FI86373C - Belaeggning foer en farmaceutiskt tablett med foerdroejd effekt och foerfarande foer framstaellning av en tablett. - Google Patents

Description

χ 86373 Päällyste kestovaikutteista farmaseuttista tablettia varten ja menetelmä tabletin valmistamiseksi Lääkkeen pitkitetty vapautuminen on tärkeää 5 useista syistä. Sen avulla saadaan esimerkiksi aikaan elimistön pitkäaikainen lääkitys ja vältetään sitä kautta tarve niellä tavallinen tabletti lyhyin väliajoin. Toinen etu voisi olla se, että voidaan välttää suuren lääkemäärän nopea vapautuminen, joka usein tapahtuu käytettäessä 10 tavanomaisia tabletteja. Sitä kautta voidaan välttää myrkytysoireiden puhkeaminen.

Eräs kaupallisesti käytettävä hitaasti vapauttava tablettityyppi sisältää tiukkarakenteisen runkorakenteen, joka koostuu myrkyttömästä synteettisestä hartsista, joka 15 on miltei täysin liukenematon ihmis- tai eläinelimistön nesteeseen, jonka kanssa tabletti joutuu kosketukseen. Rakenne sisältää huokosmaisia, toistensa kanssa yhteydessä olevia kanavia, jotka avautuvat rakenteen ulkopinnalle, ja materiaalia, joka koostuu lääkeaineesta tai sisältää 20 sitä ja liukenee mainituissa kanavissa olevaan nesteeseen. Tämän tyyppisiä hitaasti vapauttavia tabletteja kuvataan GB-patenttijulkaisuesa 808 014.

Alza Co on kehittänyt toisen tyyppisen kaupallisessa käytössä olevan hitaasti vapauttavan valmisteen, joka 25 tunnetaan "osmoottisena laitteena". Tässä laitteessa on seinämä, joka ympäröi aktiivista aineosaa sisältävää säiliötä ja jossa on kulkutie aineen vapauttamiseksi laitteesta. Seinämä koostuu ulkopuolista nestettä läpäisevästä materiaalista.

30 Kolmatta tyyppiä olevaa hitaasti vapauttavaa tab lettia kuvataan esimerkiksi GB-patenttijulkaisussa 1 186 990 ja US-patenttijulkaisussa 3 538 214. Näissä patenttijulkaisuissa kuvataan farmaseuttisia valmisteita, jotka koostuvat tabletin ytimestä, joka sisältää ruuansula-35 tuskanavan nesteisiin liukenevaa lääkettä, ja mainitun yti- 2 86373 men päällysteestä. Päällyste koostuu polymeerisestä aineesta, joka pysyy suurinpiirtein muuttumattomana ja liukenemattoman ruuansulatuskanavan nesteissä. Päällysteeseen on sattumanvaraisesti jakautettu pieniä hiukkasia 5 veteen helposti liukenevaa ainetta. Patenttijulkaisussa ilmoitetaan lisäksi, että valmiste voidaan varustaa toisella päällysteellä, joka voi mm. sisältää toista farmakologisesti aktiivista ainetta.

GB-patenttijulkaisun 1 186 990 mukaan polymee-10 rinen aine on polyamidi ja US-patenttijulkaisun 3 538 314 mukaan se on selluloosa-asetaatti, etyyliselluloosa tai veteen niukasti liukeneva polyvinyylialkoholi.

Tietämämme mukaan ei mikään näissä kahdeesa patenttijulkaisussa kuvatuista teknisistä ratkaisuista ole kui-15 tenkaan johtanut käytännössä hyödylliseen tuotteeseen.

Mitä US-patenttijulkaisuun 3 538 214 tulee, syy näyttää olevan selvä, sillä liukenemisnopeutta kuvaavien taulukoiden mukaan liukenemisnopeus ei ole sen enempää pH:sta riippumaton kuin pitempiaikaisesti suurin piirtein vakio-20 kaan, jotka kaksi vaatimusta tule täyttää nykyaikaisten hitaasti vapauttavien valmisteiden ollessa kyseessä. GB-patenttijulkaisun 1 186 990 mukaisesti käytettävällä polymeerisellä aineella on melko huonot kalvonmuodostus-ominaisuudet, ja on vaikea saada aikaan asianmukainen 25 tarttuminen tabletin ytimen pintaan.

US-patenttijulkaisussa 4 144 941 kuvataan erästä hitaasti vapauttavaa koostumusta. Tämä koostumus muodostuu lääkkeestä, joka sisältää liukenevaa ainetta olevan ytimen, ja ydintä täydellisesti ympäröivästä jäykästä, huo-30 koisesta päällysteestä. Päällyste on suurin piirtein vapaa aineista, jotka liukenevat ruuansulatuskanavan nesteisiin tai turpoavat niissä. Lisäksi päällyste on aine, joka on liukenematon ympäristössä, jossa se on tarkoitettu käytettäväksi. Jauheen muodossa olevat aineet puristetaan inertiksi, 35 hajoamattomaksi, syöpymättömäksi, huokoiseksi päällysteeksi 3 86373 ytimen päälle. Päällyste voisi koostua esimerkiksi vinyy-likloridin ja vinyyliasetaatin kopolymeeristä.

Tällä puristuspäällystysperiaatteella saadaan kuitenkin tabletteja, jotka sisältävät jopa noin 50 % päällys-5 tysmateriaalia. Lääkietieteen ja farmasian aloilla etsitään nykyisin kuitenkin aivan toisenlaisia valmisteita.

Tämän keksinnön eräänä tavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava valmiste, jossa aktiivisen aineen liukenemisnopeus on suurin piirtein vakio pitkän aikaa.

10 Tällä tarkoitetaan sitä, että Päällysteen liukenemisno- peuden määräävät ominaisuudet ovat suurin piirtein riippumattomia mekaanisista vaikutuksista, entsyymeistä, pintajännityksestä, pHrsta ja suolapitoisuudesta.

Keksinnön toisena tavoitteena on saada aikaan halpa 15 hitaasti vapauttava valmiste.

Keksinnön kolmantena päämääränä on saada hitaasti vapauttava valmiste, joka on yleisesti käyttökelpoinen erilaisille oraalisesti aktiivisille lääkkeille. Neljäntenä tavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava 20 valmiste, joka on pienikokoinen aktiivisen aineen ja epä-aktiivisten aineosien määrien välisen edullisen suhteen ansiosta. Keksinnöm lisätavoitteena on saada aikaan hitaasti vapauttava valmiste, joka on valmistettavissa yksinkertaisella menetelmällä, johon ei liity tabletin pinnan 25 karkeusongelmia ("applesiinikuori") tai muita ongelmia, jotka liittyvät päällysteen heikkoon tarttumiseen tabletin ytimen pintaan.

Tämän keksinnön mukainen hitaasti vapauttava tabletti koostuu lääkettä sisältävästä tabletista ja sitä ympä-30 röivästä päällysteestä. Päällyste on veteen ja ruuansula-tuskavan nesteisiin liukenematön ja koostuu oleellisilta osiltaan vinyylikloridin, vinyyliasetaatin ja vinyylial-·- : koholin terpolymeeristä ja huokosia muodostavasta ainees- : ta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena terpolymeeriin.

35 Huokosia muodostavaa ainetta on läsnä 1-20 osaa/1-10 osaa torpolymeeriä.

4 86373

Menetelmässä keksinnön mukaisen päällystetyn tabletin valmistamiseksi liuotetaan terpolymeeri liuotti-meen, valmistetaan huokosia muodostavaa ainetta sisältävä suspensio tai liuos, yhdistetään huokosia muodostavaa 5 ainetta sisältävä suspensio tai liuos ja terpolymeeri-liuos päällystysnesteeksi, levitetään päällystysneste liuoksen tai suspension muodossa tabletille ja kuivataan tabletilla oleva päällystysneste, jolloin saadaan terpolymeerillä päällystetty tabletti, jossa vesiliu-10 koinen huokosia muodostava aine on sattumanvaraisesti jakautuneena päällysteeseen.

Terpolymeeri sisältää edullisesti 80-95 paino-% polyvinyylikloridia, 1-19 paino-% polyvinyyliasetaattia ja 1-10 paino-% polyvinyylialkoholia. Tässä yhteydessä 15 voidaan mainita, että päällystettä, joka sisältää vain polyvinyylikloridista ja polyvinyyliasetaatista koostuvaa kopolymeeriä, voidaan käyttää, mutta tarttumisaominaisuu-det erilaisiin lääkettä sisältäviin tablettiytimiin eivät ole riittävän hyvät tabletin pinnan karkeuden "appelsii-20 ninkuori" ja/tai muiden heikkoon tarttumiseen liittyvien ongelmien välttämiseksi. Tällaisella kopolymeerillä ei lisäksi ole riittävää mekaanista lujuutta.

Tämän keksinnön mukaisesti käytettävän huokosia muodostavan aineen tulisi olla veteen hyvin liukeneva, • ·.. 25 farmakologisesti hyväksyttävä ja vapaa omista farmakologisista vaikutuksista käytettyinä määrinä. Erityisen edullinen huokosia muodostava aine on sakkaroosi. Muihin käyttökelpoisiin aineisiin kuuluvat polyvinyyli-- - pyrrolidoni, polyetyleeniglykoli 1500, 4000 tai 6000 '"V 30 ja natriumkloridi.

Huokosia muodostavan aineen suhde terpolymeeriin riippuu halutusta liukenemisnopeudesta ja -ajasta, ja voi-•‘ daan kussakin erillisessä tapauksessa päättää yksinkertais ten laboratoriokokeiden perusteella. Yleisesti voidaan sa-35 noa, että käytännössä hyödyllisen oraalisesti annettavista 5 86373 tableteista liukenemisen aikaansaamiseksi suhteen tulisi olla 1-5, edullisesti 1,5-3.

Huokosia muodostava aine on edullisesti, mutta ei välttämättä, liukenematon tablettien päällystyksessä käy-5 tettävään liuottimeen.

Huokosia muodostavan aineen hiukkaskoko voi olla 0,5-50^um.

Tcrpolymceri sisältää edullisesti myös pehmitintä. Tämän pehmittimen määrä voi olla 0,1-4 paino-% päällystys-10 nesteen määrästä. Esimerkkejä soveltuvista pehmittimistä ovat asetyylitributyylisitraatti, polyetyleeniglykoli, puhallettu risiiniöljy ja glyseryylitriasetaatti. Päällyste voi lisäksi sisältää stabilointiaineena natriumbikarbonaattia.

15 Tabletin koosta ja pinta-alasta riippuen voi päällys teen massa olla 10-170 mg/tabletti ja päällysteen paksuus 25-300^um, edullisesti 50-200^um.

Tämän keksinnön mukaisesti voisi ytimen sisältämä lääke olla miltei mikä tahansa lääke, jota voidaan antaa 20 oraalisesti. Lääkkeiden li ukenemi somina i suuksien paranta -tamiseksi voi ydin sisältää tavaomaisia lisäaineita, kuten puskurointiainetta, esimerkiksi natriunbikarbonaattia tai sitruunahappoa.

Esimerkkeihin lääkkeistä, joita voidaan antaa tämän 25 keksinnön mukaisten, pitkitetysti ja vakionopeudella vapaut-tavien valmisteiden muodossa, kuuluvat näihin rajoittumat-ta esimerkiksi fenyylipropanoliamiini , kef alosporiini , (Cefaclorum), bentsodiatsepiinijohdokset, kaliumkloridi, natriumsalisylaatti, koliiniteofyllinaatti, asetamidofee-30 ni, asetyylikysteiini, terbutaliini, dekstrometorpaani, as-korbiinihappo, diltiatseemi, noskapiini, oksibutyliini, ibuprofeeni, urapidiili, melperoni, salbutamoli, simetidii-ni, kloorifeniramiinimaleaatti, propranololi, L-dopa, pira-setamii, isosorbididinitraatti, indometasiini, sinkkisul-.·. 35 faatti, diklofenaakki, litiumsulfaatti, ferrosulfaatti, 6 86373 pseudoefedriini, natriumkromoglykaatti, natrium-PAS ja meklomeeni.

Lähtövalmisteet valmistetaan seuraavasti: 1) Terpolymeeri, joka sisältää 80-95 paino-% PVC:tä 5 (polyvinyylikloridia), 1-19 paino-% PVACrtä (polyvinyyli-asetaattia ja 1-10 paino-% PVOH:ta (polyvinyylialkoholia), liuotetaan liuottimeen, esimerkiksi asetoniin, metyleeni-kloridiin, metyylietyyliketoniin tai asetonin ja etanolin, asetonin ja metyleenikloridin tai vastaaviin seoksiin.

10 2) Huokosia muodostavan aineen suspensio tai liuos valmistetaan seuraavasti:

Huokosia muodostavat hiukkaset jauhetaan joko kuivina kuulamyllyssä tai märkäjauhatuksella lasihelmijauhi-messa määrättyyn hiukkaskokoon, edullisesti kokoon 0,5 -15 50^um. Hiukkaset dispergoidaan liuottimiin tai liuotinseok- siin, kuten edellä mainittuihin, ja sekoitetaan terpolymee-riliuokseen.

Huokosia muodostavan aineen ja terpolymeerin välinen suhde päällystysnesteessä on edellä päällysteen yhteydessä 20 kuvattu. Päällystysneste voi, kuten edellä mainittiin, sisältää pehmitintä ja natriunbikarbonaattia.

Päällystysneste, joka on liuoksen tai suspension muddosaa,levitetään sitten lääkettä sisältäville ytimille tavanomaisella päällystysmenettelyllä. Esimerkkejä tällaisis-25 ta päällystysmenettelyistä ovat päällystys kattilassa, pääl-... lystys manuaalisesti tai suihkuttamalla, Wvirster-päällystys sekä muut leijukerrospäällystysmenetelmät. Päällystysnes-; teeseen voidaan lisätä myös väriainetta, ja liukenemattomat väriaineet ovat edullisia.

30 Voidaan levittää toinen päällyste, ja se voi sisältää yhtä tai useampaa samaa tai eri lääkettä, jonka nopea vapautuminen on toivottavaa. Tämä päällystysneste on edullisesti vesipohjainen sokeripäällyste, ja sen vuoksi sulkupäällyste jälkimmäisen ja terpolymeerikalvopäällysteen 35 välissä on usein välttämätön tai toivottava.

7 86373

Keksintöä kuvataan tarkemmin seuraavin esimerkein.

Esimerkki 1

Kaliumkloridia (1 g) sisältävien tablettien päällyste. Päällystysnesteen koostumus: g 5 Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O, jossa PVC on polyvinyylikloridi, PVAC on polyvinyy-liasetaatti ja PVOH polyvinyylialkoholi ja M = 31, N = 1 ja 0 = 2 160

Mikronisoitua jauhettua sakkaroosia (hiukkas-10 koko 1 - 10^,um) 409

Asetyylitributyylisitraattia 35,6

Puhallettua risiiniöljyä 26,9

Natriumbikarbonaattia 15

Asetonia täytetään 4400 g:ksi 15 Päällystys tehdään·päällystyskattilassa, ja päällys- tysliuos suihkutetaan tableteille ilmattomalla suihkutuspääl-lystyslaitteella. Päällystettävien tablettien määrä on 5000 kpl, ja kalvon keskimääräinen massa on 60 mg/tabletti.

Seuraava taulukko osoittaa, että lääkkeen liukenemis-20 nopeus on suurin piirtein vakio 8 tunnin aikana ja suurin piirtein riippumaton pHrsta.

Taulukko 1 ... 25 Tutkittava neste Vapautuneen lääkkeen prosenttiosuus

Aika (tunteja) 1 2 3 4 5 6 7 8 - 1 Suolistoneste 18 32 50 64 77 89 97 100 30 Deionisoitu vesi 12 30 45 62 73 86 95 95

Mahaneste 10 24 40 51 67 80 90 95 8 86373

Esimerkki 2

Natriumsalisylaattia (500 mg) sisältävien tablettien päällyste PääLlystysnesteen koostumus: g

5 Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O

M = 31, N = 1 ja 0 = 2 160

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko l-10^um) 409

Asetyylitributyylisitraattia 17,8 10 Natriumbikarbonaattia 15

Asetonia täytetään 4400 g:ki Päällysteen massa on 50 mg/tabletti, ja päällystys-menettely on esimerkin 1 mukainen.

Kuten seuraavasta taulukosta II ilmenee, tämän 15 formula on esimerkki siitä, miten lääkkeen aktiivisen aineen luontaista pH-riippuvuutta voidaan käyttää hyväksi halutun liukenemisnopeuden aikaansaamiseksi tietyssä pHrssa.

Taulukko II

20

Tutkittavan Vapautuneen lääkkeen prosent-nesteen pH tiosuus ____________________________Aikailtuni ia)_r 1 2 3 4 5 6 24 1 4 8 16 22 30 36 98 25 3 28 48 65 77 88 94 99 5 29 51 69 79 87 92 99 7.4 30 50 68 80 90 93 99 30 Lääkkeen liukenemisnopeus on mahalaukussa noin V.: neljä kertaa pienempi kuin suolistossa, eikä kiinteä lää keaine joudu suoraan kosketukseen limakalvojen kanssa.

: ·.: Siten natriumsalisylaatin mahalaukun limakalvoja ärsyttävä vaikutus saadaan hyvin pieneksi.

9 86373

Esimerkki 3

Noskapiinihydrokloridi on heikko emäs, ja sen liukoisuus on pieni neutraalissa ja emäksisessä ympäristössä mutta korkea happamassa ympäristössä. Seuraavassa annetaan 5 kaksi tablettikoostumusta,joita toinen, B, on puskuroitu ja toinen, A, puskuroimaton. Kumpikin tablettierä päällystetään samalla päällysteellä, ja liukenemisnopeus määritetään USP XX:n mukaisesti.

Tablettikoostumus A B

10 Noskapiinihydrokloridia 50 mg 50 mg

Hapanta natriumsitraattia - 50 mg

Sitruunahappoa - 50 mg

Jauhettua sakkaroosia 242,5 mg 142,5 mg PVP 25:ä 15 mg 15 mg 15 Päällystekoostumus

Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,96 mg

Mikronisoitua sakkaroosia 22,26 mg

Asetyylibutyylisitraattia 0,30 mg

Puhallettua risiiniöljyä 0,24 mg 20

Esimerkki 4

Meklomeeni, mefenaanihappo, on heikko happo, jonka kPa on 10, mikä merkitsee sitä, että tämä lääke on käytännöllisesti katsoen liukenemaotn fysiologisiin nesteisiin, 25 joiden pH on 1-8. Tabletti puskuroitiin natriubikarbonaa-tilla, ja sen sisäinen pH nousi arvoon noin 10,5, jolloin mefenaamihappo liukenee helposti. Kuten aiemmissakin kokeissa, valmistettiin kaksi formulaa, joista toinen sisälsi puskuria ja toinen ei.

30 Tablettikoostumus

AB

Mefenaamihapon natriumsuolaa 164 mg 164 mg

Natriumkarbonaattia - 13 mg

Steariinihappoa/50 % talkkia 20 mg 20 mg : 25 Polyetyleeniglykoli 6000:a 50 mg 50 mg

Jauhettua sakkaroosia 126 mg 113 mg 10 86373 Päällystyskoostumus

Mikronisoitua sakkaroosia 17,9 mg

Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,0 mg

Asetyylitributyylisitraattia 0,25mg 5 Puhallettua risiiniöljyä 0,2 mg

Esimerkki 5

Melperonin, heikon emäksen, kPa on 8,8, ja sillä on pH:sta riippuva vapautumisnopeus. Valmistettiin kaksi 10 formulaa, joista toinen sisälsi sitruunahappoa puskuroivana aineena ja toinen ei.

Tablettikoostumus

A B

Nelperonihydrokloridia 50 mg 50 mg 15 Asetyyliglysinamidia 95 mg 95 mg PVP 25 Kollidon 5 mg 5 mg

Glyserolia 1 mg 1 mg

Sitruunahappoa - 25 mg

Laktoosia 97,5 mg 97,5 mg 20 Steariinihappoa/50 % talkkia 10 mg 10 mg

Avicel PH 62,5 mg 37,5 mg Päällystyskoostumus

Mikronisoitua sakkaroosia 21,3 mg

Kalvon muodostavaa polymeeriä 6,85g 25 Asetyylitributyylisitraattia 0,32mg

Puhallettua risiiniöljyä 0,24mg

Seuraava taulukko III osoittaa esimerkkien 3-5 mukaisten puskuroitujen ja puskuroimattomien valmisteiden liukenemisnopeuksien erot.

u 86373

Taulukko III

Liuennut määrä 4 tunnin kuluttua:

Meklomeeni Melperoni Noskapiini 5 pH in pH 7.4 I PH 7,4 pH 8.jT_pHJ_pH 7^

Puskuroitu gp> 84% 74% 78% 73% 69%

Puskuroi- 91% 24% 34% 78% 75% 1,2 j maton 10 Esimerkki 6 Päällystetyt koliiniteofyllinaattitabletit Koliiniteofyllinaattia (270 mg) sisältävien tablettien päällystäminen Päällystysnesteen koostumus: 15 g

Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O M = 31, N = 1 ja 0 = 2 130

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkaskoko 1-10/um) 409 20 Asetyylitributyylisitraattia 14,3

Puhallettua risiiniöljyä 10,9

Natriumbikarbonaattia 15

Asetonia täytetään 4400 g:ksi

Kalvon massa on 40 mg/tabletti, ja päällystysmenet-25 tely on esimerkin 1 mukainen.

" · Esimerkki 7 Päällystetyt bentsodiatsepiinitabletit Päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 6 mg nitratsepaamia (bentsodiatsepiini johdos) .

: .·. 3o Tabletti:

Nitratsepaamia 4 mg

Jauhettua sakkaroosia 120 mg

Polyetyleenioksidi 6000:a 110 mg - " Polyvinyylipyrrolidonia 5 mg 35 Magnesiumstearaattia 2 mg i2 86373

Aineosat magnesiumstearaattia lukuun ottamatta sekoitettiin ja kostutettiin etanolilla. Kuivauksen jälkeen lisättiin Mg-stearaattia ja jauhe puristettiin table-teksi.

5 Päällyste:

Esimerkin 1 mukaista terpolymeeriä 9,8 mg

Asetyylitributyylisitraattia 1,87 mg

Puhallettua risiiniöljyä 1,40 mg

Miksonisoitua sakkaroosia 23 mg 10 Asetonia 530 mg

Esimerkki 8 päällystetyt parasetamopitabletit päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 500 mg parasetaminofenolia.

15 Päällysteen koostumus: g

Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O M = 31, N = 1 ja 0 = 2 120

Polyetyleeniglykoli 6000:a 20 (huokosia muodostava aine) 410

Asetyylitributyylisitraattia 12

Asetonia täytetään 4400 g:ksi Päällystysmenettely on esimerkin 1 mukainen. Esimerkki 9 25 Terpolymeerimuunnos Päällyste levitettiin tableteille, jotka sisälsivät 1 g kaliumkloridia.

9

Terpolymeeriä (PVC)M, (PVAC)N, (PVOH)O 30 M = 100, N - 1 ja 0 : 8 160

Mikronisoitua sakkaroosia (hiukkasko-koko l-10yUm) 409

Asetyylitributyylisitraattia 35,6 ' Puhallettua risiiniöljyä 26,4 35 Natriumbikarbonaattia 15

Asetonia täytetään 4400 q:ksi . . Kuivatun kalvon massa oli 60 mg/tabletti, ja pääl lystysmenettely oli esimerkin 1 mukainen.

Claims (10)

13 86373

1. Päällyste kestovaikutteista farmaseuttista tablettia varten, jonka liukenemisnopeus on oleellisesti va- 5 kio suurimman osan liukenemisajastaan tabletin ollessa ruuansulatuskanavan nesteiden vaikutuksen alaisena, tunnettu siitä, että päällyste on veteen ja ruuansulatuskanavan nesteisiin liukenematon ja koostuu oleellisesti vinyylikloridin (80-95 paino-%), vinyyliase-10 taatin (1-19 paino-%) ja vinyylialkoholin (1-10 paino-%) terpolymeeristä sekä vesiliukoisesta huokosia muodostavasta aineesta, joka on sattumanvaraisesti jakautuneena terpolymeeripäällysteeseen ja jota on läsnä 1-20 osaa 1-10 osaa kohden terpolymeeriä ja joka on farmakologisesti 15 tehoton käytettynä määränä.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen päällyste, tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine on vesiliukoinen aine, joka on sakkaroosi, natriumkloridi, polyvinyylipyrrolidoni tai polyetyleeniglykoli.

3. Jonkin patenttivaatimuksen 1-2 mukainen pääl lyste, tunnettu siitä, että huokosia muodostavan aineen ja terpolymeerin välinen suhde on 1-5, edullisesti 1,5-3.

4. Jonkin edellisen patenttivaatimuksen mukainen 25 päällyste, tunnettu siitä, että päällyste sisäl- ·.. tää myös pehmitintä, joka on asetyylitributyylisitraatti, polyetyleeniglykoli, puhallettu risiiniöljy tai glyseryy-.·. litriasetaatti.

: 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen päällyste, : - 30 tunnettu siitä, että pehmitintä on läsnä pitoi- suuteena 0,1-4 paino-% laskettuna päällystysnesteen määrästä .

6. Menetelmä kestovaikutteisen farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi, jonka liukenemisnopeus on oleelli-35 sesti vakio suurimman osan liukenemisajastaan tabletin i4 86373 ollessa ruuansulatuskanavan nesteiden vaikutuksen alaisena, tunnettu siitä, että liuotetaan terpolymeeri, joka koostuu vinyylikloridista (80-95 paino-%), vinyyli-asetaatista (1-19 paino-%) ja vinyylialkoholista (1-10 5 paino-%), liuottimeen kuten asetoniin, valmistetaan suspensio tai liuos huokosia muodostavasta aineesta, jota käytetään sellainen määrä että yhdistettäessä suspensio tai liuos terpolymeeriliuoksen kanssa tulee huokosia muodostava aine olemaan läsnä määränä 1-20 osaa 1-10 osaa 10 kohden terpolymeeriä, huokosia muodostavan aineen suspensio tai liuos yhdistetään terpolymeeriliuoksen kanssa päällystenesteen muodostamiseksi, päällysteneste levitetään farmaseuttiselle tabletille ja kuivataan päällystys-neste, veteen ja suolistonesteisiin liukenemattomalla 15 päällysteellä päällystetyn tabletin saamiseksi, joka päällyste koostuu oleellisesti terpolymeeristä ja huokosia muodostavasta aineesta, joka on sattumanvaraisesti jakaantuneena päällysteeseen.

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että huokosia muodostava aine on vesiliukoinen aine, joka on sakkaroosi, natriumkloridi, polyvinyylipyrrolidoni tai polyetyleeniglykoli.

8. Jonkin patenttivaatimuksen 6-7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että huokosia muodostavan 25 aineen ja terpolymeerin välinen suhde on 1-5, edullisesti 1,5-3.

9. Jonkin patenttivaatimuksen 6-8 mukainen mene-telmä, tunnettu siitä, että terpolymeeri sisältää myös pehmitintä. .-.30

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmitintä on läsnä pitoisuutena 0,1-4 paino-% laskettuna päällystysnesteen määrästä ja pehmitin on edullisesti asetyylitributyylisit-raatti, polyetyleeniglykoli, puhallettu risiiniöljy tai 35 glyseryylitriasetaatti. is 86373