BR0015802B1 - Sistema de administração de contraceptivo transdérmico, e, método para produzir um sistema de administração de contraceptivo transdérmico - Google Patents

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“SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DE CONTRACEPTIVO

TRANSDÉRMICO, E, MÉTODO PARA PRODUZIR UM SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO DE CONTRACEPTIVO TRANSDÉRMICO” FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se a um novo sistema de controle da fertilidade transdérmico para fêmeas e um processo para controlar a fertilidade. O sistema envolve unidades de dosagem de absorção transdérmica, adaptadas para adesão ao indivíduo do sexo feminino, projetadas para controle ou prevenção da fertilidade de uma gravidez indesejada. Além disso, a invenção refere-se a um método para controlar a fertilidade pela utilização de um sistema transdérmico de aplicação de uma série de unidades de dosagem de matriz polimérica transdérmicas, tendo dissolvidas ou microdispersas na camada matriz quantidades de dosagem eficazes de um estrogênio, preferivelmente etinil estradiol, e uma progestina, preferivelmente levonorgestrel. O sistema é um aperfeiçoamento da técnica anterior, porque ele tem uma melhorada taxa de administração de levonorgestrel, que é tipicamente impermeável na pele. A taxa de administração melhorada permite um reduzido tempo de permeação na pele dos agentes ativos, permitindo que altos níveis sangüíneos dos hormônios supram suficiente e adequada contracepção. Um tamanho reduzido do emplastro transdérmico pode ser utilizado por causa da melhorada taxa de administração de levonorgestrel.

Tipicamente, combinações de estrogênio sintético e progestina sintética foram usadas no passado em formas de dosagem oralmente administradas para controlar a fertilidade. Se uma combinação natural de estrogênio (17 beta estradiol) e progestina (progesterona) for para ser usada nas pílulas contraceptivas orais, doses muito grandes destes dois hormônios serão necessárias por causa do metabolismo de primeira passagem hepático muito extenso dos dois hormônios no fígado. Os produtos metabólicos resultantes com freqüência provocam indesejados efeitos colaterais. Portanto, uma combinação de progestina e estrogênio sintéticos é empregada para superar as deficiências.

Embora a combinação de progestina e estrogênio sintéticos seja muito eficaz na supressão da ovulação, certos efeitos colaterais indesejáveis são ainda prevalescentes com este tipo de contraceptivo oral. A incidência de distúrbios vasculares tromboembólicos e relacionados, incluindo acidente vascular cerebral e infarto miocárdico, é mais elevada em mulheres utilizando contraceptivos orais; o risco relativo pode ser onze vezes maior em usuários, em comparação com uma população de controle. Além disso, o risco aumenta pronunciadamente em mulheres acima de 35 anos de idade. C) uso de contraceptivo tem também sido associado com evidência aumentada de tumores benignos do fígado e um risco aumentado de doença da vesícula biliar. Adicionalmente, anormalidades fetais podem resultar se a mãe continuar a tomar a pílula após ficar grávida. Finalmente, algumas possíveis porém não provadas complicações de uso de contraceptivo incluem câncer de mama e câncer do útero, cerviz e vagina.

Um sistema de controle de fertilidade ideal e aceitável pelo paciente deve prover as seguintes vantagens: efeito colateral minimizado, aumentada facilidade de administração, rápido término de tratamento e melhorada complacência do paciente. Nos últimos anos, considerável atenção foi dirigida ao desenvolvimento de sistemas de administração de controle de fertilidade implantáveis, intrauterinos, cervicais ou vaginais, para prover uma administração prolongada e controlada dos hormônios esteróides ao corpo, para obter-se controle da fertilidade.

Por outro lado, a absorção de farmacêuticos através da pele, isto é, administração transdérmiea de droga, provê evitaçao de muitos efeitos colaterais indesejáveis. Especificamente, a administração de droga controlada por taxa transdérmiea provê: (i) evitaçao do risco e inconveniência de terapia intravenosa e da variabilidade de absorção e metabolismo associados com a terapia oral; (ii) a continuidade de administração da droga, permitindo o uso de um agente farmacologicamente ativo com curta meia-vida biológica; (iii ) obtenção de eficácia com mais baixa dosagem diária total da droga, uma vez que há reduzida degradação do sistema digestivo; (iv) menos chance de super ou subdosagem; (v) provisão de um regime de medicação simplificado; e (vi) possibilidade de rapidamente terminar a infusão da droga, se necessário, pela remoção do sistema de administração de droga da superfície da pele.

Portanto, é altamente desejado que sejam providos sistemas transdérmicos que permitam 1) uso de estrogênio sintético ou natural, 2 ) uso de altos níveis de progestina, 3) uso de um número mínimo de unidades de dosagem para cada ciclo menstruai e 4) que forneçam níveis suficientemente altos dos hormônios estrogênio e progestina, para prover alta confiança de controle da fertilidade, sem uma elevada quantidade de indesejados produtos degradativos metabólieos ou químicos.

Nos últimos anos, vários sistemas de administração de eontraceptivo transdérmico para controle da fertilidade em fêmeas foram desenvolvidos. A Patente US No. 5.567.922 descreve a administração de um estrogênio natural, 17-beta estradiol, ou etinil estradiol ou uma combinação deles com uma quantidade de progestrogênio ou uma progestina natural, em uma unidade de dosagem compreendendo uma camada de apoio e uma camada polimérica adesiva de poiiacriiato contígua, que libera os hormônios. A Patente US No. 5.296.230 descreve uma unidade de dosagem de matriz polimérica transdérmica de controle da fertilidade, compreendendo uma camada de apoio e uma camada em disco de matriz polimérica, que é aderida à camada de apoio, compreendendo quantidades de dosagem microdispersas de hormônios estrogênio e progestina, a camada em disco de matriz polimérica tendo uma superfície de cerca de 20 cm2. A Patente US No. 5.7S8.9S3 descreve uma unidade de dosagem polimérica transdérmica, uma camada de apoio e uma camada reservatório, a camada reservatório tendo múltiplas regiões que contatam a pele durante o uso e, opcionalmente, contêm diferentes agentes terapêuticos farmacêuticos provendo uma taxa variável de absorção. A Patente US No. 5.762.956 descreve um dispositivo de administração de contraceptivo transdérmico e um método de controle da fertilidade utilizando o dispositivo. O sistema compreende uma camada de apoio e uma matriz polimérica adesiva, que tem dispersos nela hormônios eficazes para controlar a fertilidade, bem como uma combinação de intensific-adores de permeação na pele. A matriz polimérica adesiva provê um local para onde os hormônios e os intensificadores de permeação na pele são dispersos mas também serve para aderir o sistema de administração em contato íntimo com a pele do indivíduo sendo tratado, para permitir que os hormônios sejam absorvidos transdermicamente. Tipicamente cerca de 300 a 400 pg/ml de levonorgestrel são liberados dentro da corrente sanguínea dentro de um período de tempo adequado. Verificou-se que este nível de levonorgestrel, liberado dentro da corrente sangüínea por via transdérmica durante o período de tempo indicado, pode ser insuficiente para eficaz e seguro controle da fertilidade. A presente invenção é um melhoramento em relação às deficiências da técnica anterior pelo fato de que ela provê elevados níveis de soro de levonorgestrel e um perfil desejado de levonorgestrel para contracepção e desejados nível e perfil de etinil estradiol, enquanto mantendo mínimos efeitos colaterais.

SUMÁRIO PA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um melhorado sistema de administração de contraceptivo transdérmico de controle da fertilidade (TCDS) e a um método de controle da fertilidade utilizando o TCDS da presente invenção. O sistema compreende uma camada de apoio, e uma matriz polimérica adesiva que tem dispersos nela hormônios eficazes para controlar a fertilidade, bem como uma combinação eficaz de intensificadores de penneação na pele e matriz polimérica adesiva, para aumentar a taxa de permeaçâo da droga através da pele. Bem como provendo a matriz dentro da qual os hormônios e os intensificadores de permeaçâo na pele são dispersos, a matriz polimérica adesiva também servindo para aderir o sistema de administração em contato íntimo com a pele do indivíduo sendo tratado, para permitir que os hormônios sejam absorvidos transdermicamente. Os tipos e quantidades específicos de intensificadores de permeaçâo na pele, polímero adesivo e plastificante aumentam a taxa de liberação de hormônio, desse modo reduzindo o tempo de liberação da pele, provendo uma alta taxa de administração dos hormônios.

Preferivelmente, os materiais usados para a camada de apoio são laminados de tais filmes polimérieos com ou sem uma folha metálica tal r como uma tolha de alumínio. E ainda preferido que a camada de apoio seja de uma espessura de cerca de 10 a cerca de 300 mícrons. Preferivelmente, a espessura será de cerca de 20 a cerca de 150 mícrons e, mais preferivelmente, será de cerca de 30 a cerca de 100 mícrons.

Prefere-se que a matriz polimérica adesiva seja fabricada de polímeros adesivos biologicamente aceitáveis, tais como polímeros adesivos poliacrílieos, polímeros adesivos de silicone ou polímeros adesivos de poliisobutileno. Preferivelmente, a camada de polímero adesivo é fabricada de um adesivo de poliacrilato. Mais preferivelmente, o adesivo de poliacrilato será de fórmula geral: em que x representa o número de unidades de repetição suficientes para prover as desejadas propriedades do polímero e R é H ou um grupo (Cl-CIO) alquila inferior, escolhido do grupo consistindo de etila, butila e etilexila.

Muitíssimo preferivelmente, a matriz polimérica adesiva da presente invenção compreende um copolímero adesivo de poliacrilato, em que R é um grupo 2-etilexila e o comonômero é acetato de vinila (cerca de 3 - 60% p/p). A matriz polimérica adesiva é sólida e dimensionalmente estável, porém é preferivelmente delgada, p. ex., de cerca de 10 a cerca de 200 mícrons, preferivelmente de cerca de 20 a cerca de ISO mícrons e muitíssimo preferivelmente de cerca de 30 a cerca de 150 mícrons de espessura.

Prefere-se que os hormônios utilizados no sistema da presente invenção compreendam um estrogênio escolhido do grupo consistindo de 17- beta estradiol, etinil estradiol e seus derivados biocompatíveis. A matriz polimérica adesiva da presente invenção compreende ainda um umectante/plastificante regulador da umidade ou modificador da permeabilidade disperso nele. Os umectantes/plastificantes convencionais conhecidos na indústria farmacêutica podem ser utilizados. Preferivelmente, o umectante/plastificante será um plastificante. Muitíssimo preferivelmente ele será polivinil pirrolidona/acetato de vinila, com um peso molecular de cerca de 50.0()0. A inclusão de umectante/plastifícante serve para controlar a rigidez da matriz polimérica, bem como atuando como um umectante regulador da umidade. A incorporação de um umectante na matriz polimérica adesiva peimite que o TCDS absorva umidade na superfície da pele, o que, por sua vez, ajuda a reduzir a irritação da pele e a impedir que o TCDS caia durante uso de longo termo (tal como 7 dias) do TCDS. A quantidade de umectante/plastifícante a ser utilizada preferivelmente será de cerca de 0 a 10,0. Mais preferivelmente, a quantidade do umectante/plastifícante utilizada será menor do que 5%, p. ex., cerca de 1,0% da matriz polimérica adesiva total.

Os intensificadores da permeação na pele utilizados na presente invenção consistem de uma combinação de sulfóxido de dimetila (DMSO), um éster de álcool graxo de ácido láctico e éster de (Cl - C4) alquila inferior de ácido láctico. Preferivelmente, o intensificador é uma mistura de DMSO com lactato de laurila (disponível como Ceraphil 31 da Van Dyk Chem. Co., Belleville, N. ,T.), lactato de etila e ácido cáprico, um ácido graxo de cadeia reta. O ácido cáprico tem uma fórmula empírica de Cm H20 O: e um peso molecular de 172. É descrito nas Patentes US Nos. 2.918.494 e 2.964.546. O Requerente fez uma surpreendente verificação de que a combinação única de intensificadores de permeação na pele, especialmente incluindo ácido cáprico, com o polímero adesivo e plastificante utilizados na presente invenção, quando homogeneamente dispersos na matriz polimérica adesiva em uma relação particular de cerca de 2:0:1:1:0,S a 6:1:1:0,8, preferivelmente 4:1:1:0,8, respectivamente, atua para solubilizar o estrogênio e progestina dispersos, assim grandemente aumentando a quantidade dos hormônios dissolvidos no TCDS, 0 que pode resultar em maior permeação na pele. O Requerente também verificou que a combinação de intensificador de permeação na pele preferida também aumenta a pegajosidade e a adesão do TCDS. A mistura de permeação na pele estará presente na matriz polimérica adesiva em uma quantidade eficaz de até 30% a cerca de 60% p/p da matriz total e, preferivelmente, a cerca de 43'% p/p da matriz.

Opcionalmente, uma camada adesiva adicional pode ser formada usando-se 0 mesmo ou um diferente polímero adesivo que seja também biocompatível e colocado em contato íntimo com a superfície da camada polimérica adesiva contendo hormônio. Esta camada adesiva pode conter um ou mais agentes eficazes intensificadores da absorção transdérmica ou serem livres destes agentes.

As camadas poliméricas adesivas podem ser formadas por qualquer método aceitável disponível na técnica, tal como pulverização, moldagem ou laminação por solvente. A concentração dos intensificadores de permeação na pele pode ser reduzida na porção da camada polimérica adesiva, como seja necessário se menos do que a adesão desejada for realizada, aplicando-se a porção de superfície de camada adesiva separadamente, em que a composição adesiva tenha uma mais baixa concentração de intensificadores de permeação na pele. A invenção provê ainda um método para controlar a fertilidade, pela aplicação de uma série dos sistemas de administração contraceptivos transdérmicos à pele de um indivíduo a ser tratado, por meio do que ditos hormônios contidos ali são transdermicamente administrados em uma quantidade eficaz para evitar a gravidez.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é uma ilustração da estrutura física (vista lateral) do emplastro TCDS formulado e fabricado no Exemplo 1. A Figura 2 é uma representação gráfica dos perfis de permeação na pele in vitro tanto do etinil estradiol como do levonorgestrel, como administrados pela formulação de emplastro TCDS e testados em pele de cadáver humano. A Fig. 3 é uma representação gráfica dos perfis de soro dos níveis de etinil estradiol, que resultaram da aplicação semanal uc urna peça de λ emplastro TCDS de 7,5 cm em indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A Fig. 4 é uma representação gráfica dos perfis de soro dos níveis de etinil estradiol que resultaram da aplicação semanal de uma peça de emplastro TCDS de 10 cm2 aos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A Fig. 5 é uma representação gráfica dos perfis de soro dos níveis de etinil estradiol que resultaram da aplicação semanal de uma peça de emplastro TCDS de 12,5 cm2 aos indivíduos do Grupo A, B ou C, respeetivamente. A Fig. ó é uma representação gráfica dos perfis de soro de levonorgestrel, que resultaram da aplicação semanal de uma peça de emplastro TCDS de 7,5 cm2 aos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A Fig. 7 é uma representação gráfica dos perfis de soro de levonorgestrel, que resultaram da aplicação semanal de uma peça de emplastro TCDS de 10 cm" aos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A Fig. 8 é uma representação gráfica dos perfis de soro de levonorgestrel, que resultaram da aplicação semanal de uma peça de emplastro TCDS de 12,5 cm2 aos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a um sistema de administração de contraceptivo transdémiico (TCDS), compreendendo uma camada de apoio e uma matriz polimérica adesiva que tem dispersos nela hormônios eficazes para controlar a fertilidade, bem como uma combinação de intensificadores de permeação na pele e um polímero adesivo. É um aperfeiçoamento em relação ao sistema de administração de contraceptivo transdérmico descrito na Patente US No. 5.762.956, ‘patente ‘956’, que é incorporada aqui por referência. A patente ‘956 descreve o uso dos hormônios, preferivelmente 17-beta-estradiol e levonorgestrel, dispersos em uma solução compreendendo um poliol, tal como polietileno glicol e uma combinação de intensificadores da permeabilidade, tais como sulfóxido de dimetila, um éster de (C8-C20) álcool graxo do ácido láctico, tal como lactato de laurila (Ceraphil 31), um éster de ( C1-C4) alquila inferior do ácido láctico, isto é, lactato de etila. Os intensificadores da permeação na pele estão tipicamente presentes em uma relação em peso de 2,5 a 5:2:1 a cerca de 4:1:1. A quantidade total da mistura intensificadora pode ser de até cerca de 10 - 60 % p/p da matriz polimérica. O umeetante e/ou plastificante, polietileno glicol, pode estar presente em quantidades de zero a cerca de 24% com base no peso da matriz polimérica adesiva.

Ao produzir o TCDS da patente '956, cerca de uma parte dos hormônios totais é adicionada a cerca de 75 partes do polímero adesivo de poliacrilato na produção da matriz polimérica. O polímero adesivo é Duro Tak S7-2Ü97. O emplastro de administração transdérmica da patente ‘956 foi mostrado administrar cerca de 300 - 400 pg/ml de levonorgestrel, como λ medido na corrente sangüínea com um emplastro de 20 cm" durante um período de tempo de 21 dias. A presente invenção provê uma taxa aumentada de liberação de honnõnio, desse modo provendo uma alta taxa de administração dos hormônios. Os níveis de levonorgestrel excedem o nível de 200 - 600 pg/ml necessários para contracepção e os níveis de 400 pg/ml obtidos pelo sistema descritos na patente ‘956. Na realidade, níveis superiores a 2000 (Cmáx) pg/ml são alcançados com o sistema da presente invenção quando utilizando- se um emplastro de 10 em", que é um aumento de diversas vezes em relação aos níveis mostrados na patente ‘956. Além disso, os níveis de etinil estradiol variam cerca de 35 a 75 pg/ml, desse modo provendo contracepção eficaz nas mulheres. Os níveis de soro dos hormônios resultantes da presente invenção são obtidos utilizando-se um emplastro relativamente pequeno, 7,5 a 12,5 2 i cm em uma área, preferivelmente de 10 cm", o que aumenta a conveniência do usuário.

Camada de Apoio A camada de apoio pode ser produzida de qualquer material adequado, que seja impermeável aos hormônios da matriz polimérica adesiva. A camada de apoio serve como uma cobertura protetora para a camada matriz e provê também uma função de suporte. O apoio pode ser formado a fim de que seja essencialmente a camada de mesmo tamanho que a matriz polimérica adesiva contendo hormônio ou possa ser de dimensão maior para que possa estender-se além do lado da matriz polimérica adesiva ou sobrepor-se ao lado ou lados da matriz polimérica adesiva contendo hormônio e então possa estender-se para fora de uma maneira que a superfície da extensão da camada de apoio possa ser a base para um meio adesivo. Para aplicações de longo termo, p. ex., por sete dias, podería ser desejável utilizarem-se laminados de apoio microporosos e/ou respiráveis, de modo que a hidratação ou maeeração da pele possa ser minimizada.

Exemplos de materiais adequados, para produzir a camada de apoio, são filmes de polietileno, polipropileno, poliuretano, polivinilcloreto, poliésteres tais como polifetileno ftalato) de alta e baixa densidades, folhas metálicas, laminados de folha metálica de tais filmes poliméricos e similares.

Preferivelmente, os materiais usados para a camada de apoio são laminados de tais filmes poliméricos com uma folha metálica tal como folha de alumínio. Em tais laminados, um filme polimérico do laminado usualmente estará em contato com a matriz polimérica adesiva. A camada de apoio pode ser de qualquer espessura apropriada que forneça as desejadas funções protetoras e de suporte. Uma espessura adequada será de cerca de 10 a cerca de 300 mícrons. Preferivelmente, a espessura será de cerca de 20 a cerca de 15 mícrons e, mais preferivelmente, será de cerca de 30 a cerca de 100 mícrons.

Camada Polimérica Adesiva Geralmente, aqueles polímeros usados para formar a camada polimérica adesiva biologicamente aceitável são aqueles capazes de formarem filme ou revestimentos delgados, através dos quais os hormônios possam passar em uma taxa controlada. Os polímeros adequados são biológica e farmaceuticamente compatíveis, não alergênicos e insolúveis em e compatíveis com fluidos ou tecidos corporais com que o dispositivo é contatado. O uso de polímeros insolúveis deve ser evitado, uma vez que a dissolução ou erosão da matriz afetaria a taxa de liberação dos hormônios bem como a capacidade da unidade de dosagem permanecer no lugar para conveniência de remoção.

Materiais exemplificativos para fabricar a camada polimérica adesiva incluem polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros de etileno/acetato de vinila, elastômeros de silicone, especialmente os polidimetilsiloxanos de grau médico, borracha de neoprene, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorado, cloreto de polivinila, copolímero de cloreto de vinila-acetato de vinila, polímeros de polimetacrilato reticulados (hidro-gel), cloreto de polivinilideno, polifetileno tereftalato), borracha butílica, borrachas de epicloroidrina, copolímeros de álcool etilenovinílico. copolímeros de etileno- viniloxietanol; copolímeros de silicone, por exemplo, copolímeros de polissiloxano-policarbonato, copolímeros de oxido de polissiloxanopolietileno, copolímeros de polissiloxano-polimetacrilato, copolímeros de polissiloxano-alquileno (p. ex., copolímeros de polissiloxano- etilenossilano) e similares; polímeros de celulose, por exemplo, metil ou etil celulose, hidroxipropil metil celulose e ésteres de celulose; poliearbonatos; politetraíluoroetileno; e similares.

Preferivelmente, a matriz polimérica adesiva biologicamente aceitável deve ser selecionada de polímeros com temperaturas de transição vítrea abaixo da temperatura ambiente. C) polímero pode mas não precisa necessariamente ter um grau de cristalinidade em temperatura ambiente. As unidades ou locais monoméricos de reticulação podem ser incorporados dentro de tais polímeros. Por exemplo, monômeros de reticulação que podem ser incorporados dentro de polímeros de poliacrilato, que proveem locais para os monômeros de reticulação para polímeros de poliacrilato, incluem ésteres polimetacrílicos de polióis, tais como diacrilato e dimetacrilato de butileno, trimetacrilato de trimetilol propano e similares. Outros monômeros que proveem tais locais incluem aerilato de alila, metaerilato de alila, maleato de dialila e similares.

Preferivelmente, a matriz polimérica adesiva compreende um polímero adesivo de poliacrilato de fórmula geral (I): em que x representa o número de unidades de repetição suficientes para prover as desejadas propriedades no polímero adesivo e R é H ou uma (Cl - CIO) alquila inferior, tal como etila, butila, 2-etilexila, octila, decila e similares. Mais preferivelmente, a matriz polimérica adesiva compreende um camada adesiva de poliacrilato que compreende um monômero de 2-etilexil aerilato e aproximadamente 50-60 % p/p de acetato de vinila como um comonômero. Um exemplo de copolímero adesivo de poliacrilato, para uso na presente invenção, inclui mas não é limitado àquele vendido sob o nome comercial de Duro Tak S7-409S pela National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N.J., que compreende uma certa percentagem de comonômero de vinil acetato. A. Hormônios Os hormônios específicos que podem ser dispersos na matriz polimérica adesiva incluem quaisquer hormônios que sejam capazes de controlar a fertilidade e de serem transdermicamente administrados. Com a liberação controlada do hormônio em uma taxa relativamente constante durante um período prolongado, tipicamente diversos dias e preferivelmente uma semana, o indivíduo recebe o benefício de uma infusão constante das quantidades de hormônio de controle da fertilidade durante um período prolongado. Preferivelmente, os hormônios utilizados serão realmente uma combinação de tanto um componente progestina como de um componente estrogênio. r E presentemente preferido utilizar-se etinil estradiol. Ele é um hormônio sintético e comumente transdermicamente administrado por um sistema adaptável desta invenção em uma taxa diária desejável, enquanto simultaneamente uma progestina presentemente preferida, o levonorgestrel altamente ativo, sendo transdermicamente absorvido em uma desejável taxa diária. O etinil e o levonorgestrel são compatíveis e podem ser dispersos no polímero formador de camada matriz. Convencionalmente, uma unidade de dosagem transdérmica, projetada para terapia de uma semana, é requerida para administrar pelo menos cerca de 20 mcg/dia de levonorgestrel (ou uma quantidade eficaz equivalente ou outra progestina) e 10-50 mcg/dia de etinil estradiol (ou uma quantidade eficaz equivalente de outro estrogênio). Essa quantidade de progestina acredita-se ser necessária para inibir a ovulação e essa quantidade de estrogênio acredita-se ser necessária para manter a fisiologia e características fêmeas normais. Na presente invenção, a quantidade de levonorgestrel transdermicamente administrada é preferivelmente 30 meg. Por dia, durante mais do que um dia a cerca de uma semana com um dispositivo de administração transdérmica de 10 cm" em vez de 20 mcg por dia. O etinil estradiol ou equivalente é transdermicamente administrado em uma taxa de cerca de 10 mcg por dia a cerca de 50 mcg por dia.

Derivados de 17-beta-estradiol, que são biocompatíveis, capazes de serem absorvidos transdermicamente e preferivelmente bioconvertíveis em 17-beta-estradiol, podem também ser usados se a quantidade de absorção satisfizer a dose diária requerida do componente de estrogênio e se os componentes hormonais forem compatíveis. Tais derivados de estradiol incluem ésteres, mono ou diésteres. Os monoésteres podem ser 3 ou 17-ésteres. Os éteres de estradiol podem ser, ilustrativamente falando, estradiol-3, 17-diacetato; estradiol-3-acetato; estradiol- 17-aeetato; estradidol- 3, 27-divalerato; estradiol-3- valerato; estradiol-17 valerato; ésteres de 3- mono, 17-mono e 3,17-dipivilato; ésteres de 3-mono, 17-mono e 3,17- dipropionato; ésteres de 3-mono, 17-mono e 3,17-diciclopentil-propionato; correspondentes ésteres de eipionato, heptanoato, benzoato e similares; etinil estradiol; estrona; e outros esteróides estrogênicos e seus derivados que sejam transdermicamente absorvíveis.

Combinações dos acima ou outros com estradiol, por exemplo, uma combinação de estradiol e estradiol- 17-valerato ou ainda uma combinação de estradiol-17-valerato e estradiol-3,17-divalerato, podem ser usadas com resultados benéficos. Por exemplo, 15 - 80% de cada composto, com base no peso total do componente esteróide estrogênico, podem ser usados para obter-se o resultado desejado. Outras combinações podem também ser usadas para obterem-se a desejada absorção e níveis de 17-beta- estradiol no corpo do indivíduo sendo tratado. O hormônio progestina, como expresso acima, é preferivelmente levonorgestrel. Levonorgestrel é uma potente progestina em uma base de dose em peso, que é um importante fator uma vez que as progestinas com frequência apresentam um grau muito menor de absorção transdérmica do que por etinil estradiol e certos seus derivados. Outras progestinas que podem ser usadas em parte ou totalmente são norgestrel, norgestinato, desogestrel, gesíodeno, noretindrono, noro-tinodrel, hidrogesterona, dicetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona, progesterona, acetato de megestrol, gestogênio e certos outros que são biocompatíveis, transdermicamente absorvíveis, incluindo derivados biocompatíveis de progestinas que são transderniicamente absorvidos, desejavelmente tais derivados que são bioconvertíveis após absorção transdérmica na progestina original. Os hormônios progestina e estrogênio devem ter alta compatibilidade entre si.

Observamos que os hormônios podem ser empregados não somente na forma de composto químico puro, mas também em mistura com outros farmacêuticos que possam ser transdermicamente aplicados ou com outros ingredientes que não sejam incompatíveis com o objetivo desejado de controle da fertilidade. Assim, simples derivados farmacologicamente aceitáveis dos hormônios tais como éteres, ésteres, amidas, acetais, sais e similares, se apropriados, podem ser usados. Em alguns casos, tais derivados podem realmente ser preferidos. O composto de progestina e o esteróide estrogênico são normalmente dispersos ou dissolvidos concomitantemente na fabricação da matriz polimérica adesiva contendo hormônio ou eles podem ser dispersos ou dissolvidos separadamente. B. Umectante/plastificante Preferivelmente, um plastifícante/umectante ou intensifieador da permeabilidade é disperso dentro da matriz polimérica adesiva. O plastifícante/umectante pode ser um plastifieante convencional usado na indústria farmacêutica, por exemplo, polivinil pirrolidona. Preferivelmente, poliviml piiTolidona/acetato de vinila, tal como aqueles tendo um peso molecular de cerca de 5().000, podem ser usados com a presente invenção. A polivinil pirrolidona/acetato de vinila atua tanto como um plastifieante, atuando para controlar a rigidez da matriz polimérica, como um umectante, atuando para regular o teor de umidade da formulação. A incorporação de um umectante na formulação permite que a unidade de dosagem absorva umidade na superfície da pele, que, por sua vez, ajuda a reduzir a irritação da pele e a impedir que a camada polimérica adesiva do sistema de administração falhe. Preferivelmente, o plastifieante e/ou umectante é PVP/VA S-630, administrado por ISP International Specialty Products, Ine. of Wavne, New Jersey, em que o PVP está presente em uma quantidade de cerca de 60 % em peso e o acetato de vinila está presente em uma quantidade de cerca de 50 0 ó em peso da mistura total.

Dependendo dos hormônios utilizados e da administração de droga desejado, uma quantidade adequada de um plastifieante pode ser variada de zero a cerca de 10 por cento (em peso ) com base no peso da matriz polimérica adesiva. Preferivelmente, a quantidade de umectante/plastificante utilizada é menor do que 5%. O plastifieante pode ser adicionado como uma solução aquosa com o contato de polivinil pirrolidona/acetato de vinila variando de 1 a cerca de 10 por cento, com base no peso da matriz seca final do emplastro. C. Intensificadores de Permeação na pele As moléculas liberadas de um sistema de administração transdéimica deve ser capaz de penetrar em cada camada da pele. A fim de aumentar a taxa de permeação das moléculas de droga, um sistema de administração de droga transdérmico deve ser capaz, em particular, de aumentar a permeabilidade da camada de pele mais externa, o estrato córneo, que provê a maior resistência à penetração das moléculas. A este respeito, esta invenção provê um sistema de administração de contraceptivo transdérmico que emprega uma nova combinação de intensificadores de r permeação na pele. E esta nova combinação de intensificadores de permeação na pele que provê o suficiente fluxo do estrogênio e progestina penetrantes.

Os intensificadores da permeação na pele também provê a desejada relação de taxa de permeação destes hormônios para obter a desejada quantidade de estrogênio e progestina a ser liberada do sistema de administração de contraceptivo transdérmico e, em seguida, administrada para dentro do corpo para produzir o desejado efeito contraceptivo.

Uma combinação de agentes intensiíieadores de permeação na pele é empregada na prática da presente invenção, que é uma mistura de dimetil sulfóxido (DMSO), um éster de (CS - C20) álcool graxo de ácido láctico, tal como lactato de laurila (Ceraphil 31), um éster de (Cl - C4) f alcanol inferior de ácido láctico, isto é, lactato de etila e ácido láctico. E ainda preferido que estes intensiíieadores de permeação na pele estejam presentes em uma relação em peso de 2,0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, mais preferivelmente cerca de 4:1:1:0,8. A quantidade total da mistura intensificadora pode ser de até cerca de 10 - 60 % p/p da matriz polimérica, preferivelmente cerca de 43 % p/p quando um eopolímero de acrilato é usado.

Fabricação de Emplastros TCDS

Ao produzir a matriz polimérica adesiva contendo hormônio, os polímeros adesivos de poliacrilato da fórmula descrita acima são preferivelmente utilizados. Os hormônios são adicionados em uma quantidade determinada pela dosagem de hormônio e a duração do tratamento desejadas em cada unidade de dosagem. Verificou-se, por exemplo, que uma parte total de hormônios pode ser satisfatoriamente adicionada a cerca de 75 partes do polímero adesivo de poliacrilato utilizado na produção da matriz polimérica.

Preferivelmente, antes de misturar com o polímero adesivo de poliacrilato, os hormônios usados são dissolvidos e dispersos em uma solução compreendendo uma polivinil pirrolidona/acetato de vinila e uma combinação de intensificadores de permeação na pele. Mais preferivelmente, a combinação intensificadera e a solução plastificante são combinadas, os hormônios adicionados nelas e submetido a mistura. A quantidade de intensiíieadores utilizada depende, em parte, da rapidez em que os hormônios devem ser administrados. Falando de modo geral, prefere-se que cerca de 10 a cerca de 60 por cento da combinação de intensificador de permeação na pele, com base no peso da solução de matriz polimérica adesiva, sejam adequados. Mais preferivelmente, cerca de 40 a cerca de 45 por cento da combinação de intensificador de permeação sejam usados. Prefere-se que a matriz polimérica adesiva contendo hormônio contenha algum excesso do hormônio disperso em relação à quantidade de dosagem desejada que seja administrada por ela. Preferivelmente, o excesso é de cerca de 5,0 a cerca de 50 vezes a dosagem desejada. Mais preferivelmente, o excesso é de cerca de 10 a cerca de 25 vezes a dosagem desejada a ser transdermicamente absorvida. A solução polimérica adesiva é então preferivelmente adicionada à solução dos hormônios dispersos na combinação de intensificador/solução plastifieante (PVP/VA). A mistura do copolímero adesivo de poliacrilato e da solução de PVP/VA/intensificador /solução de hormônio é então totalmente feita usando-se um misturador de alto torque, para formar uma dispersão ou solução homogênea dos hormônios do copolímero adesivo de poliacrilato. A composição é então permitida repousar imperturbada até desareada, isto é, por um período de tempo de pelo menos uma hora até 24 horas.

Uma vez desareada, a matriz polimérica adesiva é preferivelmente aplicada a um material de camada de apoio, tal como, por exemplo, Scotch Pak 1109, 3M Co., St. Paul Minn. e subseqüentemente secada a 60 UC por 15 minutos. A matriz polimérica adesiva seca é então laminada com um pedaço de revestimento de liberação (tal como Scotch Pak 1012, 3M Co., St. Paul Minn.) do mesmo tamanho para formar uma folha dos sistemas de administração de contraceptivo transdérmico. A folha de matriz polimérica adesiva resultante pode então ser cortada para formar discos com os desejados formatos e tamanhos, utilizando-se uma matriz de régua de aço e uma prensa hidráulica. Os discos geralmente não devem exceder cerca de 100 cm" de área. Preferivelmente, os discos serão de cerca de 5 a 100 cm' mais preferivelmente cerca de S a cerca de SO cm2. Mutíssimo preferivelmente, os discos terão cerca de 10 a cerca de 60 cm". Um disco de 10 cm"" é preferido por causa de seu tamanho relativamente pequeno, embora sendo capaz de dispersar altos níveis de hormônios. O formato dos discos pode variar; eles podem ser circulares, quadrados, retangulares ou de outro formato desejado.

As formas de dosagem unitária do sistema de administração de contraceptivo transdérmico resultante são então colocadas em embalagens apropriadas para armazenagem, tais como bolsas de papel e/ou lâmina metálica, até elas serem aplicadas em tratamento transdérmico. A invenção será ainda descrita por referência aos seguintes exemplos detalhados. EXEMPLO 1 Formulação e Fabricação de Emplastros de TCDS

A estrutura física (vista lateral) do emplastro de TCDS formulada e fabricada neste exemplo é ilustrada na Fig. 1. A. Formulação A solução de partida, compreendendo uma mistura dos ingredientes antes da aplicação ou revestimento, é mostrada na Tabela A.

Quantidades suficientes dos ingredientes da Tabela A são utilizadas para obterem-se as quantidades da composição acabada da Tabela B. A Tabela B mostra a matriz polimérica adesiva acabada, que é revestida e secada, da formulação de emplastro TCDS utilizada na presente invenção e neste experimento.

TABELA A A combinação de intensiíieador contém sulfóxido de dimetila (DMSO), Ceraphil 31, lactato de etila e ácido cáprico na relação em peso de 4:1:1:0,S. Ceraphil 31 é o nome comercial do lactato laurílico (ácido 2- hidróxi-propanóico, dodecil éster), manufaturado por Van Dvk, uma divisão de Mallinckrodt, Inc. de Belleville, N. J. O ácido cáprico é comercialmente disponível de muitas fontes. Duro Tak S7-409S é o nome comercial da solução polimérica adesiva de poliacrilato manufaturada pela National Starch and Chemical Co., de Bridgewater, N. J. Na solução de revestimento mostrada acima, os ingredientes são mostrados em quantidades preferidas para obter-se uma matriz acabada seca, as quantidades, entretanto, não sendo destinadas a serem limitadores, visto que elas podem ser modificadas adequadamente por um trabalhador hábil na técnica para produzir uma composição de matriz seca acabada, adequada para uso. Quantidades suficientes dos ingredientes da solução de revestimento são utilizadas para obterem-se os resultados pretendidos e, portanto, podem ser variadas por um trabalhador hábil na técnica. Na composição de matriz seca, ajustes do peso final a percentagens em peso podem também ser feitos por uma pessoa hábil na técnica e o produto pode ainda ser eficaz. Por exemplo, a quantidade do etinil estradiol e levonorgestrel pode variar em mais ou menos 0,5° o p/p, a quantidade de PVP/VA S630 pode variar de 0 a cerca de 10 % p/p, a quantidade da combinação de intensificadores de permeação na pele pode variar de cerca de 10° o a cerca de 60° o p/p e a quantidade de Duro Tak S7- 409S. A quantidade necessária para alcançar um total de 100° ò para todos os ingredientes pode variar de cerca de 30% a cerca de 60° o p/p. B. Processos de Fabricação Os emplastros de TCDS, tendo a formulação descrita acima, são fabricados como segue. Os hormônios foram pesados e colocados em um frasco de vidro. Os outros excipientes são adicionados e o frasco é agitado manualmente, até tanto os hormônios como o PVP/VA-S630 serem dissolvidos. A solução polimérica adesiva Duro Tak S7-409S (33% de conteúdo sólido) foi adicionada e o frasco foi selado. O conteúdo do frasco foi agitado usando-se a barra agitadora magnética a cerca de 200 rpm em temperatura ambiente por 3 horas, para formar uma solução homogênea. O frasco foi permitido repousar por pelo menos uma hora ou até todas as bolhas de ar desaparecerem. A formulação resultante foi revestida em um pedaço de laminado de apoio (Seotch Pak II 09, 3M Co., St. Paul, Minn.) a uma espessura de 650 micrômetros e, subseqüentemente, secada a 60 °C por 15 minutos, usando-se uma máquina revestidora/secadora de laboratório (Modelo LTSV/LTH de Wemer Mathis, Suíça). Após secagem, a matriz polimérica adesiva tomou-se de aproximadamente 100 micrômetros de espessura. A matriz polimérica adesiva seca foi laminada com um pedaço de revestimento de liberação (Seotch Pak 1012, 3M C-o., St. Paul, Minn.) do mesmo tamanho para formar a folha de TCDS. Esta folha foi cortada em emplastros de TCDS de 10 cm2 usando-se matriz de régua de aço e prensa hidráulica a 2S1 kg/cm2. Cada emplastro de TCDS de 10 cm2 foi individualmente embalado em uma bolsa de papel/lâmina de alumínio e armazenado no refrigerador em uma temperatura de 4 °C. EXEMPLO 2 Estudo de Permeação In-vitro Para confirmar que as desejadas taxas de permeação na pele de tanto etinil estradiol como levonorgestrel são obtidas pela formulação de emplastro TCDS descrita no Exemplo 1, os emplastros fabricados foram submetidos a um estudo de permeação de droga in vitro, usando-se uma pele de cadáver humano no sistema de célula de permeação na pele tipo lado-a- lado Valia-Chien (Crown Glass Co, Branchburg, N.J.). As amostras retiradas do compartimento receptor da célula de difusão foram analisadas por eromatografia líquida de alto desempenho.

Os perfis de permeação na pele in vitro tanto de etinil estradiol como de levonorgestrel foram estabilizados e são mostrados na FIG. 2. O fluxo de permeação na pele de cada droga foi subseqüentemente calculado pelo estado constante do perfil de permeação. Com base nos resultados do estudo in vitro, foi determinado que cerca de 6ü mcg/dia de levonorgestrel e 30 mcg/dia de etinil estradiol foram administrados pelo emplastro de TCDS de 10 cm2, fabricado no Exemplo 1. As taxas de permeação na pele in vitro de levonorgestrel e etinil foram estimadas a 0,25 mcg/cnrh e 0,13 mcg/cm h, respectivamente. EXEMPLO 3 Teste de Toxieidade Dérmiea Para investigar o potencial da formulação de emplastro TCDS desenvolvida para causar sensibilidade de pele, um teste de toxicidade dérmiea de três semanas foi conduzido. Um total de quarenta e nove porquinhos-da-índia Hartley foram usados no estudo. Após o teste houve um exame de cada aplicação de emplastro. Os emplastros desta formulação TCDS foram testados em pele intacta.

Testes de Irritação e Sensibilização de Pele em Animal Um estudo de irritação preliminar, seguido por um teste de sensibilização Buehler, foi conduzido na nova formulação TCDS. O artigo de teste, emplastro TCDS, foi avaliado por seu potencial em produzir reações de pele alergênicas em seguida a aplicação epicutânea em porquinhos-da-índia albinos, em comparação com um emplastro de controle (com e sem intensificadores) e um grupo não tratado simples. Os emplastros TCDS ■*> testados tinham 1 cm" e 2 cnT, que se estima terem 12,5 - 25,0 vezes a dosagem de humano em peso (0,4 kg para porquinho-da-índia e 50 kg para humano). Os resultados dos testes tanto de irritação de pele como de sensibilização mostraram que a formulação de emplastro TCDS não é considerada ser sensibilizadora da pele, uma vez que nenhum dos animais de teste exibiu contagens de eritema e edema na exposição o desafio em seguida a uma fase de indução, em comparação aos grupos de controle e ao grupo não tratado simples. Reatividade significativa (100%) foi observada no grupo de controle positivo. As amostras compreenderam o artigo de teste, um emplastro transdérmieo translúcido de 1 cm2 com levonorgestrel e etinil estradiol em matriz adesiva acrílica com intensificadores. O artigo de controle era um emplastro transdérmieo translúcido, 1 cm2 de tamanho, tendo a matriz de acetato acrílica com ou sem intensificadores. O artigo de controle positivo era um emplastro tendo dinitroclorobenieno (DNCB).

Estudo de Irritação Preliminar Um Estudo de Initação Preliminar foi realizado com um total de nove (9) animais previamente não-expostos, divididos em três grupos, com três animais em cada grupo. Esta fase foi realizada antes do início da fase de indução. O arranjo do grupo foi de 3 animais tratados com um emplastro de um cm quadrado, dois cm quadrados ou emplastro não-ativo foi aplicado (pela técnica de emplastro descrita abaixo) à pele por 6 seis horas.

As respostas foram registradas 24 e 48 h após a aplicação do artigo de teste e os potenciais de irritação foram determinados.

As respostas foram registradas 24 horas após a remoção do artigo de teste e os grupos foram classificados de irritações mais baixas a mais altas. O tempo da aplicação do emplastro (6 horas) bem como do tratamento para a sensibilização foram determinados por este estudo de initação. Uma vez que nenhum dos animais exibiu quaisquer sinais de irritação, as fases de indução e de desafio foram conduzidas com ambas as condições de teste e com um período de exposição de 6 horas.

Fase de Indução Os emplastros para o grupo experimental foram preparados aplicando-se o artigo de teste diretamente à pele e cobrindo-se um tampão de gaze. O emplastro foi mantido em posição com bandagem oclusiva. O emplastro foi removido após exposição e qualquer artigo de teste residual foi removido suavemente com um par de pinças ou fita durex. Água não foi usada para retirada dos resíduos. A tabela abaixo mostra os grupos de tratamento que foram usados neste estudo de sensibilização. Dez (10) porquinhos-da-índia do sexo feminino foram utilizados em cada grupo para a indução e o desafio com o artigo de teste. Cinco animais do sexo feminino foram usados no grupo de controle positivo e nos grupos de controle não tratado e negativo. O artigo de teste foi aplicado uma vez por semana por 3 semanas consecutivas (dias 0, 7, 14) em um lado do animal. O artigo de controle positivo dinitroclorobenzeno (DNCB), em uma concentração de 0,4 ml ou 0,1%, em acetona, foi aplicado da mesma maneira. Três grupos de controle foram utilizados neste estudo.

TABELA C

Desafio (Dia 28) No dia do desafio, um sítio virgem de 4 x 3 cm foi raspado nas costas dos animais experimentais e de controle.

Durante o dia 28, o teste de desafio foi realizado em sítios de pele recentemente tosquiados, da mesma forma que o teste de emplastro encerrado da fase de indução. A pele foi exposta ao artigo de teste por 6 horas. Um sítio virgem foi preparado por animal. A ± 24 horas após remoção do desafio, a área da provocação foi marcada e o inteiro dorso raspado. Pelo menos duas horas após raspagem, o sítio de teste foi examinado quanto a eritema e edema. As reações de pele foram registradas de acordo com a escala de quatro pontos descrita na Tabela 1. A leitura da área de pele foi repetida 48 ± 2 horas após a provocação e as reações de pele foram classificadas.

Os resultados são resumidos e expressos nos seguintes termos: Incidência - O número de animais mostrando uma resposta de 1 ou mais, a 24 ou 48 horas, dividido pelo número de animais de teste.

Severidade - A soma das classificações de teste dividida pelo número de animais testados.

Nenhum animal morreu durante o curso do estudo. Não foram usados agentes terapêuticos em qualquer fase do estudo. No final do estudo, todos os animais foram sacrificados por inalação de dióxido de Carbono (C02).

Dosagem Irritação Preliminar Os artigos de controle de teste foram dosados e administrados.

Cada um de três animais foi exposto a 1 x 1 cm', 2 x 1 cm" emplastros ou 2 x não ativos por um período de seis horas.

Fases de Indução e de Desafio Os artigos de teste e controle foram aplicados diretamente à pele tanto na indução como no desafio. Vinte animais do sexo feminino foram utilizados para o artigo de teste. Os animais não tratados simples não foram induzidos.

Durante a indução, o artigo de controle positivo (0,4 ml de 0,1% DNCB em acetona) foi aplicado da mesma maneira. Para o desafio, os animais experimentais foram expostos a uma dose do artigo de teste no dia 28; os animais de controle foram expostos aos emplastros de controle e 0,05°o DNCB em acetona foram usados para provocar uma resposta imunológica dos animais de controle positivo. Cinco animais foram utilizados para os grupos não-tratado e de controle. Cinco animais foram utilizados para o grupo de controle positivo.

Dados de Avaliação O artigo de teste foi classificado de acordo com a incidência e severidade das respostas observadas, como descrito na Tabela 1. TABELA 1 Resultados Experiência de Irritação Preliminar A irritação (eritema e edema) estava ausente de todos os sítios tratados com o artigo de teste e dos grupos de controle.

Observações Clínicas Nenhum sinal de toxicidade era evidente em quaisquer dos animais durante o curso do estudo.

Fase de Indução Nenhum sinal de eritema ou edema estava presente nos animais de teste ou de controle por toda a fase de registro de indução. Dois animais do grupo de controle positivo exibiram sinais de eritema e edema em seguida à segunda aplicação de indução. O grupo não tratado não foi induzido. Os resultados são mostrados na Tabela 2. TABELA 2 Espécie de Animal: Porquinho-da-índia Albino * Observações diretamente após a remoção do artigo de teste. ** Observações a 24 ± 2 e 4S ± 2 horas após a remoção do artigo de teste *** Animais de controle não tratados não induzidos. TABELA 2 Espécie Animal: Porquinho-da-índia Albino * Observações diretamente após remoção do artigo de teste. ** Observações a 24 ± 2 e 4S ± 2 horas após remoção do artigo de teste Fase de Desafio Não foi observado nenhum sinal de eritema ou edema em quaisquer dos animais de teste ou nos grupos de controle. Nenhum sinal de eritema ou edema era evidente no grupo não tratado. Os animais do grupo de controle positivo exibiram sinais de eritema e/ou edema. Os resultados são mostrados na Tabela 3. TABELA 3 EXEMPLO 4 Estudo Clínico A duração total do estudo para cada indivíduo participando deste estudo é de 5 meses. Ele consiste de um período de linha básica, seguido por três períodos de tratamento e um período de recuperação. Cada período é um ciclo menstruai dos indivíduos femininos.

Projeto de Estudo Mais do que 130 mulheres chinesas de idade de gravidez foram recrutadas, tríadas ( com base nos critérios de inclusão/exclusão) e 124 delas foram admitidas no estudo.

Os indivíduos freqüentando este estudo de 5 meses de duração foram aleatoriamente divididos e seqüeneialmente admitidos em três grupos de estudo. Os indivíduos dos Grupos A, B e C receberam um pedaço de emplastro TCDS de 7,5 cm', 10,0 cm2 e 12,5 cm2 semanalmente, respectivamente, por três semanas consecutivas 1 de cada um dos três períodos de tratamento. Durante a linha básica e os períodos de recuperação, todos os indivíduos receberam somente o emplastro de placebo do correspondente tamanho para três semanas consecutivas. Durante a quarta semana de cada período de estudo, nenhum emplastro foi usado pelos indivíduos de quaisquer grupos de tratamento.

Amostragem de Sangue De acordo com a relação de amostragem de sangue, um total de 57 amostras de sangue (cerca de 10 ml por amostra) foram retiradas de cada indivíduo durante o estudo de 5 meses. Durante os três ciclos de tratamento, 15 amostras foram retiradas através dos 21 dias do período de uso de emplastro. No final do terceiro ciclo de tratamento, 5 amostras de sangue adicionais foram retiradas durante as 24 horas pós remoção de emplastro, o que permite a eliminação da farmacocinética das drogas a serem estudadas.

As amostras de soro foram mantidas congeladas no congelador antes de serem submetidas a análise quanto a seus níveis de droga e hormonais.

Análise Hormonal Nível de soro de levonorgestrel (LNG), etinil estradiol (EE) bem como hormônio luteinizante (LH), progesterona (P) e estradiol (Έ2) foram analisados por métodos de radio-imunoensaio.

Medições Ultra-sônicas O tamanho folicular e a espessura endometrial foram medidos por ultra-som tipo-B em cada indivíduo por um total de 45 vezes (9 vezes por período) durante o período de estudo de 5 meses em NRIFP.

Avaliação da Eficácia Contraceptiva Uma vez que todos os indivíduos foram solicitados a utilizar contraceptivo tipo barreira se eles se envolvessem em relações sexuais, é impossível estimar precisamente a eficácia contraceptiva do TCDS.

Entretanto, os resultados da análise hormonal e das medições ultra-sônicas permitiram que o investigador fizesse uma avaliação objetiva da inibição da ovulação e prevenção de implante que foram largamente consideradas como dois possíveis mecanismos envolvidos na prevenção da gravidez para a * mulher tomando contraceptivo. E também importante entender que outros mecanismos, tais como o espessamento do fluido cervical/vaginal, poderíam representar um papel principal em obter a desejada alta eficácia contraceptiva (maior do que 99% teoricamente) pelas mulheres que tomam contraceptivo contendo LNG.

Resultados A) Número de Indivíduos que Completaram o Estudo e Sua Faixa de Idade Faixa de Idade (anos) Completo Admitido % Completo 21-25 26-30 31-35 36-40 Grupo A 26 42 62 1 3 9 13 Grupo B 29 41 71 2 9 S 10 Grupo C 31 41 76 4 3 8 16 Total S6 124 62 7 15 25 39 B) Mudança de Peso Coiporal Nenhuma mudança Aumento > 2 kg Decréscimo > 2 kg Grupo A 23 (8S,5%) 3(11,5%) 0(0%) Grupo B 23 (79,0%) 2(6,9%) 4 (13,8%) Grupo C 23 (74,0%) 1(3,2%) 7(22,6%) C ) Efeitos Colaterais Efeito colateral N2 de indivíduos Coceira Grupo A Grupo B Grupo C Total (%) Vermelhidão 5 6 12 23 (26,7) Sonolência 1 4 4 9(10,5) Efeito colateral 2 3 0 5 (5,8) N2 de indivíduos Grupo A Grupo B Grupo C Total (%) Tonteira 1 2 2 5 (5,S) Ingurgitamento de seio 0 2 13 (3,5) Insônia 1 0 0 1 (1,2) Náusea 1 0 0 1 (1,2) Mudança de apetite 0 2 13 ( 3,5) Com exceção de dois indivíduos que soíriam de coceira “moderada’ e vermelhidão, todos os efeitos colaterais listados a seguir são descritos como “suaves” pelo investigador clínico. D) Perda de sangue pela vagina Sangramento irregular e esporádico é um fenômeno comum para mulheres que começam a tomar contraceptivo que contém drogas hormonais esteróides. Este fenômeno, no caso de pílulas orais, diminuirá gradualmente após três meses. A seguinte tabela resume os resultados da perda de sangue para mulheres que participaram deste estudo clínico empregando os novos emplastros TCDS. Número (percentagem) de indivíduos T-l T-2 T-3 Grupo A 10 (38,5) 8 (30,8) <5 (23,0) Grupo B 14(48,3) 12(41,4) 4(24,1) Grupo C 14(45,2) 8(25,8) 6(19,4) Os resultados desta observação de perda de sangue sugere que nova formulação de emplastro TCDS, como pílulas orais, causam percentagem mais elevada de perda de sangue no início e o fenômeno de perda de sangue gradualmente diminui do mês 1 ao mês 3 do estudo. A percentagem de mulheres experimentando a perda de sangue diminui com o aumento da dosagem ide 7,5 cm"/semana a 12,5 cm/semana). Em comparação com a percentagem de mulheres que utilizaram o emplastro TCDS anterior (que têm cerca de 70% de perda de sangue), a nova formulação TCDS representa um grande aperfeiçoamento. E) Medição Ultra-sônica Os resultados da medição ultra-sônica sobre o tamanho folioular e a espessura endometrial de indivíduos que apresentam possibilidade de engravidar são resumidos na seguinte tabela: Número (percentagem) de indivíduos Linha básica T-l T-2 T-3 Recuperação Ovu N.O. L. Ovu. N.O. L.

Grupo A 24(92,3) o 2 5(19,2 ) 4(15,4) 2(7,7) 19(76) ó 1 Grupo B 27(93,1) 2 0 1 (3,4) 3(10,3) 3 (10,3) 25(86) 4 0 Grupo C 29 (93,5) 1 1 1 (3,2) 1 (3,2) 2 (6,4) 27 (97) 4 0 A fim de que ocorra gravidez, um indivíduo deve ter tanto tamanho folicular>16 x 16 mm e espessura endometrial de 0,7 mm.

F) Perfis de Soro de LNG e EE

As figuras 3 a 8 mostram os níveis de soro de LNG e EE em cada grupo de tratamento. Os níveis de LNG obtidos por esta nova formulação TCDS excederam o nível (200 - 600 pg/ml) que é considerado necessário para contracepção eficaz em mulheres. Adicionalmente, os níveis de LNG obtidos por formulação TCDS da presente invenção são muito mais elevados do que aqueles obtidos pela formulação TCDS anterior da patente ‘956 (pelo menos cerca de 400 pg/ml). Comparando-se a concentração de soro média máxima e a área sob a curva (AUC) DO levonorgestrel durante o primeiro ciclo do estudo clínico, a nova formulação mostra 7,1 e 7,6 vezes de melhoria, respectivamente, em relação à formulação antiga. A Figura 4 da patente ‘956 mostra os níveis de LNG para três grupos. A, B e C em estudo de um mês. Os indivíduos do Grupo A utilizaram emplastros tendo um diâmetro de 10 cm". Os resultados são comparados com os níveis de LNG mostrados para o primeiro mês do estudo, cujos resultados sao mostrados na Figura 7.

Formulação TCDS Cmax (pg/ml) AUC (pg. Dia/ml) Formulação nova 2091,9 ± 130,8 (n=-29) 28929,9 ± 1853,99 (n=29) Formulação antiga 294,t ± 77,7 (n=S) 3810,3 ± 2182,1 (n=8) Relação de melhoria 7,1 7,6 Os níveis de EE obtidos pela formulação TCDS da presente invenção varia de 35 a 75 pg/ml, que está na faixa que é desejável para um regime contraceptivo. A área sob a curva (AUC, da unidade de pg.dia/ml) tanto de LNG como de EE de cada grupo de tratamento é resumida na Tabela 3. Por estas AUC’s, a nova formulação TCDS obteve biodisponibilidade muito alta nos usuários durante este estudo clínico.

Todas as patentes e publicações são incorporadas aqui por referência, como se individualmente incorporadas por referência. Embora somente certas versões preferidas desta invenção tenham sido mostradas e descritas por meio de ilustração, muitas modificações ocorrerão àqueles de habilidade na técnica e é, portanto, desejado que seja entendido que estas pretendem aqui cobrir todas tais modificações que se situem dentro do espírito e escopo desta invenção.

Claims (39)

1. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico, caracterizado pelo fato de compreender uma camada de apoio, que é substancialmente impermeável aos agentes de intensificação de permeação na pele e hormônios de controle de fertilidade a serem administrados transdermicamente, e uma matriz polimérica adesiva afixada à camada de apoio, em que a matriz polimérica adesiva é formulada pela combinação, em uma base de percentagem em peso: a) de 0% a 10% de umectante/plastifícante; b) de 20% a 70% de um copolímero adesivo; c) de 10% a 60% de uma combinação de agentes intensificadores da permeação na pele, que é uma mistura compreendendo sulfóxido de dimetila, um éster de (C8-C2o) álcool graxo de ácido láctico, um éster de (C1-C4) alquila inferior do ácido láctico e ácido cáprico presentes em uma relação variando de 2,0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, respectivamente; e d) uma quantidade de hormônio progestina de controle da fertilidade, eficaz para fornecer uma dose diária suficiente para controlar fertilidade para entre um e sete dias.

2. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a progestina é levonorgestrel.

3. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende a quantidade eficaz de um estrogênio selecionado do grupo consistindo de etinil estradiole 17^-estradiol.

4. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do dito umectante/plastifícante ser polivinilpirroíidona/acetato de vinila.

5. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato da dita polivinilpirrolidona/acetato de vinila é formulada em uma quantidade de 60% p/p e o acetato de vinila é formulado em uma quantidade de 40% p/p na mistura de polivinilpirrolidona/acetato de vinila.

6. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do copolímero adesivo compreender um copolímero de poliacrilato.

7. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato do copolímero adesivo de poliacrilato compreender um monômero de 2-etilexil acrilato.

8. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato do copolímero de poliacrilato compreender ainda de 3 a 60% p/p de acetato de vinila.

9. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato do dito éster de álcool graxo do ácido láctico ser lactato de laurila.

10. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato do dito éster de alquila inferior de ácido láctico ser lactato de etila.

11. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato do dito sulfóxido de dimetila, lactato de laurila, lactato de etila e ácido cáprico serem formulados em uma relação dentre 2:1:1:0,8 e 6:1:1:0,8, respectivamente.

12. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato do dito sulfóxido de dimetila, lactato de laurila, lactato de etila e ácido cáprico são formulados em uma relação de 4:1:1:0,8, respectivamente.

13. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato da matriz polimérica adesiva ter uma dimensão de seção transversal de 10 a 300 mícrons.

14. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica adesiva possui uma área de superfície máxima de 12,5 cm2.

15. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico para administração de levonorgestrel, caracterizado pelo fato de compreender uma camada de apoio que é substancialmente impermeável aos agentes de intensificação de permeação na pele e levonorgestrel, e uma matriz polimérica adesiva afixada à camada de apoio em que a matriz polimérica adesiva é formulada pela combinação, em uma base de porcentagem em peso: a) de 0% a 10% de um umectante/plastificante; b) de 20% a 70% de um copolímero adesivo; c) de 10% a 60% por cento de uma combinação de agentes de intensificação de permeação na pele que é uma mistura compreendendo sulfóxido de dimetila, um éster de álcool graxo (C8-C2o) de ácido lático, um éster de alquila inferior (C1-C4) de ácido lático e ácido cáprico; e d) uma quantidade de levonorgestrel, eficaz para fornecer uma desejada dose diária a um indivíduo administrada ao sistema de administração transdérmico.

16. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que 0 umectante/plastificante é um polivinilpirrolidona/acetato de vinila.

17. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que a polivÍnilpirrolidona é formulada em uma quantidade de 60% p/p e 0 acetato de vinila é formulado em uma quantidade de 40% p/p na mistura de pirrolidona/acetato de vinila.

18. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que 0 copolímero adesivo compreender um copolímero de poliacrilato.

19. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que o copolímero de poliacrilato compreende um monômero de 2-etilexil acrilato.

20. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que o copolímero de poliacrilato adicionalmente compreende de 3 a 60% p/p do acetato de vinila.

21. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o sulfóxido de dimetila, o éster de álcool graxo de ácido lático, o éster de alquila inferior de ácido lático, o éter de alquila inferior de ácido lático e o ácido cáprico são formulados em uma relação entre 2:1:1:0,8 e 6:1:1:0,8.

22. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o sulfóxido de dimetila, o éster de álcool graxo de ácido lático, o éster de alquila inferior de ácido lático e o ácido cáprico são formulados em uma relação de 4:1:1:0,8.

23. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o éster de álcool graxo de ácido lático é lactato de laurila.

24. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o éster de alquila inferior de ácido lático é lactato de etila.

25. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o sulfóxido de dimetila, lactato de laurila, lactato de etila e ácido cáprico são formulados em uma relação de 4:1:1:0,8, respectivamente.

26. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica tem uma dimensão de seção transversal de 10 a 300 mícrons.

27. Sistema de administração de contraceptivo transdérmico de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica adesiva tem uma área de superfície máxima de 12,5 cm2.

28. Método para produzir um sistema de administração de contraceptivo transdérmico, o método caracterizado pelo fato de compreender: a) preparar uma a matriz polimérica adesiva pela mistura juntos, com base em porcentagem em peso: i) de 0% a 10% de um umectante/plastificante; ii) de 20% a 70% de um copolímero adesivo; iii) de 10% a 60% de uma combinação de agentes de permeação na pele que é uma mistura compreendendo sulfóxido de dimetila, um éster de álcool graxo (C8-C2o) de ácido lático, um éster de alquila inferior (C1-C4) de ácido lático e ácido cáprico, em uma relação variando de 2:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, respectivamente; e iv) quantidades de pelo menos um hormônio controlador de fertilidade eficaz para fornecer uma dose diária suficiente para controlar a fertilidade por entre um e sete dias; b) desaerar a matriz polimérica adesiva; c) revestir a matriz polimérica adesiva sobre uma camada de apoio composta de um material impermeável aos componentes da a matriz polimérica adesiva; d) expor a camada de apoio revestida com a matriz polimérica adesiva desaerada a uma temperatura de 60°C por 15 minutos, formando desse modo uma matriz polimérica adesiva seca revestida sobre a camada de apoio; e e) laminar a matriz polimérica adesiva seca com um revestimento de liberação, formado desse modo, 0 sistema de administração de contraceptivo transdérmico.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que pelo menos um hormônio de controle de fertilidade é levonorgestrel.

30. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica adesiva adicionalmente compreende uma quantidade eficaz de um estrogênio selecionado do grupo consistindo de etinil estradiol e 17-P-estradiol.

31. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o umectante/plastificante é um polivinilacetato/acetato de vinila.

32. Método de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o polivinilpirrolidona é formulado em uma quantidade de 60% p/p e o acetato de vinila é formulado em uma quantidade de 40% p/p na mistura polivinilpirrolidona/ acetato de vinila.

33. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o copolímero adesivo compreende um copolímero de poliacrilato.

34. Método de acordo com a reivindicação 33 caracterizado pelo fato de que o copolímero de poliacrilato compreende um monômero de 2-etilexil acrilato.

35. Método de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o copolímero de poliacrilato adesivo compreende de 3 a 60% p/p de acetato de vinila.

36. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o éster de álcool graxo de ácido lático é lactato de laurila.

37. Método de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que o éster de alquila inferior de ácido lático é lactato de etila.

38. Método de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que o sulfóxido de dimetila, lactato de laurila, lactato de etila e ácido cáprico são misturados em uma relação de 4:1:1:0,8, respectivamente.

39. Método de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que a matriz polimérica adesiva possui uma área de superfície 2 máxima de 12,5 cm .