WO2006040141A2 - Segmentierte vorrichtung für die verzögerte freisetzung von molekülen in tangentialer richtung durch dünne filme und anwendungen derselben - Google Patents

Segmentierte vorrichtung für die verzögerte freisetzung von molekülen in tangentialer richtung durch dünne filme und anwendungen derselben Download PDF

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discs
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Lutz KRÖHNE
Andreas Voigt
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Capsulution Nanoscience Ag
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M31/00—Devices for introducing or retaining media, e.g. remedies, in cavities of the body
    • A61M31/002—Devices for releasing a drug at a continuous and controlled rate for a prolonged period of time
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue

Definitions

  • This invention relates to a device for the constant delivery of molecules, in particular pharmaceutical agents.
  • the efficiency of the use of active pharmaceutical ingredients in many cases depends very much on the form of administration and the route of administration.
  • a simple dosage form e.g. via oral intake as a tablet or liquid, bought at the expense of a high intake with numerous side effects and a suboptimal distribution of active ingredients in the body.
  • the route of administration is important. It may be of great advantage to have a delivery system with a delivery device that releases the agents at a controlled rate near the sites of action for a prolonged period of time.
  • implantable delivery systems have been developed that make the active ingredients safer, more efficient, more targeted, more durable and more reliable (see eg EP 0 914 092, US 6,464,687, US 6,494,867, US 5 085 656, US 6) US 6,444,217; US 6,309,380; US 5,660,848; US 3,625,214; US 3,854,480; US 3,926,188; US 3,832,252; US 3,948,254; US 3,993,072; 244,949, U.S. 4,639,244, U.S. 4,666,704, U.S. 4,957,119, U.S. 5,035,891, U.S. 5,141,748, U.S.
  • implantable drug delivery systems are biodegradable and non-biodegradable systems, as well as constant and variable rate delivery systems. Furthermore, active systems have to be distinguished from passive systems.
  • the former release the active substance by utilizing an additional energy source, eg osmotic, mechanical or electrical.
  • the passive systems control the Release by the diffusion of the drug from the either stable or degradable implant.
  • control of the rate of release by diffusion from a stable non-biodegradable, non-edible implant device has in addition to the disadvantage of usually after a certain time necessary explantation or refilling of the
  • biodegradable implantable drug carriers must be regularly adapted in a complex manner to the properties of the specific active ingredients, so that reliable release profiles can be achieved.
  • the chemical properties of the active ingredients play a minor role. Essential are the solubility in the reservoir and the diffusion coefficient of the active ingredient in the release device.
  • intersegment films are to be understood as meaning the gap between adjacent segment discs.
  • This gap can be formed by a separate film.
  • Inter-segment films are then formed by films applied or made separately on the segment discs which are made of a different material than the segment discs.
  • the separate films allow diffusion of the molecules or substances contained in the reservoir into the environment.
  • Intersegment films can also be formed by "hollow" spaces between adjacent compressed or pressed segment discs. The space is then not filled by another separate material or separate film.
  • the solution medium contained in the reservoir or the solution medium of the environment can wet the segment discs and thereby infest the interspace.
  • Such "hole" intersegment films are made possible by segment discs having a predetermined surface roughness. The surface roughness of the segment discs causes the segment discs can not completely seal the space between them, but that remain microscopic cavities that allow diffusion of the molecules or substances contained in the reservoir.
  • the achievable diffusion rate can be adjusted in a wide range by the choice of surface
  • the thickness range of the intersegment films can be between 1 nm and 50 ⁇ m, preferably between 2 nm and 20 ⁇ m, and particularly preferably between 10 nm and 1 ⁇ m.
  • the preferred mean roughness of the segment discs should be less than 250 nm.
  • Under release molecules or substances should be understood in particular drugs, pharmaceuticals, diagnostic, therapeutic and chemical reagents. Such molecules or substances may, for example, be dissolved in the reservoir in a suitable solvent. It is preferred to use sparingly soluble molecules or substances and in particular sparingly water-soluble molecules or substances. Whether a substance is sparingly soluble or not depends on the kind of the solvent, which is the intended use and in particular to the surrounding medium to which the substance is to be delivered is adapted. Due to the low solubility of the sparingly soluble substances, these substances are predominantly present in saturated concentration, ie constant concentration. As a result, constant release rates are achieved in the case of diffusion release over long periods of time.
  • the release of the molecules or substances takes place by diffusion over the segmented discs bounded or bounded thin intersegment films.
  • the device according to the invention allows the setting of an extremely precise release rate of the molecules.
  • the number, structure and dimensions of the intersegment films significantly determine the release rate.
  • Very small rates can be achieved using very thin inter-segment features. This is usually the case when using very smooth segment discs, eg wafer quality, which have single-digit nanometer roughness.
  • Such thin intersegment films simultaneously prevent the penetration of larger biogenic molecules from the side of the biological environment into the reservoir.
  • segmental disc materials are all biocompatible substances, eg from the classes of stainless steels, titanium, ceramics, glasses and plastics, other metals, eg from the class of precious metals, further inorganic biologically inert solids.
  • the manufacture of the segment discs themselves and the processing of their surfaces are carried out by suitable methods, such as for machining semiconductor and wafer surfaces, glass surfaces, ceramic surfaces and polymer film surfaces. This makes it possible to structure the surfaces of the segment discs.
  • Another possibility is the construction of adsorption layers and multi-adsorption layers, generally of inter-segmental fineness, on the segmented disc surfaces.
  • the distance of the segment discs can be controlled and varied with each other.
  • the intersegment thickness is determined either by the roughness of the segment discs and / or by the surface structuring and / or by the built-up porous and permeable thin film phases.
  • the structure of the film phases can be carried out by the layer-by-layer method. Other methods can also be used here.
  • Polyelektrolytkomplexe be applied as a substance on the discs in the form of a film.
  • the application of the intersegment films to the segment discs may also be e.g. by spin-coating or other coating methods developed in polymer chemistry, e.g. Spraying, evaporating, dipping.
  • the segment discs can be coated with a defined layer, which can then be used in this form and with these dimensions in the segmented device used.
  • segmentegment films between the segment discs should be permeable to the release of the molecules from inside to outside and largely impermeable to the penetration of biogenic macromolecules from outside to inside.
  • Segmented release devices made of hydrophobic segment discs for example made of Teflon or polyethylene, can be greatly influenced in their release rate by the construction of hydrophilic intersegment films.
  • the segmented release device is fixed by a holder in their arrangement and closed on floor and ceiling segments without central openings and core holes. For example, screwing, gluing, clamping, welding, wedging, grouting can serve as a closing mechanism.
  • the fixing of the device can also take other forms, for example without floor and ceiling panes. Magnetic forces can also serve for fixing and closing.
  • the formulation Prior to sealing the release device or thereafter, the formulation is supplied with the active compound (molecules or substances to be released) into the reservoir, e.g. over a small closable opening. It should u.a. be paid attention to a possible bubble-free backfilling.
  • the formulation should be adapted to the purpose of the administration, the nature of the release and the chemical or physicochemical properties and conditions of the molecular species and the material of the segmented device. The release should take place in dissolved or fluid state.
  • the formulation in the reservoir of the segmented device may be solid, gel or liquid, may be in the form of an emulsion or suspension, a gel or a solid phase in equilibrium with the saturated solution.
  • Several molecular species in the same or different formulations may be included in the device.
  • the reservoir may consist of an interconnected opening or core hole. It may also consist of several unconnected sub-reservoirs. All reservoirs must be in direct contact with the intersegment films. The molecules are released by diffusion through
  • the release devices can achieve constant releases over several years for substances that are sparingly soluble in water, but can also achieve reservoir exhaustion after one week, depending on the selected geometric and intersegment parameters of the device.
  • the quantitative release kinetics results - without wishing to be limited - to a good approximation from the application of the laws of diffusion (eg 1st and 2nd Fick 's Law, Knudsen Diffusions). Allow it the simple segmented geometry and the control of the intersegmental film permeability between the segment discs the setting of the release behavior within very wide limits. Therefore, it is possible to estimate the release behavior on the basis of the proposed design principles and the passive diffusive mass transport in advance and to be able to calculate and optimize.
  • very well water-soluble molecular species can be released over very long periods of time when working with very smooth slices at thin intersegment film thicknesses or with a small number of intersegment films and at the same time a large reservoir.
  • the release capacity can approach the capacity of the reservoir.
  • the proportion of the active substance volume in the total volume of the release device can correspond at most to the volume ratio of reservoir and device volume.
  • thermodynamics In simple cases, analytical expressions can provide a good approximation to the experimental curves. If the geometry is more complicated, corresponding numerical evaluations provide the required results. According to the laws of thermodynamics, several coupled processes modify the real behavior, but usually in a subordinate form. The influence of the release kinetics by adsorption processes within the device and the films has subsided after a short time and a stationary kinetics determines the happening.
  • the segmented release device serves for the administration of molecules with a constant release rate in the human, animal or plant body. It can be spent as a device in the respective body and, if necessary, to a precise predetermined position within the body. For example, it can be placed near the sites of action. After release of the entire molecule stock or otherwise, the explantation may take place. Re-filling in situ without explantation is also possible in a number of cases and can be achieved by the design principles of the device.
  • the diffusion distance between reservoir and surrounding medium defined by the expansion of the intersegment films determines the release rate of the molecules.
  • the construction of the device allows a variety of geometrical embodiments, which leads by different local lengths of the intersegment films in one and the same device to a predeterminable direction-dependent diffusion rate. If the local distance of the reservoir via the intersegment films to the environment is smaller, then the diffusion rate of the molecules into the external medium is greater, and vice versa.
  • FIG. 1 shows an exploded view of a segmented device.
  • FIG. 2 shows a sectional view of a segmented device.
  • FIG. 3 shows an exploded view of a further segmented device.
  • FIG. 4 shows a sectional view of a toroidal segmented device.
  • FIGS. 5A to 5D show sectional views of various embodiments of segmented devices.
  • Figure 6 shows a sectional view of a segmented device with openings for infilling it.
  • Figures 7A and 7B show a segmented device suitable for the experiments
  • FIGS. 7C and 7D show release curves according to Example 1.
  • FIGS. 8A and 8B show release curves according to Example 2.
  • Figure 1 in exploded view shows schematically a segmented, rectangular device with rounded corners and edges. Except for the closed with respect to the central areas floor and ceiling segments, 1 and 2, all other segment discs 3 to 12 have a central opening or core hole.
  • the space 13, which is formed by the central openings and core holes in the device, serves to accommodate the molecules and thus forms a molecule reservoir.
  • the Intersegmentf ⁇ lme 14 to 24 between the discs serve the diffusion of the drug from the central reservoir in the surrounding milieu.
  • the connections 25 and 26 are part of the fixation of the device.
  • the infestation of the active substance device may be via resealable openings.
  • this can be done via openings in top and / or bottom panes with internal thread into which a closure means, e.g. a fine thread screw is screwed.
  • Cover and / or bottom plate may for example consist of titanium.
  • the screwed closure means can still be sealed with wax or other sealing material.
  • FIG. 2 shows the side view of a segmented release device. 1 and 2 represent the bottom and ceiling segments without opening and coring. Die
  • Disk segments are illustrated by 3 to 12 and 14 to 24 show the thin ones
  • FIG. 3 shows a cylindrical segmented release device. 1 and 2 form the final floor and ceiling segments. 3 to 7 form the
  • Segmented discs with core drilling. 14 to 19 form the intersegment films between the segment discs.
  • 25 and 26 are parts of the fixation and filling of the device and the reservoir.
  • Figure 4 shows a particular embodiment of the device without floor and ceiling segments.
  • the segment discs and intersegment films are closed to a toroidal structure. In this case, the segment discs do not have a constant thickness.
  • FIG. 5 A shows a device consisting of a segment discs 41 and cover plate 40, wherein segment disc 41 has a recess 13 which forms the reservoir.
  • An intersegment film 60 is located between segment disk 41 and cover disk 41.
  • FIG. 5B A construction of two segment disks 43, 44 and a cover disk 42 is shown in FIG. 5B, wherein an intersegment film 60 is respectively arranged between all disks or is formed by the adjoining disks.
  • the segment discs 43 and 44 each have a recess 13-1 and 13-2 forming separate reservoirs.
  • FIG. 5C shows a segmented device comprising only two segment discs 45, 46, each with depressions facing each other to form a reservoir 13.
  • FIG. 5D shows a segmented device with segment disc 48 with recess for forming a reservoir 13-1 and segment discs 49, 50 and 51 with passage opening or core bore to form a second reservoir 13-2. Cover plate 47 and bottom plate 52 close the respective reservoirs.
  • FIG. 6 shows a release device with a glued to a bottom plate 1 first segment disc 72 with passage opening. 71 further segment discs 70 are stacked on the first segment disc 72 with the interposition of intersegment films. In the present case only three more segment discs have been shown, but it can also significantly more segment discs, for example, 15 to 20, stacked.
  • a cover plate 2 and fasteners 25 and 26 the segment discs are pressed together, so that a closed cavity 13 is formed. This can then be filled via filling openings 30, 31 with the substance to be released.
  • filling openings are closed with fine-thread screws and sealed with wax.
  • Agents comprising:
  • the thickness and diameter of the segment discs as well as dimensions, shape and position of the inner opening or core bore may vary.
  • the segment discs can:
  • - may have an outer diameter between 100 microns and 5 cm and / or - have a thickness between 1 ⁇ m and 5 cm and / or consist of approved, biocompatible but not biodegradable materials or consist of biocompatible and biodegradable materials.
  • the device may have at least two disks stacked on top of one another and thus at least one thin inter-segment film communicating with the environment.
  • the device may have top and bottom discs and an arbitrary number of middle discs arranged therebetween which, when stacked, form a connected or unconnected reservoir for receiving molecules.
  • Preferred materials for the segmented discs include, but are not limited to, ceramics, glasses, polymeric plastics, titanium, tantalum, steel,
  • the segment discs may have unmodified surface roughness generated by the manufacturing process.
  • the segmented discs may have modified surface roughnesses produced by polishing, grinding, cutting, reflow, coating or other surface treatment methods.
  • the segmented disks may have structured surface profiles produced by semiconductor or other interfacial chemical or physical processes.
  • the segmented disks can be patterned by etching or lithographic methods.
  • the segment discs may have roughnesses on the micrometer scale (l-50 ⁇ m) or nanometer scale (1-lOOOnm). Roughnesses in the range of less than 250 nm are preferred.
  • a mean segmented disk spacing of approximately 1 nm to 50 ⁇ m is advantageous.
  • a distance of 2 nm to 20 ⁇ m and particularly preferably of 10 nm to 1 ⁇ m is preferred.
  • Of the segment discs may have roughnesses on the micrometer scale (l-50 ⁇ m) or nanometer scale (1-lOOOnm). Roughnesses in the range of less than 250 nm are preferred.
  • a mean segmented disk spacing of approximately 1 nm to 50 ⁇ m is advantageous.
  • a distance of 2 nm to 20 ⁇ m and particularly preferably of 10 nm to 1 ⁇ m is preferred.
  • the fixing components of the segmented device or means for fixing and holding the segment discs may consist of approved or biocompatible or inert materials.
  • An intersegment film may be arranged between the segment discs, which is formed either by surface roughnesses of the segment discs or by a separate film.
  • This intersegment film forms a diffusion path between the reservoir and the surroundings of the device. The diffusion of the molecules or substances contained in the reservoir takes place exclusively via the intersegment film, so that the release is determined by the diffusion.
  • the intersegment film is formed by the surface of the segment discs having a certain roughness which allows diffusion of the molecules contained in the reservoir between the segment discs. In this case, a roughness in the nanometer range is preferred.
  • the intersegment film between the segment discs may be filled with physiological solution or the solution of the surrounding medium or a mixture of the reservoir and surrounding medium.
  • the intersegment film can also be formed by a separate film which can be penetrated by the molecules or substances contained in the reservoir.
  • the intersegment film can be constructed and modified at microscale, preferably at nanoscale roughness, with multilayers of polymeric polyelectrolytes and / or nanoparticles by the layer-by-layer process, prepared by sequential adsorption.
  • the intersegment film can be applied to the disks in any predeterminable thickness in the case of nanoscale, preferably microscale roughness, of polyelectrolyte complexes or of complexes of polyelectrolytes and nanoparticles and subsequently during assembly and fixing of the segmented device to the desired intersegment film thickness by the mechanically predetermined pressure or be reduced, constructed and modified by the structure of the device.
  • the intersegment film can consist of a nanoscale and / or microscale porous and / or permeable intersegment film layer of a few nanometers to a few tens of micrometers in thickness (about 2 nm to about 20 ⁇ m, preferably 10 nm to 1 ⁇ m).
  • the intersegment film can be made up of organic, inorganic or hybrid materials which can not be dissolved or eroded or degraded in the biological medium and which are permeable to the molecules from the inside to the outside.
  • the device can be adapted in size, shape, number of slices and distances, Intersegment Stahlmparametern and function to a required temporal and spatial release profile.
  • the molecules contained in the reservoir are active ingredients, pharmaceuticals, diagnostic, therapeutic and / or chemical reagents.
  • the active substances and medicines can be low, medium or high
  • Molecular weight may be natural or synthetic substances.
  • the molecules or substances in the reservoir can be diagnostic or chemical reagents, for example radioactive isotopes, radioactive compounds, fluorescent dyes and fluorescent dye-labeled chemical compounds as well as dissolved gaseous or volatile compounds.
  • the molecules or substances contained in the reservoir may be filled with different formulations of the active ingredients, drugs, diagnostic, therapeutic and chemical reagents, including solutions, saturated solutions in equilibrium with the solid, suspensions, emulsions, microemulsions, gels or solid matrices.
  • the device may be filled in the reservoir with at least two substances.
  • the device may consist of at least two non-interconnected reservoirs, which may be filled with substances of the same or different kind.
  • the device can be implanted in the human, animal or plant body and releases the substances or molecules with the temporal and spatial profile determined by the construction of the device.
  • the implanted device has a constant rate of release for the majority of the duration of the release.
  • the device may be equilibrated with physiological solution or another medium prior to implantation.
  • the device can be designed so that it can be refilled with substances in the human, animal or plant organism, i. in that the device has means for refilling.
  • All materials used for the devices can be used for implantation in accordance with the prescribed pharmaceutical requirements, Regulations and guidelines are produced, cleaned, sterilized, stored, treated, assembled, tested, adjusted and used as an implant.
  • the devices can be used for - biotechnological purposes,
  • Trigger terminate or substantially modify reactions with the release of markers, e.g. Fluorescent dyes or radioactive substances, as well as with the release of gaseous or volatile substances, e.g. be used with hormonal character, and / or technical purposes with the release of biocides, with the release of substances that can trigger, terminate or substantially modify reactions, with the release of markers, e.g. Fluorescent dyes or radioactive substances that allow the tracking of events as well
  • Edge lengths 26.0x26.0 mm, slice thickness of 1.0 mm) having a surface roughness of 0.172-1.39 Ra (see Figures 7A and 7B).
  • the release device was filled with a model substance before sealing (100 mg crystalline ibuprofen) and then the remaining
  • Figures 7C and 7D show the ibuprofen release from the segmented
  • the segmented release apparatus shows a constant release behavior of the model substance of approx.
  • Edge lengths 26.0x26.0 mm, slice thickness of 1.0 mm) having a surface roughness of 0.172-1.39 Ra (see Figs. 7A and 7B), the slices being modified by a spacer film covering only the outer corners of the slices that an Intersegmentfimdicke (cavity) of about 50 .mu.m was present.
  • Figures 8A and 8B show the release of ibuprofen from this segmented
  • this segmented glass apparatus shows a release rate of the model substance of about 0.6 mg / d within 10 to 100 days.
  • a round silicon disk release device (outer diameter 14.0 mm, thickness 0.525 mm) having a very low surface roughness was produced.
  • the release device was assembled underwater and fixed by means of a holder. Subsequently, the reservoir was emptied through the reclosable openings in the bottom plate before the release device was filled with an enalaprilate suspension.
  • the release device thus had 15 intersegment fusions and showed a release rate of about 150 ⁇ g of enalaprilat per day.
  • Example 3 As in Example 3, a round silicon wafer release apparatus (outer diameter 14.0 mm, thickness 0.525 mm) was prepared, the silicon wafers being coated with polyelectrolyte multilayers. The silicon wafers were coated with 16 PAH / PSS layer prior to assembly of the release apparatus. The release device thus had 15 modified inter-segmental fats and showed a release rate of about 75 ⁇ g of enalaprilat per day.
  • Example 5 Example 5
  • Example 4 a round-faced silicon wafer release apparatus (outer diameter 14.0 mm, thickness 0.525 mm) was prepared using 25 core-bore disks.
  • the release device thus had 25 modified intersegment films and showed a release rate of about 140 ⁇ g of enalaprilat per day.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung einer segmentierten Freisetzungsvorrichtung (Sandwichkonstruktion mit Reservoir) für Moleküle (Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien) beruht auf einer Konstruktion, die eine konstante Freisetzungsrate ermöglicht durch diffusionspermeable, partiell oder vollständig mit Flüssigkeit der angrenzenden Medien gefüllte Intersegmentfilme. Die Moleküle gelangen dabei aus dem Reservoir der Vorrichtung durch Diffusion ausschließlich über die Intersegmentfilme in das äußere Milieu. Diese Intersegmentfilme sind in ihrer Dicke und Zusammensetzung in der jeweils vorgegebenen Weise einstellbar. Die Freisetzungsrate kann in weiten Grenzen durch die Struktur und Geometrie der segmentierten Vorrichtung sowie durch die Anzahl, Zusammensetzung und Abmessungen der dünnen Intersegmentfilme im Vorhinein bestimmt und damit auch berechnet werden. Die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erlaubt die Einstellung einer außerordentlich präzisen Freisetzungsrate der Moleküle. Dadurch kann eine optimale Anpassung an die jeweils vorliegende Freisetzungsaufgabe per Rezeptur erfolgen. Molekülseitig ist dabei lediglich die Kenntnis der Löslichkeit sowie des Diffusionskoeffizienten von herausragender Bedeutung. Durch die Form der Segmente ist eine Richtungsabhängigkeit der Freisetzung erzielbar. Dabei haben Bereiche welche näher am Reservoir liegen eine kürzere Diffusionsstrecke als Bereiche mit einer größeren Entfernung. Die Freisetzungskapazität kann annähernd die Kapazität des Reservoirs erreichen.

Description

Beschreibung
Segmentierte Vorrichtung für die verzögerte Freisetzung von Molekülen in tangentialer Richtung durch dünne Filme und Anwendungen derselben
Hintergrund der Erfindung
Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die konstante Abgabe von Molekülen, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Effizienz der Anwendung von pharmazeutischen Wirkstoffen hängt in vielen Fällen ganz wesentlich von der Form der Darreichung und dem Applikationsweg ab. Häufig wird eine einfache Darreichungsform, z.B. über orale Aufnahme als Tablette oder Flüssigkeit, erkauft auf Kosten einer hohen Aufnahmemenge mit zahlreichen Nebeneffekten und einer suboptimalen Wirkstoffverteüung im Körper. Für die Wirksamkeit vieler Arzneimittel ist der Applikationsweg von Bedeutung. Es kann von großem Vorteil sein, ein Darreichungssytem mit einer Vorrichtung für die Verabreichung zu besitzen, das die Wirkstoffe mit kontrollierter Rate in der Nähe der Wirkorte über eine längere Zeit freisetzt. Aus diesem Grund wurden implantierbare Darreichungssyteme entwickelt, die die Wirkstoffe sicherer, effizienter, zielgenauer, dauerhafter und zuverlässiger zur Anwendung gelangen lassen (vgl. z.B. EP 0 914 092; US 6 464 687; US 6 494 867; US 5 085 656; US 6 464 671 ; US 6 444 217; US 6 309 380; US 5 660 848; US 3 625 214; US 3 854 480; US 3 926 188; US 3 832 252; US 3948 254; US 3 993 0 72; US 4 244 949; US 4 639 244; US 4 666 704; US 4 957 119; US 5 035 891; US 5 141 748; US 5 150 718; GB 2 136 688; US 4 786 501; US 5 041 107; US 6 767 550; US 6 743 204; US 6 726 920; DE 101 61 078; US 6 491 683; US 6 086 908; US 20040176749; US 4 601 893; DE 36 05 664; WO 02/100455).
Unter den implantierbaren Wirkstoffdarreichungssystemen gibt es bioabbaubare und nicht bioabbaubare Systeme, des Weiteren Systeme mit konstanter und variabler Freisetzungsrate. Weiterhin sind aktive Systeme von passiven Systemen zu unterscheiden.
Erstere setzen den Wirkstoff durch Ausnutzung einer zusätzlichen Energiequelle, z.B. osmotisch, mechanisch oder elektrisch, frei. Die passiven Systeme kontrollieren die Freisetzung durch die Diffusion des Wirkstoffes aus dem entweder stabilen oder abbaubaren Implantat.
Die Kontrolle der Freisetzungsrate durch Diffusion aus einer stabilen nicht bioabbaubaren, nicht queübaren Implantatvorrichtung besitzt neben dem Nachteil einer meist nach einer gewissen Zeit notwendigen Explantation bzw. Neubefüllung des
Implantates eine Reihe von Vorteilen, die sich aus dem präzisen Charakter der
Implantatkonstruktion und deren Unveränderlichkeit über einen beliebig langen
Zeithorizont ergeben, wobei die Freisetzungskinetik eine entscheidende Rolle spielt. In der Regel existiert eine äußerst geringe Wechselwirkung zwischen dem Implantat und den
Wirkstoffen. Im Gegensatz dazu müssen bioabbaubare implantierbare Wirkstoffträger regelmäßig in aufwändiger Weise an die Eigenschaften der speziellen Wirkstoffe angepasst werden, damit zuverlässige Freisetzungsprofile erreicht werden können.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Vorrichtung bereit zu stellen, deren geometrische Abmessung und Aufbau im wesentlichen die Freisetzungscharakteristika der in einem Reservoir in dieser Vorrichtung eingeschlossenen Wirkstoffe bestimmt. Für die Konstruktion der Freisetzungsvorrichtung spielen dabei die chemischen Eigenschaften der Wirkstoffe eine untergeordnete Rolle. Wesentlich sind die Löslichkeit im Reservoir und der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffes in der Freisetzungsvorrichtung.
Detaillierte Beschreibung
Vor diesem Hintergrund wird eine segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung on Molekülen oder Substanzen vorgeschlagen, welche aufweist:
- mindestens zwei übereinander gestapelte Segmentscheiben mit mindestens einer Vertiefung oder Durchgangsöffnung, die mindestens ein inneres Reservoir für die Moleküle oder Substanzen bildet; mindestens einen permeablen Intersegmentfϊlm zwischen den Segmentscheiben, durch den ausschließlich die Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir erfolgt; und J
- Mittel zur Halterung und Fixierung der Segmentscheiben.
Unter Intersegmentfilmen soll im Rahmen der Erfindung der Zwischenraum zwischen benachbarten Segmentscheiben verstanden werden. Dieser Zwischenraum kann durch einen separaten Film gebildet werden. Intersegmentfilme werden dann durch separat auf die Segmentscheiben aufgebrachte oder hergestellte Filme gebildet, die aus einem anderen Material als die Segmentscheiben bestehen. Insbesondere ermöglichen die separaten Filme eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen in die Umgebung. Intersegmentfilme können aber auch durch "hohle" Zwischenräume zwischen benachbarten aufeinander gedrückten bzw. gepreßten Segmentscheiben gebildet werden. Der Zwischenraum ist dann nicht durch ein weiteres separates Material bzw. separaten Film befüllt. Allerdings kann das im Reservoir enthaltene Lösungsmedium bzw. das Lösungsmedium der Umgebung die Segmentscheiben benetzen und dadurch den Zwischenraum befallen. Derartige "hole" Intersegmentfilme werden durch Segmentscheiben mit vorbestimmter Oberflächenrauhigkeit ermöglicht. Die Oberflächenrauhigkeit der Segmentscheiben führt dazu, daß die Segmentscheiben den Zwischenraum zwischen ihnen nicht vollständig abdichten können, sondern daß mikroskopische Hohlräume verbleiben, die eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen ermöglichen. Die erreichbare Diffusionsrate läßt sich in weiten Bereichen durch die Wahl der Oberflächenrauhigkeit einstellen.
Der Dickenbereich der Intersegmentfilme (separater Film oder Hohlraum) kann zwischen 1 nm und 50 μm, bevorzugt zwischen 2 nm und 20 μm und besonders bevorzugt zwischen 10 nm und 1 μm liegen. Die bevorzugte mittlere Rauhigkeit der Segmentscheiben sollte kleiner als 250 nm sein.
Unter freizusetzenden Molekülen bzw. Substanzen sollen insbesondere Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostische, therapeutische und chemische Reagenzien verstanden werden. Derartige Moleküle bzw. Substanzen können beispielsweise im Reservoir in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst sein. Bevorzugt werden schwerlösliche Moleküle bzw. Substanzen und insbesondere schwer wasserlösliche Moleküle bzw. Substanzen verwendet. Ob eine Substanz schwerlöslich ist oder nicht, hängt von der Art des Lösungsmittels ab, welches an den jeweiligen Verwendungszweck und insbesondere an das Umgebungsmedium, an das die Substanz abgegeben werden soll, angepaßt ist. Aufgrund der geringen Löslichkeit der schwerlöslichen Substanzen liegen diese Substanzen überwiegend in gesättigter Konzentration, d.h. konstanter Konzentration vor. Dadurch werden bei einer Diffusionsfreisetzung über lange Zeiträume konstante Freisetzungsraten erreicht.
Die Freisetzung der Moleküle bzw. Substanzen (Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien) erfolgt durch Diffusion über die von den Segmentscheiben begrenzten bzw. berandeten dünnen Intersegmentfilme. Die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erlaubt die Einstellung einer außerordentlich präzisen Freisetzungsrate der Moleküle. Die Anzahl, der Aufbau und die Abmessungen der Intersegmentfilme bestimmen wesentlich die Freisetzungsrate. Sehr kleine Raten können erzielt werden bei Benutzung von sehr dünnen Intersegmentfümen. Das ist in der Regel gegeben bei der Verwendung von sehr glatten Segmentscheiben, z.B. mit Wafer- Qualität, die Rauhigkeiten im einstelligen Nanometerbereich besitzen. Derartig dünne Intersegmentfilme verhindern gleichzeitig das Eindringen von größeren biogenen Molekülen von der Seite des biologischen Milieus in das Reservoir. Typische Beispiele für die Auswahl der Segmentscheibenmaterialien stellen alle biokompatiblen Substanzen dar, z.B. aus den Klassen der Edelstahle, des Titans, der Keramiken, der Gläser und der Kunststoffe, weitere Metalle, z.B. aus der Klasse der Edelmetalle, weitere anorganische biologisch inerte Festkörper. Die Herstellung der Segmentscheiben selbst und die Bearbeitung ihrer Oberflächen erfolgen mit geeigneten Verfahren, wie etwa zur Bearbeitung von Halbleiter- und Wafer-Oberflächen, Glasoberflächen, Keramikoberflächen und Polymerfolienoberflächen. Damit wird es möglich, die Oberflächen der Segmentscheiben zu strukturieren. Eine weitere Möglichkeit besteht im Aufbau von Adsorptionsschichten und Multiadsorptionsschichten, allgemein von Intersegmentfümen, auf den Segmentscheibenoberflächen. Damit kann ebenfalls der Abstand der Segmentscheiben untereinander kontrolliert und variiert werden. Als Verfahren bei der Modifikation von relativ glatten Segmentscheibenoberflächen (Rauhigkeiten unterhalb von 1 μm) bietet sich hierfür z.B. das sogenannte Layer-by- Layer Verfahren an (Handbook of Polyelectrolytes and their Applications, Band 1, Tripathy SK, Kumar, J, Nalwa, HS (Herausgeber), American Scientific Publishers, Stevenson Ranch, California, 2002; Multilayer Thin Films, Decher G, Schienoff JB (Herausgeber), Wiley-VCH, Weinheim, 2003), bei dem eine sequentielle Adsorption von unterschiedlich geladenen polymeren Polyelektrolyten bzw. Nanopartikeln aus der wässrigen Phase erfolgt. Dabei ist in der vorgelegten Erfindung die Auswahl der Polyelektrolyte und Nanopartikel, sofern sie in der Anordnung ihre Funktion erfüllen, nur den regulatorischen Auflagen der jeweiligen Anwendungsgebiete unterworfen.
Auch kann der Aufbau von für die Moleküle pene trierbaren Intersegmentfilmschichten aus der organischen Phase oder aus dem Wechsel von wässriger und organischer Phase erfolgen.
Die Intersegmentfümdicke wird entweder durch die Rauhigkeit der Segmentscheiben und/oder durch die Oberflächenstrukturierung und/oder durch die aufgebauten porösen und permeablen dünnen Filmphasen bestimmt. Bei größeren Intersegmentfilmdicken oberhalb einiger Mikrometer kann der Aufbau der Filmphasen durch das Layer-by-Layer Verfahren erfolgen. Andere Verfahren können hier ebenfalls zum Einsatz gelangen. So können z.B. Polyelektrolytkomplexe als Substanz auf die Scheiben in Form eines Filmes aufgetragen werden. Durch das Zusammenfügen der Segmentscheiben zur Vorrichtung kann die Intersegmentfümdicke durch den Druck der Scheiben aufeinander eingestellt werden. Das überschüssige Material wird dabei herausgedrückt und kann aus dem Reservoir und dem äußeren Medium vor der Applikation entfernt werden. Das Auftragen der Intersegmentfilme auf die Segmentscheiben kann auch z.B. durch spin-coating erfolgen oder andere in der Polymerchemie entwickelte Beschichtungsverfahren, z.B. Aufsprühen, Aufdampfen, Tauchen. Die Segmentscheiben können dabei mit einer definierten Schicht überzogen werden, die in dieser Form und mit diesen Abmessungen dann auch in der segmentierten Vorrichtung zum Einsatz gelangen kann.
Die aufgebauten Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben sollen dabei permeabel für die Freisetzung der Moleküle von Innen nach Außen und weitestgehend impermeabel für das Eindringen biogener Makromoleküle von Außen nach Innen sein. Segmentierte Freisetzungsvorrichtungen aus hydrophoben Segmentscheiben, z.B. aus Teflon oder Polyethylen, können durch den Aufbau von hydrophilen Intersegmentfilmen stark in ihrer Freisetzungsrate beeinflusst werden. Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung wird durch eine Halterung in ihrer Anordnung fixiert und über Boden- und Deckensegmente ohne zentrale Öffnungen und Kernbohrungen verschlossen. Als Schließmechanismus können z.B. Verschraubung, Verklebung, Klemmen, Schweißen, Verkeilen, Verfugen dienen. In bestimmten Ausführungsformen der Vorrichtungen, z.B. torusförmige Anordnung der Segmente, kann die Fixierung der Vorrichtung auch in anderer Form, z.B. ohne Boden- und Deckenscheiben, erfolgen. Auch magnetische Kräfte können dem Fixieren und Verschließen dienen.
Vor dem Verschließen der Freisetzungsvorrichtung oder danach erfolgt die Zuführung der Formulierung mit der aktiven Verbindung (freizusetzende Moleküle bzw. Substanzen) in das Reservoir, z.B. über eine kleine verschließbare Öffnung. Dabei sollte u.a. auf eine möglichst luftblasenfreie Verfüllung geachtet werden. Die Formulierung sollte dem Zweck der Darreichung, der Art der Freisetzung und den chemischen bzw. physiko-chemischen Eigenschaften und Gegebenheiten der Molekülspezies und des Materials der segmentierten Vorrichtung angepasst sein. Die Freisetzung soll in gelöstem oder fluidem Zustand erfolgen. Die Formulierung im Reservoir der segmentierten Vorrichtung kann fest, gelartig oder flüssig sein, kann als Emulsion oder Suspension vorliegen, als Gel oder als feste Phase im Gleichgewicht mit der gesättigten Lösung. Es können mehrere Molekülspezies in gleichen oder unterschiedlichen Formulierungen in der Vorrichtung eingeschlossen sein. Das Reservoir kann aus einer miteinander verbundenen Öffnung oder Kernbohrung bestehen. Es kann auch aus mehreren nicht miteinander verbundenen Unterreservoirs bestehen. Alle Reservoire müssen aber mit den Intersegmentfilmen in direktem Kontakt stehen. Die Moleküle werden durch Diffusion über die Intersegmentfϊlme freigesetzt.
Die Freisetzungsvorrichtungen können bei schwer wasserlöslichen Substanzen konstante Freisetzungen über mehrere Jahre erreichen, aber auch Reservoirerschöpfungen erzielen nach einer Woche in Abhängigkeit von den gewählten geometrischen und Intersegmentfümparametern der Vorrichtung. Die quantitative Freisetzungskinetik ergibt sich - ohne sich einschränken zu wollen - in guter Näherung aus der Anwendung der Diffusionsgesetze (z.B. 1. und 2. Fick'sches Gesetz, Knudsen Diffusions). Dabei erlauben die einfache segmentierte Geometrie und die Steuerung der Intersegmentfilmpermeabilität zwischen den Segmentscheiben die Einstellung des Freisetzungsverhaltens in sehr weiten Grenzen. Daher ist es möglich, das Freisetzungsverhalten auf der Grundlage der vorgeschlagenen Konstruktionsprinzipien und des passiven diffusiven Stofftransportes im Vorhinein abschätzen bzw. berechnen und optimieren zu können. So können auch sehr gut wasserlösliche Molekülspezies über sehr lange Zeiträume freigesetzt werden, wenn mit sehr glatten Scheiben bei dünnen Intersegmentfilmdicken oder mit einer geringen Anzahl an Intersegmentfilmen und gleichzeitig einem großen Reservoire gearbeitet wird.
Die Freisetzungskapazität kann annähernd die Kapazität des Reservoirs erreichen. Der Anteil des Wirkstoffvolumens am Gesamtvolumen der Freisetzungsvorrichtung kann maximal dem Volumenverhältnis von Reservoir und Vorrichtungsvolumen entsprechen.
In einfachen Fällen kann mit analytischen Ausdrücken eine gute Näherung an die experimentellen Kurven erzielt werden. Ist die Geometrie komplizierter liefern entsprechende numerische Auswertungen die erforderlichen Resultate. Gemäß den Gesetzmäßigkeiten der Thermodynamik modifizieren mehrere gekoppelte Vorgänge das wirkliche Verhalten, in der Regel allerdings in untergeordneter Form. Die Beeinflussung der Freisetzungskinetik durch Adsorptionsvorgänge innerhalb der Vorrichtung und der Filme ist nach kurzer Zeit abgeklungen und eine stationäre Kinetik bestimmt das Geschehen.
Für die Auswahl der freizusetzenden Molekülspezies gelten lediglich die allgemeinen Bedingungen der Stabilität über den gewünschten Freisetzungszeitraum. Die in Betracht kommenden Wirkstoffe sind analog zu denjenigen Klassen, die z.B. in DE 697 12 063 benannt sind jedoch nicht auf diese beschränkt.
Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung dient der Darreichung von Molekülen mit konstanter Freisetzungsrate im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper. Sie kann als Vorrichtung in die jeweiligen Körper und erforderlichenfalls an eine genau vorgebbare Position innerhalb des Körpers verbracht werden. Sie kann z.B. in der Nähe der Wirkorte platziert werden. Nach Freisetzung des gesamten Molekülvorrates oder eines anderweitig festgelegten Anteils desselben kann die Explantation erfolgen. Eine erneute Befüllung in situ ohne Explantation ist ebenfalls in einer Reihe von Fällen möglich und kann durch die Konstruktionsprinzipien der Vorrichtung erreicht werden.
Die durch die Ausdehnung der Intersegmentfilme definierte Diffusionsstrecke zwischen Reservoir und Umgebungsmedium bestimmt die Freisetzungsrate der Moleküle. Die Konstruktion der Vorrichtung gestattet eine Vielfalt von geometrischen Ausfuhrungsformen, die durch unterschiedliche lokale Längen der Intersegmentfilme in ein und derselben Vorrichtung zu einer vorgebbaren richtungsabhängigen Diffusionsrate führt. Ist der lokale Abstand des Reservoirs über die Intersegmentfilme zur Umgebung kleiner, so ist die Diffusionsrate der Moleküle in das äußere Medium größer, und umgekehrt.
Beschreibung der Zeichnungen
Die Zeichnungen geben lediglich einige Konstruktions- und Funktionsprinzipien wieder und dienen der besseren Illustration der Beschreibung. Weitere Ausführungsformen können in ihrer Geometrie deutlich davon abweichen in Anpassung an die jeweiligen Anforderungen. Die Größenverhältnisse sind abweichend von den realen Verhältnissen zu Gunsten der besseren Darstellung des Funktionsprinzipes dargestellt.
Figur 1 zeigt eine Explosionsdarstellung einer segmentierten Vorrichtung.
Figur 2 zeigt eine Schnittansicht einer segmentierten Vorrichtung.
Figur 3 zeigt eine Explosionsdarstellung einer weiteren segmentierten Vorrichtung.
Figur 4 zeigt eine Schnittansicht einer torusförmigen segmentierten Vorrichtung.
Figuren 5A bis 5D zeigen Schnittansichten verschiedener Ausführungsformen von segmentierten Vorrichtungen. Figur 6 zeigt eine Schnittansicht einer segmentierten Vorrichtung mit Öffnungen zum Befallen derselben.
Figuren 7 A und 7B zeigen eine segmentierte Vorrichtung, die für die Experimente
1 und 2 verwendet wurde.
Figuren 7C und 7D zeigen Freisetzungskurven gemäß Beispiel 1.
Figuren 8A und 8B zeigen Freisetzungskurven gemäß Beispiel 2.
Figur 1 in auseinandergezogener Darstellung zeigt schematisch eine segmentierte, quaderförmige Vorrichtung mit abgerundeten Ecken und Kanten. Bis auf die bezüglich der zentralen Bereiche geschlossenen Boden- und Deckensegmente, 1 und 2 besitzen alle anderen Segmentscheiben 3 bis 12 eine zentrale Öffnung oder Kernbohrung. Der Raum 13, der durch die zentralen Öffnungen und Kernbohrungen in der Vorrichtung gebildet wird, dient der Aufnahme der Moleküle und bildet damit ein Molekülreservoir. Die Intersegmentfϊlme 14 bis 24 zwischen den Scheiben dienen der Diffusion des Wirkstoffes aus dem zentralen Reservoir in das umgebende Milieu. Die Verbindungen 25 und 26 sind Teil der Fixierung der Vorrichtung.
Das Befallen der Vorrichtung mit der aktiven Substanz kann über wiederverschließbare Öffnungen erfolgen. Beispielsweise kann dies über Öffnungen in Deck- und/oder Bodenscheiben mit Innengewinde erfolgen, in die ein Verschlußmittel, z.B. eine Feingewindeschraube, eingeschraubt wird. Deck- und/oder Bodenscheibe können beispielsweise aus Titan bestehen. Zusätzlich kann das eingeschraubte Verschlußmittel noch mit Wachs oder einem anderen Abdichtmaterial versiegelt werden.
Figur 2 zeigt die Seitenansicht einer segmentierten Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 stellen die Boden- und Deckensegmente ohne Öffnung und Kernbohrung dar. Die
Scheibensegmente werden durch 3 bis 12 illustriert und 14 bis 24 zeigen die dünnen
Intersegmentfilme, die dem Austausch der Moleküle mit der Umgebung dienen. In der
Regel sind die Filme sehr viel dünner als die Segmentscheiben. Figur 3 zeigt eine zylinderförmige segmentierte Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 bilden die abschließenden Boden- und Deckensegmente. 3 bis 7 bilden die
Segmentscheiben mit Kernbohrung. 14 bis 19 bilden die Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben. 25 und 26 sind Teile der Fixierung und Befüllung der Vorrichtung und des Reservoirs.
Figur 4 zeigt eine besondere Ausführungsform der Vorrichtung ohne Boden- und Deckensegmente. Die Segmentscheiben und Intersegmentfilme sind zu einer torusartigen Struktur geschlossen. In diesem Fall besitzen die Segmentscheiben keine konstante Dicke.
Figur 5 A zeigt eine Vorrichtung bestehend aus einer Segmentscheiben 41 und Deckscheibe 40, wobei Segmentscheibe 41 eine Vertiefung 13 aufweist, welche das Reservoir bildet. Ein Intersegmentfilm 60 befindet sich zwischen Segmentscheibe 41 und Deckscheibe 41. Ein Aufbau aus zwei Segmentscheiben 43, 44 und einer Deckscheibe 42 zeigt Figur 5B, wobei zwischen allen Scheiben jeweils ein Intersegmentfilm 60 angeordnet ist bzw. von den aneinandergrenzenden Scheiben gebildet wird. Die Segmentscheiben 43 und 44 weisen jeweils eine Vertiefung 13-1 und 13-2 auf, die separate Reservoirs bilden. In Figur 5C ist dagegen eine segmentierte Vorrichtung aus lediglich zwei Segmentscheiben 45, 46 mit jeweils einander zugewandten Vertiefungen zur Bildung eines Reservoirs 13 dargestellt. Schließlich zeigt Figur 5D eine segmentierte Vorrichtung mit Segmentscheibe 48 mit Vertiefung zur Bildung eines Reservoirs 13-1 und Segmentscheiben 49, 50 und 51 mit Durchgangsöffnung oder Kernbohxung zur Bildung eines zweiten Reservoirs 13-2. Deckscheibe 47 und Bodenscheibe 52 verschließen die jeweiligen Reservoire.
In Figur 6 zeigt eine Freisetzungsvorrichtung mit einer auf eine Bodenscheibe 1 aufgeklebten ersten Segmentscheibe 72 mit Durchgangsöffnung. Auf die erste Segmentscheibe 72 sind unter Zwischenlage von Intersegmentfilmen 71 weitere Segmentscheiben 70 gestapelt. Vorliegend wurden nur drei weitere Segmentscheiben gezeigt, es können jedoch auch erheblich mehr Segmentscheiben, beispielsweise 15 bis 20, übereinander gestapelt werden. Mittels einer Deckscheibe 2 und Befestigungsmittel 25 und 26 werden die Segmentscheiben aufeinander gepreßt, so daß ein abgeschlossener Hohlraum 13 entsteht. Dieser kann über Befüllungsöffnungen 30, 31 anschließend mit der freizusetzenden Substanz befüllt werden. Abschließend werden die
Befüllungsöffnungen beispielsweise mit Feingewindeschrauben verschlossen und mit Wachs versiegelt.
Weitere vorteilhafte Aus führungs formen sind nachfolgend aufgeführt, die einzeln oder in beliebiger Kombination miteinander verwirklicht werden können:
Segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung von Molekülen, wobei darunter
Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien verstanden werden, umfassend:
- gestapelte Segmentscheiben als Segmente mit und ohne innerer durchgehender oder nicht durchgehender Öffnung oder Kernbohrung, die verbundene oder nicht verbundene Reservoire für die Moleküle bilden permeable Intersegmentfϊlme zwischen den Segmentscheiben durch die ausschließlich die Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir erfolgt
- Bauteile zur Halterung und Fixierung der Vorrichtung
und die in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus implantiert werden kann.
Die Dicke und Durchmesser der Segmentscheiben sowie Abmessungen, Form und Lage der inneren Öffnung oder Kernbohrung können variieren.
Die Segmentscheiben können:
- Kreisscheiben darstellen oder die Form von Kegelschnitten besitzen und/oder - Formen besitzen, die die Freisetzung der Moleküle nach vorgebbaren
Anforderungen zeit- oder richtungsabhängig gestalten und/oder
- können einen äußeren Durchmesser zwischen 100 μm und 5 cm besitzen und/oder - eine Dicke zwischen 1 μm und 5 cm besitzen und/oder aus zugelassenen, biokompatiblen aber nicht bioabbaubaren Materialien bestehen oder aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien bestehen.
Die Vorrichtung kann mindestens zwei übereinander gestapelte Scheiben und damit mindestens einen mit der Umgebung kommunizierenden dünnen Intersegmentfϊlm aufweisen.
Weiterhin kann die Vorrichtung Deck- und Bodenscheiben und über eine dazwischen angeordnete beliebige Zahl von mittleren Scheiben verfügen, die mit ihrer Stapelung ein verbundenes oder nicht verbundenes Reservoir zur Molekülaufnahme bilden.
Bevorzugte Materialien für die Segmentscheiben sind - jedoch nicht darauf beschränkt - Keramiken, Gläser, polymere Kunststoffe, Titan, Tantal, Stahl,
Kohlenstoffmodifikationen, Siliziumwafer, Glimmer, anorganische inerte Festkörper, biomimetische Hybridmaterialien.
Die Segmentscheiben können unmodifizierte Oberflächenrauhigkeiten aufweisen, die durch den Herstellungsprozeß erzeugt wurden.
Die Segmentscheiben können modifizierte Oberflächenrauhigkeiten aufweisen, die durch Polieren, Schleifen, Schneiden, Aufschmelzen, Beschichten oder andere Oberflächenbearbeitungsverfahren erzeugt werden.
Die Segmentscheiben können strukturierte Oberflächenprofilen aufweisen, die durch halbleitertechnologische oder andere grenzflächenchemische oder -physikalische Verfahren erzeugt werden.
Die Segmentscheiben können durch Ätzen oder lithographische Verfahren strukturiert werden. Die Segmentscheiben können Rauhigkeiten auf der Mikrometerskala (l-50μm) oder Nanometerskala aufweisen ( 1-lOOOnm). Bevorzugt sind Rauhigkeiten im Bereich kleiner als 250 nm. Für rauhe Segmentscheiben ist ein mittlerer Segmentscheibenabstand von ca. 1 nm bis 50 μm vorteilhaft. Bevorzugt ist ein Abstand von 2 nm bis 20 μm und besonders bevorzugt von 10 nm bis 1 μm. Der
Abstand der Segmentscheiben bestimmt die Dicke der Intersegmentfilme (separater Film oder "Hohlraum").
Die Fixierungsbauteile der segmentierten Vorrichtung bzw. Mittel zum Fixieren und Halten der Segmentscheiben können aus zugelassenen oder biokompatiblen oder inerten Materialien bestehen.
Zwischen den Segmentscheiben kann ein Intersegmentfilm angeordnet sein, der entweder durch Oberflächenrauhigkeiten der Segmentscheiben oder aus einem separaten Film gebildet wird. Dieser Intersegmentfilm bildet eine Diffusionsstrecke zwischen Reservoir und der Umgebung der Vorrichtung. Die Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen erfolgt ausschließlich über den Intersegmentfilm, so daß die Freisetzung von der Diffusion bestimmt wird. Sofern die Segmentscheiben unmittelbar aufeinander liegen, wird der Intersegmentfilm dadurch gebildet, daß die Oberflächen der Segmentscheiben eine gewisse Rauhigkeit aufweisen, die eine Diffusion der im Reservoir enthaltenen Moleküle zwischen den Segmentscheiben hindurch ermöglicht. Bevorzugt ist in diesem Fall eine Rauhigkeit im Nanometerbereich.
Der Intersegmentfilm zwischen den Segmentscheiben kann, insbesondere wenn er durch rauhe Segmentscheibenoberflächen gebildet wird, mit physiologischer Lösung oder der Lösung des umgebenden Mediums oder einer Mischung des Reservoir- und Umgebungsmediums befüllt sein.
Der Intersegmentfilm kann auch durch einen separaten Film gebildet werden, der für die im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen penetrierbar ist. Der Intersegmentfilm kann bei mikroskaliger, bevorzugt bei nanoskaliger Rauhigkeit mit Multischichten von polymeren Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln nach dem Layer-by-Layer Verfahren, hergestellt durch sequentielle Adsorption, aufgebaut und modifiziert werden.
Der Intersegmentfilm kann bei nanoskaliger, bevorzugt bei mikroskaliger Rauhigkeit aus Polyelektrolytkomplexen oder aus Komplexen aus Polyelektrolyten und Nanopartikeln, die als Substanz auf die Scheiben in jeder vorgebbaren Dicke aufgetragen werden und anschließend beim Zusammenbau und Fixieren der segmentierten Vorrichtung auf die gewünschte Intersegmentfilmdicke durch den mechanisch vorgegebenen Druck oder durch die Struktur der Vorrichtung reduziert werden, aufgebaut und modifiziert werden.
Der Intersegmentfilm kann aus einer nanoskaligen und/oder mikroskaligen porösen und/oder permeablen Intersegmentfilmschicht von wenigen Nanometern bis zu einigen Zehn Mikrometern Dicke bestehen (ca. 2nm bis ca. 20 μm, bevorzugt 10 nm bis 1 μm).
Der Intersegmentfilm kann aus nicht im biologischen Medium auflösbaren oder erodierbaren oder degradierbaren, für die Moleküle von Innen nach Außen permeablen organischen, anorganischen oder hybriden Materialien aufgebaut werden.
Die Vorrichtung kann in Größe, Form, Scheibenzahl und -abständen, Intersegmentfümparametern sowie Funktion an ein gefordertes zeitliches und räumliches Freisetzungsprofil angepaßt werden.
Bei den im Reservoir enthaltenen Molekülen handelt es sich um Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und/oder chemischen Reagenzien.
Die Wirkstoffe und Arzneimittel können niedriges, mittleres oder hohes
Molekulargewicht besitzen, können Naturstoffe oder synthetische Stoffe sein. Die Moleküle bzw. Substanzen im Reservoir können diagnostische oder chemische Reagenzien sein, z.B radioaktive Isotope, radioaktive Verbindungen, Fluoreszenzfarbstoffe und fluoreszenzfarbstoff-markierte chemische Verbindungen sowie gelöste gasförmige oder leicht flüchtige Verbindungen.
Die im Reservoir enthaltenen Moleküle bzw. Substanzen können mit unterschiedlichen Formulierungen der Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien gefüllt sein, dazu gehören Lösungen, gesättigte Lösungen im Gleichgewicht mit der festen Substanz, Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Gele oder feste Matrizes.
Die Vorrichtung kann im Reservoir mit mindestens zwei Substanzen befüllt sein.
Die Vorrichtung kann aus mindestens zwei nicht miteinander verbundenen Reservoiren bestehen, die mit Substanzen gleicher oder unterschiedlicher Art befüllt sein können.
Die Vorrichtung kann in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper implantiert werden und setzt die Substanzen bzw. Moleküle mit dem durch die Konstruktion der Vorrichtung bestimmten zeitlichen und räumlichen Profil frei.
Die implantierte Vorrichtung besitzt im überwiegenden Teil der Freisetzungsdauer eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit.
Die Vorrichtung kann vor der Implantation mit physiologischer Lösung oder einem anderen Medium equilibriert werden.
Die Vorrichtung kann so gestaltet werden, daß sie im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus mit Substanzen wiederbefüllt werden können, d.h. daß die Vorrichtung Mittel zum Wiederbefüllen aufweist.
Alle für die Vorrichtungen verwendeten Materialen können für das Einsatzgebiet Implantation gemäß den vorgeschriebenen pharmazeutischen Anforderungen, Regulatorien und Richtlinien hergestellt, gereinigt, sterilisiert, aufbewahrt, behandelt, zusammengebaut, geprüft, eingestellt und als Implantat eingesetzt werden.
Die Vorrichtungen kann verwendet werden für - biotechnologische Zwecke,
- tissue engineering,
- die Freisetzung von Substanzen in Zellkulturen,
- Bio-Reaktoren und Ökosystemen, und/oder
- biotechnologische Zwecke - mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die
Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, sowie mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen, z.B. mit Hormoncharakter verwendet werden, und/oder technische Zwecke mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, die das Verfolgen von Vorgängen gestatten sowie
- mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen.
Beispiele
Beispiel 1
Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus Glasscheiben 3 bis 1 1 (Kalknatronglas,
Kantenlängen 26,0x26,0 mm, Scheibendicke von 1,0mm) mit einer Oberflächenrauhigkeit von 0,172-1,39 Ra hergestellt (siehe Figuren 7 A und 7B) . Die Freisetzungsapparatur bestand aus 9 Scheiben (26,0 x 26,0mm) mit Kernbohrung 13 (Durchmesser = 8mm) und wurde an beiden Seiten abgeschlossen durch zwei Scheiben ohne Kernbohrung. Separate Intersegmentfilme wurden nicht verwendet. Es ergibt sich bei 9 Scheiben mit Kernbohrung und einer Scheibendicke von 1,0mm ein Reservoirvolumen von theoretisch 452,4μl.
Die Freisetzungsapparatur wurde vor dem Verschließen mit einer Modellsubstanz befüllt (100mg kristallines Ibuprofen) und anschließend das verbleibende
Reservoirvolumen mit Freisetzungsmedium aufgefüllt. Im Anschluß daran wurde das
Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz bei 37°C untersucht.
Figuren 7C und 7D zeigen die Ibuprofen-Freisetzung aus der segmentierten
Glassapparatur mit 10 Intersegmentfilmen in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit
Natriumazidzusatz. Wie aus Figur 7D erkennbar zeigt die segmentierte Freisetzungsapparatur ein konstantes Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz von ca.
65μg/d über mehr als 100 Tage.
Beispiel 2
Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus Glasscheiben (Kalknatronglas,
Kantenlängen 26,0x26,0 mm, Scheibendicke von 1,0mm) mit einer Oberflächenrauhigkeit von 0,172-1,39 Ra hergestellt (siehe Figuren 7A und 7B), wobei die Scheiben durch einen lediglich die äußeren Ecken der Scheiben bedeckenden Abstandsfilm modifiziert wurden, so daß eine Intersegmentfimdicke (Hohlraum) von ca. 50μm vorlag. Die Freisetzungsapparatur bestand aus 9 Scheiben 3 bis 11 (26,0 x 26,0mm) mit Kernbohrung 13 (Durchmesser = 8mm) und wurde an beiden Seiten abgeschlossen durch zwei Scheiben ohne Kernbohrung. Die Freisetzungsapparatur wurde vor dem Verschließen mit einer Modellsubstanz befüllt (100mg kristallines Ibuprofen) und anschließend das verbleibende Reservoirvolumen mit Freisetzungsmedium aufgefüllt. Im Anschluss daran wurde das Freisetzungsverhalten der Modellsubstanz in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz bei 37°C untersucht. Figuren 8A und 8B zeigen die Ibuprofen-Freisetzung aus dieser segmentierten
Glassapparatur mit 10 Intersegmentfilmen und modifizierter Intersegmentfilmdicke in salinem Phosphatpuffer pH 7.4 mit Natriumazidzusatz. Wie aus Figur 8B erkennbar, zeigt diese segmentierte Glasapparatur innerhalb von 10 bis 100 Tagen eine Freisetzungsrate der Modellsubstanz von ca. 0,6 mg/d.
Beispiel 3
Es wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) mit einer sehr geringen Oberflächenrauhigkeit hergestellt. Die Freisetzungsapparatur bestand aus 15 Scheiben mit Kernbohrung (Durchmesser = 8mm), einer Siliziumscheibe ohne Kernbohrung als Deckplatte und einer Bodenplatte mit verschließbaren Öffnungen zur Befüllung. Auf die Bodenplatte aus Titan war eine Siliziumscheibe mit Kernbohrung aufgeklebt. Die Freisetzungsapparatur wurde Unterwasser zusammengebaut und mittels einer Halterung fixiert. Im Anschluss wurde das Reservoir durch die wiederverschließbaren Öffnungen in der Bodenplatte entleert bevor die Freisetzungsapparatur mit einer Enalaprilat-Suspension befüllt wurde. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 15 Intersegmentfüme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 150μg Enalaprilat pro Tag.
Beispiel 4
Wie im Beispiel 3 wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) hergestellt, wobei die Siliziumscheiben mit Polyelektrolytmultischichten beschichtet wurden. Die Siliziumscheiben wurden vor dem Zusammenbau der Freisetzungsapparatur mit 16 PAH/ PSS-Schicht beschichtet. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 15 modifizierte Intersegmentfüme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 75 μg Enalaprilat pro Tag. Beispiel 5
Wie im Beispiel 4 wurde eine Freisetzungsapparatur aus runden beschichteten Siliziumscheiben (Außendurchmesser 14,0 mm, Dicke 0,525mm) hergestellt, wobei 25 Scheiben mit Kernbohrung verwendet wurden. Die Freisetzungsapparatur besaß somit 25 modifizierte Intersegmentfilme und zeigte eine Freisetzungsrate von ca. 140μg Enalaprilat pro Tag.

Claims

Patentansprüche
1. Segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung von Molekülen bzw. Substanzen aufweisend:
mindestens zwei übereinander gestapelte Segmentscheiben (3, 4) mit mindestens einer Vertiefung oder Durchgangsöffnung (13), die mindestens ein inneres Reservoir (13) für die Moleküle bildet; mindestens einen permeablen Intersegmentfilm (15) zwischen den Segmentscheiben (3, 4), durch den ausschließlich die Freisetzung der
Moleküle aus dem Reservoir (13) erfolgt; und - Mittel (25, 26) zur Halterung und Fixierung der Segmentscheiben.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , deren Segmentscheiben (3, 4) Kreisscheiben sind.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1, deren Segmentscheiben (3, 4) die Form von Kegelschnitten besitzen.
4. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, deren Segmentscheiben (3, 4) äußere Durchmesser zwischen 100 μm und 5 cm besitzen.
5. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, deren Segmentscheiben (3, 4) eine Dicke zwischen 1 μm und 5 cm besitzen.
6. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Vorrichtung eine
Deckscheibe (2) und eine Bodenscheibe (1) aufweist, zwischen denen die Segmentscheiben (3, 4) angeordnet sind, so daß die gestapelten Segment-, Deck- und Bodenscheiben (1, 2, 3, 4) das Reservoir (13) zur Molekülaufnahme bilden.
7. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Segmentscheiben
(3, 4) unmittelbar aufeinander gestapelt sind und deren Oberflächen eine Rauhigkeit aufweisen, so daß durch die aufeinanderliegenden rauhen Oberflächen der Segmentscheiben (3, 4) der Intersegmentfilm gebildet wird, der eine Diffusion der Moleküle vom Reservoir nach Außen gestattet.
8. Scheiben nach Anspruch 7 mit Rauhigkeiten auf der Mikrometerskala.
9. Scheiben nach Anspruch 7 mit Rauhigkeiten auf der Nanometerskala.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der Intersegmentfilm (15) mit dem Reservoirmedium gefüllt ist.
11. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der zwischen den Segmentscheiben (3, 4) angeordnete permeable Intersegmentfilm (15) aus einem anderen Material als die Segmentscheiben (3, 4) besteht.
12. Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Intersegmentfilm (15) LbL-
Multischichten von polymeren Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln aufweist.
13. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei der Intersegmentfilm (15) eine Dicke von wenigen Nanometern bis zu einigen Zehn Mikrometern hat.
14. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Moleküle bzw. Substanzen Wirkstoffe oder Arzneimittel sind.
15. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Moleküle bzw. Substanzen diagnostische oder chemische Reagenzien sind.
16. Vorrichtung nach den einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Moleküle bzw. Substanzen im Reservoir (13) in einer Suspension, in einer gesättigten Lösung, Gel, Emulsion, Mikroemulsion und/oder festes Matrices (Tabletten) vorliegen.
17. Vorrichtung nach vorherigen Ansprüchen, wobei das Reservoir (13) mit mindestens zwei unterschiedlichen Substanzen befüllt ist.
18. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Vertiefung oder Durchgangsöffnungen ( 13) der Segmentscheiben (3, 4) so geformt sind, daß mindestens zwei nicht miteinander verbundene Reservoire gebildet werden.
19. Vorrichtung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sie Mittel zum
Wiederbefüllen (30, 31 ) aufweist.
20. Verfahren zur Herstellung einer segmentierten Vorrichtung für die Freisetzung von Molekülen bzw. Substanzen mit den Schritten: - Herstellen von mindestens zwei Segmentscheiben (3, 4);
Bilden von mindestens einer Vertiefung oder Durchgangsöffnung (13) in den
Segmentscheiben (3, 4);
Stapeln und Fixieren der Segmentscheiben (3, 4) unter Bildung eines
Intersegmentfilms (15) zwischen den Segmentscheiben (3, 4), so daß von der Vertiefung oder Durchgangsöffnung mindestens ein inneres Reservoir (13) gebildet wird; und
Befüllen des Reservoirs (13) mit den freizusetzenden Molekülen bzw.
Substanzen.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Segmentscheiben (3, 4) mit einer vorgegebenen Oberflächenrauhigkeit hergestellt werden.
22. Verfahren nach Anspruch 21, wobei die Rauhigkeit der Oberfläche der Segmentscheiben (3, 4) durch Polieren, Schleifen, Schneiden, Aufschmelzen, Beschichten oder anderen Oberflächenbearbeitungsverfahren erzeugt wird.
23. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 22, wobei Oberflächenprofile in den Oberflächen der Segmentscheiben (3, 4) erzeugt werden.
24. Verfahren nach Anspruch 23, wobei die Oberflächenprofile durch Ätzen oder lithographische Verfahren hergestellt werden.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 24, wobei der zwischen den Segmentscheiben (3, 4) gebildete Intersegmentfilm (15) aus einem anderen Material als die Segmentscheiben besteht.
26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei das Material des Intersegmentfiims (15) auf die Segmentscheiben (3, 4) aufgetragen anschließend beim Stapeln und Fixieren der Segmentscheiben durch Pressen der Segmentscheiben (3, 4) auf die gewünschte Intersegmentfilmdicke gebracht wird.
27. Verfahren nach Anspruch 25, wobei der Intersegmentfilm (15) durch Aufbringen von alternierend geladenen Molekülschichten auf die Oberflächen der Segmentscheiben (3, 4) gebildet wird.
28. Verfahren nach einem der Ansprüche 25 bis 27, wobei der Intersegmentfilm (15) aus Polyelektrolytkomplexen oder aus Komplexen aus Polyelektrolyten und
Nanopartikeln besteht.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei die Vorrichtung in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper implantiert wird und dort die im Reservoir enthaltenen Moleküle freisetzt.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 29, wobei die Vorrichtung vor der Implantation mit physiologischer Lösung oder einem anderen Medium equilibriert wird.
31. Verwendung der Vorrichtungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 19 sowie der nach den Ansprüchen 20 bis 30 hergestellten Vorrichtung für biotechnologische Zwecke, tissue engineering, die Freisetzung von Substanzen in Zellkulturen, Bio- Reaktoren und Ökosystemen.
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