FI108610B - Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluvälineissä - Google Patents

Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluvälineissä Download PDF

Info

Publication number
FI108610B
FI108610B FI930509A FI930509A FI108610B FI 108610 B FI108610 B FI 108610B FI 930509 A FI930509 A FI 930509A FI 930509 A FI930509 A FI 930509A FI 108610 B FI108610 B FI 108610B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
weight
release
coated
tablet
capsule
Prior art date
Application number
FI930509A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI930509A (fi
FI930509A0 (fi
Inventor
Richard Wilker Korsmeyer
Scott Max Herbig
Avinash Govind Thombre
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of FI930509A publication Critical patent/FI930509A/fi
Publication of FI930509A0 publication Critical patent/FI930509A0/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI108610B publication Critical patent/FI108610B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
    • A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Optical Fibers, Optical Fiber Cores, And Optical Fiber Bundles (AREA)
  • Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)

Description

i 108610
Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluväli-neissä
Keksinnön tausta 5 Rajapintapolymeroiduilla (IF) membraaneilla, jotka koostuvat erittäin ohuesta, tiiviistä kalvosta, pinnoitetaan tyypillisesti paksuja huokoisia alustoja ja niitä käytetään laajalti suolaveden käänteisosmoosiin perustuvassa sulanpoistossa. Käänteisosmoosiin tarkoitettujen IF-10 membraanien taloudellisesti toteuttamiskelpoisen muodostamisen teknologian kehittivät Cadotte et ai., ja sitä parannetaan jatkuvasti. (Cadotte, J. E., R. S. King, R. J. Majerle ja R. J. Petersen, "Interfacial synthesis in the preparation of reverse osmosis membranes", J. Macromol. 15 Sei. Chem. A15, 727, 1981) IF-membraaneja, jotka on valmistettu siloksaaneis-ta, alkoksisilyyleistä tai aryloksisilyyleistä, on käytetty kaasumaisten seosten erottamiseen. (US-patentti 4 781 733 "Semipermeable Thin-Film Membranes Comprising 20 Siloxane, Alkoxysilyl, and Aryloxysilyl Oligomers and Copolymers", Bend Research, Inc. 1. marraskuuta 1989).
,T: IF-membraaneja on käytetty myös mikrokapseleiden | muodostamiseen aktiivisten aineiden vapauttamiseksi kont- ' ,*. rolloidusti. Tällä alalla on julkaistu useita patentteja ,··, 25 viimeisten 25 vuoden aikana. Osittainen luettelo paten- '! toiduista IF-mikorokapselimenetelmistä ja/tai -koostumuk- i : ', · | ,,, sista on esitetty taulukossa 1. Tyypillisesti näitä IF- mikrokapseleita on käytetty aiheuttamaan pestisidikoostu-musten vapautuminen kontrolloidusti, jolloin kapseloitu ' * 30 aktiivinen aine vapautuu diffuusiolla mikrokapselin seinä- mien läpi tai mikrokapseleiden hajotessa.
\ : Vaikka kirjallisuudessa on runsaasti kuvauksia tab- leteistä, kapseleista ja pulvereista, jotka vapauttavat • aktiivisia aineita diffuusion tai osmoottisen pumppauksen *. ” 35 avulla, ei yksikään näistä esitä aktiivisten aineiden va- 2 108610 pauttamista tableteista, kapseleista tai pulvereista, jotka on pinnoitettu IF-membraanilla.
Taulukko 1 5 US-patentteja, joissa käytetään rajapintapolymeroituja membraaneja mikrokapseleiden valmistamiseen
Patenttinumero Yhtiö - Patentin otsikko 3 270 100 Delvan Manufacturing Co. ja The Aro Corp. -Menetelmä kapseleiden valmistamiseksi raja-10 pintapolymeroinnilla 3 577 515 Pennwalt Corp. - Kapselointi rajapintapoly-kondensaatiolla 3 875 074 Champion International Corp. -Mikrokapselei den muodostaminen emulgointiaineen rajapinta-15 silloituksella ja siten tuotettuja mikrokap- seleita 4 056 610 Minnesota Mining of manufacturing Co. - Mik- rokapselihyönteismyrkkykoostumus; Polyurea-kuori, pyretroidi, antioksidantti, stabiloin- | 20 tiaine, liuotin, synergisti 4 563 212 Monsanto Co. - Korkean konsentraation kapse- •II lointi rajapintapolykondensaatiolla; Maata- : louskemikaaleja sisältäviä mikrokapseleita ) 4 643 764 Stauffer Chemical Co. - Useita mikrokapseli- . . 25 tyyppejä ja niiden valmistaminen; polyureat, polyuretaanit kasvimyrkkyjen j a hyönteismyrk- • ( kyjen kapseloinnissa
Yhteenveto tästä keksinnöstä 30 Nyt on havaittu, että väline yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi käyttöympäristöönsä, • mainitun välineen koostuessa mainittuja aineita sisältä- .r! västä ytimestä yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai ilman sitä, jota ympäröi huokoinen alarakenne ja yksi , 108610
O
tai useampi IF-membraani, on toteuttamiskelpoinen ja käytännöllinen.
Tämän välineen edullinen ilmenemismuoto on membraa-ni, joka on läpäisevä ja reiätön, ja missä vapautuminen 5 tapahtuu joko olennaiselta osin osmoottisen pumppauksen tai olennaiselta osin diffuusion kautta.
Toinen tämän välineen edullinen ilmenemismuoto on membraani, joka on läpäisevä ja reiällinen, ja missä vapautuminen tapahtuu joko olennaiselta osin osmoottisen 10 pumppauksen tai olennaiselta osin diffuusion kautta.
Kolmas edullinen ilmenemismuoto on väline, jossa IF-membraani on polymeeri, kuten polyamidi, polyurea, polyesteri tai polyuretaani, joka on muodostunut kondensaa-tioreaktiossa.
15 Neljäs edullinen ilmenemismuoto on väline, joka on i 1 tabletin, kapselin tai helmen muodossa.
!
Viides edullinen ilmenemismuoto on väline, jossa on membraani, joka on puoliläpäisevä ja reiätön, missä vapautuminen tapahtuu olennaiselta osin osmoottisella pumppauk- 20 sella ja väline on tabletin, kapselin tai helmen muodossa.
Tämä keksintö käsittää myös sellaisen tabletin, . kapselin tai helmen annosteltavaksi nisäkkääseen, joka va- :pauttaa yhtä tai useampaa farmaseuttisesti aktiivista ai- [ · .·. netta mainittuun eläimeen sopivalla aikavälillä, ja joka i . , , j 25 koostuu ytimestä mainittua aktiivista ainetta tai aineita, ! yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja- aineen kanssa tai ilman sellaista, mainitun ytimen ollessa ·' ’ ympäröitynä huokoisella alarakenteella ja yhdellä tai use ammalla IF-membraanilla.
30 Edullinen ilmenemismuoto on tabletti, kapseli tai helmi, jossa annostelu tapahtuu suun kautta ja vapautumi-, \ ; nen tapahtuu mainitun eläimen ruuansulatusjärjestelmän , , nesteeseen.
Edullinen on tabletti, kapseli tai helmi, jossa , : 35 aktiivinen aine on verenpainetta alentava aine. Erityisen 4 108610 edullisia ovat pratsosiini, nifedipiini, trimatsosiini ja doksatsosiini.
Edullinen on myös tabletti, kapseli tai helmi, jossa aktiivinen aine on rauhoittava aine. Erityisen edulli-5 siä ovat hydroksytsiini ja sertraliini.
Edullinen on myös tabletti, kapseli tai helmi, jossa aktiivinen aine on hyytymistä estävä aine. Erityisen edullinen on datsmegreeli.
Edullinen on myös tabletti, kapseli tai helmi, jos-10 sa aktiivinen aine on hypoglykeeminen aine. Erityisen edullinen on glipitsidi.
Edullinen on myös tabletti, kapseli tai helmi, jossa aktiivinen aine on yskän- tai vilustumislääke. Erityisen edullisia ovat bromifeniramiini, deksbromifeniramiini-15 ja kloorifeniramiinimaleaatit, fenyyliefriini- ja pseudo-efedriinihydrokloridit ja ketiritsiini.
Tämä keksintö käsittää myös menetelmän tabletin valmistamiseksi yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, maini-20 tun tabletin koostuessa ytimestä mainittuja aktiivisia aineita, yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai il-. : man sellaista, ympäröitynä yhdellä tai useammalla IF-mem- braanilla.
‘ ;'· Edullinen on menetelmä, joka käsittää seuraavat 25 vaiheet: a) mainitun ytimen pinnoittaminen huokoisella esi- pinnoitteella, joka toimii alustana IF-membraanipinnoit-teen levittämistä varten, pinnoittamalla ydin liuoksella, joka sisältää noin 5-20 paino-% selluloosaesteriä tai 30 etyyliselluloosaa ja, valinnaisesti, noin 0-50 paino-% • yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta, kuten eta- : nolin, butanolin, veden tai glyserolin seosta sopivassa ; liuottimessa, kuten asetonissa, b) huokoisella esipinnoitteella pinnoitetun ytimen ; 35 kuivaaminen ilmassa, 5 108610 c) huokoisella esipinnoitteella pinnoitetun ytimen upottaminen vesiliuokseen, joka sisältää hapon poistajaa (estämään pH:n alenemista polymeroitumisen tapahtuessa), kuten noin 0,1-5 paino-% trietyyliamiinia, sekä polymee- 5 rireagensseja, kuten noin 1 - 15 paino-% m-fenyleenidi-amiinia tai polyetyleeni-imiiniä tai floroglusinolia, d) ja sen jälkeen ytimen, joka on vielä märkä vesi-liuoksesta, upottaminen heksaaniliuokseen, joka sisältää polymeerireagensseja, kuten noin 1-15 paino-% trimesoyy- 10 likloridia tai tolueenidi-isosyanaattia ja e) kuivaaminen.
j
Vielä eräs osa tätä keksintöä on menetelmä kapselin valmistamiseksi yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, maini-15 tun tabletin koostuessa ytimestä mainittuja aktiivisia aineita, yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai ilman sellaista, ympäröitynä huokoisella alusta-aineella ja IF-membraanilla.
Edullinen on menetelmä, joka käsittää seuraavat 20 vaiheet: a) tuurnalaitteen pinnoittaminen huokoisella pin- · : : noitteella (joka toimii kantajana IF-membraanipinnoitteel- : le) kastopinnoittamalla tuurna liuoksella, joka sisältää ' noin 5-20 paino-% selluloosaesteriä tai etyylisellu- 25 loosaa ja, valinnaisesti, noin 0-50 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta, kuten etanolin, bu-tanolin, veden tai glyserolin seosta sopivassa liuottimes-sa, kuten asetonissa, b) huokoisen alustan kuivaaminen ilmalla, 30 c) tuurnalaitteen ja huokoisen alustan upottaminen vesiliuokseen, joka sisältää hapon poistajaa, kuten noin j 0,1-5 paino-% trietyyliamiinia, sekä polymeerireagensse- ja, kuten noin 1-15 paino-% m-fenyleenidiamiinia tai • polyetyleeni-imiiniä tai floroglusinolia, 6 108610 d) ja sen jälkeen tuurnalaitteen ja huokoisen alustapinnoitteen, joka on vielä märkä vesiliuoksesta, upottaminen orgaaniseen liuokseen, joka sisältää polymee-rireagensseja, kuten noin 1-15 paino-% trimesoyyliklo- 5 ridia tai tolueenidi-isosyanaattia, ja e) kapselin kuoren kuivaaminen, f) kuivatun kapselin kuoren poistaminen tuurna-laitteesta, g) kapselin täyttäminen ydinmateriaalilla ja 10 h) kapselin sulkeminen.
Osa tätä keksintöä on myös menetelmä helmien valmistamiseksi yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, mainittujen helmien koostuessa ytimestä mainittuja aktiivisia 15 aineita, yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai ilman sellaista, ympäröitynä IF-membraanilla.
Edullinen on menetelmä, joka käsittää seuraavat vaiheet: a) mainittujen aktiivisten aineiden lietettä kui-20 vataan suututtamalla helminä, jotka on päällystetty liuoksella, joka sisältää noin 5-20 paino-% selluloosa-esteriä tai etyyliselluloosaa ja noin 10 - 50 paino-% .··*. yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta sopivassa • .·. liuottimessa, kuten asetonissa, kuivaus kammioon huokoisen ’·*·’ 25 esipinnoitteen muodostamiseksi, joka toimii stabiilina I alustana IF-membraanipinnoitteelle, # * * •y b) huokoisella esipinnoitteella pinnoitettujen ·’ ’ kuivattujen helmien erottaminen ylimääräisestä polymee ristä seulomalla tai käyttämällä sykloneja, 30 c) esipinnoitettujen helmien sekoittaminen vesi- : liuokseen, joka sisältää hapon poistajaa, kuten noin i ; 0,1-5 paino-% trietyyliamiinia, sekä polymeerireagens- sia, kuten noin 1-15 paino-% m-fenyleenidiamiinia tai i , polyetyleeni-imiiniä tai floroglusinolia, I > I ) t > » 35 108610 7 d) ja välittömästi sen jälkeen lietteen surmattaminen orgaaniseen liuokseen, joka sisältää polymeerirea-genssia, kuten noin 1-15 paino-% trimesoyylikloridia tai tolueenidi-isosyanaattia heksaanissa, 5 e) helmien erottaminen orgaanisesta liuoksesta seulomalla tai muulla tavalla ja f) kuivaaminen.
. Tämä keksintö koskee myös menetelmää yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi käyttöympäris-10 töönsä, joka menetelmä käsittää sellaisen välineen sijoittamisen mainittuun ympäristöön, joka sisältää mainittuja aktiivisia aineita ympäröitynä IF-membraanilla.
Edullinen tässä menetelmässä on väline, joka on tabletti, kapseli tai helmi. Erityisen edullinen on mai-15 nittu väline, jossa membraani on läpäisevä ja reiätön tai reiällinen, ja vapautuminen tapahtuu olennaisilta osin joko diffuusiolla tai osmoottisella pumppauksella. Erityisen edullinen on myös mainittu väline, jossa membraani on puoliläpäisevä ja reiätön, ja vapautuminen 20 tapahtuu olennaiselta osin osmoottisella pumppauksella.
Lyhyt kuvaus piirroksista . : Kuvio 1 esittää SEM-kuvaa (pyyhkäisyelektronimik- roskooppi) sellaisen tabletin huokoisesta pinnasta, joka • · · | on esipinnoitettu selluloosa-asetaatilla ennen rajapinta- * I · · .·*·. 25 membraanin levitystä käyttäen esimerkin 1 mukaista mene- telmää.
t · · ! · ·
Kuvio 2 esittää pseudoefedriinin vapautumisnopeu- * den selluloosa-asetaatilla pinnoitetusta tabletista ja selluloosapinnoitetusta tabletista, joka on lisäksi
UM
’ 30 pinnoitettu rajapintamembraanilla (esimerkki 2).
..· Kuvio 3 esittää SEM-kuvaa sellaisen tabletin pin- , , : nasta, joka on pinnoitettu polyamidi-rajapintamembraanil- la, vapautumisnopeuskokeiden jälkeen (esimerkki 2).
* . Kuvio 4 esittää trimatsosiinin vapautumisnopeuden ι,’·\ 35 huokoisella selluloosa-asetaatilla pinnoitetusta tabletis- * > < k > |.
j 8 108610 ta sekä huokoisella selluloosa-asetaatilla pinnoitetusta tabletista, joka on lisäksi pinnoitettu polyamidi-rajapin-tamembraanipinnoitteella (esimerkki 3).
Kuvio 5 esittää trimatsosiinin vapautumisnopeuden 5 huokoisella selluloosa-asetaatilla pinnoitetusta tabletis ta sekä huokoisella selluloosa-asetaatilla pinnoitetusta tabletista, joka on pinnoitettu polyurea-rajapintamem-braanipinnoitteella.
Yksityiskohtainen kuvaus tästä keksinnöstä 10 Kuten edellä esitettiin, koostuu rajapinnalla poly- meroitu (IF) membraani erittäin ohuesta, tiiviistä kalvosta, joka on tyypillisesti pinnoitettuna suhteellisen paksulle huokoiselle alustalle. IF-membraanit muodostetaan tyypillisesti kondensaatiopolymeroitumisreaktiolla kahden 15 toisiinsa liukenemattoman faasin välisellä rajapinnalla, kummankin faasin sisältäessä reagenssia jota käytetään polymeerikalvon muodostamiseen. Alustarakenne voi olla paksu ja erittäin huokoinen, koska sen pääasiallinen tehtävä on tukea IF-membraanipinnoitetta.
20 Materiaalit, joista tämän keksinnön mukaiset IF- membraanit valmistetaan, ovat tyypillisesti polyamideja, , polyureoita, polyestereitä ja polyuretaaneja. Nämä poly- I meeriset IF-membraanit voidaan muodostaa suuresta joukosta • reagenssimonomeerejä tai oligomeerejä. Erityisesti seuraa- , ·, 25 via reagensseja on käytetty IF-membraanipinnoitteiden val- mistuksessa: m-fenyylidiamiini, polyetyleeni-imiini, flo-roglusinoli, trimesoyylikloridi sekä tolueenidi-isosy-anaatti. lF-polymeerimembraaneja voidaan valmistaa myös muista materiaaleista ja monia muita reagensseja voidaan ' 30 käyttää IF-membräänien valmistukseen. Olennaisesti kaikki polymeerit, jotka muodostuvat kondensaatioreaktioissa, : voidaan muodostaa iF-membraaneiksi, mukaan lukien niiksi, joita käytetään käänteisosmoosimembraaneissa ja kaasunero-tusmembraaneissa. Näin ollen luettelo reagensseista, joita 35 voidaan käyttää IF-membraanien valmistukseen, käsittää 9 108610 mitkä tahansa reagenssit, joita käytetään IF-membraaneissa j käytettävien polymeeristen materiaalien valmistamiseen, | kuten etyleenidiamiinin, p-ksylyleenidiamiinin, sebasyyli- kloridin, heksametyleenidiamiinin, resorsinolin, isofta-5 lyylikloridin, tetrakis(N-2-aminoetyyliaminometyylin), tetrakis(aminometyyli)metaanin,bis(kloorikarbonyylialkyy-li)polysiloksaanit, bis(aminoalkyyli)polysiloksaanit, epi-kloorihydriini-etyleenidiamiinikopolymeerit, epiamiinin, polyeetteriamiinin, tri(hydroksietyyli)isosyanaatin, fur-10 furyylialkoholin, tolueenidiamiinin, 2-nitro-p-fenyleeni- I diamiinin, bis(p-aminofenyyli)metaanin, dimetyylipiperat- siinin, bis(piperidyyli)propaanin, bis(p-aminofenyyli)-eetterin, bis(p-aminofenyyli)sulfonin, diaminoatsobentsee-nin, diaminopyridiinin, p-aminobentshydratsidin, iso- ja 15 tereftaalidihydratsidit, oksalyylidihydratsidit, iso- ja tereftaloyylikloridit, naftaleenidikarboksyylihappoklori-j din, difenyylidikarboksyylihappokloridin, pyridiinidikar- boksyylihappokloridin, fumaroyylikloridin, m-bentseenidi-sulfonyylikloridin, pyromelliittianhydridin, bis(p-iso-20 syanaattofenyyli)metaanin, isoftaloyylikloridin sekä pi-peratsiinin.
j . : : Alarakenne, joka tukee rajapintamembraania, koostuu j selluloosajohdannaisista. Erityisesti se koostuu selluloo- i I ; saestereistä ja -eettereistä, nimittäin mono-, di- ja tri- 25 asyyliestereistä, joissa asyyliryhmä sisältää kahdesta ; neljään hiiliatomia, sekä selluloosan alemmista alkyyli- eettereistä, joissa alkyyliryhmässä on yhdestä neljään hiiliatomia. Selluloosaesterit voivat olla myös sekaeste-reitä, kuten selluloosa-asetaattibutyraattia, tai sellu-30 loosaestereiden seosta. Samoja variaatioita voi esiintyä selluloosan eettereissä, ja mukaan luetaan selluloosaeste-reiden ja selluloosaeettereiden seokset. Muita selluloosa-johdannaisia, joita voidaan käyttää tämän keksinnön mukaisten epäsymmetristen membraanien valmistuksessa, ovat 35 ne materiaalit, jotka yhdistetään käänteisosmoosimembraa- 10 1 0861 0 neihin, ja niitä ovat selluloosanitraatti, asetaldehydi-dimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattietyylikarbamaat-ti, selluloosa-asetaattiftalaatti, selluloosa-asetaatti-metyylikarbamaatti, selluloosa-asetaattisukkinaatti, sel-5 luloosa-asetaattidimetaminoasetaatti, selluloosa-asetaat- tietyylikarbonaatti, selluloosa-asetaattiklooriasetaatti, j selluloosa-asetaattietyylioksalaatti, selluloosa-asetaat- timetyylisulfonaatti, selluloosa-asetaattibutyylisulfo-naatti, selluloosa-asetaatti-p-tolueenisulfonaatti, sellu-10 loosa-syanoasetaatit, selluloosa-asetaattitrimellitaatti ja selluloosametakrylaatit. Edullisia polymeerejä alara-kenteeksi ovat selluloosaesterit ja selluloosaeetterit. Erityisen edullisia ovat selluloosa-asetaatti ja etyyli-selluloosa.
15 Nämä materiaalit voidaan muodostaa selluloosan asy- loinnilla vastaavalla happoanhydridillä tai happohalo-genidilla. Monia tavallisia selluloosaestereitä on saatavissa kaupallisesti. Selluloosa-asetaatit 394-60, 398-10 ja 400-25, joiden asetyylipitoisuudet ovat 39,4, 39,8 ja 20 40 %, vastaavasti, ovat helposti saatavissa Eastman Chemi cal Co.:lta, Kingsport, Tenn. USA.
. : : Alarakenteen huokoisen luonteen parantamiseksi liu- otetaan selluloosajohdannaiseen huokosia muodostavaa ai-; netta tai aineita sopivassa liuottimessa, jotta se voidaan 25 levittää tabletille, helmelle tai kapselituurnalle. Nämä : huokosia muodostavat aineet ovat yleisesti huonoja liuot timia selluloosajohdannaisille ja ne haihtuvat kun pinnoitettua tablettia, helmeä tai kapselituurnaa kuivataan ilmassa. Huokoisen alustarakenteen onnistunut muodostuminen 30 vaatii, että liuotin tai liuottimet haihtuvat nopeammin kuin huokosia muodostava aine. Lisäksi huokosia muodostava aine ei saa olla polymeerin liuotin.
,: Muitakin menetelmiä huokoisten alarakenteiden vai- t mistamiseksi voidaan käyttää, kuten niitä, jotka on kuvat-'' 35 tu EP-hakemuksessa 89 308 716.3 (Julkaisu 0357369.) u 108610
Huokosia muodostavia aineita käytetään sen alara-kenteen huokoisuuden säätämisessä, jolle rajapintamembraa-ni levitetään, siten, että alarakenteen huokoskanavat voivat ulottua kokonaan läpi alarakennekerroksesta, muodos-5 taen makrohuokosia selluloosapolymeerien pintaan. Sopivia huokosia muodostavia aineita tähän tarkoitukseen ovat glyseroli, vesi, alkanolit, öljyt, pinta-aktiiviset aineet, glykolit tai näiden seokset.
Kuten jo mainittiin, on nyt havaittu, että tabletit) teja tai pulvereita tai helmiä voidaan pinnoittaa IF-mem- braanilla ja kapselin kuoria voidaan valmistaa IF-membraa-nista yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi käyttöympäristöön tietyn ajanjakson aikana.
Menetelmä, jolla IF-membraani muodostetaan on raja-15 pintakondensaatioreaktio, joka muodostaa polymeerikalvon,
Rozelle, L. T., J. E. Cadotte, K. E. Cobian ja C. V. Kopp Jr., "Non-polysaccharide Membranes for Reverse Osmosis: NS-100 Membranes", teoksessa Reverse Osmosis and Synthetic Membranes, S. S. Sourivajan (toim.), National Research 20 Council of Canada, Ottawa, Canada (1977), ss. 249 - 262. Tässä menetelmässä polymeerin muodostavat reagenssit se-. Γ: koitetaan kahdessa toisiinsa liukenemattomassa liuoksessa.
Kondensaatiopolymeroitumisreaktio tapahtuu kahden liukene-' mattoman liuoksen välisessä rajapinnassa muodostaen ohuen 25 kalvon. Kalvo pysyy ohuena koska reaktio on itserajoitta- .va; reagenssit kahdessa liukenemattomassa liuoksessa ovat ohuen kalvon erottamat sen muodostuttua, estäen polymeerisen materiaalin enemmän muodostumisen ja siten rajoittaen kalvon paksuutta. Tämän keksinnön mukaisen membraanin val-30 mistamisessa väline pinnoitetaan molemmilla liukenematto-millä liuoksilla mikä mahdollistaa IF-membraanipinnoitteen : muodostumisen kahden liuoksen välisessä rajapinnassa.
Selluloosa johdannaisen, jossa on makrohuokosia • ulomman pintakuoren läpi, membraanipinnoitteita (reiälli- » | ’ : 35 siä membraanipinnoitteita) voidaan siis valmistaa säätä- 12 1 0861 0 mällä huokoisen alustan luonnetta tai valmistusolosuhtei-ta, kuten reagenssipitoisuuksia. Näin ollen voidaan muodostaa joko reiällisiä tai reiättömiä membraaneja riippuen huokoisesta alustasta tai valmistusolosuhteista.
5 Makrohuokoset voivat kehittyä myös in situ suoraan alarakenteessa olevan kanavan yläpuolella olevan tiiviin kalvon puhjetessa. Nän ollen reiättömästä membraanista saattaa tulla reiällinen käytön aikana.
Aktiiviset aineet ja kantaja-aineet vapautuvat tä-i 10 män keksinnön mukaisesta välineestä joko diffuusiolla tai t osmoottisella pumppauksella tai näiden molempien yhdistelmällä (piirros 4 - esimerkki 3). Vapautuminen diffuusiolla on passiivinen ilmiö, jossa aktiivinen aine liikkuu korkean pitoisuuden alueesta (välineen sisäosa) alemman pi-15 toisuuden alueelle (välineen ulkopuolelle). Vapautuminen osmoottisella pumppauksella käyttää hyödyksi erilaisia osmoottisesti tehokkaita yhdisteitä välineen ytimessä. Nämä osmoottisesti tehokkaat yhdisteet ovat välineen käyttövoima, ja ne tuottavat korkeamman osmoottisen paineen väli-20 neen sisäpuolelle kuin mitä on ulkopuolella olevassa ympäristössä, joka ihmiselle suun kautta annetun lääkeaineen . ; : tapauksessa olisi vesipohjainen. Tällaisia osmoottisesti t tehokkaita aineita ovat sokerit, kuten sakkaroosi, laktoo- i > * ‘ si, fruktoosi, mannitoli ja vastaavat; vesiliukoiset suo- ,···, 25 lat, kuten natriumkloridi, natriumkarbonaatti, kaliumklo- ridi, kalsiumkloridi ja natriumsulfaatti, vesiliukoiset hapot, alkoholit, pinta-aktiiviset aineet ja vastaavat. Kun tämän keksinnön mukainen väline on tarkoitettu ihmis-tai eläinkäyttöön, tulee näiden osmoottisten tehosteainei- > 30 den olla farmaseuttisesti hyväksyttäviä.
. Muita tämän keksinnön mukaisissa välineissä läsnä , ; olevia kantaja-aineita ovat sellaiset vesiliukoiset side- , aineet, kuten polyetyleeniglykoli, gelatiini, agar, kar- boksiselluloosa, etyylimetyyliselluloosa, polyvinyylialko-* 35 holi, vesiliukoinen tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni ja 13 1 0861 0 vastaavat; veteen liukenemattomat sideaineet, mukaan lukien selluloosa-asetaatti, polyuretaani, epoksidit ja vastaavat. Kantaja-aineet voivat sisältää voiteluaineita, ! kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia ja 5 talkkia, samoin kuin orgaanisia happoja ja epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä auttamaan aktiivisten aineiden liukenemisessa niiden vapauduttua.
Käyttöympäristöt voivat vaihdella huomattavasti, ja niitä ovat ihmisten ja eläinten kehot, maa, kasvien pin-10 nat, ilma, vesipohjainen väliaine sekä ruoat ja juomat.
Mitä tulee aktiivisiin aineisiin, voi niiden luonne vaihdella laajalti; ne voivat olla lääkkeitä, ravinteita, kasvien kasvunsäätelyaineita, lannoitteita, biosidejä, hyönteismyrkkyjä, pestisidejä, feromoneja, germisidejä ja 15 tavallisia käyttöaineita kuten huoneen hajunpoistoaineita, uima-altaan kloorausaineita, makuaineita, tuoksuaineita, ja hyönteiskarkotteita.
Silloin kun aktiivinen aine on lääke, se voi olla verenpainetta alentava aine, rauhoittava aine, bronkodila-20 taattori, hypoglykeemi, yskän- tai vilustumislääke, neo-plasti, mahahaavalääke, tulehdusta estävä aine, hypnootti-, i : nen aine, sedatiivi, rauhoittava, anesteetti, lihaksia rentouttava aine, kouristusta estävä aine, masennusta es-’ ,·. tävä aine, antibiootti, kipulääke, viruslääke jne. Edel- ,25 leen tällaiset lääkeaineet voivat olla liuoksen, dispersi-on, pastan, voiteen, partikkelien, emulsion, suspension ‘ i tai jauheen muodossa.
Tämän keksinnön mukaisten välineiden muoto voi myös vaihdella suuresti. Ne voivat olla tabletin, kapselin tai 30 helmen muodossa, joita voidaan käyttää lääkeaineen annos-telemiseen ihmiselle, tai kapselin muodossa, ne voivat . , ; olla riittävän suuria, jotta niitä voidaan käyttää pille- reinä lääkeaineiden annostelemiseksi märehtijöille. Lisäksi tabletti voi olla kooltaan riittävän suuri, jotta sitä 35 voidaan käyttää uima-allasveden klooraukseen pitkän ajan- 14 1 0861 0 jakson ajan, tai vapauttamaan suuria määriä muita aktiivisia aineita.
Yhteenvetona näiden välineiden membraanin luonteesta ja menetelmistä aktiivisten aineiden vapauttamiseksi 5 mainitun välineen ytimestä, voi membraani olla läpäisevä, mikä tarkoittaa että sekä liuotin että aktiivinen aine voi kulkea membraanin läpi, ja reiätön, mikä tarkoittaa että membraanissa ei ole näkyviä makrohuokosia. Jos membraani on riittävän vahva tai osmoottinen ydinpaine riittävän al-10 hainen, voi vapautuminen tästä välineestä tapahtua olennaiselta osin diffuusiolla ( "olennaiselta osin" tarkoittaa sitä, että suurin osa, eli yli 50 % vapautumisesta tapahtuu tällä vapautumismekanismilla). Vaikka ohut membraani muodostaisikin makrohuokosia, kehittyvätpä makrohuokoset 15 in situ tai eivät, jatkaisi väline vapauttamista diffuusiolla. Jos välineen ydin sisältää osmoottisesti tehokkaita yhdisteitä tai aineita, saattaa osmoottinen paine johtaa alarakenteen kanavien päällä olevan kuoren hajoamiseen, ja vapautuminen tapahtuu olennaiselta osin osmootti-20 sella pumppauksella.
Membraani voi olla myös puoliläpäisevä ja reiälli-,’]‘j nen. Annostelu tai vapautuminen ilman osmoottisia aineita . tapahtuu olennaiselta osin diffuusiolla ellei aktiivinen I t i t ‘ * aine itsessään ole osmoottisesti aktiivinen. Välineen yti- ^1' 25 men sisältäessä osmoottista tehoa lisääviä aineita vapau- tuminen voi tapahtua olennaiselta osin osmoottisella pump-' pauksella.
Membraani voi olla myös puoliläpäisevä, mikä tarkoittaa, että oleellisesti ainoastaan liuotin voi läpäistä '30 membraanin, ja reiätön. Jos paine välineen ytimessä on 1 riittävän suuri, voi makrohuokosia kehittyä in situ, kuten ’ ; aikaisemmin mainittiin, ja vapautuminen tapahtuu olennai- ! seita osin osmoottisella pumppauksella.
Aktiivisten aineiden vapautumisnopeutta tämän kek-35 sinnön mukaisista välineistä voidaan säätää vapautumisme- 15 1 0861 0 kanismin avulla, membraanin läpäisevyydellä, kantaja-aineiden luonteella, välineen koolla ja membraanin kuoressa läsnä olevien makrohuokosten koolla ja lukumäärällä. Yleisesti vapautuminen osmoottisella pumppauksella vapauttaa 5 aktiiviset aineet nopeammin kuin diffuusio silloin kuin kaikki muut tekijät pidetään samoina. Kantaja-aineet, jotka auttavat aktiivisen aineen liukenemisessa, nopeuttavat vapautumista välineestä. Myös suuret ja lukuiset makro-huokoset auttavat aktiivisten aineiden nopeassa vapautumi-10 sessa diffuusiolla. Lisäksi aktiivisen aineen ominainen liukoisuus ympäristön liuottimeen vaikuttaa myös vapautu-misnopeuteen, erityisesti lääkkeiden annostelemisessa diffuusion avulla. Vielä eräs tekijä, joka saattaa vaikuttaa vapautumisnopeuteen, on rajapintamembraanin paksuus sekä 15 mainitun membraanin kerrosten lukumäärä välineen pinnalla.
Tabletit ja helmet, jotka on tarkoitus pinnoittaa rajapintamembraanilla, pinnoitetaan ensin 5 - 20 pai nollisella liuoksella selluloosajohdannaisesta, kuten selluloosa-asetaatista tai etyyliselluloosasta yhdessä 0 -20 50 paino-%:in huokosia muodostavaa ainetta kanssa, mikäli tarvitaan, sopivassa liuottimessa, kuten asetonissa. Sit-. ; ; ten pinnoitettu tabletti tai helmi kuivataan ilmalla, jol- loin saadaan huokoinen alarakenne, jolle rajapintamembraa-‘ ni levitetään.
t I t , 25 Kapselin tapauksessa tuurna kastetaan edellä kuvat- tuun liuokseen, vedetään pois, ja sen annetaan kuivua il- > e ! massa.
Ensimmäinen vaihe rajapintamembraanin muodostamisessa on pinnoitetun tabletin, helmen tai tuurnan upotta-30 minen vesipohjaiseen liuokseen, joka sisältää 1-15 pai-,* no-% toista polymeerin reagensseista. Edullisia ovat m- t| fenyleenidiamiini, polyetyleeni-imiini tai floroglusinoli.
,: Mikäli kahden polymeerireagenssin reaktio johtaa hapon muodostumiseen, kuten happokloridin ja alkoholin tai : 35 amiinin reaktiossa, on edullista lisätä ensimmäisen rea- 16 1 0861 0 genssin vesiliuokseen trialkyyliamiinia, joka toimii hapon poistajana. Edullinen emäs on trietyyliamiini, ja lisättävä määrä voi olla niinkin pieni kuin 0,1 paino-% tai niinkin suuri kuin 15 paino-%.
5 Toinen vaihe rajapintamembraanin muodostamisessa on märän tabletin, tuurnan tai helmen käsittely liuoksella toisesta reagenssista sopivassa liuottimessa, kuten hek-saanissa. Edullisia orgaanisen liuoksen polymeerireagens-seja, jotka kykenevät reagoimaan ensimmäisten reagenssien 10 kanssa, ovat trimesoyylikloridi ja tolueenidi-isosyanaatti. Jälleen polymeerireagenssin määrä on noin 1-15 paino-%. Tabletti ja helmi kuivataan ja pinnoitettu tuurna kuivataan ja kapselin kuori irroitetaan, täytetään aktiivisella aineella ja suljetaan tavanomaisilla menetelmillä. 15 Toinen menetelmä tablettien, helmien tai kapselien, jotka on pinnoitettu rajapintamembraanilla huokoiselle alarakenteelle, käsittää rajapintamembraanin valmistamiseen tarvittavien kahden vaiheen yhdistämisen. Tabletti, helmi tai kapselituurna, joka on pinnoitettu huokoisella 20 polymeerillä, upotetaan tai kastetaan kahteen toisiinsa liukenemattomaan liuottimeen, jotka kuvattiin edellä, ; ; joista kumpikin sisältää asiaan kuuluvan polymeerireagens- sin, mainittujen liuottimien tai liuosten ollessa dif- • « t ‘fusoituna toisiinsa sekoittamalla suurella nopeudella. Ai-,·*·, 25 ka, joka tarvitaan rajapintamembraanin muodostumiseen "> t vaihtelee polymeerireagenssien pitoisuuden mukaan. Ylei- ' sesti aika joka on 1-5 minuuttia, on riittävä mahdollis tamaan reaktion tapahtumisen huoneenlämpötilassa.
Sitten käsitelty tabletti, helmi tai kapselin tuur- i • » * ' 30 na kuivataan ja käsitellään kuten edellä kuvattiin.
Vaikka tämän keksinnön tarkoitetaan käsittävän kap-; selit, joissa sekä ylä- että alaosat voivat koostua raja- pintamembraaneista huokoisella alarakenteella, on tarkoitettu käsitettävän myös kapselit, joissa ylä- tai alaosat : 35 voivat olla jotakin muuta materiaalia, kuten gelatiinia.
17 1 0861 0 ja toiset osat rajapintamembraania huokoisella alaraken-teella.
Seuraavassa kuvataan menetelmää IF-membraanilla ympäröidyn tablettivälineen valmistamiseksi.
5 Kuten edellä esitettiin, tarkoitetaan tässä keksin nössä myös kapseleita, joissa joko ylä- tai alaosa on valmistettu epäsymmetrisestä membraanista ja loppuosa läpäisemättömästä tai puoliläpäisevästä materiaalista.
Nyt on havaittu, että IF-membraani voidaan levittää 10 suoraan aktiivisille aineille tabletin, kapselin tai helmen muodossa ilman huokoisen alarakenteen tarvetta.
Esimerkki 1 IF-polyamidisten tabletin pinnoitteiden muodostaminen 15 Tabletteja, jotka sisälsivät 30 mg pseudoefedriini- hydrokloridia (pseudoefedriiniä), pinnoitettiin huokoisella selluloosa-asetaattiesipinnoitteella, jolloin saatiin kiinteä kantoalusta rajapintapolymeroidulle (IF) pinnoitteelle. Pseudoefedriinitabletit kastopinnoitettiin upotta-20 maila ne selluloosa-asetaatti (CA) pinnoiteliuokseen ja sitten poistamalla ne hitaasti liuoksesta (noin 5 sekuntia < ' · tabletin poistamiseen täydellisesti). Pinnoitusliuos si- :" : sälsi 5 paino-% CA:ta (CA 398-10, Eastman Chemicals, | Kingsport, Tn, USA), 23 paino-% etanolia, 12 paino-% bu- .·*·. 25 tanolia, 3 paino-% vettä ja 2 paino-% glyserolia liuotet- tuna asetoniin. Sitten tabletteja kuivattiin ilmalla huo-neenlämpötilassa vähintään 4 tunnin ajan. Nämä esipin-noitteet olivat huokoisia, kuten kuviosta 1 näkyy, ja ne tarjosivat stabiilin alustan, jolle IF-pinnoitteet voitiin 30 levittää.
IF-pinnoitteet levitettiin esipinnoitetuille pseu-| doefedriinitableteille kastopinnoittamalla tabletit peräk käin vesiliuokseen ja sitten orgaaniseen liuokseen. Tabletit upotettiin ensin vesiliuokseen, joka sisälsi 4 paino-% ' 35 m-fenyleenidiamiinia ja 0,5 paino-% trietyyliamiinia (TEA) is 10861 0 ja ne vedettiin hitaasti pois liuoksesta. Sitten tabletit upotettiin välittömästi noin 20 sekunniksi heksaaniliuok-seen, joka sisälsi 1 paino-%:n trimesoyylikloridia (TMC). Nämä kaksi reagenssia, m-fenyylidiamiini ja TMC, muodosti-5 vat polyamidipolymeerikalvon vesipohjaisen pinnoitteen ja orgaanisen pinnoitteen välisellä rajapinnalla. Sitten tabletteja kuivattiin ilmalla ainakin 5 minuutin ajan ja pinnoitettiin uudelleen samalla tavalla. Tällä tavoin levitettiin viisi polyamidikalvopinnoitetta kullekin tabletil-10 le, jotta varmistuttiin siitä, että muodostui vuotamaton pinnoite. Sen jälkeen kun viides IF-pinnoite oli levitetty, pinnoitteita kuivattiin ilmassa ainakin 16 tunnin ajan. IF-pinnoitteet olivat sileitä ja jatkuvia, ja niiden kokonaispaksuus oli alle 2 pm. (Koska IF-pinnoitteet oli-15 vat näin ohuita, tarvittiin tässä esimerkissä kantava esi-pinnoite, jotta varmistuttiin siitä, että IF-pinnoitteet eivät menettäneet yhtenäisyyttään käytön aikana.)
Esimerkki 2
Pseudoefedriinin pitkittynyt vapautuminen 20 tableteista jotka on pinnoitettu IF-polyamidipin- f noitteilla .: Pseudoefedriinitabletteja pinnoitettiin CA-esipin- noitteella ja IF-polyamidipinnoitteella kuten esimerkissä I I · ’ ;; 1 kuvattiin. Tabletit sisälsivät 30 mg pseudoefedriinihyd- 25 rokloridia (pseudoefedriini) ja niiden kokonaispaino oli 100 mg.
./. Tableteista, jotka oli pinnoitettu pelkästään CA- ’ esipinnoitteella sekä tableteista, jotka oli pinnoitettu sekä CA-esipinnoitteella että IF-polyamidipinnoitteella, 30 testattiin vapautumisnopeus puskuriliuoksessa 37 °C:ssa. Puskuriliuoksen osmoottinen paine oli 7 atm ja se sisälsi 0,75 paino-% kaliumkloridia, 0,6 paino-% boorihappoa ja ,riittävästi natriumhydroksidia nostamaan pH:n arvoon 8,0.
Pseudoefedriinin vapautumisnopeus tableteista, jot-* 35 ka oli pinnoitettu pelkästään CA-esipinnoitteella, oli is 10861 0 enemmän kuin kolme kertaa vapautumisnopeus niistä tableteista, jotka oli pinnoitettu CA-esipinnoitteella ja IF-polyamidipinnoitteella. Kuten kuviosta 2 näkyy, noudatti pseudoefedriinin vapautuminen tableteista, joissa oli ai-5 noestaan CA-esipinnoite, ensimmäisen kertaluvun kinetiikkaa (eli vapautumisnopeus laski jatkuvasti ajan kuluessa), kun taas pseudoefedriinin vapautuminen tableteista, jotka oli pinnoitettu IF-polyamidipinnoitteella, oli vakio. Noin 50 % pseudoefedriinistä vapautui noin 1 tunnissa table-10 teista, joissa oli CA-esipinnoite, kun taas noin 50 % pseudoefedriinistä vapautui noin 3 tunnissa niistä tableteista, joissa oli sekä CA- että IF-polyamidipinnoitteet. Nämä tulokset osoittavat, että IF-polyamidipinnoite saa aikaan pseudoefedriinin pitkittyneen vapautumisen table- i j 15 teista.
SEM-tutkimukset vapautumisen jälkeen osoittivat, että lääke oli vapautunut IF-polyamidipinnoitteeseen muodostuneiden pienten reikien ja repeytymien läpi. Nämä reiät tai repeytymät näyttävät aiheutuneen tabletin sisäi-20 sestä paineesta, jonka todennäköisimmin kehittää veden osmoottinen kyllästys tabletin sisällä (kuvio 3). Näin ol-. : : Ien pseudoefedriinin vapautumisen iF-polyamidipinnoitteel- j la pinnoitetuista tableteista sai todennäköisesti aikaan i ; lääkeliuoksen osmoottinen pumppaus ulos tabletista reikien • II* .···. 25 tai repeytymien läpi. Nämä tulokset osoittavat myös, että lääkkeen vapautumisteitä ei tarvitse sisällyttää IF-pin-*noitteeseen erillisessä valmistusvaiheessa lääkeaineen pitkittyneen vapautumisen aikaan saamiseksi, kuten tarvitaan kaupallisesti saatavissa olevissa osmoottisissa tab-’ 30 leteissä, joissa käytetään tiiviitä pinnoitteita.
Esimerkki 3 . : Trimatsosiinin pitkittynyt vapautuminen tableteis ta, jotka on pinnoitettu IF-polyamidipinnoitteilla > Trimatsosiinintabletteja, jotka sisälsivät 40 pai- . 35 no-% trimatsosiinia, 50 paino-% kalsiumlaktaattia, 9 pai- 20 1 0861 0 no-% mikrokiteistä selluloosaa (Avicel PH102, FMS Corp., Philadelphia, PA., USA) sekä 1 paino-% magnesiumstearaat-tia, kokonaispainon ollessa 280 mg, pinnoitettiin huokoisella CA-esipinnoitteella ja IF-polyamidipinnoitteella 5 samalla tavalla kuin esimerkissä 1 kuvattiin. Tabletit pinnoitettiin ensin ohuella sakkaroosikerroksella terävien reunojen pyöristämiseksi ja sileän alustan saamiseksi huo-koiselle CA-esipinnoitteelle.
Vapautumisnopeus näistä tableteista testattiin 10 0,06 M dekstroosiliuoksessa 37 °C:ssa. Dekstroosiliuoksen osmoottinen paine oli 1,6 atm ja pH noin 7. Vapautumiskäy- rät tableteista, jotka oli pinnoitettu ainoastaan CA-esipinnoitteella ja tableteista, jotka oli pinnoitettu sekä CA-esipinnoitteella että IF-polyamidipinnoitteella, on 15 esitetty kuviossa 4. Trimatsosiini vapautui tableteista, joissa oli ainoastaan CA-esipinnoite, paljon nopeammin kuin niistä tableteista, joissa oli IF-polyamidipinnoite, ! ! ja toisin kuin niillä tableteilla, joissa oli IF-polyami- dipinnoite ja joilla esiintyi vakiovapautumisnopeus, 20 esiintyi niissä vapautumisnopeudella ensimmäisen kertaluvun kinetiikka (eli vapautumisnopeus oli alussa suurin : : ja hidastui jatkuvasti ajan kuluessa). Nämä tulokset osoittavat, että IF-polyamidipinnoite sai aikaan trimat-; sosiinin pitkittyneen vapautumisen, ja sitä voidaan käyt- 25 tää lääkkeen vapautumisen vakionopeudella aikaan saamisek-si.
* ,! Esimerkki 4
Osmoottisen vapautumisen osoittaminen trimatsosiini tableteilla, jotka on pinnoitettu IF-polyamidi- * * 30 pinnoitteilla
Testattiin vapautumisnopeuksia esimerkissä 3 kuva-j tuista tableteista vastaanottajaliuoksissa, joilla oli erilaiset osmoottiset paineet. Nämä vastaanottajaliuokset koostuivat 0,06 M, 0,22 M, 0,47 M ja 0,94 M dekstroosi-35 liuoksista, joiden osmoottiset paineet olivat vastaavasti 21 1 0861 0 1,6 atm, 6 atm, 14 atm ja 28 atm. Trimatsosiinin vapautu-misnopeudet pinnoitetuista tableteista kuhunkin vastaanot-tajaliuokseen on lueteltu taulukossa 1. Kuten voitiin odottaa, alenivat vapautumisnopeudet, kun vastaanottaja-5 liuoksen osmoottinen paine kohosi. Nämä tulokset osoittavat että suurin osa trimatsosiinin vapautumisesta johtui osmoottisesta vapauttamisesta. Jos trimatsosiinin vapautuminen olisi ollut diffuusion säätelemää, olisivat vapautumisnopeudet kaikkiin erilaisiin vastaanottajaliuok-10 siin olleet samat. Osmoottisen vapautumisen lisäksi esiintyi myös merkittävää lääkeaineen vapautumista diffuusion avulla näistä tableteista, mikä näkyy trimatsosiinin vapautumisessa 28 atm:n vastaanottajaliuokseen. Kylläisen trimatsosiinin ja kalsiumlaktaatin liuoksen osmoottinen 15 paine on noin 17 atm, joten 28 atm:n vastaanottajaliuok-sessa ei esiintynyt osmoottista käyttövoimaa.
Taulukko 1
Trimatsosiinin vapautumisnopeudet IF-polyamidipinnoitteel-20 la pinnoitetuista tableteista testattuna vastaanottaja-liuoksissa, joilla on erilaiset osmoottiset paineet • : Vastaanottajaliuoksen Vapautumisnopeus osmoottinen paine (atm) (mg/h) 1,6 4,3 ± 0,7 : 25 6 3,2 ± 0,6 ! 14 2,6 ± 0,7 • / 28 1,2 ± 0,2
Esimerkki 5 1 30 IF-polyurea-tabletinpinnoitteiden muodostaminen : Tabletteja, jotka sisälsivät 30 mg pseudoefedriini- , hydrokloridia (pseudoefedriiniä), pinnoitettiin huokoisel la CA-esipinnoitteella, kuten esimerkissä 1 kuvattiin. Sitten esipinnoitetuille tableteille levitettiin IF-poly-I 35 ureapinnoitteet kastopinnoittamalla tabletit peräkkäin 22 1 0861 0 polyetyleeni-imiinin (PEI) vesiliuokseen ja sitten tolu-eenidi-isosyanaatin (TDI) orgaaniseen liuokseen. Tabletit upotettiin vesiliuokseen, joka sisälsi 4 paino-% PEI:tä ja 0,5 paino-% trietyyliamiinia, ja ne vedettiin hitaasti 5 pois liuoksesta. Sitten tabletit upotettiin välittömästi heksaaniliuokseen, joka sisälsi 1 paino-%:n TDI:tä, noin 20 sekunniksi. Nämä kaksi reagenssia, PEI ja TDI, muodostivat polyureakalvopinnoitteen vesipohjaisen pinnoitteen ja orgaanisen pinnoitteen rajapinnalla. Tämä pinnoitus-10 menetelmä toistettiin viisi kertaa, ja sen jälkeen pinnoitteita kuivattiin ilmalla huoneen lämpötilassa ainakin 70 tunnin ajan. Nämä IF-polyureapinnoitteet olivat sileitä ja jatkuvia. IF-polyureapinnoitteiden kokonaispaksuus oli noin 2 pm.
15 Esimerkki 6
Osmoottisesti aiheutettujen vesivirtausten vertailu IF-kalvojen ja tiiviiden CA-kalvojen läpi IF-pinnoitteiden käyttöön tuottamaan lääkeaineiden osmoottinen vapautuminen liittyy useita mahdollisia etuja, 20 mukaan lukien lisääntyneen veden virtauksen verrattuna kaupallisesti saatavilla oleviin tiiviisiin CA-pinnoittei-: siin, joita käytetään osmoottisissa vapautusjärjestelmis- ’ : sä. Osmoottiset vapautumisnopeudet ovat verrannollisia ! veden virtaukseen pinnoitteen läpi lääkeainetta sisältä- 25 vään ytimeen. Näin ollen pinnoitteet, jotka mahdollistavat suuremmat veden virtaukset, voivat mahdollistaa suuremmat , ··, vapautumisnopeudet ja vapauttaa suurempia määriä lääkeai neita, erityisesti sellaisia lääkeaineita, joiden liukoi-, suus on alhainen. Vesivirtaukset IF-kalvoista ja tiiviistä
> t I
30 CA-kalvoista määritettiin käyttäen osmoottisia koekennoja. Kalvot asetettiin kahden osaston väliin, joista toinen ,; sisälsi deionisoitua vettä ja toinen sisälsi 0,5 paino-% · natriumkloridiliuosta. Veden virtaus deionisoidusta vedes tä suolaliuokseen mitattiin volumetrisesti. Lisäksi mitat- * » j 35 tiin suolan virtaus kalvojen läpi sen varmistamiseksi, 23 1 086 10 ettei kalvoissa ollut vuotoja. Kaupallisesti saatavissa olevia IF-polyamidikalvoja (FT-30, Filmtec Corp., Minneapolis, Mn., USA) sekä tiiviitä CA-kalvoja (noin 13 pm paksuja), jotka oli valettu liuoksesta, joka sisälsi 5 15 paino-% CA:ta (CA 383-40, Eastman Chemicals, Kingsport,
Tn., USA) liuotettuna asetoniin, testattiin osmoottisen vesivirtauksen ja diffuusion aikaan saaman suolavirtauksen määrittämiseksi. Suolavirtaukset IF- ja CA-membraanien läpi olivat noin 20 pg/cm2 x h, mikä osoitti, ettei kummas-10 sakaan kalvossa ollut merkittäviä vuotoja. Veden virtaus IF-kalvolla (84 ± 7 mg/cm2 x h) oli noin 50 kertaa suurempi kuin ohuilla tiiviillä CA-kalvoilla (1,6 ± 0,3 mg/cm2 x h), i Tässä esimerkissä käytetyt CA-kalvot olivat noin kahdeksan j kertaa ohuempia kuin ne joita tyypillisesti käytetään tab- 15 leteissä. Näin ollen tableteilla, jotka on pinnoitettu IF- pinnoitteilla, saattaa olla useita satoja kertoja suurem- ! | mat vesivirtaukset kuin kaupallisilla CA-pinnoitteilla.
I Seurauksena tästä näillä pinnoitteilla on mahdollista tuottaa paljon laajempi lääkeaineiden vapautumisprofiilien 20 alue.
Esimerkki 7 : Trimatsosiinin pitkittynyt vapautuminen tableteis- j : ta, jotka on pinnoitettu iF-polyureapinnoitteilla [ Trimatsosiinintabletteja pinnoitettiin CA-esipin- . *. 25 noitteella ja IF-polyureapinnoitteella, kuten esimerkissä 5 kuvattiin. Tabletit sisälsivät 112 mg trimatsosiinia, , 111 mg sitruunahappoa, 55 mg natriumsitraattia ja 2 mg magnesiumstearaattia, kokonaispainon ollessa 280 mg.
Tableteista, jotka oli pinnoitettu pelkästään CA-
! I
30 esipinnoitteella sekä tableteista, jotka oli pinnoitettu sekä CA-esipinnoitteella että IF-polyureapinnoitteella, testattiin vapautumisnopeus vedessä 37 °C:ssa. Trimat-: sosiinin vapautumisnopeus tableteista, jotka oli pinnoi tettu pelkästään CA-esipinnoitteella, oli noin kolme ker-'* 35 taa vapautumisnopeus niistä tableteista, jotka oli pinnoi- 24 108610 tettu CA-esipinnoitteella ja IF-polyureapinnoitteella. Kuten kuviosta 5 näkyy, 50 % trimatsosiinista vapautui hieman yli 1 tunnissa tableteista, joissa oli CA-esipin-noite, kun taas noin 50 % trimatsosiinista vapautui noin 5 4 tunnissa niistä tableteista, joissa oli sekä CA- että IF-polyureapinnoitteet. Nämä tulokset osoittavat, että IF-polyureapinnoite saa aikaan trimatsosiinin pitkittyneen vapautumisen tableteista.
Esimerkki 8 10 IF-polyuretaani-tabletinpinnoitteiden muodosta minen
Tabletteja, jotka sisälsivät 30 mg pseudoefed-riinihydrokloridia (pseudoefedriiniä), pinnoitettiin huokoisella CA-esipinnoitteella, kuten esimerkissä 1 15 kuvattiin. Sitten esipinnoitetuille tableteille levitettiin IF-polyuretaanipinnoitteet kastopinnoittamalla tabletit peräkkäin floroglusinolin vesiliuokseen ja sitten orgaaniseen TDI-liuokseen. Tabletit upotettiin vesiliuokseen, joka sisälsi 2 paino-% floroglusinolia ja 20 0,5 paino-% TEA:a. Tabletit vedettiin hitaasti pois liuoksesta ja sitten ne upotettiin välittömästi heksaani- • f * ·.· · liuokseen, joka sisälsi 2 paino-% TDI:tä, noin 20 sekun- • · · i niksi. Nämä kaksi reagenssia, floroglusinoli ja TDI, ! muodostivat polyuretaanikalvopinnoitteen vesipohjaisen ' 25 pinnoitteen ja orgaanisen pinnoitteen rajapinnalla. Tämä pinnoitusmenetelmä toistettiin viisi kertaa kullekin t*pt tabletille, ja sen jälkeen pinnoitteita kuivattiin ilmalla ainakin 3 tunnin ajan. IF-polyuretaanipin-. noitteiden kokonaispaksuus oli alle 2 pm.
30 Esimerkki 9 » ·’ IF-polyesteri-tabletinpinnoitteiden muodostaminen ; /I Tabletteja, jotka sisälsivät 30 mg pseudoefed- riinihydrokloridia (pseudoefedriiniä), pinnoitettiin • t huokoisella CA-esipinnoitteella, kuten esimerkissä 1 » '· 35 kuvattiin. Sitten esipinnoitetuille tableteille levi- 25 1 0861 0 tettiin IF-polyesteripinnoitteet kastopinnoittamalla tab-! letit peräkkäin floroglusinolin vesiliuokseen ja sitten orgaaniseen TMC-liuokseen. Tabletit upotettiin vesiliuokseen, joka sisälsi 2 paino-% floroglusinolia ja 0,5 5 paino-% TEA:a. Ne vedettiin hitaasti pois liuoksesta ja sitten ne upotettiin välittömästi heksaaniliuokseen, joka sisälsi 2 paino-% TMC:tä, noin 10 sekunniksi. Nämä kaksi reagenssia, floroglusinoli ja TMC, muodostivat polyesterikalvopinnoitteen vesipohjaisen pinnoitteen ja 10 orgaanisen pinnoitteen rajapinnalla. Tämä pinnoitusmenetelmä toistettiin viisi kertaa kullekin tabletille, ja sen jälkeen pinnoitteita kuivattiin ilmalla ainakin 3 tunnin ajan. IF-polyesteripinnoitteiden kokonaispaksuus oli noin 4 pm.
15 i · * 11« • · · • « • t • · * « · · 4 4» • » » * a * · • » · t

Claims (20)

108610
1. Väline yhden tai useamman aktiivisen aineen va pauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, t u n-5 n e t t u siitä, että mainittu väline käsittää huokoisen alarakenteen ja yhden tai useamman rajapintamembraanin, jotka on tarkoitettu ympäröimään ytimen, joka koostuu mainituista aineista yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai ilman niitä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tun nettu siitä, että rajapintamembraani on läpäisevä ja reiätön.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tunnettu siitä, että rajapintamembraani on läpäisevä ja 15 reiällinen.
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, t u n - I n e t t u siitä, että vapautuminen tapahtuu olennaiselta osin osmoottisella pumppauksella.
5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen väline, t u n - 20. e t t u siitä, että vapautuminen tapahtuu olennaiselta osin diffuusiolla.
6. Patenttivaatimuksen 3 mukainen väline, t u n - • * ·;’ n e t t u siitä, että vapautuminen tapahtuu olennaiselta t * id : osin osmoottisella pumppauksella.
7. Patenttivaatimuksen 3 mukainen väline, t u n - * n e t t u siitä, että vapautuminen tapahtuu olennaiselta : : osin diffuusiolla.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n -n e t t u siitä, että huokoinen alarakenne on sellu- 30 loosaesteriä tai etyyliselluloosaa ja rajapintamembraani on polyamidia, polyureaa, polyesteriä tai polyuretaania.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, tun'd n e t t u siitä, että se on tabletti, kapseli tai helmi.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen väline, t u n- 35. e t t u siitä, että rajapintamembraani on puoliläpäisevä ja reiätön. 27 1 0861 0
11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen väline, tun nettu siitä, että vapautuminen tapahtuu olennaiselta osin osmoottisella pumppauksella.
12. Patenttivaatimuksen 11 mukainen väline, 5 tunnettu siitä, että se on tabletti, kapseli tai helmi.
13. Tabletti, kapseli tai helmi annosteltavaksi nisäkkääseen, ja joka vapauttaa yhtä tai useampaa farmaseuttisesti aktiivista ainetta mainittuun eläimeen huo- 10 mättävällä aikavälillä, tunnettu siitä, että se käsittää huokoisen alarakenteen ja yhden tai useamman ra-japintamembraanin, jotka on tarkoitettu ympäröimään ytimen mainituista aktiivisista aineista yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantaja-aineen kanssa tai il-15 man niitä.
14. Patenttivaatimuksen 13 mukainen tabletti, kapseli tai helmi, tunnettu siitä, että annostelu tapahtuu suun kautta ja vapautuminen tapahtuu mainitun eläimen ruuansulatusjärjestelmän nesteeseen.
15. Menetelmä tabletin valmistamiseksi yhden tai ,,, useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti t I käyttöympäristöönsä, mainitun tabletin käsittäessä ytimen i · ; ··*’ mainittuja aktiivisia aineita, yhden tai useamman kantaja- » i ί.ί : aineen kanssa tai ilman niitä, ympäröitynä huokoisella t I I 25 alarakenteella ja rajapintamembraanilla, tunnettu ϊ ’ ! siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: ; a) mainitun ytimen pinnoittaminen liuoksella, joka sisältää noin 5-20 paino-% selluloosa-asetaattia tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-50 paino-% yh-30 tä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta liuottimessa, i ' ’ b) pinnoitetun ytimen kuivaaminen ilmalla, ► c) pinnoitetun ytimen upottaminen vesiliuokseen, joka sisältää 0,1 - 15 paino-% trialkyyliamiinia, jossa : mainittu alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä 1 - i * 35 15 paino-% polymeerireagenssia, joka on m-fenyleenidiamii- ni, polyetyleeni-imiini tai floroglusinoli, i f 28 1 0861 0 d) märän ytimen upottaminen heksaaniliuokseen, joka sisältää 1-15 paino-% polymeerireagenssia, joka on trimesoyylikloridi tai tolueenidi-isosyanaatti, ja e) tabletin kuivaaminen.
16. Patenttivaatimuksen 15 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että selluloosa-asetaatti tai i etyyliselluloosa ja huokosia muodostavat aineet ovat ase-toniliuoksessa, huokosia muodostava aine koostuu seoksesta 23 paino-%:sta etanolia, 12 paino-%:sta butanolia, 3 pai-10 no-%:sta vettä ja 2 paino-%:sta glyserolia, ja trialkyy-liamiini on trietyyliamiini.
17. Menetelmä kapselin valmistamiseksi yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, mainitun kapselin käsittäessä ytimen 15 mainittuja aktiivisia aineita, yhden tai useamman kantaja-aineen kanssa tai ilman niitä, ympäröitynä kapselin kuorella, joka koostuu huokoisesta alarakenteesta ja rajapin-tamembraanista, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 20 a) tuurnavälineen pinnoittaminen liuoksella, joka i ... sisältää noin 5 - 20 paino-% selluloosa-asetaattia tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0-50 paino-% yh-‘••j* tä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta liuottimessa, M : b) pinnoitetun tuurnavälineen kuivaaminen ilmalla, » a ·...·’ 25 c) pinnoitetun tuurnavälineen upottaminen vesi- • i * liuokseen, joka sisältää 0,1 - 5 paino-% trialkyyliamii- : ; ; nia, jossa mainittu alkyyli sisältää 1-3 hiiliatomia, sekä 1-15 paino-% polymeerireagenssia, joka on m-feny-..: leenidiamiini, polyetyleeni-imiini tai floroglusinoli, 30 d) märän pinnoitetun tuurnan upottaminen heksaani liuokseen, joka sisältää 1-15 paino-% polymeerireagens-·; siä, joka on trimesoyylikloridi tai tolueenidi-isosyanaat- ti, .·. : e) kapselin kuoren kuivaaminen, ;:i>; 35 f) kuivatun kapselin kuoren irrottaminen tuurnavä- lineestä, 108610 g) kapselin kuoren täyttäminen ydinmateriaalilla ja h) kapselin sulkeminen.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että selluloosa-asetaatti tai etyyliselluloosa ja huokosia muodostavat aineet ovat ase-toniliuoksessa, huokosia muodostava aine koostuu seoksesta 23 paino-%:sta etanolia, 12 paino-%:sta butanolia, 3 pai-no-%:sta vettä ja 2 paino-%:sta glyserolia, ja trialkyy-10 liamiini on trietyyliamiini.
19. Menetelmä helmien valmistamiseksi yhden tai useamman aktiivisen aineen vapauttamiseksi kontrolloidusti käyttöympäristöönsä, mainittujen helmien käsittäessä ytimen mainittuja aktiivisia aineita, yhden tai useamman kan- 15 taja-aineen kanssa tai ilman niitä, ympäröitynä huokoisella alarakenteella ja rajapintamembraanilla, tunnet-t u siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: a) mainittujen aktiivisten aineiden lietettä kuivataan surmattamalla helminä, jotka on päällystetty liuok-20 sella, joka sisältää noin 5-20 paino-% selluloosa-ase- ... taattia tai etyyliselluloosaa ja valinnaisesti noin 0 - * » « 5 paino-% yhtä tai useampaa huokosia muodostavaa ainetta ”·’ liuottimessa kammioon, joka pidetään 25 - 75 C:ssa, « I : b) kuivattujen helmien erottaminen ylimääräisestä *...· 25 polymeeristä seulomalla tai käyttämällä sykloneja, * · * • V c) pinnoitettujen helmien upottaminen vesiliuok- : seen, joka sisältää noin 0,1 - 5 paino-% trialkyyliamii- nia, jossa mainitussa alkyylissä on 1 - 3 hiiliatomia, se-kä 1 - 15 paino-% polymeerireagenssia, joka on m-feny- 30 leenidiamiinia tai polyetyleeni-imiiniä tai floroglusino- t > * * * lia, » I * t » d) pinnoitettujen helmien lietteen sumuttaminen t '”· heksaaniliuokseen joka sisältää 1-15 paino-% polymeeri- : reagenssia, joka on trimesoyylikloridia tai tolueenidi- 35 isosyanaattia heksaanissa, ! 30 1 0861 0 e) helmien erottaminen heksaaniliuoksesta suodattamalla ja f) helmien kuivaaminen.
20. Patenttivaatimuksen 19 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että selluloosa-asetaatti tai etyyliselluloosa ja huokosia muodostava aine ovat asetoni-liuoksessa, huokosia muodostava aine koostuu seoksesta 23 paino-%:sta etanolia, 12 paino-%:sta butanolia, 3 paino-osista vettä ja 2 paino-%:sta glyserolia, ja trialkyy-10 liamiini on trietyyliamiini. « « 4 · - » » * 31 1 0861 0
FI930509A 1990-08-07 1993-02-05 Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluvälineissä FI108610B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56400890A 1990-08-07 1990-08-07
US56400890 1990-08-07
PCT/US1991/005337 WO1992002212A2 (en) 1990-08-07 1991-08-01 Use of interfacially-polymerized membranes in delivery devices
US9105337 1991-08-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI930509A FI930509A (fi) 1993-02-05
FI930509A0 FI930509A0 (fi) 1993-02-05
FI108610B true FI108610B (fi) 2002-02-28

Family

ID=24252794

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI930509A FI108610B (fi) 1990-08-07 1993-02-05 Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluvälineissä

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5876752A (fi)
EP (1) EP0542926B1 (fi)
JP (1) JPH0794379B2 (fi)
AT (1) ATE118345T1 (fi)
CA (1) CA2087435C (fi)
DE (2) DE69107461T2 (fi)
DK (1) DK0542926T3 (fi)
ES (1) ES2067957T3 (fi)
FI (1) FI108610B (fi)
GR (1) GR3015731T3 (fi)
IE (1) IE65403B1 (fi)
PT (1) PT98571B (fi)
WO (1) WO1992002212A2 (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2267219B (en) * 1992-05-28 1996-04-03 Elan Corp Plc Differential release tablet with multiple active agents
EP0670717B1 (en) * 1992-11-30 1998-11-25 Pfizer Inc. Supported liquid membrane delivery devices
ES2120354B1 (es) * 1996-02-12 1999-07-01 Univ Sevilla Dispositivo terapeutico para direccionar farmacos hacia el tramo del tracto gastrointestinal deseado en funcion de las caracteristicas fisicoquimicas del mismo.
EP0811374A1 (en) * 1996-05-29 1997-12-10 Pfizer Inc. Combination dosage form comprising cetirizine and pseudoephedrine
EA002482B1 (ru) 1997-07-01 2002-06-27 Пфайзер Инк. Соли сертралина и лекарственные формы с длительным высвобождением сертралина
US20030133974A1 (en) * 1997-07-01 2003-07-17 Curatolo William John Encapsulated solution dosage forms of sertraline
ES2172944T3 (es) * 1997-12-05 2002-10-01 Alza Corp Forma de dosificacion osmotica que comprende un primer y un segundo revestimiento.
DE19814256A1 (de) * 1998-03-31 1999-10-07 Asta Medica Ag Feste, schnellzerfallende Cetirizin-Formulierungen
ATE424810T1 (de) 1998-12-11 2009-03-15 Nostrum Pharmaceuticals Inc Ein hydrokolloid und einen celluloseether enthaltende tablette mit verzögerter freisetzung
GB9923045D0 (en) * 1999-09-29 1999-12-01 Novartis Ag New oral formulations
US6613357B2 (en) * 2000-01-13 2003-09-02 Osmotica Corp. Osmotic device containing pseudoephedrine and an H1 antagonist
DE60123384T2 (de) 2000-02-04 2007-08-02 DepoMed, Inc., Menlo Park Dosierungsform des typs "hülle und kern" mit einer wirkstofffreisetzung, die sich der nullten ordnung annähert
US6616652B1 (en) 2000-02-15 2003-09-09 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with pre-hydrated membrane(s) and/or primable catheter
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
WO2002036077A2 (en) * 2000-11-06 2002-05-10 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Once a day antihistamine and decongestant formulation
US6632217B2 (en) * 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
DE60232445D1 (de) * 2001-06-28 2009-07-09 Ucb Farchim Sa Cetirizin und pseudoephedrin enthaltende tablette
MXPA04009617A (es) 2002-04-04 2005-01-11 Pfizer Prod Inc Comprimido masticable con sabor agradable.
US8092831B2 (en) * 2002-11-08 2012-01-10 Andrx Pharmaceuticals, Llc Antihistamine and decongestant system
US20040131672A1 (en) * 2003-01-07 2004-07-08 Nilobon Podhipleux Direct compression pharmaceutical composition containing a pharmaceutically active ingredient with poor flowing properties
EP1575565B1 (en) * 2003-08-08 2010-01-06 Biovail Laboratories International Srl Modified-release tablet of bupropion hydrochloride
US20060200250A1 (en) * 2005-03-04 2006-09-07 Ku David N Biocompatible implant device
US20070036859A1 (en) * 2005-08-11 2007-02-15 Perry Ronald L Sustained release antihistamine and decongestant composition
AR061165A1 (es) * 2006-06-01 2008-08-06 Schering Corp Formulaciones de liberacion pulsada de fenilefrina y composiciones farmaceuticas
TWI405567B (zh) * 2006-06-01 2013-08-21 Merck Sharp & Dohme 持續釋放脫羥腎上腺素之醫藥組合物
JP5175278B2 (ja) * 2006-06-01 2013-04-03 エムエスディー コンシューマー ケア， インコーポレイテッド 結腸吸収のためのフェニレフリン薬学的製剤および組成物
NZ573174A (en) * 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
CA2697959A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-11 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Pharmaceutical composition comprising a substrate and a coating containing an active ingredient and polyvinylalcohol
PE20091084A1 (es) * 2007-12-07 2009-07-23 Schering Plough Healthcare Formulaciones farmaceuticas de fenilefrina y composiciones para absorcion transmucosal
US8857629B2 (en) 2010-07-15 2014-10-14 International Business Machines Corporation Composite membrane with multi-layered active layer
US9022227B2 (en) 2011-03-21 2015-05-05 International Business Machines Corporation Composite membranes and methods of preparation thereof
US9561474B2 (en) * 2012-06-07 2017-02-07 International Business Machines Corporation Composite membrane with multi-layered active layer
JP6532010B2 (ja) * 2015-03-25 2019-06-19 トッパン・フォームズ株式会社 マイクロカプセル、シート、樹脂組成物及び液状組成物
JP2023517346A (ja) 2020-02-03 2023-04-25 ジョンソン アンド ジョンソン コンシューマー インコーポレイテッド セチリジンを含む単層チュアブル錠剤

Family Cites Families (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL271831A (fi) * 1960-11-29
US3270100A (en) * 1962-08-01 1966-08-30 Delvan Mfg Company Method for making capsules by interfacial polymerization
US3577515A (en) * 1963-12-13 1971-05-04 Pennwalt Corp Encapsulation by interfacial polycondensation
US3615536A (en) * 1968-01-02 1971-10-26 Eastman Kodak Co Photographic element and process having a light-sensitive metal complex
US3538214A (en) * 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3875074A (en) * 1972-03-06 1975-04-01 Champion Int Corp Formation of microcapsules by interfacial cross-linking of emulsifier, and microcapsules produced thereby
US3884801A (en) * 1972-05-02 1975-05-20 Us Interior Preparation of reverse osmosis membranes by complete evaporation of the solvent system
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3952741A (en) * 1975-01-09 1976-04-27 Bend Research Inc. Controlled release delivery system by an osmotic bursting mechanism
US4056610A (en) * 1975-04-09 1977-11-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Microcapsule insecticide composition
US3977404A (en) * 1975-09-08 1976-08-31 Alza Corporation Osmotic device having microporous reservoir
US4077407A (en) * 1975-11-24 1978-03-07 Alza Corporation Osmotic devices having composite walls
US4016880A (en) * 1976-03-04 1977-04-12 Alza Corporation Osmotically driven active agent dispenser
HU174057B (hu) * 1976-09-17 1979-10-28 Richter Gedeon Vegyeszet Sostav dlja pokrytij obespechivajuhhij uregulirovannuju otdachy aktivnogo vehhestva biologicheski aktivnykh preparatov i sposob poluchenija takikh preparatov s uregulirovannoj otdachej aktivnogo vehhestva
US4203439A (en) * 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
FI65910C (fi) * 1976-11-26 1984-08-10 Pennwalt Corp Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiska preparat med laongtidsverkan
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
US4251387A (en) * 1979-04-17 1981-02-17 Damon Corporation Process for preparing semipermeable microcapsules
IL59063A (en) * 1979-01-11 1983-12-30 Key Pharma Polymeric diffusion matrix for release of pharmaceutical dosage
US4235236A (en) * 1979-02-12 1980-11-25 Alza Corporation Device for dispensing drug by combined diffusional and osmotic operations
US4423009A (en) * 1980-04-02 1983-12-27 Aluminium Pechiney Carbonate, sulphate and hydroxide or hydrogen carbonate
DE3020781C2 (de) * 1980-05-31 1982-11-18 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Druckbeständige Mikrokapseln mit einer Polyamid-Außenhülle und einer durch Polyurethan-Polyharnstoff oder Polyharnstoff strukturierten Innenmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung
US4333972A (en) * 1980-06-25 1982-06-08 Puropore, Inc. Highly anisotropic membranes
ATE10582T1 (de) * 1981-01-22 1984-12-15 Capsugel A.G. Verfahren zur herstellung pharmazeutischer, darmloeslicher kapseln.
ATE14379T1 (de) * 1981-04-27 1985-08-15 Haessle Ab Pharmazeutisches praeparat.
ZA822995B (en) * 1981-05-21 1983-12-28 Wyeth John & Brother Ltd Slow release pharmaceutical composition
FR2514261B1 (fr) * 1981-10-08 1986-08-22 Aec Chim Organ Biolog Nouvelle composition pour l'enrobage des aliments et des medicaments et granules ainsi enrobes
JPS58134019A (ja) * 1982-02-05 1983-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd プロスタグランジン含有持続放出型三層状フイルム製剤及びその製造方法
US4439196A (en) * 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4455143A (en) * 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US4443428A (en) * 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4557925A (en) * 1982-07-08 1985-12-10 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
DK152744C (da) * 1982-08-13 1988-10-31 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk peroralt polydepotpraeparat
US4673405A (en) * 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4576604A (en) * 1983-03-04 1986-03-18 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
NZ206600A (en) * 1983-05-11 1987-01-23 Alza Corp Osmotic drug delivery device
GB8322007D0 (en) * 1983-08-16 1983-09-21 Wellcome Found Pharmaceutical delivery system
US4680323A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
US4563212A (en) * 1983-12-27 1986-01-07 Monsanto Company High concentration encapsulation by interfacial polycondensation
US4643764A (en) * 1984-01-09 1987-02-17 Stauffer Chemical Company Multiple types of microcapsules and their production
DE3404310A1 (de) * 1984-02-08 1985-08-08 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Verwendung von salicylsaeureestern als riechstoffe und diese enthaltende riechstoffkompositionen
US4684524A (en) * 1984-03-19 1987-08-04 Alza Corporation Rate controlled dispenser for administering beneficial agent
NL8401912A (nl) * 1984-06-15 1986-01-02 Tno Met aktieve stof beladen biodegradeerbare polymeersubstraten, geschikt voor het gecontroleerd afgeven van de aktieve stof door middel van een membraan.
DE3486409T2 (de) * 1984-08-17 1996-04-25 Wellcome Found Zusammensetzung zur kontrollierten Abgabe eines Wirkstoffs.
US4629619A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
US4629620A (en) * 1984-09-05 1986-12-16 Ab Ferrosan Membrane-coated sustained-release tablets and method
SE8404467D0 (sv) * 1984-09-06 1984-09-06 Ferrosan Ab Controlled-release medical preparations
BR8506634A (pt) * 1984-12-20 1986-09-09 Rhone Poulenc Sante Composicoes para o revestimento de aditivos alimentares destinados aos ruminantes e granulados sob forma de microcapsulas assim revestidos
FR2577227B1 (fr) * 1985-02-11 1987-05-15 Inst Nat Rech Chimique Membranes asymetriques ou composites a base de polyquinoxalines, leur application possible en permeation gazeuse et plus particulierement pour le fractionnement des melanges gazeux, et notamment la deshydratation et la desacidification des gaz, specialement les hydrocarbures gazeux
IE59066B1 (en) * 1985-02-19 1993-12-15 Key Pharma Controlled release potassium chloride
US4609374A (en) * 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
GB8521494D0 (en) * 1985-08-29 1985-10-02 Zyma Sa Controlled release tablet
US4693896A (en) * 1985-10-07 1987-09-15 Fmc Corporation Ethylcellulose-coated, gastric-disintegrable aspirin tablet
SE455836B (sv) * 1985-10-11 1988-08-15 Haessle Ab Beredning med kontrollerad frisettning innehallande ett salt av metoprolol samt metod for framstellning av denna beredning
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
US4892742A (en) * 1985-11-18 1990-01-09 Hoffmann-La Roche Inc. Controlled release compositions with zero order release
JPS62163702A (ja) * 1986-01-14 1987-07-20 Nok Corp 界面重合逆浸透膜
JPS62197183A (ja) * 1986-02-24 1987-08-31 Nisshinbo Ind Inc 表面多孔性プラスチツクシ−トの製造方法
EP0247709B1 (en) * 1986-04-17 1991-01-02 Alza Corporation Chlorpheniramine therapy
US4816264A (en) * 1986-06-06 1989-03-28 Warner-Lambert Company Sustained release formulations
US4786500A (en) * 1986-06-26 1988-11-22 Alza Corporation Programmable agent delivery system
US4803076A (en) * 1986-09-04 1989-02-07 Pfizer Inc. Controlled release device for an active substance
US4767789A (en) * 1986-10-21 1988-08-30 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
US4828705A (en) * 1986-10-31 1989-05-09 Kingston Technologies, Inc. Pressure-dependent anisotropic-transport membrane system
US4954381A (en) * 1986-12-30 1990-09-04 The Research Foundation Of The State University Of New York Preparation of porous substrates having well defined morphology
US4837111A (en) * 1988-03-21 1989-06-06 Alza Corporation Dosage form for dispensing drug for human therapy
IL91398A (en) * 1988-08-30 1994-05-30 Pfizer A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane

Also Published As

Publication number Publication date
CA2087435A1 (en) 1992-02-08
PT98571B (pt) 1999-03-31
WO1992002212A3 (en) 1992-04-02
US5876752A (en) 1999-03-02
ATE118345T1 (de) 1995-03-15
EP0542926B1 (en) 1995-02-15
CA2087435C (en) 1998-05-05
FI930509A (fi) 1993-02-05
GR3015731T3 (en) 1995-07-31
DE9190107U1 (de) 1993-12-16
FI930509A0 (fi) 1993-02-05
ES2067957T3 (es) 1995-04-01
DE69107461T2 (de) 1995-06-22
JPH0794379B2 (ja) 1995-10-11
WO1992002212A2 (en) 1992-02-20
JPH05509107A (ja) 1993-12-16
IE65403B1 (en) 1995-10-18
PT98571A (pt) 1993-09-30
EP0542926A1 (en) 1993-05-26
IE912781A1 (en) 1992-02-12
DK0542926T3 (da) 1995-05-15
DE69107461D1 (de) 1995-03-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI108610B (fi) Rajapintapolymeroitujen membraanien käyttö annosteluvälineissä
US5698220A (en) Asymmetric membranes in delivery devices
EP0357369B1 (en) The use of asymetric membranes in delivery devices
FI121620B (fi) Menetelmiä aktiivisen aineen kontrolloidusti vapautuvan formulaation saamiseksi
CA1239034A (en) Delivery system
JP2847326B2 (ja) 支持された液体膜送達デバイス
WO1995003033A1 (en) Osmotic devices having vapor-permeable coatings
FI65911C (fi) Oeverdrag som garanterar en kontrollerad frigoering av aktiva bestaondsdelar ur biologiskt aktiva preparat speciellt ur famaceutiska preparat och foerfarande foer framstaellning a v iologiskt aktiva preparat ur vilka aktiva bestaondsdelar ifroers kontrollerad
EP0325492B1 (en) Osmotic system for delivery of dilute solutions
US20040058000A1 (en) Controlled release capsule for delivery of liquid formulation
JP2007520421A (ja) 経口投与用放出制御型薬物送達システム
JP2567427B2 (ja) 浸透分配経口投与製剤
KR100601249B1 (ko) 경구용 약물 전달 기구용 서방형 다공성 막 형성 조성물
KR20060071374A (ko) 서방형 다공성 막을 포함하는 경구용 서방형 약물 전달시스템
Sorasuchart Evaluation of polycarbophil coated liposomes and membrane permeation of free and liposomal drugs

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired