DE3885232T2

DE3885232T2 - Löslichkeit-modulierte Arzneimittelvorrichtung.

Info

Publication number: DE3885232T2
Application number: DE88202033T
Authority: DE
Inventors: Gregory A Mcclelland; Gaylen M Zentner
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-16
Publication date: 1994-04-07
Anticipated expiration: 2008-09-17
Also published as: KR960009409B1; JPH0291017A; PT88565B; CA1320886C; KR890004679A; JP2915416B2; AU2212988A; AU608891B2; IE61620B1; ES2059495T3; DE3885232D1; IE882898L; PT88565A; DK528988A; EP0314206B1; DK528988D0; IL87755A; EP0314206A1

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft sowohl eine nützliche als auch neue Arzneimittel- Abgabevorrichtung zur Dispensierung eines Arzneimittels in eine Anwendungsumgebung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine osmotische Arzneimittel- Abgabevorrichtung, enthaltend einen Arzneimittel-Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung, der die Löslichkeit des Arzneimittels/der Arzneimittel in der Vorrichtung reguliert. Diese Regulierung hat Auswirkung auf das Profil der Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung. Folglich erlaubt die Auswahl des passenden Arzneimittel-Löslichkeitsregulators, daß die Freisetzung eines Arzneimittels durch die Abgabevorrichtung und nicht durch die dem Arzneimittel eigene Wasserlöslichkeit oder das umgebende Umfeld der Vorrichtung kontrolliert wird.
Die Löslichkeit des Arzneimittels/der Arzneimittel in dem Kern der Arzneimittel- Abgabevorrichtung und das damit verbundene Muster für die Freisetzung des Arzneimittels aus der Vorrichtung können auf einer Reihe von Wegen reguliert werden. Beispielsweise ist die Löslichkeit vieler Arzneimittel abhängig von dem pH- Wert der Lösungsmedien. Bei einem basischen Arzneimittel, das bei pH 7 wenig löslich ist, würde die Einstellung des pH-Wertes des Lösungsmediums auf einen Wert im sauren Bereich zu einer vergrößerten Löslichkeit des Arzneimittels führen. Gleichermaßen vergrößert sich die Löslichkeit von sauren Arzneimitteln oft, wenn der pH-Wert ansteigt. Somit erlaubt die Vorauswahl und Kontrolle des pH-Wertes des Auflösungsmediums für das Arzneimittel im Kern-Kompartiment mit sauren/basischen Löslichkeitsregulatoren zur kontrollierten Freisetzung sowohl eine Kontrolle der Arzneimittel-Löslichkeit als auch des Freisetzungsprofils. Die Löslichkeit vieler Arzneimittel ist empfindlich gegenüber dem Vorliegen zugegebener Elektrolyten (Salzen), die teilhaben am gemeinsamen Ion, Einsalzen/Aussalzen, an der kolloidalen Stabilität und weiteren Lösungseffekten. Wenn die Löslichkeit des Arzneimittels abnimmt, kann der Effekt im allgemeinen als Aussalzen bezeichnet werden, wenn die Arzneimittel-Löslichkeit zunimmt, kann er als Einsalzen bezeichnet werden. Beispielsweise verringert Natriumchlorid im allgemeinen die Löslichkeit (es salzt aus) vieler Arzneimittel. Vorzugsweise erlauben Auswahl und Kontrolle der Elektrolyten- Umgebung in dem Kern-Kompartiment der Vorrichtung durch Salz- Löslichkeitsregulatoren zur kontrollierten Freisetzung die Kontrolle der Löslichkeit und des Freisetzungsprofils des Arzneimittels. Weitere Mittel, durch die die Medien im Kern-Kompartiment des Arzneimittels kontrolliert werden können und die somit die Löslichkeit des Arzneimittels regulieren, schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf: Komplexierungseffekte, Oberflächenaktivierungseffekte, dielektrische Effekte, Polarisationseffekte, Solvatationseffekte.
Aufgabe der Erfindung ist es, die zuvor genannten Effekte der Löslichkeitsregulierung in die Struktur der osmotischen Pumpenvorrichtung einzuarbeiten, um das Freisetzungsprofil des Arzneimittels aus dem Arzneimittel-Abgabesystem zu kontrollieren. Insbesondere erlaubt dieser Weg eine erfolgreiche Abgabe von Arzneimitteln mit ungeeigneten oder nicht optimalen Löslichkeiten aus einer osmotischen Pumpenvorrichtung. Die Vorrichtung stellt damit die gewünschte Arzneimittel- Verfügbarkeit für eine Absorption bereit.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Der Bedarf an Systemen, die ein Arzneimittel während einer festgelegten Zeitdauer mit einer kontrollierten Freisetzungsgeschwindigkeit in eine Anwendungsumgebung abgeben können, hat sich sehr durchgesetzt.
Vorrichtungen zur kontrollierten und kontinuierlichen Abgabe eines aktiven Mittels, die aus mikroporösen Materialien hergestellt sind, sind in der bisherigen Technik bekannt. Im allgemeinen ist das Mittel in das Material eingebettet oder von ihm umgeben, und seine Freisetzung daraus wird oft durch äußere Bedingungen negativ beeinflußt. Beispielsweise beschreibt die U.S.-Patentschrift Nr. 2 846 057 eine aus einer porösen Zellophanwand bestehende Vorrichtung, die Natriumfluorid umgibt, das durch in die Poren einfließendes Wasser freigesetzt wird, so daß es aufgelöst und aus der Vorrichtung ausgewaschen wird. Eine kontrollierte Freisetzung ist mit dieser Vorrichtung schwer erreichbar, da die Freisetzung durch äußere Bedingungen, und nicht durch die Vorrichtung bestimmt wird. Das bedeutet die Menge an freigesetztem Fluorid ändert sich mit der Fließgeschwindigkeit des Wassers, wobei höhere Geschwindigkeiten die freigesetzte Menge vergrößern und niedrigere Geschwindigkeiten die im Lauf der Zeit freigesetzte Menge verningern. Gleichermaßen beschreibt die U.S.-Patentschrift Nr. 3 538 214 eine Vorrichtung, die aus einem Ärzneimittel besteht, das mit einem Film aus wasserunlöslichem Kunststoff überzogen ist, der ein bei einem bestimmten pH-Wert lösliches Modifizierungsmittel enthält.
Wenn diese Vorrichtung sich im Magen-Darm-Trakt befindet, löst sich das Modifizierungsmittel durch den Verdauungssaft teilweise oder vollständig aus dem Film heraus, wobei ein poröser Film gebildet wird. Dies läßt Flüssigkeit durch den Film hindurch, um das Arzneimittel durch die Poren aufzulösen und es nach außen in den Trakt auszuwaschen. Eine kontrollierte Freisetzung ist mit dieser Vorrichtung schwer zu erreichen, da die Auswahl des Modifizierungsmittels auf der Grundlage des unbekannten sauren und alkalischen Zustands im Magen-Darm-Trakt vorgenommen wird, der gleichzeitig die Porenbildung und die Exposition des Arzneimittels gegenüber der Flüssigkeit beeinflußt. Eine ähnliche Vorrichtung wird in der U.S.-Patentschrift Nr. 2 928 770 beschrieben. Die Vorrichtung dieses Patents besteht aus einer äußeren Schicht eines Arzneimittels, das auf ein poröses Material aufgezogen ist, dessen Poren mit einem erweichenden Wachs gefüllt sind, das vermutlich im Magen-Darm-Trakt durch den Verdauungssaft entfernt wird. Auf diese Vorrichtung ist im Hinblick auf eine kontrollierte Freisetzung kein Verlaß, da bei ihr ebenfalls eine in situ- Porenbildung erforderlich ist, die durch die nicht regulierten, äußeren Bedingungen und nicht durch die Vorrichtung gesteuert wird. Die Verwendung von Porenbildnern in im wesentlichen wasserundurchlässigen Polymeren wird beschrieben in J. Pharm. Sci. 72, S. 772-775 und in den U.S.-Patentschriften 4 557 925, 4 224 941, 4 217 878, 3 993 072. Diese Vorrichtungen setzen die Kern-Komponenten nur durch einfache Diffusion frei, und die Umgebung müßte immer geschüttelt werden.
Die U.S.-Patentschrift 3 957 523 beschreibt eine Vorrichtung, die einen pH-empfindlichen Porenbildner in der Wand der Vorrichtung aufweist. Die U.S.-Patentschriften 4 309 996, 4 320 759, 4 235 236 beschreiben Vorrichtungen mit einem mikroporösen Überzug, der ein aufquellendes Polymeres als Triebkraft zur Freisetzung der Mittel enthält.
Die U.S.-Patentschrlften 3 854 770 und 3 916 899 beschreiben Vorrichtungen, die semipermeable Wände besitzen, die für Wasser durchlässig und im wesentlichen undurchlässig sind für die aufgelösten Arzneimittel und gelösten Stoffe. Ein als Bohrung beschriebener Durchtrittsweg durch die semipermeable Wand wird als Austrittspforte für das Arzneimittel durch die Wand bereitgestellt. Die U.S.-Patentschriften 4 256 108, 4 160 452, 4 200 098 und 4 285 987 beschreiben Vorrichtungen, die mehrfache Wandschichten enthalten, wobei mindestens eine der genannten Wände eine Bohrung zur Freisetzung von Kern-Komponenten durch eine geschwindigkeitskontrollierende semipermeable Membran aufweist, die im wesentlichen für die gelösten Arzneimittel und weiteren gelösten Stoffe undurchlässig ist. Die Verwendung von Löslichkeitsregulatoren, die die Löslichkeit des Arzneimittels/der Arzneimittel in der Vorrichtung regulieren, um die Arzneimittel-Freisetzung aus der osmotischen Arzneimittel-Freisetzungsvorrichtung zu kontrollieren, wird nicht beschrieben. Die U.S.-Patentschrift 4 326 525 beschreibt ebenfalls die Technik einer semipermeablen Membran mit einer Bohrung, die als Austrittspforte für das Arzneimittel fungiert. Diese Patentschrift beschreibt die Verwendung von Puffern, die über eine Protonenübertragungs- oder Neutralisierungsreaktion mit dem Arzneimittel unter Bildung eines neuen Arzneimittels reagieren, das thermodynamische Eigenschaften aufweist, die sich von dem Stamm-Arzneimittel unterscheiden.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 190 969 beschreibt ein Arzneimittel- Freisetzungssystem, das sich auf die Fähigkeit einer hydrophoben Substanz stützt, die innere Wand einer Vorrichtung zu kontrollierten Freisetzung zu überziehen, so daß wasserlösliche hydrophile Materialien, wie osmotische Mittel, in der Vorrichtung zuriickgehalten werden, bis die fettlöslichen Materialien durch den osmotischen Druck ausgetrieben worden sind. Die osmotischen Mittel werden mit den anderen Kern- Komponenten innig vermischt.
Die europäische Patentanmeldung Nr. 0 309 051 beschreibt eine Vorrichtung zur Arzneimittel-Freisetzung, umfassend einen Kern, der ein wasserunlösliches nicht diffundierbares geladenes Harz enthält, das mit einem wasserlöslichen diffundierbaren ionisierten Arzneimittel innig vermischt ist, das von einer wasserunlöslichen semipermeablen Wand umgeben ist, die Löcher enthält, die die Freisetzung des Arzneimittels erlauben.
Die Nützlichkeit der obigen Vorrichtungen würde sich vergrößern, wenn eine Vorrichtung und ein Verfahren bereitgestellt werden würden, um die Abgabe von Arzneimitteln zu verbessern, von denen herausgefunden wurde, daß sie sich in einen osmotischen Arzneimittel-Abgaberegulator schwer einarbeiten lassen, ohne das Stamm- Arzneimittel in ein neues Arzneimittel umzuwandeln, dessen Stabilität und Toxikologie nicht charakterisiert sind. Eine weitere Anwendung ergibt sich aus der Methodologie, die für eine Aufrechterhaltung der Wirkungen, die die Verbesserung hervorrufen, durch eine Technik sorgt, die die Lebensdauer des Regulationsmittels/der Regulationsmittel wesentlich verlängert.

BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der Erfindung. Die Vorrichtung 6 besitzt eine Kern-Masse, die besteht aus Arzneimittel(n) 3, Löslichkeitsregulator(en) 2, umgeben von einem geschwindigkeitsregulierenden Überzug 5 zur Bildung der Einheiten zur Löslichkeitsregulierung für eine kontrollierte Freisetzung, die in den anderen Hilfsstoffen 4 dispergiert sind, die gegebenenfalls die in 2 vorkommenden Elemente enthalten können, wie sie benötigt werden zum Formen einer Tablette, die geeignet ist zum Anbringen einer mikroporösen wasserunlöslichen Wand 1 zur Geschwindigkeitsbestimmung. Beim Betreiben durchdringt Wasser die Wand 1 mit einer Geschwindigkeit, die kontrolliert wird durch die Art der Wand 1, tritt in das Kern-Kompartiment ein, wo sich das wasserlösliche Arzneimittel und die Hilfsstoffe auflösen. Das Wasser durchdringt dann den Überzug 5. Der Löslichkeitsregulator/die Löslich keitsregulatoren wird/werden mit Hilfe von Überzug 5 dosiert in die Kernumgebung über einen längeren Zeitraum hinweg abgegeben, wo die Löslichkeit des Arzneimittels 2 modifiziert wird. Ein Starter-Bolus des Mittels 2 kann in 4 bereitgestellt sein, um die Arzneimittel-Löslichkeit während der Verzögerungsphase von Wasser und Lösung, während der Überzug 5 durchdrungen wird, zu regulieren. Arzneimittel 3 und der Hilfsstoff und die Löslichkeitsregulatoren, die in den Kern-Flüssigkeiten aufgelöst sind, sind dann leicht durchlässig, um das Kern-Kompartiment durch die Wand 1 als Reaktion auf den Osmose- und Konzentrationsgradienten zu verlassen. Oft ist es wünschenswert, daß die Lebensdauer von Mittel 2 und Arzneimittel 3 eng beieinander liegen, um während des gesamten Abgabezeitraums des Arzneimittels eine Löslichkeitskontrolle zu ermöglichen. Es ist jedoch kein notwendiges Erfordernis, daß die Lebensdauer von 2 und 3 ähnlich sind. In der Praxis kann die Lebensdauer eingestellt werden, um das kinetische Profil der Arzneimittel-Freisetzung zu erzielen, das für die therapeutische Anforderung am besten geeignet ist. Eine weitere Ausführungsform der Erfindung ist als Vorrichtung 8 in Figur 1a schematisch dargestellt. Bei dieser Anordnung wird der Löslichkeitsregulator 2 in einer Matrix 7 dispergiert, die als Träger für die Löslichkeitsregulator-Verbindung 2 fungiert. Der Löslichkeitsregulator 2 wird aus der Matrix 7 durch die Mechanismen Auflösung, Diffusion, Verteilung, Osmose oder durch Kombinationen davon freigesetzt. Die Elemente 1 bis 4 sind bereits vorher beschrieben worden.
Figur 6 ist eine schematische Darstellung einer Ausführungsform der Erfindung. Vorrichtung 15 weist eine Kernmasse auf, die besteht aus Arzneimittel(n), 13, Löslichkeitsregulator(en) 12, umgeben von einem geschwindigkeitsmodifizierenden Überzug oder dispergiert in einer Matrix unter Bildung von Löslichkeitsregulationseinheiten zur kontrollierten Freisetzung, die unter den anderen Hilfsstoffen 14 dispergiert sind, die gegebenenfalls die in 12 vorkommenden Elemente enthalten, wie sie zur Bildung einer Tablette benötigt werden, die geeignet ist zum Anbringen einer semipermeablen geschwindigkeitsbestimmenden wasserunlöslichen Wand 11. Beim Betreiben durchdringt Wasser die Wand 11 mit einer Geschwindigkeit, die durch die Art der Wand 11 kontrolliert wird, tritt in das Kern-Kompartiment ein, wo sich das wasserlösliche Arzneimittel und die Hilfsstoffe auflösen. Der (die) Löslichkeitsregulator(en) 12 werden durch den geschwindigkeitsregulierenden Überzug oder die Matrix in die Kern- Umgebung während eines längeren Zeitraums dosiert abgegeben, währenddessen die Löslichkeit des Arzneimittels 13 reguliert wird. Ein Starter-Bolus des Mittels 12 kann in 14 bereitgestellt sein, um die Arzneimittel-Löslichkeit während der Verzögerungsphase von Wassers und Lösung zu regulieren, um die Freisetzung von 12 in Gang zu setzen. Arzneimittel 13 und die Hilfsstoffe und Löslichkeitsregulatoren, die in den Kern-Flüssigkeiten aufgelöst sind, sind dann leicht durchlässig, um das Kern- Kompartiment durch das Freisetzungsmittel in Wand 11, das hier beispielsweise als Loch 16 angegeben ist, als Reaktion auf den Osmose- und Konzentrationsgradienten zu verlassen. Oft ist es wünschenswert, daß die Lebensdauer des Mittels 12 und des Arzneimittels 13 eng beieinander liegen, um während des gesamten Abgabezeitraums des Arzneimittels eine Löslichkeitskontrolle zu ermöglichen. Es ist jedoch kein notwendiges Erfordernis, daß die Lebensdauer von 12 und 13 ähnlich sind. In der Praxis kann die Lebensdauer so eingestellt werden, um das kinetische Profil einer Arzneimittel-Freisetzung zu erzielen, das für das therapeutische Bedürfnis am besten geeignet ist.
Figur 6a stellt eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar, bei der die semipermeable Wand 11 überzogen ist mit einer Schicht aus Material 18, das in den Flüssigkeiten der beabsichtigten Anwendungsumgebung (im allgemeinen Wasser) löslich ist, mit einer mikroporösen Wand 17, die die Schicht 18 von der äußeren Umgebung trennt. Die Verbindung(en) der Schicht 18 löst (lösen) sich in einer flüssigen Umgebung und durchdringt (durchdringen) dann die mikroporöse Wand 17 leicht unter Bildung einer mit Flüssigkeit gefüllten Zone, die die mikroporösen und semipermeablen Wände trennt. Die mit Arzneimittel beladene Lösung, die durch das Loch 16 mit einer durch die semipermeable Wand 11 kontrollierten Geschwindigkeit gepumpt wird, tritt in die nun flüssige Schicht 18 ein, wo sie dann leicht die mikroporöse Wand 17 nach außen durchdringen kann. Alle weiteren Komponenten sind bereits zuvor definiert worden.
Figur 6b stellt eine weitere Ausführungsform der Erfindung dar. Wie aus der Zeichnung hervorgeht, ist der arzneimittelhaltige Kern mit einer Schichtstruktur überzogen, die besteht aus einer mikroporösen Wand 17, die unmittelbar mit dem Kern in Kontakt steht und einer semipermeablen Überzugswand 11. Die mikroporöse Wand dient als Grundüberzug, um der geschwindigkeitskontrollierenden semipermeablen Wand mechanische Festigkeit und Stütze zu verleihen. Ein Loch 16 ist als Austrittspforte für die Arzneimittel-Lösung bereitgestellt. Die weiteren Komponenten wurden bereits zuvor definiert.

AUFGABE DER ERFINDUNG

Eine Hauptaufgabe der Erfindung ist es, eine neue Vorrichtung zur Abgabe eines Mittels (Arzneimittels) unter Erzeugung einer gesundheitsfördernden Wirkung bereitzustellen, die die Nachteile überwindet, die mit den Vorrichtungen der früheren Technik verbunden sind.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur Abgabe eines Mittels bei kontrollierter Geschwindigkeit während eines festgelegten Zeitraums bereitzustellen, wobei die Abgabe durch die Vorrichtung und nicht die Umgebung, die die Vorrichtung umgibt, kontrolliert wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe eines Arzneimittels und ein löslichkeitsregulierendes Mittel bereitzustellen, in der die Löslichkeit und somit das Abgabeprofil des genannten Arzneimittels durch die Arzneimittel-Abgabevorrichtung und nicht durch die dem Arzneimittel eigene Wasserlöslichkeit kontrolliert wird.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen zur Umwandlung unverträglicher Arzneimittel-Freisetzungsprofile zu Profilen, die als therapeutisch wünschenswert erkannt worden sind. Beispielsweise werden Arzneimittel mit eigenen, sehr geringen Wasserlöslichkeiten aus den osmotischen Vorrichtungen mit geringen Geschwindigkeiten freigesetzt die subtherapeutisch sein können. Eine Regulierung zur Vergrößerung der Löslichkeit solcher Arzneimittel weitet die Freisetzungsgeschwindigkeit auf einen therapeutischen Bereich aus. Umgekehrt werden Arzneimiuel mit einer außergewöhnlich hohen eigenen Wasserlöslichkeit nach einer Gesetzmäßigkeit freigesetzt, die einen geringen Prozentsatz einer konstanten (nullten Ordnung) Freisetzung zeigt. Eine Regulierung zur Verringerung der Löslichkeit solcher Arzneimittel vergrößert den Prozentsatz der therapeutisch wünschenswerten Freisetzung nullter Ordnung. Die obigen Wirkungen werden ohne chemische Modifizierung des Stamm-Arzneimittels mit den damit verbundenen Stabilitäts- und Toxikologie-Schwierigkeiten erzielt.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine leicht herstellbare Arzneimittel- Abgabevorrichtung zur Freisetzung einer vorbestimmten Dosis eines Mittels mit einer programmierten Geschwindigkeit aus Präparaten eines Stoffes in den unterschiedlichen Geometrien und Größen von Tabletten, Pellets, Mehrfach-Teilchen und solche damit verbundene Dosierungsformen, die den Fachleuten vertraut sind als oral, bukkal, vaginal, rektal, nasal, okkular, aural, parenteral, und die damit verbundenen Verabreichungswege bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung bereitzustellen zur Abgabe eines aktiven Mittels mit Freisetzungsgeschwindigkeiten in einem Bereich, wie er von der Vorrichtung kontrolliert wird.
Weitere Aufgaben, Eigenschaften und Vorteile der Erfindung gehen für Fachleute aus der folgenden ausführlichen Beschreibung der Erfindung in Verbindung mit den Zeichnungen und den begleitenden Patentansprüchen hervor.

KURZE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Es wird eine Vorrichtung zur Abgabe eines wasserlöslichen gesundheitsfördernden Mittels beschrieben. Das gesundheitsfördernde Mittel, im allgemeinen ein Arzneimittel, wird abgegeben, indem ein aufgelöstes Arzneimittel und, falls erforderlich, Hilfsstoffe während eines festgelegten Zeitraums mit einer kontrollierten Geschwindigkeit an die Umgebung, die die Vorrichtung umgibt, abgegeben werden. Die Löslichkeit des gesundheitsfördernden Mittels wird durch den Einfluß eines Löslichkeitsregulators zur kontrollierten Freisetzung kontrolliert, der in der Arzneimittel-Abgabevorrichtung enthalten ist. Der Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung beeinflußt das Freisetzungsmuster des gesundheitsfördernden Mittels. Die Vorrichtung besteht aus 1) mindestens einem wasserlöslichen, gesundheitsfördernden Mittel und 2) einem Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung, wie einem wasserlöslichen Salz, einem oberflächenaktiven Mittel oder einem Komplexierungsmittel, die ausgewählt werden können, um die Arzneimittel-Löslichkeit zu vergrößern oder zu verringern. Der Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung ist von einem wasserunlöslichen Überzug umgeben, der porenbildende Additive enthält, die in dem genannten Überzug dispergiert sind. Die Komponenten 1) und 2) können kombiniert werden mit Hilfsstoffen, Bindemitteln, Schmiermitteln, Gleitmitteln und Füllstoffen, die benötigt werden, um ein Kern-Kompartiment in der Vorrichtung zu bilden. Der Kern ist umgeben von einer wasserunlöslichen Wand, die ein porenbildendes Additiv (porenbildende Additive) enthält, (die) der in der genannten Wand dispergiert ist (sind) oder von einer im wesentlichen nicht löchrigen Wand mit einem Freisetzungsmittel. Beim Betreiben wird das Wasser in das Kern-Kompartiment imbibiert. Beim Eintreten des Wassers wird der Kern ferner in das (die) Kompartiment(e) imbibiert, der (die) den Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung enthält (enthalten). Die Inhalte in dem Kompartiment (den Kompartimenten) des Löslichkeitsregulators werden an die umliegende Umgebung abgegeben, wo sie die Löslichkeit des gesundheitsfördernden Mittels regulieren und damit die Freisetzung des gesundheitsfördernden Mittels aus der Vorrichtung kontrollieren. Durch Einstellen der Menge und/oder des Typs des Löslichkeitsregulators, der Menge und/oder Typs des auf dem Löslichkeitsregulator aufgebrachten Überzugs und der Menge und/oder des Typs des auf das Kern-Kompartiment aufgebrachten Überzugs kann das Profil der Freisetzung des gesundheitsfördernden Mittels aus dem Kern- Kompartiment der Vorrichtung eingestellt werden, so daß es dem gewünschten kinetischen Profil entspricht.

AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung zur kontrollierten Freisetzung in eine Anwendungsumgebung eines therapeutisch aktiven Bestandteils, die umfaßt:
(A) eine Kernmasse, umfassend
(a) eine Vielzahl von löslichkeitsregulierenden Einheiten zur kontrollierten Freisetzung, die die Löslichkeit des genannten therapeutisch aktiven Bestandteiles innerhalb des genannten Kernes, der die löslichkeitsregulierenden Mittel umfaßt, regulieren und vergrößern, wobei jedes davon entweder ein wasserlösliches Salz, ein Komplexierungsmittel oder ein oberflächenaktives Mittel darstellt, und der umgeben ist von einem wasserunlöslichen Überzug, der mindestens einen porenbildenden Zusatzstoff enthält, der in dem genannten Überzug dispergiert ist;
(b) einen therapeutisch aktiven Bestandteil; und
(B) eine wasserunlösliche mikroporöse Wand, die die genannte Kernmasse umgibt und hergestellt ist aus
(i) polymerem Material, das für Wasser durchlässig ist, jedoch für gelösten Stoff im wesentlichen undurchlässig ist und
(ii) 0,1 bis 75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von (i) und (ii), von mindestens einem wasserdurchlässigen porenbildenden Zusatzstoff, der in der genannten Wand dispergiert ist.
Die Komponenten (a) und (b) können kombiniert werden mit Hilfsstoffen, Bindemitteln, Schmiermitteln, Gleitmitteln und Füllstoffen, wie sie benötigt werden, um einen Kern zu bilden, der umgeben ist von einer wasserunlöslichen geschwindigkeitsbestimmenden Wand, die mindestens ein porenbildendes Additiv enthält, das in der genannten Wand dispergiert ist, oder von einer im wesentlichen semipermeablen, nicht löchrigen Wand mit einem Mittel zur Freisetzung des wasserdiffundierbaren Mittels.
Weitere Wände, wie mikroporöse Wände und lösliche Schichten, die für gelöste Stoffe leicht durchdringbar sind, können in Verbindung mit der im wesentlichen semipermeablen, nicht löchrigen Wand eingearbeitet sein.
Die Bezeichnung Löslichkeitsregulierungsmittel, wie hier beschrieben, umfaßt weitgehend irgendeine wasserlösliche Verbindung, die eine Wirkung auf die Löslichkeit des Arzneimittels ausüben kann, das von der Vorrichtung abgegeben wird. Unter den Gruppen von Verbindungen, die diese Wirkung ausüben können, sind wasserlösliche Salze, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Ammoniumphosphat, Calciumchlorid, Natriummalat, Natriumcarbonat, Natriumacetat und weitere organische und anorganische Salze. Die Komplexierung stellt ein weiteres Verfahren zur Regulierung der Löslichkeit dar. Die Komplexe können eingeteilt werden in Metallionen-Komplexe, organische Molekül-Komplexe und Einschlußverbindungen. Spezielle Beispiele für Komplexierungsmittel schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Cyclodextrine, Polyethylenglycole, Polyvinylpyrrolidone, Natriumcarboxymethylcellulose, Tetracyclin-Derivate, Coffein, Pikrinsäure, Quinhydron, Hydroquinon und Gallensalze und -säuren. Eine weitere Gruppe von Löslichkeitsregulierungsmitteln sind oberflächenaktive Mittel. Beispiele für oberflächenaktive Mittel schließen ein Kaliumlaurat, Natriumdodecylsulfat, Hexadecylsulfonsäure, Natriumdioctysulfosuccinat, Hexadecyl(cetyl)trimethyl-ammoniumbromid, Dodecylpyridiniumchlorid, Dodecylamin-Hydrochlorid, N-Dodecyl-N,N-dimethylbetain, Gallensäuren und -salze, Akaziengummi, Tragacanthum, Igepal , Sorbitanester (Spane), Polysorbate (Tweene), Triton-X -Analoga, Brij -Analoga, Myrj -Analoga, Pluronic-Verbindungen, Tetronic-Verbindungen, oberflächenaktive Arzneimittel, wie Phenothiazine, und tricyclische Anitdepressiva.
Das Löslichkeitsregulierungsmittel kann von einem wasserunlöslichen durchlässigen Überzug umgeben sein, der mindestens ein porenbildendes Additiv enthält, das in dem genannten Überzug dispergiert ist. Dieser Überzug wird oft auf ein Löslichkeitsregulierungsmittel durch Sprüh-Beschichtungsverfahren aufgebracht. Ein Teil des Löslichkeitsregulierungsmittels kann unbeschichtet bleiben, um während des Zeitraums bis zum Einsetzen der Freisetzung aus dem (den) Löslichkeitsregulierungselement(en) zur kontrollierten Freisetzung eine unmittelbare Verfügbarkeit zu bewirken.
Mit dem Arzneimittel und dem (den) Löslichkeitsregulierungsmittel(n) können auch weitere Hilfsstoffe kombiniert werden, falls es zur Aufrecherhaltung des pH-Wertes, Förderung der Stabilität, Erleichterung der Herstellung und zur Bereitstellung einer osmotischen Aktivität für die Lösung des aufgelösten Kern-Kompartiments nötig ist, um ein wünschenswertes Freisetzungsprofil hervorzurufen. Der gesamte Verbund wird komprimiert oder geformt zu Tabletten, Perlen oder Mehrfach-Teilchen durch die herkömmliche Technik zur Bildung von Kernen, auf die eine wasserlösliche Wand aufgebracht wird, die auswaschbare Porenbildungsadditive enhält. Somit kann die fertige Vorrichtung in dem Kern-Kompartiment, das dann von einer porösen Wand oder einer semipermeablen, nicht löchrigen Wand ohne Öffnung mit einem Freisetzungsmittel umgeben ist, folgendes enthalten: a) einen beschichteten Löslichkeitsregulator, und entweder b) einen Löslichkeitsregulator zur unmittelbaren Verfügbarkeit oder Gemische aus a) und b).
Ein Typ der geschwindigkeitsbestimmenden Wand oder des Überzugs besteht aus a) polymeren Materialien, die in den Flüssigkeiten der Umgebung der beabsichtigten Verwendung (im allgemeinen wäßrig) unlöslich sind, b) weiteren zugegebenen Hilfsstoffen, die sich in den Umgebungsflüssigkeiten auflösen oder aus den Wänden heraus gewaschen werden. Die ausgewaschenen Wände weisen schwammartige Strukturen auf, die aus einer Vielzahl von offenen und geschlossenen Zellen bestehen, die ein diskontinuierliches, verwobenes Netzwerk von Hohlräumen bilden, wenn sie unter einem Elektronenmikroskop betrachtet werden. Diese Wände mit einer kontrollierten Porosität dienen sowohl als Eintrittsort für Wasser als auch als Austrittsort für die Lösung der Kernmasse. Die Wände sind durchlässig sowohl für Wasser als auch gelöste Stoffe und besitzen nach dem Einsetzen in der Anwendungsumgebung einen kleinen Reflexionskoeffizienten für den gelösten Stoff und zeigen schlechte semipermeable Eigenschaften, wenn sie in eine Osmose-Standardzelle gegeben werden.
Die Beschreibungen für die Wand sind unten zusammengefäßt und schließen folgendes ein:
1. Flüssigkeitsdurchlässigkeit der Wand: 6,96x10&supmin;¹&sup8; bis 6,96x10&supmin;¹&sup4; cm³sec/g (entspricht 10&supmin;&sup5; bis 10&supmin;¹ cm³ mil/cm² hr atm).
2. Reflexionskoeffizient: mikroporöse Überzüge, die einen Reflexionskoeffizienten aufweisen, der folgendermaßen definiert ist:
= osmotischer Volumenfluß x hydrostatische Druckdifferenz/osmotische Druckdifferenz x hydrostaüscher Volumen-Fluß
worin kleiner als 1 ist, im allgemeinen 0 bis 0,8.
Weitere bevorzugte Ausführungen für die Wand schließen ein:
1. Weichmacher und Flußregulierungsadditive: 0 bis 50, vorzugsweise 0,001 bis 50 Teile auf 100 Teile Wandmaterial.
2. Oberflächenaktive Additive: 0 bis 40, vorzugsweise 0,001 bis 40 Teile auf 100 Teile Wandmaterial.
3. Wanddicke: 1 bis 1 000, vorzugsweise 20 bis 500 um (sind typisch, obwohl dünnere und dickere Wände innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen).
4. Mikroporöser Charakter: 5 % bis 95 % Poren, zwischen 10x10&supmin;¹&sup0; m (10 Angström) und 100 um im Durchmesser.
5. Porenbildungsadditive: 0,1 bis 75 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf des Gesamtgewicht von porenbildendem Additiv und Polymerem, vorzugsweise porenbildendem Additiv: a) 0,1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 40 Gew.-% festes Additiv, b) 0,1 bis 40 Gew.-% flüssiges Additiv, jedoch nicht mehr als 75 % der gesamten Porenbildner.
Dieser Typ einer mikroporösen geschwindigkeitsbestimmenden wasserunlöslichen erfindungsgemäßen Wand braucht auf ihrer inneren oder äußeren Oberfläche nicht von einer Schicht aus Material bedeckt zu sein, die für die während des Betriebszeitraums im Kern aufgelösten Stoffe undurchlässig ist.
Ein zweiter Typ einer geschwindigkeitsbestimmenden erfindungsgemäßen Wand ist ein Material, das semipermeabel ist, Filme bilden kann und das die Arzneimittel, den tierischen Körper oder den Wirt, beispielsweise ein Material, das gegenüber einer äußeren Flüssigkeit wie Wasser und dergleichen durchlässig ist, während es im wesentlichen undurchlässig ist gegenüber einem ausgewählten Produkt, Arzneimitteln, Regulierungsmitteln oder weiteren Verbindungen in der Vorrichtung, nicht nachteilig beeinflußt. Das selektiv durchlässige Material oder die Membran, die die Wand bildet, ist in Körperflüssigkeiten unlöslich und nicht abbaubar oder es kann nach einem vorbestimmten Zeitraum biologisch abbaubar sein, wobei der biologische Abbau dem Ende des aktiven Arzneimittel-Freisetzungszeitraums entspricht. Auf jeden Fall ist es für das Lösungsmittel semipermeabel, jedoch nicht für gelösten Stoff (gelöste Stoffe) und ist zum Bau der osmotisch betriebenen Vorrichtung geeignet. Typische Materialien zur Bildung der Wand schließen Membranen ein, die in der Technik als Osmose- und Umkehrosmose-Membranen bekannt sind. Im allgemeinen sind Membranen geeignet, die bei Atmosphärendruck eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 0,01 bis 10 cm³/cm² pro Stunde oder Tag oder mehr gegenüber einer gesättigten Lösung des Produkts oder einer gesättigten Lösung des gelösten Stoffes bei der Anwendungstemperatur aufweisen, während sie gleichzeitig einen hohen Grad an Undurchlässigkeit gegenüber dem Produkt oder gelösten Stoff besitzen, um die erfindungsgemäßen Vorrichtungen herzustellen. Natürlich können auch andere semipermeable Membranen, die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, im Sinne der Erfindung verwendet werden.
Zusätzliche bevorzugte Ausführungen für die semipermeable Wand schließen ein:
1. Weichmacher und Flußregulierungsadditive: 0 bis 50, vorzugsweise 0,001 bis 50 Teile pro 100 Teile Wandmaterial.
2. Oberflächenaktive Additive: 0 bis 40, vorzugsweise, 0,001 bis 40 Teile pro 100 Teile Wandmaterial.
3. Wanddicke: typischerweise 1 bis 1000, vorzugsweise 20 bis 500 um, obwohl dünnere und dickere Wände innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
Irgendein Polymeres, das durchlässig ist für Wasser, jedoch undurchlässig für gelöste Stoffe, kann, wie zuvor definiert, verwendet werden. Beispiele schließen ein Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad, D.S., d.h. mit einer durchschnittlichen, durch eine Substituentengruppe ersetzten Anzahl von Hydroxyl-Gruppen auf der Anhydroglucose-Einheit des Polymeren von bis zu 1 und einem Acetyl-Gehalt von bis zu 21 %, Cellulosediacetat mit einem D.S. von 1 bis 2 und einem Acetyl-Gehalt von 21 bis 35 %, Cellulosetriacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetyl-Gehalt von 35 und 44, 8 %; Cellulosepropionat mit einem Acetyl-Gehalt von 1,5 bis 7 % und einem Propionyl-Gehalt von 2,5 bis 3 % und einem durchschnittlichen Gesamt- Propionyl-Gehalt von 39,2 bis 45 % und einem Hydroxyl-Gehalt von 2,8 bis 5,4 %; Celluloseacetatbutyrat mit einem D.S. von 1,8, einem Acetyl-Gehalt von 13 bis 15 % und einem Butyryl-Gehalt von 34 bis 39 %, Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 2 bis 29,5 %, einem Butyryl-Gehalt von 17 bis 53 % und einem Hydroxyl-Gehalt von 0,5 bis 4,7 %; Cellulosetriacylate mit einem D.S. von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetriheptylat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetriopropionat; Cellulosedieester mit einem geringeren Substitutionsgrad, hergestellt durch Hydrolyse des entsprechenden Triesters unter Bildung von Cellulosediacylaten mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedicaprylat und Cellulosedipentanat; und Ester, hergestellt aus Acyl-Anhydriden oder Acyl-Säuren durch eine Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, die verschiedene Acyl- Gruppen enthalten, die an dasselbe Cellulose-Polymere angeknüpft sind, wie Celluloseacetat-Valerat, Celluloseacetat-Succinat, Cellulosepropionat-Succinat, Celluloseacetat-Octanoat, Cellulosevalerat-Palmitat, Celluloseacetat-Palmitat und Celluloseacetat-Heptanoat.
Weitere Polymere, die für den Zweck der Erfindung verwendet werden können, schließen ein Celluloseacetat-Acetatoacetat, Celluloseacetat-Chloracetat, Celluloseacetat-Furoat, Dimethoxyethylcelluloseacetat, Celluloseacetat- Carboxymethoxypropionat, Celluloseacetat-Benzoat, Cellulosebutyrat-Naphthylat, Celluloseacetat-Benzoat, Methylcelluloseacetat, Methylcyanoethylcellulose, Celluloseacetat-Methoxyacetat, Celluloseacetat-Ethoxyacetat, Celluloseacetat- Dimethylsulfamat, Ethylcellulose, Ethylcellulosedimethylsulfamat, Celluloseacetat-p- toluolsulfonat, Celluloseacetat-Methylsulfonat, Celluloseacetat-Methylsulfonat, Celluloseacetat-Dipropylsulfamat, Celluloseacetat-Butylsulfonat, Celluloseacetat- Laurat, Cellulosestearat, Celluloseacetat-Methylcarbamat, Agaracetat, Amylosetriacetat, beta-Glucanacetat, beta-Glucantriacetat, Acetaldehyddimethylacetat, Cellulose-Ethylcarbamat, Celluloseacetat-Phthalat, Celluloseacetat- Dimethylaminoacetat, Celluloseacetat-Ethylcarbonat, Poly(vinylmethyl)-ether- Copolymere, Celluloseacetat mit acetylierter Hydroxyethylcellulose, hydroxyliertes Ethylenvinylacetat, Poly(orthoester), Polyacetale, semipermeable Polyglycol- oder Polymilchsäuren und Derivate davon, filmbildende Materialien mit einer Wasser- Sorption von 1 bis 50 Gew.-% bei Umgebungstemperaturen mit einer hier bevorzugten Wasser-Sorption von weniger als 30 %, acylierte Polysaccharide, acylierte Stärken, aromatische stickstoffhaltige polymere Materialien, die eine Durchlässigkeit gegenüber wäßrigen Flüssigkeiten aufweisen, Membranen, hergestellt aus polymeren Epoxiden, Copolymere aus Akylenoxiden und Alkylglycidylethern, Polyurethane, Polyacrylat- und Polymethacrylat-Polymere sowie Derivate und dergleichen. Gemische aus verschiedenen Polymeren können ebenfalls verwendet werden.
Die beschriebenen Polymere sind in der Technik bekannt oder sie können hergestellt werden gemäß den Verfahren in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 3, Seiten 325 bis 354 und 459 bis 549, erschienen bei Interscience Publishers, Inc. New York, in Handbook of Common Polymers von Scott, J.R. und Roff, W.J., 1971, erschienen bei CRC Press, Cleveland, Ohio; und in den U.S.-Patentschriften Nrn. 3 133 132, 3 173 876, 3 276 586, 3 541 055, 3 541 006 und 3 546 142.
Die Bezeichnung "Freisetzungsmittel" oder Loch (Löcher), wie hier verwendet, umfaßt die Mittel und Verfahren, die geeignet sind zur Freisetzung des Arzneimittels aus dem Kern durch die semipermeable Wand auf osmoüschem Weg. Die Bezeichnung schließt folgendes ein: eine Öffnung, Austrittsöffnung, Bohrung, ein poröses Element, durch das das Produkt wandern kann, hohle Celluloseaceatat-Fasern, die für den Durchtritt des Arzneimittels geeignet sind, Kapillar-Röhren und -Risse. Die Bezeichnung schließt ferner ein biologisch abbaubare Materialien, die unter Bildung eines osmotischen Durchtrittsweges mit zuvor bestimmmten Dimensionen in der Anwendungsumgebung abgebaut werden. Typische biologisch abbaubare Materialien, die zur Bildung eines Durchtrittsweges geeignet sind, schließen ein abbaubare Poly(Glycol)säure- und Poly(Milchsäure)-Fasern, Poly(orthoester) abbaubare Gelatine-Filamente und Poly(vinylalkohol).
Wasserunlösliche, durchlässige, nicht geschwindigkeitsbestimmende mikroporöse Wände können auf die Kern-Massen vor dem Anbringen der semipermeablen Wand oder anschließend darauf durch Sprüh-Beschichtungsverfahren aufgebracht werden. Die mikroporöse Wand kann mit der semipermeablen Wand entweder direkt unter Bildung einer Zweischichten-Struktur in Kontakt stehen oder die mikroporöse Wand kann von der semipermeablen Wand durch eine Schicht aus flüssigem löslichen Material getrennt sein, das gegebenenfalls das Arzneimittel enthält, welches sich in der Anwendungsumgebung auflöst, wobei sich eine flüssige Schicht bildet, die die mikroporöse und die semipermeable Wand trennt.
Die Schicht aus dem flüssigen löslichen Material, die angeordnet sein kann zwischen einer semipermeablen Wand, die ein Loch (Löcher) enthält, und einer mikroporösen Wand, umfaßt eine Schicht aus Material, ausgewählt aus organischen oder anorganischen Verbindungen, die in der Flüssigkeit der Anwendungsumgebung löslich sind. Arzneimittel können gegebenenfalls eingeschlossen sein. Die Flüssigkeit, die in das System eintritt (im allgemeinen Wasser), löst die Schicht auf unter Bildung einer Lösung, die durch die mikroporöse Wand nach außen abgegeben wird. Die Arzneimittel-beladene Lösung, die aus dem Loch (den Löchern) in der semipermeablen Wand austritt, tritt in diese flüssige Schicht mit einer von der semipermeablen Membran kontrollierten Geschwindigkeit ein, woraus das Arzneimittel über die mikroporöse Wand nach außen abgegeben wird. Beispielhafte anorganische Verbindungen, die zur Bildung der Schicht verwendet werden können, schließen ein Magnesiumchlorid, Natriumchorid, Lithiumchlorid, Kaliumchlorid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Mangancarbonat, Natriumsulfit, Kaliumsulfit, Calciumbicarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumsulfat, Kaliumsulfat, Lithiumsulfat, Magnesiumsulfat, Kaliumhydrogenphosphat, Natriumhydrogenphosphat und dergleichen. Typische organische Verbindungen schließen ein Kohlehydrate, wie Glucose, Saccharose, Fructose, Raffinose und Lactose und weitere organische Verbindungen, die in Wasser und biologischen Flüssigkeiten löslich sind, wie Sorbit, Mannit, Inosit, Harnstoff, Weinsäure und Tromethamin.
Die nicht geschwindigkeitsbestimmende mikroporöse Wand besteht aus (a) einem polymeren Material, das in den Flüssigkeiten der Umgebung der beabsichtigten Anwendung (im allgemeinen Wasser) unlöslich ist, (b) weiteren zugegebenen Hilfsstoffen, die sich in den Umgebungsflüssigkeiten auflösen oder aus der Wand ausgewaschen werden. Die ausgewaschene Wand stellt eine schwammartige Struktur dar, die aus zahlreichen offenen und geschlossenen Zellen besteht, die ein diskontiniuerliches verwobenes Netzwerk von Hohlräumen bilden, wenn sie unter einem Raster- Elektronenmikroskop betrachtet werden. Die Wand ist sowohl für Wasser als auch gelöste Stoffe durchlässig und besitzt, da sie in der Anwendungsumgebung eingesetzt wird, für den gelösten Stoff einen kleinen Reflexionskoeffizienten und zeigt schlechte semipermeable Eigenschaften, wenn sie in einer Osmose-Standardzelle angebracht wird. Weitere Ausführungen für die mikroporöse Wand schließen ein:
1. Wanddicke: typischerweise 1 bis 1 000, vorzugsweise 20 bis 500 um, obwohl dünnere und dickere Wände innerhalb des Umfangs der Erfindung liegen.
2. Porenbildende Additive: 0,1 bis 75 Gew.-% porenbildendes Additiv, bezogen auf das Gesamtgewicht des porenbildenden Additivs und Polymeren, vorzugsweise: a) 0,1 bis 50 Gew.-% festes Additiv, b) 0,1 bis 40 Gew.-% flüssiges Additiv.
Eine Wand mit einer kontrollierten Porosität, die entweder geschwindigkeitsbestimmend oder nicht geschwindigkeitsbestimmend sein kann, kann im allgemeinen durch ein schwammartiges Aussehen beschrieben werden. Die Poren können kontinuierliche Poren sein, die auf beiden Oberflächen einer mikroporösen dünnen Schicht eine Öffnung aufweist, Poren, die miteinander verbunden sind über gekrümmte Wege von regelmäßiger und unregelmäßiger Form, die einschließt gekrümmte, gekrümmtlineare, statistisch orientierte kontinuierliche Poren, gehinderte verbundene Poren und weitere poröse Wege, die durch eine mikroskopische Prüfung unterscheidbar sind. Im allgemeinen werden die mikroporösen dünnen Schichten definiert durch Porengröße, Porenzahl, Krümmung des mikroporösen Weges und durch die Porosität, die mit der Größe und Zahl der Poren zusammenhängt. Die Porengröße einer mikroporösen dünnen Schicht wird leicht geprüft durch Messen des auf der Oberfläche des Materials beobachteten Porendurchmessers unter dem Elektronenmikroskop. Im allgemeinen können Materialien mit Poren von 5 bis 95 % und einer Porengröße von 10&supmin;¹&sup0; m (10 Ångström) bis 100 um verwendet werden.
Porenbildende Additive können erfindungsgemäß verwendet werden. Die mikroporöse Wand kann in situ durch einen Porenbildner gebildet werden, der aufgelöst oder ausgewaschen wird, um die mikroporöse Wand während des Betriebs des Systems zu bilden. Die Poren können auch in der Wand vor dem Betrieb des Systems durch Gasentwicklung in härtenden Polymer-Lösungen gebildet werden, was zu Hohlräumen und Poren in der Endform der Wand führt. Der Porenbildner kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit sein. Die Bezeichnung Flüssigkeit umfaßt bei dieser Verwendung halbfeste und viskose Flüssigkeiten. Die Porenbildner können anorganisch oder organisch sein. Die erfindungsgemäß geeigneten Porenbildner schließen Porenbildner ein, die ohne irgendeine chemische Veränderung des Polymeren extrahiert werden können. Feste Additive schließen ein Alkalimetallsalze, wie Natriumchlorid, Natriumbromid, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Kaliumphosphat, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumcitrat und Kaliumnitrat, Erdalkalimetallsalze, wie Calciumchlorid, Calciumnitrat und dergleichen, Übergangsmetallsalze, wie Eisen(III)-chlorid, Eisen(II)- chlorid, Zinksulfat und Kupfer(II)-chlorid. Wasser kann als Porenbildner verwendet werden. Die Porenbildner schließen organische Verbindungen ein, wie Dimethylsulfon, Nicotinamid, Saccharide und Aminosäuren. Die Saccharide schließen ein die Zucker Saccharin, Glucose, Fructose, Mannose, Galactose, Aldohexose, Altrose, Talose, Lactose, Monosaccharide, Disaccharide und wasserlösliche Polysaccharide. Ferner Sorbit, Pentaerithrit, Mannit, organische und aromatische Ole, die einschießen Diole und Polyole, für die als Beispiele angeführt werden können Polyalkohole, Poly(alkylenglycole), Polyglycole, Alkylenglycole, Poly(α,ω)-alkylendiole, Ester oder Alkylenglycole, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon und wasserlösiche polymere Materialien. Die Poren können auch in der Wand gebildet werden durch Verflüchtigung von Komponenten in einer Polymerlösung oder durch chemische Reaktionen in einer Polymer-Lösung, die vor oder während dem Aufbringen der Lösung auf die Kern-Masse Gase entwickelt, was zur Bildung von Polymerschäumen führt, die als poröse erfindungsgemäße Wand dienen. Die Porenbildner sind nicht toxisch, und bei ihrer Entfernung bilden sich Kanäle, die sich mit Flüssigkeit füllen. Die Kanäle werden zu einem Transportweg für Flüssigkeit. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform sind die nicht toxischen porenbildenden Mittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wasserlöslichen anorganischen und organischen Verbindungen und Salzen, Kohlehydraten, Polyalkylenglycolen, Poly-(α,ω)-alkylendiolen, Estern von Alkylenglycolen und Glycolen, die in einer biologischen Umgebung verwendet werden.
Die mikroporöse Materialien können durch geätzte Kernbespurung hergestellt werden, indem eine Lösung aus einem fließfähigen Polymeren unter den Gefrierpunkt abgekühlt und das Lösungsmittel anschließend unter Bildung von Poren verdampft wird, durch Gasbildung in einer Polymer-Lösung, was während des Härtens zu einer Porenbildung führt, durch Kalt- oder Heißverstrecken bei niedriger oder hoher Temperatur, bis sich Poren bilden, durch Auswaschen einer löslichen Komponente aus dem Polymeren mit einem geeigneten Lösungsmittel, durch eine Ionenaustausch-Reaktion und durch Polyelektrolyt-Verfahren. Verfahren zur Herstellung mikroporöser Materialien werden beschrieben in Synthetic Polymer Membranes: A Structural Perspective, 2. Ausg., von R.E. Kesting, Kapitel 7 und 8, 1985, veröffentlich von John Wiley & Sons, Inc.; Chemical Reviews. Untrafiltration, Bd. 18, Seiten 373 bis 455,1934; Polymer Eng. and Sci., Bd. 11, Nr. 4, Seiten 284 bis 288, 1971, J. Appl. Poly. Sci., Bd. 15, Seiten 811 bis 829, 1971 und in den U.S.-Patentschriften 3 565 259, 3 615 024, 3 751 536, 3 801 692, 3 852 224 und 3 849 528.
Vom Standpunkt der Herstellung ist es im allgemeinen wünschenswert, das Polymere mit einem Lösungsmittel zu vermischen. Beispiele für Lösungsmittel, die zur Herstellung der Wand der erfindungsgemäßen Vorrichtung geeignet sind, schließen ein inerte anorganische und organische Lösungsmittel, die den Kern, die Wand und die Materialien, die die endgültige Wand bilden, nicht nachteilig beeinträchtigen. Die Lösungsmittel schließen weitgehend Glieder ein, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus wäßrigen Lösungsmitteln, Alkoholen, Ketonen, Estern, Ethern, aliphatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten Lösungsmitteln, cycloaliphatischen, aromatischen, heterocyclischen Lösungsmitteln und Gemischen davon. Typische Lösungsmittel schließen ein Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Methylacetat, Ethylacetat, Isopropylacetat, n-Butylacetat, Methylisobutylketon, Methylylketon, Methylpropylketon, n-Hexan, Ethyllactat, n-Heptan, Ethylenglycol-Monoethylether, Ethylenglycol-Monoethylacetat, Methylenchlorid, Ethylendichlorid, Propylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff, Nitroethan, Nitropropan, Tetrachlorethan, Ethylether, Isopropylether, Cyclohexan, Cyclooctan, Diemethylbromamid, Benzol, Toluol, Naphtha, 1,4-Dioxan, Tetrahydrofuran, Diglyme, Wasser und Gemische davon, wie Aceton und Wasser, Aceton und Methanol, Aceton und Ethylalkohol, Methylenchlorid und Methanol und Ethylenchlorid und Methanol. Beispiele für gemischte Lösungsmittel sind Aceton- Methanol (80:20), Aceton-Ethanol (90:10), Methylenchlorid-Methanol (80:20), Ethylacetat-Ethanol (80:20), Ethylendichlorid-Methanol (80:20), Methylenchlorid- Methanol (50:50), Methylenchlorid-Methanol (78:22), Aceton-Wasser (90:10), Chloroform-Ethanol (80:20), Methylenchlorid-Ethanol (79:21), Methylenchlorid- Methanol-Wasser (15:10:1), Tetrachlorkohlenstoff-Methanol (70:30), ausgedrückt als (Gew:Gew). Latex-Formen geeigneter polymerer Materialien auf Wasserbasis liegen ebenfalls innerhalb des Umfangs der Erfindung.
Beispielhafte Weichmacher, die für die Zwecke der Erfindung geeignet sind, schließen ein Weichmacher, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung der Wand oder deren Elastizitätsmodul erniedrigen und ferner die Bearbeitbarkeit der Wand und deren Biegsamkeit vergrößern. Weichmacher können die Durchlässigkeit der Wand für Flüssigkeiten einschließlich Wasser und wäßrigen Lösungen vergrößern oder verringern. Weichmacher, die für den Zweck der Erfindung geeignet sind, schließen ein sowohl cyclische als auch acyclische Weichmacher. Typische Weichmacher sind die, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus Phthalaten, Phosphaten, Citraten, Adipaten, Tartraten, Sebacaten, Succinaten, Glycolaten, Glycerinaten, Benzoaten, Myristaten, Polyethylenglycolen, Polypropylenglycolen und halognierten Phenylen. Im allgemeinen werden 0,001 bis 50 Teile Weichmacher oder ein Gemisch aus Weichmachern in 100 Teile wandbildendes Material eingearbeitet.
Beispielhafte Weichmacher schließen ein Dialkylphthalate, Dicycloalkyphthalate, Diarylphthalate und gemischtes Alkylarylphthalat, wie dargestellt von Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Dioctylphthalat, Di-(2-ethylhexyl)-phthalat, Diiospropylphthalat, Diamylphthalat und Dicaprylphthalat; Alkyl- und Arylphosphate, wie Triethylphosphat, Tributylphosphat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Triphenylphosphat; Alkylcitrat und Citratester, wie Tributylcitrat, Triethylcitrat und Acetyltriethylcitrat; Alkyladipate, wie Dioctyladipat, Diethyladipat und Di-(2-methoxyethyl)-adipat; Dialkyltartrate, wie Diethyltartrat und Dibutyltartrat; Alkylsebacate, wie Diethylsebacat, Dipropylsebacat und Dinonylsebacat; Alkylsuccinate, wie Diethylsuccinat und Dibutylsuccinat; Alkylglycolate, Alkylglycerinate, Glycolester und Glycerinester, wie Glycerindiacetat, Glycerintriacetat, Glycerinmonolacatdiacetat, Methylphthalylethylgylcolat, Butylphthalylbutylglycolat, Ethylenglycoldiacetat, Ethylenglycoldibutyrat, Triethylenglycoldibutyrat und Triethylenglycoltripropionat. Weitere Weichmacher schließen ein Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 20 000, Campher, N-Ethyl-(o- und p-toluol)-sulfonamid, chloriertes Bisphenyl, Benzophenon, N-Cyclohexyl-p-toluolsulfonamid und substituierte Epoxide.
Geeignete Weichmacher können ausgewählt werden zum Vermischen mit den wandbildenden Materialien, indem Weichmacher ausgewählt werden, die einen hohen Grad an Lösungskraft für die Materialien besitzen, mit den Materialien sowohl im Temperaturbereich der Verarbeitung als auch der Anwendung kompatibel sind, Dauerhaftigkeit besitzen, was ersichtlich ist aus ihrer Neigung, in der plastifizierten Wand zu verbleiben, die der Wand Biegsamkeit verieihen und für Tiere, Menschen, Vögel, Fische und Reptilien nicht toxisch sind. Verfahren zur Auswahl eines Weichmachers mit den beschriebenen Eigenschaften, sind beschrieben in Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Bd. 10, Seiten 228 bis 306, 1969, veröffentlicht von John Wiley & Sons, Inc. Ferner wird eine ausführliche Beschreibung, die sich erstreckt auf die Messung der Weichmacher-Eigenschaften einschließlich der Lösungsparameter und Kompatibilität, wie des Hildebrand-Löslichkeitsparameters δ, des Flory-Huggins-Wechselwirkungsparameters , und des Kohäsions-Energiedichte (CED)-Parameters, angegeben in Plasticization and Plasticizer Processes Advances in Chemistry Reihen 48, Kapitel I, Seiten 1 bis 26, 1965, veröffentlicht von American Chemical Society. Die zugegebene Menge Weichmacher ist im allgemeinen eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Wand herzustellen. Sie variiert je nach Weichmacher und den anderen Wandbildungsmaterialien. Im allgemeinen können etwa 0,001 bis 50 Teile Weichmacher auf 100 Teile Wandmaterial verwendet werden.
Die Bezeichnungen "Flußregulierungsmittel", "Flußvergrößerungsmittel" und "Flußverringerungsmittel" bedeuten, wie hier verwendet, eine Verbindung, die bei Zugabe zu einem wandbildenden Material die Regulierung des Flüssigkeitsdurchtritts (Flusses) durch die Wand unterstützt. Das Mittel kann zuvor ausgewählt werden, um den Flüssigkeitsfluß zu vergrößern oder zu verringern. Mittel, die eine deutliche Zunahme der Durchlässigkeit gegenüber einer Flüssigkeit wie Wasser hervorrufen, sind oft im wesentlichen hydrophil, während die, die eine deutliche Abnahme der Durchlässigkeit gegenüber Flüssigkeiten wie Wasser hervorrufen, oft im wesentlichen hydrophob sind. Gemäß einigen Ausführungsformen können die Flußregulatoren auch die Biegsamkeit und Porosität der dünnen Schicht vergrößern.
Beispiele für Flußregulatoren schließen Polylalkohole und Derivate davon ein, wie Polyalkylengylcole der Formel H-(O-Alkylen)n-OH, worin das zweiwertige Alkylen- Radikal geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 10 Kohlenstoffatome aufweist und n eine Zahl von 1 bis 500 oder größer ist. Typische Glycole schließen ein die Polyethylenglycole 300, 400, 600, 1 500, 1 540, 4 000 und 6 000 der Formel H- (OCH&sub2;CH&sub2;)n-OH, worin n typischerweise eine Zahl von 5 bis 5,7; 8,2 bis 9,1; 12,5 bis 13,9; 29 bis 36; 29,8 bis 37; 68 bis 84 bzw. 158 bis 204 ist. Weitere Polyglycole schließen ein die niedermolekularen Glycole von Polypropylen, Polybutylen und Polyamylen.
Zusätzliche Flußregulatoren schließen Poly-(α,ω)-alkylendiole ein, worin das Alkylen geradkettig oder verzweigt ist, mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Poly-(1,3)-propandiol, Poly-(1,4)-butandiol, Poly-(1,5)-pentandiol und Poly-(1,6)-hexandiol. Die Diole schließen weiterhin aliphatische Diole der Formel HOCnH2nOH ein, worin n eine Zähl von 2 bis 10 ist und die Diole gegebenenfalls an ein nicht endständiges Kohlenstoffatom gebunden sind, wie 1,3-Butylenglycol, 1,4-Pentamethylenglycol, 1,5-Hexamethylenglycol und 1,8-Decamethylenglycol; und Alkyltriole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Gylcerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3-Pentantriol, 1,2,4-Hexantriol und 1,3,6-Hexantriol.
Weitere Flußregulatoren schließen ein Ester und Polyester von Alkylenglycolen der Formel HO-(Alkylen-O)n-H, worin das zweiwertige Alkylen-Radikal die geradkettigen Gruppen und die isomeren Formen davon einschließt, die 2 bis 6 Kohlenstoffe aufweisen und worin n eine Zahl von 1 bis 14 ist. Die Ester und Polyester werden gebildet durch Umsetzen von Gylcol mit entweder einer ein- oder zweibasigen Säure oder einem Anhydrid. Beispielhafte Flußregulatoren sind Ethylenglycoldipropionat, Ethylenglycolbutyrat, Ethylenglycoldiacetat, Triethylenglycoldiacetat, Butylenglycoldipropionat, Polyester von Ethylenglycol mit Succinsäure, Polyester von Diethylenglycol mit Maleinsäure und Polyester von Triethylenglycol mit Adipinsäure.
Die zu einem Material zugegebene Menge an Flußregulator ist im allgemeinen eine Menge, die ausreicht, um die gewünschte Durchlässigkeit hervorzurufen. Sie variiert je nach Material, aus dem die dünne Schicht gebildet wird, und Flußregulator, der zur Regulierung der Durchlässgkeit verwendet wird. Im allgemeinen können 0,001 Teil bis 50 Teile oder mehr des Flußregulators verwendet werden, um die gewünschten Ergebnisse zu erzielen.
Oberflächenaktive Mittel, die für den Zweck einer Überzugsbildung geeignet sind, sind die oberflächenaktiven Mittel, die bei Zugabe zu einem wandbildenden Material und zu weiteren Materialien die Herstellung eines integralen Verbunds fördern, der geeignet ist zur Herstellung einer funktionsfähigen Wand einer Vorrichtung. Die oberflächenaktiven Mittel wirken durch Regulierung der Oberflächenenergie der Materialien, um deren Einmischen in den Verbund zu verbessern. Das Verbundmaterial wird zur Herstellung von Vorrichtungen verwendet, die ihre Intaktheit in der Anwendungsumgebung während des Freisetzungszeitraums des Mittels beibehalten. Im allgemeinen sind die oberflächenaktiven Mittel amphipathische Moleküle, die aus einem hydrophoben Teil und einem hydrophilen Teil bestehen. Die oberflächenaktiven Mittel können anionisch, kationisch, nicht ionisch oder amphoter sein. Die anionischen oberflächenaktiven Mittel schließen ein sulfatisierte, sulfonierte oder carboxylierte Ester, Amide, Alkohole, Ether, aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, acylierte Aminosäuren und Peptide. Metall-Alkylphosphate stellen eine weitere Klasse eines anionischen oberlfächenaktiven Mittels dar. Typischerweise sind die kationischen oberflächenaktiven Mittel primäre, sekundäre, tertiäre oder quarternäre Alkylammoniumsalze, acylierte Polyamine und Salze heterocyclischer Amine. Nichtionische oberflächenaktive Mittel sind typischerweise Ester und Ether von Polyoxialkylenglycolen, Polyalkoholen oder Phenolen. Poloxamere sind als nichtionische oberflächenaktive Mittel eingeschlossen. Oberflächenaktive Mittel werden beschrieben in Surfactant Systems, Their Chemistry, Pharmacy und Biology, D. Attwood und A.T. Florence, Chapman und Hall Pub. Co., 1983, Seiten 1-8.
Beispiele für oberflächenaktive Mittel schließen ein Kaliumlaurat, Natriumdodecylsulfat, Hexadecylsulfonsäure, Natriumdioctylsulfosuccinat, Hexadecyl(cetyl)trimethylammoniumbromid, Dodecylpyridiniumchlorid, Dodecylamin- Hydrochlorid, N-Dodecyl-N,N-dimethylbetain, Gallensäuren und -salze, Akaziengummi, Tragacanthum, Igepal , Sorbitester (Spane), Polysorbate (Tweene), Triton-X -Analoga, Brij -Analoga, Myrj -Analoga, Pluronic-Verbindungen, Tetronic-Verbindungen, oberflächenaktive Arzneimittel, wie Phenothiazine und tricyclische Antidepressiva.
Geeignete oberflächenaktive Mittel können ausgewählt werden aus den obigen und anderen oberflächenaktiven Mitteln, zum Vermischen mit wandbildenden Materialien unter Verwendung der hydrophilen-lipophilen Gleichgewichtszahl HLB des oberflächenaktiven Mittels. Diese Zahl stellt den Anteil zwischen den Gewichts-Prozentsätzen der hydrophilen und lipophilen Gruppen in einem oberflächenaktiven Mittel dar. Bei der Verwendung kennzeichnet die Zahl das Verhalten des oberflächenaktiven Mittels, d.h. je größer die Zahl ist, desto hydrophiler ist das oberfiächanaktive Mittel und je kleiner die Zahl ist, desto lipophiler ist das oberflächenaktive Mittel. Die erforderliche HLB- Zahl zum Vermischen mit wandbildenden Materialien wird bestimmt, indem ein oberflächenaktives Mittel mit einer bekannten HLB-Zahl ausgewählt wird, es mit den Materialien vermischt wird und die Ergebnisse beobachtet werden. Mit der richtigen HLB-Zahl bildet sich ein einheitlicher Verbund, während ein nicht einheitliches Gemisch anzeigt, daß eine andere Zahl erforderlich ist. Diese neue Zahl kann ausgewählt werden unter Anwendung der vorherigen HLB-Zahl als Richtschnur. Die HLB- Zahl ist in der Technik für viele oberflächenaktive Mittel bekannt und kann experimentell bestimmt werden. Im allgemeinen deutet eine HLB-Zahl von 10 oder niedriger ein lipophiles Verhalten und von 10 oder mehr ein hydrophiles Verhalten an. Ferner verhalten sich die HLB-Zahlen algebraisch additiv. Somit können unter Anwendung einer niedrigen Zähl mit einer hohen Zahl Mischungen eines oberflächenaktives Mittels hergestellt werden, das Zwischenwerte zwischen den zwei Zahlen aufweist. Die Idee des HLB-Wertes wird ausführlich beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausg. Mack Pub. Co., (1980), Seiten 316-319. Die Menge an oberflächenaktivem Mittel, die benötigt wird, ist eine Menge, die beim Mischen mit den wandbildenden Materialien den gewünschten Wandverbund bildet und variiert je nach besonderem oberflächenaktivem Mittel und Materialien, die unter Bildung der Wand vermischt werden. Im allgemeinen liegt die Menge an oberflächenaktivem Mittel im Bereich von etwa 0,001 Teil bis 40 Teile auf 100 Teile Wand.
Die Bezeichnung Arzneimittel schließt irgendeine Verbindung oder ein Gemisch davon ein, das von der Vorrichtung abgegeben werden kann, um ein gesundheitsförderndes Ergebnis hervorzubringen. Die Bezeichnung Arzneimittel schließt ein Pestizide, Herbizide, Germizide, Biozide, Algizide, Rodentizide, Fungizide, Insektizide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsförderer, Pflanzenwachstumshemmstoffe, Konservierungsstoffe, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Nahrungsmittel, Nahrungszusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Geschlechtssterilisationsmittel, Fruchtbarkeitshemmstoffe, Fruchtbarkeitsförderer, Luftreinigungsmittel, Mikroorganismus-Schwächungsmittel und weitere Mittel, die für die Anwendungsumgebung förderlich sind.
Gemäß Beschreibung und begleitenden Beispielen schließt die Bezeichnung "Arzneimittel" irgendwelche physiologisch oder pharmakologisch aktiven Substanzen ein, die eine lokale oder systemische Wirkung oder Wirkungen bei Tieren erzeugen, wobei die Bezeichnung Säuger, Menschen und Primaten einschließt. Die Bezeichnung schließt ferner ein domestizierte, im Haus lebende, Sport- oder Farmtiere, wie Schafe, Ziegen, Rindvieh, Pferde und Schweine, Labortiere zur Verabreichung, wie Mäuse, Ratten und Meerschweinchen sowie Fische und Vögel, Reptilien und Zootiere. Die Bezeichnung "physiologisch", wie hier verwendet, bezeichnet die Verabreichung des Arzneimittels, um die gewünschten Konzentrationen und Wirkungen hervorzurufen. Die Bezeichnung "pharmakologisch" bezeichnet das Studium der Wirkungen von Arzneimitteln an lebenden Systemen einschließlich von Therapeutika, wie definiert in Dorland's Illustrated Medical Dictionary, 1974, veröffentlicht von W.B. Saunders Co., Philadelphia, PA. Die Bezeichnung Arzneimittelförmulierung, wie hier verwendet, bedeutet, daß das Arzneimittel allein in dem Kompartiment vorhanden ist, oder daß das Arzneimittel in dem Kompartiment in einer Mischung mit einem osmotischen gelösten Stoff, Bindemittel, Farbstoff, Löslichkeitsregulator, Hilfsstoffen und mit Gemischen davon vorhanden ist. Das aktive Arzneimittel, das abgegeben werden kann, schließt ein anorganische und organische Verbindungen ohne Einschränkung, einschließlich der Arzneimittel, die wirken auf die peripheren Nerven, adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskeln, die Herzgefäßmuskeln, das Blutzirkulationssystem, die Synapsen, die Endplatten eines Neurotransmitters, die endokrinen und hormonalen Systeme, das Immunsystem, das Fortpflanzungssystem, das Skelettsystem, die autokoiden Systeme, die Nahrungsaufnahme- und Nahrungsausscheidungssysteme, die inhibitorischen autokoiden und histaminischen Systeme, und der Materialien, die auf das Zentralnervensystem einwirken können, wie Hypnotika und Sedativa.
Beispiele für gesundheitsfördernde Arzneimittel sind beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. Ausg. 1980, veröffentlicht von Mack Pulishing Co., Eaton, Pa., und in The Pharmacological Basis of Therapeutics, von Goodman und Gilman, 6. Ausg., 1980, veröffentlicht von MacMillan Company, London und in The Merck Index, 10. Ausgabe, 1983, veröffentlicht von Merck & Co., Rahway, N.J. Das aufgelöste Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, wie als geladende Moleküle, geladene molekulare Komplexe oder ionisierbare Salze. Verträgliche Salze schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Hydrochloride, Hydrobromid, Sulfat, Laurylat, Palmitat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat, Oleat, Salicylat, Ammonium, Tromethamin, Salze von Metallen und Amine oder organische Kationen, beispielsweise quarternäres Ammonium.
Derivate der Arzneimittel, wie Ester, Ether und Amide, die Ionisierungs- und Löslichkeitseigenschaften aufweisen, die für die Verwendung hier geeignet sind, können allein oder vermischt mit anderen Arzneimitteln verwendet werden. Ferner kann ein Arzneimittel, das wasserunlöslich ist, in einer Form verwendet werden, die ein wasserlösliches, ionisierbares Derivat davon darstellt, um wirksam als gelöster Stoff zu dienen, der bei seiner Freisetzung aus der Vorrichtung von Enzymen umgewandelt wird, durch den pH-Wert des Körpers oder weitere Stoffwechselprozesse zu der ursprünglichen Form oder einer biologisch aktiven Form hydrolysiert wird.
Spezielle Beispiele für Arzneimittel, die zur Verwendung herangezogen werden können, schließen ein Pentobarbital-Natrium, Phenobarbital, Secobarbital, Thiopental und Gemische davon; heterocyclische Hypnotika, wie Dioxopiperidine und Glutarimide; Hypnotika und Sedativa, wie Amide und Harnstoffe, für die als Beispiel genannt werden können Diethylisovaleramid und α-Bromisovarerylharnstoff; hypnotische und sedative Urethane und Disulfane; psychische Energiespender, wie Isocarboxazid, Nialamid, Phenelzin, Imipramin, Amitryptylin-Hydrochlorid, Tranylcypromin, Pargylen und Protryptilin-Hydrochlorid; Beruhigungsmittel, wie Chlorpromazin, Promazin, Fluphenazin, Reserpin, Deserpidin und Meprobamat; Benzodiazepine, wie Diazepam und Chlordiazepoxid; Antikonvulsiva wie Primidon, Phenytoin und Ethosuximid; Muskelrelaxantien und Anitparkinson-Mittel wie Mephenisin, Methocarbomal, Cyclobenzaprin-Hydrochlorid, Trihexylphenidyl-Hydrochlorid, Levodopa/Carbidopa und Biperiden; Antihypertensiva, wie α-Methyldopa und der Epivaloyloxiethylester von α-Methyldopa; Analgetika wie Morphinsulfat, Codeinsulfat, Meperidin und Nalorphin; Antipyretika und antiinflammatorische Mittel, wie Aspirin, Indomethacin, Natriumindomethacin-Trihydrat, Salicylamid, Naproxen, Colchicin, Fenoprofen, Sulindac, Diflunisal, Diclofenac, Indoprofen und Natriumsalicylamid; lokale Anesthetika, wie Procain, Lidocain, Tetracain und Dibucain; Antispasmodika und Muskel-Kontraktionsmsittel wie Atropin, Scopolamin, Methscopolamin, Oxyphenonium, Papaverin; Prostaglandine, wie PGE&sub1;, PGE2α, PGF&sub2;; antimikrobielle und antiparasitäre Mittel, wie Penicillin, Tetracyclin, Oxytetracyclin, Chlortetracyclin, Chloramphenicol, Thiabendazol, Ivermectin und Sulfonamide; Antimalariamittel wie 4-Aminoquinoline, 8-Aminoquinoline und Pyrimethamin; hormonale und steroide Mittel wie Dexamethason, Prednisolon, Kortison, Kortisol und Testosteron, oestrogene Steroide wie 17-α-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, α-Estradiol-3-benzoat und 17-Ethynylestradiol-3-methylether; progesteronartige Steroide, wie Progesteron; sympathomimetische Arzneimittel wie Adrenalin, Phenylpropanolamin-Hydrochlorid, Amphetamin, Ephedrin und Noradrenalin; hypotensive Arzneimittel wie Hydralazin, kardiovaskuläre Arzneimittel wie Procainamid-Hydrochlorid, Amylnitrat, Nitroglycerin, Dipyridamol, Natriumnitrat und Mannitnitrat; Diuretika wie Chlorthiazid, Acetazolamid, Methazolamid, Hydrochlorthiazid, Amilorid-Hydrochlorid und Flumethiazid, Natriumethycrynat und Furosemid; antiparasitäre Mittel wie Bephenium, Hydroxynaphthoat, Dichlorophen und Dapson; Antineoplastika wie Mechlorethamin, Uracil-Senf; 5-Fluoruracil, 6-Thioguanin und Procarbazin, β-Blocker wie Pindolol, Propanolol, Metoprolol, Oxprenolol; Timololmaleat, Atenolol; hypoglykämische Arzneimittel wie Insulin, Iosphan-Insulin, Protamin-Zink-Insulin-Suspension, Globin-Zink-Insulin, gestreckte Insulin-Zink-Suspension, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid und Chlorpropamid; Antikrebs-Arzneimittel wie Cimetidin; Nährstoffe, wie Ascorbinsäure, Niacin, Nicotinamid, Folsäure, Cholin, Biotin, Pantothensäure, essentielle Aminosäuren, essentielle Fette, ophthalmische Arzneimittel wie Timololmaleat, Pilocarpinnitrat, Pilocarpin-Hydrochlorid, Atropinsulfat, Scolpolamin; Elektrolyten wie Calciumgluconat, Calciumlactat, Kaliumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumfluorid, Eisen(II)-lactat, Eisen(II)-gluconat, Eisen(II)-sulfat, Eisen(II)-fumarat und Natriumlactat und Arzneimittel, die auf die adrenergen α-Rezeptoren einwirken, wie Clonidin-Hydrochlorid.
Zusätzliche bevorzugte Arzneimittel schließen ein Quinolin- und Naphthyridincarbonsäuren und verwandte Verbindungen, wie Norfloxacin.
Zusätzliche bevorzugte Arzneimittel schließen ein Budesonid, Enprofyllin, Tranilast, Albuterol, Theophyllin, Aminophyllin, Brompheniramin, Chlorpheniramin, Promethazin, Diphenhydramin, Azatadin, Cyproheptadin, Terbutalin, Metaproterenol und Isoproterenol; Arzneimittel, die Antidepressiva darstellen, wie Dopexin, Trazodon; antipsychotische Arzneimittel wie Haloperidol, Thioridazin, Trilfuoperazin; sedative Hypnotika und anxiolytische Arzneimittel, wie Triazolam, Temazepam, Chlorazepat, Alprazola, Flurazepam, Lorazepam, Oxazepam, Hydroxyzin, Prazepam, Meprobamat, Butalbital und Chlorzoxazon; Antiparklnson-Arzneimittel, wie Benztropin und L-647 339; hormonale und steroide Arzneimittel, wie konjugierte
Estrogene, Diethylstilbestrol, Hydroxyprogesteron, Medroxyprogestron, Norethindron, Betamethason, Methylprednisolon, Prednison, Thyroidhormon und Levothyroxin; antihypertensive und kardiovaskuläre Arzneimittel, wie Isosorbiddinitrat, Digoxin, Nadolol, Disopyramid, Nifedipin, Quinidin, Lidocain, Diltiazem-Hydrochlorid, Verapamil, Prazosin, Captopril, Enalapril, Lisinopril, Felodipin, Tocainid, Mexiletin, Mecamylamin und Metyrosin; diuretische Arzneimittel, wie Spironolacton, Chlorthalidon, Metolazon, Triamteren, Methyclothiazid und Indacrinon; antiinflammatorische Arzneimittel wie Ibuprofen, Ibuprofenlysinat, Phenylbutazon, Tolmetin, Piroxicam, Melclofenamat, Auranofin, Flurbiprofen und Penicillamin; analgetische Arzneimittel, Acetaminophen, Oxycodon, Hydrocodon und Propoxyphen; antiinfektiöse Arzneimittel, wie Cefoxitin, Cefazolin, Cefotaxim, Cephalexin, Nicarbazin, Amprolium, Ampicillin, Amoxicillin, Cefaclor, Erythromycin, Nitrofurantoin, Minocyclin, Doxycyclin, Cefadroxil, Miconazol, Clotrimazol, Phenazopyridin, Clorsulon, Fludalanin, Pentizidon, Cilastin, Phoshonomycin, Imipenem, Arprinocid und Foscarnet; gastrointestinale Arzneimittel, wie Bethanechol, Clidinium, Dicyclomin, Meclizin, Prochlorperizin, Trimethobenzamid, Loperamid, Ranitidin, Diphenoxylat, Famotidin, Metochlopramid und Omeprazol; antikoagulative Arzneimittel, wie Warfarin, Phenindion und Anisindion; und weitere Arzneimittel, wie Trientin, Cambendazol, Ronidazol, Rafoxinid, Dactinomycin, Asparaginase, Nalorphin, Rifamycin, Carbameczepin, Metaraminolbitartrat, Allopurinol, Probenecid, Diethylpropion, dihydrierte Ergot-Alkaloide, Nystatin, Pentazocin, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Pseudoephedrin, Trimethoprim, Lovastatin, Pravastatin, Simvastatin und Ivermectin.
Die obige Liste von Arzneimitteln soll nicht erschöpfend sein. Viele andere Arzneimittel arbeiten sicherlich erfindungsgemäß.
Das Arzneimittel kann in dem Kern-Kompartiment vorliegen als Lösung, Dispersion, Paste, Creme, Teilchen, Körnchen, Emulsion, Suspension oder Pulver. Ferner kann das Arzneimittel gemischt werden mit einem Bindemittel, Dispersionsmittel, Emulsionsmittel oder Benetzungsmittel und Farbstoffen.
Das Kern-Kompartiment, das, wie oben beschrieben, das Arzneimittel und den Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung enthält, liegt typischerweise in Form einer festen herkömmlichen Tablette, eines Pellets oder eines Teilchens vor. Der Kern kann aus einem Gemisch von Mitteln bestehen, die kombiniert sind, um die gewünschten Herstellungs- und Abgabeeigenschaften zu ergeben. Die Zahl der Mittel, die zur Herstellung des Kerns kombiniert werden können, besitzt im wesentlichen keine obere Grenze, mit einer unteren Grenze, die zwei Komponenten entspricht. Es kann nützlich sein, das Kern-Kompartiment zu puffern, um die elektrostatische Ladung des Arzneimittels zu kontrollieren.
Die bevorzugten Ausführungen für den Kern sind unten zusammengefaßt und schließen folgendes ein:
1. Beladen des Kerns mit Arzneimitteln (Größe): 0,05 ng bis 5 g oder mehr (schließt ein Dosierungsformen für Menschen und Tiere).
2. Osmotischer Druck, der von einer Lösung im Kern entwickelt wird: typischerweise 8 bis 500 atm., im allgemeinen zusammen mit wasserlöslichen Arzneimitteln und Hilfsstoffen, jedoch liegen osmotische Drücke von größer als 0 innerhalb der Richtlinien.
3. Kern-Löslichkeit: kontinuierliche, einheitliche Freisetzung (Kinetik nullter Ordnung) von 90 % oder mehr der anfangs eingebrachten Kern-Masse ist theoretisch vorausgesagt, wenn das Verhältnis der Löslichkeit von auflösbarer Kern-Masse, S, zu auflösbarer Dichte der Kern-Masse, p, d.h. S/p, 0,1 oder weniger beträgt. Typischerweise tritt dies auf, wenn 10 % der anfangs eingetragenen auflösbaren Kern-Masse ein Volumen einer externen Flüssigkeit sättigt, die gleich dem Gesamtvolumen der ursprünglich auflösbaren Kern-Masse ist.
S/p-Verhältnisse von größer als 0,1 liegen im Arbeitsbereich der Erfindung und führen zu niedrigeren Prozentsätzen der ursprünglichen Kern-Masse, die mit einer Kinetik nullter Ordnung abgegeben wird. S/p kann ausgewählt werden, um annehmbare, kombinierte Eigenschaften von Stabilität, Freisetzungs-geschwindigkeit und Herstellbarkeit zu ergeben.
4. Löslichkeitsregulator zur kontrollierten Freisetzung: 0,01 bis 75 Gew.-% der gesamten Kern-Masse.
Es gibt keine kritische obere Grenze, was die Menge an Arzneimittel betrifft, die in eine Kern-Masse eingearbeitet werden kann. Sie orientiert sich typischerweise an der Bestimmung 1 für die Kern-Beladung (Größe). Das niedrigere Grenz- Verhältnis von Arzneimittel zu Hilfsstoff wird bestimmt durch die gewünschte, osmotische Aktivität der Kern-Masse, die gewünschte Zeitspanne und das Freisetzungsprofil sowie die pharmakologische Aktivität des Arzneimittels. Im allgemeinen enthält der Kern 0,01 Gew.-% bis 90 Gew.-% oder mehr eines aktiven Mittels in einem Gemisch mit einem weiteren gelösten Stoff (weiteren gelösten Stoffen). Beispielhaft für die Stoffzusammensetzungen, die aus der Vorrichtung freigesetzt werden können und als gelöster Stoff fungieren können, sind ohne Einschränkung die Zusammensetzungen, die, wie beschrieben, in Flüssigkeiten innerhalb des Kern-Kompartiments löslich sind.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen und die kontrollierte Freisetzung aus ihnen von einem oder mehreren therapeutisch aktiven Bestandteilen in eine Anwendungsumgebung.

BEISPIELE

In den folgenden Beispielen wurde Diltiazem-Hydrochlorid als Modell-Arzneimittel verwendet.
Die Löslichkeit von Diltiazem-Hydrochlorid ist gegenüber der Konzentration an Natriumchlorid in der Umgebung empfindlich. Beispielsweise wurden die Löslichkeiten von Diltiazem-Hydrochlorid bei 37 ºC in verschiedenen wäßrigen Natriumchlorid- Konzentrationen gemessen. ungefähre Löslichkeit von Diltiazem-HCl (mg/ml) Natriumchlorid-Konzentration gesättigt
Die Erfindung nutzt diese Abhängigkeit der Löslichkeit von Diltiazem-Hydrochlorid von der NaCl-Konzentration aus, um ein Arzneimittel-Abgabesystem zu realisieren, das > 80 % der Arzneimittelmenge mit einer Kinetik nullter Ordnung freisetzt. Es sei angemerkt, däß die Kinetik nullter Ordnung das bevorzugte Freisetzungsprofil für die Äbgabe vieler Arzneimittel darstellen.

Beispiel 1

Eine Reihe von Arzneimittel-Abgabesystemen, die Natriumchlorid zur kontrollierten Freisetzung enthalten (C.R.-NaCl), um die Löslichkeit von Diltiazem-Hydrochlorid zu regulieren, wurde hergestellt. Zunächst wurde C.R.-NaCl hergestellt, indem ein 700 g- Aliquot Natriumchlorid-Kristalle herangezogen wurde, die auf einem Sieb Nr. 30 (600 um Öffnung) zurückgehalten worden waren, und eine mikroporöse Wand durch die Standard-Verfahren der Flüssigbett-Sprühbeschichtung auf diese Kristalle aufgebracht wurde. Die Sprühlösung bestand aus 100 g Celluloseacetatpropionat (48 Gew.-% Propionyl), aufgelöst in einem Lösungsmittelgemisch aus 3:1 Dichlormethan/Methanol. Hierzu wurden 4 g Triacetin als Geschwindigkeitsregulator gegeben, der die Freisetzung von NaCl beeinflußte. Diese Lösung wurde auf die NaCl-Kristalle mit einem im Handel erhältlichen Uni-Glatt-Flüssigbett-Beschichter aufgesprüht. Die Natriumchlorid-Kristalle wurden beschichtet, so daß sich eine 8stündige NaCl- Freisetzung nullter Ordnung mit einer zusätzlichen 2-3stündigen Freisetzung erster Ordnung ergab, wenn sie in 37 ºC warmes Wasser gegeben wurden. Die Freisetzung von NaCl wurde mit einem Jenway PCM3-Leitfähigkeitsmessgerät gemessen. Als nächstes wurde ein Granulat hergestellt, das Diltiazem-Hydrochlorid enthielt. Adipinsäure und Citronensäure wurden, vermischt im Verhältnis 40:11:8 mit 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29-32K), als Bindemittel hinzugegeben. Es wurde berechnet, daß 45,6 mg NaCl (95 mg Gesamtgewicht C.R.-NaCl einschließlich Überzug) nötig wären, um die NaCl-Konzentration innerhalb des 0,25 ml-Kern- Kompartiments während eines typischen 8-14stündigen Abgabezeitraums bei etwa 1 M zu halten. Aliquote von 123 mg der getrockneten Körnchen wurden mit 95 mg C.R.- NaCl und 40 mg unbeschichtetem Natriumchlorid vermischt. Das unbeschichtete Natriumchlorid wurde zu dem Kern gegeben, um die Löslichkeit von Diltiazem- Hydrochlorid vor der Freisetzung von C.R.-NaCl im Gleichgewichtszustand zu unterbinden. Dieses Gemisch der Körnchen wurde zu Tabletten mit einem Kern geformt, indem Aliquote von 258 mg (80 mg Arzneimittelanteil) in einer konkaven Standard- Tablettierungsform von 0,64cm ("1/4") durch Anwendung einer Kraft von 1 Tonne mit einer einstufigen hydraulischen Presse komprimiert wurden. Als nächstes wurde ein mikroporöser Überzug auf diese Kerne aufgebracht. 72 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39 % wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan/Methanol aufgelöst. Hierzu wurden 54 g Sorbit als Porenbildner gegeben, die in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser/Methanol aufgelöst waren. Die Verbund-Lösung enthielt Wasser:Methanol:Dichlormethan in einem passenden Verhältnis von 1:10:15. Diese Lösung wurde in einem im Handel erhältlichen Uni-Glatt-Flüssigbett-Beschichter auf die Kerne aufgesprüht. Eine Wand mit einer Dicke von 400 um wurde auf die Tablettenkerne aufgebracht. Die Freisetzung von Diltiazem-Hydrochlorid bei 37 ºC aus diesen Vorrichtungen in vitro in 900 ml-Volumina, pH 1,2 mit HCl-Puffer und pH 8,0 mit Phosphatpuffer, die beide mit NaCl isotonisch gemacht worden waren, wurde in einer USP-Vorrichtung Nr. 2 für Löse-Verfahren unter konstantem Rühren bei 50 Upm überwacht. HPLC wurde angewendet, um auf Diltiazem zu prüfen. Diese Freisetzung von Diltiazem-HCl bei beiden pH-Werten ist in Figur 2 gezeigt. Das Freisetzungsprofil von Diltiazem aus diesen Vorrichtungen zeigt, daß mehr als 80 % des Arzneimittels mit einer Kinetik nullter Ordnung freigesetzt werden.

Beispiel 2

Es wurden eine Reihe von Arzneimittel-Abgabevorrichtungen hergestellt, die weder C.R.-NaCl noch NaCl enthielten, das schnell freigesetzt wurde. Es wurde eine nasse Granulierung hergestellt, die Diltiazem-Hydrochlorid, Adipinsäure und Citronensäure enthielt, gemischt im Verhältnis 40:11:8 mit 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29-32K), das als Bindemittel hinzugegeben wurde. Aliquote von 123 mg (Arzneimittelgehalt 80 mg) der getrockneten Körnchen wurden in konkaven Standard- Tablettierungsformen komprimiert, indem mit einer einstufigen hydraulischen Presse eine Kraft von 1 Tonne ausgeübt wurde. Als nächstes wurde ein mikroporöser Überzug, der in der Zusammensetzung mit dem in Beispiel 1 auf den Kern aufgetragenen Überzug identisch war, auf diese Kerne aufgetragen. Wiederum wurde eine Wand mit einer Dicke von 400 um aufgetragen. Die Freisetzung von Diltiazem-Hydrochlorid aus diesen Vorrichtungen wurde wie in Beispiel 1 kontrolliert. Die Freisetzung von Diltiazem-HCl ist in Figur 3 gezeigt. Das Freisetzungsprofil von Diltiazem aus diesen Vorrichtungen zeigt weniger als 50 % Arzneimittel-Freisetzung mit einer Kinetik nullter Ordnung. Nach 5stündiger Freisetzung wird das Profil zu einem Profil von der Art erster Ordnung, das deutlich von der bevorzugten Freisetzung nullter Ordnung abweicht. Figur 4 zeigt einen Vergleich der durchschnittlichen Freisetzungsprofile aus Beispiel 1 und Beispiel 2 in einem Puffer mit pH 1,2. Indem zunächst das Freisetzungsprofil der in Beispiel 2 hergestellten Vorrichtungen (kein NaCl) geprüft wird, wird festgestellt, daß mehr als 50 % der Arzneimittelmenge innerhalb der ersten 6 Stunden freigesetzt werden. Dies entspricht einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 6,67 mg/Stunde. Während der nächsten 8 Stunden werden nur 34 % der Arzneimittelmenge freigesetzt. Dies entspricht einer durchschnittlichen Freisetzungsgeschwindigkeit von 3,5 mg/Stunde, während den Stunden 6-14. Dies bedeutet eine 48%ige Abnahme der Arzneimittel-Abgabegeschwindigkeit nach 6 Stunden.
Wenn die therapeutische Wirkung des Arzneimittels klein ist, ist dieser Typ von Freisetzung erster Ordnung kein wirksames Modell für die Arzneimittelabgabe. Diese Abweichung von der Freisetzung nullter Ordnung, die mit den Vorrichtungen aus Beispiel 2 festgestellt wird (Figur 3), wird von Fachleuten auf dem Gebiet der Arzneimittelabgabe versucht zu umgehen. Im Gegensatz dazu setzten die Vorrichtungen in Beispiel 1 (Figur 2) etwa 31 % der Arzneimittelmenge in den ersten 6 Stunden frei. Dies entspricht einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 4,2 mg/Stunde. Während der nächsten 8 Stunden wurden 50 % der Arzneimittelmenge freigesetzt, was einer Freisetzungsgeschwindigkeit von 4,9 mg/Stunde entspricht. Diese Freisetzungsleistung nullter Ordnung für > 80 % der ursprünglichen Arzneimittelmenge durch Verwendung von C.R.-NaCl stellt eine sehr deutliche Verbesserung gegenüber der Leistung dar, bei der NaCl nicht zur Regulierung der Freisetzung verwendet wurde.
Ziel der Erfindung ist es, ein System zu realisieren, das die Leistung der Kinetik nullter Ordnung optimiert, die mit herkömmlichen Arzneimittel-Abgabevorrichtungen nicht erzielt werden kann.

Beispiel 3

Eine Reihe von Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, die C.R.-NaCl enthielten, wurde hergestellt. Es wurde eine nasse Granulierung hergestellt, die 58 % (Gew./Gew.) Diltiazem-Hydrochlorid, 18 % (Gew./Gew.) Adipinsäure, 13 % (Gew./Gew.) Citronensäure, 7,2 % Natriumchlorid und 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29- 32K) enthielt, das als Bindemittel verwendet wurde. Aliquote von 130 mg der getrockneten Körnchen wurden mit 95 mg C.R.-NaCl (hergestellt in Beispiel 1) und 40 mg unbeschichtetem NaCl vermischt. Das Verbund-Gemisch mit einem Gewicht von 265 mg wurde unter Verwendung einer konkaven Standard-Tablettierungsform von 0,64 cm (1/4") zu einem Kern-Kompartiment komprimiert, wobei mit einer einstufigen hydraulischen Presse eine Kraft von 1 Tonne ausgeübt wurde. Als nächstes wurde auf diese Tabletten-Kerne ein mikroporöser Überzug aufgetragen. 54 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39 % und 18 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 32 % wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan/Methanol aufgelöst. Hierzu wurden 54 g Sorbit als Porenbildner und 14,4 g Polyethylenglycol 400 als Fluß- Verstärkungsmittel/Weichmacher in einem Lösungsmittelgemisch aus Wasser/Methanol gegeben. Die Lösung enthielt Wasser:Methanol:Dichlormethan in einem ungefähren Verhältnis von 1:10:15. Diese Losung wurde mit einem im Handel erhältlichen Uni- Glatt-Flüssigbett-Beschichter auf die Kerne aufgesprüht. Es wurde eine Wand mit einer Dicke von 400 um aufgetragen. Die Freisetzung von Diltiazem-Hydrochlorid aus diesen Vorrichtungen wurde, wie in Beispiel 1, kontrolliert, wobei die in Figur 5 gezeigte Freisetzung von Diltiazem-HCl beobachtet wurde. Wiederum ist für mehr als 80 % der Arzneimittelmenge die Kinetik der Diltiazem-Freisetzung nullter Ordnung.

Beispiel 4

Eine Reihe von Arzneimittel-Abgabesystemen, die Natriumchlorid zur kontrollierten Freisetzung (C.R.-NaCl) enthielten, um die Löslichkeit von Diltiazem-Hydrochlorid zu regulieren, wurde hergestellt. Zunächst wurde C.R.-NaCl hergestellt, indem ein Aliquot von 700 g auf einem Sieb Nr. 30 (600 um Öffnungen) zurückgehaltenen Natriumchlorid-Kristallen herangezogen wurde und auf diese Kristalle durch Flüssigbett-Standard-Sprühbeschichtungsverfähren eine mikroporöse Wand aufgetragen wurde. Die Sprühlösung besteht aus 100 g Celluloseacetatpropionat (48 Gew.-% Propionyl), aufgelöst in einem Lösungsmittelgemisch von 3:1 Dichlormethan/Methanol. Hierzu werden 4 g Triacetin als Geschwindigkeitsregulator gegeben, der die Freisetzung von NaCl beeinflußt. Diese Lösung wird mit einem herkömmlichen Uni- Glatt-Flüssigbett-Beschichter auf die Kristalle aufgesprüht. Die Natriumchlorid- Kristalle werden beschichtet, um 8 Stunden lang eine NaCl-Freisetzung nullter Ordnung mit einer zusätzlichen 2-3stündigen Freisetzung erster Ordnung zu ergeben, wenn sie in 37 ºC warmes Wasser gegeben wurden. Die Freisetzung von NaCl wird mit einem Jenway PCM3-Leitfähigkeitsmesser gemessen. Als nächstes wird eine nasse Granulierung hergestellt, die Diltiazem-Hydrochlorid, Adipinsäure und Citronensäure in einem Gemisch von 40:11:8 mit 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29-32K) als Bindemittel enthält. Es wurde berechnet, daß 45,6 mg NaCl (95 mg des Gesamtgewichts von C.R.-NaCl einschließlich Beschichtung) benötigt werden, um die NaCl-Konzentration innerhalb des Kern-Kompartiments von 0,25 ml während eines typischen Abgabezeitraumes von 8-14 Stunden bei etwa 1M zu halten. Aliquote von 123 mg der getrockneten Körnchen wurde mit 95 mg C.R.-NaCl und 40 mg unbeschichtetem Natriumchlorid vermischt. Das unbeschichtete Natriumchlorid wird zu dem Kern gegeben, um die Löslichkeit von Diltiazem-Hydrochlorid vor der Freisetzung im Gleichgewichtszustand von C.R.-NaCl zu unterbinden. Dieses Gemisch aus den Körnchen wird durch Komprimierung von 258 mg-Aliquoten (80 mg Arzneimittelmenge) in einer konkaven Standard-Tablettierungsform unter Anwendung einer Kraft von 1 Tonne mit einer einstufigen hydraulischen Presse zu Kern-Tabletten geformt. Als nächstes wird auf diese Kerne ein semipermeabler Überzug aufgetragen. 72 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39 % wurden in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan/Methanol aufgelöst. Das Lösungsgemisch enthielt Wasser:Methanol:Dichlormethan in einem ungefähren Verhältnis von 1:10:15. Diese Lösung wurde mit einem im Handel erhältlichen Uni-Glatt-Flüssigbett- Beschichter auf die Kerne aufgesprüht. Eine Wand mit einer Dicke von 100 bis 200 um wird auf die Tablettenkerne aufgetragen, und es wird ein Loch von 0,15 mm Durchmesser durch die Wand gebohrt. Die Diltiazem-Hydrochlorid-Freisetzung aus diesen Vorrichtungen in vitro in Volumina von 900 ml bei 37 ºC, pH 1,2 HCl-Puffer und pH 8,0 Phosphatpuffer, beide hergestellt mit isotonischem NaCl, kann unter fortwährendem Rühren bei 50 Upm mit einem Gerät Nr. 2 für das USP-Auflösungsverfahren kontrolliert werden. HPLC kann verwendet werden, um auf Diltiazem zu prüfen.

Beispiel 5

Eine Reihe von Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, die C.R.-NaCl enthielten, werden hergestellt. Eine nasse Granulierung wird hergestellt, die enthält 58 % (Gew./Gew.) Diltiazem-Hydrochlorid, 18 % (Gew./Gew.) Adipinsäure, 13 % (Gew./Gew.) Citronensäure, 7,2 % Natriumchlorid und 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29- 32K), das als Bindemittel verwendet wird. Aliquote von 130 mg der getrockneten Körnchen werden mit 95 mg C.R.-NaCl (hergestellt in Beispiel 4) und 40 mg unbeschichtetem NaCl vermischt. Der Gemischverbund, der 265 mg wiegt, wird zu einem Kern-Kompartiment gepreßt, wobei eine konkave Standard-Tablettierungsform von 0,64 cm (1/4") angewendet wird, indem mit einer einstufigen hydraulischen Presse eine Kraft von 1 Tonne ausgeübt wird. Als nächstes wird auf diese Tablettenkerne ein semipermeabler Überzug aufgetragen. 54 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39 % und 18 g Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 32 % werden in einem Lösungsmittelgemisch aus Dichlormethan/Methanol aufgelöst. Hierzu werden 14,4 g Polyethylenglycol 400 als Flußverstärkungsmittel/Weichmacher in ein Lösungsmittelgemisch aus Wasser/Methanol gegeben. Das Lösungsgemisch enthält Wasser:Methanol:Dichlormethan in einem ungefähren Verhältnis von 1:10:15. Diese Lösung wird mit einem im Handel erhältlichen Uni-Glatt-Flüssigbett-Beschichter auf die Kerne aufgesprüht. Eine Wand mit einer Dicke von 100-200 um wird aufgetragen. Ein Loch von 0,15 mm im Durchmesser wird durch die Wand gebohrt. Die Freisetzung von Diltiazem-Hydrochlorid aus diesen Vorrichtungen wird wie in Beispiel 4 kontrolliert.

Beispiel 6

Eine Reihe von Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, die C.R.-NaCl enthalten, werden hergestellt. Eine nasse Granulierung wird hergestellt, die enthält 58 % (Gew./Gew.) Diltiazem-Hydrochlorid, 18 % (Gew./Gew.) Adipinsäure, 13 % (Gew./Gew.) Citronensäure, 7,2 Natriumchlorid und 4 % (Gew./Gew.) Polyvinylpyrrolidon (29- 32K), das als Bindemittel verwendet wird. Aliquote von 130 mg der getrockneten Körnchen werden mit 95 mg C.R.-NaCl (hergestellt in Beispiel 4) und 40 mg unbeschichtetem NaCl vermischt. Der Gemischverbund mit einem Gewicht von 265 mg, wird unter Anwendung einer konkaven Standard-Tablettierungsform von 0,64 cm (1/4") zu einem Kern-Kompartiment gepreßt, indem mit einer einstufigen hydraulischen Presse wie in Beispiel 6 eine Kraft von 1 Tonne ausgeübt wird.
Die Kerne werden mit einer semipermeablen Wand einer Dicke von 200 um beschichtet, die, wie in Beispiel 4 beschrieben, ein gebohrtes Loch von einem Durchmesser von 0,15 mm enthält. Die Vorrichtungen werden dann mit einer 110 um dicken Schicht aus einem wasserlöslichen Gemisch aus Polyvinylpyrrolidon und Sorbit, gemischt in einem Gewichtsverhältnis von 1:25, sprühbeschichtet. Diese Schicht wird dann beschichtet mit einer mikroporösen Wand von 100 um Dicke durch Sprühbeschichten mit einer Dichlormethan/Methanol/Wasser-Lösung eines 1:1:1-Gemisches aus Celluoseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 32 %, Celluloseacetat mit einem Acetyl-Gehalt von 39 % und Sorbit. Sorbit wird als porenbildendes Additiv eingearbeitet.

Claims

1. Osmotische Arzneimittel-Abgabevorrichtung zur kontrollierten Freisetzung eines therapeutisch aktiven Bestandteils in eine Anwenäungsumgebung, umfassend

(A) eine Kernmasse, umfassend

(a) eine Vielzahl von löslichkeitsregulierenden Einheiten zur kontrollierten Freisetzung, die die Löslichkeit des genannten therapeutisch aktiven Bestandteiles innerhalb des genannten Kernes, der die löslichkeitsregulierenden Mittel umfaßt, regulieren und vergrößern, wobei jedes davon entweder ein wasserlösliches Salz, ein Komplexierungsmittel oder ein oberflächenaktives Mittel darstellt, und der umgeben ist von einem wasserunlöslichen Überzug, der mindestens einen porenbildenden Zusatzstoff enthält, der in dem genannten Überzug dispergiert ist;

(b) einen therapeutisch aktiven Bestandteil; und

(B) eine wasserunlösliche mikroporöse Wand, die die genannte Kernmasse umgibt und hergestellt ist aus

(i) polymerem Material, das für Wasser durchlässig ist, jedoch für gelösten Stoff im wesentlichen undurchlässig ist und

(ii) 0,1 bis 75 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von (i) und (ii), von mindestens einem wasserdurchlässigen porenbildenden Zusatzstoff, der in der genannten Wand dispergiert ist.

2. Arzneimittel-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Löslichkeitsregulierungsmittel ein Komplexierungsmittel ist, ausgewählt aus Cyclodextrinen, Polyethylenglycolen, Polyvinylpyrrolidon, Natriumcarboxymethylcellulose, Tetracyclinderivaten, Koffein, Pikrinsäure, Quinhydron, Hydroquinon und Gallensalzen und -säuren.

3. Arzneimittel-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei der das Löslichkeitsregulierungsmittel ein oberflächenaktives Mittel ist, ausgewählt aus Kaliumlaurat, Natriumdodecylsulfat, Hexadecylsulphonsäure, Natriumdioctylsulphonsuccinat, Hexadecyl-(cetyl)-trimethylammoniumbromid, Dodecylpyridiniumchlorid, Dodecylaminhydrochlorid, N-dodecyl-N,N- dimethylbetaln, Gallensäuren und -salzen, Acacia, Tragacanth, Polyethylenglycol- Nonylphenylether-Polymeren (Igepal (TM)), Sorbitanester, Polysorbaten, 2-Methyl- 2-[(1-oxo-2-propenyl)-amino]-2-propensäure-Polymere (Triton-X(TM) -Analoga), α-Hxdroxy-omega-cetyl-poly(ethylenoxid(en)) (Brij (TM) -Analoga), Poly(oxyethylen)-stearaten (Myrj (TM)-Analoga), Pluronen, Tetronen, Phenothiazinen und tricyclischen Antidepressiva.

4. Arzneimittel-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei der der therapeutisch aktive Bestandteil in einer externen Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten quer zur Wand gegen die externe Flüssigkeit aufweist.

5. Arzneimittel-Abgabevorrichtung nach Anspruch 1, bei der der therapeutisch aktive Bestandteil eine begrenzte Löslichkeit in der externen Flüssigkeit aufweist und mit einem osmotisch wirksamen gelösten Stoff vermischt ist, der in der Flüssigkeit löslich ist, die einen osmotischen Druckgradienten quer zur Wand gegen die externe Flüssigkeit aufweist.