CH659584A5

CH659584A5 - ACTIVE SUBSTANCE DISPENSER WITH WALL MADE FROM A SEMIPERMEABLE COMPONENT AND A STOMACH RESISTANT COMPONENT.

Info

Publication number: CH659584A5
Application number: CH686483A
Authority: CH
Inventors: David Edgren
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1983-12-05
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1987-02-13
Also published as: FR2560044A1; DE3400496A1; JPH0623090B2; CA1231283A; AU2235483A; GB2150830A; FR2560044B1; GB8332363D0; GB2150830B; JPS60174713A; AU566109B2

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen osmotischen Wirkstoffspender für die gesteuerte Abgabe einer Wirkstofformulierung in dem Magen-Darm-Trakt. The present invention relates to an osmotic active substance dispenser for the controlled delivery of an active substance formulation in the gastrointestinal tract.

Osmotische therapeutische Wirkstoffspender für die Präzisionsverabreichung von Wirkstoffen unter Steuerung ihrer Abgabemuster und mit verlängerten Abgabezeiten sind aus den US-PS Nr. 3 845 770 und Nr. 3 916 899 von Theeuwes und Higuchi bekannt. Die in diesen Patenten geoffenbarten Wirkstoffspender haben eine semipermeable Wand, die eine einen Wirkstoff enthaltende Kammer umgibt. Die semipermeable Wand ist für eine äussere Flüssigkeit durchlässig und für den Wirkstoff undurchlässig und hat eine Öffnung zur Abgabe des Wirkstoffs aus dem Wirkstoffspender. Osmotic therapeutic agent dispensers for the precision delivery of agents under control of their delivery patterns and with extended delivery times are known from US Pat. Nos. 3,845,770 and 3,916,899 to Theeuwes and Higuchi. The active ingredient dispensers disclosed in these patents have a semipermeable wall surrounding a chamber containing an active ingredient. The semi-permeable wall is permeable to an external liquid and impermeable to the active substance and has an opening for dispensing the active substance from the active substance dispenser.

In den US-PS Nrn. 4 036 227,4 093 708,4 096 238, 4 135 514 und 4 142 526 von Zaffaroni, Michaels und Theeuwes sind Verbesserungen in Bezug auf die osmotischen Wirkstoffspender der US-PS Nr. 3 845 770 und Nr. U.S. Patent Nos. 4,036,227,4,093,708,4,096,238, 4,135,514 and 4,142,526 to Zaffaroni, Michaels and Theeuwes disclose improvements to the osmotic drug dispensers of U.S. Patent Nos. 3,845,770 and No.

3 916 899 offenbart. Die verbesserten Wirkstoffspender weisen eine magensaftresistente Schicht auf, die im Magen nicht zerfällt, aber im Darm zerfällt und die auf die äussere Oberfläche der semipermeablen Wand des Wirkstoffspenders als Überzug aufgebracht ist. Der Wirkstoffspender, der vollständig mit der magensaftresistenten Schicht bedeckt ist, 3,916,899. The improved active substance dispensers have an enteric layer which does not disintegrate in the stomach but disintegrates in the intestine and which is applied as a coating to the outer surface of the semi-permeable wall of the active substance dispenser. The drug donor, which is completely covered with the enteric layer,

gibt den Wirkstoff nur im Darm und nicht im Magen ab. releases the active ingredient only in the intestine and not in the stomach.

Die obigen Wirkstoffspender stellen einen hervorragenden Fortschritt und eine Pioniererfindung auf dem Gebiet der osmotischen Wirkstoffspender dar, und sie sind für die Abgabe zahlloser Wirkstoffe in ein Verwendungsmilieu brauchbar. Es wurde nun gefunden, dass diese Wirkstoffspender in unerwarteter Weise verbessert werden können, wobei noch erwünschtere Resultate erzielt werden. Zum Beispiel werden die Fachleute einsehen, dass, wenn ein neuartiger und nützlicher Wirkstoffspender zur Verfügung gestellt wird, um Wirkstoffe mit einer Geschwindigkeit oder mit Geschwindigkeiten, die durch den Wirkstoffspender genau gesteuert wird bzw. werden und die eine Reaktion auf das biologische Milieu darstellen, in dem der Wirkstoffspender arbeitet, ein solcher Wirkstoffspender einen positiven klinischen Wert haben würde und auch einen wesentlichen Beitrag auf dem Gebiet der Wirkstoffabgabe darstellen würde. The above drug dispensers represent excellent progress and pioneering invention in the field of osmotic drug dispensers, and are useful for delivering countless drugs to a use environment. It has now been found that these drug dispensers can be improved unexpectedly, with even more desirable results being achieved. For example, those skilled in the art will appreciate that when a novel and useful drug dispenser is provided, drugs are released at a rate or at a rate that is or are controlled by the drug dispenser and that are a response to the biological environment that the drug donor works, such drug donor would have a positive clinical value and would also make a significant contribution in the field of drug delivery.

Demgemäss ist es Aufgabe der Erfindung, einen neuen osmotischen Wirkstoffspender für die Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes zwecks Erzeugung einer nützlichen Wirkung zur Verfügung zu stellen, wobei der Wirkstoffspender eine Verbesserung gegenüber den laminierten Wirkstoffspendern nach dem Stande der Technik darstellt. Accordingly, it is an object of the invention to provide a new osmotic active substance dispenser for the delivery of a useful active substance for the purpose of producing a useful effect, the active substance dispenser being an improvement over the laminated active substance dispensers according to the prior art.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der eine Wand aufweist, die die Eigenschaft hat, ihre Durchlässigkeit in Reaktion auf Veränderungen in dem flüssigen Verwendungsmilieu selbst zu regulieren. Another object of the invention is to provide an osmotic drug dispenser having a wall which has the property of self-regulating its permeability in response to changes in the liquid environment of use.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der eine Wand aufweist, die aus einer Masse gebildet ist, die im wesentlichen aus einem semipermeablen Material und einem magensaftresistenten Material besteht, um die Freigabe des Wirkstoffes aus dem Wirkstoffspender zu steuern. A further object of the invention is to provide an osmotic active substance dispenser which has a wall which is formed from a mass which consists essentially of a semipermeable material and an enteric material in order to release the active substance from the active substance dispenser Taxes.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, eine Masse zur Verfügung zu stellen, die ein semipermeables Material und ein magensaftresistentes Material aufweist und zur Bildung der Wand eines Wirkstoffspenders brauchbar ist. Another object of the invention is to provide a composition which has a semi-permeable material and an enteric material and which can be used to form the wall of an active substance dispenser.

Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, einen osmotischen Wirkstoffspender zur Verfügung zu stellen, der einen nützlichen Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit oder Geschwindigkeiten, die durch den Wirkstoffspender gesteuert wird bzw. werden und die eine Reaktion auf das biologische Milieu, in dem der Wirkstoffspender im Laufe der Zeit arbeitet, darstellt bzw. darstellen, abzugeben vermag. Another object of the invention is to provide an osmotic drug dispenser which is a useful drug at a rate or speeds controlled by the drug dispenser and which is responsive to the biological environment in which the drug dispenser is operating the time works, represents or represent, is able to give up.

In den Zeichnungen, die nicht massstäblich sind, sondern zur Erläuterung verschiedener Ausführungsformen der Erfindung dienen, zeigen: In the drawings, which are not to scale, but are used to explain various embodiments of the invention, show:

Fig. 1 eine Ansicht eines osmotischen Wirkstoffspenders, der für die orale Abgabe eines nützlichen Wirkstoffes, der vorzugsweise therapeutische Wirkung hat, geeignet ist; Figure 1 is a view of an osmotic drug dispenser which is suitable for oral delivery of a useful drug, which preferably has a therapeutic effect.

Fig. 2 eine teilweise im Schnitt gezeigte Perspektivdarstellung des osmotischen Wirkstoffspenders von Fig. 1, wobei der Schnitt der Linie 2—2 in Fig. 1 entspricht; FIG. 2 shows a perspective illustration, partly in section, of the osmotic active substance dispenser from FIG. 1, the section corresponding to line 2-2 in FIG. 1;

2 2nd

5 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

3 3rd

659 584 659 584

Fig. 3a eine graphische Darstellung, die die charakteristische Freigabegeschwindigkeit eines erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspenders in einem sauren Verwendungsmilieu zeigt; 3a shows a graphical representation which shows the characteristic release rate of an osmotic active substance dispenser according to the invention in an acidic environment of use;

Fig. 3b eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge zeigt, die von einem erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspender in einem sauren Milieu freigegeben wird; 3b is a graphical representation showing the cumulative amount released by an osmotic agent dispenser according to the invention in an acidic environment;

Fig. 4a eine graphische Darstellung, die die Freigabegeschwindigkeit eines erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspenders in einem alkalischen Milieu zeigt; und 4a is a graphical representation showing the release rate of an osmotic agent dispenser according to the invention in an alkaline environment; and

Fig. 4b eine graphische Darstellung, die die kumulative Menge zeigt, die von einem erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspender in einem alkalischen Milieu freigegeben wird. 4b is a graphical representation showing the cumulative amount released by an osmotic agent dispenser according to the invention in an alkaline environment.

Die Zeichnungen, die sich auf Beispiele von erfindungsgemässen osmotischen Wirkstoffspendern beziehen, sollen nicht als einschränkend angesehen werden. In den Fig. 1 und 2 ist eine Ausführungsform eines osmotischen Wirkstoffspenders dargestellt, der mit der Ziffer 10 bezeichnet wird. In Fig. 1 weist der Wirkstoffspender 10 eine Hülle 11 mit einer zylindrischen Wand 12 auf, die eine in Fig. 2 dargestellte innere Kammer umgibt. Eine Öffnung 13 oder ein eine Öffnung 13 bildendes Element in der Wand 12 verbindet das Innere des osmotischen Wirkstoffspenders 10 mit der Umgebung des Wirkstoffspenders 10. The drawings, which relate to examples of osmotic active substance dispensers according to the invention, should not be regarded as restrictive. 1 and 2, an embodiment of an osmotic active substance dispenser is shown, which is designated by the number 10. In FIG. 1, the active substance dispenser 10 has a casing 11 with a cylindrical wall 12 which surrounds an inner chamber shown in FIG. 2. An opening 13 or an element in the wall 12 forming an opening 13 connects the interior of the osmotic active substance dispenser 10 to the surroundings of the active substance dispenser 10.

In Fig. 2 ist der osmotische Wirkstoffspender 10 von Fig. 1 dargestellt, wobei ein Teil der Wand 12 aufgeschnitten und zur besseren Sichtbarmachung des inneren Aufbaus des osmotischen Wirkstoffspenders 10 umgebogen ist. Der Wirkstoffspender 10 weist eine zusammengesetzte Wand auf, die aus einem semipermeablen Polymer und einem magensaftresistenten Mittel gebildet ist und eine innere Kammer 14 umgibt und bildet. Die Wand 12 des Wirkstoffspenders 10 umfasst ein semipermeables Polymer, das für eine äussere Flüssigkeit, die in dem Verwendungsmilieu vorhanden ist, durchlässig ist und für den Wirkstoff und andere Verbindungen, die in der Kammer 14 und in dem Verwendungsmilieu vorhanden sind, im wesentlichen undurchlässig ist, sowie ein magensaftresistentes Mittel, das in der Magenflüssigkeit im wesentlichen unlöslich ist und in der Darmflüssigkeit im wesentlichen löslich ist. Die Wand 12 ist aus der Masse gebildet, die das semipermeable Material und das magensaftresistente Material aufweist, die beide für zu behandelnde Menschen und Tiere nicht toxisch sind. FIG. 2 shows the osmotic active substance dispenser 10 from FIG. 1, part of the wall 12 being cut open and bent over to make the inner structure of the osmotic active substance dispenser 10 more visible. The active substance dispenser 10 has a composite wall which is formed from a semipermeable polymer and an enteric agent and surrounds and forms an inner chamber 14. The wall 12 of the drug dispenser 10 comprises a semi-permeable polymer that is permeable to an external liquid that is present in the environment of use and is substantially impermeable to the drug and other compounds that are present in the chamber 14 and in the environment of use as well as an enteric agent which is substantially insoluble in the gastric fluid and is substantially soluble in the intestinal fluid. The wall 12 is formed from the mass comprising the semipermeable material and the enteric material, both of which are non-toxic to humans and animals to be treated.

Die Kammer 14 enthält einen nützlichen Wirkstoff, der durch Punkte 15 wiedergegeben ist. Der Wirkstoff 15 ist vorzugsweise in einer äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eintritt, löslich und zeigt eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegenüber der äusseren Flüssigkeit. In einer anderen Ausführungsform hat der Wirkstoff 15 eine beschränkte Löslichkeit in der äusseren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eintritt, und ist mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 16, die durch Striche dargestellt ist, gemischt, wobei die Verbindung 16 in der äusseren Flüssigkeit löslich ist und eine osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gegen die äussere Flüssigkeit aufweist. Die Kammer 14 enthält gegebenenfalls einen nicht toxischen Farbstoff zur Identifizierung des Wirkstoffes 15 und zur Sichtbarmachung der Abgabe des Wirkstoffes 15 für das unbewaffnete Auge. The chamber 14 contains a useful active ingredient, which is represented by points 15. The active ingredient 15 is preferably soluble in an outer liquid that enters the chamber 14 and shows an osmotic pressure difference on the wall 12 with respect to the outer liquid. In another embodiment, the active ingredient 15 has limited solubility in the outer liquid entering chamber 14 and is mixed with an osmotically active compound 16, which is represented by dashes, the compound 16 being soluble in the outer liquid and has an osmotic pressure differential on wall 12 against the external fluid. The chamber 14 optionally contains a non-toxic dye for identifying the active substance 15 and for making the release of the active substance 15 visible to the unarmed eye.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt den in der Kammer 14 enthaltenen Wirkstoff 15 dadurch in den Magenbereich ab, dass Flüssigkeit mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichtes in die Kammer 14 eingesaugt wird, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der zusammengesetzten, semipermeabel-magensaftresistenten Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gesteuert wird, so dass kontinuierlich Wirkstoff 15 gelöst wird, der während einer längeren Zeit mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit durch die Öffnung 13 aus dem Wirkstoffspender 10 gepumpt wird. Das bedeutet, dass im Magen Flüssigkeit durch das semipermeable Polymer in die Kammer eintritt, um eine Wirkstoff enthaltende Lösung zu bilden, die im Lauf der Zeit aus der Vorrichtung in den Magen abgegeben wird. The osmotic active substance dispenser 10 releases the active substance 15 contained in the chamber 14 into the stomach area in that liquid is sucked into the chamber 14 with a tendency to adjust the osmotic equilibrium, namely at a speed which is due to the permeability of the composite, semi-permeable gastric juice-resistant wall 12 and the osmotic pressure difference on the wall 12 are controlled, so that active substance 15 is continuously released, which is pumped through the opening 13 from the active substance dispenser 10 at a controlled and continuous speed over a longer period of time. This means that liquid in the stomach enters the chamber through the semi-permeable polymer to form a drug-containing solution that is released from the device into the stomach over time.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt in der Kammer The osmotic agent dispenser 10 is in the chamber

14 enthaltenen Wirkstoff 15 in den Darm ab, und zwar in der für den Magenbereich beschriebenen Weise und zusätzlich dadurch, dass das magensaftresistente Material aus der Wand 12 herausgelöst oder ausgelaugt wird; dadurch nimmt die Durchlässigkeit der Wand 12 zu und wird infolgedessen die kontinuierliche Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes 14 contained active ingredient 15 in the intestine, in the manner described for the stomach area and additionally in that the enteric material is removed from the wall 12 or leached; this increases the permeability of the wall 12 and consequently the continuous release rate of the active ingredient

15 in dem Darm gesteuert. 15 controlled in the intestine.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 gibt einen Wirkstoff 15, der eine beschränkte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung 16 gemischt ist, ab, indem er im Magenbereich oder im Darmbe-reich mit einer Tendenz zur Einstellung des osmotischen Gleichgewichts Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Kammer 14 einsaugt, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die durch die Durchlässigkeit der Wand 12 und die osmotische Druckdifferenz an der Wand 12 gesteuert wird, um die osmotisch wirksame Verbindung in der Kammer 14 kontinuierlich aufzulösen und eine den Wirkstoff 15 enthaltende Lösung zu bilden, die während einer längeren Zeit mit einer gesteuerten und kontinuierlichen Geschwindigkeit durch die Öffnung 13 aus dem Wirkstoffspender 10 abgegeben wird. The osmotic agent dispenser 10 dispenses an agent 15 that has limited solubility in the liquid and is mixed with an osmotically active compound 16 by flowing liquid through the wall in the stomach area or in the intestine area with a tendency to establish the osmotic balance 12 is sucked into the chamber 14 at a speed which is controlled by the permeability of the wall 12 and the osmotic pressure difference on the wall 12 in order to continuously dissolve the osmotically active compound in the chamber 14 and to add a solution containing the active substance 15 form, which is dispensed for a longer time at a controlled and continuous speed through the opening 13 from the drug dispenser 10.

Der osmotische Wirkstoffspender 10 der Fig. 1 und 2 kann in vielen Ausführungsformen, einschliesslich der zur Zeit bevorzugten Ausführungsformen für die orale Anwendung, hergestellt werden. Das orale System ist brauchbar, um entweder einen lokal wirksamen Wirkstoff oder einen systemisch wirkenden Wirkstoff während längerer Zeit in den Magen-Darm-Trakt abzugeben. Der osmotische, orale Wirkstoffspender 10, der vorzugsweise therapeutisch wirkende Wirkstoffe abgibt, kann verschiedene herkömmliche Formen und Grössen haben; so kann er rund mit einem Durchmesser von 3,2 bis 14,3 mm sein, oder er kann wie eine Kapsel geformt sein und eine für die orale Verabreichung geeignete Grösse von 000 («triple zero») bis Null und von 1 bis 8 haben. The osmotic agent dispenser 10 of FIGS. 1 and 2 can be made in many embodiments, including the currently preferred embodiments for oral use. The oral system is useful for delivering either a locally active agent or a systemically active agent to the gastrointestinal tract over a prolonged period. The osmotic, oral active substance dispenser 10, which preferably releases therapeutic active substances, can have various conventional shapes and sizes; it can be round with a diameter of 3.2 to 14.3 mm, or it can be shaped like a capsule and have a size suitable for oral administration from 000 (“triple zero”) to zero and from 1 to 8 .

In den Fig. 3a und 3b sind die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gegen die Zeit und die kumulative Menge des abgegebenen Wirkstoffes gegen die Zeit aufgetragen für einen osmotischen Wirkstoffspender, der den Wirkstoff in saurem Milieu, wie in der im Magen vorhandenen Magen-flüssigkeit, abgibt. In den Fig. 4a und 4b sind die Freigabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gegen die Zeit und die kumulative Menge des freigegebenen Wirkstoffes gegen die Zeit aufgetragen für einen osmotischen Wirkstoffspender, der den Wirkstoff in alkalischem Milieu, wie in der im Darm vorhandenen Flüssigkeit, abgibt. 3a and 3b, the release rate of the active substance against time and the cumulative amount of the active substance delivered against time are plotted for an osmotic active substance dispenser which releases the active substance in an acidic environment, such as in the gastric liquid present in the stomach. 4a and 4b, the release rate of the active substance against time and the cumulative amount of the released active substance against time are plotted for an osmotic active substance dispenser which releases the active substance in an alkaline environment, such as in the liquid present in the intestine.

Zwar erläutern die Fig. 1 und 2 verschiedene erfindungs-gemässe Wirkstoffspender 10, aber selbstverständlich sind diese Wirkstoffspender nicht als Einschränkung einzusehen, da die Wirkstoffspender die verschiedensten Formen, Grössen und Wirkungsarten haben können, die für die Abgabe verschiedener Wirkstoffe an verschiedene biologische Lebewesen und biologische Umgebungen geeignet sind. 1 and 2 illustrate different active substance dispensers 10 according to the invention, but of course these active substance dispensers are not to be seen as a restriction, since the active substance dispensers can have the most varied shapes, sizes and types of action which are necessary for the delivery of different active substances to different biological organisms and biological ones Environments.

Es wurde nun gefunden, dass ein erfindungsgemässer osmotischer Wirkstoffspender zur Abgabe eines Wirkstoffes im Magen-Darm-Trakt verwendet werden kann. Der osmotische Wirkstoffspender weist eine Wand auf, die eine Kammer umgibt und begrenzt. Die Kammer enthält einen Wirkstoff und gegebenenfalls eine osmotisch wirksame Verbin5 It has now been found that an osmotic active substance dispenser according to the invention can be used to deliver an active substance in the gastrointestinal tract. The osmotic active ingredient dispenser has a wall that surrounds and delimits a chamber. The chamber contains an active ingredient and, if necessary, an osmotically active compound 5

10 10th

15 15

20 20th

25 25th

30 30th

35 35

40 40

45 45

50 50

55 55

60 60

65 65

659 584 659 584

4 4th

dung. In der Wand ist eine Öffnung oder ein eine Öffnung bildendes Element vorhanden, um den Wirkstoff aus dem Wirkstoffspender abzugeben. dung. An opening or an element forming an opening is present in the wall in order to release the active substance from the active substance dispenser.

Die Wand des osmotischen Wirkstoffspenders ist aus einem zusammengesetzten Material gebildet, das im wesentlichen aus Stoffen besteht, die den Wirkstoff, die osmotisch wirksame Verbindung und das biologische Milieu nicht in nachteiliger Weise beeinflussen. Die Wand ist aus einer Masse gebildet, die ein selektiv permeables polymeres Material und ein magensaftresistentes Material aufweist, die homogen oder heterogen in einer Wand gemischt oder dispergiert sind, die sich als osmotische Membran eignet. The wall of the osmotic active substance dispenser is formed from a composite material which essentially consists of substances which do not adversely affect the active substance, the osmotically active compound and the biological environment. The wall is formed from a mass which has a selectively permeable polymeric material and an enteric material which are mixed or dispersed homogeneously or heterogeneously in a wall which is suitable as an osmotic membrane.

Die für die Herstellung der semipermeablen Wand des osmotischen Wirkstoffspenders brauchbaren selektiv permeablen Polymere sind zum Beispiel Celluloseacylate, Cellu-losediacylate und Cellulosetriacylate, wie Celluloseacetat, Cellulosediacetat und Cellulosetriacetat, Alkylcellulosen, wie Ethylcellulose, Polyamide, Polyurethane und dergleichen. Geeignete semipermeable Polymere für die Herstellung von osmotischen Wirkstoffspendern sind in den US-PS Nrn. 3 845 770,3 916 899,4 008 719,4 036 228 und 4 111 210 der Patentinhaberin offenbart. The selectively permeable polymers which can be used to produce the semipermeable wall of the osmotic active substance dispenser are, for example, cellulose acylates, cellulose diacylates and cellulose triacylates, such as cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate, alkyl celluloses, such as ethyl cellulose, polyamides, polyurethanes and the like. Suitable semipermeable polymers for the production of osmotic active substance dispensers are disclosed in the patentee's US Pat. Nos. 3,845,770,3,916,899,4008,719,406,228 and 4,111,210.

Die magensaftresistenten Materialien, die mit dem semipermeablen Polymer gemischt werden können, um die Wand des Wirkstoffspenders zu bilden, sind nicht toxische magensaftresistente Materialien. Die Materialien und ihre Abbauprodukte sollten physiologisch inaktiv sein, die magensaftresistenten Materialien sollten im Magen während der Zeit, während der der Wirkstoffspender im Magen verbleibt, sich nicht lösen und nicht zerfallen, und die magensaftresistenten Materialien sollten zerfallen, sobald der Wirkstoffspender in den Darm eintritt. Zu den für die vorliegende Erfindung geeigneten magensaftresistenten Materialien gehören Materialien, die durch Enzyme im Darm-Trakt verdaut werden können, magensaftresistente Materialien, die eine ionisierbare Polysäure enthalten, häufig ein langkettiges Polymer mit ionisierbaren Carboxylgruppen, und dergleichen. Typische magensaftresistente Materialien sind zum Beispiel Keratin, ein Gemisch aus Keratin, Sandarak und Tolubalsam, Salol, ein Gemisch aus Salol, ß-Naphthylbenzoat und Acetotan-nin, ein Gemisch aus Salol und Perubalsam, ein Gemisch aus Salol und Tolubalsam, ein Gemisch aus Salol und Mastix, ein Gemisch aus Salol und Stearinsäure, ein Gemisch aus Salol und Schellack, mit Formalin behandelte Gelatine, ein Gemisch aus mit Formalin behandelter vernetzter Gelatine und Austauscherharzen, Fettsäuren, Fette, Wachse, Gemische aus Fettsäuren und Wachsen, ein Gemisch aus Myristinsäu-re, hydriertem Rizinusöl und Cholesterin, ein Gemisch aus Stearinsäure und Hammeltalg, ein Gemisch aus Stearinsäure und Tolubalsam, ein Gemisch aus Stearinsäure und Rizinusöl, Schellack, ammonisierter Schellack, ein Gemisch aus am-monisiertem Schellack und Salol, ein Gemisch aus Schellack und Wollfett, ein Gemisch aus Schellack und Cetylalkohol, ein Gemisch aus Schellack, Stearinsäure und Tolubalsam, ein Gemisch aus Schellack und n-Butylstearat, Abietinsäure, Methylabietat, Benzoin, Tolubalsam, Sandarak, ein Gemisch aus Mastix und Tolubalsam, ein Gemisch aus Mastix und Cetylalkohol, Celluloseacetatphthalat, ein Gemisch aus Celluloseacetatphthalat und einem harzartigen Träger, ein Gemisch aus Celluloseacetat und Schellack, Stärkeacetat-phthalat, saures Polyvinylphthalat, saures Methylcellulo-sephthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, 2-Eth-oxy-5-(2-hydroxy-ethoxy-methyl)-cellulosephthalsäure, saure Phthalate von Kohlehydraten, Zein, Gemische von Alkyd-harzen, ungesättigten Fettsäuren und Schellack, Hippursäu-re, ternäre Copolymerisate von Styrol, Copolymerisate von Methacrylsäure und Methylmethacrylat, wie ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Verhältnis The enteric materials that can be mixed with the semi-permeable polymer to form the wall of the drug dispenser are non-toxic enteric materials. The materials and their breakdown products should be physiologically inactive, the enteric materials should not dissolve or disintegrate in the stomach during the time the drug donor remains in the stomach, and the enteric materials should disintegrate as soon as the drug donor enters the intestine. Enteric-resistant materials suitable for the present invention include materials that can be digested by enzymes in the intestinal tract, enteric-resistant materials containing an ionizable polyacid, often a long chain polymer with ionizable carboxyl groups, and the like. Typical enteric-resistant materials are, for example, keratin, a mixture of keratin, sandarak and toluene balsam, salol, a mixture of salol, β-naphthylbenzoate and acetotan-nin, a mixture of salol and Peru balsam, a mixture of salol and toluene balsam, a mixture of salol and mastic, a mixture of salol and stearic acid, a mixture of salol and shellac, gelatin treated with formalin, a mixture of crosslinked gelatin treated with formalin and exchange resins, fatty acids, fats, waxes, mixtures of fatty acids and waxes, a mixture of myristic acid re, hydrogenated castor oil and cholesterol, a mixture of stearic acid and mutton tallow, a mixture of stearic acid and toluene balsam, a mixture of stearic acid and castor oil, shellac, ammoniated shellac, a mixture of ammoniated shellac and salol, a mixture of shellac and wool fat, a mixture of shellac and cetyl alcohol, a mixture of shellac, stearic acid and toluene balsam, a mixture of Shellac and n-butyl stearate, abietic acid, methyl abietate, benzoin, toluene balsam, sandarak, a mixture of mastic and toluene balsam, a mixture of mastic and cetyl alcohol, cellulose acetate phthalate, a mixture of cellulose acetate phthalate and a resinous carrier, a mixture of cellulose acetate and shellac acetate and shellac acetate phthalate, acidic polyvinyl phthalate, acidic methyl cellulose sephthalate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, 2-eth-oxy-5- (2-hydroxy-ethoxy-methyl) cellulose phthalic acid, acid phthalates of carbohydrates, zein, mixtures of alkyd resins, unsaturated fatty acids and shellac, Hippuric acid, ternary copolymers of styrene, copolymers of methacrylic acid and methyl methacrylate, such as a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate in the ratio

50 : 50 und ein Copolymer von Methacrylsäure und Methylmethacrylat im Verhältnis 30 : 70, ein Copolymer von Styrol und hydrolysiertem Maleinsäureanhydrid, Poly-(methylvi-nylether/maleinsäureanhydrid), ein carboxyliertes Copolymer von Vinylacetat, Kolophonium, Gemische von Zein und Carboxymethylcellulose, saures Methylcellulosephthalat, ein Copolymer von Styrol und Maleinsäuremonoester, Terpoly-mere von Styrol, Maleinsäure und Maleinsäuremonoestern, Isopropylpartialester von Poly-(vinylmethylether/maleinsäu-reanhydrid), Halbester von Poly-(ethylen/maleinsäureanhy-drid), Halbester von Poly-(vinylmethylether/maleinsäurean-hydrid), Fällungs-, Assoziations- und Polyelektrolytpolyme-risate, wie Gemische von Polyacrylsäure und Polyvinylpyr-rolidon, Gemische von Polyacrylsäure mit Polyethylenoxid, Gemische von Poly-(methylvinylether/maleinsäureanhydrid) mit Polyvinylpyrrolidon, Gemische von Calciumchlorid mit Poly-(acrylamid), Gemische von Aluminiumsulfat und Polyacrylamid), Aminosäuren mit einem isoelektrischen Punkt unter pH 7, wie Alanin, Asparaginsäure, Cystin, Glutaminsäure, Glycin, Isoleucin, Leucin, Methionin, Phenylalanin, Prolin, Sarkosin, Serin, Threonin, Tryptophan, Tyrosin, Va-lin und dergleichen. Die Menge des magensaftresistenten Materials, die mit dem semipermeablen Polymer gemischt wird, beträgt in der Regel ca. 0,5 bis 40 Gew.%. Typische magensaftresistente Materialien sind in Remington's Phar-maceutical Sciences, 13. Aufl., Seiten 604 und 605,1965, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA), und in Biophar-maceutics and Relevant Pharmacokinetics, 1. Aufl., Seiten 158 bis 165,1971, Drug Intelligence Publications, Hamilton, Illinois (USA) diskutiert. 50:50 and a copolymer of methacrylic acid and methyl methacrylate in a ratio of 30:70, a copolymer of styrene and hydrolyzed maleic anhydride, poly (methylvinyl nyl ether / maleic anhydride), a carboxylated copolymer of vinyl acetate, rosin, mixtures of zein and carboxymethyl cellulose, acidic methyl cellulose phthalate , a copolymer of styrene and maleic acid monoester, terpolymers of styrene, maleic acid and maleic acid monoesters, isopropyl partial esters of poly (vinyl methyl ether / maleic anhydride), half esters of poly (ethylene / maleic anhydride), half esters of poly (vinyl methyl ether / maleic acid hydride), precipitation, association and polyelectrolyte polymers, such as mixtures of polyacrylic acid and polyvinylpyrrolidone, mixtures of polyacrylic acid with polyethylene oxide, mixtures of poly (methyl vinyl ether / maleic anhydride) with polyvinyl pyrrolidone, mixtures of calcium chloride with poly (acrylamide) , Mixtures of aluminum sulfate and polyacrylamide), amino acids with egg an isoelectric point below pH 7 such as alanine, aspartic acid, cystine, glutamic acid, glycine, isoleucine, leucine, methionine, phenylalanine, proline, sarcosine, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, Va-lin and the like. The amount of enteric material that is mixed with the semi-permeable polymer is usually about 0.5 to 40% by weight. Typical enteric-resistant materials are in Remington's Pharmaceutical Sciences, 13th ed., Pages 604 and 605, 1965, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA), and in Biopharmaceuticals and Relevant Pharmacokinetics, 1st ed., Pages 158-165, 1971, Drug Intelligence Publications, Hamilton, Illinois (USA).

Der hier verwendete Ausdruck «Öffnung oder eine Öffnung bildendes Element» umfasst grosse und kleine Öffnungen, Bohrungen, Löcher und dergleichen in der Wand; der Ausdruck umfasst auch ein erodierbares Element in der Wand, wie ein Gelatinestopfen, der in dem Verwendungsmilieu erodiert wird und eine Öffnung bildet. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Öffnungen und den maximalen und minimalen Abmessungen für Öffnungen sind in den US-PS Nr. 3 845 770 und Nr. 3 916 899 offenbart. The term “opening or an opening-forming element” used here includes large and small openings, bores, holes and the like in the wall; the term also includes an erodible element in the wall, such as a gelatin plug, which is eroded in the environment of use and forms an opening. A detailed description of osmotic openings and the maximum and minimum dimensions for openings are disclosed in U.S. Patent Nos. 3,845,770 and 3,916,899.

Gegebenenfalls werden Weichmacher in die Wandformulierung eingeschlossen, um der Wand Flexibilität zu verleihen und die Auflösung und anschliessende Auslaugung der magensaftresistenten Materialien zu erleichtern. Derartige Weichmacher sind zum Beispiel Triethylcitrat, Tributylci-trat, Tributyrin, Butylphthalylbutylglycolat, Triacetin, Poly-ethylenglycol, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Ace-tyltri-2-ethylhexylcitrat, Sorbit, Glycerin, Maisöl, Rizinusöl, Baumwollsamenöl und dergleichen. If necessary, plasticizers are included in the wall formulation in order to give the wall flexibility and to facilitate the dissolution and subsequent leaching out of the enteric-resistant materials. Such plasticizers are, for example, triethyl citrate, tributyl citrate, tributyrin, butyl phthalyl butyl glycolate, triacetin, polyethylene glycol, acetyl triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, acetyl tri-2-ethylhexyl citrate, sorbitol, glycerol oil and the like, cotton oil, corn oil, corn oil.

Der hier verwendete Ausdruck «Wirkstoff» umfasst allgemein beliebige Verbindungen, Mischungen, Wirkstoffor-mulierungen oder Gemische davon, die aus dem Wirkstoffspender abgegeben werden können, um ein vorteilhaftes und nützliches Ergebnis hervorzurufen. Der Ausdruck «Wirkstoff» umfasst spezifisch beliebige Substanzen, die bei Menschen und Tieren einschliesslich Vögeln, Fischen und Reptilien eine lokale oder eine systemische Wirkung hervorrufen. Der Ausdruck «Tiere» umfasst warmblütige Tiere einschliesslich Primaten, im Sport verwendete Tiere, in der Landwirtschaft gezüchtete Tiere, Hunde, Katzen, Labora-tioriumstiere und dergleichen. Die mittels der erfindungsgemässen Wirkstoffspender verabreichbaren Wirkstoffe umfassen anorganische und organische Wirkstoffe, wie auf das zentrale Nervensystem einwirkende Wirkstoffe einschliesslich Hypnotika, Sedativa, Psychoanaleptika, Tranquilizer, Steroidantagonisten, Laxative, Antidepressiva, Anticonvulsiva, Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Anästhetika, Antiphlogistika, Antimalariamittel, Hormone, Sympathiko-mimetika, Antibiotika, Diuretika, Mittel gegen Parasiten, The term “active ingredient” used here generally encompasses any compounds, mixtures, active ingredient formulations or mixtures thereof which can be released from the active ingredient dispenser in order to produce an advantageous and useful result. The term “active ingredient” specifically includes any substances that have a local or systemic effect on humans and animals, including birds, fish and reptiles. The term "animals" includes warm-blooded animals including primates, animals used in sports, animals raised in agriculture, dogs, cats, laboratory animals and the like. The administrable by means of the inventive active substance dispenser agents include inorganic and organic substances, such as acting on the central nervous system agents including hypnotics, sedatives, psychic energizers, tranquilizers, steroid antagonists, laxatives, antidepressants, anticonvulsants, muscle relaxants, antiparkinson agents, anesthetics, anti-inflammatories, antimalarials, hormones, sympatho -mimetics, antibiotics, diuretics, anti-parasite agents,

5 5

10 10th

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20 20th

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Antitumormittel, Antidiabetika, Nährstoffe und dergleichen. Repräsentative Beispiele von spezifischen Wirkstoffen sind Aminobarbital, Aminophyllin, Aminosalicylsäure, Am-moniumbiphosphat, Ammoniumchlorid, Amylase, Antihist-amine, Aspirin, Atropinsulfat, Avazym, Choledyl, Chymo- 5 ral, Chymoral-100, Chymotrypsin, Diason-Natrium, Di-ethylstilböstrol, E-Mycin, Ery-Tab, Erythromycin, Ephe-drinhydrochlorid, Ferrosulfat, Gentianaviolett, Hemicellula-se, Hydralazin, Hyoscinhydrobromid, Hyoscyaminsulfate, Ilotycin, Lipase, Methenaminmandelat, Orenzym, Ochsen- 10 gallenextrakt, Oxtriphyllin, Pancreatin, Papain, Phénobarbital, Kaliumchlorid, Kaliumdiodid, Kaliumthiocyanat, Chi-nidinsulfat, r-p-Mycin, Robimycin, Natriumaminobenzoat, Natriumbiphosphat, Natriumchlorid, Natriumsalicylat, Na-triumsecobarbital, Stilböstrol, Stilbetin, Sulfasalazin, Thy- 15 roid und Urethan. Anti-tumor agents, anti-diabetic agents, nutrients and the like. Representative examples of specific active substances are aminobarbital, aminophylline, aminosalicylic acid, ammonium biphosphate, ammonium chloride, amylase, antihist amines, aspirin, atropine sulfate, avazyme, choledyl, chymoral, chymoral-100, chymotrypsin, diason-sodium, di-ethylstil , E-Mycin, Ery-Tab, Erythromycin, Ephe-drin hydrochloride, Ferrosulfate, Gentian violet, Hemicellula-se, Hydralazin, Hyoscinhydrobromid, Hyoscyaminsulfate, Ilotycin, Lipase, Methenaminmandelat, Orenzym, Ochsen- 10 gallen extract, Pancreatinarblin extract, Pancreatinarblin extract, Pancreatinarblin extract, Pancreatin extract, Pancreatin extract, Pancreatin extract, Potassium chloride, potassium iodide, potassium thiocyanate, chiidine sulfate, rp-mycine, robimycin, sodium aminobenzoate, sodium biphosphate, sodium chloride, sodium salicylate, sodium secobarbital, stilbenestrol, stilbetine, sulfasalazine, thyroid roid and urethane.

Die in dem Wirkstoffspender vorhandene Menge des Wirkstoffes variiert in Abhängigkeit von der Aktivität und der Menge des Wirkstoffes, die dem Menschen oder Tier verabreicht werden soll. Im allgemeinen enthält der osmoti- 20 sehe Wirkstoffspender 0,05 mg bis 3 g oder mehr, wobei einzelne Wirkstoffspender zum Beispiel 5 mg, 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg und dergleichen enthalten. Der Wirkstoff kann in dem Wirkstoffspender in verschiedenen Formen vorliegen, beispielsweise als Dispersion, Granulat, 25 Pulver, gepresste Masse, Film und dergleichen. Die nützlichen Wirkstoffe und ihre vorliegenden Dosierungen sind bekannt aus Pharmaceutical Sciences von Remington, 15. The amount of the active ingredient present in the active ingredient dispenser varies depending on the activity and the amount of the active ingredient to be administered to humans or animals. In general, the osmotic active substance dispenser contains 0.05 mg to 3 g or more, with individual active substance dispensers containing, for example, 5 mg, 25 mg, 50 mg, 125 mg, 250 mg, 500 mg and the like. The active substance can be present in the active substance dispenser in various forms, for example as a dispersion, granules, powder, pressed mass, film and the like. The beneficial agents and their present dosages are known from Pharmaceutical Sciences from Remington, 15.

Aufl., 1975, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA); The Drag, The Nurse, The Patient Including Current Drug 30 Ed., 1975, Mack Publishing Co., Easton, PA (USA); The Drag, The Nurse, The Patient Including Current Drug 30

Handbook, 1974—1976 von Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA (USA); Physician Desk Reference, 33. Aufl., 1979, Médical Economies, Oradell, NJ (USA); Ann. of Allergy, Bd. 41, Seiten 75 bis 77,1979; Arzneim. Forsch., Bd. 25, Seiten 1629 bis 1935,1975; und J. Inter. 35 Med. Res., Bd. 7, Seiten 335 bis 338, 1979. Handbook, 1974-1976 by Falconer et al., Saunder Company, Philadelphia, PA (USA); Physician Desk Reference, 33rd Ed., 1979, Médical Economies, Oradell, NJ (USA); Ann. of Allergy, vol. 41, pages 75 to 77, 1979; Pharm. Forsch., Vol. 25, pages 1629 to 1935, 1975; and J. Inter. 35 Med. Res., Vol. 7, pages 335 to 338, 1979.

Der Ausdruck «osmotisch wirksame Verbindung», wie er hier verwendet wird, umfasst anorganische und organische Verbindungen, die im gelösten Zustand eine osmotische Druckdifferenz an der Wand des Wirkstoffspenders gegen- 40 über einer äusseren Flüssigkeit aufweisen. Die osmotisch wirksamen Verbindungen werden zweckmässig durch homogenes oder heterogenes Vermischen mit dem Wirkstoff in der Kammer des Wirkstoffspenders verwendet. Bei Gebrauch des Wirkstoffspenders ziehen diese Verbindungen osmotisch 45 Flüssigkeit in den Wirkstoffspender, um eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung zu bilden, die osmotisch aus dem Wirkstoffspender freigesetzt wird und gleichzeitig gelösten und ungelösten Wirkstoff transportiert. Zu den osmotisch wirksamen Verbindungen gehören Magnesiumsulfat, 50 Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumchlorid, saure Kaliumsalze und andere Salze von Kalium mit Säuren, Mannit, Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Raffinose, Saccharose, Glucose und dergleichen. Die osmotisch wirksame Verbin- 55 dung liegt vorzugsweise anfanglich im Überschuss vor, und sie kann eine beliebige physikalische Form haben,, wie Partikel, Kristalle, Stücke, Granulate und dergleichen. Die Menge an osmotisch wirksamer Verbindung in einem Wirkstoffspender beträgt in der Regel 0,5 bis 500 mg oder mehr. 60 The term “osmotically active compound” as used here encompasses inorganic and organic compounds which, in the dissolved state, have an osmotic pressure difference on the wall of the active substance dispenser compared to an external liquid. The osmotically active compounds are expediently used by homogeneously or heterogeneously mixing with the active substance in the chamber of the active substance dispenser. When the active substance dispenser is used, these compounds draw osmotic liquid into the active substance dispenser in order to form a solution of the osmotically active compound which is released osmotically from the active substance dispenser and at the same time transports dissolved and undissolved active substance. The osmotically active compounds include magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, potassium chloride, acid potassium salts and other salts of potassium with acids, mannitol, urea, inositol, magnesium succinate, raffinose, sucrose, glucose and the like. The osmotically active compound is preferably initially in excess and can be of any physical form, such as particles, crystals, pieces, granules and the like. The amount of osmotically active compound in an active substance dispenser is usually 0.5 to 500 mg or more. 60

Der erfindungsgemässe osmotische Wirkstoffspender kann mittels Standardmethoden hergestellt werden. In einer Ausführungsform zum Beispiel wird der Wirkstoff mit anderen Bestandteilen durch Mahlen in der Kugelmühle, Kalandrieren, Rühren und Pressen zu einer vorbestimmten Form 65 gemischt. Die Materialien, die die Wand bilden, können zu einer Masse gemischt und durch Tauchen, Formpressen oder Sprühen auf den gepressten Wirkstoffkern aufgebracht s The osmotic active substance dispenser according to the invention can be produced using standard methods. For example, in one embodiment, the active ingredient is mixed with other ingredients by ball milling, calendering, stirring, and pressing into a predetermined shape 65. The materials that form the wall can be mixed into a mass and applied to the pressed active substance core by dipping, compression molding or spraying

werden. Eines der Verfahren zur Aufbringung der Wand ist die Sprühbeschichtung. Die Sprühbeschichtungsmethode kann in der Weise zur Herstellung einer Wand verwendet werden, wie sie in der US-PS Nr. 2 799 341, in J. Am. will. One of the methods of applying the wall is spray coating. The spray coating method can be used to make a wall as described in U.S. Patent No. 2,799,341, J. Am.

Pharm. Assoc., Bd. 48, Seiten 451 bis 459, 1959 und J. Am. Pharm. Assoc., Bd. 49, Seiten 82 bis 84, 1960 beschrieben ist. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 to 459, 1959 and J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 49, pages 82-84, 1960.

Zu den Lösungsmitteln, die für die Herstellung der Wand verwendet werden können, gehören Wasser, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, haloge-nierte Lösungsmittel, cycloaliphatische Lösungsmittel, aromatische Lösungsmittel, heterocyclische Lösungsmittel und Gemische davon. Typische Lösungsmittel sind u. a. Aceton, Diacetonalkohol, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, Methylisobutylketon, n-Heptan, Methylendichlorid, Ethy-lendichlorid, Gemische, wie Aceton und Wasser, Ethanol und Wasser, Aceton und Ethylalkohol, Methylendichlorid und Methanol, Ethylendichlorid und Methanol und dergleichen. The solvents that can be used to make the wall include water, ketones, esters, ethers, alcohols, aliphatic hydrocarbons, halogenated solvents, cycloaliphatic solvents, aromatic solvents, heterocyclic solvents, and mixtures thereof. Typical solvents include a. Acetone, diacetone alcohol, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, methyl isobutyl ketone, n-heptane, methylene dichloride, ethylene-dichloride, mixtures such as acetone and water, ethanol and water, acetone and ethyl alcohol, methylene dichloride and methanol, ethylene dichloride and methanol and the like.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung. The following example illustrates the invention.

Beispiel example

Ein osmotischer Wirkstoffspender für die Abgabe des nützlichen Wirkstoffes Hydralazinhydrochlorid wird folgen-dermassen hergestellt: eine Wirkstofformulierung, die den Inhalt der Kammer des Wirkstoffspenders darstellen soll, wird hergestellt, indem man 275 mg wiegende Wirkstoffkerne herstellt, die aus 18,2 Gew.% Hydralazinhydrochlorid, 75,9 Gew.% Mannit, 2,9 Gew.% Hydroxypropylmethylcel-lulose und 3 Gew.% Stearinsäure bestehen; die Bestandteile werden zu einer homogenen Formulierung vermischt und durch Pressen der Masse in einem 9,5 mm-Standardhohl-stempel in einer Manesty-Presse bei 1,5 t Presskraft zu einem vorgeformten Kammerinhalt verformt. An osmotic active substance dispenser for the delivery of the useful active substance hydralazine hydrochloride is produced as follows: an active substance formulation which is intended to represent the contents of the chamber of the active substance dispenser is produced by producing 275 mg active substance cores, which consist of 18.2% by weight hydralazine hydrochloride, 75.9% by weight of mannitol, 2.9% by weight of hydroxypropylmethyl cellulose and 3% by weight of stearic acid; the components are mixed to a homogeneous formulation and shaped into a pre-shaped chamber content by pressing the mass in a 9.5 mm standard hollow punch in a Manesty press with a pressing force of 1.5 t.

Als nächstes wird der formgepresste Wirkstoffkern in eine Sprühbeschichtungsmaschine gebracht und mit einer Masse aus einem semipermeablen Bestandteil und einem magensaftresistenten Bestandteil beschichtet, die aus 35 Gew.% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8%, 35 Gew.% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0% sowie 15 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose-phthalat der Sorte 50 und 15 Gew.% Triacetin als magensaftresistenter Bestandteil bestand. Diese Masse wurde aus einer Lösung in einem Lösungsmittelsystem, das im wesentlichen aus 1900 g Methylenchlorid und 1900 g Methanol bestand und einen Feststoffgehalt von 5 Gew.% hatte, aufgebracht. Die Wirkstoffspender wurden bis zu einem Wandgewicht von annähernd 19 mg beschichtet und in einem Luftofen bei 50°C getrocknet. Durch die Wand wurde mit einem Laserstrahl eine 0,25 mm-Öffnung gebohrt, um die Herstellung des osmotischen Wirkstoffspenders zu beenden. Next, the molded active substance core is placed in a spray coating machine and coated with a mass of a semipermeable component and an enteric component, which consists of 35% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 39.8%, 35% by weight cellulose acetate with an acetyl content of 32 , 0% and 15% by weight of hydroxypropylmethyl cellulose phthalate of the 50 and 15% by weight triacetin existed as an enteric component. This mass was applied from a solution in a solvent system which consisted essentially of 1900 g of methylene chloride and 1900 g of methanol and had a solids content of 5% by weight. The active ingredient dispensers were coated to a wall weight of approximately 19 mg and dried in an air oven at 50 ° C. A 0.25 mm opening was drilled through the wall with a laser beam to complete the manufacture of the osmotic drug dispenser.

In Fig. 3a wird gezeigt, dass der Wirkstoffspender den Wirkstoff in Magenflüssigkeit mit einer durchschnittlichen Geschwindigkeit von angenähert 0,5 mg/Std. freigibt. Die gemessene Freigabegeschwindigkeit dieses Wirkstoffspenders in Darmflüssigkeit, die in Fig. 4a dargestellt ist, nimmt auf das Sechsfache bis zu einer Geschwindigkeit von angenähert 3 mg/Std. zu. Die kumulative freigesetzte Menge in Magenflüssigkeit ist aus Fig. 3b ersichtlich, und die kumulative freigesetzte Menge in Darmflüssigkeit ist in Fig. 4b ersichtlich. Mit diesem Wirkstoffspender identische Systeme, die aber mit nicht magensaftresistenten Materialien, die 15 Gew.% Hydroxypropylmethylcellulose der Sorte 606 und 15 Gew.% Polyethylenglycol 4000 anstelle des magensaftresistenten Bestandteils in dieser Celluloseacetatwand hergestellt sind, geben den Wirkstoff in Magenflüssigkeit und in Darmflüssigkeit mit der gleichen Geschwindigkeit frei. In Fig. 3a it is shown that the drug donor the drug in gastric fluid at an average rate of approximately 0.5 mg / hour. releases. The measured release rate of this active substance dispenser in intestinal fluid, which is shown in FIG. 4a, increases six-fold up to a rate of approximately 3 mg / hour. to. The cumulative amount released in gastric fluid can be seen in Figure 3b and the cumulative amount released in intestinal fluid can be seen in Figure 4b. Systems identical to this active substance dispenser, but which are produced with non-enteric materials which contain 15% by weight hydroxypropylmethylcellulose of the 606 type and 15% by weight polyethylene glycol 4000 instead of the enteric component in this cellulose acetate wall, give the active substance in the gastric fluid and intestinal fluid with the same Speed free.

3 Blatt Zeichnungen 3 sheets of drawings

Claims

659 584 PATENT CLAIMS

1. Osmotic active ingredient dispenser (10) for the controlled delivery of an active ingredient formulation in the gastrointestinal tract, characterized by a) a shaped wall (12) which is formed from a mass which consists essentially of a semi-permeable material mixed with an enteric material Material consists and which b) surrounds and forms a chamber (14) which contains an active substance formulation which is soluble in the outer liquid which enters the chamber (14) and an osmotic pressure difference on the wall (12) with respect to the outer Has liquid when the active substance dispenser (10) is in the gastrointestinal tract, and c) surrounds and forms an opening (13) or an element forming an opening (13) in the wall (12), the opening (13 ) communicates with the chamber (14) and the surroundings of the osmotic active substance dispenser (10) in order to release an active substance formulation from the active substance dispenser (10) for a longer period of time.

2. Active substance dispenser according to claim 1, characterized in that the active substance formulation contains or consists of a unit dose quantity of the active substance (15).

3. Active substance dispenser according to claim 1 or 2, characterized in that the active substance formulation contains an osmotically active compound (16).

4. Active substance dispenser according to one of claims 1 to 3, characterized in that the wall (12) of the osmotic active substance dispenser (10) has the property of controlling its permeability to liquids of the gastrointestinal tract itself.

5. Active substance dispenser according to one of claims 1 to 4, characterized in that the semipermeable material maintains its physical and chemical integrity in the gastrointestinal tract.

6. active substance dispenser according to one of claims 1 to 5, characterized in that the enteric material dissolves in the intestine.

7. active ingredient dispenser according to one of claims 1 to 5, characterized in that the enteric material in the intestine is leached out of the wall (12).

8. active ingredient dispenser according to one of claims 1 to 5, characterized in that the enteric material disintegrates in the intestine.

9. active ingredient dispenser according to one of claims 1 to 5, characterized in that the enteric material is changed by the alkaline environment of the intestine.

10. Active substance dispenser according to one of claims 1 to 9, characterized in that the active substance dispenser (10) has a shape and size suitable for oral use.

11. Active substance dispenser according to one of claims 1 to 10, characterized in that the active substance has a therapeutic effect.