JPH05509107A - 放出製剤における界面重合膜の使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 放出製剤における界面重合膜の使用方法発明の背景 非常に薄くて繊密な膜からなる界面重合（ＩＦ）膜は、厚い多孔質支持体上に一 般に塗布され、そして海水の逆浸透圧脱塩に広く用いられている。経済的に使用 可能な逆浸透圧用のＩＦ膜は、カドッテ等によって開発され、改良が続けられて いる。（カドッテ、Ｊ、Ｅ、　、Ｒ，Ｓ、キング、Ｒ，Ｊ、マジャール及びＲｏ Ｊ、ビータ−セン、′逆浸透膜の製造における界面合成（Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａ ｌ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅ ｖｅｒｓｅ　ｏｓｍｏｓｉｓ　ｍｅｍｂｒａｎｅｓ’、Ｊ、Ｍａｃｒｏｍｏｌ。

Ｓｃｉ、−Ｃｈｅｍ、Ａ１５．７２７．１．９８１）シロキサン、アルコキシシ リル又はアリールオキシシリルでできたＩＦｉは、ガス混合物の分離に用いられ ている。（米国特許第４．７８１，７３３号、゛シロキサン、アルコキシシリル 及びアリールオキシシリルオリゴマー並びに共重合体よりなる薄い半透膜（Ｓｅ ｍｉｐｅｒｍｅａｂｌｅ　Ｔｈｉｎ−Ｆｉｌｍ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　Ｃｏｍｐ ｒｉｓｉｎｇ　５ｉｌｏｘａｎｅ、Ａｌｋｏｘｓｉｌｙｌ、　ａｎｄ　Ａｒｙｌ ｏｘｙｓｉｌｙｌ　Ｏｌｉｇｏｍｅｒｓ　ａｎｄＣｏｐｏ　ｌｙｍｅ　ｒ　ｓ’ 　、ベンド・リサーチ社、１９８９年１１月１日）ＩＦ膜はまた、活性成分の調 整放出用のマイクロカプセルにも用いられている。

過去２５年間にわたって、この分野では様々な特許が発行されている。特許権を 得たＩＦマイクロカプセルの製法及び／又は配合物の一部のリストを表１に示す 。

一般に、これらのＩＦマイクロカプセルは、マイクロカプセル壁を通しての拡散 により又はマイクロカプセルの破壊により封入活性成分が放出される農薬配合物 の調整放出を容易にするために用いられている。

文献には、活性物質を拡散又は浸透圧性送り出しによって放出する錠剤、カプセ ル及び多粒子についての記載はたくさんあるが、活性物質を、ＩＦ［を被覆した 錠剤、カプセル又は多粒子から放出することを教示したものはなにもない。

３．２７０．１００　−　デルノ１ン・マニュファクチュアリング社及びジ・ア ルコ社　−界面重合によるカプセルの製法３．５７７．５１５　−　ペンウォル ト社　−界面重縮合によるカプセル封入３．８７５．０７４　−　チャンピオン ・インターナショナル社　−乳化剤の界面架橋結合によるマイクロカプセルの形 成及びこれによって製造されるマイクロカプセル ４．０５６，６１０　−　ミネソタ・マイニング・オブ・マニュファクチュアリ ング社　−マイクロカプセル殺虫剤組成物、ポリウレア、ビレトロイド、酸化防 止剤、安定剤、溶媒、相乗剤 ４．５６３．２１２　−　モンサント社　−界面重縮合による高濃度カプセル封 　入：農薬含有マイクロカプセル ４．６４３．７６４　−　スト−ファー・ケミカル社　−ｖＩ数の種類のマイク ロカプセル及びそれらの製法：除草剤及び殺虫剤をカプセル封入したポリウレア 、ポリウレタン発明の概要 １種以上の活性物質を使用環境に調整放出するための製剤をこのたび見いだした 。この製剤は、多孔質下地及び使用可能で有用な１つ以上のＩＦ膜によって囲ま れた、１種以上の賦形剤を含む又は含まない、上記物質のコアーを含むものであ る。

製剤の好ましい特徴は、透過性及び無孔性であり、そして放出が実質的に浸透圧 性送り出しによるか又は実質的に拡散による、膜である。

製剤の第２の好ましい特徴は、透過性及び有孔性であり、そして放出か実質的に 浸透圧性送り出しによるか又は実質的に拡散による、膜である。

製剤の第３の好ましい特徴は、ＩＦＩ！！か、縮合反応によって形成されたポリ アミド、ポリウレア、ポリエステル又はポリウレタンのような重合体である、製 剤である。

第４の好ましい特徴は、錠剤、カプセル又はビーズの形の製剤である。

第５の好ましい特徴は、半透過性及び無孔性であり、放出が実質的に浸透圧性送 り出しによる、膜を有する製剤であり、この製剤はカプセル、錠剤又はビーズの 形のものである。

本発明はまた、哨乳動物への投与用錠剤、カプセル又はビーズを包含し、これら は、１種以上の薬学的に活性な物質を上記動物にある程度の時間間隔で放出し、 そして１種以上の薬学的に許容される賦形剤を含む又は含まない上記活性物質の コアーを含み、このコアーは多孔質下地及び１つ以上のＩＦ膜によって囲まれて いる。

好ましい特徴は、投与形態が経口投与であり、放出が上記動物の胃腸管液に行わ れる、錠剤、カプセル又はビーズである。

活性物質が抗高血圧症薬である錠剤、カプセル又はビーズが好ましい。特に好ま しいのは、プラゾシン、ニフェジピン、トリマゾシン及びドキサゾシンである。

活性物質が抗不安症薬である錠剤、カプセル又はビーズも好ましい。特に好まし いのは、ヒドロキシジン及びセルトラリンである。。

活性物質が抗凝固薬である錠剤、カプセル又はビーズも好ましい。特に好ましい のは、ダツメグレルである。

活性物質か低血糖薬である錠剤、カプセル又はビーズも好ましい。特に好ましい のは、グリピジドである。

活性物質がせき又はカゼ薬である錠剤、カプセル又はビーズも好ましい。特に好 ましいのは、プロムフエニラミン、デキスブロムフニニラミン及びマレイン酸ク ロルフェニラミン、フェニレフリン及び塩酸プソイドエフェドリン及びセチリジ ンである。

本発明はまた、１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するための錠剤の製法 を包含し、上記錠剤は１つ以上のＩＦ膜によって囲まれた、１種以上の賦形剤を 含有する又は含有しない、上記活性物質のコアーを含むものである。

以下の工程からなる方法が好ましい・ ａ）　約５−２０重量％のセルロースエステル又はエチルセルロース及び任意に 約０−５０重量％の１種以上の孔形成物質、例えば、エタノール、ブタノール、 水及びグリセロールの混合物、をアセトンのような適当な溶媒に含む溶液を、コ アーに被覆することによって、上記コアーに、ＩＦＩ！！被覆を塗布するための 下地として働く多孔質の下塗りを被覆し、 ｂ）　多孔質の下塗りを被覆したコアーを、空気乾燥し、Ｃ）　多孔質の下坐り を被覆したコアーを、酸掃去剤（重合反応が生じるにつれて、ｐＨが低下するの を防止する）、例えば約０．１−５重量％のトリエチルアミン、及び重合体反応 体、例えば約１−１５重量％のｍ−フェニレンシアミン又はポリエチレンイミン 又は７０口グルシノールを含有する水溶液に浸漬し、ｄ）　そして次に、上記水 溶液でまだ湿っているファーを、重合体反応体、例えば１−１５重量％の塩化ト リメソイル又はトルエンジイソシアネート、を含有するヘキサン溶液に浸漬し、 そして ｅ）　乾燥する。

本発明の一部はまた、１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するためのカプ セルの製法に関し、このカプセルは、多孔質物質及びＩＦｍによって囲まれた、 １種以上の賦形剤を含有する又は含有しない、上記活性物質のファーを含むもの である。

以下の工程からなる方法が好ましい ａ）　約５−２０重量％のセルロースエステル又はエチルセルロース及び任意に 約０−５０重量％の１種以上の孔形成物質、例えば、エタノール、ブタノール、 水及びグリセロールの混合物を、アセトンのような適当な溶媒に含む溶液をマン ドレルに浸＋５１被覆することによって、マンドレル製剤に多孔質被覆（ＩＦ膜 被覆のための下地として働く）をＩｔＬＩし、ｂ）　多孔質の下地を空気乾燥し 、 Ｃ）　多孔質の下地被覆を有するマンドレル製剤を、酸掃去剤、例えば約０１− ５重量％のトリエチルアミン、及び重合体反応体、例えば約１−１５重量％のｍ −フェニレンシアミン又はポリエチレンイミン又はフロログルシノール、を含有 する水溶液に浸漬し、 ｄ）　そして次に、上記水溶液でまだ湿っている多孔質下地被覆を、重合体反応 体、例えば１−１５重量％の塩化トリメソイル又はトルエンジイソシアネート、 を含有する有機溶液に浸漬し、 ｅ）　カプセルシェルを乾燥し、 ｆ）　乾燥したカプセルシェルをマンドレル製剤から取り出し、ｇ）　カプセル をコアー物質で満たし、そしてｈ）　カプセルを封じる。

本発明の一部はまた、１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するためのビー ズの製法に関し、上記ビーズはＩＦ膜によって囲まれた、１種以上の賦形剤を含 有する又は含有しない、上記活性物質のコアーを含むものである。

以下の工程からなる方法か好ましい− ａ）　約５−２０重量％のセルロースエステル又はエチルセルロース及び約１０ −５０重量％の１種以上の孔形成物質をアセトンのような適当な溶媒に含む溶液 で被覆したビーズの形の上記活性物質のスラリーを、乾燥室で噴霧乾燥して、Ｉ Ｆ膜被覆のための安定な下地として働く多孔質下塗りを形成し、ｂ）　Ｎ分ける ことによって又はサイクロンを用いることによって、多孔質の下塗りを有する乾 燥ビーズを、過剰の重合体から分離し、Ｃ）　下塗りしたビーズを、酸掃去剤、 例えば約０．１−５重量％のトリエチルアミン、及び重合体反応体、例えば約１ −１５重量％のｍ−フェニレンシアミン、ポリエチレンイミン又はフロログルシ ノール、を含有する水溶液中に混合し、ｄ）　そして次に、直ちにスラリーを、 重合体反応体、例えば約１−１５重量％の塩化トリメソイル又はトルエンジイソ シアネート、をヘキサンに含む有機溶液に噴霧し、 ｃ）　篩分は又は他の手段によってビーズを有機溶液から分離し、ｆ）　乾燥す る。

本発明はまた、［Ｆ膜によって囲まれた上記活性物質含有製剤を上記環境に！く ことよりなる、１種以上の活性物質を使用環境に放出するための方法に関する。

この方法では、製剤が錠剤、カプセル又はビーズであるのが好ましい。特に好ま しいのは、膜か透過性及び無孔性又は有孔性であり、放出か実質的に拡散又は浸 透圧性送り出しによる製剤である。また特に好ましいのは、膜が半透過性及び無 孔性であり、そして放出か実質的に浸透圧性送り出しによるものである。

図面の簡単な説明 図１は、実施例１の手１■を用いて界面膜を塗布する前の、酢酸セルロースを下 塗り（７た錠剤の多孔質表面のＳＥＭ（走査電子顕微鏡）を示す。

図２は、酢酸セルロース被１錠剤、及びさらに界面膜（実施例２）を被覆したセ ルロース被覆錠剤からの、プソイドエフェドリンの放出速度を示す。

図３は、放出速度試験（実第例２）後に界面ポリアミド膜を被覆した錠剤表面の ＳＥＭを示す。

図４は、多孔質酢酸セルロース被覆錠剤、及びさらに界面ポリアミｌ’被覆（実 施例３）を被覆した多孔質酢酸セルロース錠剤からの、トリマゾシンの放出速度 を示す。

図５は、多孔質酢酸セルロース被覆錠剤、及び界面ポリウレア被覆を被覆した多 孔質酢酸セルロース錠剤からの、トリマゾシンの放出速度を示す。

発明の詳細な説明 前述のように、界面重合（ＩＦ）膜は非常に薄く緻密な膜がらなり、これは一般 に、比較的厚い多孔質下地十に被覆される６　１Ｆ膜は一般には、各相が重合体 膜の形成に用いられる反応体を含有する２つの不混和性層間の界面での縮重合反 応によって形成される。下地は、その主な機能がＩＦ膜被覆を支持することであ るので、厚くそして非常に多孔質なものでよい。

本発明のＩＦＭをつくる材料は一般に、ポリアミド、ポリウレア、ポリエステル 及びポリウレタンからなる。これらのＩＦ重合体膜は、多くの反応体モノマー又 はオリゴマーから形成することができる。特に、以下の反応体がＩＦｉ被覆を作 るのに用いられてきた・ｍ−フェニルシアミン、ポリエチレンイミン、フロログ ルシノール、塩化トリメソイル及びトルエンジイソシアネート。ＩＦ重合体膜は 他の材料でもつくることができ、多くの他の反応体がＩＦ膜の製造に用いられる 。縮合反応によって形成される実質的に全ての重合体は、逆浸透膜及びガス分Ｍ ｍに用いられるものを含めて、ＩＦ膜として形成することができる。すなわち、 ＩＦ膜の製造に用いることができる反応体のリストには、ＩＦ膜に用いられる重 合体材料の製造に用いられるいずれの反応体、例えばエチレンジアミン、ｐ−キ ンレンジアミン、塩化七バジル、ヘキサメチレンジアミン、レゾルシノール、塩 化インフタリル、テトラキス（Ｎ−２−アミノエチルアミノメチル）、テトラキ ス（アミノメチル）メタン、ビス（クロロカルボニルアルキル）ポリシロキサン 、ビス（アミノアルキル）ポリシロキサン、エビクロロヒドリン−エチレンジア ミン共重合体、エビアミン、ポリエーテルアミン、トリ　（ヒドロキシェチノリ インシアネート、フルフリルアルコール、トリレンジアミン、２　ニトロｐ−フ ェニレンジアミン、ビス（ｐ−アミノフェニル）メタン、ジメチルピペラジン、 ビス（ピペリジル）プロパン、ビス（ｐ−アミノフェニル）エーテル、ビス（ｐ −アミノフェニルンスルホノ、ンアミノアゾベンゼン、ジアミノピリジン、ｐ− アミノベンズヒドラジド、イソ及びテレフタル酸ンヒドランン、オキサリルジヒ ドラジン、塩化イソ及びテレフタロイル、ナフタレンジカルボン酸塩化物、ジフ ェニルジカルボン酸塩化物、とリジンジカルボン酸塩化物、塩化フマロイル、塩 化ｍ−ベンゼンジスルホニル、ピロメリト酸無水物、ビス（ｐ−インシアネート フェニル）メタン、塩化インフタロイル及びピペラジン、も含まれる。

界面膜を支持する下地は、セルロース誘導体からなる。特に、これらはセルロー スエステル及びエーテル、例えば、アシル基が２−４個の炭素原子よりなるモノ −、ジー及びトリアシルエスル、及びアルキル基が１−４個の炭素原子よりなる セルロースの低級アルキルエーテルからなる。セルロースエステルは、酢酪酸セ ルロースのような混合エステル又はセルロースエステルの配合物でもよい。セル ロースのエーテルにおいても同じ変更が可能であり、セルロースエステル及びセ ルロースエーテルの配合物が含まれる。本発明の非対称性膜の製造に用いうる他 のセルロース誘導体には、逆浸透膜に関する物質も含まれ、硝酸セルロース、ア セトアルデヒドジメチルセルロース、酢酸エチルカルバメートセルロース、酢酸 フタル酸セルロース、酢酸メチルカルバメートセルロース、酢酸コハク酸セルロ ース、酢酸シアノ酢酸セルロース、酢酸エチル炭酸セルロース、酢酸クロロ酢酸 セルロース、酢酸エチルメチルセルロース、酢酸メチルスルホン酸セルロース、 酢酸ブチルスルホン酸セルロース、酢酸ｐ−トルエンスルホン酸セルロース、シ アノ酢酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロース及びメタクリル酸セルロー スがある。下地用に好ましい重合体はセルロースエステル及びセルロースエーテ ルである。特に好ましいのは、酢酸セルロース及びエチルセルロースである。

これらの物質は、セルロースを、相当するアシル無水物又はアシルハライドでア シル化することによって形成することができる。いくつかの一般的なセルロース エステルは商業的に人手しうる。アセチル含有量がそれぞれ３９．４．３９゜８ 及び４０％の酢酸セルロース３９４−６０．３９８−４０及び４００−２５は、 テネシー州キンゲスポートのイーストマン・ケミカル社から容易に人手しうる。

ド地の多孔性を高めるために、孔形成物質又はｔｔｉｃｌの孔形成物質を、セル ロース誘導体と共に適当な溶媒に溶解して、錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレ ルに塗布する。これらの孔形成物質は一般に、セルロース誘導体に対して不良溶 媒であり、塗布した錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルを空気乾燥すると蒸発 する。

多孔質下地の形成をうまく行うには、溶媒又は複数の溶媒を、孔形成物質よりも 速く蒸発させる必要がある。さらに、孔形成物質は重合体に対して溶媒であって はならない。

ヨー　ロー）　ハ特許出願公開１ｍ８９３０８７１６．３号（公報番号第０３５ ７３６９号）に記載のような多孔質下地の他の製法を用いてもよい。

下地の孔の溝が下地層を完全に通り抜けて、セルロース重合体表面上に大きな孔 を形成しうるように、孔形成物質を用いて、界面膜を塗布する下地の多孔度を調 整する。この目的に適した孔形成物質には、グリセロール、水、アルカノール、 油、表面活性剤、グリコール又はこれらの組み合わせがある。

上述のように、ある期間にわたって１種以上の活性物質を使用環境に放出するた めに、錠剤及び多数の粒子又はビーズにＩＦＩＩＩを塗布したり、カプセルシェ ルをＩＦＩＩＩでつくったりすることができることを見いだした。

ＩＦ膜を形成する方法は、重合体膜を形成する界面縮合反応である。ロゼル。

Ｌ、　Ｔ、　、Ｊ、Ｅ、　カドッテ、Ｋ、Ｅ、：７ビアン及びＣ，Ｖ、　コアブ シュニア、逆浸透圧法及び合成メンブレンにおける″逆浸透圧用の非多糖類膜（ Ｎｏｎ−ｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｃ　Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ　ｆｏｒ　Ｒｅｖ ｅｒｓｅＯｓｍｏｓｉｓ）：ＮＳ−１００メンブレン“、Ｓ、Ｓ、ソーリバジャ ン（Ｓ。

ｕｒｉｖａｊａｎ）（著）、Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｃｏｕｎｃ ｉ　ｌ　ｏ　ｆ　Ｃａｎａｄａ、カナダのオタワ（１９７７）　、ｐｐ、２４９ −２６２゜この方法では、重合体形成反応体を２種の不混和性溶液中で混合する 。縮合重含反応は、２種の不混和性溶液の界面で生じ、薄膜が形成する。反応が 自己制限性のものであるので、膜は薄いままである：薄膜がいったん形成される と、２種の不混和性溶液中の反応体はＮ膜で分離され、重合体物質はそれ以上形 成されず、膜の厚さを制限することになる。本発明の膜の製造では、２種の不混 和性溶液の界面で■Ｆ膜を形成することができる不混和性溶液を共に、製剤に塗 布する。

表皮全体にわたって大きな孔を有するセルロース誘導体の膜被覆（有孔性膜被覆 ）は、多孔質下地の性質又は反応体濃度のような処理条件を調整することによっ てもつくることができる。すなわち、有孔性又は無孔性膜は、多孔質下地又は処 理条件によって形成することができる。

大きな孔はまた、下地の溝の真上にある緻密な表皮の破壊により、その場で現れ ることもある。すなわち、無孔性の膜が使用中に有孔性のものになることがある 。

活性物質及び賦形剤は、拡散又は浸透圧性送り出し又はこれらの組み合わせによ って、本発明の製剤から放出される（図４一実施例３）。拡散による放出は、活 性物質が高濃度領域（製剤の内部）から低濃度頭載（製剤の外部）へ移動する受 動的現象である。浸透圧性送り出しによる放出は、様々な浸透圧的に有効な化合 物を製剤のコアー内で用いるものである。これらの浸透圧的に有効な化合物は、 製剤の駆動力となり、製剤の内側の浸透圧を外部環境よりも高くする。これらは 、人に経口投与する薬剤の場合、水性のものである。そのような浸透圧的に有効 な物質には、糖類、例えばサッカロース、ラクトース、フルクトース、マンニッ ト等、水溶性塩、例えば塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化 カルシウム及び硫酸ナトリウム、水溶性酸、アルコール、表面活性剤等がある。

本発明の製剤が人間又は家畜用であるとき、浸透圧性増強剤は薬学的に許容され るものでなければならない。

本発明の製剤中に存在する他の賦形剤には、水溶性結合剤、例えばポリエチレン グリコール、ゼラチン、寒天、カルボキシセルロース、エチルメチルセルロース 、ポリビニルアルコール、水溶性デンプン、ポリビニルピロリドン等があり：水 不溶性結合剤には、酢酸セルロース、ポリウレタン、エポキシド等がある。賦形 剤には潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び タルク、並びに有機酸並びに無機及び有機塩基を含有させて、放出時の活性物質 の可溶化を助けることもできる。

使用環境は様々に変えることかでき、それらには人間及び動物の体、土壌、植物 の表面、空気、水性媒体並びに食物及び飲料かある。

活性物質に関しては、これらは様々な性質のものでよい、これらは薬剤、栄養素 、植物成長調節剤、肥料、殺生物剤、殺虫剤、農薬、フェロモン、殺菌剤、並び に室内脱臭剤、プールの塩素発生剤、香味料、芳香剤及び昆虫駆除剤のような一 般的に用いられるものである。

活性物質か薬剤であるとき、それは、抗高血圧症薬、抗不安症藁、気管支拡張薬 、血糖低下薬、せき又はかせ藁、腫瘍藁、抗潰瘍薬、抗炎症薬、睡眠薬、鎮静藁 、精神安だ薬、麻酔藁、筋肉弛緩薬、抗痙彎薬、抗うつ薬、抗生物質、鎮浦薬、 抗ウィルス藁等でもよい。さらに、そのような薬剤は溶液、分散液、ペースト、 クリーム、粒子、顆粒、エマルジョン、懸濁液又は粉末の形でもよい。

本発明の製剤の形は様々に変えることかできる。これらは、錠剤、カプセル又は ビーズの形にして、人間への薬剤の投与に用いたり、あるいはカプセルの場合は 、十分に大きくして薬剤を反鍔動物に投与する際の巨火剤として用いることがで きる。さらに、錠剤は、十分な大きさのものにして、持続期間にわたってプール の水を塩素化するのに、あるいは大量の他の活性物質を放出するのに用いること ができる。

本発明の製剤の膜の特徴、及び活性物質をこの製剤のコアーから放出する方法を 要約すると、膜は透過性であり、これは溶媒及び活性物質の両者が膜を通過しう ろことを意味し、そして無孔性であり、これは膜に目に見える大きな孔がないこ とを意味する。膜が十分に強力であったり、あるいはコアーの浸透圧性が十分に 低いと、この製剤からの放出は実質的には拡散による（′実質的′という語は、 たいていの、すなわち５０％を越える、放出がこの放出メカニズムによることを 意味する）。たとえ薄膜が大きな孔を形成しても（大きな孔がその場で現れるも のであっも又はそうでなくても）、製剤は拡散によって放出し続ける。製剤のコ アーに、浸透圧的に有効な化合物又は物質が含まれていると、浸透圧は下地の溝 上の表皮を破壊し、放出は実質的に浸透圧性の送り出しによるものとなる。

膜はまた、透過性及び有孔性のものであってもよい。浸透圧性物質なしでの放出 は、活性物質自体が浸透圧的に活性でなければ、実質的に拡散による。製剤のコ アー内に浸透圧性増強物質があると、放出は実質的に浸透圧性の送り出しによっ て行うことができる。

膜はまた半透過性であってもよく、これは基本的に溶媒のみが膜を通過すること ができ、そして無孔性であることを意味する。製剤のコアー内の圧力が十分に高 いと、前述のように大きな孔がその場で出現し、放出は実質的に浸透圧性の送り 出しによるものとなる。

本発明の製剤からの活性物質の放出速度は、放出メカニズム、膜の透過性、賦形 剤の性質、製剤の大きさ及び膜の表皮内に存在する大きな孔の大きさ及び数によ って調整することができる。一般に、浸透圧性の送り出しによる放出は、他の全 ての因子が同じであると、拡散よりも活性物質を速く放出する。活性物質の可溶 化を助ける賦形剤は、製剤からの放出を高める。また、多量の及び多数の大きな 孔は活性物質の急速な拡散放出を促す。さらに、特に拡散による薬剤放出の場合 、環境溶媒における活性物質の固有溶解度も放出速度に影響を及ぼす。放出速度 に影響を及ぼす他の因子は、界面膜の厚さ及び製剤上のこの膜の被覆数である。

界面膜を被覆しようとする錠剤及びビーズをまず、必要ならばアセトンのような 適当な溶媒中に酢酸セルロース又はエチルセルロースのようなセルロース誘導体 ５−２０重量％を孔形成物質０−５０重量％と共に加えた溶液で被覆する。次に 、被覆した錠剤又はビーズを乾燥して多孔質下地とし、この上に界面膜を塗布す る。

カプセルの場合、マンドレルを上記溶液に浸し、引き出しそして空気乾燥する。

界面膜の形成の第１工程は、被覆した錠剤、ビーズ又はマンドレルを、１−１５ 重量％の重合体反応体１種を含有する水溶液に浸漬するものである。好ましいの は、恵−フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロログルシノールであ る。

２種の重合体反応体の反応で、例えば酸塩化物とアルコール又はアミンの反応で 、酸が形成するならば、一方の反応体の水溶液に、酸掃去剤として作用するトリ アルキルアミノを加えると都合かよい。好ましい塩基はトリエチルアミンであり 、添加量は０９１重量％−１５重量％である。

界面膜の形成における第２の工程は、湿った錠剤、マンドレル又はビーズを、ヘ キサンのような適当な溶媒中に第２反応体を含む溶液で処理するものである。

第１の反応体と反応しうる、有機溶液中の好ましい重合体反応体は、塩化トリメ ソイル又はトルエンシイソシア不−トである。重合体反応体の量はまた、約１− １５重量％である。錠剤及びビーズを乾燥し、そして被覆したマンドレルを乾燥 し、カプセルシェルを取り出し、活性物質を満たし、一般的な方法でシールする 。

多孔質下地上に界面膜を被覆した錠剤、ビーズ又はカプセルの第２の製法は、界 面膜をつくるのに必要な２つの工程を１つの工程にするものである。多孔質重合 体を被覆した錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルを、それぞれ必要な重合体反 応体を含有する前記のような２種の不混和性溶媒に浸漬し、そして上記溶媒又は 溶液は高速撹拌することによって相互拡散させる。界面膜の形成に要する時間は 、重合体反応体のａ閲で変わる。一般に、１−５分の時間か、反応を室温で行う のに十分な時間である。

次に、処理した錠剤、ビーズ又はカプセルマンドレルを乾燥し、そして前記のよ うに処理する。

本発明は、頂部及び底部の両方が、多孔質下地上に界面膜を形成したものからな るカプセルを包含するものであるが、頂部又は底部が他の物質、例えば多孔質下 地上にゼラチン又は他の界面膜を形成したものでできているカプセルも包含して いる。

ＩＦ膜で囲まれた錠剤製剤を製造する方法を以下に記載する。

前述のように、頂部又は底部が非対称性膜ででき、そして残りの部分が不透過性 又は半透過性物質でできたカプセルも本発明の意図するものである。

このたび、多孔質下地を必要とせずに、ＩＦＩ！Ｉを、錠剤、カプセル又はビー ズの形の活性物質に直接塗布しうろことを見いだした。

３０ｍｇのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェドリン）に多孔質酢酸 セルロース下塗りを被覆して、界面重合（ＩＦ）被覆のための固体支持体とした 。プソイドエフェドリン錠剤を、酢酸セルロース（ＣＡ）被覆溶液に浸漬し、次 いでこれらをゆっくりと引き出す（錠剤を完全に引き出すのに約５秒）ことによ って浸漬液テした。被覆溶液は、アセトンに溶解した５重量％のＣＡ　（ＣＡ３ ９８−１０、イーストマン・ケミカルス社、テネシー州キンゲスポート）、２３ 重量％のエタノール、１２重量％のブタノール、３重量％の水及び２重量％のグ リセロールからなるものであった。次に、錠剤を室温で少なくとも４時間空気乾 燥した。これらの下塗りは図１に示すように多孔質であり、その上にＩＦ被被覆 塗布することができる安定な支持体となった。

プソイドエフェドリン錠剤を水溶液にそしてその後有機溶液で順次浸漬被覆する ことによって、ＩＦ被被覆下塗りした錠剤に塗布した。錠剤をまず４重量％ｍ− ７二二レンジアミン及び０，５重量％のトリエチルアミン（ＴＥＡ）を含有する 水溶液に浸漬し、そしてゆっくりと取り出した。次いで、錠剤を直ちに１重量％ の塩化トリメソイル（ＴＭＣ）を含有するヘキサン溶液に約２０秒間浸漬した。

ｍ−フェニルシアミン及びＴＭＣの２種の反応体は、水性被覆と有機被覆との界 面でポリアミド重合体膜を形成した。次に、錠剤を少なくとも５分間空気乾燥し 、再び同様に彼工した。５つのポリアミドｉ被覆を各錠剤にこのように塗布して 、確実に漏れのない被覆を得た。５回目のＩＦ被被覆塗布した後、被覆を室温で 少なくとも１６時間空気乾燥した。ＩＦ被被覆滑らかで連続したものであり、そ して全体の厚さは２μ瓜未満であった。（ＩＦ被被覆非常に薄いので、この実施 例では、支持下塗りは確実に、ＩＦ被被覆完全性を使用中に失わせないものであ る必要があった。） 実施例２ １Ｆポリアミド被覆を被覆した錠剤からのプソイドエフェドリンの持続放出プソ イドエフェドリン錠剤に、実施例１のようにＣＡ下塗り及びＩＦポリアミド被覆 を被覆した。錠剤は３０ｍｇのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェド リン）を含有し、全重量は１００ｍｇであった。

ＣＡ下塗りのみを被覆した錠剤及びＣＡ被被覆びＩＦポリアミド被覆の両方を被 覆した錠剤を、３７°Ｃのバッファー溶液中で、放出速度について試験した。バ ッファー溶液は浸透圧か７ａｔｍであり、０．７５重量％の塩化カリウム、０． ６重量％の硼酸、及びｐＨを８．０に上げるのに十分な水酸化ナトリウムからな っていた。

ＣＡ下塗りのみを被覆した錠剤からのプソイドエフェドリンの放出速度は、ＣＡ 下塗り及びＩＦポリアミド被覆を被覆した錠剤からの放出速度の３倍を越えた。

図２に示すように、ＣＡ下塗りのみを被覆した錠剤からのプソイドエフェドリン の放出は、−次反応速度論に従い（すなわち、放出速度は時間と共に減少し続け た）、一方、ＩＦポリアミド被覆を被覆した錠剤からのプソイドエフェドリンの 放出は一定であった。約５０％のプソイドエフェドリンが約１時間にＣＡ下塗り を有する錠剤から放出され、一方、約５０％のプソイドエフェドリンが約３時間 にＣＡ及びＩＦポリアミド被覆を有する錠剤から放出された。これらの結果から 、ｌポリアミド被覆は、錠剤からのプソイドエフェドリンの持続放出を促進する ことが分かる。

散出後のＳＥＭ［察から、薬剤がＩＦポリアミド被覆に形成された小さな孔及び 裂は目を通して放出されたことが分かった。これらの孔及び裂は目は、一番の可 能性は水の浸透圧性吸入によって生じた、錠剤内の圧力によるものであるらしい （図３）。すなわち、ＩＦポリアミド被覆を被覆した錠剤からのプソイドエフェ ドリンの放出は、孔又は裂は目を通しての錠剤からの薬剤溶液の浸透圧性の押し 出しによっておそらく促進されたものであった。これらの結果から、緻密な被覆 を用いる市販の浸透圧性錠剤で必要とされるように、薬剤放出口を別の処理工程 でＩＦ被被覆設けて、薬剤の持続放出を促す必要はないことが分かる。

４０重量％のトリマゾシン、５０重量％の乳酸カルシウム、９重量％の微結晶性 セルロース（アビセルＰＨ１０２、ＦＭＳ社、ペンシルベニア州フィラデルフィ ア）及び１重量％のステアリン酸マグネシウムを、全重量２８０ｍｇで含有する トリマゾシン錠剤に、多孔質ＣＡ下塗り及びＩＦポリアミド被覆を実施例１と同 様に被覆した。錠剤をまずサッカロースの薄膜で被覆して、鋭い端を丸くし、多 孔質ＣＡ下塗りのための滑らかな下地にした。

これらの錠剤の放出速度試験を３７℃の０．０６Ｍデキストロース溶液で行った 。デキストロース溶液の浸透圧は１．６ａｔｍであり、ｐＨは約７であった。

ＣＡ下塗りのみを被覆した錠剤及びＣＡ下塗り及びＩＦポリアミド被覆の両方を 被覆した錠剤からの放出分布を図４に示す。トリマゾシンは、ＩＦポリアミド被 覆を有する錠剤からよりも、ＣＡ下塗りのみを有する錠剤から速く放出され、■ Ｆポリアミド被覆を有する錠剤が示す一定の速度とは異なり、ＣＡ下塗りのみを 有する錠剤は一次放出反応速度を示した（すなわち、放出速度は初めは最も速く 、そして時間と共に減少し続けた）。これらの結果から、Ｈ’ポリアミド被覆は トリマゾシンの持続放出を促進し、薬剤の一定速度での放出に用いうろことが分 かる。

実施例３の錠剤からの放出速度を、種々の浸透圧を有する受容体溶液中で試験し た。受容体溶液は、浸透圧がそれぞれ１．６ａｔｍ、６ａｔｍ、１４ａｔｍ及び ２８ａｔｍの０．０６Ｍ、０．２２Ｍ、０．４７Ｍ及び０．９４１ＶＩデキスト ロース溶液よりなっていた。被覆錠剤から各受容体溶液へのトリマゾシン放出速 度を表１に示す。予想どおり、受容体溶液の浸透圧が増加するにつれて、放出速 度は減少した。これらの結果から、トリマヅシンのほとんどの放出は浸透圧性放 出によるものであることが分かる。トリマヅシン放出が拡散によって調整された ならば、種々の受容体溶液中てへの放出速度は同じであるはずである。２８ａｔ ｍの受容体溶液へのトリマゾシンの放出が示すように、浸透圧性放出の他に、こ れらの錠剤から拡散による薬剤放出の有意な働きがあった。トリマゾシン及び乳 酸カルシウムの飽和溶液の浸透圧は約１７ａｔｍであり、そのため２８ａｔｍの 受容体溶液では浸透圧による駆動力は存在しない。

表１ 様々な浸透圧の受容体溶液中で試験したＩＦポリアミド被覆を有する錠剤対照か らのトリマゾシン放出速度受容体溶液の　放出速度 １４　２６±０７ ２８　１２士０２ ３０ｍｇのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェドリン）を含有する錠 剤に、実施例１のように多孔質ＣＡ下塗りを被覆した。次に、錠剤を水性ポリエ チレンイミン（ＰＥＩ）溶液で、次いで有機トルエンジイソシアネート（ＴＤＩ ）溶液で順次漫漬被】することによって、ＩＦポリウレア被覆を下塗りした錠剤 に塗布した。錠剤は、４重量％のＰＥＩ及び０５重量％のトリエチルアミンを含 有する水溶液に浸漬し、ゆっくりと取り出した。次に、錠剤を直ちに１重量％の ＴＤＩ含有ヘキサン溶液に約２０秒間浸漬した。ＰＥＩ及びＴＤＩの２種の反応 体は、水性被覆と有機被覆との界面でポリウレア膜被覆を形成した。この被覆プ ロセスを５回繰り返し、その後これらの被覆を室温で少なくとも７０時間空気乾 燥した。ＩＦポリウレア被覆は滑らかで、連続性のものであった。ＩＦポリウレ ア被覆の全体の厚さは約２ｎであった。

浸透圧性放出システムに用いられる市販の緻密なＣＡ膜被覆比較して水の流動が 多いことを含めて、いくつかの予想される利点が、薬剤の浸透圧性放出をもたら すＩＦ膜被覆用いることによって加わる。浸透圧性放出速度は、被覆を通しての 薬剤含有コアーへの水の流動に比例する。すなわち、より多くの水の流動を容易 にする被覆は、放出速度をより速（することができ、大量の薬剤、特に溶解度の 低い薬剤、を放出することができる。ＩＦＩＩ及び緻密なＣＡＭの場合の水の流 動は、浸透圧性試験セルを用いて測定する。膜を、一方には脱イオン水が、他方 には０．５重量％の塩化ナトリウム溶液が入った、２つの区分室の間に置く。脱 イオン水から塩溶液への水の流動を容量によって測定した。さらに、膜を通る塩 の流動を測定して、膜に漏れ口がないことを確認した。市販のＩＦポリアミド膜 （ＦＴ−３０、フィルムチック社、ミネソタ州ミネアポリス）、及びアセトンに 溶解した１３重量％ＣＡ　（ＣＡ３８３−４０、イーストマン・ケミカルス社、 テネシー州キンゲスポート）よりなる溶液からキャストした緻密なＣＡ膜（厚さ 約１３μｍ）を試験して、浸透圧性の水の流動及び拡散塩流動を測定した。ＩＦ 及びＣＡＩＩ！！を通しての塩流動は、約２０μｇ／ｃｍ２ｘ時であり、いずれ の膜にも有意な漏れはなかった。ＩＦＩｌｉの水の流動（８４±７ｍｇ／ｃｍ” ｘ時）は、薄い緻密なＣＡ膜（１，６±０．３ｍｇ／ｃｍ”ｘ時）の約５０倍以 上であった。この試験に用いたＣＡ膜は、錠剤に一般に塗布するものより約１／ ８以下の厚さであった。すなわち、ＩＦ膜被覆被覆した錠剤の水の流動は、市販 のＣＡ？ｔＬ覆よりも数百倍大きくなる。従って、これらの被覆はずっと広い範 囲の薬剤放出分布となる可能性を有する。

害應例ユ トリマゾシン錠剤に、実施例５のようにＣＡ下塗り及びＩＦポリウレア被覆を被 覆した。錠剤は、１１２ｍｇのトリマゾシン、１１１ｍｇのクエン酸、５５ｍｇ のクエン酸ナトリウム及び２ｒｎｇのステアリン醒マグネシウムを含有し、全重 量は２８０ｍｇであった。

ＣＡ下塗りのみを被覆した錠剤及びＣＡ下塗り及びＩＦポリウレア被覆を被覆し た錠剤からの放出速度を、３７°Ｃの水中で試験した。ＣＡ下塗りのみを被覆し た錠剤からのトリマヅシンの放出速度は、ＣＡ下塗り及びＩＦポリウレア被覆を 被覆した錠剤からの放出速度の約３倍であった。図５に示すように、ＣＡ下塗り を有する錠剤からトリマゾシンの５０％か放出されるのに１時間かからなかった が、ＣＡ下塗り及びＩＦポリウレア被覆を被覆した錠剤からトリマゾシンの５０ ％が放出されるのに約４時間かかった。これらの結果から、ＩＦポリウレア被覆 はトリマゾシンの錠剤からの持続放出を促進することが分かる。

３０ｍｇのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェドリン）を含有する錠 剤に、実施例１のように、多孔質ＣＡ下埜りを被覆した。その後、錠剤をフロロ グル７ノール水溶液、次いで有機ＴＤＩ溶液で順次浸漬被覆することによって、 ＩＦポリウレタン被覆を、下塗りした錠剤に塗布した。錠剤を、２重量％のフロ ログルシノール及び０．５重量％のＴＥＡを含有する水溶液に浸漬した。錠剤を ゆっくりと取り出し、その後、直ちに２重量％のＴＤＩを含有するヘキサン溶液 に約２０秒間浸漬した。フロログルシノール及びＴＤＩの２種の反応体は、水性 被覆と有機被覆との界面でポリウレタンＩｌ！被覆を形成した。この被覆プロセ スを各錠剤に対して５回繰り返し、そして被覆を少なくとも３時間空気乾燥した 。■Ｆポリウレタン被覆の全体の厚さは２８未満であった。

３０ｍｇのプソイドエフェドリン塩酸塩（プソイドエフェドリン）を含有する錠 剤に、実施例１のように、多孔ＮＣＡ下塗りを被覆した。その後、錠剤を７０ロ グルシノール水溶液、次いで有機７ＭＣ溶液で順次浸漬被覆することによって、 ＩＦポリエステル被覆を、下塗りした錠剤に塗布した。錠剤を、２重量％のフロ ログルシノール及び０．　５重量％のＴＥＡを含有する水溶液に浸漬した。錠剤 をゆっくりと取り出し、その後、直ちに２重量％のＴＭＣを含有するヘキサン溶 液に約１０秒間浸漬した。２種の反応体であるフロログルシノール及びＴＭＣは 、水性被覆と有機被覆との界面でポリエステル膜被覆を形成した。この被覆プロ セスを各錠剤に対して５回繰り返し、そして被覆を少なくとも３時間空気乾燥し た。

ＩＦウレタン被覆の全体の厚さは４μｍ未満であった。

ＦＩＧ、　１゜ ＦＩＧ、　３゜ 要約書 １つ以上の界面膜によって囲まれた多孔質下地を含む、錠剤、カプセル又はこ− ズの形の、活性物貰を調整放出するための製剤。

、　、、　ＰＣＴ／ＵＳ　９１１０５３３７

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．多孔質セルロースエステル又はエチルセルロースエステル又はエチルセルロ ース膜及び１つ以上の界面ポリアミド、ポリウレア、ポリエステル又はポリウレ タン膜によって囲まれた、１種以上の賦形剤を含む又は含まない、１種以上の活 性物質を、使用環境に調整放出するための錠剤、カプセル又はビーズの形の製剤 。
2. ２．界面膜が、透過性及び有孔性又は無孔性である、請求項１の製剤。
3. ３．放出が、実質的に浸透圧性送り出し又は実質的に拡散である、請求項２の製 剤。
4. ４．界面膜が半透過性及び無孔性であり、そして放出が実質的に浸透圧性送り出 しによる、請求項１の製剤。
5. ５．１種以上の薬学的に活性な物質を哺乳動物の胃腸管液に、ある程度の時間間 隔で放出する、哺乳動物の経口投与用錠剤、カプセル又はビーズであって、１種 以上の薬学的に許容される賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び１つ以上 の界面膜によって囲まれた、上記活性物質のコアーを含む、上記の錠剤、カプセ ル又はビーズ。
6. ６．１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するための錠剤の製造方法であり 、該錠剤は、１種以上の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び界面膜によ って囲まれた、上記活性物質のコアーを含む、上記の方法であって、ａ）上記コ アーに、溶媒に約５−２０重量％の酢酸セルロース又はエチルセルロース及び任 意に約０−５０重量％の１種以上の孔形成物質を含む溶液を被覆し、 ｂ）被覆したコアーを空気乾燥し、 ｃ）被覆したコアーを、炭素原子数１−３のアルキルを有するトリアルキルアミ ン０．１−５重量％及びｍ−フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロ ログルシノールから選ばれる重合体反応体１−１５重量％を含有する水溶液に浸 漬し、 ｄ）湿ったコアーを、塩化トリメソイル又はトルエンジイソシアネートから選ば れる重合体反応体１−１５重量％を含有するヘキサン溶液に浸漬し、そしてｅ） 錠剤を乾燥する、 工程を含む、上記の方法。
7. ７．酢酸セルロース又はエチルセルロース及び孔形成物質がアセトン溶液中にあ り、孔形成物質が２３重量％のエタノール、１２重重％のブタノール、３重量％ の水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そしてトリアルキルアミン がトリエチルアミンである、請求項６の方法。
8. ８．１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するためのカプセルの製造方法で あり、該カプセルは、１種以上の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び界 面膜よりなるカプセルシェルによって囲まれた、上記活性物質のコアーを含む、 上記方法であって、 ａ）溶媒に約５−２０重量％の酢酸セルロース又はエチルセルロース及び任意に 約０−５０重量％の１種以上の孔形成物質を含む溶液を、マンドレル製剤に被覆 し、 ｂ）被覆したマンドレル製剤を空気乾燥し、ｃ）被覆したマンドレル製剤を、炭 素原子数１−３のアルキルを有するトリアルキルアミン０．１−５重量％及びｍ −フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロログルシノールから選はれ る重合体反応体１−１５重量％を含有する水溶液に浸漬し、 ｄ）湿った被覆マンドレルを、塩化トリメソイル又はトルエンジイソシアネート から選ばれる重合体反応体１−１５重量％を含有するヘキサン溶液に浸漬し、ｅ ）カプセルシェルを乾燥し、 ｆ）乾燥したカプセルシェルをマンドレル製剤から取り出し、ｇ）カプセルシェ ルにコアー物質を満たし、そしてｈ）カプセルを封じる、 工程を含む、上記の方法。
9. ９．酢酸セルロース又はエチルセルロース及び孔形成物質がアセトン溶液中にあ り、孔形成物質が２３重量％のエタノール、１２重量％のブタノール、３重量％ の水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そしてトリアルキルアミン がトリエチルアミンである、請求項８の方法。
10. １０．１種以上の活性物質を使用環境に調整放出するためのビーズの製造方法で あり、該ビーズは、１種以上の賦形剤を含む又は含まない、多孔質下地及び界面 膜によって囲まれた、上記活性物質のコアーを含む、上記の方法であって、ａ） 溶媒に約５−２０重量％の酢酸セルロース又はエチルセルロース及び任意に約０ −５０重量％の１種以上の孔形成物質を含む溶液を被覆したビーズの形の上記活 性物質のスラリーを、約２５−７５℃に維持した室で噴霧乾燥し、ｂ）篩分ける ことによって又はサイクロンを用いることによって、乾燥したビーズを過剰の重 合体から分離し、 ｃ）被覆したビーズを、炭素原子数１−３のアルキルを有するトリアルキルアミ ン０．１−５重量％及びｍ−フェニレンジアミン、ポリエチレンイミン又はフロ ログルシノールから選ばれる重合体反応体１−１５重量％を含有する水溶液に浸 漬し、 ｄ）被覆したビーズの水で湿ったスラリーを、塩化トリメソイル又はトルエンジ イソシアネートから選ばれる重合体反応体１−１５重量％を含有するヘキサン溶 液に噴霧し、 ｅ）濾過によってビーズをヘキサン溶液から分離し、そしてｆ）ビーズを乾燥す る、 工程を含む、上記の方法。
11. １１．酢酸セルロース又はエチルセルロース及び孔形成物質がアセトン溶液中に あり、孔形成物質か２３重量％のエタノール、１２重量％のブタノール、３重量 ％の水及び２重量％のグリセロールの混合物よりなり、そしてトリアルキルアミ ンがトリエチルアミンである、請求項１０の方法。
12. １２．１種以上の活性物質を使用環境に放出する方法であって、該環境に、多孔 質物質及び界面膜によって囲まれた該活性物質を含有する錠剤、カプセル又はビ ーズの形の製剤を置くことよりなる、上記の方法。