynatriumstyrolsulfonat, semipermeables Poly­ vinylbenzyltrimethyl-ammoniumchlorid, semipermeable Polymere mit einer Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 25,4 × 10^-1 bis 25,4 × 10^-7 (ml × µm/cm² × h × bar) [10^-1 bis 10^-7 cc.mil/cm²-hr-atm)] angegeben pro bar hydrostatische oder osmotische Druckdifferenz über eine semipermeable Wand. Die Polymere sind bekannt aus den US-PS 38 45 770, 39 16 899 und 41 60 020, auf die hier verwie­ sen wird und aus J. R. Scott und W. J. Roff "Handbook of Common Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971).

Andere Materialien, die angewandt werden können zur Herstellung der semipermeablen Hülle, um der Wand Flexibilität und Dehnbar­ keits-Eigenschaften zu verleihen, um die Hülle wenig oder nicht brüchig zu machen und um sie reißfest zu machen, umfassen Phthalatweichmacher wie Dibenzylphthalat, Dihexylphthalat, Bu­ tyloctylphthalat, geradkettige Phthalate mit 6 bis 11 Kohlen­ stoffatomen, Diisononylphthalat, Diisodecylphthalat u.ä. Die Weichmacher umfassen auch Nicht-Phthalate wie Citronensäure­ ester, Triacetin, Dioctylazelat, epoxidiertes Tallat, Triiso­ octyl-trimellitat, Triisononyl-trimellitat, Saccharoseacetat­ isobutyrat, epoxidiertes Sojabohnenöl u.ä. Die Menge an Weich­ macher in der Hülle, soweit ein solcher vorhanden ist, beträgt etwa 0,01 bis 20 Gew.-% oder mehr.

Fig. 5 zeigt ein treibendes Teil 88, bei dem ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff angewandt wird. Der osmotisch wirk­ same lösliche Stoff ist in der Lösung 90, die innerhalb einer starren Hülle 92 enthalten ist, bestehend aus einer semipermea­ blen Membran, die im wesentlichen für den Durchgang einer äu­ ßeren Flüssigkeit durchlässig und im wesentlichen für den Durchgang des osmotisch wirksamen löslichen Stoffs, der in der Lösung 90 enthalten ist, undurchlässig ist. Die Lösung 90 ist von den Arzneimitteleinheiten 94 zum Beispiel durch eine flexi­ ble Membran 96 getrennt.

Die Fähigkeit des treibenden Teils 88, die Arzneimitteleinhei­ ten, beispielsweise 94, die in der Abgabevorrichtung enthalten sind, zu verdrängen, hängt ab von dem von der Lösung 90 des os­ motisch wirksamen löslichen Stoffs innerhalb der Hülle 92 er­ zeugten osmotischen Druck. Diese Lösung zeigt einen osmotischen Druckgradienten gegenüber der Flüssigkeit, in der sich die Ab­ gabevorrichtung befindet, und ist vorzugsweise eine wäßrige ge­ sättigte Salzlösung. Um die Lösung gesättigt zu halten und so­ mit einen konstanten osmotischen Druck während der Anwendung der Abgabevorrichtung aufrecht zu erhalten, enthält die die Lö­ sung enthaltende Hülle auch überschüssigen löslichen Stoff in fester Form. Es können verschiedene osmotisch wirksame lösliche Stoffe angewandt werden. Diese sind zum Beispiel Magnesiumsul­ fat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Kaliumsulfat, Natrium­ carbonat, Natriumsulfit, Natriumsulfat, Natriumbicarbonat, saures Kaliumphthalat, Calciumbicarbonat, saures Calciumphos­ phat, Raffinose, Weinsäure, Bernsteinsäure, Calciumsuccinat, Calciumlactat und Magnesiumsuccinat. Der überschüssige feste lösliche Stoff kann in Form dispergierter Teilchen oder vor­ zugsweise in Form eines Pellets vorliegen. Die Lösung kann zu­ nächst eine Lösung des gleichen oder eines unterschiedlichen osmotisch wirksamen löslichen Stoffes sein als der Überschuß an festem löslichen Stoff.

Fig. 6 zeigt ein treibendes Teil 98, das in der Wirkung ähnlich ist dem in Fig. 5 gezeigten. Eine elementare osmotische Pumpe 100, wie sie angegeben ist in der US-PS 38 45 770 wird in der undurchlässigen Hülle 102 starr festgehalten und liegt an der Oberfläche 104 gegenüber der Umgebung frei. Äußere Flüssigkeit wird durch die semipermeable Wand 106 durch den osmotisch wirk­ samen löslichen Stoff 108, der in der Pumpe 100 angeordnet ist, eingesogen. Indem der osmotische Druck innerhalb der Pumpe 100 zunimmt, wird die Lösung (äußere Flüssigkeit und osmotisch ge­ löster Stoff) durch die Öffnung 110 in die Kammer 112 gepreßt, wodurch ein Druck auf den Kolben 114 ausgeübt wird, der sich anschließend durch die Hülle 102 bewegt und die darin enthalte­ nen Arzneimitteleinheiten 116 abgibt. Damit dieses treibende Teil wirksam ist, muß die Wand der Hülle 102, die die Pumpe 100 unmittelbar umgibt, für den Durchgang von Flüssigkeit undurch­ lässig sein, so daß keine äußere Flüssigkeit in die Kammer 112 eindringt. Daher erfordert die Anwendung eines treibenden Teils 98, daß die Hülle zumindest teilweise aus einer undurchlässigen Masse besteht. Dabei kann die mit den Arzneimitteleinheiten in Berührung stehende Hülle semipermeabel oder impermeabel sein.

Fig. 7 zeigt ein treibendes Teil 118, das mit Hilfe einer Gas entwickelnden Masse 120 arbeitet. Die Hülle 122 besteht aus einem semipermeablen Material, das für den Durchgang der Gas entwickelnden Masse 120 im wesentlichen undurchlässig ist, eine geringe Durchlässigkeit für ein im Inneren erzeugtes Gas be­ sitzt und im wesentlichen durchlässig ist für eine äußere Flüs­ sigkeit. Die Membran 124 besteht aus einem semipermeablen Mate­ rial, das für den Durchgang der Gas entwickelnden Masse 120 im wesentlichen undurchlässig ist und im wesentlichen durchlässig für ein entwickeltes Gas. Ihre Hauptfunktion besteht darin, die Gas entwickelnde Masse 120 von den in der Abgabevorrichtung enthaltenen Arzneimitteleinheiten getrennt zu halten.

Bei der Anwendung wird äußere Flüssigkeit durch die Hülle 122 eingesaugt und benetzt und löst kontinuierlich die Gas ent­ wickelnde Masse 120, was dazu führt, daß deren Komponenten miteinander reagieren und ein großes Volumen Gas entwickeln. Dieses Gas dehnt sich aus und geht durch die Membran 124 hin­ durch und füllt den Bereich 126. Diese Wirkung erzeugt ent­ sprechend Druck auf die Arzneimitteleinheit 128, der diese und die anderen in der Abgabevorrichtung enthaltenen Einheiten durch die Hülle 122 hindurch drückt.

Die Gas entwickelnde Masse 120 besteht im wesentlichen aus einer trockenen Verbindung oder einem wasserfreien Gemisch von Verbindungen, die/das bei unmittelbarer Berührung mit einer äußeren Flüssigkeit, die in die Hülle 122 eindringt, ein Gas entwickelt, das einen Druck erzeugt, um das Abgabesystem anzu­ treiben. Die Masse 120 umfaßt ein vorzugsweise festes saures Material und ein vorzugsweise festes basisches Material, die sich in Gegenwart von Flüssigkeit, die in die Hülle 122 ein­ dringt, lösen und miteinander reagieren. Dieses Mittel kann in Form von Pulver, Kristallen, als Granulat oder in Form von Schichten vorliegen. Wahlweise kann die Gas entwickelnde Masse homogen oder heterogen in einer Matrix dispergiert vorliegen. Die Matrix ist ein für den Durchgang von äußerer Flüssigkeit durchlässiges und für den Durchgang des entwickelten Gases durchlässiges Polymer. Die Geschwindigkeit der Gasentwicklung wird bei dieser Ausführungsform gesteuert durch die Geschwin­ digkeit, mit der Flüssigkeit durch das Polymer hindurchgeht, zusammen mit der Geschwindigkeit, mit der Flüssigkeit durch die Hülle 122 hindurchgeht. Geeignete Materialien sind angegeben von Theeuwes in der US-PS 42 03 441, auf die hier verwiesen wird.

Eine andere Ausführungsform einer Abgabevorrichtung nach der Erfindung ist in Fig. 8 angegeben. Diese Ausführungsform ist besonders geeignet zur Abgabe von Einheiten, die Arzneimittel enthalten, wenn es erwünscht ist, die Freisetzung aus Einheiten zu verhindern, die noch in der Hülle enthalten sind. Die Ab­ gabevorrichtung der Fig. 8 besteht aus einer starren Hülle 130, die mit einer Auslaßöffnung 132 versehen ist. Eine Mehrzahl be­ weglicher diskreter Einheiten 134, 136, 138, 140 und 142 sind hintereinander in der Hülle 130 angeordnet und werden mit Hilfe eines treibenden Teils 144 auf die Ausgangsöffnung 132 hin ge­ schoben. Die Arzneimitteleinheiten entsprechen in ihrer Form den in Bezug auf Fig. 1 gezeigten, enthalten jedoch alle Wirk­ stoff im Gegensatz zu der alternierenden Anordnung, bei der wirkstoffhaltige und nicht wirkstoffhaltige Einheiten abwech­ seln.

Nach der Fig. 8 werden die Einheiten, die sich noch in der Hülle befinden, vor der Umgebungsflüssigkeit geschützt, mit Hilfe einer Vielzahl von Kunststoff- oder Polyethylen-Trennwän­ den 146, 148, 150, 152 und 154. Wenn die Abgabevorrichtung in die Anwendungsumgebung kommt, wird das treibende Teil 144 durch Flüssigkeit aktiviert und schiebt linear die Einheiten, wobei zunächst die Trennwand 146 und dann die Einheit 134 ausgestoßen wird. Während die Einheit 134 Wirkstoff freisetzt, wird die Einheit 136 nach und nach auf die Eingangsöffnung 132 hin verschoben und zur gleichen Zeit von der Umgebung durch die Trennwand 148 geschützt.

Die in den Einheiten der erfindungsgemäßen Abgabevorrichtung enthaltene Wirkstoffmenge variiert in weiten Grenzen in Ab­ hängigkeit von dem speziellen Arzneimittel der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Zeitspanne, über die der Wirk­ stoff freigesetzt wird. Da unterschiedliche Einheiten in un­ terschiedlichen Größen, Formen und Zusammensetzungen angewandt werden können, um einen vollständigen Dosierungsplan zur The­ rapie von einer Vielzahl von Krankheiten zu ergeben, besteht keine kritische obere Grenze bezüglich der in den Einheiten der Abgabevorrichtung enthaltenen Wirkstoffmenge. Die untere Grenze hängt ebenfalls von der Aktivität des Arzneimittels und der Zeitspanne ihrer Freisetzung aus den Einheiten ab. Es ist daher nicht sinnvoll, einen Bereich für die therapeutisch wirksame Menge an Arzneimittel anzugeben, die von den einzelnen Einhei­ ten oder der gesamten Abgabevorrichtung freigesetzt wird.

Claims (18)

1. Abgabesystem für Wirkstoffe an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine starre Hülle, ein durch Flüssigkeit aktiviertes treibendes Teil, das einen Teil des Raums innerhalb der Hülle ausfüllt und mit dieser in Kontakt steht, eine Wirk­ stoffzubereitung in der Hülle sowie eine Ausgangsöffnung, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung aus einer Mehrzahl wirkstoff­ haltiger Einheiten besteht, die in Längsrichtung hinterein­ ander innerhalb der Hülle angeordnet sind, und die ihre physi­ kalische und chemische Integrität beibehalten, solange sie sich in der Hülle befinden.

2. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen wirkstoffhaltigen Einheiten den gleichen Wirkstoff enthalten.

3. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen wirkstoffhaltigen Einheiten unterschiedli­ che Wirkstoffe enthalten.

4. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die einzelnen wirkstoffhaltigen Einheiten durch Einhei­ ten voneinander getrennt sind, die keinen Wirkstoff enthalten.

5. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil der Hülle, der mit dem treibenden Teil in Berüh­ rung steht, für Flüssigkeit durchlässig ist.

6. Abgabevorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das treibende Teil eine quellfähige Masse umfaßt.

7. Abgabevorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das treibende Teil einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff enthält.

8. Abgabevorrichtung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß der lösliche Stoff und der Wirkstoff durch eine flexible Membran voneinander getrennt sind.

9. Abgabevorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das treibende Teil eine Gas entwickelnde Masse ist.

10. Abgabevorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß die Gas entwickelnde Masse und die wirkstoffhaltigen Einheiten durch eine semipermeable Membran voneinander getrennt sind.

11. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil der Hülle, der mit dem treibenden Teil in Berüh­ rung steht, für Flüssigkeit undurchlässig ist.

12. Abgabevorrichtung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das treibende Teil eine osmotische Elementarpumpe umfaßt.

13. Abgabevorrichtung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die osmotische Elementarpumpe und der Wirkstoff durch einen beweglichen "Kolben" voneinander getrennt sind.

14. Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich ein Schwere-Element enthält.

15. Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das treibende Teil in dem Teil der Hülle angeordnet ist, der der Ausgangsöffnung gegenüberliegt, wobei dieser Teil der Hülle flüssigkeitsdurchlässig ist und die wirkstoffhaltigen Einheiten in fester Form zwischen dem treibenden Teil und der Ausgangsöffnung angeordnet sind.

16. Abgabevorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil der Hülle, der den wirkstoffhaltigen Einheiten benachbart ist, für Flüssigkeit aus der flüssigkeitshaltigen Umgebung undurch­ lässig ist.

17. Abgabevorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Teil der Hülle, der den wirkstoffhaltigen Einheiten benachbart ist, für Flüssigkeit aus der flüssigkeitshaltigen Umgebung durch­ lässig ist.

18. Abgabevorrichtung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß die gesamte Hülle aus einem für Flüssigkeit aus der flüssigkeitshal­ tigen Umgebung durchlässigen Material gebildet ist.