CN1399533A - 改进的透皮避孕药传送体系及方法 - Google Patents

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Abstract

本发明所描述的用于女性生育节制的透皮避孕药传送体系(TCDS)包括衬里层、相邻的固体吸附粘性聚合物基质层，基质层中分散着最低每日有效剂量的雌性激素和孕酮并且释放透过皮肤吸收。目前优选使用人工合成的雌性激素－乙炔基雌二醇和人工合成的孕酮－左炔诺孕酮。包括癸酸在内的几种化学皮肤渗透增强试剂按2.0∶1∶1∶0.8－6∶1∶1∶0.8的重量比与这两种甾族避孕试剂混合，并均匀地分散在粘性聚合物基质上。本发明还提供了使用透皮避孕药传送体系进行生育节制的方法。

Description

改进的透皮避孕药传送体系及方法
发明背景
本发明涉及通过皮肤对女性起作用的新型生育节制体系以及生育节制的方法。本体系包括多个通过皮肤吸收的给药单位，适于粘附在需要生育节制和预防意外怀孕的女性患者皮肤上。此外，本发明还涉及使用透皮体系进行生育节制的方法，该体系运用多个透皮聚合物基质的给药单位，其中有效剂量的雌性激素，优选乙炔基雌二醇和孕酮，优选左炔诺孕酮溶解或微分散于聚合物基质中。由于左炔诺孕酮通常不能通过皮肤，而本体系可以提高左炔诺孕酮的传送速率，因而是对现有技术的改进。传送速率的提高减少了活性试剂的皮肤渗透时间，使得血液中激素含量高而起到充分的避孕作用。由于提高了左炔诺孕酮的传送速率所以能使用较小尺寸的皮肤贴片。
人工合成的雌性激素和人工合成的孕酮的组合物过去通常以口服一定剂量的形式使用以节制生育。如果以口服避孕药丸的形式使用天然雌性激素(17-β雌二醇)和孕酮(黄体酮)组合物，这两种激素会在肝脏中进行大量的初次新陈代谢而需要使用很大的剂量。所得代谢产物经常会引起不希望的副作用。因此，使用人工合成的孕酮和雌性激素的组合物来克服这些缺陷。
尽管人工合成的孕酮和雌性激素的组合物对抑制排卵非常有效，但使用此类型的口服避孕药仍会产生一定的不希望的副作用。在使用口服避孕药的妇女中有较高的血栓和包括中风和心肌梗塞在内的相关血管病症的发病率；在口服避孕药的使用者中发病的相对风险比对照人群高十一倍。此外，年龄超过35岁的妇女中发病风险明显增加。使用避孕药也与良性肝肿瘤症状的增加和较高的胆囊疾病风险相关。此外，如果母亲在怀孕之后继续服用药丸可能会导致胎儿异常。最后未经证实但可能的使用避孕药的并发症还包括乳癌，子宫癌，宫颈癌和阴道癌。
理想的且患者可接受的生育节制体系应包括以下优点：使副作用最小化，增加使用简便性，治疗能迅速终止，并能适应各类患者。近些年，对开发可植入子宫内，宫颈或阴道内的生育节制给药体系非常关注，这样能向人体长期并可控制地提供甾族激素而达到生育节制的目的。但至今仍未有一种传送体系被认为是理想且无副作用的。
另一方面，药物通过皮肤吸收，就是透皮药物传送可以减少许多所不希望的副作用。具体地讲，透皮的速率控制给药方法可以：(i)避免静脉治疗的风险和不便以及与口服治疗相关的吸收和新陈代谢的多变性；(ii)连续给药，使生物半衰期短的药理学活性的试剂也可使用；(iii)较低的每日总药物剂量也可以起到功效，因为减少了在消化系统中的降解；(iv)降低了剂量过大或过小的可能；(v)提供了简单的药物治疗方法；和(vi)如果需要，通过从皮肤表面移走药物传送体系，可以快速地终止药物的注入。
因而，非常希望提供透皮体系，其可以1)使用人工合成的或天然的雌性激素，2)使用高含量的孕酮，3)对每一月经周期使用最少数量的剂量单位，和4)提供足够高含量的雌性激素和孕酮激素以提供控制生育的高度保证，且没有高含量的不希望的代谢或化学降解产物。
最近几年已开发了多种通过皮肤作用的避孕药传送体系用于女性生育节制。
美国专利US5,567,922公开了天然雌性激素，17β-雌二醇或乙炔基雌二醇或其组合物与天然黄体酮或孕酮在一个给药单位内的传送，该给药单位包括衬里层和相邻的释放激素的聚丙烯酸酯粘性聚合物层。
美国专利US5,296,230描述了透皮可节制生育的聚合物基质的给药单位，其包括衬里层和聚合物基质片层，聚合物片层粘着在衬里层上并含有微分散的一定剂量的雌性激素和孕酮激素，聚合物基质片层的面积约为20平方厘米。
美国专利US5,788,983公开了透皮聚合物的给药单位，衬里层和储集层。储集层有多个在使用中与皮肤接触的区域，并选择性地含有提供可变的吸收速度的不同的药物治疗试剂。
美国专利US5,762,956描述了透皮避孕药传送器件，以及使用此器件进行生育节制的方法。该体系包括衬里层和粘性聚合物基质，聚合物基质中分散了有效地控制生育的激素以及皮肤渗透增强剂组合物。粘性聚合物基质提供激素与皮肤渗透增强剂分散的场所，且能使传送体系与进行治疗的患者的皮肤紧密接触以允许激素通过皮肤被吸收。通常在适当长的时间内约300-400pg/ml的左炔诺孕酮被释放进入血流中。已发现在确定时间内通过皮肤释放进入血流的该含量的左炔诺孕酮不足以有效和安全地节制生育。
本发明对现有技术的缺陷进行改进，使左炔诺孕酮有较高的血清水平，提供避孕所期望的左炔诺孕酮分布图，以及所期望的雌性激素的含量和分布图，同时保证副作用最小。
发明概述
本发明涉及改进的透皮避孕药传送体系(TCDS)和使用本发明的TCDS进行生育节制的方法。该体系包括衬里层和粘性聚合物基质，在基质中分散了可以有效地控制生育的激素，而且皮肤渗透增强剂与粘性聚合物基质的有效组合物可以提高药物通过皮肤渗透的速率。基质中分散有激素和皮肤渗透增强剂，粘性聚合物基质能使传送体系与进行治疗的患者的皮肤紧密接触使激素通过皮肤被吸收。一定类型和用量的皮肤渗透增强剂，粘性聚合物和增塑剂提高激素的释放速率，因而减少了皮肤释放时间使激素能以较快的速率传送。
优选用作衬里层的材料是含或不含铝箔等金属箔的聚合物膜的层压制品。进一步优选衬里层厚度在约10至约300微米之间。优选厚度在约20至约150微米之间，更优选厚度在约30至约100微米之间。
优选粘性聚合物基质由生物可接受的粘性聚合物制得，例如聚丙烯酸粘性聚合物，硅酮粘性聚合物或聚异丁烯粘性聚合物。优选粘性聚合物基质层由聚丙烯酸酯粘合剂制得。更优选聚丙烯酸酯粘合剂具有以下通式：
其中x表示使聚合物具有所期望的性质的重复单元数，而R是氢或低级(C1-C10)烷基，烷基选自乙基，丁基和乙基己基。最优选本发明中粘性聚合物基质包含粘性的聚丙烯酸酯共聚物，其中R是2-乙基己基，而共聚单体是乙酸乙烯酯(大约3-60％重量/重量)。粘性聚合物基质是固体并在尺寸上稳定，但优选厚度较薄，如厚度在约10-约200微米之间，优选厚度在约20-约180微米之间，最优选厚度在约30-约150微米之间。
优选本发明体系中使用的激素包括雌性激素，其选自17β-雌二醇、乙炔基雌二醇及其生物相容的衍生物。
本发明的粘性聚合物基质还包括分散在基质中的调节湿度的保湿剂/增塑剂或渗透性改良剂。可以使用在医药工业中常规的保湿剂/增塑剂。优选保湿剂/增塑剂是一种增塑剂。最优选分子量约为50,000的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。使用保湿剂/增塑剂是为了控制聚合物基质的硬度，并用作调节湿度的保湿剂。在粘性聚合物基质中加入保湿剂使TCDS可以吸收皮肤表面的水分，其作用是有利于减少皮肤炎症，并防止长期(如7天)使用TCDS时TCDS脱落。所使用的保湿剂/增塑剂的用量优选占粘性聚合物基质总用量的0-10.0％之间。更优选所使用的保湿剂/增塑剂的用量少于粘性聚合物基质总用量的5％，如粘性聚合物基质总用量的1.0％。
本发明中所使用的皮肤渗透增强剂包括二甲亚砜(DMSO)，乳酸的脂肪醇酯和乳酸的低级烷基(C1-C4)酯的组合物。优选增强剂是DMSO和乳酸月桂酯(从Van Dyk Chem.Co.，Belleville，N.J.得到的Ceraphil 31)，乳酸乙酯以及癸酸的混合物。癸酸是一种直链脂肪酸，经验式为C10H20O2，分子量为172。这在美国专利US2,918,494和US2,964,546中有描述。申请人惊奇地发现当将尤其包括癸酸在内的独特的皮肤渗透增强剂组合物以分别约为2∶1∶1∶0.8至6∶1∶1∶0.8，优选4∶1∶1∶0.8的特定比例均匀地分散在粘性聚合物基质上时，该组合物与本发明中所使用的粘性聚合物和增塑剂共同使分散的雌性激素和孕酮增溶，因而极大地提高了激素在TCDS中的溶解量，得到更好的皮肤渗透性。申请人还发现优选的皮肤渗透增强剂组合物还可以提高TCDS的粘着性和附着力。在粘性聚合物基质中皮肤渗透混合物的有效用量在总基质的30％-60％重量/重量之间，优选为基质的43％重量/重量。
可选择性地使用相同或不同的粘性聚合物形成一层附加的粘合剂层，该粘合剂层也是生物相容的并与含激素的粘性聚合物层的表面紧密相连。附加的粘合剂层可以含有一种或多种有效的透皮吸收增强剂，也可不含这些试剂。
可使用现有技术中任何可接受的方法形成粘性聚合物层，如喷涂，溶剂浇注或层压。如果发现粘性聚合物基质的附着力低于期望值，可以降低粘性聚合物层的部分区域中的皮肤渗透增强剂的浓度，如通过单独使用粘性层的表面部分，其中粘性组合物具有较低的皮肤渗透增强剂浓度。
本发明还提供了对进行治疗的患者皮肤使用一系列透皮避孕药传送体系而控制生育的方法，其中所含的所述激素通过皮肤施用，其含量足以防止怀孕。
附图的简单描述
图1表示在实施例1中配制并制造的TCDS贴片的物理结构(侧视图)。
图2图示说明当在人尸体的皮肤上测试时，使用TCDS贴片制剂传送的乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮的体外皮肤渗透分布图。
图3图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片7.5平方厘米的TCDS贴片时乙炔基雌二醇水平的血清分布曲线。
图4图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片10平方厘米的TCDS贴片时乙炔基雌二醇水平的血清分布曲线。
图5图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片12.5平方厘米的TCDS贴片时乙炔基雌二醇水平的血清分布曲线。
图6图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片7.5平方厘米的TCDS贴片时左炔诺孕酮水平的血清分布曲线。
图7图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片10平方厘米的TCDS贴片时左炔诺孕酮水平的血清分布曲线。
图8图示说明对A，B，C三组患者每周分别使用一片12.5平方厘米的TCDS贴片时左炔诺孕酮水平的血清分布曲线。
发明的详细描述
本发明涉及透皮避孕药传送体系(TCDS)，其包括衬里层和粘性聚合物基质，基质中分散了可以有效地控制生育的激素以及皮肤渗透增强剂组合物与粘性聚合物。本发明是对美国专利US5,726,956所描述的透皮避孕药传送体系的改进，在此通过引用并入专利’956。专利’956描述了使用激素，优选分散在含有聚乙二醇等多元醇和皮肤渗透增强剂组合物的溶液中的17β-雌二醇和左炔诺孕酮。皮肤渗透增强剂组合物例如含有二甲亚砜，乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯，如乳酸月桂酯(Ceraphil 31)和乳酸的低级烷基(C1-C4)酯，如乳酸乙酯。各皮肤渗透增强剂的重量比通常在2.5-5∶1∶1到约4∶1∶1。增强剂混合物的总量可以高达聚合物基质的10-60％重量/重量。基于粘性聚合物基质的重量，作为保湿剂和/或增塑剂的聚乙二醇的含量在0-24％之间。
在制造专利’956的TCDS中，在制造聚合物基质时，向约75份的聚丙烯酸酯粘性聚合物中加入约1份的总激素。粘性聚合物是DuroTak87-2097。使用20平方厘米大的贴片在21天的时间周期内的测量表明，专利’956的透皮传送贴片可以传送到血流中300-400pg/ml的左炔诺孕酮。
本发明提高激素的释放速率，因而提高了激素的传送速率。其中左炔诺孕酮的含量超过避孕所需的200-600pg./ml含量，也超过专利’956中所描述的体系达到的400pg./ml含量。实际上，当使用10平方厘米的贴片时，本发明体系可以达到2000(Cmax最大浓度)pg/ml的含量，相对专利’956的含量提高了数倍。此外，乙炔基雌二醇的含量在约35-75pg/ml之间，因此可使女性有效地避孕。本发明所得激素的血清水平可以通过使用面积为7.5-12.5平方厘米的较小的贴片达到，优选10平方厘米，这增加了使用者的便利性。
衬里层可以由任意适当的材料制得，粘性聚合物基质中的激素不能渗透通过该层。衬里层用作基质层的覆盖保护层，并提供支撑功能。所制备的衬里层大小可以与含激素的粘性聚合物基质层基本相同或略大，这样衬里层可以超过粘性聚合物的边缘或覆盖含激素的粘性聚合物基质的边缘，这样，向外延伸的衬里层的表面可用作粘合剂的基底。如使用周期较长，比如7天，希望使用微孔和/或可透气的衬里层可能是需要的，使得皮肤水化或浸软的程度最小。
适于制造衬里层材料的实施例包括高和低密度聚乙烯膜，聚丙烯膜，聚氨酯膜，聚氯乙烯膜，聚邻苯二甲酸亚乙酯等聚酯膜，金属箔，这些适当的聚合物膜与金属箔的层压制品等。优选用作衬里层的材料是此类聚合物膜与金属箔，如铝箔的层压制品。在此类层压制品中，与粘性聚合物基质接触的通常是层压品中的聚合物膜。
衬里层的厚度可以是任何能提供所期望的保护和支撑功能的厚度。适当的厚度在约10-约300微米之间。优选厚度在约20-约150微米之间，更优选厚度在约30-约100微米之间。粘性聚合物层
通常，用于形成生物相容性的粘性聚合物层的那些聚合物是可以形成激素能以控制的速率通过其中的薄膜或涂层的聚合物。合适的聚合物具有生物和医药相容性，无过敏原，与接触部件的体液和组织相容但不能溶解。因为基质的溶解或侵蚀会影响激素的释放速率，也会影响给药单位为便于去除而附着在原处的能力，所以要避免使用可溶性聚合物。
制造粘性聚合物层的材料实例包括聚乙烯，聚丙烯，乙烯/丙烯共聚物，乙烯/丙烯酸乙酯共聚物，乙烯/乙酸乙烯酯共聚物，硅酮弹性体，尤其是医药级的聚二甲基硅氧烷，氯丁橡胶，聚异丁烯，聚丙烯酸酯，氯化聚乙烯，聚氯乙烯，氯乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，交联的聚甲基丙烯酸酯(水凝胶)，聚偏二氯乙烯，聚对苯二甲酸亚乙酯，丁基橡胶，表氯醇橡胶，乙烯/乙烯醇共聚物，乙烯-烯氧基乙醇共聚物；硅酮共聚物，如，聚硅氧烷-聚碳酸酯共聚物，聚硅氧烷-聚环氧乙烷共聚物，聚硅氧烷-聚甲基丙烯酸酯共聚物，聚硅氧烷-烷撑共聚物(如，聚硅氧烷-乙烯基硅烷共聚物)等；纤维素聚合物，如甲基或乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素和纤维素酯；聚碳酸酯；聚四氟乙烯等。
优选，生物相容性的粘性聚合物基质选自玻璃化温度低于室温的聚合物。聚合物在室温可以有一定的结晶度，但并不必要。可以在这些聚合物中加入可交联的单体单元或位置。如在聚丙烯酸酯中加入可交联的单体，其给聚丙烯酸酯聚合物提供交联位置，包括多元醇的聚甲基丙烯酸酯，如二丙烯酸亚丁酯和二甲基丙烯酸亚丁酯，三羟甲基丙烷的三甲基丙烯酸酯等。其它可以提供这样位置的单体包括丙烯酸烯丙酯，甲基丙烯酸烯丙酯，马来酸二烯丙酯等。
优选，粘性聚合物基质所含的聚丙烯酸酯粘性聚合物的通式为(I)：
其中x表示重复单元的数量，使聚合物具有所期望的性质，R是氢或低级(C1-C10)烷基，如乙基，丁基，2-乙基己基，辛基和癸基等。更优选本发明中粘性聚合物基质含有粘性的聚丙烯酸酯共聚物，其含丙烯酸2-乙基己酯单体和接近50-60％重量/重量的乙酸乙烯酯共聚单体。本发明中一个适当的聚丙烯酸酯粘性共聚物的实施例包括由National Starch and Chemical Co.，Bridgewater，N.J.生产的市售商品名Duro Tak 87-4098的产品，其中含有一定比例的乙酸乙烯酯共聚单体，但并不限于此。A激素
分散在聚合物基质中的特定激素可以是能够控制生育并能通过皮肤施用的任意的激素。在较长的时间内，通常几天，优选一周，以相对稳定的速率控制释放激素，利于患者在较长的期间内得到节制生育量的激素的稳定输入。优选所使用的激素为孕酮组分和雌性激素组分的组合物。
目前倾向使用乙炔基雌二醇。这是一种人工合成的激素，通常可以通过本发明的调控体系以所期望的日流量通过皮肤传送，同时目前优选的孕酮-高活性的左炔诺孕酮也能以所期望的日流量通过皮肤吸收。乙炔基(雌二醇)和左炔诺孕酮相容，且能分散于形成聚合物基质层的聚合物中。通常一个用于一周治疗的透皮给药单位要求每天能传送至少20微克(mcg)的左炔诺孕酮(或相当的有效量的其它孕酮)和10-50mcg的乙炔基雌二醇(或相当的有效量的其它雌性激素)。这样用量的孕酮被认为是抑制排卵所必须的，而这样用量的雌性激素被认为是维持正常女性生理及特征所需。本发明中使用10平方厘米大的通过皮肤传送的器件，优选每天通过皮肤传送30mcg的左炔诺孕酮，维持一天以上至约一周，而不是每天传送20mcg。乙炔基雌二醇或等价物通过皮肤传送的速率为每天10-50mcg。
如果吸收量满足雌性激素组分所需的每日剂量且各激素组分互相相容，可以使用17-β-雌二醇的衍生物，该衍生物是生物相容的并能通过皮肤吸收并优选可以生物转化成17-β-雌二醇。这样的雌二醇衍生物包括酯，单-或双-酯。单酯可以是3-或17-酯。举例说明，雌二醇的酯可以是雌二醇-3，17-二乙酸酯，雌二醇-3-乙酸酯，雌二醇-17-乙酸酯；雌二醇-3，17-二戊酸酯，雌二醇-3-戊酸酯，雌二醇-17-戊酸酯；3-单，17-单和3，17-二新戊酸酯；3-单，17-单和3，17-二丙酸酯；3-单，17-单和3，17-二环戊基丙酸酯；相应的环戊基丙酸酯(cypiomate)，庚酸酯，苯甲酸酯等酯；乙炔基雌二醇；雌激素酮；与其它可通过皮肤吸收的雌性激素甾体及其衍生物。
使用以上的雌二醇或非雌二醇的组合物，例如，雌二醇和雌二醇-17-戊酸酯的组合物或雌二醇-17-戊酸酯和雌二醇-3，17-二戊酸酯的组合物，可以得到有益的结果。例如，雌性激素甾体组分总量的15-80％的每一种化合物就可以得到所需的结果。也可以使用其它组合物在进行治疗的患者体内得到所期望的17-β-雌二醇的吸收和含量。
如上所述，优选的孕酮激素是左炔诺孕酮。左炔诺孕酮以体重-剂量计是一种有效的孕酮，因为孕酮通过皮肤吸收的程度远小于乙炔基雌二醇及其特定衍生物的吸收程度，所以左炔诺孕酮是一个关键因素。部分或全部使用的其它孕酮有甲基炔诺酮，炔诺肟酯(norgestinate)，变异体，甲地妊娠素，炔诺酮，炔异诺酮，氢孕酮，炔诺醇的二乙酸酯，羟孕酮的己酸酯，安宫黄体酮的乙酸酯，炔诺酮的乙酸酯，孕酮，甲地孕酮乙酸酯，助孕素以及其它生物相容的，可通过皮肤吸收的孕酮激素，包括可通过皮肤吸收，且皮肤吸收之后可以转化成原始孕酮的生物相容的孕酮衍生物。孕酮和雌性激素相互之间应具有高的相容性。
应理解的是激素可以以纯的化合物形式使用，也可以与能通过皮肤吸收的其它药剂或与生育节制目的不冲突的其它组分形成混合物使用。因此，如果需要，也可以使用激素的简单的药物相容的衍生物，如醚，酯，酰胺，乙缩醛和盐等。事实上，有时更优选使用这些衍生物。
通常在制造含激素的粘性聚合物基质过程中，孕酮化合物和雌性激素甾体可以同时分散或溶解，也可以分别分散或溶解。B保湿剂/增塑剂
优选保湿剂/增塑剂或渗透增强剂分散在粘性聚合物基质之中。保湿剂/增塑剂可以是医药工业中常规使用的增塑剂，如聚乙烯基吡咯烷酮。本发明优选使用分子量约为50,000的聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯可用作增塑剂，用于控制聚合物基质的硬度，也可用作保湿剂，用于调节制剂的水份含量。制剂中加入保湿剂使得给药单位可以吸收皮肤表面的水份而减少皮肤炎症并防止传送体系的粘性聚合物层剥落。优选增塑剂和/或保湿剂是由Wayne，New Jersey的ISP International Special Products，Inc.所提供的PVP/VAS-630，其中聚乙烯吡咯烷酮(PVP)的含量约为混合物总重量的60重量％，而乙酸乙烯酯(VA)的含量约为混合物总重量的50重量％。
根据所使用的激素和所期望的药物传送效果，恰当的增塑剂用量在粘性聚合物基质总重量的0-约10％(以重量计)之间变化。优选所使用的保湿剂/增塑剂的含量小于5％。
增塑剂可以以含聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯的水溶液的形式加入，用量为最终干贴片基质重量的1-约10％。C皮肤渗透增强剂
由透皮传送体系所释放的药物分子必须能穿过皮肤的每一层。为提高药物分子的渗透速率，透皮药物传送体系必须能特别提高皮肤最外层角质层的渗透性，因为角质层对分子渗透的阻力最大。在这点上，本发明所提供的透皮避孕药传送体系使用一种新颖的皮肤渗透增强剂的组合物。正是这种皮肤渗透增强剂的新型组合物给予渗透的孕酮和雌性激素充足的通量。皮肤渗透增强剂使得激素各组分的渗透速率比例恰当，而使透皮避孕药传送体系释放出所期望量的雌性激素和孕酮，再传送到人体内产生所希望的避孕效果。
在本发明的实施中所使用的皮肤渗透增强试剂的组合物是二甲亚砜(DMSO)，乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯，如乳酸月桂酯(Ceraphil31)，乳酸的低级烷基(C1-C4)酯，如乳酸乙酯与癸酸的混合物。优选这些皮肤渗透增强剂的各组分的重量比约为2∶1∶1∶0.8-6∶1∶1∶0.8之间，更优选为4∶1∶1∶0.8。增强剂混合物的总用量占聚合物基质的10％-60％重量/重量之间，当使用丙烯酸酯共聚物时优选43％重量/重量。TCDS贴片的制作
在合成含激素的粘性聚合物基质时，优选使用具有以上描述化学式的聚丙烯酸粘性聚合物。根据激素的给药量和每一给药单位所期望的治疗时间来确定加入的激素的用量。发现在75份用于合成聚合物基质的聚丙烯酸酯粘性聚合物中可以合适地加入1份激素。
优选在与聚丙烯酸酯粘性聚合物混合前，将所使用的激素溶解在或分散于含聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯和皮肤渗透增强剂组合物的溶液中。更优选，增强剂组合物与增塑剂溶液先混合，再加入激素并搅拌。增强剂的用量部分取决于激素的传送速度。一般讲，优选皮肤渗透增强剂组合物占粘性聚合物基质溶液重量的10-60％。更优选皮肤渗透增强剂组合物的用量为40-45％。优选在含激素的粘性聚合物基质中所分散的激素的含量大于所希望传送的剂量。优选比所需剂量过量约5-约50倍。更优选比透皮吸收的所需剂量过量约10-约25倍。
优选然后将粘性聚合物溶液加入分散了激素的增强剂组合物/增塑剂(PVP/VA)溶液中。使用大扭矩的搅拌器充分混合聚丙烯酸酯粘性共聚物和PVP/VA/增强剂/激素溶液的混合物，形成激素在聚丙烯酸酯粘性共聚物中的均匀分散体或溶液。组合物静置至少1小时到24小时，直至完全脱气。
脱气完毕后，优选将粘性聚合物基质涂敷在衬里层材料上，如3MCo.，St.Paul Minn.生产的Scotch Pak 1109，随后在60℃干燥15分钟。干燥后的粘性聚合物基质与一片相同尺寸的释放衬垫(如3M Co.，St.Paul Minn.生产的Scotch Pak 1012)一齐层压，形成透皮避孕药传送体系的薄片。使用钢尺模具和液压机切割所得粘性聚合物基质薄片形成具有所需形状和尺寸的圆片。通常圆片面积不超过100平方厘米。优选圆片约为5-100平方厘米，更优选约为8-约80平方厘米。更优选圆片大小约为10-约60平方厘米。优选10平方厘米的圆片，因为尽管尺寸较小，但仍能分散高含量的激素。圆片的形状可以不同，圆形，它们可以是方形，长方形或其它所希望的形状。所得透皮避孕药传送体系的单位给药单元可以放入用于储存的恰当的包装中，如纸袋和/或金属箔袋，保存到透皮治疗的时候。
参照以下详尽的实施例进一步描述本发明。
实施例1TCDS贴片的配制和制作
图1示出了此实施例中配制与制作的TCDS贴片的物理结构(侧视图)。A配制
表A给出使用或涂布之前的起始溶液所含的各组分。使用表A中足够量的各组分得到一定量的表B中的最后组合物。表B显示涂布和干燥后的最终的粘性聚合物基质，其用于本发明的TCDS贴片制剂以及本实施例中。
    表A                              表B组分              浓度(％)         组分       浓度(％)
  涂布溶液                      干的基质组合物乙炔基雌二醇       0.65         炔基雌二醇        0.31左炔诺孕酮         1.16         左炔诺孕酮        0.53PVP/VA-S630        0.50         PVP/VA-S630       1.21增强剂组合物       43.00        增强剂组合物      20.71Duro Tak87-4098    52.70        Duro Tak 87-4098  77.18
增强剂组合物含二甲亚砜(DMSO)，Ceraphil 31，和乳酸乙酯与癸酸，各组分重量比为4∶1∶1∶0.8。Ceraphil 31是由在Belleville，N.J.的Mallinckrodt的分公司Van Dyk制造的乳酸月桂酯(2-羟基丙酸十二烷基酯)的商品名。Duro Tak 87-4098是由在Bridgewater，N.J.的National Starch and Chemical Co.制造的聚丙烯酸酯粘性聚合物溶液的商品名。在上述的涂布溶液中，以获得干的最终基质的优选用量表示各组分，但是并不打算局限于这样的用量，本领域的熟练技术人员可以进行相应的改进以得到适合使用的最终干的基质。使用足够量的涂布溶液中的各组分而得到所期望的结果，为此本领域的熟练技术人员可以调整各组分的用量。本领域的熟练技术人员对最终干的基质中各组分的重量/重量比例也可以进行调节，所得产品仍然有效。例如，乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮的含量可以增加或减少0.5％重量/重量，PVP/VA-S630的含量可以在0-10％重量/重量的范围内变化，皮肤渗透增强剂组合物的量可以在约10-约60％重量/重量的范围内变化，DuroTak 87-4098的含量也可以在约30-约60％重量/重量的范围内调整使得最后所有组分的总量为100％。B制作过程
具有以上配方的TCDS贴片按以下步骤制作。称取激素，放入玻璃瓶中。加入其它赋形剂并用手摇动玻璃瓶直至激素与PVP/VA-S630溶解。加入Duro Tak87-4098(33％固含量)粘性聚合物溶液后将玻璃瓶密封。用磁搅拌棒在室温以约200rpm搅拌瓶中物料3小时形成均匀的溶液。使玻璃瓶至少静置1小时或者直至所有气泡消失。
使用实验室涂布/干燥设备(由瑞士的Werner Mathis制造的LTSV/LTH型)将所得溶液涂布在一片衬里层(Scotch Pak II09，3M Co.，St Paul，Minn.)上，所得厚度为650微米，随后在60℃干燥15分钟。干燥后，粘性聚合物基质的厚度接近100微米。
干的粘性聚合物基质与一片相同尺寸的释放衬垫(如3M Co.，St.Paul Minn.生产的Scotch Pak 1109)一齐层压，形成TCDS薄片。使用钢尺模具和液压机在4000 psi切割所得粘性聚合物基质薄片得到10平方厘米的TCDS贴片。每一TCDS贴片单独用纸袋/金属箔袋包装，在冰箱中4℃下保存。实施例2体外渗透研究
为确认实施例1中所描述的TCDS贴片制剂能够实现需要的乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮的皮肤渗透速率，使用人尸体皮肤在Valia-Chien平行类型的皮肤渗透室体系(Crown Glass Co，Branchburg，N.J.)中进行所得贴片的体外药物渗透研究。用高效液相色谱分析由扩散池的受体隔室得到的样品。
得到乙炔基雌二醇和左炔诺孕酮的体外皮肤渗透曲线，如图2所示。随后由渗透曲线的稳定阶段计算每种药物的皮肤渗透通量。根据体外研究的结果，确定实施例1制作的10平方厘米大的贴片可以每天传送60mcg左炔诺孕酮和30mcg的乙炔基雌二醇。计算出左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇的体外皮肤渗透速率分别为0.25mcg/cm2小时和0.13mcg/cm2小时。
实施例3经皮毒性试验
为研究所开发的TCDS贴片制剂引起皮肤敏感性的可能性，进行3周的经皮毒性试验。研究中总共使用49只Hartley天竺鼠。试验后检测使用的每一贴片。在无损伤皮肤上测试TCDS制剂的贴片。动物皮肤炎症及敏感性试验
对新TCDS制剂先进行初期炎症研究，再进行Buehler敏感性试验。评价测试物品-TCDS贴片对天竺鼠的白化变种进行表皮应用后引起皮肤过敏性反应的潜能，并与对照贴片(含或不含增强剂)和未进行治疗的自然组进行对比。测试的贴片大小为1平方厘米和2平方厘米，以重量计其剂量估计是人体剂量的12.5-25.0倍(天竺鼠重0.4Kg而人重50Kg)。皮肤炎症及敏感性试验的结果说明TCDS贴片制剂不是皮肤的敏感原，因为与使用对照贴片和未进行治疗的自然组对比，在诱导和激发期之后没有试验动物出现红斑和水肿。在阳性对照组中观察到明显的反应率(100％)。样品含测试物品，测试物是1平方厘米大的含增强剂并且左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇分散在丙烯酸粘性聚合物中的透明皮肤贴片。对照物品是1平方厘米大的透明皮肤贴片，具有丙烯酸的醋酸酯基质并可以含或不含增强剂。阳性对照物品是含二硝基氯苯(DNCB)的贴片。初期炎症研究
使用总共9只先前没有与贴片接触的动物进行初期炎症研究，将动物分成3组，每组3只动物。本步骤在诱导期开始之前进行。
小组安排是每3只动物分别用1平方厘米贴片，2平方厘米贴片或非活性贴片对皮肤施用6小时(按照以下描述的贴片技术进行)。
在施用测试物品之后24和48小时评价响应，确定炎症程度。
在除去测试物品24小时之后评价响应，并按炎症程度由低到高排列。由该炎症研究确定使用贴片的时间(6小时)以及对敏感性的治疗。由于没有动物表现出任何炎症的迹象，在试验条件下接触6小时实施诱导和激发期。诱导期
将测试物品直接用于试验组动物的皮肤，再用纱布垫覆盖得到贴片。贴片用闭合的绷带固定在原位。
接触后除去贴片，用镊子或透明胶带细心地除去任何残余的测试物品。不用水冲洗残余物。
下表说明进行本敏感性试验的治疗组。对每组10只雌天竺鼠使用试验物品进行诱导和激发。阳性对照组，未处理的和阴性对照组每组均使用5只雌天竺鼠。将测试物品在动物的一侧每星期使用一次，连续使用3周(0，7，14天)。
按相同的方式使用0.4ml浓度为0.1％的阳性对照物二硝基氯苯(DNCB)的丙酮溶液。本研究中使用3个对照组。
                   表C
组                   贴片类型
对照-1               贴片&粘合剂(2×1平方厘米)
对照-2               贴片&粘合剂&增强剂(2×1平方厘米)
试验-1               剂量1(1平方厘米)
试验-2               剂量2(2×1平方厘米)
未处理               --------
阳性                 DNCB激发(第28天)
在试验和对照动物的背上剃出4×3cm的未经使用的皮肤，进行激发试验。
在第28天，激发试验在刚修剪的皮肤上进行，方式与诱导期的密闭贴片试验一样。皮肤与测试物接触6小时。在每只动物上剃出一片未经使用的皮肤。
在去除激发剂量24±2小时之后，标出受激发区域，并将每一动物的背部全部剃光。至少在剃刮2小时后，对测试区域检查红斑和水肿。根据表1描述的四个等级评定皮肤反应。
激发48±2小时之后再次观察皮肤表面，并评定皮肤反应的等级。
总结试验结果，并按下列方式表述：
发病率-24或48小时时，显示1级或更高响应的动物数目除以测试动物的数目。
严重程度-测试等级的总和除以测试动物的数目。
没有动物在研究过程中死亡。研究的任何阶段中都没有使用治疗试剂。在研究结束阶段，所有动物吸入二氧化碳致死。剂量初始炎症
配制和给用测试/对照物。每组3只动物与1×1平方厘米，2×1平方厘米或2x非活性贴片接触6小时。诱导和激发期
在诱导和激发期对皮肤直接使用测试和对照物品。20只雌性动物使用测试物品。未处理的动物没有诱导期。
诱导过程中，按相同的方式使用阳性对照物品(0.4ml浓度为0.1％的DNCB的丙酮溶液)。激发过程中，试验动物在第28天与一剂测试物品接触；对照动物与对照贴片接触，并对阳性对照动物使用0.05％浓度的DNCB的丙酮溶液进行激发。未处理和对照组使用5只动物。阳性对照组也使用5只动物。评价数据
根据所观察到的响应的发病率和严重程度对测试物品评级，如表1所述。
表1
红斑和焦痂的形成                                  评价值
无红斑                                               0
非常轻微的红斑(几乎不能察觉)                         1
轮廓分明的红斑                                       2
中等程度的红斑                                       3
严重的红斑(甜菜红色)至形成轻微的焦痂(深度受伤)       4
可能形成红斑的总分＝                                 4
水肿的形成
无水肿                                               0
非常轻微的水肿                                       1
轻微水肿(有清晰凸起，边缘分明)                       2
中等程度的水肿(凸起约1mm)                            3
严重的水肿(凸起超过1mm，水肿伸展到接触面积           4
以外)
可能形成水肿的总分＝                                 4结果初期炎症试验
用测试和对照物品处理的所有部位都没有炎症(红斑和水肿)临床观察
在研究过程中没有任何动物出现明显的中毒症状。诱导期
在整个诱导评价阶段，测试或对照动物没有红斑或水肿症状。阳性对照组中的2只动物在第二次诱导后出现红斑和水肿症状。没有透导未处理的动物。结果如表2所示。
表2
动物种类：天竺鼠的白化病变种
动物#   性别     组     诱导期     第5周激发期
第一周*10/29/98 第二周*11/05/98 第三周*11/12/98    24小时**11/27/98   48小时**11/28/98
    21   雌性     对照1贴片&粘合剂(2×1平方厘米)     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    22   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    23   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    24   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    25   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    26   雌性     对照2贴片&粘合剂&增强剂(2×1平方厘米)     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    27   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    28   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    29   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    30   雌性     0/0     0/0     0/0      0/0     0/0
    31   雌性     未处理***     -     -     -      0/0     0/0
    32   雌性     -     -     -      0/0     0/0
    33   雌性     -     -     -      0/0     0/0
    34   雌性     -     -     -      0/0     0/0
    35   雌性     -     -     -      0/0     0/0
    36   雌性   阳性对照DNCB     0/0     0/2     0/2      2/1     2/0
    37   雌性     0/0     0/0     1/1      2/2     1/1
    38   雌性     0/0     0/1     2/1      2/3     1/2
    39   雌性     0/0     1/0     2/3      1/2     1/1
    40   雌性     0/0     1/2     3/2      2/2     2/1
*   除去测试物品之后直接观察
**  除去测试物品24±2和48±2小时之后观察
*** 未处理的对照动物没有诱导
表2
动物种类：天竺鼠的白化病变种
 动物#   性别     组     诱导期   第5周激发期
第一周*10/29/98 第二周*11/05/98 第三周*11/12/98  24小时**11/27/98  48小时**11/28/98
    1   雌性     测试1剂量1(1平方厘米)     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    2   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    3   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    4   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    5   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    6   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    7   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    8   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    9   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    10   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    11   雌性     测试2剂量2(2×1平方厘米)     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    12   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    13   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    14   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    15   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    16   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    17   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    18   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    19   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
    20   雌性     0/0     0/0     0/0     0/0     0/0
*   除去测试物品之后直接观察
**  除去测试物品24±2和48±2小时之后观察激发期
在测试动物或对照组中没有观察到红斑或水肿症状。未处理组中也没有红斑或水肿症状。阳性对照组中的动物出现红斑和/或水肿症状。结果如表3所示。表3左炔诺孕酮曲线下面积的总结治疗月份                7.5cm2        10.0cm2       12.5cm21         平均值        18389.66       28928.92       32548.35
      标准误差      1602.59        1553.92        1989.54
      个数N         27             29             312         平均值        23205.02       35906.76       46641.41
      标准误差      2160.21        2736.79        3739.50
      个数N         27             28             313         平均值        21094.22       41366.82       59036.02
      标准误差      2061.43        3855.48        6163.24
      个数N         26             29             31乙炔基雌二醇曲线下面积的总结治疗月份                7.5cm2        10.0cm2       12.5cm21          平均值       802.29         1201.85        1304.24
       标准误差     35.35          68.92          63.56
       个数N        27             29             312          平均值       886.32         1184.84        1400.70
       标准误差     49.40          54.68          85.43
       个数N        27             28             313          平均值       784.59         1147.36        1455.50
       标准误差     52.81          80.56          100.68
       个数N        26             29             31
实施例4临床研究
参加本研究的每一受检者的研究周期为5个月。包括1个基准阶段，3个治疗阶段和1个恢复阶段。每一阶段均为女性受检者的一个月经周期。研究方案
招募130多个在生育年龄的中国妇女，筛选(按照入选/排除标准)，本研究最终接受其中的124名妇女。
将接受5个月研究的受检者划分成3个研究组。A，B和C组的受检者在每一治疗阶段中连续3周每周分别使用一片7.5cm2，10.0cm2和12.5m2的TCDS贴片。在基准和恢复阶段，所有受检者连续3周只使用一片相同大小的空白对照贴片。在每一研究阶段的第四周，任何试验组的受检者都不使用贴片。采血
根据采血规程，每一受检者在5个月的研究周期中被采集57个血样(每个样品约10毫升)。在3个治疗阶段，在使用贴片的21天内分别采集15个血样。在3个治疗循环结束时，在除去贴片24小时后再取5个额外的血样，这能够研究药物的排泄药代动力学。在分析药物和激素含量之前，将血清样品放入冷冻器中冷藏。激素分析
使用放射免疫测定法(radio-immunassay method)分析左炔诺孕酮(LNG)，乙炔基雌二醇(EE)以及黄体化激素(LH)，孕酮(P)以及雌二醇(E2)在血清中的含量。超声测量
在NRIFP的5个月的研究周期中用B-型超声波对每一受检者测量卵泡的大小和子宫内膜的厚度，共测量45次(每个周期9次)。避孕效果的评估
由于受检者如在研究期间有性生活的话，被要求使用屏蔽型避孕工具，因而不能准确地评价TCDS的避孕效果。但是，激素分析与超声检测的结果使得研究者可以客观地评价抑制排卵和防止着床的效果，抑制排卵和防止着床被普遍认为是使用避孕药的妇女防止怀孕的两个可能机理。但理解其它机理也是重要的，如宫颈/阴道液体的增稠也可能是服用含LNG的避孕药的妇女获得高避孕效果(理论上大于99％)的主要作用。结果
A)完成研究的受检者数目及她们的年龄范围
                     年龄范围(岁)
     完成治   接受治  完成比  21-25   26-30  31-35  36-40
      疗的     疗的    例％A组        26       42       62       1       3       9       13B组        29       41       71       2       9       8       10C组        31       41       76       4       3       8       16总计       86       124      62       7       15      25      39
                  B)体重变化
    没有变化           增加＞2公斤         减少＞2公斤A组    23(88.5％)           3(11.5％)            0(0％)B组    23(79.0％)           2(6.9％)             4(13.8％)C组    23(74.0％)           1(3.2％)             7(22.6％)
                  C)副作用
                      受检者数目 副作用        A组           B组       C组         总计(％)皮肤发痒       5              6           12          23(26.7)皮肤变红       1              4           4           9(10.5)困倦           2              3           0           5(5.8)
                     受检者数目 副作用       A组         B组       C组        总计(％)晕眩          1            2           2          5(5.8)乳房充血      0            2           1          3(3.5)失眠          1            0           0          1(1.2)恶心          1            0           0          1(1.2)食欲变化      0            2           1          3(3.5)
除2名受检者出现“中等程度的”皮肤发痒和变红外，临床研究者称上表所列的副作用都是“轻度的”。D)污点
妇女开始服用含甾体类激素药物的避孕药时常会出现无规律和零星的出血现象。如口服药丸，这种现象会在3个月后逐渐缓解。下表总结了妇女参加本研究使用新式TCDS贴片出现污点的结果。
            受检者数目(比例)
          T-1          T-2          T-3
A组      10(38.5)      8(30.8)       6(23.0)
B组      14(48.3)      12(41.4)      4(24.1)
C组      14(45.2)      8(25.8)       6(19.4)
该污点观测结果说明新的TCDS贴片制剂与口服药丸一样会在初始阶段引起较高比例的污点现象，污点现象会从本研究的第一月到第三个月之间逐渐缓解。出现污点现象的妇女的比率随剂量的增加(从7.5cm2/周到12.5cm2/周)而降低。与使用老式TCDS贴片的妇女中的比率(约70％出现污点)相比，新式TCDS贴片是一大改进。E)超声测试
表明怀孕可能性的卵泡尺寸和子宫内膜厚度的超声测量结果总结于下表：
             受检者数目(百分比)
      基准            T-1     T-2    T-3         恢复
 排卵      N.O.  L.                             排卵    N.O.  L.A组  24(92.3)   0    2   5(19.2)  4(15.4)  2(7.7)   19(76)   6    1B组  27(93.1)   2    0   1(3.4)   3(10.3)  3(10.3)  25(86)   4    0C组  29(93.5)   1    1   1(3.2)   1(3.2)   2(6.4)   27(97)   4    0
如果发生怀孕，受检者的卵泡尺寸必须大于16×16毫米并且子宫内膜厚度为0.7毫米。F)LNG和EE的血清分布曲线
图3-8说明每一治疗组中的LNG和EE在血清中的含量。新TCDS配方得到的LNG含量超过被认为是妇女有效避孕所要求的含量(200-600pg/ml)。此外，由本发明中的TCDS制剂得到的LNG含量原远高于’965专利中的现有TCDS制剂得到的含量(400pg/ml)。通过比较临床研究的第一循环中左炔诺孕酮的最高平均血清浓度以及曲线下面积(AUC)，新配方的浓度以及面积分别比旧配方提高了7.1和7.6倍。
’965专利中的图4表明A，B和C组在1个月的研究中的LNG含量。A组受检者使用直径10cm2的贴片。将该结果与本发明图7所示研究第一个月中LNG含量对比。
TCDS制剂       最大浓度(pg/ml)          曲线下面积(pg.天/ml)
新配方         2091.9±130.8(n＝29)     28929.9±1853.99(n＝29)
老配方         294.1±77.7(n＝8)        3810.3±2182.1(n＝8)
提高比例            7.1                         7.6
本发明TCDS制剂所得到的EE含量在35-75pg/ml之间，该含量在使用避孕药疗法所希望的含量范围。
表3总结了每一治疗组的LNG和EE的曲线下面积(AUC，单位为pg.天/ml)。由这些结果看出新式TCDS制剂对本临床研究中的使用者有很高的生物有效性。
这里引用所有的专利和出版物作参考，尽管已经单独引用过。虽然只对特定的优选的本发明实施方式进行举例说明和描述，但本领域的熟练技术人员可以进行一些改动，但应理解，本发明旨在包含所有这些落入本发明的主旨和范围之内的改动。

Claims (30)

1.一种改进的透皮避孕药传送体系，包括衬里层，其中透皮传送的可控制生育的雌性激素和孕酮基本上不能透过衬里层，和附着在衬里层上的粘性聚合物基质，其中的改进包括衬里层的组分中含有约0-约10重量％的保湿剂/增塑剂，约10-约60重量％的皮肤渗透增强剂组合物，该组合物是比例约为2.0∶1∶1∶0.8至6∶1∶1∶0.8的二甲亚砜，乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯，乳酸的低级烷基(C1-C4)酯和癸酸的混和物，以及可控制生育的有效量的雌性激素和孕酮激素，其中所说激素至少能提供20mcg的左炔诺孕酮和10-50mcg的乙炔基雌二醇的最低每日有效剂量。
2.权利要求1的透皮避孕药传送体系，其中聚合物基质含聚丙烯酸酯粘性共聚物。
3.权利要求2的透皮避孕药传送体系，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物含丙烯酸2-乙基己酯单体。
4.权利要求3的透皮避孕药传送体系，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物还包括约3至60％重量/重量的乙酸乙烯酯。
5.权利要求4的透皮避孕药传送体系，其中粘性聚合物基质的横截面尺寸在约10至300微米之间。
6.权利要求2的透皮避孕药传送体系，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物占粘性聚合物基质重量的约20至约70重量％。
7.权利要求1的透皮避孕药传送体系，其中乳酸的脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
8.权利要求7的透皮避孕药传送体系，其中乳酸的低级烷基酯是乳酸乙酯。
9.权利要求8的透皮避孕药传送体系，其中二甲亚砜，乳酸月桂酯，乳酸乙酯和癸酸的存在比例约为4∶1∶1∶0.8。
10.权利要求1的透皮避孕药传送体系，其中雌性激素选自17β-雌二醇和乙炔基雌二醇并且所述孕酮激素是左炔诺孕酮。
11.权利要求10的透皮避孕药传送体系，其中雌性激素是乙炔基雌二醇并且所述孕酮激素是左炔诺孕酮。
12.权利要求11的透皮避孕药传送体系，其中至少在1天以上到约1周的期间内可以每天通过皮肤传送至少约10mcg乙炔基雌二醇，但不能高于50mcg；至少在1天以上到约1周的期间内可以每天通过皮肤传送至少约30mcg左炔诺孕酮。
13.权利要求1的透皮避孕药传送体系，其中保湿剂/增塑剂是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。
14.权利要求13的透皮避孕药传送体系，其中聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯混合物中含约60％重量/重量的聚乙烯吡咯烷酮和约40％重量/重量的乙酸乙烯酯。
15.权利要求1的透皮避孕药传送体系，其中用于皮肤的贴片的大小选自7.5cm2，10cm2和12.5cm2。
16.权利要求15的透皮避孕药传送体系，其中贴片大小为10cm2。
17.一种对需要治疗的患者的皮肤使用透皮避孕药传送体系而控制生育的方法，该传送体系包括：a)衬里层，透皮传送的控制生育的雌性激素和孕酮不能渗透通过该层，和b)附着在所说衬里层上的粘性聚合物基质，其含约0至约10重量％的保湿剂/增塑剂，约30至约60重量％的皮肤渗透增强剂的组合物，该组合物是比例约为2.0∶1∶1∶0.8到约6∶1∶1∶0.8的二甲亚砜，乳酸的脂肪(C8-C20)醇酯，乳酸的低级烷基(C1-C4)酯和癸酸的混和物，以及可控制生育的有效量的雌性激素和孕酮激素，其中所说激素至少能提供所述激素的最低有效日剂量以得到控制生育的效果，该传送体系能在一段控制生育所要求的期间内的连续几个月经周期中的每一月经周期的前三周提供最低有效剂量的左炔诺孕酮和乙炔基雌二醇。
18.权利要求17的方法，其中粘性聚合物基质含聚丙烯酸酯粘性共聚物。
19.权利要求18的方法，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物含丙烯酸2-乙基己酯单体。
20.权利要求19的方法，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物还含有约10至60％重量/重量的乙酸乙烯酯。
21.权利要求20的方法，其中粘性聚合物基质的横截面尺寸在约10-300微米之间。
22.权利要求17的方法，其中聚丙烯酸酯粘性共聚物占粘性聚合物基质重量的30至约60重量％。
23.权利要求17的方法，其中所述的乳酸的脂肪醇酯是乳酸月桂酯。
24.权利要求17的方法，其中所述的乳酸的低级烷基酯是乳酸乙酯。
25.权利要求24的方法，其中所述的二甲亚砜，乳酸月桂酯，乳酸乙酯和癸酸的存在比例为4∶1∶1∶0.8。
26.权利要求17的方法，其中所述的雌性激素选自17β-雌二醇和乙炔基雌二醇并且所述的孕酮激素是左炔诺孕酮。
27.权利要求17的方法，其中所述的雌性激素是乙炔基雌二醇并且所述的孕酮激素是左炔诺孕酮。
28.权利要求27的方法，其中至少在1天以上到约1周的期间内每天可以通过皮肤传送至少约10mcg所述的乙炔基雌二醇，但不能高于约50mcg；至少在1天以上到约一周的期间内每天可以通过皮肤传送至少约30mcg左炔诺孕酮。
29.权利要求17的方法，其中所述的保湿剂/增塑剂是聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯。
30.权利要求29的方法，其中所述的聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯占粘性聚合物基质的约0至约10％。
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