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Die
Erfindung betrifft eine Mikro- oder Nano-Faser oder -Hohlfaser mit
den Merkmalen des Oberbegriffs des Anspruchs 1 sowie ein Verfahren
zu dessen Herstellung und deren Verwendung.
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Aus
der
DE 197 26 282
A1 sind nanoskalige Teilchen mit einem von mindestens zwei
Schalen umgebenen ferri- ferro- oder (vorzugsweise) supraparamagnetischen
eisenoxidhaltigen Kern bekannt. Diese sind für den Einsatz in der Tumortherapie
durch Hyperthermie geeignet. Die nanoskaligen Teilchen weisen einen
Eisenoxidhaltigen Kern und mindestens zwei diesen Kern umgebende
Schalen auf, wobei es sich bei der dem Kern benachbarten, innersten Schale
um eine Hülle
handelt, die über
zur Bildung von kationischen Gruppen befähigte Gruppen verfügt und vom
menschlichen oder tierischen Körpergewebe
so langsam abgebaut wird, dass eine Assoziation des mit dieser Hülle umgebenen
Kerns mit der Oberfläche
von Zellen bzw. eine Aufnahme dieses Kerns ins Innere von Zellen
möglich
ist, und die äußere(n) Schale(n)
von neutrale und/oder anionische Gruppen aufweisenden Spezies aufgebaut
wird bzw. werden, die die nanoskaligen Teilchen nach außen hin
neutral oder negativ geladen erscheinen lassen, und vom menschlichen
oder tierischen Körpergewebe
unter Freilegung der darunterliegenden Schale(n) schneller als die
innerste Schale, aber noch ausreichend langsam abgebaut wird bzw.
werden, um eine ausreichende Verteilung der nanoskaligen Teilchen
in einem damit punktuell infiltrierten Körpergewebe zu gewährleisten.
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Die
DE 103 17 079 A1 offenbart
einen Speicher für
einen Stoff, insbesondere für
einen Wirkstoff, welcher den Stoff in einem Raum einschließt, wobei der
Speicher von einer Hohlfaser, einem Abschnitt hiervon oder einem
hohlfaserartigen Abschnitt gebildet ist. Als Stoffe, die in dem
Speicher enthalten sein können,
sind biologische sowie medizinische Wirkstoffe und homöopathische
Wirkstoffe oder Nahrungsergänzungsmittel
vorgesehen. Die Einbringung von Zytostatika oder Virostatika, sowie
Wirkstoffe zur Abwehr von Xenomikroorganismen, sind möglich, wie
Ribavirin, Azido-Azethyl-Thymidin, Cancerostatika, vorzugsweise
mit Spindel, Boswellia Serrata, RFT RAS Farnesyltransferasehemmer.
Die Speicher können
unter anderem auch für
die Vakzination, beispielsweise für die Malaria-Prophylaxe oder
Influenz-Prophylaxe,
verwendet werden. Als Wirkstoffe, die im Inneren des Speichers enthalten
sein können, sind
unter anderem Hämatit
und/oder Magnit vorgesehen. Ferner sind extrem geringe Mengen von
Wirkstoffen, beispielsweise zum Intrazellzugang von Substanzen oder
zum Verhindern von Zellteilungen möglich, die freigesetzte DNA
und RNA blockiert hierbei bösartiges
Wachstum sequentiell durch den freigesetzten Wirkstoff.
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Der
Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, eine Mikro- oder Nano-Faser
oder -Hohlfaser zu verbessern.
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Diese
Aufgabe wird erfindungsgemäß durch eine
Mikro- oder Nano-Faser oder -Hohlfaser mit den Merkmalen des Anspruches
1 gelöst.
Vorteilhafte Ausgestaltungen sind Gegenstand der Unteransprüche.
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Erfindungsgemäß ist eine
Mikro- oder Nano-Faser oder -Hohlfaser vorgesehen, die durch ein Magnetfeld
anregbare Teilchen enthält,
wobei die Faser oder Hohlfaser in einem flüssigen, insbesondere wässrigen,
Medium löslich
ist. Erfindungsgemäß sind die
die Fasern bzw. Hohlfasern, welche die durch ein Magnetfeld anregbaren
Teilchen enthalten, körperverträglich und
im menschlichen oder tierischen Körper abbaubar und liegen bevorzugt
in lysierbarer, d.h. auflösbarer,
peptisierbarer, d.h. von Gelen in Sole rückverwandelbarer, Form vor,
sei synthetisch hergestellt oder in natürlicher Form. Als durch ein
Magnetfeld anregbare Teilchen kommen ausdrücklich bevorzugt magnetische
und paramagnetische Kristalle in Frage, vorzugsweise Magnetit-Kristalle.
Neben Magnetit-Kristallen kommen als durch ein Magnetfeld anregbaren
Teilchen auch ferromagnetische kohlenstoff-basierende Strukturen,
die nur p- und s-Elektronen enthalten, in Frage.
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Im
Unterschied zum in der o.g.
DE 103 17 079 A1 offenbarten Speicher, welcher
im hohlen Innenraum Wirkstoffe, worunter auch Magnetit, also magnetisierbare
Teilchen, sein kann, enthalten kann, sind erfindungsgemäß die durch
ein Magnetfeld anregbaren Teilchen insbesondere direkt im Material der
Faser/Hohlfaser und nicht notwendigerweise – jedoch gegebenenfalls auch – in einem
durch eine lockere Schüttung
aufgefüllten
Hohlraum angeordnet. Dies ermöglicht
eine konkrete Beeinflussung der Auflösung des Materials und somit
auch des Zeitpunktes der Freisetzung der im Material und/oder in
einem Hohlraum gespeicherten Inhaltsstoffe, wobei es sich insbesondere
bevorzugt um medizinische Wirkstoffe handelt. Zusätzlich zu
den magnetisierbaren Teilchen im Material, welches eine Faser- oder
Hohlfa ser bildet, können
auch im Inneren, insbesondere im Inneren einer Hohlfaser, magnetisierbare
Teilchen vorgesehen sein, die bevorzugt gezielt freigesetzt werden sollen,
wobei die Hohlfaser per se auch geformt sein kann, wie in der
DE 103 17 079 A1 beschrieben,
deren Offenbarungsgehalt in Hinblick auf die Gestalt der Hohlfaser
und die Herstellung derselben ausdrücklich mit einbezogen wird.
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Die
durch ein Magnetfeld anregbare Teilchen sind bevorzugt von mindestens
einer Protein Schicht umgeben, insbesondere von einer TNF Protein
(Tumor Nekrose Faktor Protein) Schicht. Bevorzugt ist außerhalb
der TNF Protein Schicht eine weitere Protein Schicht vorgesehen.
Neben den durch ein Magnetfeld anregbare Teilchen sind vorzugsweise
auch Silizium-Partikel gemeinsam mit oder unabhängig von den durch ein Magnetfeld
anregbare Teilchen innerhalb entsprechender Protein Schichten angeordnet.
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Die
durch ein Magnetfeld anregbaren Teilchen, die in der Faser oder
Hohlfaser, insbesondere im Material, welches die Faser bzw. Hohlfaser
bildet, enthalten sind, weisen bevorzugt einen mittleren Außendurchmesser
von 10 nm bis 70 nm auf.
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Die
Faser oder Hohlfaser weist bevorzugt einen hydraulisch gleichwertigen
Außendurchmesser von
100 nm bis 700 nm auf.
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Der
Innendurchmesser einer Hohlfaser beeinflusst bei beidseitig offenem,
gefülltem
Hohlraum neben der Zeit, in welcher die Hohlfaser aufgelöst wird,
die Zeit und die Funktion f(Menge/Zeit) für eine Freisetzung der Teilchen.
So können
gezielt am Anfang (viel Zeit zur räumlichen Verteilung) und am Ende
(Ort der Freisetzung entspricht dem Zielort) Spitzen bei der Freisetzung
gesetzt werden, wodurch die Verteilung der Inhaltsstoffe optimiert
werden kann.
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Die
Faser oder Hohlfaser enthält
als ein Bestandteil ihres Materials bevorzugt neben den durch ein
Magnetfeld anregbaren Teilchen ein Chemotherapeutikum und/oder einen
viruziden und/oder bakterioziden und/oder fungiziden Wirkstoff.
Als viruzider Wirkstoff kommt bevorzugt mit Bor dotierter Diamant auf
einem Siliziumträger
in Frage.
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Die
Faser oder Hohlfaser besteht bevorzugt aus Harnstoff mit Stärke und/oder
Gelen und/oder Solgelen und/oder Zucker und/oder Proteinen und/oder
Agar-Agar und/oder Polymeren und/oder Co-Polymeren.
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Das
Material der Faser oder Hohlfaser enthält bevorzugt neben den durch
ein Magnetfeld anregbaren Teilchen elektrisch leitende und wärmeleitende
nanoskalige Partikel.
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Das
Material der Faser oder Hohlfaser enthält bevorzugt durch ein Magnetfeld
anregbaren Teilchen Aminosilan und/oder Aminosilizium und/oder Diatomeen
und/oder Apatit und/oder Silizium.
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Bevorzugt
ist die Faser oder Hohlfaser in einem flüssigen Medium bei einem pH-Wert von 3 bis 7,
insbesondere von 4 bis 6, und Temperaturen von 35°C bis 45°C, insbesondere
von 36°C
bis 42°C,
löslich,
wobei die durch ein Magnetfeld anregbaren Teilchen freigesetzt werden.
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Die
Herstellung der Faser oder Hohlfaser kann mittels Spinnen oder mittels
Wickeln aus einer entsprechend zugeschnittenen Folie erfolgen.
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Bevorzugt
wird die durch ein Magnetfeld anregbare Teilchen enthaltende Mikro- oder Nano-Faser
oder -Hohlfaser als Bestandteil eines Arzneimittels zur Hyperthermie
und/oder Thermoablation im Rahmen einer Krebstherapie verwendet.
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Im
Folgenden ist die Erfindung anhand von Ausführungsbeispielen, teilweise
unter Bezugnahme auf die beiliegende Zeichnung im Einzelnen näher erläutert. In
der Zeichnung zeigen:
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1 einen
schematisch dargestellten Schnitt quer durch eine Nano-Hohlfaser gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel,
und
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2 einen
schematisch dargestellten Schnitt quer durch eine Nano-Faser gemäß dem zweiten
Ausführungsbeispiel.
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Gemäß dem ersten
Ausführungsbeispiel
ist eine Nano-Hohlfaser 1 mit einem hydraulisch gleichwertigen
Außendurchmesser
von ca. 600 nm und einer Wandstärke
von ca. 100 nm vorgesehen, welche in ihrem Lumen, d.h. dem beidseitig
offenen Hohlraum 2, Magnetit-Kristalle 3 mit einem
mittleren Durchmesser von 10 nm bis 70 nm enthält. Die Hohlfaser 1 besteht
aus Harnstoff in Verbindung mit Agar-Agar, wobei in der Wand der
Hohlfaser 1 nanoskalige Silizium-Partikel eingelagert sind.
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Ferner
sind in der Wand der Hohlfaser 1 neben den nanoskaligen
Silizium-Partikeln ebenfalls Magnetit-Kristalle 3 enthalten,
welche vorliegend denen im Hohlraum 2 entsprechen.
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Sowohl
die Magnetit-Kristalle 3 – im Hohlraum der Hohlfaser 1 wie
auch in deren Wandung – als
auch die Silizium-Partikel sind von zwei Protein Schichten umgeben, wobei
es sich bei der inneren Protein Schicht um eine Schicht aus TNF
Protein handelt.
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Gemäß dem in 2 schematisch
dargestellten zweiten Ausführungsbeispiel
ist eine (Voll-)Faser 1 mit einem Durchmesser von 500 nm vorgesehen,
wobei in das Material, aus welchem die Faser 1 besteht
Magnetit-Kristalle 3 mit einem mittleren Durchmesser von
30 nm bis 50 nm eingelagert sind. Diese sind derart hierin verteilt,
dass die Magnetit-Kristall-Dichte in der Mitte der Faser am größten ist
und zum Umfang hin abnimmt, so dass direkt an der Außenwand
kaum Magnetit-Kristalle vorhanden sind. In dieser Weise sind auch
Silizium-Partikel mit eingebunden. In diesem Fall sind sowohl die
Magnetit-Kristalle 3 als auch die Silizium-Partikel von
mehreren Protein Schichten umgeben, wobei es sich bei der innersten
Protein Schicht wiederum um eine Schicht aus TNF Protein handelt.
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Derartige
Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern werden bevorzugt für die Hyperthermie verwendet,
wobei zusammen mit einer Flüssigkeit, z.B.
mit einer in der Chemotherapie üblicherweise verwendeten
Flüssigkeit,
bevorzugt auf eine bestimmte Länge
oder einen bestimmten Längenbereich
gekürzte
Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern bevorzugt direkt in Gewebe
mit einem Tumor gespritzt werden. Die Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern
sind hierbei bevorzugt zudem viruzid, um eine mögliche Virus-Infektion zu verhindern.
Hierbei sind die durch ein Magnetfeld anregbaren Teilchen, die in
den Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern enthalten sind, oder
aber die Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern selbst an ihren
Oberflächen
an bestimmte Krebszellentypen adaptiert oder bevorzugt sogar auf
die Zellen eines patientenindividuellen Tumors ausgerichtet.
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Die
Mikro- oder Nano-Fasern oder -Hohlfasern, insbesondere aber die
durch ein Magnetfeld anregbaren Teilchen, die in den Mikro- oder
Nano-Fasern oder -Hohlfa sern enthalten sind, binden spezifisch an
den Krebszellen. Wird ein externes magnetisches Wechselfeld angelegt,
so werden selektiv die durch ein Magnetfeld anregbaren Teilchen
aufgeheizt, wodurch die Tumorzellen entweder gegenüber einer
Strahlen- und/oder Chemotherapie geschwächt (Hyperthermie) oder direkt
abgetötet
(Thermoablation) werden. Durch das externe magnetische Wechselfeld
können
individuelle Erfordernisse und Verträglichkeiten des Patienten berücksichtigt
werden.
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Für die Herstellung
mittels Spinnens werden sehr kleine, vorzugsweise nanoskalige Partikel
in Pulverform, wobei auch besagte magnetisierbaren Teilchen einen
Teil hiervon bilden, bereitgestellt, und vorliegend mit Harnstoff
und Agaragar vermischt und in Wasser gelöst, wodurch sich eine extrudierfähige Masse
bildet, die ständig
umgerührt
wird. Die Masse wird anschließend
durch einen Spinnkopf extrudiert. Die Verarbeitung kann kontinuierlich
erfolgen, d.h. die Herstellung einer in einer Richtung endlosen
Folie, aber auch Faser oder Hohlfaser, ist möglich.
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Als
andere Materialien sind insbesondere lysierfähige Polymere, Biopolymere,
Cysteine, Gelatinen, Stärke,
Polyvinylalkohol, Proteine, Fette verwendbar, wie auch alle hautbildenden
oder filmbildenden biokompatiblen Materialien. Derartige Materialien
binden nanoskalige Feststoffe löslich
und sind zur Herstellung von Fasern etc. geeignet. Sie sind ferner
körperverträglich und
zudem depositionsfähig.
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Nach
dem Extrudieren bildet sich innerhalb kürzester Zeit jeweils eine dünne Hautschicht
auf den Außenseiten
der Rohfolie, die ein Ankleben verhindert und die Transportierbarkeit
und Weiterverarbeitbarkeit der Rohfolie erleichtert. Im Anschluss
an das Extrudieren kann die leicht angetrocknete grüne Folie,
behandelt werden, also beispielsweise gestreckt oder in sonstiger
Weise umgeformt werden, so dass insbesondere die Dicke (und somit
auch die spätere
Dosierung) verringert werden kann. Die Folie weist vorliegend Dickenschwankungen
von maximal 6% auf, d.h. sie ist im Wesentlichen gradientenfrei ausgebildet.
Die Dicke der Folie beträgt
gemäß dem vorliegenden
Ausführungsbeispiel
200 nm.
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Für die Herstellung
von Hohlfasern kann die Folie im grünen Zustand in Streifen geschnitten
und zu Hohlfasern gewickelt werden, wobei die Streifenseiten mit
den benachbarten Streifenseiten verbunden werden, wofür bspw.
ein Bindemittel, insbesondere das gleiche, das auch für die Herstellung
der Folie verwendet wurde, verwendet werden kann, um die Oberfläche der
Streifenseite anzulösen,
so dass ein Verkleben möglich
ist und eine – möglichst
später nicht
erkennbare – Naht
entsteht. Die Naht kann bei einem Zusammenrollen entlang der Längsachse
des Streifens parallel zur Längsachse
der Hohlfaser verlaufen. Alternativ kann die Naht auch wendelförmig verlaufen.
Die so hergestellte Hohlfaser kann bspw. einen Außendurchmesser
von ca. 700 nm aufweisen.
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Gemäß einer
alternativen Ausführungsform wird
keine Folie sondern direkt eine entsprechende Hohlfaser extrudiert,
wobei ein Luft, Dampf oder ein sonstiges Gas oder Gasgemisch in
den Hohlraum eingeblasen wird, um ein Verkleben zu verhindern und
in Verbindung mit der Extrudiergeschwindigkeit die Wandstärke und
den Durchmesser zu beeinflussen. Die Hohlfaser weist vorliegend
nach dem Trocknen einen hydraulisch gleichwertigen Außendurchmesser
von 700 nm und eine Wandstärke
von 200 nm auf.
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Im
Rahmen des Extrudierens einer Hohlfaser kann in den Hohlraum direkt
ein anderes Material eingefüllt
werden. Dies erfolgt bevorzugt mittels eines entsprechend ausgebildeten
Spinnkopfes mit mehreren Düsen, Ebenfalls
können
verschiedene Materialien durch den Spinnkopf extrudiert werden, so
dass der Wirkstoff als Kernmaterial und die Verpackung mit den magnetisierbaren
Teilchen als Mantelschicht in einem Arbeitsgang hergestellt werden
können.
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Gemäß einer
Variante werden zwei C-förmige
Fasern hergestellt, der Innenraum einer der Fasern, im Folgenden
als erste Faser bezeichnet, mit einem Wirkstoff gefüllt und
anschließend
die C-förmigen
Fasern miteinander derart verbunden, dass die Öffnung der gefüllten, ersten
Faser durch die zweite Faser verschlossen ist, welche die erste
Faser teilweise umgreift, so dass ein sicherer Verbund gewährleistet
ist. Dabei kann eine oder beide der C-förmigen Fasern durch ein Magnetfeld
anregbare Teilchen enthalten.