JPH06511011A - 多孔質の付形された放出製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は放出製剤（ｄｅｌｉｖｅｒｙ　ｄｅｖｉｃｅ）、特に薬剤錠剤、および その製造方法に関するものである。 薬剤錠剤は経口的に投与されることが多い。錠剤が口中て明しゃく　（噌）せず に、または水なしで速やかに崩壊すれば、患者一般、特にごく年少者、年配者、 およびヒト以外の動物への投与が容易になる。 隆下の間顕に対処するために設計された種類の経口投与剤形は′咀しゃく錠剤（ ｃｈｅｗａｂｌｅ　ｔａｂｌｅｔ）“とじて知られて、いる。しカルこれらの錠 剤は咀しやくする必要かあるので、必ずしも完全に満足すべきものではない。 ″発泡錠剤（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ　ｔａｂｌｅｔ）’として知られている 他の種類の経口投与剤形は、酸および塩基の固体佐剤を含む。水の存在下で酸と 塩基が反応すると二酸化炭素が発生し、これが錠剤を″吹き崩しくｂｌｏｗａｐ ａｒｔ）″、その溶解を促進する。投与のためにコツプの水に溶解しなければな らない種類の発泡錠剤は、φ者が水を飲む必要がある。コツプに少量の有効物實 残渣が残留するという問題を別として、この投与法はごく年少の患者にとっては 非実用的である。日中で″発泡じ、次いで溶解する他の種類の発泡錠剤も、ある 虫者集団、特にごく年少の者には異論がある。従って両種の発泡錠剤とも必すＬ も完全に満足すべきものではない。 ″腸溶錠″さ［７て知られているさらに他の種類の経口剤形は、上部小腸内で薬 剤を放出するように設計されている。腸溶錠の限界は、腸で速やかに崩壊し損な ったものは″吸収の窓口″を通過し、生物学的利用度が低くなる可能性があると いうこさである。 産児制限用ペッサリーとして知られている種類の非経口剤形は、発泡剤を放出す るのにしばしば１０分もかかる。明白な理由で、この種類の剤形は速やかに崩壊 することが必要である。 水性環境で速やかに崩壊する錠剤は、しばしば崩壊剤、たとえばデンプン、微晶 實セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびナトリウムデンプ ングリコレートなどと共に配合される。これらの錠剤は上記の幾つかの用途にと っては不満足な速度で崩壊する。 崩壊速度の増大は錠剤の多孔度（気孔空間）を増大させることにより得られる。 錠剤マトリックス中の気孔空間は水の透過を促進し、錠剤全体を速やかに浸食さ せる。錠剤の多孔度がより高いことは水性環境でのより速やかな崩壊を意味する ことは容易に理解される。従って技術的に達成しうる最高の多孔度をもつ錠剤を 得ることが望ましい。 米国特許第３．８８５．０２６号明細書には、多孔質錠剤の製造方法が示されて いる。この方法では、錠剤配合物中に固体の揮発性佐剤を含有させる。錠剤を圧 縮により成形（７、そして揮発性佐剤を昇華または熱分解により除去する。揮発 性佐剤の例には、ウレタン、尿素、重炭酸アンモニウム、ヘキサメチレンテトラ ミン、安息香酸、無水フタル酸、ナフタリンおよびショウノウ（樟脳）が含まれ る。 この特許により得られる最大多孔度は５０％、好ましくは１０−３０％である。 多孔度が５０％を越える強靭な錠剤をこの方法で製造することは困難である。 米国特許第４．１３４．９４３号明細書には、錠剤成分を錠剤成分に対して不活 性な液体溶剤と混合することによる多孔質錠剤の製造方法が示されている。適切 な溶剤には、水、シクロヘキサン、ベンゼンなど、約−３０℃から＋２５℃まで の温度で凍結するものが含まれる。溶剤は全混合物の約５−８０％を構成する。 この混合物を分割または噴霧して小さな粒子または液滴となし、次いでこれらを 凍結して流動性の固体顆粒となす。これらの顆粒を溶剤の凝固温度より低い温度 でブ

【ノスして錠剤となし、次いて錠剤から溶剤を昇華させる。得られた錠剤の 多孔度は錠剤から除去される溶剤の量に相当する。この方法により製造される錠 剤の最大多孔度は８０％である。この特許の製造方法は凍結顆粒の製造を伴うの で、かなり複雑である。 最後に米国特許第４．３０５．５０２および４．３７１．．５１６号明細書には 、型内で水性薬剤ＩＪ１１銭物を凍結させ、この凍結組成物から水を昇華させて 多孔質物品を形成することによる、造形品の製造が示されている。これらの方法 には物品の圧縮は含まれず、従って型の開放された側に特別に目的とする形状を もつ物品を製造することはできない。この方法で製造された物品は脆弱な破損し やすいメニスカスをもつので、米国特許第４，３０５，５０２号はそれらをその 場でフィルム状の包装基材のくぼみ内において成形することにより、物品の取り 扱い量を少なくしている。これら両特許方法では、捺印することが可能なのは物 品の１面にのみである。従って、通常望まれるように１個の投与中位に会社のロ ゴおよび薬物識別記号の両方を含めるのは困難である。 多孔質錠剤を製造するための多様な方法があるが、これらの方法は必ずしもすべ ての問題に適切に対処するものではない。たとえばプロセスが複雑であり、錠剤 が十分な多孔度をもたず、錠剤が何形されておらず、錠剤が脆弱であり、かつ脆 い。従って当技術分野においては高多孔質の強靭な何形錠剤が絶えず追及されて いる。 発明の概要 本発明は、実質的にそれらの全表面にわたって成形された形状をもち、かつ水性 媒質中で速やかに崩壊する、強度の高い高多孔質放出製剤を目的とする。本発明 の錠剤は約５−約９５％の水溶性ポリマーおよび有効物質を含む。 本発明の他の１点は、強靭な高多孔質の何形された放出製剤を製造するための筒 中な方法を目的とする。本方法は下記よりなる　配合物を第１ダイに装入し、配 合物を凍結させて凍結土製剤（ｐｒｅｄｅｖｉｃｅ）を形成する。半製剤表面を 局部的に液化させ、何形し、かつ再凍結させるのに十分な圧力および温度で、そ れに十分な期間、第２ダイを凍結した半製剤表面と接触させる。何形された凍結 した半製剤を凍結乾燥して、高多孔質製剤となす。好ましくは配合物は少なくと も１種の水溶性ポリマーおよび少なくともｉｆｌの有効物質を含有する。 本発明は、それらの全表面にわたって成形された形状をもち、かつ水性媒質中で 速やかに崩壊する、強度の高い高多孔質製剤を提供することにより、放出製剤の 分野で著しい進歩をもたらす。また本発明は、それらの製剤を製造するための筒 中な効果的方法を提供する。 他の特色および利点は本明細書および請求の範囲から、ならびに本発明の１形態 を示した添付の図面から明らかになるであろう。 図面の簡単な説明 第１図は、ダイへの液状配合物の充填を示した模式図（断面）である。 第２図は、配合物を充填したダイの凍結を示した模式図（断面）である。 第３図は、トップパンチとダイおよび凍結配合物メニスカスとの接触を示した模 式図（断面〕である。 第４図は、トップパンチによる凍結配合物の何形を示した模式図（断面）である 。 第５図は、ダイからのトップパンチの離脱を示した模式図（断面）である。 第６図は、ボトムパンチによるダイからの何形された凍結配合物（半製剤）の突 出しを示した模式図（断面）である。 第７図は、トップパンチ、ボトムパンチおよび何形された半製剤の模式的透視図 である。 発明の詳細な記述 本発明の製剤には、いかなる水溶性ポリマーをも強化物質として用いることがで きる。水溶性ポリマーは、軽度に架橋した微粒状ポリマー、たとえばポリアルケ ニルポリエーテルで架橋した非環式酸ポリマーであるカーボマー（ｃａｒｂ。 ｍｅｒ）をも含むものとする。好ましくは水溶性ポリマーはフィルム形成性ポリ マーである。″フィルム形成性ポリマー“とは、ラッハマン、リーベルマンおよ びカニツヒ（Ｌａｃｈａａｎ、　Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ、　Ｋａｎｉｇ）による’ 　Ｔｈｅ　Ｔｈｅｏｒｙ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅｏｆ　h ｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ’　（１９７０）に記載されるように、 溶剤に十分に溶解性であり、かつ強靭な連続フィルムを形成しうるポリマーを意 味する。これらの水溶性ポリマーは、製剤がその構造形態を維持しつるのに十分 な付着性を付与する結合剤として作用する。奸ましくは水溶性ポリマーはアラビ アゴム、寒天、アルギン酸、カーポマー、カルボキシメチルセルロースカルシウ ム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カラシーナン、キトサン、デキス トリン、ゼラチン、グアーゴム、ヒアルロン酸、ヒドロキシエチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチル セルロース、ペクチン、ボロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ポリエチレング リコール、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリ　（Ｎ−ビニルピ ロリドン）、プロピレングリコールアルギナート、アルギン酸ナトリウム、トラ ガカントまたはキサンタンゴムである。ゼラチン、ペクチン、ヒドロキシプロピ ルセルロース、ポリ　（Ｎ−ビニルピロリドン）またはカーボマーを用いること が特に好ましい。 −殻に水溶性ポリマーは半製剤配合物組成の約１＝約１０％を構成する。これら の量は最終製剤に十分な強度および満足すべき溶解速度を付与する。半製剤配合 物の約２−約４％が水溶性ポリマーであることが奸ましく、半製剤配合物の約２ −約３％が水溶性ポリマーであることが特に好ましい。これらの％は実際の製剤 （すなわち凍結乾燥後）の重量の約５＝約９５％（好ましくは約５−約３０％） に相当する。 本発明の製剤は、水溶性ポリマーのほかに１種または２Ｆ！以上の有効物質を含 む。本明細書および請求の範囲において用いる“有効物質″という語には、動物 に局所作用または全身作用を生じる生理学的または薬理学的有効物質がいずれも 含まれるが、これらに限定されない。″動物′という語は、ヒトおよび他の動物 を含めたｊｊ＠？Ｌ動物を包含するものとする。本発明の生理学的または薬理学 的有効物質は水溶性である必要はない。 本発明の製剤に用いられる有効物質の例には下記のものが含まれるが、これらは 限定ではない　無機および有機化合物、たとえば抹消神経、アドレナリン作用性 レセプター、コリン作用性レセプター、神経系、骨格筋、心臓血管平滑筋、血液 循環系、シナプス部位、ノイロエフエクター接合部位、内分泌系およびホルモン 系、免疫系、生殖系、オータコイト系、栄養系および排泄系に作用する薬物、な らびにオータコイド系およびヒスタミン系の阻害薬。これらの系に作用させるた めに放出させうる薬物には、抗うつ薬、催眠薬、鎮静薬、精神賦活化藁（ｐｓｙ ｃｈｉｃ　ｅｎｅｒｇｉｚｅｒ）、精神安定薬、鎮痙薬、筋肉弛緩薬、抗分泌薬 、抗パーキンソン藁、鎮痛薬、抗炎症薬、局所麻酔藁、筋肉収縮薬、抗生物置、 抗微生物藁、駆虫藁、抗マラリャ薬、ホルモン薬、避妊薬、ヒスタミン薬、抗ヒ スタミン薬、アドレナリン作用藁、利尿藁、抗ＦｒＦ癖薬（ａｎｌｉｓｃａｂｉ ｏｓｉｓ）、駆シラミ薬、抗寄生虫薬、抗腫爆薬、血糖低下薬、電解質、ビタミ ン、診断薬および心臓血管薬。特に好ましい薬剤には、アスコルビン酸、アセト アミノフェン、アセチルサリチル酸、ジフェンヒドラミン、コハク酸ドキシルア ミン、メクリジス塩酸プソイドエフェドリン、アジスロマイシン、エリスロマイ シン、スルタマイシリントシレート、アモキシシリン・３水和物、スルバクタム ナトリウム、ニフェジピン、トキサゾシンメシラート、アムロシビンベシラート 、グリビシド、塩酸ベルブチロール、フルコナゾール、ピロキシカム、テニダッ プ、塩酸セルトラリン、セチリシンおよびデノフロキサシン。好ましくは配合物 は単位用量の有効物質を含有する。有効物質の使用量は臨床的に確立された有効 な用量に基づくものであり、これは約０．０１−約１０００ｍｇである。キャリ ヤーに対する有効成分の重量比は１　：　１−１　：　２５００である。 同様にそれらの有効物質に含まれるものは、上記薬物のプロドラッグである。 それらの薬物またはプロトラッグは多様な形態、たとえばそれらの薬剤学的に許 容しうる塩類であってもよく、またそれらは水溶性である必要はない。製剤が２ 種以上の有効物質を含有するものも本発明の範囲に含まれる。 本発明の有効物質には、使用環境へ制ｒＢ放出するために望ましく、および／ま たは有利である物質も包含される。それらの物質の例には肥料、段重類、反応触 媒、酵素、および食品または飲料添加物が含まれるが、これらに限定されない。 上記成分のほか、他の一般的な薬剤賦形剤を使用しうる。これらの賦形剤は当技 術分野で一般に知られており、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓ　Ｐｈａｒｓ ａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）、特に１６３３ −１６３８頁、および米国薬学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉ ｃａｌ　Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）　ｌこよるＨａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈａ ｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ　ｌこｇ２載■■ ている。賦形剤の例には下記のものが含まれる　矯味矯臭剤、たとえば天然およ び人工のオレンジフレーバー、ブドウフレーバー、人工のバナナフレーバー、イ チゴフレーバー、サフランボッレーバー、ペパーミント、フルーツポンチフレー バーおよびバブルガムフレーバー、甘味料、たとえば蔗糖、アスパルテームおよ びアリテーム、着色剤、たとえばＦＤ＆Ｃレッド＃３および＃４０、ＦＤ＆Ｃイ エロー＃５および＃６、ならびにＦＤ＆Ｃブルー＃２、滑沢剤、たとえばステア リン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、ポリエチレングリコー ル、ステアリン酸、水素化植物油、コーンスターチ、安息香酸ナトリウムおよび 酢酸ナトリウム、崩壊剤、たとえばコーンスターチ、複合ケイ酸塩、カルボキシ メチルデンプンナトリウム、微晶質セルロース、アルギン酸ナトリウム、アルギ ン酸、架橋ポリビニルピロリドンおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム 、希釈剤、たとえばラクト−ス、蔗糖、デキストロース、マンニトール、キシリ トール、ソルビトール、塩化ナトリウムおよび２塩基性リン酸カルシウム、懸濁 化剤、たとえばアラビアゴム、ベントナイト、ステアリン酸カルシウム、カーボ マー、ゼラチン、グアーゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロー ス、ポリビニルアルコール、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、トラガヵントお よびキサンタンゴム、？Ｌ化剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウム、ポリオキシ ェチレンソルヒタンモノオレエート、ソルビタンモノラウレート、ポロキサマー 、レシチン、アラビアゴム、乳仕ろうおよびポリエチレンステアレート。上記か ら明らかなように、同し賦形剤を本発明の同し製剤内に異なる目的で用いること ができる。たとえばマンニトールおよびキシリトールを希釈剤および強化物質の 双方として製剤に用いることができる。 配合物の残部は水である。水の量は凍結乾燥後に目的の多孔度が達成されるよう に選ばれる。 本発明の多孔質製剤は、製剤に目的の強度および溶解速度を与えるのに十分な多 孔度をもつ。好ましくは多孔度は約８５−約９８％である。本明細書中で用いる ″多孔匣″という語は、錠剤から凍結乾燥により水を除去することにより形成さ れる気孔空間に関するものである。凍結乾燥錠剤の寸法は変化しないので、′多 孔度“は凍結乾燥錠剤の気孔空間の容量％として、または凍結乾燥前の錠剤配合 物中の水の重量％として表すことができる。好ましくは多孔度は約９０＝約９５ ％である。これらの製剤は開放マトリックス網状構造をもつ。この構造は、全体 にわたって分布した細隙を有する水溶性キャリヤー材料の網状構造であると表現 される。水溶性キャリヤー材料の開放マトリックス網状構造は、一般に低密度の ものである。たとえば密度は１０−４００ｍｇ／ｃｃ、好ましくは３０−４５０ ｍｇ／（ｃ、より好ましくは６０−１５０ｍｇ／　ｃ　ｃである。何形製剤の密 度は、製剤に装入された薬剤、または他の化学物質もしくは他のいずれかの成分 の量により影響され、マトリックス網状構造の密度につき上記に述べた限界外で あってもよい。固体発泡体と構造が類似する開放マＩ−ＩＪックス網状構造は、 液体が細隙を通って製品に浸入し、内部を透過するのを可能にする。水性媒質の 透過により製剤の内部および外部双方のキャリヤー材料が水性媒質の作用を受ｉ ）、その結果マトリックス網状構造が速やかに崩壊する。開放マトリックス構造 は多孔性および毛管性をもち、これにより普通の中実の何形された薬剤剤形、た とえば錠剤、丸薬、カプセル剤、坐剤およびペッサリーと比較して製品の崩壊が 高められる。 速やかな崩壊により、マトリックスが保有する薬剤または他の化学物質が速やか に放出される。 多孔質錠剤はそれらの積層構造の結果、高い強度（すなわち低い脆破性）をもつ 。″積層構造″とは、水溶性ポリマーの薄い壁が圧縮されていることを意味する 。これらの壁の間に開放空間がある。こにには凍結乾燥前に水があった。この積 層構造が錠剤を強化し、開放空間（毛管と表現される）が水の透過および製剤の 溶解を大幅に促進する。 さらにこれらの製剤は実質的にそれらの全表面にわたって何形されている（すな わち予め定められた成形された形状をもつ）。″付与された″とは、表面が甲な る重力または表面張力（たとえばメニスカス）の作用により自然に生じるもので はない形状をもっことを意味する。この成形された形状は、凹状丸形、二重ラン ウス（ｄｕａ　Ｉ−ｒａｄ　１ｕｓ）　、へ角形、卵形または鞍状なと、いがな る形状をとることもでき、所望によりベヘル付きの角または何形された模様を伴 い、かつ好ましくは表面に成形された記号を含む。記号には、ロゴ、商標名、薬 物識別記号、用量などが含まれる。これらの製剤は実質的にそれらのすべての表 面にわたって銭形されているので、有利にはこれらの記号は製剤の２以上の側“ にあってもよい。 本発明の製剤は、目的とする強度、多孔度、崩壊速度および形状を合わせもつ錠 剤を与える、いかなる方法で製造してもよい。 本発明の何形された製剤を製造する方法においては、実質的に水溶性のいかなる 固体をも“強化物質″　（すなわちキャリヤー）として製剤に用いることができ る。水溶性固体の例には、上記のポリマーのほか下記のものが含まれるか、これ らに限定されない　ビタミン、たとえばアスコルヒン酸、アミノ酸、たとえばグ リシン、アルギニンおよびフＪニルアラニン、中種類、たとえばグルコースおよ びフルクトース、三糖類、たとえばマルトースおよびラクトース、ポリヒドロキ ンアルコール、たとえばマンニトールおよびキシリＩ−−ル、カルボン酸、たと えばフェニル酢酸、Ｌ−グルタミン酸、アジピン酸、Ｌ−酒石酸、クエン酸およ びコハク酸、カルボン酸の誘導体、たとえば尿素（アミド）、カルボン酸の塩類 、たとえばタルトランン（ＦＤ＆Ｃイエロー＃５）およびクエン酸ナトリウム、 アミン、たとえばグルタミン、アルコール類、たとえばシンナミルアルコール： ならびに無機塩類、たとえば塩化カリウム、塩化ナトリウムおよびグルタミン酸 モノナトリウム。 一般に本発明の製剤は、目的配合物をダイ内で凍結させ、そして他のダイを製剤 の露出表面と、護表面を局部的に液化させ、何形し、次いて何形された表面をそ の場で直ちに再凍結させるのに十分な圧力および温度で、それに十分な期間接触 させることにより製造される。 次いで凍結した製剤を凍結乾燥させる。″局部的に液化する″とは、実質的に配 合物がダイから漏出しないのに十分な配合物部分か固体の状態を維持することを 意味する。好ましくは標準的な配合方法により上記成分を混和してスラリー、溶 液または懸濁液を調製し、得られた配合物を目的形状のダイに装入する。この方 法に用いられるダイは、最終製剤にロゴ、商ＦＭ名、用量、薬物識別記号などを ｆ１与するために、特定の刻印を備えていることが有利であろう。次いて配合物 の温度をその共融点より低下させるのに十分な環境に配合物を置く。一般に本明 細書に記載する配合物については、この温度は約０℃未満である。好ましくはこ の温度は約−３０℃未満である。 凍結した時点で、第２の何形されたダイを残りの表面のうち希望する部分（すな わち露出した表面）と接触させて配置する。一般に、実質的にすべての露出表面 が、表面の局部的液化、何形および再凍結により成形される。加圧下での液化現 象は、水の異常な挙動によるものである。すなわち水の融点は圧力を高めること によって低下する。局部的液化は、顆粒状物質の圧縮により何形が行われる方法 と本方法を区別する：顆粒状物質の圧縮に際しては、粒子が破壊され、互いに接 近させられ、そし７てイオン性またはファンデルワールス相互作用により結合す る。一般に本発明においては、ダイを半製剤の露出表面と、約０．　５−９．　 ０００ｋｇ／ＣｌＴｌ２の圧力で約２００’Ｃないし約−７８℃の範囲の温度に おいて、】。 秒間ないし１分間にわたって接触させる。好ましくはダイを製剤の露出表面と、 約４５０−２５００ｋｇ／ｃｍ２（７）圧力で約−３０℃ないし約６０’Ｃ（７ ）範囲ｃｒ４麿において、約１−約１０秒間にわたって接触させる。明らかに時 間一温度−圧力依存性があり、当業者は目的の効果（すなわち本明細書に記載す る製剤の製造）を達成するのに適した組み合わせを容易に選択することができる 。好ましくは離型システムを用いる。このシステムは通常の剥離タイプの材料、 たとえばポリテトラフルオロエチレンもしくは陽極処理アルミニウムで作成した ダイからなるが、またはダイか通常の剥離フィルム、たとえばエタノール、ステ アリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、シリコーングリースもしくは ポリテトラフル第１コエチレンで被覆されでいてもよい。 成形されＩこ時点で凍結製剤を一般に型から取り出し、凍結乾燥させる（Ｉｙ。 ｐｈｉｌｉｚｅ、ｆｒｅｅｚｅ　ｄｒｙ）（ただし凍結乾燥させるために型から 取り出す必要はない）と、溶剤（すなわち水）が昇華し、本明細書に記載する多 孔質製剤が得られる。凍結乾燥は、成形された製剤を減圧下に、かつ所望により 昇華を助成するために制御された加熱下に置くことにより実施される。圧力は約 ４ｍｍＨｇ未満、好ましくは０．３ｍｍＨｇ未満てあってよく、たとえば０．１ −０．２ｍｍである。温度は約−４０℃ないし約２０℃の範囲でよい。 図面について述へると、第１図には円筒形のダイ１が示され、これにボトムパン 壬３が滑りによって嵌め込まれている。充填装置４が液状配合物６をダイ１とパ ンチ３とにより形成されたキャビティに注入する。冷凍ユニット１２がダイと接 触した状態で配置される。第２図によれば、目的量の液状配合物６がダイ１とパ ンチ３とにより形成されたキャビティ内に配置されており、冷凍ユニット１２に より凍結温度下に置かれる。第３図によれば、凍結配合物７がボトムパンチ３、 ダイ１およびトップパンチ１５０間に配置される。第４図によれば、付形された 凍結配合物８がボトムパンチ３、ダイ１およびトップパンチ１５の間で圧縮され ている。第５図によれば、トップバンチ１５が取り外され、次いで第６図に示さ れるように、付形された凍結配合物（半製剤）８がボトムパンチ３の作用により ダイ１から突き出される。次いでこの付形された半製剤を適宜凍結乾燥すること ができる。第７図は、ｍｙプパンチ１５およびボトムバンチ３の対応する成形物 １８．２１により形成された凍結した半製剤８の上面２４および下面２７にある 、付形された捺印を示す。 凍結乾燥製剤は次いで目的に従って使用することができる。これらの製剤は哺乳 動物、特にヒトを含めた動物に、薬剤を経口放出するために使用しうる。これら の経口成田製剤はそのままで、または投与前に水に溶解して投与することができ る。さらにこれらの製剤は他の放出のために、たとえば坐剤、眼内挿入剤、移植 片などとして使用しつる。最後にこれらの放出製剤は多様な有効成分を環境へ放 出するために使用しうる。成分の例には、農業環境用の肥料、調理およびベーキ ング用の食品矯味矯臭剤、ならびにコーヒーその他の飲料用の甘味料およびクリ ームが含まれる。 本発明の製剤および方法は、放出製剤の分野で著しい進歩をもたらす。これらの 製剤は高度に多孔宵であり、これによって速やかな溶解または崩壊が促進される 。速やかな溶解または崩壊によって、水もしくは咀しやく、または両方とも用い ずに、容易に轡下することができる。速やかな溶解速度は、そのような製剤が望 まれる場合（たとえば獣医科における放出、小児患者、老人患者）における製剤 の使用が助成される。高い強度は、通常の包装、輸送および取り扱いに際して製 剤を完全なユニットとして保持し、従って投与剤形の物理的完全性を保証し、か つφ者が適正な用量を摂取することを保証する。成形された形状は、脆弱な破壊 されやすいメニスカスをもつ非圧縮錠剤と比較して、完全なユニットとして製剤 を保持するのに役立つ。最後に、成形された形状により、識別のためにすべての 表面に記号、たとえばロゴを施しうる。販売上の利点のほか、この識別記号は錠 剤の信憑性の保証を補助するためにも使用しうる。 以下の実施例（下記）において、放出製剤の強度および崩壊速度は脆破試験およ び崩壊試験により測定された。 脆破性は錠剤の強度の尺度である。この測定は、ファンデルカンブ脆破試験機（ Ｖａｎｄｅｒｋａｍｐ　Ｆｒ１ａｂｉｌａｊｏｒ）内で一定の回数回転させたの ちの、錠剤の減量（％として表示）に基づく。低い脆破値は錠剤強度がより良好 であることを表す。 崩壊時間はエルウエカ（Ｅｒｗｅｋａ）試験機を用いて、ストルーゲルシュバー ブ（ＳＬａｌｌ−Ｇｅｒｓｈｂｅｒｇ）法により測定される。錠剤を有孔バスケ ットに入れ、これを３７℃の水浴に浸漬する。試験中、バスケットは上下連動に より移動する。錠剤が完全に崩壊するのに要した時間を崩壊時間として記録する 。 以下の実施例に用いた材料は下記のものである水　蒸留水 ゼラチン・　１５０ブルーム（ｂｌｏｏ■）、セネラル・フーズ・コーポレーシ ョン ペクチン　低メトキシルペクチン、サンキスト・グローワーズカルボポール９３ ４Ｐ　カーボマー、ザＢ、Ｆ　グツドリッチ・カンパニー（Ｃａｒｂｏｐｏｌ） クルセルＥＦ　ヒドロキシプロピルセルロース、アクアロン・カン（Ｈｕｃｅｌ ）　バニー ポビドンＣ３０ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）；ＧＡＦコーポレーション（Ｐｏ ｖｉｄｏｎ） 塩化カルシウム　塩化カルシウム・２水和物、フィッシャー・サイエンティフィ ツク マンニトール　ルーガー・ケミカル・カンパニーキシリトール　アメリカン・キ シロフィン・インコーポレーテッドアスバルテーム　ヌードラスイード（Ｎｕｔ ｒａｓｖｖｅｔ）　；ヌードラスイード・カンパニー オレノシフレーバー　天然および人工のオレンシアレーン１−．フィルメンニッ ヒ・インコーホレーテッド ブドウフレーバー　噴霧乾燥した天然および人工のブドウフレーバー。 フート・マテリアルズ・コーポレーションフルコナゾール　抗真菌薬、ファイザ ー・インコーホレーテッド（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ） マイクロカプセル封入 フルコナゾール　シュアリース／オバトライ（Ｓｕｒｅｌｅａｓｅｌｏｐａｄｒ ｙ）被覆したフルコナゾール、７０％薬物力価、ファイザー・インコーホレーテ ッド ピロキシカム　抗炎症藁、ファイザー・インコーホレーテッド（Ｐｉｒｏｘｉｃ ａｍ） 塩酸プソイドエフェドリン　うっ血除去藁、クノル・ファイン・ケミカル実施例 ↓ セラチンを塩水（５５°Ｃ）に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテームお よびカプセル封入オレンジフレーバーを添加した。各１．０００ｍｇの溶液が下 １己のものを３有していた ダイおよびパンチのアセンブリーをシリコーングＩＪ−スで潤滑処理し、ドライ アイス容器内で（−７８℃）予ｈＩ冷却した。上記の溶液を、ボトム／（ンチカ （適所に配置された打錠グイに装填した。ダイ内の溶液を凍結させ、約２６℃に 冷却したのち、予ｆＩ冷却したトップバンチをダイｔこ挿入しｔこ。カー’　（ Ｃａｒｖｅｒ）プレスを用いて５．０００ポンド（約２２６８　ｋ　ｇ）の力を ノくンチに付与して、凍結素材の上面を瞬時液化させた。圧力を解除したのち、 トップバンチを取り外した。次いで凍結した何形錠剤をダイから押し出しｔこ。 錠剤１中の７８を凍結乾燥液こより除去した。最終錠剤は打錠ダイおよび／８ン チによる３次元の形状および捺印を有していた（０．３７５インチｘＱ、８７５ インチのｌＩｉ形、厚さ０．２５０インチ：　９．５３ｍｍＸ２２．２３ｍｍ、 ６．３５ｍｍ）、錠剤１の多孔度Ｇ１凍結乾燥により除去された水の量に基づし ）て９３％であった。 １００回回転後の脆破性・　０，０％ 崩壊時間　４秒 害廊財ス 実施例１の場合と同じ配合物を予備冷却したダイおよび／；ンチのアセンブリー ーに装填した。トップバンチをグイ内の凍結素材と接触させる前に６０℃（こ保 持した。ツノ−バープレスを用いて１．０００ポンド（約４５４　ｋ　ｇ）の力 をノ（ンチ４こ付与した。これはハエされた）くンチが凍結素材の上面を瞬Ｂ争 夜イヒさせるの０關十分なしのであった。次いでトップノ（ンチを取り外し、錠 剤ｌをダイｈ・ら押し出した。 錠剤を実施例１の場合と同様に凍結乾燥して、多孔度９３％の錠剤１（錠剤ＩＢ ）を得た。これは打錠ダイおよびパンチによる３次元の形状および捺印を有して いた（０．３７５インチＸ０．８７５インチの卵形、厚さ０．２５０インチ、９ ．５３ｍｍＸ２２．２３ｍｍ、６．３５ｍｍ）。 １０００回回転後回転後性　０，０％ 崩壊時間　４秒 実施例３ 溶ＭＡ　低−メトキンルベクチン（５ｇ）と温水（１５０ｇ）をブレンダー内で １分間ブレンドし、そして５分間放置した。 溶ＭＢ　マンニトール（２５ｇ）、塩化カルシウム・２水和物（領　２５ｇ）お よびカプセル封入オレンジフレーバー（２ｇ）を水（２７５ｇ）に添加した。 この溶液のｐＨをクエン酸で３．２に調節した。この溶液を８０℃に加熱した。 溶液へと溶液Ｂを撹拌しながら混合し、放冷した。実施例１の方法に従って、予 備冷却したグイおよびパンチを用いて凍結錠剤を製造した。各１，０００ｍｇの 錠剤が下ｇ己のものを含有していた カーパープレスを用いて、５．０００ボンド（約２２６８ｋｇ）の力をパンチに 付すすることにより、品錠剤が３次元成形および捺印された（０．３７５インチ Ｘ０．８７５インチの卵形、厚さ０．２５０インチ：９．５３ｍｍＸ２２．２３ ｍｍ、６．３５ｍｍ）。最終的な凍結乾燥錠剤は９２．９％の多孔度であった。 １００回回転後の脆破性　０．０％ 崩壊時間　２２秒 害廊例Ａ ポビドンＣ３０を水に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテームおよびカプ セル封入オレンジフレーバーを添加した。各１．０００ｍｇの溶液が下記のもの を含有していた・ 実施例１の方法に従って、多孔度９３％の、３次元成形および捺印された錠剤（ １３７５インチＸ０．８７５インチの卵形、厚さ０．２５０インチ：９．５３ｍ ｍＸ２２．２３ｒｎｍ、６．３５ｍｍ）を製造した。 ３０回回転転後脆破性　１．６％ 崩壊時間　２秒 害應的互 クルーセルＥＦ（ヒドロキシプロピルセルロース）を水に溶解し、次いでマンニ トール、アスパルテームおよびカプセル封入オレンジフレーｌ〈−を添加した。 各１，０００ｍｇの溶液が下記のものを含有していた・実施例１の方法に従って 、多孔度９３％の、３次元成形および捺印された錠剤（０，３７５インチＸ０． ８７５インチの卵形、厚さ０．２５０インチ：９，５３ｍｍＸ２２．２３ｍｍ、 ６．３５ｍｍ）を製造した。 ３０回回転転後脆破性　１．４％ 崩壊時間　１２秒 実施例６ カルボポール９３４Ｐを水に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテームおよ びカプセル封入オレンジフレーバーを添加した。各１．０００ｍｇの溶液が下記 のものを含有していた 実施例１の方法に従って、多孔度９３％の、３次元成形および捺印された錠剤３ ｍｍＸ２２．２３ｍｍ、６．３５ｍｍ）を製造した。 ３０回回転転後脆破性−５，６％ 崩壊時間　４秒 実施例ユ カルボポール９３４Ｐを水に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテーム、カ プセル封入オレンジフレーバー、およびフルコナゾールを添加した。各１．０５ ２．５ｍｇの溶液が下記のものを含有していたキシリトール、マンニトールおよ びカプセル封入オレンジフレーバーを水に溶解した。各１．０００ｍｇの溶液が 下記のものを含有していた：実施例１の方法に従って、多孔度６５％の、３次元 銭形および捺印された錠剤（０，３７５インチＸ０．８７５インチの卵形、厚さ ０．２５０インチ；９．５３＋ｎｍＸ２２．２３ｍｍ、６．３５ｍｍ）を製造し た。 ３０回回転転後読破性　３．３％ 崩壊時間　２秒 実施例９ ゼラチンを出水に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテーム、マイクロカブ 上１４１人フルコナゾール、キサンタンゴムおよびカプセル封入オレンジフレー バーを添ｎＯした。各１．５２１．６ｍｇの溶液が下Ｓ己のものを含有していノ リ実施例１の方法に従って、多孔［８６，５％の、３次元成形および捺印された 錠剤（０，３７５インチＸ０．８７５インチの卵形、１￥さＯ３５０インチ：９ ゜５３ｍｍＸ２２．２３ｍｍ、８．８９ｍｍ）を製造した。 １００回回転後の読破性　ＯＯ％ 崩壊時間　１４秒 火塵四十μ セラチンを温水に溶解し、次いてマンニトール、アスパルテーム、カプセル封入 ブドウフレーバー、および塩酸プソイドエフェドリンを添加した。各１．０００ ｍｇの溶液が下記のものを含有していｔン実施例１の方法に従って、多孔度９０ ％の、３次元成形および捺印された錠剤（０，３７５インチＸ０．８７５インチ の卵形、厚さＯ，’２２５インチ：９．５３ｍｒｎＸ２２．２３ｍｍ、５．７２ ｍｍ）を製造した。 １００回回転後の読破性　０．０％ 崩壊時間・　１秒 実施例１１ ゼラチンを温水に溶解し、次いでマンニトール、アスパルテーム、カプセル封入 ブドウ７レーバー、およびビロキソカムを添加した。各１．０００ｍｇのピロ実 施例１の方法に従って、多孔度９０％の、３次元成形および捺印された錠剤（０ ，６２５インチの深い丸凹形、厚さ０１７５インチ：　１５．　８８ｍｍ、　４ ゜＝−１５ｍｍ）を製造した。 １００回回転後の読破性　００％ 崩壊時間　１抄 本発明は本明細書に記載した特定の形態に限定されず、下記の請求の範囲に定め られるこの新規な概念の精神および範囲から逸脱することなく多様な変更および 修正をなＬうると解すべきである。 ＦＩＧ、７ 補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８）

Claims (15)

【特許請求の範囲】
1. １．ａ）．約５−約９５％の水溶性ポリマー；およびｂ）．有効物質 を含む多孔質の付形された放出製剤であって、少なくとも約８５％の多孔度を有 し、かつ実質的に製剤の全表面にわたって成形された形状を有する製剤。
2. ２．水溶性ポリマーがゼラチン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ リ（Ｎ−ビニルピロリドン）またはカーボマーである、請求の範囲第１項に記載 の製剤。
3. ３．有効物質が薬剤である、請求の範囲第２項に記載の製剤。
4. ４．薬剤がフルコナゾール、ピロキシカム、塩酸プソイドエフェドリン、アジス ロマイシン、セルトラリンまたはセチリジンである、請求の範囲第３項に記載の 製剤。
5. ５．製剤が約５−約３０％の水溶性ポリマーを含む、請求の範囲第４項に記載の 製剤。
6. ６．ａ）．配合物を第１ダイに装入し；ｂ）．該配合物を凍結させて凍結した半 製剤を形成し；ｃ）．第２ダイを露出した凍結した半製剤表面と、該表面を局部 的に液化させ、付形し、かつ再凍結させるのに十分な圧力および温度で、それに 十分な期間接触させ；そして ｄ）．凍結した半製剤を凍結乾燥して、多孔質の付形された放出製剤を形成する ことを含む、多孔質の付形された放出製剤の製造方法。
7. ７．配合物が水溶性ポリマーを含有する、請求の範囲第６項に記載の方法。
8. ８．配合物が薬剤を含有する、請求の範囲第７項に記載の方法。
9. ９．配合物が少なくとも約８５％の水を含有する、請求の範囲第８項に記載の方 法。
10. １０．圧力および温度が、２００℃で０．５ｋｇ／ｃｍ２ないし−７８℃で９， ０００ｋｇ／ｃｍ２の範囲において、１秒ないし１分間に及ぶものである、請求 の範囲第９項に記載の方法。
11. １１．水溶性ポリマーがゼラチン、ペクチン、ヒドロキシプロピルセルロース、 ポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）またはカーボマーである、請求の範囲第９項に記 載の方法。
12. １２．薬剤がフルコナゾール、ピロキシカム、塩酸プソイドエフェドリン、アジ スロマイシン、セルトラリンまたはセチリジンである、請求の範囲第１１項に記 載の方法。
13. １３．圧力および温度が、−３０℃で２，５００ｋｇ／ｃｍ２ないし６０℃で４ ５０ｋｇ／ｃｍ２の範囲において、１−１０秒に及ぶものである、請求の範囲第 １２項に記載の方法。
14. １４．薬剤がフルコナゾールであり、水溶性ポリマーがゼラチンおよびカーボマ ーである、請求の範囲第１３項に記載の方法。
15. １５．ダイと一体化した、またはダイに付与された離型材料に製剤が接触する、 請求の範囲第１４項に記載の方法。