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Verfahren zur Herstellung von Tabletten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit zeitlich gesteuerter Abgabe des wirksamen Stoffes, insbesondere Arzneimitteltabletten.
Es sind bereits Tabletten bekannt, bei welchen durch Aufbringen von Überzügen z. B. aus Keratin, mit Formaldehyd gehärteter Gelatine, Kollodium, höheren Alkoholen, Wachsen oder Celluloseacetatphthalat eine an und für sich verzögerte Abgabe der wirksamen Stoffe herbeigeführt wird. Bei der Verabreichung solcher Tabletten wird aber dem Patienten bis zur Auflösung des Überzuges kein wirksamer Stoff zugeführt, sondern der wirKsame Stoff wird erst nach Auflösung des Überzuges freigegeben, u. zw. nicht kontinuierlich, sondern augenblicklich. Tabletten dieser Art lassen somit keine zeitlich gesteuerte Abgabe des wirksamen Stoffes zu, sondern sind vielmehr als schwer zerfallbare Tabletten zu bezeichnen.
Weiterhin sind Tabletten bekannt, deren Zerfall durch den PH-Wert der vorhandenen Flüssigkeit bewirkt wird. Auch bei diesen Tabletten wird der wirksame Stoff zur Gänze abgegeben, sobald der Überzug aufgelöst worden ist.
Ferner sind leicht zerfallbare Tabletten, sogenannte Quellstofftabletten, bekannt. die z. B. AgarAgar und quellbare Celluloseprodukte enthalten, unter gewissen Bedingungen aufquellen und dabei Gallerten oder viskose Lösungen bilden und den wirksamen Stoff der Tablette freigeben. Solche Quellstofftabletten können zur Beschleunigung der Auflösung zusätzlich sogenannte Sprengmittel enthalten. Diese Tabletten haben den Nachteil, dass es bei peroraler Einnahme derselben im Magen bzw. im Darm zur Bildung voluminöser Gele oder hochviskoser Massen kommt, die aus indifferente, unverdaulichem Material bestehen und beispielsweise Magenfü1lungen oder Stuhlverstopfungen hervorrufen können. Den gleichen Nachteil weisen auch die sogenannten Boluskugeln auf.
Sämtliche oben angegebenen Nachteile dürften darauf zurückzuführen sein, dass der wirksame Stoff in allen Fällen nur oberflächlich mit einer eine Verzögerung bzw. Beschleunigung bewirkenden Schutzschicht umgeben ist. Sobald diese Schicht entfernt wird, wird der wirksame Stoff zur Gänze freigegeben.
Schliesslich ist es auch bekannt, Granalien oder Tabletten durch Zumischung von z. B. Calcium- stearat hydrophob zu machen. Auf diese Weise konnte man Granalien mit unterschiedlichen Auflösungsverhältnissen in Wasser erzeugen, doch ergab sich bei diesen Produkten der Nachteil, dass die Auflösung des wirksamen Stoffes nicht mit ausreichender Genauigkeit vorausgesagt werden konnte.
Den Gegenstand der Erfindung bildet nun ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, bei welchen der wirksame Stoff in einer Gerüststruktur eines unlöslichen. Stoffes eingebettet ist und allmählich innerhalb eines bestimmten Zeitraumes aus den Gängen dieses Gerüstes durch Eindringen der vorhandenen Flüssigkeit kontinuierlich herausgelöst wird. Das Gerüst des unlöslichen Stoffes bleibt wenigstens so lange bestehen, bis der wirksame Stoff gänzlich herausgelöst worden isc.
Demgemäss betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit zeitlich gesteuerter Abgabe des wirksamen Stoffes, insbesondere Arzneimitteltabletten, die aus einem bei den Anwendungsbedingungen der Tabletten unlöslichen, festen, zusammenhängenden, Skelettstruktur aufweisenden Gerüststoff und einem darin eingelagerten löslichen, wirksamen Stoff bestehen, der aus dem Gerüststoff unter den Anwendungsbedingungen allmäh-
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lich herausgelöst wird, wobei der unlösliche Gerüststoff in Pulverform mit dem löslichen wirksamen Stoff in Pulverform gemischt und zu Tabletten verpresst wird, wobei dieses Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, dass als unlöslicher Gerüststoff ein thermoplastisches oder wärmehärtbares Harz oder ein nicht quellbares Cellulosederivat, wie Celluloseacetat, verwendet wird.
Die als unlösliche Geruststoffe verwende- ten Stoffe werden vom Organismus gut vertragen, geben zu keinerlei Beschwerden Anlass und werden rasch und unverändert ausgeschieden.
Aus Gründen der Vollständigkeit soll an dieser Stelle auch erwähnt werden, dass die Verwendung von in Wasser unlöslichen Polyvinylverbindungen, Polystyrol und Estern der polymeren Acryl-, Methacryloder Itaconsäure zur Herstellung von Kapseln, Pillen und Pastillen an sich bekannt ist, doch handelt es sich dabei nicht um Tabletten, in welchen ein löslicher wirksamer Stoff in einem unlöslichen Gerüststoff eingelagert ist.
Die Eigenschaften und Mengen des unlöslichen Stoffes werden gemäss vorliegender Erfindung so gewählt, dass nach dem Verpressen der Pulvermischung das unlösliche Material eine feste, zusammenhän- gende Gerüststruktur bildet, deren Zwischenräume porenähnliche, untereinander verbundene, zusammenhängende Kanäle und Gänge bilden, in denen der lösliche Stoff in dichter Form eingelagert ist.
Die Tabletten müssen eine bestimmte minimale Menge des löslichen Stoffes enthalten, da sonst die Teilchen des löslichen Stoffes fast zur Gänze von den Teilchen des unlöslichen Stoffes umgeben sein könnten und die Auflösung des löslichen Materials vermindert oder überhaupt verhindert wäre. Wenn Tabletten mit einer überaus geringen Menge des löslichen Stoffes, z. B. einem medizinisch wirksamen Stoff, hergestellt werden sollen, der z. B. in einer Menge von 1 mg oder 1 cg vorliegt, dann soll der lös- liche Stoff mit einem in Wasser löslichen Füllmittel in Pulverform und in einer solchen Menge vermischt werden, dass das Gesamtvolumen an löslichem Material die erforderliche MinJesnnenge ergibt.
Bei der Herstellung von Arzneitabletten kann dieses Füllmittel aus therapeutisch und physiologisch unwirksamen Stoffen, wie z. B. Natriumazetat, Natriumchlorid oder Milchzucker, oder auch aus andern, gewünschten und verträglichen Stoffen bestehen.
Der zur Anwendung gelangende wirksame Stoff muss nicht unbedingt in gepulverter fester Form vorliegen. Eine flüssige Substanz, z. B. ein medizinisch wirksamer Stoff. kann ebenso in eine Tablette eingebracht werden, indem man den flüssigen Stoff mit einer genügenden Menge eines solchen gepulverten
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te Füllmittel in Form von getrennten Teilchen erhalten lässt, die sich im allgemeinen leicht mit dem unlöslichen Stoff zu einer zur Tablettierung geeigneten Mischung vereinigen lassen, worauf man dann das die Flüssigkeit enthaltende Füllmittel in der oben angeführten Weise mit ein\. unlöslichen Material vermischt und aus dieser Mischung Tabletten formt.
Wie bereits ausgeführt, ist das relative Verhältnis des löslichen Stoffes zum unlöslichen Stoff von weitestgehender Bedeutung in bezug auf die Lösungsgeschwindigkeit. Das Diagramm in Fig. 1 z. B. zeigt die Lösungsgeschwindigkeit für 3 Tabletten, von denen jede 25% Amobarbital als lösliches Medikament, verschiedene Mengen an Polyvinylchlorid als unlöslichen Stoff und den Rest in Form von Natriumazetat als lösliches, unwirksames Füllmittel enthält. Die im Diagramm mit A bezeichnete Tablette enthält 22, 5%, die mit B bezeichnete 30% und die mit C benannte 401o Polyvinylchlorid.
Wie auf Grund von Beobachtungen festgestellt werden konnte, wurden bei den Tabletten mit 22, 5,'ilo Polyvinylchlorid 85% der ursprünglichen Gesamtmenge des Amobarbital nach 8 Stunden, bei den Tabletten mit 40% Polyvinylchlorid hingegen nur 60% des ursprünglichen Amobarbitals gelöst.
Fig. 1 zeigt, dass es gemäss der Erfindung möglich ist, eine Tablette herzustellen, die nur 22. 5"/0 des unlöslichen Stoffes enthält. Eine derartige Tablette hat jedoch fur praktische Zwecke eine unzureichende Festigkeit. Aus diesem Grunde wird es vorgezogen, Tabletten herzustellen, deren Gehalt an unlöslichem Stoff etwa 40-95% beträgt. Wenn das lösliche Material eine verhältnismässig geringe Losungsgeschwindigkeit besitzt, kann ein Gehalt von etwa 40 bis etwa 50% des unlöslichen ausreichen, wogegen für den Fall, dass das lösliche Material sehr leicht löslich ist, ein Gehalt von etwa 80 bis etwa 95% an unlöslichem Material geeignet sein kann.
Es wurde gefunden, dass es zweckmässig ist, die löslichen mit den unlöslichen Stoffen in einem Ge-
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vermischen. Die praktisch am besten einzusetzende Menge des unlöslichen Materials kann rasch in je- dem Fall durch einfache Versuche festgestellt werden.
Wenn es zweckmässig ist, die Festigkeit des porösen Gerüstes noch zu erhöhen, so ist dies z. B. mög- lich. wenn man als unlösliches Material einen thermoplastischen oder wärmehartbaren Stoff wählt und die erhaltene Tablette vorsichtig einer Hitzebehandlung unterwirft, wobei jedoch Voraussetzung ist, dass
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schwaches Sintern oder Schmelzen der unlöslichen Körnungen und als Folge davon eine Erhöhung der Festigkeit der porösen Gerüststruktur.
Bei der Erzeugung medizinischer Tabletten ist ein Festigkeitsgrad gemessen mit dem Strong-Cobb- Prüfgerät von etwa 6 bis etwa 15 kg zweckmässig. Im allgemeinen aber wird eine Festigkeit von etwa
10 bis 12 kg bevorzugt. Der für die Herstellung der fertigen Tabletten anzuwendende spezifische Press- druckbereich kann nicht allgemein für alle möglichen Zusammensetzungen und Tabletten, die mit einer
Verzögerungsschicht und/oder einem Überzug versehen sind, angegeben werden.
Abgesehen vom Verhältnis zwischen löslichem und unlöslichem Stoff und selbstverständlich auch von der Geschwindigkeit des Herauslösens des löslichen Stoffes aus dem Produkt, spielt für die Einstel- lung jener Geschwindigkeit, mit der der lösliche Stoff von der Tablette freigegeben wird, die Korngrösse des löslichen Materials eine bedeutende Rolle. Für Arzneitabletten soll die Korngrösse des löslichen Ma- terials verhältnismässig gleichförmig sein und im allgemeinen etwa 0, 1-1, 0 mm im Durchmesser be- tragen.
Die Grösse der Teilchen des unlöslichen Stoffes erscheint in bezug auf die Lösungsgeschwindigkeit des löslichen Materials nicht von besonderer Bedeutung. Die Grösse der Teilchen oder Körnungen des un- löslichen Materials soll vorzugsweise etwa 0, l-etwa l, 0 mm betragen, da es hiedurch möglich ist, so- wohl einen zufriedenstellenden Arbeitsfluss in der Tablettenmaschine, als auch eine hohe Genauigkeit in bezug auf die Dosierung zu erreichen. Die Korngrösse kann aber auch etwas kleiner oder grösser gewählt werden.
Die Lösungsgeschwindigkeit des löslichen Materials hängt ausserdem von der äusseren Form der Tablette ab. Demzufolge wird aus einer Tablette mit spezifisch grosser Oberfläche, also z. B. einer flach ausgebildeten Tablette, der Anteil an löslichem Material schneller in Freiheit gesetzt werden als aus einer Tablette mit spezifisch kleiner Oberfläche, wie z. B. einer sphärischen bzw. kugelförmigen Ta- 'blette.
Manchmal ist es vorteilhaft, das gepulverte lösliche Material, z. B. mittels der aus der pharmazeu- tischen Industrie bekannten Granulationsmethoden, zu agglomerieren, um grössere Körnungen zu erhal- ten, u. zw. gleichgültig, ob das lösliche Material aus einem einzigen Stoff oder aus einer Mischung ver- schiedener Substanzen, z. B. einer Mischung eines Arzneimittels mit einem physiologisch unwirksamen oder inerten Stoff, besteht. Eine solche Vergrösserung der Körnungen des löslichen Stoffes bewirkt, dass in den fertigen Tabletten eine grössere Anzahl von gut ausgebildeten Gängen und Kanälen vorliegt, wel- che das lösliche Material enthalten, und ermöglicht in zufriedenstellender Weise eine Einstellung der Lösungsgeschwindigkeit.
Bei Verwendung eines löslichen Materials, das aus mehreren löslichen Stoffen mit jeweils verschie- dener Lösungsgeschwindigkeit besteht, ist es vorteilhaft, wenn die Teilchen der Stoffe mit verschiedener
Lösungsgeschwindigkeit zusammen zu grösseren Körnungen granuliert werden. Ansonsten könnte es ge- schehen, dass Teilchen eines nicht so rasch löslichen Anteiles des löslichen Materials in der porösen, aus unlöslichem Stoff aufgebauten Gerüststruktur zurückgehalten werden. In weiterer Folge wurde die Tablet- te, nachdem die schneller löslichen Stoffe aus ihr herausgelöst wurden, noch beträchtliche Mengen des nicht so schnell auflösbaren Teiles des löslichen Stoffes zurückhalten.
Eine solche Agglomeration dieser
Teilchen erleichtert die Lösung sowohl der rasch löslichen, als auch der nicht so schnell sich lösenden
Anteile des löslichen Materials der Tablette mit verhältnismässig gleicher Geschwindigkeit, so dass die
Zusammensetzung des löslichen Stoffes in der Tablette während des ganzen Lösungsvorganges hindurch konstant bleibt.
In den Diagrammen der Fig. l, 4, 8. 9 und 11 ist auf der Horizontalen die Zeit in Stunden, auf der
Ordinate die Menge an gelöstem Stoff in Prozent angegeben.
Die mit A, B und C bezeichneten Tabletten im Diagramm der Fig. 1 wurden in einem flüssigen
Medium mit einem PH- Wert von 1 aufgelöst. Zwei weitere in Fig. 1 ersichtliche Kurven D und E stellen
Tabletten dar, die in einem flüssigen Medium mit einem pH-Wert von 7, 5 aufgelöst wurden. Die mit D bezeichneten Tabletten haben dieselbe Zusammensetzung wie die mit A bezeichneten, und die mit E gekennzeichneten Tabletten besitzen eine ähnliche Zusammensetzung wie die Tablette der Kurve C.
Diese Kurven zeigen, dass die Lösungsgeschwindigkeiten vom pH-Wert nur in unbedeutendem Ausmass abhängig sind.
Die Möglichkeit der Herstellung von Tabletten gemäss der Erfindung, in welchen die Lösungsge- schwindigkeit des löslichen Stoffes durch den pH-Wert des Lösungsmittels nicht wesentlich beeinflusst
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wird, ist aus Fig. 2 zu entnehmen. Die Menge des aufgelösten Stoffes ist als Funktion der Zeit für eine Tablette, die 25% Hexobarbitursäure (Hexobarbiton) enthält, durch die Kurve G des Diagramms dargestellt ; die Kurve zeigt in analoger Weise eine Tablette mit äquivalentem Gehalt an hexobarbitursaurem Natrium. In beiden dieser Tabletten ist als unlöslicher Stoff Polyvinylchlorid in einer Menge von 30% vorhanden und ferner liegt die auf 100% fehlende Menge in Form von Natriumazetat vor.
Bei den durch die Kurven G und F dargestellten Laboratoriumsversuchen wurde sogenannter"künstlicher Magensaft"mit einem pH-Wert von etwa 1 als Lösungsmittel verwendet.
Wie erwartet, löste sich das schwer lösliche Hexobarbiton nur allmählich, mit dem Ergebnis, dass nach Ablauf von 8 Stunden nur 45% der ursprünglich vorhandenen Gesamtmenge an Hexobarbiton aus der Tablette herausgelöst waren. Trotz des stark sauren Milieus löste sich das hexobarbitursaure Natrium entschieden rascher auf und war in weniger als 3 Stunden zur Gänze aus der Tablette herausgelöst. Dies entspricht etwa der Lösungsgeschwindigkeit im Wasser, bei neutraler Reaktion.
Da das Hexobarbitonnatrium in einem sauren Medium das sich langsamer lösende Hexobarbiton bil- det, würde man vorerst erwarten, dass das zuerst gelöste Hexobarbitonnatrium, solauge es in der porösen Gerüststruktur verbleibt, durch die sauren Magensäfte in Hexobarbiton umgewandelt wird und dass dieses letztere dann mit der in Kurve G dargestellten geringeren Geschwindigkeit aufgelöst würde. Dass diese Erwartung nicht zutrifft, sondern das hexobarbitursaure Natrium mit einer Geschwindigkeit aufgelöst wird, die annähernd seiner Lösungsgeschwindigkeit in einem flüssigen Medium bei einem pH-Wert von 7 entspricht, ist möglicherweise auf die neutralisierende Wirkung des hexobarbitursauren Natriums in den Poren der Tablette zurückzuführen. Diese Wirkung wird wahrscheinlich durch die Pufferwirkung des Natriumazetats erhöht.
Bei oral einzunehmenden Arzneitabletten ist es oft, wie an vorhergehender Stelle bereits erwähnt, erwünscht, dass die Zersetzung des wirksamen Stoffes nach Einnahme der Tablette um eine bestimmte Zeit verzögert wird. Gemäss der Erfindung wird dies dadurch erreicht, dass auf einen Tablettenkern in an sich bekannter Weise eine Verzögerungsumhüllung, bestehend aus einer pulverisierten Mischung eines schwer löslichen bzw. unlöslichen Gerüststoffes mit einem löslichen Stoff, gegebenenfalls einem löslichen wirksamen Stoff, aufgebracht wird.
Der Kern kann entweder aus einer gewöhnlichen Tablette gebildet sein oder aus einer verpressten Mischung von löslichen und unlöslichen Materialien bestehen. Der Kern braucht nicht unbedingt die Form eines kompakten Körpers aufweisen. Mit Hilfe der Tablettenpressmaschine ist es möglich, für den Aufbau des Kernes ein loses Pulver zu verwenden und ihn mit einem gleichfalls losen Pulver zu umhül- len, worauf dann gemeinsam in einem einzigen Verfahrensschritt beide Pulver verpresst werden können.
Das Ausmass der Verzögerung der Auflösung des löslichen Anteiles des Kernes hängt von der Wandstärke der den Kern umgebenden Umhüllung, von der Menge an in der Umhüllung vorhandenem löslichem Stoff und schliesslich von der Löslichkeit des löslichen Materials ab. Um die Verzögerungszeit mit grosser Genauigkeit im voraus festlegen zu können. muss diese Umhüllung überall die gleiche Stärke haben. Wenn die gesamte Menge des in der Umhüllung vorhandenen löslichen Stoffes durch Herauslösen entfernt ist, beginnt sich das lösliche Material aus dem Kern zu lösen. In dem Falle, dass sich das im Kerne vorhandene lösliche Material rasch löst, wird das lösliche Material, solange die Umhüllung noch unversehrt ist, durch die poröse Umhüllung mit im wesentlichen gleichbleibender Geschwindigkeit hindurchtreten.
Eine in der beschriebenen Weise zusammengesetzte Tablette ermöglicht auch die Herstellung von
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in der Umhüllung einen wirksamen Stoff der gleichen Art, wie er im Kern enthalten ist, einbringt. Die Umhüllung kann aber auch einen Wirkstoff, der von dem im Kern enthaltenen verschieden ist, oder aber ein physiologisch unwirksames oder inertes Mittel, wie z. B. Kaliumsulfat. Natriumchlorid oder Milchzucker, enthalten.
'Es liegen demnach aus den angeführten Gründen zahlreiche Möglichkeiten vor, um die Lösungsgeschwindigkeit und die für die Lösung eines in der Tablette enthaltenen Wirkstoffes erforderliche Zeit festzulegen, indem man einfach die Zusammensetzung des Kernes und/oder der Umhüllung in der angeführten Weise variiert.
Fig. 3 zeigt zwei Laboratoriumsversuche, die sich auf die Untersuchung der Lösungsgeschwindigkeit von zusammengesetzten Tabletten der oben angeführten Art in Wasser einer Temperatur von 370C beziehen. Darin stellen die Kurven H und I Tabletten dar. von welchen jede einen Kern, bestehend aus einer Tablette mit 125 mg Hexobarbitonnatrium, besitzt, der von einem aus einer Mischung von 75 mg Poly-
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vinylchlorid mit 125 mg eines löslichen Materials durch Verpressen erhaltene Umhüllung umgeben ist. In der in Kurve H dargestellten Tablette besteht das lösliche Material des Überzuges aus Kaliumsulfat, wogegen das lösliche Material bei der mit I dargestellten Tablette Hexobarbitonnatrium ist, d. h. aus dem gleichen Stoff wie der Kern besteht.
Die Korngrösse und andere Bedingungen, die bei der Herstellung der Tabletten einzuhalten sind, sind anderseits in beiden Fällen gleich.
Das Kaliumsulfat in der Umhüllung der mit Kurve H dargestellten Tablette wurde in etwa 2 Stunden aufgelöst. Dann beginnt sich das Hexobarbitonnatrium ihres Kernes mit verhältnismässig gleichbleibender Geschwindigkeit zu lösen ; der für die vollständige Lösung erforderliche Zeitraum beträgt 3 J/4 Stunden.
Bei der durch die Kurve I gezeigten Tablette beginnt die Auflösung des Hexobarbitonnatriums in der Umhüllung sofort, u. zw. zuerst ziemlich rasch und dann immer langsamer werdend. Nach etwa 1 1/4 Stunden, sobald 40% der gesamten Menge an Hexobarbitonnatrium, das sich ursprünglich in der Tablette befand, d. h. 800/0 der Menge an in der Umhüllung vorhandenem Hexobarbitonnatrium, gelöst sind, beginnt sich das im Kern befindliche Hexobarbitonnatrium mit im wesentlichen gleichbleibender Geschwindigkeit aufzulösen, weil Feuchtigkeit in den Kern eindringt. Innerhalb von 2 Stunden ist eine vollständige Lösung erfolgt.
Bei den durch die Kurve H dargestellten Tabletten erfolgt die Lösung des Wirkstoffes erst nach etwa zwei Stunden. Bei den durch die Kurve I gezeigten Tabletten ergibt sich, dass die Lösung eines Teiles des in der Tablette enthaltenen Wirkstoffes einen Zeitraum von etwa 11/4 Stunden erfordert und die Auflösung der in der Tablette zurückgebliebenen restlichen Menge nicht vor 11/4 Stunden beginnt.
Es ist von Interesse, festzuhalten, in welcher Weise die verzögerte Wirkung von der Löslichkeit des löslichen Stoffes, der in der Umhüllung enthalten ist, abhängig ist. Der im wesentlichen gerade Teil jeder der beiden Kurven H und I ist in bezug auf die Zeit um etwa 11/4 Stunden versetzt ; dies ist darauf zurückzuführen, dass das Hexobarbitonnatrium in der Umhüllung der Tablette, die im Diagramm mit I bezeichnet ist, schneller gelöst wird als das Kaliumsulfat in der Umhüllung der Tablette gemäss der mit H bezeichneten Kurve.
Fig. 4 zeigt den Verlaufder Auflösung eines Wirkstoffes in einer Tablette, die folgendermassen erhalten wurde : 14 mg Ephedrin-Hydrochlorid mit einer Korngrösse von etwa 100 Mikron wurden mit 74 mg Natriumchlorid und 110 mg Polyvinylchlorid, welche beide eine Korngrösse von etwa 500 Mikron aufwiesen, vermischt und die Mischung wurde zu einer Tablette mit einem Durchmesser von 8 mm und einer Höhe von 2, 7 mm verpresst. Diese Tablette wurde als Kern in die Matrize einer Tablettenmaschine eingebracht und von allen Seiten mit einer Pulvermischung von 9 mg Ephedrin-Hydrochlorid, 36 mg Natriumchlorid und 180 mg Polyvinylchlorid überzogen, wobei alle Stoffe die gleiche Korngrösse wie die entsprechenden Stoffe des Kernes aufwiesen.
Die Mischung wurde zu einer zusammengesetzten Tablette verpresst, die einen Durchmesser von 10 mm und eine Höhe von 4, 7 mm aufwies. Nach etwa einstündi- gem Auslaugen in Wasser war das lösliche Material aus der Umhüllung herausgelöst und der im Kern enthaltene Wirkstoff begann mit einer solchen gleichbleibenden Geschwindigkeit durch die Umhüllung zu diffundieren, dass die Gesamtmenge des Wirkstoffes aus der Tablette nach etwa 8 Stunden freigesetzt war.
Wie aus den Fig. 1 und 2 hervorgeht, wird niemals eine pro Zeiteinheit konstante Auslösung des wirksamen Stoffes erzielt, sondern die Auslösung geht mit einer während des ganzen Auslösungsverlaufs abnehmenden Geschwindigkeit vor sich.
Eine pro Zeiteinheit konstante Auslösung des löslichen Stoffes kann man, wie aus der Fig. 4 hervorgeht. durch die Umhüllung eines Kernes erzielen, wobei die Umhüllung aus der erfindungsgemässen Gereststruktur besteht. Es ist nämlich oft erwünscht, zuerst eine genügend hohe Anfangskonzentration des Wirkstoffes herbeizuführen und erst danach eine konstante Zuführung des Wirkstoffes pro Zeiteinheit durchzuführen.
Ein weiteres Verfahren für die Herstellung. von Tabletten, die eine Auslösung einer erforderlichen Anfangskonzentration und danach eine konstante Zuführung des Wirkstoffes zulassen, bei welchen die Lösungsgeschwindigkeit des löslichen Stoffes in Form einer solchen geradlinigen Kurve verläuft, besteht darin, dass die Mischung des unlöslichen Gerüststoffes mit dem löslichen wirksamen Stoff in an sich bekannter Weise zu einer Tablette verpresst wird, die zwei einander gegenüberliegende, im wesentlichen ebene Flächen aufweist, und dass dann auf diese beiden Flächen eine Mischung von einem unlöslichen, pulverisierten Gerüststoff mit einem löslichen, pulverisierten Stoff, gegebenenfalls mit wirksamen Bestandteilen, aufgebracht und mit der Tablette unter Bildung einer Mehrschichttablette verpresst wird.
Die Herstellung von erfindungsgemässen Mehrschichttabletten wird in den Fig. 5 - 11 beschrieben.
Fig. 5 zeigt einen vertikalen, diametralen Querschnitt einer zylindrischen Tablette, bestehend aus
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einem Kern 11 mit zwei flachen, einander gegenüberliegenden Seiten, welche zwischen den Verzögerungsschichten 12 und 13 angeordnet sind. Der Kern 11 wurde durch Verpressen einer Mischung von 10 mg Ephedrin-Hydrochlorid einer Korngrösse von etwa 100 Mikron mit 11 mg Natriumchlorid und 70 mg Polyvinylchlorid, welche beiden letzteren eine Korngrösse von etwa 500 Mikron aufwiesen, erhalten. Jede der Verzögerungsschichten 12 und 13, die auf dem Kern 11 aufgebracht sind, wiegt 50 mg und besteht aus einer Mischung von 20% Natriumchlorid und 80% Polyvinylchlorid, wobei beide diese Stoffe eine Korngrösse von etwa 500 Mikron aufweisen.
Der Durchmesser des Kernes 11 beträgt 8 mm und die Gesamthöhe von Kern 11 und den Schichten 12 und 13 3. 1 mm.
Unter der Einwirkung des Magensaftes beginnt sich das Ephedrin-Hydrochlorid von der exponierten ringförmigen Oberfläche 14 des Kernes 11 ausgehend zu lösen. Die Menge des pro Zeiteinheit freigesetzten Ephedrin-Hydrochlorids kann mittels einer Exponentialkurve dargestellt werden. Gleichzeitig wird das Natriumchlorid in den Schichten 12 und 13 gelöst und damit in Freiheit gesetzt. Wenn auf diese Weise das gesamte Natriumchlorid von den Schichten 12 und 13 losgelöst und entfernt wurde, wird auch das Ephedrin-Hydrochlorid von den beiden einander gegenüberliegenden ebenen Oberflächen des Kernes 11 abgegeben. Auf diese Weise wird nun das Ephedrin-Hydrochlorid von einer grösseren Fläche abgegeben und damit die Geschwindigkeit der Freisetzung durch das Lösen erhöht.
Der Verlauf der Lösung des Wirkstoffes aus dieser Tablette gemäss Fig. 5 wird in Fig. 8 durch die Kurve K, welche die Gesamtmenge an gelöstem Ephedrin-Hydrochlorid als Funktion der Zeit zeigt, dargestellt. Innerhalb eines Zeitraumes von etwa 1. 5 Stunden wird Ephedrin-Hydrochlorid lediglich von der freien ringförmigen Oberfläche 14 des Kernes gelöst und freigegeben. Dann beginnt die Herauslösung aus den ebenen Oberflächen des Kernes 11, die durch vollständiges Herauslösen des löslichen Materials aus den Schichten 12 und 13 freigelegt sind. Nach etwa 9 Stunden ist die gesamte Menge an Ephedrin-Hydrochlorid gelöst und aus der Tablette entfernt.
Zum Vergleich ist in Fig. 8 mittels der Kurve L der Verlauf der Losung des löslichen Materials einer Tablette gezeigt, welche keine Verzögerungsschichten aufweist und lediglich aus einer verpressten Mischung von Ephedrin-Hydrochlorid, Natriumchlorid und Polyvinylchlorid besteht.
Die Kurve K der Fig. 8 ist daher aus zwei Exponentialkurven zusammengesetzt. Aus Gründen der Zweckmässigkeit kann diese Kurve als gerade Linie angesehen werden. Die die Lösung des Wirkstoffes darstellende Kurve kann in noch grösserer Annäherung dann als gerade aufgefasst werden, wenn man Tabletten, wie sie in Fig. 6 im Vertikallängsschnitt gezeigt sind, betrachtet, in welchem zwei gegenüberliegende flache Seiten eines zylindrischen Kernes 15 mit Verzögerungsschichten 16 und 17 überzogen sind, welche die gleiche chemische Zusammensetzung und die gleichen physikalischen Eigenschaften,
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fläche 28, nachdem diese freigelegt ist, herauszulösen ;
hierauf erfolgt eine vollständige Lösung des löslichen Materials aus dem Überzug der dünneren Verzögerungsschicht 16 und schliesslich erfolgt die Losung auch von der ebenen Oberfläche 29, nachdem diese auf Grund der Auflösung des löslichen Materials aus dem Überzug auf der dickeren Verzögerungsschicht freigelegt wurde. Die Kurve, welche die Losung des Wirkstoffes aus dem Kern 15 der Tablette von Fig. 6 darstellt, setzt sich aus drei Exponentialkurven zusammen und nähert sich damit weitgehend einer Geraden.
Dasselbe Ergebnis wird auch dann erzielt, wenn die beiden Verzögerungsschichten 16 und 17 mit gleicher Stärke ausgeführt werden, aber unterschiedliche Mengen an löslichem Material enthalten. Je niedriger der Anteil an löslichem Material in einer Verzögerungsschicht ist, umso niedriger ist die Lösungsgeschwindigkeit dieses löslichen Materials aus der Verzögerungsschicht. Die beiden Verzögerungsschichten können auch von gleicher Stärke sein, aber verschiedenartige lösliche Materialien, die eine verschiedene Lösungsgeschwindigkeit aufweisen, enthalten.
Bei der Herstellung von Mehrschichttabletten ist es möglich, eine solche hohe Anfangskonzentration auf verschiedene Arten zu erhalten, von denen zwei unter Bezugnahme auf Fig. 7, 9, 10 und 11 nachstehend beschrieben werden.
Die im Längsschnitt in Fig. 7 dargestellte Tablette hat im Prinzip den gleichen Aufbau wie die im Zusammenhang mit Fig. 6 beschriebene, jedoch mit dem Unterschied, dass der in Fig. 7 mit 19 bezeichnete Kern eine grössere ringförmige freie Oberfläche 22 aufweist, von welcher der Wirkstoff anfänglich abgegeben wird. Dadurch wird eine hohe Anfangskonzentration bedingt. Gleichzeitig beginnt sich das lösliche Material aus den Verzögerungsschichten 20 und 21 unter der Einwirkung der Magensäfte bzw.
Verdauungssäfte zu lösen und wenn das gesamte lösliche Material der Schichten 20 und 21 gelöst wurde, beginnt sich der im Kern 19 befindliche Wirkstoff durch die Schichten 20 und 21 hindurch herauszulösen.
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Nachdem die Anfangsdosis freigesetzt wurde, geht die weitere Auflösung des Wirkstoffes mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit vor sich.
Der Kern 19 der in Fig. 7 gezeigten Tablette wurde durch Vermischen von 23 mg Ephedrin- Hydro- chlorid einer Korngrösse von etwa 100 Mikron, 57 mg Natriumchlorid einer Korngrösse von etwa 500 Mikron und 120 mg Polyvinylchlorid einer Korngrösse von etwa 500 Mikron hergestellt. Der Kern hat einen Durchmesser von 8 mm und eine Höhe von 2, 7 mm. Die Verzögerungsschichten 20 und 21 wurden auf den Kern durch Aufpressen einer Pulvermischung, bestehend aus 20% Natriumchlorid und 80% Polyvinylchlorid, in einer Tablettenmaschine aufgebracht. Die Schicht 20 wiegt 50 mg und hat eine Stärke von 0, 6 mm,'die Schicht 21 wiegt 75 mg und weist eine Stärke von 0, 9 mm auf.
Der Ablauf der Lösung des Wirkstoffes der in Fig. 7 gezeigten Tablette ist in Fig. 9 dargestellt, welche die Gesamtmenge an freigesetztem Ephedrin-Hydrochlorid als Funktion der Zeit zeigt. Eine starke Anfangsdosis wird dadurch erreicht, dass 30% von Ephedrin-Hydrochlorid in 30 Minuten freigesetzt werden, wogegen die restliche Menge mit geringerer, im wesentlichen aber gleicher Geschwindigkeit abgegeben wird, bis nach etwa 8 Stunden das gesamte Ephedrin-Hydrochlorid entfernt. ist.
Ein anderes Verfahren zur Herstellung von Mehrschichttabletten mit hoher Anfangskonzentration des Wirkstoffes und anschliessender gleichmässiger Freisetzung desselben besteht in der Erzeugung von Mehrschichttabletten mit im wesentlichen geradlinigem Verlauf der Losungskurve des Wirkstoffes und anschliessendem Überziehen einer solchen Tablette mit einem aus wirksamen Stoff bestehenden Überzug, der sich rasch nach der Einnahme auflöst. Ein solcher Überzug kann durch Verpressen eines den Wirkstoff enthaltenden Pulvers um den Kern herum erhalten werden. Ferner kann ein solcher Überzug auch durch Überziehen, durch Tauchen bzw. Bespritzen gebildet werden.
Eine Tablette dieser Art ist im Vertikallängsschnitt in Fig. 10 gezeigt. Eine Mehrschichttablette, bestehend aus dem Kern 23 und Verzögerungsschichten 24 und 25, ist mit einem allseits geschlossenen Überzug 26 versehen. Der Kern 23 ist derselbe, wie er bereits im Zusammenhang mit Fig. 5 beschrieben wurde, jedoch mit dem Unterschied, dass die in Fig. 5 aufscheinenden scharfen Ecken abgerundet sind. Der Kern 23 wird durch Verpressen einer Mischung von 19 mg Ephedrin-Hydrochlorid in Form eines Pulvers einer Korngrösse von etwa 100 Mikron, 11 mg Natriumchlorid und 70 mg Polyvinylchlorid, welche beide eine Korngrösse von etwa 500 Mikron aufweisen, erhalten.
Jede der Verzögerungsschichten 24 und 25 auf den gegenüberliegenden, ebenen Flächen des Kernes 23 wiegt 50 mg und besteht aus einer Mischung von 20% Natriumchlorid und 80% Polyvinylchlorid, wobei die Korngrösse beider dieser Stoffe etwa 500 Mikron beträgt. Der Durchmesser des Kernes 23 ist 8 mm und die Gesamthöhe des Kernes 23 und der Schichten 24 und 25 ist 3, 1 mm.
Die Mehrschichttablette 23. 24 und 25, die auf diese Weise aufgebaut ist, wird durch Verpressen mit einer gepulverten Mischung von 4 mg Ephedrin-Hydrochlorid, 10 mg Talk, 66 mg Milchzucker und 120 mg Kartoffelstärke mit einem geschlossenen Schutzfilm 26 versehen. Die fertige Tablette hat einen Durchmesser von 10 mm und eine Höhe von 4, 5 mm. Nachdem die Tablette per os eingenommen wurde, zersetzt sich der Mantel 26 sofort, wodurch eine Anfangsdosis von 6 mg Ephedrin-Hydrochlorid freigesetzt und für eine Absorption durch den Blutstrom zur Verfügung gestellt wird. Dann beginnt die Freigabe des Ephedrin-Hydrochlorids aus dem Kern 23,24 und 25 mit im wesentlichen gleichmässiger Geschwindigkeit. Der Ablauf der Freisetzung ist durch Fig. 11 gezeigt.
Die Anfangsdosis wird aus dem Schutzfilm in einem Zeitraum von etwa 30 Minuten abgegeben und dann wird aus dem Kern 23 der Wirkstoff mit im wesentlichen gleicher Geschwindigkeit in einem Zeitraum von etwa 8 Stunden in Freiheit gesetzt.
Die Mehrschichttabletten, wie sie soeben beschrieben wurden, werden auf die Weise erhalten, dass zuerst der Kern hergestellt und dann auf diesen Kern die Verzögerungsschichten aufgebracht werden. Eine Mehrschichttablette kann aber auch durch gleichzeitiges Verpressen von drei pulverförmigen Schichten in einem Arbeitsgang in einer Tablettenmaschine erzeugt werden.
Im Prinzip kann das unlösliche Material aus einem gepulverten oder gekörnten, nicht toxischen Material, d. h. einem Stoff, der in den in einer Tablette unter Beachtung der Dosierungsvorschriften vorgesehenen Mengen physiologisch unschädlich ist, bestehen, wobei Voraussetzung ist, dass es im wesentlichen in den Verdauungssäften nicht löslich ist und eine solche Konsistenz aufweist, dass es nach gemeinsamem Verpressen mit dem gepulverten löslichen Material eine zusammenhängende, poröse Geruststruk- tur bildet. Vorzugsweise wird ein thermoplastisches, synthetisches Material, wie z. B. Polyvinylchlorid.
Polyäthylen, Acrylharze, wie Polymethylmethacrylat, Polystyrol, Polyvinylacetat, Zellulosederivate, wie z. B. Zelluloseacetat, und Mischpolymerisate dieser Stoffe, wie z. B. Vinylchlorid-Acetat-Mischpolymer, verwendet.
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Bei der Verwendung von Polyäthylen als unlöslichem Stoff erweist es sich als zweckmässig, grössere Mengen des unlöslichen Materials als im Falle der Anwendung von Polyvinylchlorid einzusetzen. Auf diese Weise können vorzügliche Tabletten mit einem Gehalt von 80 bis 95% an Polyäthylen hergestellt werden. Bei Tabletten mit geringerem Gehalt an Polyäthylen wird das lösliche Material innerhalb einer Zeit, die für die meisten praktischen Zwecke zu kurz ist. gelöst.
Dasselbe gilt für Acrylharze, die vorzugsweise in Mengen von 65 bis 95% verwendet werden sollen.
Wie bereits erwähnt, wird für die Bildung der porösen Struktur vorzugsweise ein thermoplastisches Material, insbesondere Polyvinylchlorid, verwendet, doch kann auch ein wärmehärtbares Material, wie z. B. ein Harnstoff-Formaldehyd-oder ein Melamin-Formaldehyd-Harz, angewendet werden. Bei Verwendung von wärmehärtbaren Harzen ist es vorteilhaft, ein harzartiges Pulver, dessen Teilchen nicht ganzlich gehärtet oder vorgehärtet wurden, mit dem löslichen Material zu vermischen, die Mischung zu einer Tablette zu verpressen und die Tablette während des Pressvorganges einer gelinden Hitzebehandlung zu unterwerfen ; hiedurch werden die harzartigen Pulverteilchen härter und lolglich die Festigkeit der ausgebildeten porösen Gerüststruktur erhöht.
Bei Verwendung eines Harnstoff-Forrnaldehyd-oderMelaminFormaldehyd-Harzes wird anscheinend die günstigste Zeit für die Freisetzung des löslichen Materials dann erreicht, wenn der Gehalt an unlöslichem Material etwa 50 - etwa 95% beträgt.
Die Erfindung ist. wie bereits ersichtlich ist, nicht auf die Anwendung besonderer Typen von medizinisch wirksamen Stoffen beschränkt. Neben den bereits erwähnten Wirkstoffen seien hier nur noch einige andere Stof-
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Stoffe mit Hormonwirkung, wie Stilböstrol. und blutdrucksenkende Stoffe, wie ganglienblockierende Mittel.
Die vorangehende Beschreibung der Erfindung bezieht sich im wesentlichen auf Tabletten, die einen Wirkstoff enthalten und für die orale Anwendung vorgesehen sind. Die Erfindung beschränkt sich aber keineswegs nur auf Tabletten dieser Art, sondern erstreckt sich auch auf die Herstellung von Tabletten und Präparaten anderer Art, wie z. B. Suppositorien, Vaginalsuppositorien und Tabletten in Stabform für eine Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin und schliesslich auch für andere Zwecke, bei denen es darauf ankommt, dass sich eine lösliche Substanz mit einem Lösungsmittel mit einer im voraus bestimmten Geschwindigkeit umsetzt.
Tabletten nach der Erfindung können somit zur kontinuierlichen Zuführung von Reagentien (besonders in geringen Mengen) bei chemischen Prozessen Verwendung finden. Bei Versuchen mit enzymatischer Esterhydrolyse, wo das PH konstant gehalten werden muss, ist es beispielsweise möglich, das zweckmässig sukzessiv zuzusetzende Alkali durch Tabletten der vorliegenden Erfindung zuzuführen. Eine Alkalitablette für derartige Zwecke kann, wie oben mit Hinweis auf Fig. 6 beschrieben, hergestellt werden, u. zw. mit den folgenden Einzelheiten. Der Kern 15 wird aus 150 mg NaCOundSOO mg Polyvinyl- chlorid, beide mit der mittleren Korngrösse von 500 Mikron (z. B. 300-800 Mikron), und mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst.
Auf diesen Kern werden in einer Tablettierungsmaschine die Schichten 16 und 17 aus 32 mg NaCl und 48 mg Polyvinylchlorid bzw. 40 mg NaCI und 60 mg Polyvinylchlorid der genannten Korngrösse aufgepresst.
Die Auslösung des Natriumkarbonats ist nach etwa 4 Stunden beendigt und geschieht hauptsächlich geradlinig.
Auch wenn es sich um Fällungsreaktionen handelt, kann ! 1 das Fallungsmitid, z. B. Alkali, in der Form der vorliegenden Tablette hinzugefügt werden, z. B. um die Struktur der Fällung zu beeinflussen.
Wie oben beschrieben wurde, sollen der lösliche und der unlösliche Stoff, beide in gepulverter Form, miteinander vermischt und zu Tabletten verpresst werden, so dass die Tabletten eine verlängerte Wirkung haben. Eine Steigerung der verlängerten Wirkung kann dadurch erreicht werden, dass man zuerst ein Granulat herstellt, dessen Körnungen aus einem Agglomerat von löslichem mit unlöslichem Stoff bestehen.
Ein solches Granulat kann man durch Zerkleinern einer Tablette, die gemäss der Erfindung hergestellt wurde, auf Körnungen passender Grösse erhalten. Nach einer ändern Ausführungsform des Verfahrens gemäss der Erfindung können Körnungen aber auch auf andere Weise hergestellt werden, nämlich durch Pressen einer feuchten teigigen Masse durch ein Sieb. Als Beispiel sei hier die Herstellung von Granule, bestehend aus Polyvinylchlorid und Amobarbital, angeführt. Das gepulverte Polyvinylchlorid wird mit einer entsprechenden Menge Azeton gründlich vermischt, wobei das Azeton als Lösungsmittel an der Oberfläche der Polyviny1chloridteilchen wirkt. Dann wird gepulvertes Amobarbital zugemischt und die so erhaltene Mischung wird in der üblichen Weise durch ein Sieb gepresst.
Das Azeton wird dann aus den gewonnenen Körnungen durch Verdampfen entfernt.