PT1242012E

PT1242012E - Sistema e processo melhorado de libertação transdérmica de contraceptivo

Info

Publication number: PT1242012E
Application number: PT00980651T
Authority: PT
Inventors: Te-Yen Chien
Original assignee: Agile Therapeutics Inc
Priority date: 1999-11-24
Filing date: 2000-11-22
Publication date: 2010-03-31
Also published as: JP4841781B2; BR0015802A; CY1110615T1; JP2011231125A; BR0015802B1; NO331218B1; CA2391430A1; NO20022420L; ZA200203525B; AR030037A1; AU2006201918B2; TWI253350B; NZ518723A; KR100758757B1; DE60043621D1; NO20022420D0; JP2003533434A; KR20020072280A; AU784196B2; EP1242012B1

Description

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Descrição "Sistema e processo melhorado de libertação transdérmica de contraceptivo"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um sistema transdérmico de controlo de fertilidade inédito, destinado às mulheres, e a um processo para o controlo de fertilidade. 0 sistema diz respeito a unidades de dosagem de absorção transdérmica para adesão no corpo do sujeito do sexo feminino concebidas para controlar a fertilidade ou prevenir uma gravidez indesejada. 0 sistema é um melhoramento de invenções anteriores, pois apresenta uma melhor taxa de libertação de levonorgestrel, tipicamente impermeável na pele. A taxa de libertação melhorada permite um tempo de permeação cutânea dos agentes activos mais reduzido, permitindo que os elevados niveis de hormonas no sangue proporcionem uma contracepção suficiente e adequada. Pode utilizar-se um penso transdérmico de dimensões reduzidas, graças à taxa de libertação melhorada de levonorgestrel.

No passado, têm tipicamente sido utilizadas combinações de estrogénio sintético e progestina sintética em formas 2 farmacêuticas administradas por via oral para o controlo da fertilidade. Se for utilizada uma combinação de estrogénio natural (17-beta estradiol) e progestina (progesterona) nas pílulas contraceptivas orais, serão necessárias doses elevadas destas duas hormonas devido ao extensivo metabolismo hepático de primeira passagem das duas hormonas no fígado. Os resultantes produtos metábolicos muitas vezes provocam efeitos secundários indesejados, por isso, é usada uma combinação de progestina e estrogénio sintéticos para ultrapassar as deficiências.

Embora a combinação de progestina e estrogénio sintéticos seja bastante eficaz na supressão da ovulação, são ainda prevalentes alguns efeitos secundários indesejáveis com este tipo de contraceptivo oral. A incidência de perturbações tromboembólicas e outras doenças vasculares, incluindo o acidente vascular cerebral e o enfarte do miocárdio, é mais elevada nas mulheres que utilizam contraceptivos orais, sendo que o risco relativo pode ser onze vezes superior nas utilizadoras de contraceptivos orais comparativamente a uma população de controlo. Além disso, o risco aumenta exponencialmente nas mulheres com mais de 35 anos de idade. A utilização de contraceptivos foi também associada a uma maior evidência de tumores 3 hepáticos benignos e um maior risco de doença da vesícula biliar. Poderão, ainda, verificar-se anomalias fetais se a mãe continuar a tomar a pílula depois de ficar grávida. Por fim, complicações possíveis, ainda que não comprovadas, advindas do uso de contraceptivo incluem o cancro da mama e os cancros do útero, do colo do útero e da vagina.

Um sistema de controlo de fertilidade ideal e aceitável por parte do paciente deverá proporcionar as seguintes vantagens: efeitos secundários minimizados, maior facilidade de administração, conclusão rápida do tratamento e maior adesão à terapêutica por parte do paciente. Nos últimos anos, foi direccionada uma considerável quantidade de atenção ao desenvolvimento de sistemas de controlo de fertilidade implantáveis, intra-uterinos, cervicais ou vaginais, de forma a proporcionar uma administração prolongada e controlada de hormonas esteróides no corpo cuja fertilidade se pretende controlar. No entanto, nenhum dos sistemas de libertação até hoje desenvolvidos pode ser considerado ideal e isento de efeitos secundários.

Por outro lado, a absorção de fármacos através da pele, ou seja, a libertação transdérmica dos fármacos, evita a ocorrência de muitos efeitos secundários. Mais especificamente, a administração transdérmica controlada de 4 fármacos proporciona: (i) o evitar do risco e inconveniência da terapia intravenosa e da variabilidade na absorção e metabolismo associado à terapia oral; (ii) continuidade da administração farmacológica, permitindo o uso de um agente farmacologicamente activo com uma meia-vida biológica curta; (iii) pode atingir-se uma eficácia com uma dose diária total mais reduzida, já que existe uma fraca degradação no sistema digestivo; (iv) menor hipótese de ocorrência de sub- e sobredosagem; (v) provisão de um regime de medicação mais simplificado; e (vi) capacidade de terminar rapidamente a infusão de fármaco, se necessário, através da remoção do sistema de libertação de fármaco da superfície da pele. É, por isso, altamente recomendável que sejam proporcionados sistemas transdérmicos que permitam 1) o uso de estrogénio sintético ou natural, 2) o uso de elevados níveis de progestina, 3) o uso de um número mínimo de unidades de dosagem para cada ciclo menstrual, e 4) que proporcionem elevados níveis de estrogénio e progestina de forma a proporcionar uma maior segurança quanto ao controlo de fertilidade sem uma quantidade elevada de produtos degradativos metabólicos e químicos indesejados. 5

No passado recente, foram desenvolvidos vários sistemas de libertação transdérmica de contraceptivo. A patente de invenção norte-americana n.° 5567922 descreve a libertação de um estrogénio natural, 17-beta estradiol, ou etinil-estradiol ou uma combinação dos dois com uma quantidade de progestrogénio ou uma progestina numa unidade de dosagem que inclui uma camada de apoio e uma camada polimérica contígua de penso poliacrilato que liberta as hormonas. A patente de invenção norte-americana n.° 5296230 descreve uma unidade de dosagem de uma matriz polimérica transdérmica para controlo da fertilidade, que inclui uma camada de apoio e uma camada em disco de matriz polimérica, que adere à camada de apoio e que inclui quantidades microdispersas de estrogénio e progestina, sendo que a camada em disco de matriz polimérica possui uma superfície de cerca de 20 cm2. A patente de invenção norte-americana n.° 5788983 descreve uma unidade de dosagem polimérica transdérmica, uma camada de apoio e uma camada de reserva, sendo que a camada de reserva possui múltiplas regiões que entram em contacto com a pele durante a utilização e opcionalmente contêm 6 diferentes agentes farmacêuticos terapêuticos que proporcionam uma taxa variável de absorção. A patente de invenção norte-americana n.° 5762956 descreve um dispositivo contraceptivo de libertação transdérmica e um método de controlo de fertilidade que o utiliza. 0 sistema inclui uma camada de apoio, e uma matriz polimérica adesiva, que apresenta dispersa em si as hormonas destinadas ao controlo da fertilidade, bem como uma combinação de optimizadores da permeação cutânea. A matriz polimérica adesiva proporciona um local para onde as hormonas e os optimizadores da permeação cutânea são dispersos, mas também serve para aderir o sistema de libertação em contacto íntimo com a pele do indivíduo em tratamento, para permitir que as hormonas sejam absorvidas de forma transdérmica. São, tipicamente, libertadas 300 a 400 pg/ml de levonorgestrel na corrente sanguínea durante um período de tempo adequado. Concluiu-se que este nível de levonorgestrel libertado na corrente sanguínea por via transdérmica durante o período de tempo indicado pode ser insuficiente para um controlo de fertilidade eficaz e seguro. A presente invenção consiste numa optimização das deficiências apresentadas pelas invenções anteriores, no 7 sentido de que proporciona elevados niveis séricos de levonorgestrel e um perfil de levonorgestrel desejado para contracepção e um desejado nivel e perfil de etinil-estradiol, ao mesmo tempo que mantém a ocorrência de efeitos secundários minimos.

RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um sistema de libertação transdérmica de contraceptivo (TCDS) de acordo com a reivindicação 1, que pode ser usado no controlo da fertilidade. 0 sistema inclui uma camada de apoio, e uma matriz polimérica adesiva, na qual estão dispersas as hormonas eficazes para o controlo da fertilidade, bem como uma combinação eficaz de optimizadores da permeação cutânea e uma matriz polimérica adesiva, para aumentar a taxa de permeação do fármaco através da pele. Para além de proporcionar a matriz na qual estão dispersas as hormonas e os optimizadores da permeação cutânea, a matriz polimérica adesiva também serve para promover a adesão do sistema de libertação em contacto intimo com a pele do indivíduo em tratamento, de forma a permitir a absorção transdérmica das hormonas.

Os tipos e quantidades específicas de 8 optimizadores da permeação cutânea, de polímeros adesivos e de plastificantes aumentam a taxa de libertação hormonal, reduzindo, por isso, o tempo de libertação na pele, proporcionando uma taxa elevada de libertação das hormonas. Preferivelmente, os materiais utilizados na camada de apoio são laminados das referidas películas poliméricas com ou sem uma folha metálica, como folha de alumínio. É igualmente preferível que a camada de apoio tenha uma espessura de cerca de 10 a cerca de 300 mícrones. Preferivelmente, a espessura será de cerca de 20 a cerca de 150 mícrones, e mais preferivelmente, será de 30 a cerca de 100 mícrones. É preferível que a matriz polimérica adesiva seja fabricada em polímeros adesivos biologicamente aceitáveis, tais como polímeros poliacrílicos adesivos, polímeros de silicone adesivos ou polímeros de poliisobutileno adesivos. Preferivelmente, a camada polimérica adesiva é fabricada num penso de poliacrilato. Mais preferivelmente, o penso de poliacrilato terá a seguinte fórmula geral: 9

CH2- C

Ca0 ) x

R em que x representa o número de unidades repetitivas necessárias para proporcionar as desejadas propriedades no polímero, e R é H ou grupos alquilo de cadeia curta (C1-C10) seleccionados entre o grupo constituído por etilo, butilo e etilhexilo. Mais preferivelmente, a matriz polimérica adesiva da presente invenção inclui um copolímero adesivo de poliacrilato em que R é um grupo 2-etilhexilo e o comonómero é acetato de vinilo (cerca de 3-60% p/p). A matriz polimérica adesiva é sólida e dimensionalmente estável, sendo preferivelmente fina, por exemplo, com entre cerca de 10 a cerca de 200 mícrones, preferivelmente entre cerca de 20 a cerca de 180 mícrones, e mais preferivelmente entre cerca de 30 a cerca de 150 mícrones de espessura. É preferível que as hormonas utilizadas no sistema da presente invenção incluam um estrogénio seleccionado entre o grupo constituído por 17-beta estradiol, etinil-estradiol e derivados biocompatíveis dos mesmos, e uma progestina 10 preferivelmente, levonorgestrel ou derivados biocompativeis dos mesmos. A matriz polimérica adesiva da presente invenção inclui também um humidificante regulador da humidade/plastificante ou modificador da permeabilidade dispersos na mesma. Podem ser utilizados os humidificantes/plastificantes convencionais conhecidos na indústria farmacêutica. Preferivelmente, o humidificante/plastificante será um plastificante. Mais preferivelmente, será polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, com um peso molecular de cerca de 50 000. A inclusão de um humidificante/plastificante serve para controlar a rigidez da matriz polimérica, bem como para actuar como um humidificante regulador da humidade. A incorporação de um humidificante na matriz polimérica adesiva permite que o TCDS absorva a humidade à superfície da pele, o que, por sua vez, ajuda a reduzir a irritação da pele e a impedir que o TCDS caia durante a utilização a longo prazo (tais como 7 dias) do TCDS. A quantidade de humidificante/plastificante a utilizar situar-se-á preferivelmente entre cerca de 0 a 10,0. Mais preferivelmente, a quantidade de humidificante/plastificante utilizada será inferior a 5%, 11 por exemplo, cerca de 1,0% da matriz polimérica adesiva total.

Os optimizadores da permeação cutânea utilizados na presente invenção consistem numa combinação de dimetilsulfóxido (DMSO), um éster de álcool gordo de ácido láctico e um éster de alquilo (C1-C4) de ácido láctico. Preferivelmente, o optimizador é uma mistura de DMSO com lauril-lactato (disponível sob a designação Ceraphil 31, na empresa Van Dyk Chem. Co., Belleville, N.J.), etil-lactato e ácido cáprico, um ácido gordo de cadeia linear. O ácido cáprico possui uma fórmula empírica de C10H20O2 e um peso molecular de 172. Encontra-se descrito nas patentes de invenção norte-americanas n.os 2918494 e 2964546. O autor fez a surpreendente descoberta de que a combinação única de optimizadores da permeação cutânea, especialmente incluindo ácido cáprico, com o polímero penso e o plastificante utilizados na presente invenção, quando dispersos de forma homogénea na matriz polimérica adesiva numa proporção específica de cerca de 2:0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, preferivelmente, 4:1:1:0,8, respectivamente, actua de forma a solubilizar o estrogénio e a progestina dispersos, optimizando, assim, a quantidade de hormonas diluídas no

TCDS, o que pode resultar numa maior permeação cutânea. O 12 autor também descobriu que a combinação de optimizadores da permeação cutânea também optimiza a união e aderência do TCDS. A mistura de permeação cutânea estará presente na matriz polimérica adesiva numa quantidade eficaz de até cerca de 30% a cerca de 60% p/p da matriz total, e preferivelmente a cerca de 43% p/p da matriz.

Opcionalmente, pode formar-se uma camada adesiva adicionar usando o mesmo ou um diferente polímero penso, que também é biocompatível e colocado em contacto íntimo com a superfície da camada polimérica adesiva que contém as hormonas. Esta camada adesiva pode conter um ou mais agentes optimizadores da absorção transdérmica eficazes ou não conter nenhum destes agentes.

As camadas poliméricas adesivas podem ser formadas através de qualquer método aceitável disponível na arte, como sendo a pulverização, moldagem ou laminagem. A concentração dos optimizadores de permeação cutânea pode ser reduzida na porção da camada polimérica adesiva, conforme seja necessário no caso de se verificar uma aderência menor àquela desejada, através da aplicação separada da porção da superfície da camada adesiva, que possui uma menor concentração de optimizadores da permeação cutânea. 13 0 TCDS da invenção pode ser usado no controlo da fertilidade, através da aplicação de uma série de sistemas de libertação transdérmica de contraceptivos a um indivíduo que necessite de tratamento, em que as referidas hormonas contidas no mesmo são administradas numa quantidade eficaz para prevenir a qravidez.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIG. 1 é uma ilustração da estrutura física (vista lateral) do penso TCDS formulado e fabricado no Exemplo 1. A FIG. 2 é uma descrição gráfica dos perfis de permeação cutânea in vitro do etinil-estradiol e do levonorgestrel, conforme libertados da formulação de penso TCDS e testados na pele de cadáver humano. A FIG. 3 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos níveis de etinil-estradiol resultantes da aplicação semanal de um penso TCDS de peça única com 7,5 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A FIG. 4 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos níveis de etinil-estradiol resultantes da aplicação 14 semanal de um penso TCDS de peça única com 10 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A FIG. 5 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos niveis de etinil-estradiol resultantes da aplicação semanal de um penso TCDS de peça única com 12,5 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A FIG. 6 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos níveis de levonorgestrel resultantes da aplicação semanal de um penso TCDS de peça única com 7,5 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A FIG. 7 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos níveis de levonorgestrel resultantes da aplicação semanal de um penso TCDS de peça única com 10 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente. A FIG. 8 é uma descrição gráfica dos perfis séricos dos níveis de levonorgestrel resultantes da aplicação semanal de um penso TCDS de peça única com 12,5 cm2 nos indivíduos do Grupo A, B ou C, respectivamente.

DESCRIÇÃO MINUCIOSA DA INVENÇÃO A presente invenção diz respeito a um sistema de libertação transdérmica de contraceptivo (TCDS) que inclui uma camada 15 de apoio e uma matriz polimérica adesiva que tem em si dispersas as hormonas eficazes no controlo da fertilidade, bem como uma combinação de optimizadores da permeação cutânea e um polimero penso. Trata-se de uma melhoria do sistema de libertação transdérmica de contraceptivo descrito na patente de invenção norte-americana n.° 5762956, adiante designada por "patente '956". A patente '956 descreve a utilização das hormonas, preferivelmente 17-beta estradiol e levonorgestrel, dispersas numa solução que inclui um poliol, como o polietilenoglicol e uma combinação de optimizadores da permeabilidade cutânea, tais como dimetilsulfóxido, um éster de álcool gordo (C8-C2o) de ácido láctico, tal como lauril-lactato (Ceraphil 31), um éster de alquilo (Ci—C4) de ácido láctico, ou seja, etil-lactato. Os optimizadores da permeação cutânea estão tipicamente presentes a uma proporção de 2,5 a 5:1:1 até cerca de 4:1:1. A quantidade total da mistura de optimizadores pode ser de até cerca de 10-60% p/p da matriz polimérica. O humidificante e/ou plastificante, polietilenoglicol, pode estar presente em quantidades de zero até cerca de 24% com base no peso da matriz polimérica adesiva. 16

Na produção do TCDS da patente '956, cerca de uma parte das hormonas total é adicionada a cerca de 75 partes do polímero de poliacrilato na produção da matriz polimérica. 0 polímero adesivo é Duro Tak87-2097. 0 penso transdérmico da patente '956 provou libertar cerca de 300-400 pg/ml de levonorgestrel, conforme medido na corrente sanguínea com um penso de 20 cm2 ao longo de um período de 21 dias. A presente invenção proporciona uma taxa optimizada de libertação de hormonas, proporcionando, assim, uma elevada taxa de libertação das hormonas. Os níveis de levonorgestrel excedem os níveis de 200-600 pg/ml necessários para a contracepção e os níveis de 400 pg/ml obtidos pelo sistema descrito na patente '956. De facto, obtêm-se níveis de mais de 2000 (Cmáx) pg/ml com o sistema da presente invenção utilizando um penso com 10 cm2, que consiste num aumento significativo dos níveis apresentados pela patente '956. Além disso, os níveis de etinil-estradiol variam entre cerca de 35 a cerca de 75 pg/ml, proporcionando, assim, uma contracepção eficaz nas mulheres. Os níveis séricos de hormonas resultantes da presente invenção são obtidos através do uso de um penso relativamente pequeno, com 7,5 a 12,5 cm2 de área, 17 preferivelmente 10 cm2, optimiza a conveniência do ponto de vista do utilizador. A camada de apoio A camada de apoio pode ser produzida em qualquer material adequado, que seja impermeável às hormonas da matriz polimérica adesiva. A camada de apoio serve como cobertura protectora da camada matriz e também desempenha uma função de apoio. 0 lado de apoio pode ser formado de maneira a ter essencialmente a mesma dimensão da matriz polimérica adesiva que contém as hormonas, ou pode ter uma dimensão superior, para que possa estender-se para lá do lado da matriz polimérica adesiva ou sobrepor-se ao lado ou lados da matriz polimérica adesiva que contém as hormonas e pode, então, estender-se de forma a que a superfície da extensão da camada de apoio seja a base de um meio penso. Nas aplicações a longo prazo, por exemplo, durante sete dias, poderá ser desejável utilizar laminados de apoio microporosos e/ou respiráveis, de forma a minimizar a hidratação ou maceração da pele .

Exemplos de materiais adequados à produção da camada de apoio incluem películas de polietileno de alta e baixa 18 densidade, polipropileno, poliuretano, polivinilcloreto, poliésteres como ftalato de poli (etileno), folhas metálicas, laminados de folhas metálicas dessas mesmas películas poliméricas adequadas, e outras semelhantes. Preferivelmente, os materiais utilizados na camada de apoio são laminados dessas películas poliméricas com uma folha metálica, tal como folha de alumínio. Em tais laminados, a película polimérica do laminado estará em contacto com a matriz polimérica adesiva. A camada de apoio pode ter qualquer espessura adequada, que providencie as desejadas funções protectoras e de apoio. Uma espessura adequada situar-se-á entre cerca de 10 e cerca de 300 mícrones. Preferivelmente, a espessura situar-se-á entre cerca de 20 e cerca de 15 mícrones, e mais preferivelmente situar-se-á entre cerca de 30 a cerca de 100 mícrones.

Camada polimérica adesiva

Geralmente, os polímeros utilizados para formar a camada polimérica adesiva biologicamente aceitável são aqueles capazes de formar uma película ou revestimentos finos através dos quais as hormonas podem passar a uma velocidade 19 controlada. Os polímeros adequados são biológica e farmaceuticamente compatíveis, não-alergénicos e insolúveis em e compatíveis com os fluidos ou tecidos corporais com os quais o dispositivo é posto em contacto. A utilização de polímeros insolúveis deverá ser evitada, já que a dissolução ou erosão da matriz afectaria a taxa de libertação das hormonas, bem como a capacidade da unidade de dosagem permanecer no local para conveniência da remoção.

Materiais exemplificativos para a produção da camada polimérica adesiva incluem o polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicone, em especial os polidimetilsiloxanos médicos, borracha de neoprene, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorinado, cloreto de polivinilo, copolímero de cloreto de vinilo/acetato de vinilo, polímeros cruzados de polimetacrilato (hidro-gel), cloreto de polivinilideno, poli(etileno tereftalato), borracha de butilo, borrachas de epiclorohidrina, copolímeros de álcool etilenovinilo, copolímeros de etileno-viniloxietanol, copolímeros de silicone, por exemplo copolímeros de polisiloxano- 20 policarbonato, copolímeros de polisiloxano/óxido de polietileno, copolímeros de polisiloxano/polimetacrilato, copolímeros de polisiloxano/alquileno (por exemplo, copolímeros de polisiloxano/etilenosilano) e semelhantes, polímeros de celulose, por exemplo, metil- ou etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose e ésteres de celulose, policarbonatos, politetrafluoretileno.

Preferivelmente, a matriz polimérica adesiva biologicamente aceitável pode ser seleccionada entre polímeros com uma temperatura de transição vítrea inferior à temperatura ambiente. O polímero pode, mas não necessariamente, apresentar um grau de cristalinidade à temperatura ambiente. Unidades ou locais monoméricos de ligação cruzada podem ser incorporados nos referidos polímeros. Por exemplo, os monómeros de ligação cruzada podem ser incorporados em polímeros de poliacrilato, que proporcionam locais para os monómeros de ligação cruzada, para polímeros de poliacrilato, incluindo ésteres polimetacrílicos de polióis como diacrilato e dimetacrilato de butileno, trimetilol, trimetacrilato de propano e semelhantes. Outros monómeros que proporcionam tais locais incluem o acrilato de alilo, metacrilato de alilo, maleato de dialilo. 21

Preferivelmente, a matriz polimérica adesiva inclui um polímero penso de poliacrilato com a seguinte fórmula geral (I) :

H --CH,. c t.

R em que x representa o número de unidades repetitivas suficiente para proporcionar as desejadas propriedades no polímero penso e R é H ou um alquilo (Cp-Cio) de cadeia curta, como etil, butil, 2-etilhexil, octil, decil. Mais preferivelmente, a matriz polimérica adesiva inclui um copolímero penso de poliacrilato que inclui um monómero de acrilato 2-etilhexil e aproximadamente 50-60% de acetato de vinilo como comonómero. Um exemplo de um copolímero penso de poliacrilato adequado a ser utilizado na presente invenção inclui aquele comercializado sob a designação de Duro Tak 87-4098 pela National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N.J., inclui uma determinada percentagem de comonómero de acetato de vinilo. 22 A. Hormonas

As hormonas específicas que podem ser dispersas na matriz polimérica adesiva serão uma combinação de um componente de progestina e um componente de estrogénio, capazes de controlar a fertilidade e passíveis de serem administradas por via transdérmica. Com a libertação controlada da hormona a uma velocidade relativamente estável ao longo de um período de tempo prolongado, tipicamente vários dias e preferivelmente uma semana, o indivíduo beneficia do facto de uma infusão estável de quantidades de hormonas controladoras da fertilidade ao longo de um período de tempo prolongado. É actualmente preferível a utilização de etinil-estradiol. Trata-se de uma hormona sintética e vulgarmente libertada por via transdérmica através de um sistema adaptável da presente invenção, a uma taxa diária, ao mesmo tempo uma progestina preferida, o altamente activo levonorgestrel, é absorvido por via transdérmica a uma taxa diária desejável. 0 etinil-estradiol e o levonorgestrel são compatíveis e podem ser dispersos no polímero formador da camada matriz. Convencionalmente, uma unidade de dosagem transdérmica concebida para uma terapia com a duração de uma semana é 23 necessária para libertar pelo menos cerca de 20 mcg/dia de levonorgestrel (ou uma quantidade eficaz equivalente de outra progestina) e 10-50 mcg/dia de etinil-estradiol (ou uma quantidade eficaz equivalente de outro estrogénio). Crê-se que seja necessária essa quantidade de progestina para inibir a ovulação e que seja necessária essa quantidade de estrogénio para manter a fisiologia e caracteristicas femininas normais. Na presente invenção, a quantidade de levonorgestrel libertada de forma transdérmica é preferivelmente de 30 mcg. por dia, durante mais do que um dia até cerca de uma semana, com um dispositivo de libertação transdérmica com 10 cm2, em vez de 2 0 mcg. por dia. O etinil-estradiol ou equivalente é libertado por via transdérmica a uma taxa de cerca de 10 mcg. por dia até cerca de 50 mcg. por dia.

Os derivados de 17-beta estradiol biocompativeis, capazes de ser absorvidos por via transdérmica e preferivelmente bioconvertiveis em 17-beta estradiol também podem ser utilizados, no caso de a quantidade de absorção cumprir a dose diária necessária do componente estrogénio e no caso de os componentes hormonais serem compatíveis. Tais derivados de estradiol incluem ésteres, mono- e diésteres.

Os monoésteres podem ser ésteres 3- ou 17-. Os ésteres de 24 estradiol podem ser, sem que tal constitua qualquer tipo de limitação, o estradiol-3, 17-diacetato, estradiol-3-acetato, estradiol-17-acetato, estradiol-3, 17-divalerato, estradiol-3-valerato, estradiol-17-valerato, ésteres 3-mono, 17-mono e 3,17-dipivilato, ésteres 3-mono, 17-mono e 3,17-dipropionato, ésteres 3-mono, 17-mono e 3,17-di-ciclopentil-propionato, correspondentes cipionato, heptanoato, benzoato e ésteres semelhantes, etinil-estradiol, estrona e outros esteróides estrogénicos e seus derivados que sejam absorvidos por via transdérmica.

As combinações das hormonas supra referidas ou de outras com estradiol, por exemplo, uma combinação de estradiol e estradiol-17-valerato ou outra combinação de estradiol-17-valerato e estradiol-3,17-divalerato podem ser utilizadas com resultados benéficos. Por exemplo, 15-80% de cada composto com base no peso total do componente estrogénio esteróide pode ser utilizada para obter o resultado final. Também podem ser utilizadas outras combinações para obter a absorção desejada e níveis de 17-beta estradiol no organismo do indivíduo em tratamento. A hormona progestina, conforme supra referido, é preferivelmente levonorgestrel. Levonorgestrel é uma um factor potente progestina num regime peso-dose, 25 importante já que as progestinas frequentemente apresentam um grau de absorção transdérmica mais reduzido do que o etinil-estradiol e determinados derivados do mesmo. Outras progestinas que podem ser parcial ou totalmente utilizadas incluem norgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno, noretindrona, noretinodrel, hidrogesterona, diacetato de etinodiol, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de noretindrona, progesterona, acetato de megestrol, gestagénio e algumas outras que sejam biocompativeis, absorvíveis por via transdérmica, incluindo derivados biocompativeis de progestinas que sejam absorvíveis por transdérmica, sendo desejável que tais derivados sejam bioconvertíveis após absorção transdérmica para a progestina original. As hormonas progestina e estrogénio deverão apresentar um elevado grau de compatibilidade entre si.

Deverá ter-se em conta que as hormonas podem ser utilizadas não só sob a forma de composto químico puro, mas também em mistura com outros fármacos que possam ser aplicados por via transdérmica ou com outros ingredientes que não sejam incompatíveis com o desejado objectivo de controlo de fertilidade. Assim, podem ser utilizados, se adequado, derivados simples e farmaceuticamente aceitáveis das 26 hormonas, como sejam éteres, ésteres, amidas, acetais e sais. Nalguns casos, tais derivados podem mesmo ser preferíveis. 0 composto de progestina e o esteróide estrogénico são vulgarmente dispersos ou diluídos em simultâneo no fabrico da matriz polimérica adesiva que contém as hormonas, ou podem ser dispersas ou diluídas separadamente. B. Humidificante/plastificante

Um plastificante/humidificante ou optimizador da permeabilidade é disperso no interior da matriz polimérica adesiva. 0 plastificante/humidificante pode ser um plastificante convencional utilizado na indústria farmacêutica, por exemplo, polivinilpirrolidona. Preferivelmente, polivinilpirrolidona/acetato de vinilo, como aquelas com um peso molecular de cerca de 50 000, podem ser utilizadas na presente invenção. A polivinilpirrolidona/acetato de vinilo age como plastificante, actuando para controlar a rigidez da matriz polimérica, bem como actua como humidificante, actuando para regular a humidade da formulação. A incorporação de um humidificante na formulação permite que a unidade de 27 dosagem absorva a humidade na superfície da pele o que, por sua vez, ajuda a reduzir a irritação cutânea e a prevenir possíveis deslocações da camada polimérica adesiva do sistema de libertação. Preferivelmente, o plastificante e/ou humidificante é PVP/VA S-630, comercializado pela ISP International Specialty Products, Inc., de Wayne, Nova Jérsia, em que o PVP se encontra presente numa quantidade de cerca de 60% por peso e o acetato de vinilo se encontra presente numa quantidade de cerca de 50% por peso da mistura total.

Dependendo das hormonas utilizadas e do fármaco libertado desejado, uma quantidade adequada de plastificante pode variar de zero até cerca de 10% (por peso) com base no peso da matriz polimérica adesiva. Preferivelmente, a quantidade de humidificante/plastificante utilizada é inferior a 5%. O plastificante pode ser adicionado sob a forma de solução aquosa com o contacto da polivinilpirrolidona/acetato de vinilo variando entre 1 a cerca de 10%, com base no peso da matriz seca final do penso. C. Optimizadores da permeação cutânea

As moléculas de fármaco libertadas de um sistema de libertação transdérmico terão de ser capazes de penetrar 28 cada uma das camadas da pele. De forma a aumentar a taxa de permeação das moléculas de fármaco, um sistema de libertação transdérmica de fármaco deverá ter a capacidade de aumentar a permeabilidade da camada mais externa da pele, o estrato córneo, que apresenta a maior resistência à penetração das moléculas. Quanto a este respeito, a presente invenção proporciona um sistema de libertação transdérmica de contraceptivo que utiliza uma combinação inédita de optimizadores da permeação cutânea. É esta combinação inédita de optimizadores da permeação cutânea que proporciona o fluxo suficiente de estrogénio e progestina penetrantes. Os optimizadores da permeação cutânea também proporcionam a taxa de permeação desejada destas hormonas, de forma a atingir a quantidade desejada de estrogénio e progestina libertadas do sistema de libertação e libertadas no organismo para produzir o desejado efeito contraceptivo.

Na prática da presente invenção, é utilizada uma combinação de optimizadores da permeação cutânea, que consiste numa mistura de dimetilsulfóxido (DMSO), um éster de álcool gordo (C8—C2o) de ácido láctico, tal como lauril-lactato (Ceraphil 31), um éster de alcanol de cadeia curta (C1-C4) de ácido láctico, tal como etil-lactato e ácido cáprico. É 29 preferível que estes optimizadores da permeação cutânea estejam presentes numa proporção de peso de 2,0:1:1:0,8 a 6:1:1:0,8, mais preferivelmente cerca de 4:1:1:0,8. A quantidade total da mistura optimizadora pode ser de até cerca 10-60% p/p da matriz polimérica, preferivelmente cerca 43% p/p quando é utilizado um copolímero de acrilato.

Fabrico dos pensos do TCDS

Na produção da matriz polimérica adesiva que contém as hormonas, são preferivelmente utilizados polímeros adesivos de poliacrilato com a fórmula descrita. As hormonas são adicionadas numa quantidade determinada pela dosagem de hormonas e pela duração do tratamento desejadas em cada unidade de dosagem. Por exemplo, concluiu-se que uma parte das hormonas pode ser satisfatoriamente adicionada a cerca de 75 partes do polímero penso de poliacrilato utilizado na produção da matriz polimérica.

Preferivelmente, antes da mistura com o polímero penso de poliacrilato, as hormonas utilizadas são diluídas e dispersas numa solução que inclui uma polivinilpirrolidona/acetato de vinilo e uma combinação de optimizadores da permeação cutânea. Mais preferivelmente, a combinação optimizadora e a solução de plastificante são 30 combinadas, as hormonas são adicionadas à mesma e sujeitas a mistura. A quantidade de optimizadores utilizada depende, em parte, da rapidez à qual as hormonas deverão ser libertadas. De uma forma qeral, é preferível a utilização de cerca de 10 a cerca de 60% de combinação de optimizadores da permeação cutânea com base no peso da solução da matriz polimérica adesiva. Mais preferivelmente, é utilizada cerca de 40 a cerca de 45% da combinação de optimizadores da permeação cutânea. É preferível que a matriz polimérica adesiva que contém as hormonas contenha algum excesso de hormonas dispersas para além da dose a ser libertada. Preferivelmente, o excesso é de cerca de 5,0 a cerca de 50 vezes a dose desejada. Mais preferivelmente, o excesso é de cerca de 10 a cerca de 25 vezes a dose desejada a ser absorvida por via transdérmica. A solução polimérica adesiva é, depois, preferivelmente adicionada à solução de hormonas dispersas na solução da combinação de optimizadores/plastificante (PVP/VA). A mistura do copolímero penso de poliacrilato e a solução de PVP/VA/optimizadores/hormonas é, depois, bem misturada usando um misturador de alta torção, para formar uma dispersão homogénea ou solução das hormonas no copolímero penso de poliacrilato. De seguida, deixa-se a composição 31 descansar até se eliminar todo o ar, ou seja, durante um período de tempo de pelo menos uma hora até 24 horas.

Uma vez eliminado o ar, a matriz polimérica adesiva é preferivelmente aplicada a um material para camada de apoio, tal como, por exemplo, Scotch Pak 1109, 3M Co., St. Paul, Minn., e subsequentemente é seca a 60 °C durante 15 minutos. A matriz polimérica adesiva seca é, depois, laminada com papel antiaderente (tal como o Scotch Pak 1012, 3M Co., St. Paul Minn.) com a mesma dimensão, para formar uma película dos sistemas de libertação transdérmica de contraceptivo. A película de matriz polimérica adesiva resultante pode, depois, ser cortada de maneira a formar discos com as formas e dimensões desejadas, usando corte adequado e uma prensa hidráulica. Os discos geralmente não excedem os 100 cm2 de área. Preferivelmente, os discos terão cerca de 5 a 100 cm2, mais preferivelmente, cerca de 8 a cerca de 80 cm2. Mais preferivelmente, os discos terão cerca de 10 a cerca de 60 cm2. É preferível um disco de 10 cm2 devido às suas dimensões relativamente reduzidas e ainda assim eficazes na dispersão de elevados niveis de hormonas. A forma dos discos pode variar. Podem ser circulares, quadrados, rectangulares ou apresentar qualquer outra forma desejada. As formas de dosagem unitária do 32 sistema de libertação transdérmica de contraceptivo são, depois, devidamente embaladas para armazenamento, por exemplo, papel e/ou bolsas de película, até serem aplicadas no tratamento transdérmico. A invenção é, então, descrita por referência aos seguintes exemplos minuciosos. EXEMPLO 1

Formulação e fabrico dos pensos do TCDS A estrutura física (vista lateral) do penso do TCDS formulado e fabricado neste exemplo é ilustrado na Figura 1. A. Formulação A solução base, que inclui uma mistura dos ingredientes antes da aplicação ou revestimento, é apresentada no Quadro A. Quantidades suficientes dos ingredientes do Quadro A são utilizadas por forma a obter as quantidades da composição final no Quadro B. 0 Quadro B apresenta a matriz polimérica 33 adesiva final, revestida e seca, da formulação do penso do TCDS utilizada na presente invenção e nesta experiência. QUADRO A QUADRO B Ingredientes Concentração (%) Ingredientes Concentração (%) Solução de revestimento Composição da matriz seca Etinil- 0, 65 Etinil- 0,31 estradiol estradiol Levonorgestrel 1,16 Levonorgestrel , 53 PVP/VA-S 630 , 50 PVP/VA-S630 1,21 Combinação de 43, 00 Combinação de 20,71 optimizadores optimizadores Duro Tak 87- 52, 70 Duro Tak 87- 77, 18 4098 4098 A combinação de optimizadores contém dimetilsulfóxido (DMSO), Ceraphil 31 e etil-lactato e ácido cáprico na proporção por peso de 4:1:1:0,8. Ceraphil 31 é a designação comercial de lauril-lactato (ácido 2-hidroxi-propanóico, éster dodecilo) produzido por Van Dyk, uma divisão da Mallinckrodt, Inc., em Belleville, N.J.. O ácido cáprico está disponível comercialmente em várias origens. Duro Tak 87-4098 é a designação comercial da solução polimérica adesiva de poliacrilato produzida pela National Starch and 34

Chemical Co., em Bridgewater, N.J. Na solução de revestimento supra apresentada, os ingredientes são apresentados nas quantidades preferidas para obtenção de uma matriz seca finalizada, contudo, as quantidades não deverão ser interpretadas como limitativas, já que podem ser adequadamente modificadas por um conhecedor da arte, de forma a obter uma composição de matriz seca e finalizada, adequada para utilização. São utilizadas quantidades suficientes dos ingredientes da solução de revestimento para obter os resultados pretendidos e, por isso, podem ser alteradas por um conhecedor da arte. Na composição da matriz seca, também podem ser realizados ajustes aos percentuais finais de peso por peso, mantendo-se a eficácia do produto. Por exemplo, a quantidade de etinil-estradiol e levonorgestrel pode variar em mais ou menos 0,5% p/p, a quantidade de PVP/VA S-630 pode variar de 0 a cerca de 10% p/p, a quantidade da combinação de optimizadores da permeação cutânea pode variar de cerca de 10% a cerca de 60% p/p e a quantidade de Duro Tak 87-4098, que é a quantidade necessária para se obter os 100% finais de todos os ingredientes, pode variar de cerca de 30% a cerca de 60% p/p. 35 B. Processos de fabrico

Os pensos do TCDS com a formulação supra descrita são fabricados da seguinte maneira. Pesaram-se as hormonas e colocaram-se numa garrafa de vidro. Adicionaram-se os restantes excipientes e agitou-se manualmente a garrafa até as hormonas e o PVP/VA S-630 estarem dissolvidos. Adicionou-se a solução polimérica adesiva Duro Tak 87-4098 (33% de conteúdo sólido) e selou-se a garrafa. Agitaram-se os conteúdos da garrafa usando uma barra de agitação magnética a cerca de 200 rpm à temperatura ambiente durante 3 horas, para formar uma solução homogénea. Deixou-se a garrafa em repouso durante pelo menos uma hora ou até todas as bolhas de ar desaparecerem.

Revestiu-se a formulação resultante numa peça de laminado de apoio (Scotch Pak II 09, 3M Co., St. Paul, Minn.) com uma espessura de 650 micrómetros e subsequentemente secou-se a 60°C durante 15 minutos, usando um equipamento laboratorial de revestimento/secagem (Modelo LTSV/LTH, Werner Mathis, Suiça). Após secagem, a matriz polimérica adesiva apresentava uma espessura de aproximadamente 100 micrómetros.

Laminou-se a matriz polimérica adesiva seca com um pedaço de papel antiaderente (Scotch Pak 1012, 3M Co., St. Paul 36

Minn.) com a mesma dimensão, para formar a película do TCDS. Cortou-se esta película em pensos de TCDS de 10 cm2 usando corte adequado e uma prensa hidráulica a 4000 psi. Embalou-se individualmente cada penso de TCDS de 10 cm2 numa bolsa de papel/folha e armazenou-se num frigorífico a uma temperatura de 4°C. EXEMPLO 2

Estudo de permeação in vitro

Para confirmar que se atingem as desejadas taxas de permeação cutânea do etinil-estradiol e do levonorgestrel pela formulação de penso do TCDS descrita no Exemplo 1, os pensos produzidos foram submetidos a um estudo de permeação in vitro usando pele de cadáver humano na célula de permeação cutânea tipo Valia-Chien "side-by-side" (Crown Glass Co., Branchburg, N.J.). As amostras retiradas do compartimento receptor da célula de difusão foram analisadas por cromatografia líquida de alta resolução.

Os perfis de permeação cutânea in vitro do etinil-estradiol e do levonorgestrel foram estabelecidos e são apresentados na FIG. 2. O fluxo de permeação cutânea de cada fármaco foi 37 subsequentemente calculado a partir do steady-state do perfil de permeação. Com base nos resultados do estudo in vitro, determinou-se que foram libertadas cerca de 60 mcg/dia de levonorgestrel e 30 mcg/dia de etinil-estradiol do penso de TCDS com 10 cm2 fabricado no Exemplo 1. As taxas de permeação cutânea in vitro do levonorgestrel e etinil foram estimadas em 0,25 mcg/cm2/h e 0,13 mcg/cm2/h, respectivamente. EXEMPLO 3

Teste de toxicidade dérmica

Para investigar o potencial da formulação do penso do TCDS desenvolvido em provocar sensibilidade cutânea, realizou-se um teste de toxicidade dérmica com a duração de três semanas. Utilizou-se um total de quarenta e nove porquinhos-da-india de linhagem Hartley. Após o teste, realizou-se uma análise de cada aplicação do penso. Os pensos desta formulação de TCDS foram testados em pele intacta.

Testes de irritação e sensibilidade cutânea em animais 38

Realizou-se um estudo preliminar de irritação, seguido de um teste de Buehler na nova formulação de TCDS. 0 objecto de teste (penso do TCDS) foi avaliado quanto ao seu potencial para produzir reacções alérgicas cutâneas após aplicação epicutânea em porquinhos-da-índia albinos comparativamente ao penso de controlo (com e sem optimizadores), e um grupo não tratado. Os pensos de TCDS testados tinham 1 cm2 e 2 cm2, que se estima serem 12,5-25,0 vezes a dosagem do ser humano por peso (0,4 kg para os porquinhos-da-india e 50 kg para os seres humanos) . Os resultados dos testes de irritação cutânea e de sensibilização demonstraram que a formulação do penso do TCDS não é considerado um alergénio cutâneo, já que nenhum dos animais testados apresentou eritemas e edemas na exposição após fase de indução, comparativamente aos grupos de controlo e ao grupo não tratado. Foi registada uma significativa reactividade (100%) no grupo de controlo positivo. As amostras incluíram o objecto de teste, um penso transdérmico transparente com 1 cm2, com levonorgestrel e etinil-estradiol numa matriz adesiva acrílica com optimizadores. O objecto de controlo consistia num penso transdérmico transparente com 1 cm2, com a matriz 39 de acetato de acrílico com ou sem optimizadores. 0 objecto de controlo positivo consistia num penso com dinitroclorobenzeno (DNCB).

Estudo preliminar de irritação

Realizou-se um estudo de irritação preliminar num total de nove (9) animais sem qualquer exposição prévia, divididos em três grupos, com três animais em cada um dos grupos. Esta fase foi realizada antes do início da fase de indução. A disposição dos grupos consistiu em 3 animais tratados com um penso com 1 cm2, com um penso com 2 cm2 ou com um penso não activo aplicado sobre a pele durante 6 horas (através da técnica adesiva infra descrita).

Registaram-se as respostas 24 e 48 horas após a aplicação do objecto de teste e determinaram-se os potenciais de irritação.

Registaram-se as respostas 24 horas depois da remoção do objecto de teste e classificaram-se os grupos, do menor ao maior nível de irritação. A partir deste estudo de irritação, determinou-se o tempo de aplicação do penso (6 horas), bem como o tratamento para a sensibilização. Já que nenhum dos animais apresentou sinais de irritação, as fases 40 de indução e de provocação foram realizadas com as condições de teste e com um período de exposição de 6 horas.

Fase de indução

Prepararam-se pensos para o grupo experimental aplicando o objecto de teste directamente na pele e cobrindo com uma gaze. 0 penso foi mantido no local com recurso a ligadura oclusiva.

Removeu-se o penso após exposição e removeu-se qualquer objecto de teste residual gentilmente com um par de pinças ou fita aderente. Não se utilizou água na remoção dos resíduos. O quadro infra mostra os grupos de tratamento utilizados neste estudo de sensibilidade. Em cada grupo utilizaram-se 10 (dez) porquinhos-da-índia fêmeas para a indução e provocação com o objecto de teste. Utilizaram-se cinco animais do sexo feminino no grupo de controlo positivo,, e nos grupos não tratados e nos grupos de controlo negativo. O objecto de teste foi aplicado uma vez por semana, durante 3 semanas consecutivas (dias 0, 7, 14) num dos lados do animal. 41

Aplicou-se o objecto de controlo positivo de dinitroclorobenzeno (DNCB), numa concentração de 0,4 ml ou 0,1% em acetona, de forma idêntica. Neste estudo, foram utilizados três grupos de controlo.

QUADRO C Grupo Tipo de penso Controlo 1 Penso e penso (2x1 cm2) Controlo 2 Penso, penso e optimizador (2x1 cm2) Teste 1 Dose 1 (1 cm2) Teste 2 Dose 2 (2x1 cm2) Não tratado Positivo DNCB

Provocação (Dia 28)

No dia da provocação, rapou-se um local de pele intocada com 4 x 3 cm no dorso das cobaias e dos animais de controlo.

Durante o 28.° dia, realizou-se o teste de provocação em locais com pele recém rapada, bem como o teste de penso fechado na fase de indução. A pele foi exposta ao objecto 42 de teste durante 6 horas. Preparou-se um local intocado em cada animal. ± 24 horas após a remoção da provocação, marcou-se a área provocada e rapou-se todo o dorso do animal. Pelo menos duas horas após o rapar, examinou-se o local testado em busca de possíveis eritemas e edemas. Registaram-se as reacções cutâneas de acordo com a escala de quatro pontos descrita no Quadro 1.

Repetiu-se a análise da área da pele 48 ± 2 horas após a provocação e classificaram-se as reacções cutâneas.

Os resultados foram resumidos e expressos nos seguintes termos:

Incidência - Número de animais que apresentaram uma resposta de 1 ou mais, 24 ou 48 horas depois, dividido pelo número de animais testados.

Severidade - Soma das classificações do teste dividida pelo número de animais testados.

Nenhum dos animais morreu no decorrer do estudo. Não foram utilizados quaisquer agentes terapêuticos em qualquer fase do estudo. No final do estudo, todos os animais foram 43 sacrificados através de inalação de dióxido de carbono (C02) ·

Dosagem

Irritação preliminar

Os objectos de controlo foram doseados e administrados. Três animais foram expostos, um a um, a pensos com lxl cm2, 2x1 cm2 ou 2 x não activos, durante um periodo de seis horas.

Indução e fase de provocação

Os objectos de teste e controlo foram aplicados directamente na pele nas fases de indução e de provocação. Vinte animais fêmea foram utilizados como objectos de teste. Os animais não tratados não foram induzidos.

Durante a indução, o objecto de controlo positivo (0,4 ml de 0,1% de DNCB em acetona) foi aplicado de forma idêntica. Na provocação, as cobaias foram expostas a uma dose do artigo de teste no 28.° dia, os animais de controlo foram expostos aos pensos de controlo e utilizou-se 0,05% de DNCB 44 em acetona para provocar os animais de controlo positivo. Utilizaram-se cinco animais nos grupos não tratados e de controlo. Utilizaram-se cinco animais no grupo de controlo positivo.

Dados avaliativos 0 objecto de teste foi classificado de acordo com a incidência e severidade das respostas observadas, conforme descrito no Quadro 1. QUADRO 1 Formação de eritema e escaras Valor Nenhum eritema 0 Eritema muito ligeiro (quase 1 imperceptível) Eritema bem definido 2 Eritema moderado 3 Eritema severo (vermelhidão) a 4 formação de escaras ligeiras (lesões profundas) Classificação total de possíveis eritemas = 4 Formação de edema Nenhum edema 0 45

Edema muito ligeiro 1 Edema ligeiro (rebordos bem 2 definidos por empolamento) Edema moderado (empolamento de 3 aproximadamente 1 mm) Edema severo (empolamento 4 superior a 1 mm e estendendo-se para além da área exposta) Classificação total de possíveis edemas = 4

Resultados

Ensaio de irritação preliminar Não se verificou qualquer irritação (eritema e edema) em todos os locais tratados com o objecto de teste, e nos qrupos de controlo.

Observações clinicas Não foram evidentes sinais claros de toxicidade em qualquer um dos animais no decorrer do estudo.

Fase de indução 46 Não se verificaram quaisquer sinais de eritema ou edema nas cobaias ou nos animais de controlo no decorrer da fase de indução. Dois animais do grupo de controlo positivo apresentaram sinais de eritema e edema após segunda aplicação de indução. 0 grupo não tratado não foi induzido. Os resultados são apresentados no Quadro 2.

Quadro 2

Espécie animal: porquinho-da-índia albino # do animal Sexo Grupo Fase de indução Fase de provocação da semana 5 Semana 1* 29/10/98 Semana 2* 05/11/98 Semana 3* 12/11/98 24 h* 27/11/98 48h* 28/11/98 21 Fem. Controlo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 22 Fem. 1 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 23 Fem. Penso e 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 24 Fem. adesivo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 25 Fem. (2x1 cm2) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 26 Fem. Controlo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 27 Fem. 2 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 47 28 Fem. Penso e adesivo e opti-mizador (2x1 cm ) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 29 Fem. 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 30 Fem. 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 31 Fem. Não — — — 0/0 0/0 32 Fem. — — — 0/0 0/0 33 Fem. trata- das*** — — — 0/0 0/0 34 Fem. — — — 0/0 0/0 35 Fem. — — — 0/0 0/0 36 Fem. Contro-lo po-sitivo DNCB 0/0 0/2 0/2 2/1 2/0 37 Fem. 0/0 0/0 1/1 2/2 1/1 38 Fem. 0/0 0/1 2/1 2/3 1/2 39 Fem. 0/0 1/0 2/3 1/2 1/1 40 Fem. 0/0 1/2 3/2 2/2 2/1 * Observações directamente após a remoção do objecto de teste. ** Observações a 24 ± 2 horas e 48 ± 2 horas após remoção do objecto de teste. *** Animais de controlo não tratados não induzidos.

Quadro 3

Espécie animal: porquinho-da-índia albino

Fase de # do Sexo Grupo Fase de indução provocação da animal semana 5 48

Semana Semana Semana 1* 2* 3* 24 h* 48h* 29/10/98 05/11/98 12/11/98 27/11/98 28/11/98 21 Fem. Controlo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 22 Fem. 1 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 23 Fem. Penso e 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 24 Fem. adesivo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 25 Fem. (2x1 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 2 \ cm ) 26 Fem. Controlo 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 27 Fem. 2 Penso e 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 28 Fem. 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 adesivo 29 Fem. e opti- 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 30 Fem. mizador 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 (2x1 2 \ cm ) 31 Fem. — — — 0/0 0/0 32 Fem. Não — — — 0/0 0/0 33 Fem. trata- — — — 0/0 0/0 34 Fem. das*** — — — 0/0 0/0 35 Fem. — — — 0/0 0/0 36 Fem. Contro- 0/0 0/2 0/2 2/1 2/0 37 Fem. lo po- 0/0 0/0 1/1 2/2 1/1 38 Fem. sitivo 0/0 0/1 2/1 2/3 1/2 39 Fem. 0/0 1/0 2/3 1/2 1/1 49 40 Fem. DNCB 0/0 1/2 3/2 2/2 2/1 * Observações directamente após a remoção do objecto de teste. ** Observações a 24 ± 2 horas e 48 ± 2 horas após remoção do objecto de teste. *** Animais de controlo não tratados não induzidos.

Fase de provocação Não foram observados sinais de eritema ou edema em qualquer cobaia ou qualquer animal dos grupos de controlo. Não foram evidentes quaisquer sinais de eritema ou edema no grupo não tratado. Os animais no grupo de controlo positivo apresentaram sinais de eritema e/ou edema. Os resultados são apresentados no Quadro 3.

Quadro 4

Resumo de AUC de Levonorgesterol Mês do 7, 5 cm2 10,0 cm2 12,5 cm2 tratamento 1 18389,66 28928,92 32548,35 Erro padrão da 1602,59 1553,92 1989,54 média N 27 29 31 2 23205,02 35906,76 46641,41 Erro padrão da 2106,21 2736,79 3739,50 média N 27 28 31 50 3 21094,22 41366,82 59036,02 Erro padrão da 2061,43 3855,48 6163,24 média N 26 29 31 Resumo de AUC de etinil-estradiol Mês do 7,5 cm2 10,0 cm2 12,5 cm2 tratamento 1 802,29 1201,85 1304,24 Erro padrão da 35, 35 68, 92 63,56 média N 27 29 31 2 886,32 1184,84 1400,70 Erro padrão da 49, 40 54, 68 85, 43 média N 27 28 31 3 784,59 1147,36 1455,50 Erro padrão da 52, 81 80,56 100,68 média N 26 29 31 EXEMPLO 4

Estudo clínico A duração total do estudo para cada participante é de 5 meses. Consiste num período de referência seguido de três períodos de tratamento e um período de recuperação. Cada período é um ciclo menstrual das mulheres participantes. 51

Concepção do estudo

Foram recrutadas mais 130 mulheres de nacionalidade chinesa em idade fértil, foram analisadas (com base em critérios de inclusão/exclusão) e 124 delas foram admitidas neste estudo.

As participantes deste estudo de 5 meses foram divididas aleatoriamente e admitidas de forma sequencial em três grupos de estudo. As participantes dos grupos A, B e C receberam um penso de TCDS com 7,5 cm2, 10,0 cm2 e 12,5 cm2 semanalmente, respectivamente, durante três semanas consecutivas, em cada um dos três períodos de tratamento. Durante os períodos de referência e de recuperação, todas as participantes receberam apenas um penso placebo com o correspondente tamanho, durante três semanas consecutivas. Durante a quarta semana de cada um dos períodos de estudo, as participantes não utilizaram qualquer penso em qualquer um dos grupos de tratamento.

Amostras de sangue

De acordo com o calendário de recolha de sangue, foram recolhidas 57 amostras de sangue (cerca de 10 ml por 52 amostra) de cada participante durante o estudo de 5 meses. Durante os três ciclos de tratamento, foram recolhidas 15 amostras ao longo do periodo de 21 dias de duração do penso. No final do terceiro ciclo de tratamento, foram recolhidas mais 5 amostras de sangue durante as 24 horas após remoção do penso, que permite o estudo da farmacocinética de eliminação dos fármacos. As amostras séricas foram mantidas no congelador antes de serem submetidas a análise quanto aos niveis de fármaco e hormonais.

Análise hormonal

Analisaram-se os niveis séricos de levonorgestrel (LNG), etinil-estradiol (EE) e de hormona luteinizante (LH), progesterona (P) e estradiol (E2) através de métodos de rádio-imunológicos.

Medições por ultra-sons

Mediram-se o tamanho folicular e a espessura do endométrio por ultra-som tipo B em cada uma das participantes num total de 45 vezes (9 vezes por periodo) durante o periodo 53 de estudo de 5 meses no NRIFP (National Research Institute for Family Planning).

Avaliação da eficácia contraceptiva Já que foi pedido a todas as participantes que usassem um contraceptivo de barreira se durante o estudo tivessem relações sexuais, é impossível avaliar de forma rigorosa a eficácia contraceptiva do TCDS. No entanto, os resultados da análise hormonal e das medições por ultra-sons permitem que o investigador realize uma avaliação objectiva da inibição da ovulação e da prevenção da implantação, amplamente aceites como sendo dois possíveis mecanismos envolvidos na prevenção da gravidez nas mulheres que tomam contraceptivos. Também é importante perceber que outro mecanismo, tal como o espessamento do colo do útero/fluido vaginal, poderá desempenhar uma função importante na obtenção da desejada eficácia contraceptiva (em teoria, superior a 99%) nas mulheres que tomam contraceptivos com LNG. 54

Resultados A) Número de participantes que concluíram o estudo e sua faixa etária

Faixa etária (anos) Conclu ído Admi tidas o, "0 conclu ída 21-25 26-30 31-35 36-40 Grupo A 26 42 62 1 3 9 13 Grupo B 29 41 71 2 9 8 10 Grupo C 31 41 76 4 3 8 16 Total 86 124 62 7 15 25 39 B) Alteração de peso corporal

Nenhuma Aumento > 2 kg Redução > 2 kg alteração Grupo A 23 (88,5%) 3 (11,5%) 0 (0%) Grupo B 23 (79,0%) 2 (6,9%) 4 (13,8%) Grupo C 23 (74,0%) 1 (3,2%) 7 (22,6%) 55 C) Efeitos secundários

Efeito Número de indivíduos secundário Grupo A Grupo B Grupo C Total (%) Prurido 5 6 12 23 (26,7) Vermelhidão 1 4 4 9 (10,5) Sonolência 2 3 0 5 (5,8) Vertigens 1 2 2 5 (5,8) Ingurgitamento mamário 0 2 1 3 (3,5) Insónias 1 0 0 1 (1,2) Náuseas 1 0 0 1 (1,2) Alterações de apetite 0 2 1 3 (3,5) A excepção dos dois indivíduos que sofreram de prurido e vermelhidão "moderados", todos os efeitos secundários enumerados são descritos como "ligeiros" pelo investigador clínico. D) Spotting 0 sangramento irregular e esporádico é um fenómeno comum nas mulheres que iniciaram a toma de contraceptivos que 56 contêm fármacos hormonais esteróides. Este fenómeno, no caso de pílulas orais, diminui gradualmente após três meses. 0 quadro seguinte resume os resultados de fenómenos de spotting nas mulheres que participaram neste estudo clínico usando os novos pensos de TCDS. Número (percentagem) de indivíduos T-l T-2 T-3 Grupo A 10 (38,5) 8 (30,8) 6 (23,0) Grupo B 14 (48,3) 12 (41,4) 4 (24,1) Grupo C 14 (45,2) 8 (25,8) 6 (19,4)

Os resultados desta observação sugerem que a nova formulação de penso de TCDS, tal como as pílulas orais, provocam uma maior percentagem de spotting no início, e este fenómeno diminui ao longo do primeiro ao terceiro mês do estudo. A percentagem de mulheres que apresentou ocorrência de spotting também diminuiu com o aumento da dosagem (de 7,5 cm2/semana para 12,5 cm2/semana) .

Comparativamente à percentagem de mulheres que usaram o penso de TCDS anterior (com cerca de 70% de ocorrência de spotting), a nova formulação de TCDS representa um grande avanço. E) Medição por ultra-sons 57

Os resultados das medições por ultra-sons da dimensão folicular e da espessura do endométrio das participantes que apresentavam a possibilidade de engravidar são resumidos no quadro seguinte:

Base de referência Número (percentagem) de indivíduos Recuperação T-l T-2 T-3 Ovu N.O. L. Ovu N.O. L. Grupo 24 0 2 5 4 2 (7,7) 19 6 1 A (92,3) (19,2) (15,4) (76) Grupo 27 2 0 1 3 3 25 4 0 B (93,1) (3,4) (10,3) (10,3) (86) Grupo 29 1 1 1 1 2 (6,4) 27 4 0 C (93,5) (3,2) (3,2) (97)

Para ocorrer uma gravidez, a mulher tem de apresentar um tamanho folicular > 16 x 16 mm e uma espessura do endométrio de 7 mm.

F) Perfis séricos de LNG e EE 58

As Figuras 3 a 8 mostram os níveis séricos de LNG e de EE em cada um dos grupos de tratamento. Os níveis de LNG obtidos nesta nova formulação do TCDS excedem o nível (200— 600 pg/ml) que se considera necessário para uma contracepção eficaz nas mulheres. Além disso, os níveis de LNG obtidos pela formulação de TCDS da presente invenção são muito mais elevados do que aqueles obtidos na anterior formulação de TCDS da patente '956 (com pelo menos 400 pg/ml). Comparando a concentração sérica máxima média e a área sob a curva (AUC) do levonorgestrel durante o primeiro ciclo do estudo clínico, a nova formulação apresenta uma melhoria de 7,1 e 7,6 vezes, respectivamente, relativamente à formulação anterior. A Figura 4 da patente '956 mostra os níveis de LNG dos três grupos A, B e C, num mês de estudo. As participantes do Grupo A usaram pensos com uma área de 10 cm2. Os resultados são comparados com os níveis de LNG apresentados no primeiro mês do estudo, cujos resultados são apresentados na Figura 7.

Formulação de TCDS Cmáx (pg/ml) AUC (pg.dia/ml) Nova formulação 2091,9± 130,8 (n=29) 28929,9± 1853,99 (n=29) 59

Formulação antiga 294,1 ± 77,7 (n=8) 3810,3 ± 2182,1 (n=8) Taxa de melhoria 7,1 7,6

Os níveis de EE obtidos pela formulação de TCDS da presente invenção variam de 35 a 75 pg/ml, que é o intervalo desejável para um regime contraceptivo. A área sob a curva (AUC, na unidade de pg.dia/ml) de LNG e de EE em cada grupo de tratamento é resumido no Quadro 3. Destas AUC's, a nova formulação de TCDS conseguiu uma elevada biodisponibilidade nas utilizadoras durante este estudo clínico.

Enquanto que apenas algumas variantes preferidas desta invenção foram apresentadas e descritas com um fim ilustrativo, poderão ocorrer muitas modificações, sendo, por isso, desejável que se tenha em conta que esta abranja todas essas modificações que se insiram no âmbito da presente invenção. 60

REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A presente listagem de referências citadas pela requerente é apresentada meramente por razões de conveniência para o leitor. Não faz parte da patente de invenção europeia. Embora se tenha tomado todo o cuidado durante a compilação das referências, não é possível excluir a existência de erros ou omissões, pelos quais o IEP não assume nenhuma responsabilidade.

Patentes de invenção citadas na descrição [000S] [0009] [0010] [0011][0023] [0018] [0018]

• US 5567922 A

• US 5296230 A

• US 5788983 A

• US 5762956 A

• US 2918494 A

• US 2964546 A

Lisboa, 24/03/2010

Claims

1 Reivindicações 1. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo que inclui uma camada de apoio e uma matriz polimérica adesiva fixa na camada de apoio, que contém dispersas em si as hormonas eficazes no controlo da fertilidade e uma combinação eficaz de optimizadores da permeação cutânea, em que a matriz polimérica adesiva inclui um polímero adesivo, um humidificante/plastificante, sendo que a combinação de agentes optimizadores da permeação cutânea incluem dimetilsulfóxido, um éster de álcool gordo (C8-C2o) de ácido láctico, um éster de alquilo de cadeia curta (C1-C4) de ácido láctico, e ácido cáprico, e hormonas de controlo da fertilidade que incluem uma combinação de uma progestina e de um estrogénio.

2. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 1, em que o polímero adesivo é seleccionado entre polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/etilacrilato, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, elastómeros de silicone, borracha de neoprene, poliisobutileno, poliacrilatos, polietileno clorinado, cloreto de 2 polivinilo, copolímero de cloreto de vinilo/acetato de vinilo, polímeros reticulados de polimetacrilato, cloreto de polivinilideno, poli(etileno tereftalato), borracha de butilo, borrachas de epiclorohidrina, copolímeros de etileno-álcool vinílico, copolímeros de etileno-viniloxietanol, copolímeros de silicone, polímeros de celulose, policarbonatos e politetrafluoroetileno.

3. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 2, em que o polímero adesivo é um copolímero adesivo de poliacrilato que inclui um monómero de acrilato de 2-etilhexilo.

4. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 3, em que o copolímero adesivo de poliacrilato inclui também cerca de 3 a 60% p/p de acetato de vinilo.

5. Veículo de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 4, em que a matriz polimérica adesiva possui uma dimensão transversal de cerca de 10 a 300 mícrones. 3

6. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido éster de álcool qordo de ácido láctico é lauril-lactato.

7. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido éster alquilo de cadeia curta de ácido láctico é etil-lactato.

8. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a referida hormona progestina é levonorgestrel.

9. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que a referida hormona estrogénio é etinilestradiol ou 17-beta estradiol.

10. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 8 ou 9, que inclui etinilestradiol, em que o etinilestradiol é administrado por via transdérmica a uma taxa de pelo menos 10 mcg, mas não superior a 50 mcg por 4 dia, durante pelo menos um período superior a um dia até cerca de uma semana, e o levonorgestrel é administrado por via transdérmica a uma taxa de cerca de 30 mcg diárias durante pelo menos um período superior a um dia até cerca de uma semana.

11. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que o referido humidificante/plastificante é uma mistura de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

12. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 11, em que a referida mistura de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo está presente numa quantidade de cerca de 60% p/p e o acetato de vinilo está presente numa quantidade de cerca de 40% p/p na mistura de polivinilpirrolidona/acetato de vinilo.

13. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo de qualquer uma das reivindicações precedentes, em que é utilizado sobre a pele um penso com uma área de 7,5 cm2, 10 cm2 ou 12,5 cm2. 5

14. Sistema de libertação transdérmica de contraceptivo da reivindicação 13, em que o penso possui uma área de 10 cm2 e administra uma concentração sérica Cmax de levonorgestrel superior a 2000 pg/ml. Lisboa, 24/03/2010 1/8

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NÍVEIS DE ETINIL-ESTRADIOL I

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DATA DOS CICLOS 7/8 NÍVEIS DE LEVONOROESTREL

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