DE2126810B2

DE2126810B2 - Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoff abgabe

Info

Publication number: DE2126810B2
Application number: DE19712126810
Authority: DE
Inventors: Gunnar Harald Kungsbacka Ekenved; Christina Graffner; Rolf Gustav Harry Persson; John Albert Moelnlycke Sjoergen
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1970-06-04
Filing date: 1971-05-29
Publication date: 1980-03-27
Also published as: FR2104754B1; FR2104754A1; NO133220B; SE353229B; DE2126810A1; CA951642A; NL172824C; FI51900C; NL7107620A; GB1350255A; DE2126810C3; DK130387C; NL172824B; DK130387B; JPS5443055B1; FI51900B; NO133220C

Description

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe nach dem Umhüllung- oder Einbettungsprinzip sind in allgemeiner Form in W. A. Raschel, Die Tablette, 1966, Editio Cantor KG erwähnt. Beschichtungsverfahren mit gleicher Wirkstoffabgabe der Tabletten untereinander sind jedoch technisch schwierig durchzuführen. Die Einbettung des Wirkstoffes in Tabletten aus langsam verdaulichem Material, wie beispielsweise aus Fetten, besitzt den Nachteil, daß die Abgabe des Wirkstoffes im Intestinaltrakt individuell verschieden sein kann.

Gemäß der SE-PS I 72 877 wird der Wirkstoff in Tablelten aus nicht verdaulichem Kunslstoffmateriat eingebettet, wobei dieses ein dreidimensionales Netzwerk oder eine poröse Struktur bildet, aus der der Wirkstoff langsam ausgelaugt wird. Nach diesem Auslaugen verbleibt ein poröser unlöslicher Körper, der etwa die gleichen Abmessungen wie die ursprüngliche Tablette besitzt. Insbesondere bei häufiger Tablettcncinnahme besteht die Gefuhr, daß die Gerüstskelettc sich im Magen oder Darm ansammeln, besonders wenn dort Hindernisse vorliegen, wie beispielsweise Verengungen des Darmes, was zu ernsthaften Störungen führen kann.

Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand nun darin, Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgäbe zu bekommen, deren Gcrüstskelelte aber im Verdauungssystem zerfallen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirksioffabgabe durch Vermischen eines pulver- oder granaüenförmigen. wirksioffhaltigen Gemisches mit in den Verdauungssiiflen unlöslichem Kunststoffmaterial und gegebenenfalls wachsartigem Material ist dadurch gekennzeichnet, daß man das Kiinslstoffmaterial allein oder zusammen mit einem wachsarligen Material in einer 10 Gewichts-% des Gemisches nicht übersteigenden Menge dem Gemisch zuseizt und anschließend das Gemisch in an sich bekannter Weise tablettiert.

Hierbei erhält man Skelettstrukturen mit einem ausreichenden, die Wirksioffabgabe verzögernden Effekt, doch werden die Skelettstriikiuren durch die mechanische Behandlung des Magen-Darmkanals zerbrochen, nachdem die eingebetteten löslichen Substanzen daraus ausgelaugt wurden. Das Gemisch wird vor dem Tablettieren allgemein granuliert, wenn es pulverförmig ist

Eine solche Granulierung erfolgt vorzugsweise so, daß das Gemisch mit einer Lösung eines Bindemittels angefeuchtet, getrocknet und zu der geeigneten Teilchengröße vermählen wird. Aus dem so erhaltenen Granulat preßt man in gewöhnlichen Tablettenmaschinen Tabletten der gewünschten Größe und Form.

ίο Gegebenenfalls kann dem Gemisch vor der Granulierung oder dem fertigen Granulat ein Schmiermittel zugesetzt werden. Anschließend an das Tablettieren können die Tabletten gegebenenfalls noch überzogen werden, beispielsweise um den Geschmack zu verbessern oder eine gut aussehende Oberfläche zu bekommen.

Die Menge des in den Verdauungssäfteo imlöslichen, skelettbildenden Materials sollte klein sein. Im allgemeinen sind etwa 5 Gewichts-% des Gemisches nötig.

Bei 10% übersteigenden Mengen wird das Skelett mechanisch so fest, daß es im Gastrointestinaltrakt nicht zerbricht. Wenn die Menge an unlöslichem Material kleiner als 1% ist, wird die verzögernde Wirkung manchmal zu klein. Daher liegt die Menge an Kunst-Stoffmaterial allein oder zusammen mit dem wachsartigen Material vorzugsweise bei wenigstens I Gewichts-% des Gemisches.

Als Kunststoffmaterial können pulverförmige Thermoplasten und Harze verwendet werden, die nicht

to giftig sind und einen vorzugsweise niedrigen Erweichungspunkt, zweckmäßig unterhalb 150⁰C, besitzen. Beispiele solcher Polymere sind Polyäthen, PoIypropen, Polymethylmcthacrylat. Polyvinylacetat, Polyvinylchlorid, Äthylen-Vinylacetatmischpolymer, Silicon-

»> harze und Polystyrol. Beispiele der wachsartigen Materialien, die zweckmäßig verwendet werden, sind pulverförmige V chse, wie Carnaubawachs. Bienenwachs und synthetische Paraffinwachse, natürliche Paraffinwachse und/oder mikrokristalline Wachse.

Die Wirkstoffe sollten in den Verdauungssäflen löslich und außerdem fest und pulverförmig sein, so daß es möglich ist, sie zu Tabletten /u verarbeiten.

Beispiele solcher Wirkstoffe sind anorganische Salze, wie KCI, FeSO₄. LIjSO₄, NaCI oder organische Verbin-

4", düngen, wie 2-Methylamino-l-phenyl-l-propanolhydrochlorid, /J-Phenylisopropylaminhydrochlorid, Codeinphosphat. Dihydroxypropyltheophyllin, 7-[2-Hydroxypropyl]-lheophyllin. Acetylsalicylsäiire. Coffein und Chinidinsulfat.

V) Bindemittel, die bei dem Granuliernngsvcrfahrcn verwendet werden, sind vor allen Dingen hochmolekulare Substanzen, die gewöhnlich bei der Herstellung von Tabletten verwende! werden. Beispiele solcher Bindemittel sind Hydroxypropylcellulose, Äthylcclliilose.

v, Polyvinylpyrrolidon. Polyvinylpyrrolidon- Poly vinylacetat. Melhylcellulose. Akaziengummi und Gelatine.

Die folgenden Versuche dienen dem Nachweis des technischen Effektes des crfmdungsgcniäßcn Verfahrens

ίο Tabletten wurden mit einem Gehalt von 8.^r>% an Kunsisioffmaterial und wachsnr'igem Material, die beide in den Verdauungssäften unlöslich waren, erfin· diingsgemäß hergestellt. Zu VertHeichszwccken wurden entsprechende Tabletten mit 10.7 bzw. 45,8% in den

,-, Verdauungssäflen unlöslicher Kunststoffe und gegebenenfalls Wachse hergestellt. Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Zusammensetzungen der drei Tablettensorten

Tabelle I

Bestandteile

Menge an Kunststoffmaterial
und gegebenenfalls wachsartigem Material

45,8% 10,7% 8,5%

mg

10,7% mg

mg

Kaliumchlorid	—
Mannit	70
Polyvinylchlorid	65
Polyäthylen	—
Paraffinwachs	—
Carnaubawachs	—
Polyvinylacetat	—
Äthylcellulose	5
Magnesiumstearat	1,4

750

10

40
40

750

labeile II	Tabletten	Tabletten	Tabletten
PeM person	mil 45.8%	mil 10.7%	mit 8,5%
	X		_
I	κ	_
2	X	X	—
3	X		_
4

Testperson

Die ersten Tabletten mit einem Gehalt von 45,8% Kunststoffmateiiil bzw. wachsartigem Material wurden durch Vermischen von Mannit und Polyvinylchlorid, Granulieren mit Äthylcellulose in Äthanol, Vermählen des Granulates und Vermischen mit Magnesiumstearat sowie anschließendes Verpressen zu Tabletten mit ausreichender Festigkeit, um der Kraft von 16 kg, ausgeübt mit einem ebenen Stempel, zu widerstehen, hergestellt.

Die zweite Tablettenart mit 10,7% Kunststoffmaterial und wachsartigem Material wurde in der Weise hergestellt, daß Kaliumchlorid, Polyäthylen und Carnaubawachs vermischt, das Gemisch mit Polyvinylacetat in Äthanol granulier' vermählen und mit Magnesiumstearat vermischt und schließlich zu Tabletten komprimiert und gesintert wurde, um die gleiche Festigkeit wie oben zu erhalten.

Die Tabletten mit einem Gehalt vor: 3,5% Kunststoffmaterial und wachsartigem Material wurden so hergestellt, daß Kaliumchlorid und Paraffinwachs miteinander vermischt, dss Gemisch mit Polyvinylacetat in Äthanol granuliert, mit Magnesiumstearat vermählen und schließlich zu Tabletten verpreßt und gesintert wurde, um die gleiche Festigkeit wie oben zu erhalten.

Das Kaliumchlorid, Mannit, Polyvinylchlorid, Polyethylen, Paraffinwachs und Carnaubawachs lagen alle pulverförmig mit einer Teilchengröße kleiner als 0,21 mm vor.

Die in den Tabletten verwendeten Kunststoffmaterialien und wachsartigen Materialien sind untereinander hinsichtlich der Beständigkeit gegen Zergehen der Tabletten unter gleichen Bedingungen als äquivalent iin/uschcn.

Die Tabletten wurden 10 Personen verabreicht. |edc Person erhielt IO Tabletten der gleichen Zusammensetzung auf einmal mit einer Woche zwischen jeder Verabreichung. Die gesamten Fäkalien wurden während drei Tagen nach jeder Verabreichung gesammelt und hinsichtlich des Vorliegens ι estlicher unzergangener Tablctlenskeleltc geprüft. Die Ergebnisse dieser Prüfung sind in der folgenden Tabelle Il aufgeführt.

Tabletten
mit 45,8%

Tabletten
mit 10,7%

Tabletten mit 8,5%

X X X X X

Nach Verabreichung der Tabletten mit 45,8% enthielten die Fäkalien aller Testpersonen Tablettenskelette. Nach Verabreichung der Tablette mit 10,7% enthielten die Fäkalien von drei Personen Tablettenskelette. Nach der Verarbeitung der Tabletten mit 8,5% fanden sich in den Fäkalien überhaupt keine Tabletten ·· Skelette.

Beispiel I

Kaliumchlorid

Siliciumdioxid

Polyäthylen

Paraffinwachs

Magnesiumstearat

750 mg

40 mg

806 mg

Alle Pulver wurden miteinander vermischt, worauf das Gemisch zu Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßt wurde. Danach wurden die Tabletten in einem Heizschrank 2 Stunden auf 115°C erhitzt und erhielten dabei eine erhöhte mechanische Festigkeit.

Die Abgabe des Wirkstoffes aus den Tabletten in Wasser wurde ermittelt, wobei man die folgenden F.rgebnisse erhielt:

Tabelle 111

Zeit. Stunden

Abgegebene Wirkslo'Cmengi.. °·Ί

40
5b
73
89

Die ausgelaugten Tablettenskeletle v.wtr, sehr /er brechlich.

Beispiel 2

Chinidinsulfat
Paraffinwachs
Polyvinylpyrrolidon
Magnesiumstearat

200 mg

22 mg

30 mg

1,1 mg

253,1 mg

Das Chinidinsulfat und das Paraffinwachs wurden miteinander vermischt und mit einer JO"/oigen Lösung von Polyvinylpyrrolidon in 95%igem Äthanol angefeuchtet. Das Gemisch wurde 15 Stunden bei 40 C getrocknet und danach durch ein Sieb mit einer Mascheiigröße von 0.7 mm passiert. Das Gemisch wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßt. Sodann wurden die Tabletten während 2 Stunden bei HO⁰C in einer llei/-kammer gesintert.

Die Abgabe des Wirkstoffes in Wasser wurde beobachtet, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt:

Tabelle IV

Zeit, Stunden

Abgegebene Wirkstoffmenge, %

46
69
93
95

Die ausgelaugten Tablettenskelette waren brüchig.

Beispiel 3

Coffein

Polyvinylchlorid
Äthylcellulose
Magnesiumstearat

100 mg
5,6 mg 5,4 mg 0,6 mg

111,6 mg

Coffein und Polyvinylchlorid wurden miteinander vermischt und mit einer 15°/oigen Lösung von Äthylcellulose in 95%igem Äthanol granuliert. Das Gemisch wurde dann bei 50⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 0,7 mm passiert. Das Granulat wurde mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten in an sich bekannter Weise verpreßt. Die Wirkstoffabgabe wurde in Wasser geprüft, wobei man die folgenden Ergebnisse erhielt.

Tabelle V

Zeil. Stunden

Angegebene Wirkstoffmenge, %

1	39
2	56
4	76
6	86

15

20

Beispiel 4	Ferrosulfat	335 mg
Ascorbinsäure	60 mg
Polyäthylen	40 mg
Mischpolymer von Vinylpyrrolidon	13 mg
und Vinylacetat
Carboxypolymethylen	4,3 mg·
Magnesiumstearat	2,2 mg

454,5 mg

Das Ferrosulfat, die Ascorbinsäure und das Polyäthylen wurden miteinander vermischt und mit einer I5^o/oigen Lösung des Mischpolymers in 95%igem Äthanol granuliert. Das Gemisch wurde getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer Maschengröße von 1,0 mm passiert. Das Granulat wurde mit dem Carboxypolymethylen und dem Magnesiumstearat vermischt und in an sich bekannter Weise zu Tabletten verpreßt.

Die Wirkstoffabgabe in Wasser wurde geprüft, wobei man die folgenden Ergebnisse .■ rhielt:

Tabelle VI

Zeit. Slunden

Abgegebene Wirkstoffmenge, %

JO

1	44
2	64
4	91
6	100

Die leeren Tablettenskelette waren brüchig.

Wie aus den obigen Angaben ersichtlich ist, erhielt man eine verzögerte Wirkstoffabgabe mit Hilfe von Tabletten gemäß der Erfindung, und außerdem erhielt man brüchige Tableltenskelette, die durch die peristaltische Bewegung leicht zerstört wurden, wobei das Risiko einer Ansammlung der ausgelaugten Skelette im Magen- und Darmkanal vollständig ausgeschaltet wurde.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe durch Vermischen eines pulver- oder granalienförmigen, wirkstoffhaltigen Gemisches mit in den Verdauungssäften unlöslichem Kunststoffmaterial und gegebenenfalls wachsartigem Material, dadurch «ekennzeichn e t, daß man das Kunststoffmaterial allein oder zusammen mit dem wachsartigen Material in einer 10 Gewichts-% des Gemisches nicht Obersteigenden Menge dem wirkstoffhaltigen Gemisch zusetzt und anschließend das Gemisch in an sich bekannter Weise tablettiert