DE2126810C3

DE2126810C3 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe

Info

Publication number: DE2126810C3
Application number: DE19712126810
Authority: DE
Inventors: Gunnar Harald Kungsbacka Ekenved; Christina Graffner; Rolf Gustav Harry Persson; John Albert Moelnlycke Sjoergen
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1970-06-04
Filing date: 1971-05-29
Publication date: 1980-11-20
Also published as: NL7107620A; DE2126810A1; NO133220C; DE2126810B2; NL172824B; SE353229B; CA951642A; FR2104754B1; NO133220B; NL172824C; FI51900B; DK130387C; GB1350255A; DK130387B; JPS5443055B1; FI51900C; FR2104754A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe narh dem Umhüllungs- oder Einbetlungsprinzip sind in allgemeiner Form in W. A. Ritschel, Die Tablette, 1966, Editio Cantor KG erwähnt. Beschichtungsverfahren mit gleicher Wirkstoffabgabe der Tabletten untereinander sind jedoch technisch schwierig durchzuführen. Die Einbettung des Wirkstoffes in Tabletten aus langsam verdaulichem Material, wie beispielsweise aus Fetten, besitzt den Nachteil, daß die Abgabe des Wirkstoffes im Intestinaltrakt individuell verschieden sein kann.

Gemäß der SE-PS 1 72 877 wird der Wirkstoff in Tabletten aus nicht verdaulichem Kunststoffmalerial eingebettet, wobei dieses ein dreidimensionales Netzwerk oder eine poröse Struktur bildet, aus der der Wirkstoff langsam ausgelaugt wird. Nach diesem Auslaugen verbleibt ein poröser unlöslicher Körper, der etwa die gleichen Abmessungen wie die ursprüngliche Tablette besitzt. Insbesondere bei häufiger Tabletteneinnalime besteht die Gefahr, daß die Gerüstskelette sich im Magen oder Darm ansammeln, besonders wenn dort Hindernisse vorliegen, wie beispielsweise Veren gungen des Darmes, was zu ernsthaften Störungen führen kann.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe besiand nun darin. Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe /u bekommen, deren Gerüslskelette aber im Verdauungssystem zerfallen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten mi* verzögerter Wirkstoffabgabe durch Vermischen eines pulver- oder granalienförmigen, wirkstoffhaltigen Gemische· mit in den Verdauungssäften unlöslichem Kunsistolfmaterial und gegebenenfalls wachsartigem Material ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Kunststoffmaterial allein oder zusammen mit einem wachsartigen Material in einer 10 Gewichts-% des Gemisches nicht übersteigenden Menge dem Gemisch zusetzt und anschließend das Ge misch in an sich bekannter Weise tablettiert.

Hierbei erhält man Skelettslrukturen mit einem ausreichenden, die Wirkstoffabgabe verzögernden Effekt, doch werden die Skelettstrukturen durch die mechanische Behandlung des Magen-Darmkanals zerbrochen, nachdem die eingebetteten löslichen Substanzen daraus ausgelaugt wurden. Das Gemisch wird vor dem Tablettieren allgemein granuliert, wenn es pulverförmig ist.

Eine solche Granulierung erfolgt vorzugsweise so, daß das Gemisch mit einer Lösung eines Bindemittels angefeuchtet, getrocknet und zu der geeigneten Teilchengröße vermählen wird. Aus dem so erhaltenen Granulat preßt man in gewöhnlichen Tableitenmaschinen Tabletten der gewünschten Größe und Form.

in Gegebenenfalls kann dem Gemisch vor der Granulierung oder dem fertigen Granulat ein Schmiermittel zugesetzt werden. Anschließend an das Tablettieren können die Tabletten gegebenenfalls noch überzogen werden, beispielsweise um den Geschmack zu verbessern oder eine gut aussehende Oberfläche zu bekommen.

Die Menge des in den Verdauungssäften unlöslichen, skelettbildenden Materials sollte klein sein. Im allgemeinen sind etwa 5 Gewichts-% des Gemisches nötig.

Bei 10% übersteigenden Mengen wird das Skelett mechanisch so fest, daß es im Gastrointestinaltrakt nicht zerbricht. Wenn die Menge an unlöslichem Material kleiner als 1% ist, wird die verzögernde Wirkung manchmal zu klein. Daher liegt die Menge an Kunst-Stoffmaterial allein oder zusammen mit dem wachsartigen Material vorzugsweise bei wenigstens 1 Gewichts-% des Gemisches.

Als Kunsisioffmaterial können pulverförmige Thermoplasten und Harze verwendet werden, die nicht giftig sind und einen vorzugsweise niedrigen Erweichungspunkt, /weckmäßig unterhalb 150⁰C, besitzen. Beispiele solcher Polymere sind Polyäthen, PoIypropen, Polymethylmethacrylat, Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Äthylen-Vinylacetatmischpolymer, Siliconharze und Polystyrol. Beispiele der wachsarligen Materialien, die zweckmäßig verwendet wurden, sind pulverförniige Wachse, wie Camaubawachs, Bienenwachs und synthetische Paraffinwachse, natürliche Paraffinwachsc und/oder mikrokristalline Wachse.

Die Wirkstoffe sollten in den Verdauungssäften löslich und außerdem fest und pulverförmig sein, so daß es möglich ist, sie zu Tabletten zu verarbeiten.

Beispiele solcher Wirkstoffe sind anorganische Salze, wie KCI, FeSO₄, LbSO₄, NaCl oder organische Verbin-

4-, düngen, wie 2-MethyIamino-l-phenyl-l-propanolhydrochlorid, /f-Phenylisopropylaminhydrochlorid, Codeinphosphat, Dihydroxypropyltheophyllin, 7-[2-Hydroxypropylj-thcophyllin, Acelylsalicylsaure, Coffcin und Chinidinsulfal.

w Bindemittel, die bei dem Granulierungsverfahren verwendet werden, sind vor allen Dingen hochmolekulare Substanzen, die gewöhnlich bei der Herstellung von Tabletten verwendet werden. Beispiele solcher Bindemittel sind Hydroxypropylcellulose. Äthylcellulose,

γ, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylpyrrolidon-Polyvinylacetat, Methylcellulose, Akaziengummi und Gelatine.

Die folgenden Versuche dienen dem Nachweis des technischen Effektes des erfindungsgemäßen Verfahrens.

bo Tabletten wurden mit einem Gehalt von 8,5% an Kunsistoffmaterial und wachsartigem Material, die beide in den Verdauungssäften unlöslich waren, erfindungsgemäß hergestellt. Zu Vergleichszwecken wurden entsprechende Tabletten mit 10,7 bzw. 45,8% in den

b5 Verdauungssäften unlöslicher Kunststoffe und gegebenenfalls Wachse hergestellt. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Zusammensetzungen der drei Tablettensorten.

Tabelle 1

Testperson

Bestandteile

Menge an Kunststoffmaterial und gegebenenfalls wachsarügcm Material

45,8% 10,7% 8,5%

mg mg mg

Kaliumchlorid	—
Mannit	70
Polyvinylchlorid	65
Polyäthylen	—
Paraffinwachs	—
Carnaubawachs	—
Polyvinylacetat	—
Äthylcellulose	5
Magnesiumstearat	1,4

750

10

40
40

750

20

50

Die ersten Tabletten mit einem Gehalt von 45,8% Kunststoffmaterial bzw. wachsartigem Material wurden durch Vermischen von Mannit und Polyvinylchlorid, Granulieren mit Äthylcellulose in Äthanol, Vermählen des Granulates und Vermischen mit Magnesiumstearat sowie anschließendes Vorpressen zu Tabletten mit ausreichender Festigkeit, um der Kraft von 16 kg, ausgeübt mit einem ebenen Stempel, zu widerstehen, hergestellt.

Die zweite Tableltenart mit 10,7% Kunststoffmaterial und wachsartigem Material wurde in der Weise hergestellt, daß Kaliumchlorid, Polyäthylen und Carnaubawachs vermischt, das Gemisch mit Polyvinylacetat in Äthanol granuliert, vermählen und mit Magnesiumstearat vermischt und schließlich zu Tabletten komprimiert und gesintert wurde, um die gleiche Festigkeit wie oben zu erhalten.

Die Tabletten mit einem Gehalt von 8,5% Kunststoffmaterial und wachsartigem Material wurden so hergestellt, daß Kaliumchlorid und Paraffinwachs miteinander vermischt, das Gemisch mit Polyvinylacetat in Äthanol granuliert, mit Magnesiumstearai vermählen und schließlich zu Tabletten verpreßl urd gesintert wurde, um die gleiche Festigkeit wie oben zu erhalten.

Das Kaliumchlorid, Mannit, Polyvinylchlorid, Polyäthylen, Paraffinwachs und Carnaubawachs lagen alle pulverförmig mit einer Teilchengröße kleiner als 0,21 mm vor.

Die in den Tabletten verwendeten Kunststoffmaterialien und wachsartigen Materialien sind untereinander hinsichtlich der Beständigkeit gegen Zergehen der Tabletten unter gleichen Bedingungen als äquivalent anzusehen.

Die Tabletten wurden 10 Personen verabreicht. Jede Person erhielt 10 Tabletten der gleichen Zusammensetzung auf einmal mit einer Woche zwischen jeder Verabreichung. Die gesamten Fäkalien wurden während drei Tagen nach jeder Verabreichung gesammelt und hinsichtlich des Vorliegens restlicher unzergangener Tablettenskelette geprüft. Die Ergebnisse dieser Prüfung sind in der folgenden Tabelle II aufgeführt.

Tabelle Il	Tabletten	Tabletten	Tabletten
Testperson	mil 45,8%	mit 10,7%	mit 8,5%
	X	_	_
1	X
2	X	X
3	X		_
4

5
6
7
8
9
ι» 10

Tabletten
mit 45,8%

χ
χ

X
X
X
X

Tabletten
mit m.7%

Tabletten mit 8,5%

Nach Verabreichung der Tabletten mit 45,8% enthielten die Fäkalien aller Testpersonen Tablettenskelette. Nach Verabreichung der Tablette mit 10,7% ι j enthielten die Fäkalien von drei Personen Tablettenskelette. Nach der Verarbeitung der Tabletten mit 8,5% fanden sich in den Fäkalien überhaupt keine Tablettenskelette.

Beispiel 1

Kaliumchlorid

Siliciumdioxid

Polyä'hylen

Paraffinwachs

Magnesiumstearat

750 mg

10 mg

40 mg

806 mg

Alle Pulver wurden miteinander vermischt, worauf

das Gemisch zu Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßl wurde. Danach wurden die Tabletten in einem Heizschrank 2 Stunden auf 115°C erhitzt und erhielten dabei eine erhöhte mechanische Festigkeit.

Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in Wasser wurde ermittelt, wobei man die folgenden Er-3¹) gebnisse erhielt:

Tabelle III

Zeit. Stunden

Abgegebene Wi rksloffmcnge, %

40
56
73
89

Die ausgelaugten Tablettenskelette waren sehr zerbrechlich.

Beispiel 2

Chinidinsulfat
Paraffinwachs
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat

200 mg 22 mg 30 mg 1,1mg 253,1 mg

Das Chinidinsulfat und das Paraffinwachs wurden miteinander vermischt und mit einer 30%igen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 95%igem Äthanol angefeuchtet. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 40°C getrocknet und danach durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm passiert. Das Gemisch wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßt. Sodann wurden die Tabletten während 2 Stunden bei HO⁰C in einer Heizkammer gesintert.

Die Abgabe des Wirkstoffes in Wasser wurde beobachtet, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:

Tabelle IV

Zeit. Stunden

Abgegebene Wirücstoffmcnge, %

46
69
93
95

Die ausgelaugten Tablettenskeletie waren brüchig.

Beispiel 3

Coffein

Polyvinylchlorid
Äthylcellulose
Magnesiumstearat

100 mg 5,6 mg 5,4 mg 0,6 mg

11l,6~mg

Coffein und Polyvinylchlorid wurden miteinander vermischt und mit einer 15%igen Lösung von Äthyicellulose in 95%igem Äthanol granuliert Das Gemisch wurde dann bei 50⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm passiert. Das Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu 2-5 Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßt. Die Wirkstoffabgabe wurde in Wasser geprüft, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt.

Tabelle V

Zeit, Stunden

Angegebene Wirkstoffmenge, %

39
56
76
86

Beispiel 4

Ferrosulfat

Ascorbinsäure

Polyäthylen

Mischpolymer von Vinylpyrrolidon

und Vinylacetat
Carboxypolymethylen
Magnesiumstearat

335 mg 60 rag 40 mg 13 mg

4,3 mg 2,2 mg

10 454,5 mg

Das Ferrosulfat, die Ascorbinsäure und das Polyäthylen wurden miteinander vermischt und mit einer 15°/oigen Lösung des Mischpolymers in 95°/oigem Äthanol granuliert. Das Gemisch wurde getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,0 mm passiert Das Granulat wurde mit dem Carboxypolymethylen und dem Magnesiumstearat vermischt und in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.

Die Wirkstoffabgabe in Wasser wurde geprüft, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:

Tabelle VI

Zeit, Stunden

Abgegebene Wirkstoffmenge. %

100

Die leeren Tablettenskelette waren brüchig.

Die leeren Tablettenskelette waren brüchig.
Wie aus den obigen Angaben ersichtlich ist erhielt man eine verzögerte Wirkstoffabgabe mit Hilfe von Tabletten gemäß der Erfindung, und außerdem erhielt man brüchige Tablettenskelette, die durch die peristaltische Bewegung leicht zerstört wurden, wobei das Risiko einer Ansammlung der ausgelaugten Skelette im Magen- und Darmkanal vollständig ausgeschaltet wurde.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Vermischen eines pulver- oder granalienförmigen, wirkstoffhaltigen Gemisches mit in den Verdauungssäften unlöslichem Kunststoffmaterial und gegebenenfalls wachsartigem Material, dadurch gekennzeichnet, daß man das Kunststoffmaterial allein oder zusammen mit dem wachsartigen Material in einer 10 Gewichts-% des Gemisches nicht übersteigenden Menge dem wirkstoffhaltigen Gemisch zusetzt und anschließend das Gemisch in an sich bekannter Weise tablettiert.