DE9190107U1

DE9190107U1 - Abgabe-Vorrichtung mit durch Grenzflächen-Polymerisation erhaltenen Membranen

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Publication number: DE9190107U1
Application number: DE9190107U
Authority: DE
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-08-07
Filing date: 1991-08-01
Publication date: 1993-12-16
Anticipated expiration: 2001-08-02
Also published as: IE912781A1; GR3015731T3; JPH05509107A; WO1992002212A2; DE69107461T2; DE69107461D1; DK0542926T3; EP0542926B1; US5876752A; WO1992002212A3; JPH0794379B2; IE65403B1; PT98571A; ES2067957T3; PT98571B; FI108610B; CA2087435C; FI930509A0; EP0542926A1; ATE118345T1

Description

LEDERER, KELLER & RIEDERER dr. &agr;. van der werth

Patentanwälte - European Patent Attorneys ⁽¹⁹³⁴"¹⁹⁷⁴'

DR. FRANZ LEDERER Dipl.-Chem. München

DR. GÜNTER KELLER

Dipl.-Biol. München

ANTON FREIHERR RIEDERERv. PAAR

Dipl.-Ing. Landshut

8000 MÜNCHEN 80 Lucile-Grahn-Straße 22 Telefon (089) 4 55 04 20

Telex 524 624 leder d Telefax (089) 470 57 23

3. Februar 1993 PC 7811/AJTJ

PFIZER INC.
235 East 42nd Street

New York, N.Y. 10017
USA

Abgabe-Vorrichtungen mit durch Grenzflächen-Polymerisation

erhaltenen Membranen

Durch Grenzflächen-Polymerisation (IF) hergestellte Membranen, die aus einem sehr dünnen, dichten Film bestehen, werden typischerweise auf ein dickes, poröses Substrat aufgetragen und werden in bedeutendem Umfang bei der Entsalzung von Salzsole durch Umkehrosmose verwendet. Die Technologie zur Herstellung von ökonomisch brauchbaren IF-Membranen für die Umkehrosmose wurde von Cadotte et al. , entwickelt und wird weiter verbessert. (J. E. Cadotte, R. S. King, R. J. Majerle und R. J. Petersen, "Interfacial synthesis in the preparation of reverse osmosis membranes", J. Macromol. Sci.-Chem. A15, 727, 1981).

IF-Membranen, die aus Siloxanen, Alkoxisilyl- oder Aryloxysily!verbindungen hergestellt sind, wurden verwendet zur Auftrennung von gasförmigen Mischungen. (US-Patent 4,781,733 "Semipermeable Thin-Film Membranes Comprising Siloxane, Alkoxysilyl and Aryloxysilyl Oligomers and Copolymers", Bend Research, Inc. 1. Nov. 1989).

IF-Membranen wurden auch dazu verwendet, Mikrokapseln für die kontrollierte Freisetzung aktiver Inhaltsstoffe zu bilden. Verschiedene Patente wurden auf diesem Gebiet während der letzten 25 Jahre ausgegeben. Eine unvollständige Liste von patentierten IF-Mikrokapsel-Verfahren und/oder -Formulierungen ist in Tabelle 1 enthalten. Typischerweise wurden diese IF-Mikrokapseln verwendet, um die kontrollierte Freisetzung von Pestizid-Präparaten zu erleichtern, wobei der eingekapselte aktive Inhaltsstoff durch Diffusion durch die Mikrokapselwande oder durch Brechen der Mikrokapseln freigesetzt wird.

Obwohl die Literatur voll ist mit Beschreibungen von Tabletten, Kapseln und Mehrfachpartikeln, die aktive Substanzen durch Diffusion oder osmotisches Pumpen freigeben, wird nirgends das Abgeben aktiver Substanzen aus Tabletten, Kapseln oder Mehrfachpartikeln, die mit einer IF-Membran beschichtet sind, gelehrt.

Tabelle 1

US-Patente, die durch Grenzflächen-Polymerisation hergestellte Membranen verwenden zur Herstellung von Mikrokapseln
Patent Nr.- Firma

- Titel des Patents
3,270,100 - Delvan Manufacturing Co. and The Aro Corp.

- Verfahren zur Herstellung von Kapseln durch

Grenzflächen-Polymerisation
3,577,515 - Pennwalt Corp. - Einkapselung durch Grenz-

flächen-Polykondensation
3,875,074 - Champion International Corp. - Bildung von

Mikrokapseln durch Grenzflächen-Vernetzung mit

Emulgatoren und dabei hergestellte Mikrokapseln

4,056,610 - Minnesota Mining of Manufacturing Co. - Mikrokapsel-Insektizid-Zusammensetzung; Polyharnstoffmantel, Pyrethroid, Antioxidans, Stabilisator , Lösungsmittel, Synergist

4,563,212 - Monsanto Co. - Einkapselung durch Grenzflächen-Polykondensation mit hoher Konzentration; Mikrokapseln, die in der Landwirtschaft eingesetzte Chemikalien enthalten

4,643,764 - Stauffer Chemical Co. - Viele Arten von Mikrokapseln und deren Herstellung; Polyharnstoffe, Polyurethane, die Herbizide und Insektizide einkapseln.

Es wurde nun gefunden, daß eine Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von einer oder mehreren aktiven Substanzen in eine Verwendungsumgebung brauchbar und praktisch ist, wobei diese Vorrichtung einen Kern dieser Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsmittel umfaßt und von einer porösen Substruktur und einer oder mehreren IF-Membranen umgeben ist.

Ein bevorzugtes Merkmal der Vorrichtung ist eine Membran, die durchlässig und unperforiert ist, wobei die Freisetzung entweder im wesentlichen durch osmotisches Pumpen oder im wesentlichen durch Diffusion erfolgt.

Ein zweites bevorzugtes Merkmal der Vorrichtung ist eine Membran, die durchlässig und perforiert ist und bei der die Freisetzung entweder im wesentlichen durch osmotisches Pumpen oder im wesentlichen durch Diffusion erfolgt.

Ein drittes bevorzugtes Merkmal ist eine Vorrichtung, bei der die IF-Membran ein Polymer wie Polyamid, Polyharnstoff, Polyester oder Polyurethan ist, das durch eine Kondensationsreaktion gebildet wird.

Ein viertes bevorzugtes Merkmal ist eine Vorrichtung in Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer Perle.

Ein fünftes bevorzugtes Merkmal ist eine Vorrichtung mit einer Membran, die teildurchlässig und unperforiert ist, wobei die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt und wobei die Vorrichtung in Form einer Kapsel, einer Tablette oder einer Perle ist.

Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Tablette, Kapsel oder Perle zur Verabreichung an ein Säugetier ein, die ein oder mehrere pharmazeutisch aktive Substanzen in das Tier über einen geeigneten Zeitraum freisetzt, die einen Kern aus einer aktiven Substanz oder aktiven Substanzen mit oder ohne einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe umfaßt, wobei der Kern von einer porösen Substruktur und einer oder mehreren IF-Membranen umgeben ist.

Ein bevorzugtes Merkmal ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die Verabreichung auf oralem Weg erfolgt und die Freisetzung in die Flüssigkeit des Gastrointestinaltraktes dieses Tieres erfolgt.

Bevorzugt ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die aktive Substanz ein blutdrucksenkendes Mittel ist. Besonders bevorzugt sind Prazosin, Nifedipin, Trimazosin und Doxazosin.

Ebenso bevorzugt ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die aktive Substanz ein angstlösendes Mittel ist. Besonders bevorzugt sind Hydroxyzin und Sertralin.

Auch bevorzugt ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die aktive Substanz ein gerinnungshemmendes Mittel ist. Besonders bevorzugt ist Dazmegrel.

Auch bevorzugt ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die aktive Substanz ein hypoglykämisches Mittel ist. Besonders bevorzugt ist Glipizid.

Auch bevorzugt ist eine Tablette, Kapsel oder Perle, bei der die aktive Substanz ein Erkältungs- oder Hustenmittel ist. Besonders bevorzugt sind Brompheniramin-, Dexbrompheniramin- und Chlorpheniramin-Maleate, Phenylephrin- und Pseudoephedrin-Hydrochloride und Cetirizin.

Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer Tablette zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung beschrieben, wobei die Tablette aus einem Kern dieser aktiven Substanzen, mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammengesetzt ist, umgeben von einer oder mehreren IF-Membranen.

Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Tablette ein, die erhältlich ist mit einem Verfahren, das die Stufen umfaßt:

a) daß der Kern mit einer porösen Vorbeschichtung beschichtet wird, die als ein Substrat für das Aufbringen einer IF-Membran-Beschichtung dient, indem der Kern mit einer Lösung beschichtet wird, die etwa 5 bis 20 Gew.-% eines Celluloseester oder von Ethylcellulose und gegebenenfalls etwa 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen, wie z. B. eine Mischung von Ethanol, Butanol, Wasser und Glycerin in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, enthält,

b) den mit der porösen Vorbeschichtung beschichteten Kern lufttrocknet,

c) den Kern, der mit der porösen Vorbeschichtung beschichtet ist, in eine wäßrige Lösung eintaucht, die einen Säurefänger enthält (um zu verhindern, daß der pH absinkt, wenn die Polymerisationsreaktion statt-

findet), wie &zgr;. B. etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Triethylamin und Polymer-Reaktanten, wie z. B. 1 bis 15 Gew.-% m-Phenylendiamin oder Polyethylenimin oder Phloroglucin,

d) und dann den noch mit der wäßrigen Lösung benetzten Kern in eine Hexanlösung eintaucht, die Polymer-Reaktanten, wie z. B. 1 bis 15 Gew.-% Trimesoylchlorid oder Toluoldixsocyanat enthält und

e) trocknet.

Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung einer Kapsel zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung beschrieben, wobei sich die Kapsel aus einem Kern dieser aktiven Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammensetzt, der von einem porösen Substrat und einer IF-Membran umgeben ist.

Die vorliegende Erfindung schließt auch eine Kapsel ein, die erhältlich ist mit einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) daß man eine Dornvorrichtung mit einer porösen Beschichtung beschichtet (die als Träger für eine IF-Membran-Beschichtung dient) durch Tauchüberzug des Dorns mit einer Lösung, die etwa 5 bis 20 Gew.-% Celluloseester oder Ethylcellulose und gegebenenfalls etwa 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen, wie z. B. in Form einer Mischung von Ethanol, Butanol, Wasser und Glycerin, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, enthält,

b) das poröse Substrat lufttrocknet,

c) die Kernvorrichtung mit der porösen Substrat-Beschichtung in eine wäßrige Lösung eintaucht, die einen Säurefänger enthält, wie z. B. 0,1 bis 5 Gew.-%

Triethylamin und Polymer-Reaktanten, wie z. B. etwa 1 bis 15 Gew.-% m-Phenylendiamin oder Polyethylenimin oder Phloroglucin,

d) und dann, die Dornvorrichtung mit der porösen Substrat-Beschichtung, die immer noch mit der wäßrigen Lösung benetzt ist, in eine organische Lösung eintaucht, die Polymer-Reaktanten, wie z. B. 1 bis 15 Gew.-% Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat enthält, und

e) den Kapselmantel trocknet,

f) den getrockneten Kapselmantel von der Dornvorrichtung entfernt,

g) die Kapsel mit dem Kernmaterial füllt und
h) die Kapsel abdichtet-

Es wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Perlen für die kontrollierte Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung beschrieben, wobei die Perlen aus einem Kern dieser aktiven Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammengesetzt sind und von einer IF-Membran umgeben sind.

Die Erfindung schließt auch eine Perle ein, die erhältlich ist mit einem Verfahren, das die Schritte umfaßt:

a) daß man eine Aufschlämmung der aktiven Substanzen in Form von Perlen, die mit einer Lösung beschichtet sind, die etwa 5 bis 20 Gew.-% eines Celluloseester oder Ethylcellulose und etwa 10 bis 50 Gew.-% ein oder mehrere porenbildende Substanzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie z. B. Aceton enthält, in einer Trockenkammer sprühtrocknet unter Bildung einer porösen Vorbeschichtung, die als stabiler Träger für eine IF-Membran-Beschichtung dient;

b) die getrockneten Perlen mit der porösen Vorbeschichtung von jeglichem überschüssigem Polymer durch Sieben oder unter Verwendung von Zyklonen abtrennt,

c) die vorbeschichteten Perlen in einer wäßrigen Lösung, die einen Säurefänger, wie etwa 0,1 bis 5 Gew.-% Triethylamin, und einen Polymer-Reaktanten wie etwa 1 bis 15 Gew.-% m-Phenylendiamin, Polyethylenimin oder Phloroglucin enthält, mischt,

d) und dann direkt die Aufschlämmung in eine organische Lösung, die aus einem Polymer-Reaktanten wie z. B. etwa 1 bis 15 Gew.-% Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat in Hexan besteht, versprüht,

e) die Perlen von der organischen Lösung durch Sieben oder andere Mittel abtrennt und

f) trocknet.

Es wird auch ein Verfahren zur Freisetzung von einer oder mehreren aktiven Substanzen in eine Verwendungsumgebung beschrieben, das umfaßt, daß man in die Umgebung eine Vorrichtung bringt, die die aktiven Substanzen, umgeben von einer IF-Membran, enthält.

Bevorzugt bei diesem Verfahren ist eine Vorrichtung, die eine Tablette, eine Kapsel oder eine Perle ist. Besonders bevorzugt ist diese Vorrichtung, bei der die Membran durchlässig und unperforiert oder perforiert ist und die Freisetzung im wesentlichen entweder durch Diffusion oder durch osmotisches Pumpen erfolgt. Besonders bevorzugt ist auch eine solche Vorrichtung, bei der die Membran teildurchlässig und unperforiert ist und die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt.

Figur 1 zeigt die SEM (Elektronenmikroskop-Aufnahme) der porösen Oberfläche einer Tablette, die mit Celluloseacetat vorbeschichtet ist vor dem Aufbringen einer Grenzflächenmembran unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1.

Figur 2 zeigt die Freisetzungsrate von Pseudoephedrin aus einer mit Celluloseacetat beschichteten Tablette und einer mit Cellulose beschichteten Tablette, die weiterhin mit einer Grenzflächenmembran beschichtet ist (Beispiel 2).

Figur 3 zeigt die SEM der Oberfläche einer Tablette, die mit einer Grenzflächen-Polyamidmembran beschichtet ist, nach Versuchen mit der Freisetzungsrate (Beispiel 2).

Figur 4 zeigt die Freisetzungsrate von Trimazosin aus einer mit porösem Celluloseacetat beschichteten Tablette und einer mit porösem Celluloseacetat beschichteten Tablette, die weiterhin mit einer Grenzflächen-Polyamidbeschichtung beschichtet ist (Beispiel 3).

Figur 5 zeigt die Freisetzungsrate von Trimazosin aus einer mit porösem Celluloseacetat beschichteten Tablette und einer mit porösem Celluloseacetat beschichteten Tablette, die mit einer Grenzflächen-Polyharnstoff-Beschichtung beschichtet ist.

Wie vorher angegeben, besteht eine durch Grenzflächenpolymerisation (IF) hergestellte Membran aus einem sehr dünnen, dichten Film, der typischerweise auf ein relativ dickes poröses Substrat beschichtet ist. IF-Membranen werden typischerweise durch Kondensations-Polymerisations-Reaktion an der Grenzfläche zwischen zwei nicht mischbaren Phasen gebildet, wobei jede Phase Reaktanten enthält, die verwendet werden, um Polymerfilme zu bilden. Die Substruktur kann dick und sehr porös sein, da es ihre Hauptfunktion ist, die IF-Membran-Beschichtung zu tragen.

Die Materialien, aus denen IF-Membranen der vorliegenden Erfindung hergestellt werden, bestehen typischerweise aus Polyamiden, Polyharnstoffen, Polyestern und Polyurethanen. Diese IF-Polymer-Membranen können aus einer Anzahl von reagierenden Monomeren oder Oligomeren gebildet werden. Insbesondere wurden die folgenden Reaktanten verwendet, um IF-Membran-Beschichtungen herzustellen: m-Phenylendiamin, Polyethylenimin, Phloroglucin, Trimesoylchlorid und Toluoldiisocyanat. IF-Polymer-Membranen können auch aus anderen Materialien hergestellt werden und viele andere Reaktanten können verwendet werden zur Herstellung von IF-Membranen. Praktisch alle Polymere, die durch Kondensationsreaktionen gebildet werden, können als IF-Membranen gebildet werden einschließlich solcher, die für Umkehrosmose-Membranen und Gastrennmembranen verwendet werden. So schließt die Liste von Reaktanten, die zur Herstellung von IF-Membranen verwendet werden können, alle Reaktanten ein, die verwendet werden zur Herstellung von Polymermaterialien, die für IF-Membranen verwendet werden, wie Ethylendiamin, p-Xylylendiamin, Sebacylchlorid, Hexamethylendiamin, Resorcin, Isophthalylchlorid, Tetrakis(N-2-aminoethylaminomethyl)-, Tetrakis(aminomethyl)methan, Bis(chlorcarbonylalkyl)polysiloxan, Bis(aminoalkyl)polysiloxan, Epichlorhydrin-ethylendiamin-Copolymer, Epiamin, Polyetheramin, Tri(hydroxyethyl)isocyanat, Furfurylalkohol, ToIylendiamin, 2-Nitro-p-phenylendiamin, Bis(p-aminophenyl)methan, Dimethylpiperazin, Bis(piperidyl)propan, Bis(p-aminophenyl ) ether , Bis(p-aminophenyl)sulfon, Diaminoazobenzol, Diaminopyridin, p-Aminobenzhydrazid, Iso- und Therephthaldihydrazid, Oxalyldihydrazid, Iso- und Therephthaloylchlorid, Naphthalindicarbonsäurechlorid, Diphenyldicarbonsäurechlorid, Pyridxndicarbonsäurechlorid, Fumaroylchlorid, m-Benzoldisulfonylchlorid, Pyromellitsäureanhydrid, Bis(pisocyanatophenyl)methan, Isophthaloylchlorid und Piperazin.

Die Substruktur, die die Grenzflächenmembran trägt, besteht aus Cellulose-Derivaten. Insbesondere besteht sie aus Celluloseestern und -ethern, nämlich den Mono-, Di- und Triacylestern, worin die Acylgruppe aus 2 bis 4 Kohlenstoffatomen besteht und Niedrigalkylethern von Cellulose, worin die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Die Celluloseester können auch gemischte Ester sein, wie z. B. Celluloseacetat-butyrat oder eine Mischung von Celluloseestern. Dieselben Variationen finden sich für die Ether der Cellulose und schließen Mischungen von Celluloseestern und Celluloseethern ein. Andere Cellulose-Derivate, die verwendet werden können zur Herstellung von asymmetrischen Membranen der vorliegenden Erfindung schließen solche Materialien ein, die mit Umkehrosmose-Membranen verbunden sind und schließen Cellulosenitrat, Acetaldehyddimethylcellulose, Celluloseacetatethylcarbamat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatmethylcarbamat, Celluloseacetatsuccinat, Celluloseacetatdimethaminoacetat, Celluloseacetatethylcarbonat, Celluloseacetatchloracetat, Celluloseacetatethyloxalat, Celluloseacetatmethylsulfonat, Celluloseacetatbutylsulfonat, Celluloseacetat-p-toluolsulfonat, Cellulosecyanoacetate, Celluloseacetat-trimellitat und Cellulosemethacrylate ein. Die bevorzugten Polymere für die Substruktur sind Celluloseester und Celluloseether. Besonders bevorzugt sind Celluloseacetat und Ethylcellulose.

Diese Materialien können gebildet werden durch Acylierung von Cellulose mit dem entsprechenden Acylanhydrid oder Acylhalogenid. Verschiedene übliche Celluloseester sind im Handel erhältlich, Celluloseacetat 394-60, 398-10 und 400-25, mit Acetylgehalten von 39,4, 39,8 bzw. 40 %, sind leicht erhältlich von Eastman Chemical Co., Kingsport, Tenn.

Um die poröse Natur der Substruktur zu verbessern, wird eine porenbildende Substanz oder werden porenbildende Substanzen mit dem Cellulosederivat in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, um auf den Tabletten-, Perlen- oder Kapseldorn aufgetragen zu werden. Diese porenbildenden Substanzen sind allgemein schlechte Lösungsmittel für die Cellulose-Derivate und verdampfen wenn der beschichtete Tabletten-, Perlen- oder Kapseldorn luftgetrocknet wird. Die erfolgreiche Bildung einer porösen Substruktur erfordert, daß das Lösungsmittel oder die Lösungsmittel schneller verdampfen als die porenbildenden Substanzen. Außerdem darf die porenbildende Substanz kein Lösungsmittel für das Polymer sein.

Weitere Verfahren 2ur Herstellung poröser SubStrukturen können verwendet werden, wie solche, die in der EP-Anmeldung Nr. 89308716.3 beschrieben sind (Veröffentlichungs-Nummer 0357369).

Die porenbildenden Substanzen werden angewendet, um die Porosität der Substruktur, auf die die Grenzflächenmembran aufgetragen wird, zu kontrollieren, so daß Porenkanäle in der Substruktur sich vollständig durch die Substrukturschicht erstrecken können, unter Bildung von Makroporen auf der Oberfläche der Cellulosepolymere. Geeignete porenbildende Substanzen für diesen Zweck schließen Glycerin, Wasser, Alkanole, Öle, Tenside, Glykole oder Kombinationen davon ein.

Wie erwähnt, wurde nun gefunden, daß Tabletten und Mehrfachpartikel oder Perlen mit einer IF-Membran beschichtet werden können und Kapselmäntel können hergestellt werden aus einer IF-Membran zur Freisetzung von einer oder mehreren aktiven Substanzen in eine Verwendungsumgebung über einen Zeitraum.

Das Verfahren, mit dem eine IF-Membran gebildet wird, ist eine Grenzflächen-Kondensations-Reaktion unter Bildung eines Polymerfilms, L. T. Rozelle, J. E. Cadotte, K. E. Cobian und C. V. Kopp jr., "Non-polysaccharide Membranes for Reverse Osmosis: NS-IOO Membranes", in Reverse Osmosis and Synthetic Membranes, S. S. Sourivajan (Herausgeber), National Research Council of Canada, Ottawa, Canada (1977), S. 249-262. Bei diesem Verfahren werden die polymerbildenden Reaktanten in zwei nicht mischbaren Lösungen vermischt. Die Kondensationspolymerisationsreaktion tritt an der Grenzfläche zwischen den zwei nicht mischbaren Lösungen auf unter Bildung eines dünnen Films. Der Film bleibt dünn, da die Reaktion selbst begrenzend ist; die Reaktanten in den zwei nicht mischbaren Lösungen werden durch den dünnen Film getrennt, sobald er sich bildet, was die weitere Bildung von Polymermaterial verhindert und somit die Filmdicke beschränkt. Zur Herstellung der Membran der vorliegenden Erfindung wird die Vorrichtung mit den beiden nicht mischbaren Lösungen beschichtet, so daß sich die IF-Membran-Beschichtung an der Grenzfläche zwischen den beiden Lösungen bilden kann.

Membran-Beschichtungen eines Cellulosederivats mit Makroporen in der äußeren Haut (perforierte Membran-Beschichtungen) können auch hergestellt werden, indem die Art des porösen Substrats oder die Verarbeitungsbedingungen, wie z. B. die Reaktanten-Konzentrationen, eingestellt werden. So können entweder perforierte oder nicht perforierte Membranen gebildet werden, abhängig von dem porösen Substrat oder den Verarbeitungsbedingungen.

Makroporen können sich auch in situ entwickeln, indem die dichte Haut, die direkt über einem Kanal in der Substruktur angeordnet ist, reißt. So kann eine unperforierte Membran während der Verwendung perforiert werden.

Die aktiven Substanzen und Hilfsstoffe werden aus der Vorrichtung der vorliegenden Erfindung freigesetzt entweder durch Diffusion oder osmotisches Pumpen oder eine Kombination von beiden (Figur 4 - Beispiel 3). Die Freisetzung durch Diffusion ist ein passives Phänomen, bei dem die aktive Substanz von einem Bereich hoher Konzentration (dem Inneren der Vorrichtung) zu einem Bereich niedriger Konzentration (dem Äußeren der Vorrichtung) wandert. Bei der Freisetzung durch osmotisches Pumpen wird Verwendung gemacht von verschiedenen osmotisch wirksamen Verbindungen im Kern der Vorrichtung. Diese osmotisch wirksamen Verbindungen sind die treibende Kraft der Vorrichtung und liefern einen höheren osmotischen Druck innerhalb der Vorrichtung gegenüber der äußeren Umgebung, was im Fall eines Arzneimittels, das oral an einen Menschen verabreicht wird, wäßrig wäre. Solche osmotisch wirksamen Substanzen schließen Zucker wie Saccharose, Lactose, Fructose, Mannit und dergleichen; wasserlösliche Salze, wie Natriumchlorid, Natriumcarbonat, Kaliumchlorid, Calciumchlorid und Natriumsulfat, wasserlösliche Säuren, Alkohole, Tenside und dergleichen ein. Wenn die Vorrichtung der Erfindung für menschliche oder tierische Zwecke vorgesehen ist, sollten die die Osmose verbessernden Mittel pharmazeutisch annehmbar sein.

Andere Hilfsstoffe, die in den Vorrichtungen der Erfindung vorhanden sind, schließen wasserlösliche Bindemittel wie Polyethylenglykol, Gelatine, Agar, Carboxycellulose, Ethylmethylcellulose, Polyvinylalkohol, wasserlösliche Stärke, Polyvinylpyrrolidon und dergleichen ein; wasserunlösliche Bindemittel schließen Celluloseacetat, Polyurethan, Epoxide und dergleichen ein. Hilfsstoffe können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talcum ebenso wie organische Säuren und anorganische und organische Basen einschließen, um beizutragen, die aktiven Substanzen zu solubilisieren, wenn sie freigesetzt werden.

Die Verwendungsumgebung kann beträchtlich variieren und

schließt den menschlichen und den tierischen Körper, den

Erdboden, Pflanzenoberflächen, Luft, wäßrige Medien und Nahrungsmittel und Getränke ein.

Was die aktiven Substanzen betrifft, so können diese in ihrer Natur sehr verschieden sein; es können Arzneimittel, Nährstoffe, Pflanzenwachstums-Regulatoren, Düngemittel, Biozide, Insektizide, Pestizide, Pheromone, Germizide und so übliche Mittel wie Raumdeodorants, Swimmingpool-Chlorierungsmittel, Aromastoffe, Duftstoffe und Insekten-Repellents sein.

Wenn die aktive Substanz ein Arzneimittel ist, kann sie ein blutdrucksenkendes, angstlösendes, bronchienerweiterndes, hypoglykämisches, Husten- oder Erkältungsmittel, neoplastisches, Antigeschwür-, entzündungshemmendes, hypnotisches, sedierendes, beruhigendes, betäubendes, muskelrelaxierendes, krampfhemmendes, antidepressives, antibiotisches, analgetisches, antivirales Mittel etc. sein. Weiterhin können solche Arzneimittel in Form einer Lösung, Dispersion, Paste, Creme, in Teilchenform, Körnchenform, als Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen.

Die Form der erfindungsgemäßen Vorrichtungen kann auch in breitem Rahmen variieren. Sie können in Form einer Tablette, einer Kapsel oder einer Perle sein, die zur Verabreichung eines Arzneimittels an einen Menschen verwendet werden kann, oder die im Fall einer Kapsel genügend groß sein kann, um als ein Bolus verwendet zu werden zur Verabreichung von Medikamenten an Wiederkäuer. Weiterhin kann die Tablette eine ausreichende Größe haben, so daß sie verwendet werden kann, um Swimmungpool-Wasser zu chlorieren über einen andauernden Zeitraum oder um große Mengen anderer aktiver Substanzen abzugeben.

Um die Art der Membran der vorliegenden Vorrichtungen und die Verfahren zur Freisetzung aktiver Substanzen aus dem Kern dieser Vorrichtungen zusammenzufassen, kann die Membran durchlässig sein, was bedeutet, daß sowohl Lösungsmittel als auch aktives Material durch die Membran wandern können und unperforiert sein, was bedeutet, daß keine sichtbaren Makroporen in der Membran sind. Wenn die Membran ausreichend stark ist oder der osmotische Kerndruck ausreichend gering ist, kann die Freisetzung aus dieser Vorrichtung im wesentlichen durch Diffusion erfolgen (der Ausdruck "im wesentlichen" bedeutet, daß der größte Anteil, das heißt mehr als 50 % der Freisetzung durch diesen Freisetzungsmechanismus erfolgen). Auch wenn die dünne Membran Makroporen bildet, würde die Vorrichtung weiterhin durch Diffusion abgeben, ob Makroporen sich in situ entwickeln oder nicht. Wenn der Kern der Vorrichtung osmotisch wirksame Verbindungen oder Substanzen enthält, könnte der osmotische Druck zu einem Reißen der Haut über den Kanälen der Substruktur führen und die Freisetzung kann im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen.

Die Membran kann auch durchlässig und perforiert sein. Die Abgabe oder Freisetzung ohne osmotische Substanzen erfolgt im wesentlichen durch Diffusion, wenn nicht die aktive Substanz selbst osmotisch aktiv ist. Mit die Osmose verbessernden Substanzen im Kern der Vorrichtung kann die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen.

Die Membran kann auch teildurchlässig, was bedeutet, daß im wesentlichen nur das Lösungsmittel durch die Membran hindurchgeht, und unperforiert sein. Wenn der Druck in dem Kern der Vorrichtung ausreichend hoch ist, können sich Makroporen in situ entwickeln, wie vorher angegeben, und die Freisetzung kann im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgen.

Die Freisetzungsrate der aktiven Substanzen aus den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung kann kontrolliert werden durch den Freisetzungsmechanismus, die Membrandurchlässigkeit, die Art der Hilfsstoffe, die Größe der Vorrichtung und die Größe und Anzahl von Makroporen, die in der Haut der Membran vorhanden sind. Allgemein erfolgt die Freisetzung durch osmotisches Pumpen der aktiven Substanzen schneller als durch Diffusion, wenn alle anderen Faktoren gleich sind. Hilfsstoffe, die zum Solubilisieren der aktiven Substanz beitragen, verbessern die Freisetzung aus der Vorrichtung. Auch große und zahlreiche Makroporen tragen zu einer schnellen Freisetzung durch Diffusion der aktiven Substanzen bei. Außerdem beeinflußt auch die inhärente Löslichkeit der aktiven Substanz in dem Lösungsmittel der Umgebung die Freisetzungsrate, insbesondere bei Abgabe von Arzneimitteln durch Diffusion. Ein weiterer Faktor, der die Freisetzungsrate beeinflussen kann, ist die Dicke der Grenzflächenmembran und die Anzahl von Schichten der Membran auf der Vorrichtung.

Tabletten und Perlen, die mit einer Grenzflächenmembran beschichtet werden sollen, werden zuerst mit einer 5 bis 20 Gew.-%igen Lösung eines Cellulose-Derivats, wie z. B. Celluloseacetat oder Ethylcellulose, zusammen mit 0 bis 50 Gew.-% einer porenbildenden Substanz, falls erforderlich, in einem geeigneten Lösungsmittel wie Aceton, beschichtet. Die beschichtete Tablette oder Perle wird dann luftgetrocknet, was die poröse SubStruktur liefert, auf die die Grenzflächenmembran aufgetragen wird.

Im Fall einer Kapsel wird ein Dorn in die oben erwähnte Lösung eingetaucht, herausgezogen und an der Luft trocknen gelassen.

Die erste Stufe bei der Bildung der Grenzflächenmembran ist das Eintauchen der beschichteten Tablette, Perle oder des Dorns in eine wäßrige Lösung, die 1 bis 15 Gew.-% eines der Polymer-Reaktanten enthält. Bevorzugt sind m-Phenylendiamin, Polyethylenimin oder Phloroglucin.

Wenn die Reaktion der zwei Polymer-Reaktanten zur Bildung einer Säure führt, wie z.B. bei der Reaktion eines Säurechlorids mit einem Alkohol oder einem Amin, ist es vorteilhaft, der wäßrigen Lösung eines der Reaktanten ein Trialkylamin zuzugeben, das als Säurefänger dient. Die bevorzugte Base ist Triethylamin und die zugegebene Menge kann nur 0,1 Gew.-% sein und bis zu 15 Gew.-% betragen.

Die zweite Stufe zur Bildung der Grenzflächenmembran ist die Behandlung der naßen Tablette, des naßen Dorns oder der naßen Perle mit einer Lösung des zweiten Reaktanten in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Hexan. Die bevorzugten Polymer-Reaktanten in der organischen Lösung, die mit den ersten Reaktanten reagieren können, sind Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat. Wiederum ist die Menge an Polymer-Reaktant etwa 1 bis 15 Gew.-%. Die Tablette und Perle werden getrocknet und der beschichtete Dorn wird getrocknet und der Kapselmantel wird entfernt, mit der aktiven Substanz gefüllt und in üblicher Weise verschlossen.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung von Tabletten, Perlen oder Kapseln, die mit einer Grenzflächenmembran auf einer porösen Substruktur beschichtet sind, besteht darin, daß man die zwei Stufen, die notwendig sind, um die Grenzflächenmembran zu erzeugen, zu einer vereinigt. Der Tabletten-, Perlen- oder Kapseldorn, der mit einem porösen Polymer beschichtet ist, wird in die zwei nicht mischbaren Lösungsmittel, wie vorher beschrieben, eingetaucht, wobei jedes den erforderlichen Polymer-Reaktanten enthält, wobei die Lösungsmittel oder Lösungen durch hochgeschwindig-

keitsrühren diffundiert werden. Die Zeit, die notwendig ist zur Bildung der Grenzflächenmembran variiert abhängig von der Konzentration der Polymer-Reaktanten. Im allgemeinen reicht ein Zeitraum von 1 bis 5 Minuten aus, damit die Reaktion bei Raumtemperatur stattfinden kann.

Der behandelte Tabletten-, Perlen- oder Kapseldorn wird dann getrocknet und wie vorher beschrieben behandelt.

Da die vorliegende Erfindung Kapseln einschließen soll, bei denen sowohl der obere Teil als auch der untere Teil aus Kernschicht-Membranen auf einer porösen Substruktur zusammengesetzt sein kann, versteht sich, daß Kapseln eingeschlossen sind, bei denen oberer oder unterer Teil aus einem anderen Material sein kann, wie z. B. Gelatine und der andere Teil aus einer Grenzflächenmembran auf einer porösen Substruktur sein kann.

Das Verfahren zur Herstellung einer Tabletten-Vorrichtung, die von einer IF-Membran umgeben ist, ist im folgenden beschrieben.

Wie vorher angegeben, werden Kapseln, die entweder oben oder unten aus einer asymmetrischen Membran bestehen, wobei der verbleibende Teil aus undurchlässigem oder teildurchlässigem Material ist, auch als zur Erfindung gehörig betrachtet.

Es wurde gefunden, daß eine IF-Membran direkt auf die aktiven Substanzen in Form einer Tablette, Kapsel oder Perle aufgetragen werden kann, ohne die Notwendigkeit für eine poröse Substruktur.

Beispiel 1

Bildung von IF-Polyamid-Tabletten-Beschichtungen

Tabletten, die 30 mg Pseudoephedrinhydrochlorid (Pseudoephedrin) enthielten, wurden mit einer porösen Celluloseacetat-Vorbeschichtung beschichtet, was einen festen Träger für eine durch Grenzflächenpolymerisation (IF) erzeugte Beschichtung liefert. Die Pseudoephedrin-Tabletten wurden durch Eintauchen in eine Celluloseacetat-(CA)-Beschichtungslösung tauchbeschichtet und dann langsam herausgezogen (etwa 5 Sekunden, um die Tablette vollständig herauszuziehen). Die Beschichtungslösung bestand aus 5 Gew.-% CA (CA 398-10, Eastman Chemicals, Kingsport, TN), 23 Gew.-% Ethanol, 12 Gew.-% Butanol, 3 Gew.-% Wasser und 2 Gew.-% Glycerin, gelöst in Aceton. Die Tabletten wurden dann bei Raumtemperatur mindestens 4 Stunden luftgetrocknet. Diese Vorbeschichtungen waren porös, wie in Figur 1 gezeigt und lieferten einen stabilen Träger, auf den die IF-Beschichtungen aufgetragen werden konnten.

IF-Beschichtungen wurden auf die vorbeschichteten Pseudoephedrin-Tabletten aufgetragen, indem die Tabletten nacheinander in eine wäßrige Lösung und dann in eine organische Lösung getaucht wurden. Die Tabletten wurden zuerst in eine wäßrige Lösung eingetaucht, die 4 Gew.-% m-Phenylendiamin und 0,5 Gew.-% Triethylamin (TEA) enthielt, und dann langsam herausgezogen. Die Tabletten wurden dann sofort etwa 20 Sekunden in eine Hexanlösung eingetaucht, die 1 Gew.-% Trimesoylchlorid (TMC) enthielt. Die zwei Reaktanten, m-Phenylendiamin und TMC bildeteten einen Polyamid-Polymerfilm an der Grenzfläche zwischen der wäßrigen Beschichtung und der organischen Beschichtung. Die Tabletten wurden dann mindestens 5 Minuten luftgetrocknet und wiederum auf die gleiche Weise beschichtet. Fünf Polyamidfilmbeschichtungen wurden auf diese Weise auf jede Tablette aufgetragen, um sicherzu-

stellen, daß eine dichte Beschichtung erzeugt wurde. Nachdem die fünfte IF-Beschichtung aufgetragen worden war, wurden die Beschichtungen bei Raumtemperatur mindestens 16 Stunden luftgetrocknet. Die IF-Beschichtungen waren glatt und kontinuierlich und hatten eine Gesamtdicke von weniger als 2 &mgr;&igr;&eegr;. (Da die IF-Beschichtungen so dünn waren, war in diesem Beispiel eine Träger-Vorbeschichtung erforderlich, um sicherzustellen, daß die IF-Beschichtungen während der Verwendung nicht ihre Unversehrtheit verloren.)

Beispiel 2

Die andauernde Freisetzung von Pseudoephedrin aus Tabletten, die mit IF-Polyamid-Beschichtungen beschichtet sind.

Pseudoephedrin-Tabletten wurden mit einer CA-Vorbeschichtung und einer IF-Polyamidbeschichtung, wie in Beispiel 1 beschrieben, beschichtet. Die Tabletten enthielten 30 mg Pseudoephedrin-Hydrochlorid (Pseudoephedrin) und hatten ein Gesamtgewicht von 100 mg.

Tabletten, die nur mit der CA-Vorbeschichtung beschichtet waren und Tabletten, die sowohl mit der CA-Vorbeschichtung als auch mit einer IF-Polyamidbeschichtung beschichtet waren, wurden bezüglich ihrer Freisetzungsrate in einer Pufferlösung bei 37° C getestet. Die Pufferlösung hatte einen osmotischen Druck von 710 kPa (7 Atmosphären) und bestand aus 0,75 Gew.-% Kaliumchlorid, 0,6 Gew.-% Borsäure und ausreichend Natriumhydroxid, um den pH auf 8,0 anzuheben .

Die Freisetzungsrate von Pseudoephedrin aus den Tabletten, die nur mit der CA-Vorbeschichtung beschichtet waren, war mehr als das Dreifache der Freisetzungsrate aus Tabletten, die mit der CA-Vorbeschichtung und der IF-Polyamidbeschichtung beschichtet waren. Wie in Figur 2 gezeigt, folgte die

Freisetzung von Pseudoephedrin aus den Tabletten, die nur eine CA-Vorbeschichtung aufwiesen, einer Kinetik erster Ordnung (d. h. die Freisetzungsrate nahm kontinuierlich mit der Zeit ab), wohingegen die Freisetzung von Pseudoephedrin konstant war bei Tabletten, die eine IF-Polyamidbeschichtung aufwiesen. Ungefähr 50 % des Pseudoephedrins wurden in etwa einer Stunde aus den Tabletten mit der CA-Vorbeschichtung abgegeben, während ungefähr 50 % des Pseudoephedrins innerhalb von etwa 3 Stunden aus den Tabletten abgegeben wurden, die sowohl CA- als auch IF-Polyamidbeschichtungen aufwiesen. Diese Ergebnisse zeigen, daß die IF-Polyaraidbeschichtung die andauernde Freisetzung von Pseudoephedrin aus Tabletten ermöglicht.

SEM-Beobachtungen nach der Freisetzung zeigen, daß das Arzneimittel durch kleine Löcher und Risse, die in der IF-Polyamidbeschichtung gebildet wurden, freigesetzt wurde. Die Löcher oder Risse scheinen durch den Druck innerhalb der Tablette verursacht zu werden, am wahrscheinlichsten erzeugt durch osmotische Imbibibition des Wassers (Figur 3). So wurde die Abgabe von Pseudoephedrin aus Tabletten, die mit einer IF-Polyamidbeschichtung beschichtet waren, wahrscheinlich erleichtert durch osmotisches Pumpen der Arzneimittel-Lösung aus der Tablette durch die Löcher oder Risse. Diese Ergebnisse zeigen auch, daß Arzneimittelabgabe-Öffnungen nicht in die IF-Beschichtung in einem getrennten Verarbeitungsschritt eingearbeitet werden müssen, um die andauernde Arzneimittelfreisetzung zu ermöglichen, wie es bei im Handel erhältlichen osmotischen Tabletten der Fall ist, die dichte Beschichtungen verwenden.

Beispiel 3

Andauernde Freisetzung von Trimazosin aus Tabletten, die mit IF-Polyamid-Beschichtungen beschichtet sind

Trimazosin-Tabletten, die 40 Gew.-% Trimazosin, 50 Gew.-% Calciumlactat, 9 Gew.-% mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102, FMS Corp., Philadelphia, PA) und 1 Gew.-% Magnesiumstearat enthielten bei einem Gesamtgewicht von 280 mg, wurden mit einer porösen CA-Vorbeschichtung und einer IF-PoIyamid-Beschichtung auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 beschrieben, beschichtet. Die Tabletten wurden zuerst mit einem dünnen Film aus Saccharose beschichtet, um die scharfen Kanten abzurunden und ein glattes Substrat für die poröse CA-Vorbeschichtung zu bilden.

Diese Tabletten wurden bezüglich der Freisetzungsrate getestet in einer 0,06 m Dextroselösung bei 37°C. Die Dextroselösung hatte einen osmotischen Druck von 162 kPa (1,6 Atmosphären) und einen pH von etwa 7. Die Freisetzungsprofile von Tabletten, die nur mit der CA-Vorbeschichtung beschichtet waren und von Tabletten, die sowohl mit der CA-Vorbeschichtung als auch der IF-Polyamidbeschichtung beschichtet waren, werden in Figur 4 gezeigt. Trimazosin wurde aus den Tabletten, die nur eine CA-Vorbeschichtung aufwiesen, viel schneller freigesetzt als aus den Tabletten mit der IF-Polyamidbeschichtung und zeigten, anders als die konstante Freisetzungsrate, die die Tabletten mit der Polyamidbeschichtung aufwiesen, eine Freisetzungskinetik erster Ordnung (d. h. die Freisetzungsrate war am schnellsten am Anfang und verlangsamte sich kontinuierlich mit der Zeit). Diese Ergebnisse zeigen, daß die IF-Polyamidbeschichtung die andauernde Freisetzung von Trimazosin ermöglicht und verwendet werden kann, um eine konstante Rate der Arzneimittelabgabe zu erreichen.

Beispiel 4

Demonstration der osmotischen Freisetzung von Trimazosin-Tabletten, die mit IF-Polyamid-Beschichtungen beschichtet sind

Die Freisetzungsraten von Tabletten, wie sie in Beispiel 3 beschrieben werden, wurden getestet in Rezeptor-Lösungen mit verschiedenen osmotischen Drücken. Die Rezeptor-Lösungen bestanden aus 0,06 m, 0,22 m, 0,47 m und 0,94 m Dextrose-Lösungen, die osmotische Drücke von 162 kPa (1,6 Atmosphären), 608 kPa (6 Atmosphären), 1418 kPa (14 Atmosphären) bzw. 2837 kPa (28 Atmosphären) hatten. Die Trimazosin-Freisetzungsraten aus den beschichteten Tabletten in jede der Rezeptorlösungen ist in Tabelle 1 aufgelistet. Wie erwartet, nahmen die Freisetzungsraten ab, als der osmotische Druck der Rezeptorlösung anstieg. Diese Ergebnisse zeigen, daß der größte Teil der Freisetzung von Trimazosin auf der osmotischen Abgabe beruhte. Wenn die Trimazosin-Freisetzung durch Diffusion kontrolliert würde, wären die Freisetzungsraten in all den verschiedenen Rezeptor-Lösungen gleich gewesen. Zusätzlich zu der osmotischen Freisetzung gab es auch einen beträchtlichen Beitrag der Arzneimittelabgabe durch Diffusion aus diesen Tabletten, wie durch die Freisetzung von Trimazosin in die Rezeptorlösung mit 2837 kPa gezeigt wird. Der osmotische Druck einer gesättigten Lösung von Trimazosin und Calciumlactat ist etwa 1722 kPa (17 Atmosphären), so daß in der Rezeptorlösung mit 2837 kPa keine osmotische Triebkraft mehr existierte.

Tabelle 1

Trimazosin-Freisetzungsraten aus Tabletten mit einer IF-Polyaraidbeschichtung, getestet in Rezeptorlösungen mit verschiedenen osmotischen Drücken.

osmotischer Druck der Rezeptorlösung Freisetzungsrate

(kPa) (mg/h)

162 4,3 ± 0,7

608 3,2 ± 0,6

1418 2,6 ± 0,7

2837 1,2 ± 0,2

Beispiel 5

Bildung von IF-Polyharnstoff-Tabletten-Beschichtungen

Tabletten, die 30 mg Pseudoephedrin-Hydrochlorid (Pseudoephedrin) enthielten, wurden mit einer porösen CA-Vorbeschichtung beschichtet, wie in Beispiel 1 beschrieben. Dann wurden IF-Polyharnstoff-Beschichtungen auf die vorbeschichteten Tabletten aufgetragen, indem die Tabletten nacheinander in eine wäßrige Polyethylenimin-(PEI)-Lösung und dann in eine organische Toluol-Diisocyanat-(TDI)-Lösung getaucht wurden. Die Tabletten wurden in die wäßrige Lösung, die 4 Gew.-% PEI und 0,5 Gew.-% Triethylamin enthielt, eingetaucht und dann langsam herausgezogen. Die Tabletten wurden dann sofort etwa 20 Sekunden in die Hexanlösung eingetaucht, die 1 Gew.-% TDI enthielt. Die zwei Reaktanten, PEI und TDI bildeten eine Polyharnstoff-Filmbeschichtung an der Grenzfläche zwischen der wäßrigen Beschichtung und der organischen Beschichtung. Dieses Beschichtungsverfahren wurde fünfmal wiederholt und dann wurden die Beschichtungen bei Raumtemperatur mindestens 70 Stunden luftgetrocknet.

Die IF-Polyharnstoff-Beschichtungen waren glatt und kontinuierlich. Die Gesamtdicke der IF-Polyharnstoff-Beschichtungen war etwa 2 &mgr;&idiagr;&eegr;.

Beispiel 6

Vergleich von osmotisch induzierten Wasserströmungen durch IF-Filme und dichte CA-Filme

Mehrere mögliche Vorteile sind mit der Verwendung von IF-Beschichtungen verbunden, um eine osmotische Freisetzung von Arzneimitteln zu liefern, einschließlich einer erhöhten Wasserströmung, verglichen mit im Handel erhältlichen dichten CA-Beschichtungen, die für die osmotischen Abgabesysteme verwendet werden. Osmotische Freisetzungsraten sind proportional zur Wasserströmung durch die Beschichtung in den das Arzneimittel enthaltenden Kern. Somit können Beschichtungen, die höhere Wasserströmungen ermöglichen, höhere Freisetzungsraten ermöglichen und eine größere Menge von Arzneimitteln abgeben, insbesondere von Arzneimitteln mit geringer Löslichkeit. Die Wasserströmungen für IF-Filme und dichte CA-Filme wurden bestimmt unter Verwendung von osmotischen Testzellen. Die Filme wurden zwischen zwei Abteilen angeordnet, wobei das eine deionisiertes Wasser enthielt und das andere eine 0,5 Gew.-%ige Natriumchloridlösung enthielt. Die Wasserströmung von deionisiertem Wasser in die Salzlösung wurde volumetrisch gemessen. Außerdem wurde die Salzströmung durch die Filme gemessen, um sicherzustellen, daß die Filme keine Undichtigkeiten hatten. Im Handel erhältliche IF-Polyamidfilme (FT-30, Filmtec Corp., Minneapolis, MN) und dichte CA-Filme (etwa 13 &mgr;&idiagr;&eegr; dick), gegossen aus einer Lösung, die aus 15 Gew.-% CA (CA 383-40, Eastman Chemicals, Kingsport, TN), gelöst in Aceton, bestand, wurden getestet, um die osmotische Wasserströmung und die diffundierende Salzströmung zu bestimmen. Die Salzströmungen durch die IF- und CA-Membranen waren

etwa 20 &mgr;g/cm² &khgr; h, was andeutet, daß keiner der dünnen Filme wesentliche Undichtigkeiten hatte. Die Wasserströmung der IF-Filine (84 ± 7 rag/cm² &khgr; h) war etwa fünfzigmal größer als die der dünnen dichten CA-Filme (1,6 ± 0,3 mg/cm² &khgr; h). Die für diese Demonstration verwendeten CA-Filme waren etwa achtmal dünner als die, die typischerweise für Tabletten angewendet werden. Somit könnten Tabletten, die mit IF-Beschichtungen beschichtet sind, Wasserstromungen haben, die um das mehrhundertfache größer sind als die von üblichen CA-Beschichtungen. Somit besteht mit diesen Beschichtungen die Möglichkeit, einen viel größeren Bereich an Arzneimittel-Freisetzungsprofilen zu liefern.

Beispiel 7

Verlängerte Freisetzung von Trimazosin aus Tabletten, die mit IF-Polyharnstoff-Beschichtungen beschichtet sind

Trimazosin-Tabletten wurden mit einer CA-Vorbeschichtung und einer IF-Polyharnstoff-Beschichtung beschichtet, wie in Beispiel 5 beschrieben. Die Tabletten enthielten 112 mg Trimazosin, 111 mg Zitronensäure, 55 mg Natriumeitrat und 2 mg Magnesiumstearat bei einem Gesamtgewicht von 280 mg.

Die Freisetzungsraten aus den nur mit CA-Vorbeschichtung beschichteten Tabletten und Tabletten, die mit der CA-Vorbeschichtung und einer IF-Polyharnstoff-Beschichtung beschichtet waren, wurden in Wasser mit 37°C getestet. Die Freisetzungsrate von Trimazosin aus Tabletten, die nur mit CA-Vorbeschichtung beschichtet waren, war ungefähr das Dreifache der Freisetzungsrate aus Tabletten, die mit der CA-Vorbeschichtung und der IF-Polyharnstoff-Beschichtung beschichtet waren. Wie in Figur 5 gezeigt, wurden 50 % Trimazosin in wenig mehr als einer Stunde aus den Tabletten mit der CA-Vorbeschichtung freigesetzt, während 50 % Trimazosin in etwa 4 Stunden aus den Tabletten, die mit der

CA-Vorbeschichtung und der IF-Polyharnstoff-Beschichtung beschichtet waren, abgegeben wurden. Diese Ergebnisse zeigen, daß die IF-Polyharnstoff-Beschichtung die andauernde Freisetzung von Trimazosin aus Tabletten ermöglicht.

Beispiel 8

Bildung von IF-Polyurethan-Tabletten-Beschichtungen

Tabletten, die 30 mg Pseudoephedrin-Hydrochlorid (Pseudoephedrin) enthielten, wurden mit einer porösen CA-Vorbeschichtung, wie in Beispiel 1 beschrieben, beschichtet. Dann wurden IF-Polyurethan-Beschichtungen auf die vorbeschichteten Tabletten aufgetragen, indem die Tabletten nacheinander in eine wäßrige Phloroglucin-Lösung und dann in eine organische TDI-Lösung eingetaucht wurden. Die Tabletten wurden in die wäßrige Lösung, die 2 Gew.-% Phloroglucin und 0,5 Gew.-% TEA enthielt, getaucht. Die Tabletten wurden langsam herausgezogen und dann sofort etwa 20 Sekunden in eine Hexanlösung getaucht, die 2 Gew.-% TDI enthielt. Die zwei Reaktanten, Phloroglucin und TDI bildeten eine Polyurethan-Filmbeschichtung an der Grenzfläche zwischen der wäßrigen Beschichtung und der organischen Beschichtung. Dieses Beschichtungsverfahren wurde fünfmal für jede Tablette wiederholt und dann wurden die Beschichtungen mindestens 3 Stunden luftgetrocknet. Die Gesamtdicke der IF-Polyurethan-Beschichtungen war geringer als 2 &mgr;&pgr;&igr;.

Beispiel 9

Bildung von IF-Polyester-Tabletten-Beschichtungen

Tabletten, die 30 mg Pseudoephedrin-Hydrochlorid (Pseudoephedrin) enthielten, wurden mit einer porösen CA-Vorbeschichtung, wie in Beispiel 1 beschrieben, beschichtet.

Dann wurden IF-Polyester-Beschichtungen auf die vorbeschichteten Tabletten aufgetragen, indem die Tabletten nacheinander in eine wäßrige Phloroglucin-Lösung und dann in eine organische TMC-Lösung getaucht wurden. Die Tabletten wurden in die wäßrige Lösung, die 2 Gew.-% Phloroglucin und 0,5 Gew.-% TEA enthielt, eingetaucht. Sie wurden langsam herausgezogen und dann sofort 10 Sekunden in eine Hexanlösung eingetaucht, die 2 Gew.-% TMC enthielt. Die zwei Reaktanten, Phloroglucin und TMC, bildeten eine PoIyester-Filmbeschichtung an der Grenzfläche zwischen der wäßrigen Beschichtung und der organischen Beschichtung. Dieses Beschichtungsverfahren wurde fünfmal für jede Tablette wiederholt und dann wurden die Beschichtungen mindestens 3 Stunden luftgetrocknet. Die Gesamtdicke der IF-Polyester-Beschichtungen war etwa 4 &mgr;&igr;&eegr;.

Claims

Schutzansprüche

1. Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung, wobei die Vorrichtung einen Kern dieser Substanzen, mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsmittel, umfaßt, umgeben von einer porösen Substruktur und einer oder mehreren Grenzflächenmembranen.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß die Grenzflächenmembran durchlässig und unperforiert ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß die Grenzflächenmembran durchlässig und perforiert ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt.

5. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet , daß die Freisetzung im wesentlichen durch Diffusion erfolgt.

6. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet , daß die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt.

7. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet , daß die Freisetzung im wesentlichen durch Diffusion erfolgt.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß die poröse Substruktur ein Celluloseester oder Ethylcellulose ist und daß die Grenzflächenmembran aus Polyamid, Polyharnstoff, Polyester oder Polyurethan ist.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß sie eine Tablette, Kapsel oder Perle ist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet , daß die Grenzfläche teildurchlässig und unperforiert ist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 10, dadurch
gekennzeichnet , daß die Freisetzung im wesentlichen durch osmotisches Pumpen erfolgt.

12. Vorrichtung nach Anspruch 11, dadurch
gekennzeichnet , daß sie eine Kapsel, Tablette oder Perle ist.

13. Tablette, Kapsel oder Perle zur Verabreichung an ein Säugetier, die ein oder mehrere pharmazeutisch aktive Substanzen in das Tier über ein geeignetes Zeitintervall freisetzt, umfassend einen Kern aus aktiven Substanzen, mit oder ohne ein oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Hilfsmittel, wobei der Kern von einer porösen SubStruktur und einer oder mehreren Grenzflächenmembranen umgeben ist.

14. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 13,
dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung oral ist und die Freisetzung in die Flüssigkeit des Gastrointestinaltraktes des Tieres erfolgt.

15. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein blutdrucksenkendes Mittel ist, ausgewählt aus Prazosin, Nifedipin, Trimazosin oder Doxazosin.

16. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein angstlösendes Mittel ist, ausgewählt aus Hydroxyzin oder Sertralin.

17. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Gerinnungshemmendes Mittel wie Dazmegrel ist.

18. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein hypoglykämisches Mittel wie Glipizid ist.

19. Tablette, Kapsel oder Perle nach Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz ein Husten- oder Erkältungsmittel ist, ausgewählt aus Brompheniramin, Dexbrompheniramin-Maleat, Chlorpheniramin-Maleat, Phenylephrin-Hydrochlorid, Pseudoephedrin-Hydrochlorid oder Cetirizin.

20. Tablette zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung, wobei die Tablette aus einem Kern der aktiven Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammengesetzt ist, umgeben von einer porösen Substruktur und einer Grenzflächenmembran, erhältlich durch ein Verfahren, das die Schritte umfaßt, daß man:

a) den Kern mit einer Lösung beschichtet, die etwa 5 bis 20 Gew.-% Celluloseacetat oder Ethylcellulose und gegebenenfalls etwa 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in einem Lösungsmittel enthält,

b) den beschichteten Kern lufttrocknet,

c) den beschichteten Kern in eine wäßrige Lösung eintaucht, die 0,1 bis 5 Gew.-% eines Trialkylamins, wobei die Alkylreste l bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, und 1 bis 15 Gew.-% eines Polymer-Reaktanten, ausgewählt aus m-Phenylendiamin, PoIyethylenimin oder Phoroglucin, enthält,

d) den nassen Kern in eine Hexanlösung eintaucht, die 1 bis 15 Gew.-% eines Polymer-Reaktanten, ausgewählt aus Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat, enthält und

e) die Tablette trocknet.

21. Tablette nach Anspruch 20, dadurch
gekennzeichnet , daß Celluloseacetat oder Ethylcellulose und porenbildende Substanzen in einer Acetonlösung vorhanden sind, die porenbildende Substanz aus einer Mischung von 23 Gew.-% Ethanol, Gew.-% Butanol, 3 Gew.-% Wasser und 2 Gew.-% Glycerin besteht und das Trialkylamin Triethylamin ist.

22. Kapsel zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsuragebung, wobei die Kapsel aus einem Kern der aktiven Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammengesetzt ist, umgeben von einem Kapselmantel, der aus einer porösen SubStruktur und einer Grenzflächenmembran besteht, erhältlich durch ein Verfahren/ das die folgenden Schritte umfaßt, daß man:

a) eine Dornvorrichtung mit einer Lösung beschichtet, die etwa 5 bis 20 Gew.-% Celluloseacetat oder Ethylcellulose und gegebenenfalls etwa 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in einem Lösungsmittel enthält,

b) die beschichtete Dornvorrichtung lufttrocknet,

c) die beschichtete Dornvorrichtung in eine wäßrige Lösung eintaucht, die 0,1 bis 5 Gew.-% eines Tr ialkylarains, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und 1 bis 15 Gew.-% eines Polymerreaktanten, ausgewählt aus m-Phenylendiamin, Polyethylenimin oder Phloroglucin, enthält,

d) den nassen beschichteten Dorn in eine Hexanlösung eintaucht, die 1 bis 15 Gew.-% eines Polymerreaktanten, ausgewählt aus Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat, enthält,

e) den Kapselmantel trocknet,

f) den getrockneten Kapselmantel von der Dornvorrichtung entfernt,

g) den Kapselmantel mit dem Kernmaterial füllt und
h) die Kapsel verschließt.

23. Kapsel nach Anspruch 22, dadurch
gekennzeichnet , daß Celluloseacetat oder Ethylcellulose und porenbildende Substanzen in einer Acetonlösung vorliegen, die porenbildenden Sub-

stanzen aus einer Mischung von 23 Gew.-% Ethanol, Gew.-% Butanol, 3 Gew.-% Wasser und 2 Gew.-% Glycerin bestehen und das Trialkylamin Triethylamin ist.

24. Perlen zur kontrollierten Freisetzung einer oder mehrerer aktiver Substanzen in eine Verwendungsumgebung, wobei die Perlen aus einem Kern aus aktiven Substanzen mit oder ohne ein oder mehrere Hilfsstoffe zusammengesetzt sind, umgeben von einer porösen Substruktur und einer Grenzflächenmembran, erhältlich mit einem Verfahren, das die Schritte umfaßt:

a) daß man eine Aufschlämmung der aktiven Substanzen in Form von Perlen, die mit einer Lösung, die 5 bis 20 Gew.-% Celluloseacetat oder Ethylcellulose und gegebenenfalls etwa 0 bis 50 Gew.-% einer oder mehrerer porenbildender Substanzen in einem Lösungsmittel enthält, beschichtet sind, in einer Kammer, die auf etwa 25 bis 75°C gehalten wird, sprühtrocknet,

b) die getrockneten Perlen von überschüssigem Polymer durch Sieben oder unter Verwendung von Zyklonen abtrennt ,

c) die beschichteten Perlen in eine wäßrige Lösung eintaucht, die 0,1 bis 5 Gew.-% eines Trialkylamins, wobei die Alkylreste 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen und 1 bis 15 Gew.-% eines Polymer-Reaktanten, ausgewählt aus m-Phenylendiamin, Polyethylenimin oder Phloroglucin, enthält,

d) die mit Wasser benetzte Aufschlämmung der beschichteten Perlen in eine Hexanlösung sprüht, die 1 bis 15 Gew.-% eines Polymerreaktanten, ausgewählt aus Trimesoylchlorid oder Toluoldiisocyanat, enthält,

e) die Perlen von der Hexanlösung durch Filtration abtrennt und

f) die Perlen trocknet.

25. Perlen nach Anspruch 24, dadurch

gekennzeichnet , daß das Celluloseacetat oder die Ethylcellulose und die porenbildende Substanz in einer Acetonlösung vorhanden sind, die porenbildende Substanz aus einer Mischung von 23 Gew.-% Ethanol, 12 Gew.-% Butanol, 3 Gew.-% Wasser und 2 Gew.-% Glycerin besteht und das Trialkylamin Triethylamin ist.