KR100758757B1 - 개량된 경피적 피임제 송달시스템 및 송달방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 배면층, 에스트로젠 및 프로제스틴의 최소 유효 일일용량이 분산되어 경피적 흡수를 위해 방출되는 고체 흡수 접착 폴리머 매트릭스의 인접한 층을 포함하는 것으로 여성에게서 임신율 조절을 위한 경피적 피임제 송달시스템 (TCDS)에 관한 것이다. 현재 바람직한 것은 합성 에스트로젠인 에티닐 에스트라디올, 및 합성 프로제스틴인 레보노르제스트렐을 사용하는 것이다. 이들 두가지 스테로이드성 피임제와 함께 카프린산을 포함하여 2.0:1:1:0.8 내지 6;1:1:0.8 범위의 특정한 중량비로 배합된 몇가지 화학적 피부침투 증진제의 배합물이 접착 폴리머 매트릭스 내에 균일하게 분산된다. 본 발명은 또한 경피적 피임제 송달시스템을 사용하여 임신율을 조절하는 방법을 제공한다.
경피적 피임제 송달시스템, 송달방법, 임신율-조절 에스트로젠 및 프로제스틴 호르몬, 불투과성 배면층, 접착 폴리머 매트릭스

Description

개량된 경피적 피임제 송달시스템 및 송달방법 {Improved Transdermal Contraceptive Delivery System and Process}
본 발명은 여성을 위한 신규의 경피적 임신율 조절시스템 및 임신율을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 시스템은 임신율의 조절 또는 원치않는 임신의 예방을 위해 디자인된 것으로 여성 개체에게 부착시키는데 적합한 경피적 흡수 투여유니트를 포함한다. 또한, 본 발명은 매트릭스 층내에 용해되거나 미세분산된 에스트로젠, 바람직하게는 에티닐 에스트라디올 및 프로제스틴, 바람직하게는 레보노르제스트렐의 유효 투여량을 갖는 일련의 경피적 폴리머 매트릭스 투여 유니트를 적용하는 경피적 시스템을 이용함으로써 임신율을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 시스템은 일반적으로 피부에 대해 불투과성인 레보노르제스트렐의 개선된 송달율을 갖기 때문에 선행기술에 비해 개량된 것이다. 개선된 송달율로 인해서 호르몬의 높은 혈중농도를 제공하는 활성성분의 피부 침투시간이 감소되어 충분하고 적절한 피임효과를 제공할 수 있다. 레보노르제스트렐의 개선된 송달율로 인하여 감소된 크기의 경피적 패치 (patch)가 이용될 수 있다.
일반적으로, 합성 에스트로젠과 합성 프로제스틴의 배합물이 과거에 임신율을 조절하기 위해서 경구적으로 투여되는 투여형으로 사용되어 왔다. 천연 에스트로젠 (17 베타 에스트라디올)과 프로제스틴 (프로제스테론) 배합물이 경구용 피임 제 환제로 사용되는 경우에는, 간에서 두가지 호르몬의 매우 광범한 간 초회통과대사 (hepatic first-pass metabolism)로 인하여 이들 두가지 호르몬이 매우 대용량으로 사용되는 것이 필요하다. 생성된 대사산물은 종종 원치않는 부작용을 야기시킨다. 따라서, 합성 프로제스틴과 에스트로젠의 배합물을 사용하여 이러한 결점을 극복한다.
합성 프로제스틴과 에스트로젠의 배합물은 배란을 억제하는데 매우 효과적이지만, 이러한 형태의 경구용 피임제에서는 특정의 원치않는 부작용이 여전히 남아 있다. 졸중 및 심근경색을 포함한 혈전색전성 및 관련된 혈관질환의 발생빈도는 경구용 피임제를 사용하는 여성에게서 더 높다. 상대적 위험은 대조집단에 비해서 사용자에게서 11배까지 더 클 수 있다. 또한, 이 위험은 연령이 35세 이상인 여성에게서 급격히 증가한다. 피임제의 사용은 또한 양성 간종양 징후의 증가 및 방광질환에 걸릴 위험의 증가와도 연관되어 있다. 또한, 모체가 임신이 된 이후에도 환제의 복용을 계속한다면 태아이상이 일어날 수 있다. 마지막으로, 피임제 사용에 따른 몇가지 가능하지만 입증되지는 않은 합병증에는 유방암 및 자궁, 경부 및 질의 암이 포함된다.
이상적이며 환자가 허용할 수 있는 임신율 조절시스템은 최소화된 부작용들, 증가된 투여의 용이성, 치료의 신속한 종결, 및 개선된 환자 순응성과 같은 잇점을 제공하여야 한다. 최근에, 임신율 조절을 성취하기 위해서 신체에 스테로이드성 호르몬의 지속적이며 조절된 투여를 제공하는 이식가능한 자궁내, 경부 또는 질 임신율 조절 송달시스템의 개발에 대하여 관심이 집중되고 있다. 그러나, 지금까지 개발된 송달시스템 중의 어떤 것도 이상적이며 부작용이 없는 것으로 간주될 수는 없다.
한편, 피부를 통한 약제의 흡수, 즉 경피적 약물 송달은 다수의 원치않는 부작용을 회피시킬 수 있다. 특히, 경피적 속도-조절형 약물투여는 (i) 정맥내 요법의 위험 및 불편함 및 경구 요법과 관련된 흡수 및 대사에 있어서의 가변성의 회피; (ii) 짧은 생물학적 반감기를 갖는 약물학적 활성제의 사용을 가능하게 하는 약물 투여의 연속성; (iii) 소화시스템에서의 감소된 분해로 인하여 약물의 더 작은 일일 총투여량에 의해서 얻어질 수 있는 효능; (iv) 과량 또는 소량투여의 보다 적은 기회; (v) 간략화된 투약방식의 제공; 및 (vi) 필요에 따라, 피부 표면으로부터 약물 송달시스템을 제거함으로써 약물주입을 신속하게 종결시킬 수 있는 능력을 제공한다.
따라서, 1) 합성 또는 천연 에스트로젠의 사용, 2) 고농도의 프로제스틴의 사용, 3) 각각의 월경주기에 대해 최소수의 투여 유니트의 사용, 및 4) 다량의 원치않는 대사적 또는 화학적 분해산물이 없이 임신율 조절의 높은 보장을 제공하는 충분히 높은 에스트로젠 및 프로제스틴 호르몬 레벨의 제공을 가능하게 하는 경피적 시스템을 제공하는 것이 매우 바람직하다.
최근에, 여성에게서의 임신율 조절을 위한 다양한 경피적 피임제 송달시스템이 개발되었다.
미합중국 특허 제 5,567,922 호에는 배면층 및 호르몬을 방출하는 인접한 폴리아크릴레이트 접착 폴리머층을 포함하는 투여 유니트에서 천연 에스트로젠, 17- 베타 에스트라디올 또는 에티닐 에스트라디올 또는 이들과 일정량의 천연 프로제스트로젠 또는 프로제스틴의 배합물을 송달하는 것이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 5,296,230 호에는 배면층, 및 배면층에 부착되고 미세분산된 투여량의 에스트로젠 및 프로제스틴 호르몬을 함유하며 약 20 ㎠의 표면을 갖는 폴리머 매트릭스 디스크층을 포함하는 경피적 임신율 조절 폴리머 매트릭스 투여 유니트가 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 5,788,983 호에는 경피적 폴리머 투여 유니트, 배면층, 및 사용중에 피부에 접촉하며 임의로 가변적 흡수율을 제공하는 상이한 약제학적 치료제를 함유하는 다수의 부위를 갖는 저장소 층이 기술되어 있다.
미합중국 특허 제 5,762,956 호에는 경피적 피임제 송달장치 및 이 장치를 이용하여 임신율을 조절하는 방법이 기술되어 있다. 이 시스템은 배면층, 및 임신율을 조절하는데 효과적인 호르몬 및 피부침투 증진제의 배합물이 분산되어 있는 접착 폴리머 매트릭스를 포함한다. 접착 폴리머 매트릭스는 호르몬 및 피부침투 증진제가 분산될 뿐 아니라, 호르몬이 경피적으로 흡수되도록 치료할 개체의 피부와 긴밀하게 접촉해서 송달시스템을 부착시키는데 사용되는 부위를 제공한다. 일반적으로, 약 300 내지 400 pg/㎖의 레보노르제스트렐은 적합한 기간 내에 혈류내로 방출된다. 지정된 기간 동안 경피적 경로에 의해서 혈류내로 방출된 이러한 레벨의 레보노르제스트렐은 효과적이며 안전한 임신율 조절에 불충분할 수 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 최소의 부작용을 유지시키면서 높은 혈청 레벨의 레보노르제스트 렐 및 피임을 위한 레보노로제스트렐의 목적하는 프로필 및 에티닐 에스트라디올의 목적하는 레벨 및 프로필을 제공함으로써 선행기술의 결점을 능가하는 개선책이다.
발명의 요약
본 발명은 개선된 경피적 피임제 송달시스템 (TCDS) 및 본 발명의 TCDS를 이용하여 임신율을 조절하는 방법에 관한 것이다. 이 시스템은 배면층, 및 임신율을 조절하는데 효과적인 호르몬 및 피부를 통한 약물의 침투율을 증가시키기 위한 피부침투 증진제 및 접착 폴리머 매트릭스의 효과적인 배합물이 분산되어 있는 접착 폴리머 매트릭스를 포함한다. 호르몬 및 피부침투 증진제가 분산되어 있는 매트릭스를 제공할 뿐 아니라, 접착 폴리머 매트릭스는 또한 호르몬이 경피적으로 흡수되도록 치료할 개체의 피부와 긴밀하게 접촉해서 송달시스템을 부착시키는데 사용된다. 특정한 형태 및 양의 피부침투 증진제, 접착 폴리머 및 가소제는 호르몬 방방출율을 증가시킴으로써 피부 방출시간을 감소시켜 호르몬의 높은 송달율을 제공한다.
바람직하게는, 배면층에 사용되는 물질은 알루미늄 호일과 같은 금속 호일이 존재 또는 부재하는 폴리머 필름의 라미네이트이다. 또한, 배면층은 약 10 내지 약 300 미크론의 두께를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 두께가 약 20 내지 약 150 미크론이고, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 100 미크론이다.
접착 폴리머 매트릭스는 폴리아크릴 접착 폴리머, 실리콘 접착 폴리머 또는 폴리이소부틸렌 접착 폴리머와 같은 생물학적으로 허용되는 접착 폴리머로부터 제작되는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 접착 폴리머층은 폴리아크릴레이트 접착 제로부터 제작된다. 더욱 바람직하게는, 폴리아크릴레이트 접착제는 하기 화학식 I의 접착제이다:
Figure 112002015825311-pct00001
상기 식에서, x는 폴리머에서 목적하는 특성을 제공하기에 충분한 반복 유니트의 수를 나타내고, R은 H 또는 에틸, 부틸 및 에틸헥실로 구성된 군으로부터 선택된 저급 (C1-C10)알킬기이다. 가장 바람직하게는, 본 발명의 접착 폴리머 매트릭스는 R이 2-에틸헥실기이며, 코모노머가 비닐아세테이트 (약 3-60% w/w)인 폴리아크릴레이트 접착 코폴리머를 포함한다. 접착 폴리머 매트릭스는 고체이며, 크기적으로 안정하지만, 바람직하게는 얇고, 예를들어 두께가 약 10 내지 약 200 미크론, 바람직하게는 약 20 내지 약 180 미크론, 가장 바람직하게는 약 30 내지 약 150 미크론이다.
본 발명의 시스템에서 이용되는 호르몬은 17-베타 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 및 그의 생체적합성 유도체로 구성된 군으로부터 선택된 에스트로젠, 및 프로제스틴, 바람직하게는 레보노르제스트렐 또는 그의 생체적합성 유도체를 함유한다.
본 발명의 접착 폴리머 매트릭스는 추가로 그안에 분산되어 있는 수분-조절 습윤제/가소제 또는 투과성 개질제를 함유한다. 제약산업에서 공지된 통상의 습윤제/가소제가 이용될 수 있다. 바람직하게는, 습윤제/가소제는 가소제이다. 가장 바람직하게는, 이것은 약 50,000의 분자량을 갖는 폴리비닐 피롤리돈/비닐아세테이트이다. 습윤제/가소제의 포함은 수분 조절 습윤제로서 작용할 뿐 아니라 폴리머 매트릭스의 강성을 조절하는 작용을 한다. 접착 폴리머 매트릭스 내의 습윤제 혼입은 TCDS가 피부의 표면 상에서 수분을 흡수할 수 있도록 하며, 이것은 또한 피부자극을 감소시키고 TCDS의 장기간 (예를들어 7일) 사용 중에 TCDS가 떨어지는 것을 방지하는데 도움을 준다. 이용되는 습윤제/가소제의 양은 바람직하게는 0 내지 10.0이다. 더욱 바람직하게는, 이용된 습윤제/가소제의 양은 총 접착 폴리머 매트릭스의 5% 미만, 예를들어 약 1.0%이다.
본 발명에서 사용되는 피부침투 증진제는 디메틸설폭사이드 (DMSO), 락트산의 지방알콜 에스테르 및 락트산의 저급 (C1-C4)알킬 에스테르의 배합물로 구성된다. 바람직하게는, 증진제는 DMSO와 라우릴락테이트 (Van Dyk Chem. Co., Belleville, N.J.로부터 세라필 (Ceraphil) 31로 입수할 수 있음), 에틸락테이트 및 직쇄 지방산인 카프린산의 혼합물이다. 카프린산은 C10H20O2의 실험식 및 172의 분자량을 갖는다. 이것은 미합중국 특허 제 2,918,494 호 및 2,964,546 호에 기술되어 있다. 출원인은 본 발명에서 사용되는, 특히 카프린산을 포함하는 피부침투 증진제와 접착 폴리머 및 가소제의 독특한 배합물은 각각 약 2.0:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8, 바람직하게는 4:1:1:0.8의 특정한 비로 접착 폴리머 매트릭스 내에 균 일하게 분산되는 경우에, 분산된 에스트로젠과 프로제스틴을 안정화시키는 작용을 하며, 따라서 TCDS 내에 용해된 호르몬의 양을 현저하게 증가시키고, 이렇게 하여 더 큰 피부침투를 야기시킬 수 있다는 놀라운 발견을 이루었다. 출원인은 또한, 바람직한 피부침투 증진제 배합물이 또한 TCDS의 접착성 및 부착성을 증진시키는 것을 발견하였다. 피부침투 혼합물은 총 매트릭스의 약 30% 내지 약 60% w/w 까지의 유효량, 바람직하게는 매트릭스의 약 43% w/w으로 접착 폴리머 매트릭스 내에 존재한다.
임의로, 역시 생체적합성인 동일하거나 상이한 접착 폴리머를 사용하여 추가의 접착층을 형성시켜 호르몬-함유 접착 폴리머층의 표면과 긴밀하게 접촉한 상태로 배치시킬 수도 있다. 이 접착층은 하나 또는 그 이상의 효과적인 경피적 흡수증진제를 함유할 수 있거나, 이들 성분을 함유하지 않을 수도 있다.
접착 폴리머층은 분무, 용매주조 또는 적층 (laminating)과 같이 본 기술분야에서 이용가능한 허용되는 방법 중의 어느 것이나에 의해서 형성될 수 있다. 목적하는 것 보다 적은 접착이 실현되는 경우에 필요할 수 있는 것으로, 접착층의 표면부분을 별도로 적용함으로써 접착 폴리머층의 일부분에서 피부침투 증진제의 농도를 감소시킬 수 있는데, 여기에서 접착조성물은 더 저농도의 피부침투 증진제를 갖는다.
본 발명은 또한, 치료할 개체의 피부에 일련의 경피적 피임제 송달시스템을 적용함으로써 시스템 내에 함유된 호르몬이 임신을 예방하는데 효과적인 양으로 경피적으로 투여되도록 하여 임신율을 조절하는 방법을 제공한다.
도 1은 실시예 1에서 조제하고 제작한 TCDS 패치 (patch)의 물리적 구조 (측면도)를 예시한 것이다.
도 2는 TCDS 패치 제제로부터 송달되고 인간 사체피부 상에서 시험한 것으로서 에티닐 에스트라디올 및 레보노르제스트렐 둘다의 시험관내 피부침투 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
도 3은 7.5 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 에티닐 에스트라디올 레벨의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
도 4는 10 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 에티닐 에스트라디올 레벨의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
도 5는 12.5 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 에티닐 에스트라디올 레벨의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
도 6은 7.5 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 레보노르제스트렐의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
도 7은 10 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 레보노르제스트렐의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이 다.
도 8은 12.5 ㎠의 TCDS 패치 한조각을 그룹 A, B 또는 C 각각의 피검자에게 매주 적용하여 유도된 레보노르제스트렐의 혈청 프로필을 그래프적으로 묘사한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 배면층, 및 임신율을 조절하는데 효과적인 호르몬, 및 피부침투 증진제와 접착 폴리머의 배합물이 분산되어 있는 접착 폴리머 매트릭스를 포함하는 경피적 피임제 송달시스템 (TCDS)에 관한 것이다. 이것은 참고로 포함되어 있는 미합중국 특허 제 5,762,956 호 ('956 특허')에 기술된 경피적 피임제 송달시스템에 비해 개선된 것이다. '956 특허에는 폴리에틸렌글리콜과 같은 폴리올, 및 디메틸설폭사이드, 라우릴락테이트 (세라필 (Ceraphil) 31)와 같은 락트산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 락트산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 즉 에틸락테이트와 같은 피부침투 증진제의 배합물을 함유하는 용액중에 분산된 호르몬, 바람직하게는 17-베타-에스트라디올 및 레보노르제스트렐의 용도가 기술되어 있다. 피부침투 증진제는 일반적으로 2.5 내지 5:1:1 내지 약 4:1:1의 중량비로 존재한다. 증진제 혼합물의 총량은 폴리머 매트릭스의 약 10-60% w/w 이하일 수 있다. 습윤제 및/또는 가소제인 폴리에틸렌글리콜은 접착 폴리머 매트릭스의 중량을 기준으로하여 0 내지 약 24%의 양으로 존재할 수 있다.
'956 특허의 TCDS를 제조할 때, 약 1부의 총 호르몬을 폴리머 매트릭스의 제조시에 약 75부의 폴리아크릴레이트 접착 폴리머에 첨가한다. 접착 폴리머는 듀로택 (Duro Tak) 87-2097이다. '956 특허의 경피적 송달패치는 21일의 기간에 걸쳐서 20 ㎠ 패치를 사용하여 혈류내에서 측정되는 것으로서 약 300-400 pg./㎖의 레보노르제스트렐을 송달하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 증가된 호르몬 방출율을 제공함으로써 호르몬의 높은 송달율을 제공한다. 레보노르제스트렐의 레벨은 피임에 필요한 200-600 pg./㎖의 레벨 및 '956 특허에 기술된 시스템에 의해서 도달된 400 pg./㎖ 레벨을 초과한다. 실제로, 10 ㎠ 패치를 사용한 경우에 본 발명의 시스템에 의해서는 2000 (Cmax) pg./㎖ 이상의 레벨에 도달하는데, 이것은 '956 특허에 제시된 레벨에 비해서 몇배가 증가된 것이다. 또한, 에티닐 에스트라디올의 레벨은 약 35 내지 75 pg/㎖의 범위이며, 따라서 여성에게서 효과적인 피임을 제공한다. 본 발명으로부터 유래하는 호르몬의 혈청레벨은 사용자의 편의성을 증진시키는 7.5 내지 12.5 ㎠, 바람직하게는 10 ㎠ 면적의 비교적 작은 패치에 의해서 수득된다.
배면층
배면층은 접착 폴리머 매트릭스의 호르몬에 대해 불투과성인 적합한 물질로 제조될 수 있다. 배면층은 매트릭스 층에 대한 보호커버 (protective cover)로서 작용하며, 또한 지지체 기능을 제공한다. 배면층은 필수적으로 호르몬-함유 접착 폴리머 매트릭스와 동일한 크기의 층이 되도록 형성될 수 있거나, 또는 이것이 접 착 폴리머 매트릭스의 변 (side)을 넘어서 연장되거나, 호르몬-함유 접착 폴리머 매트릭스의 변 또는 변들에 중첩된 다음, 배면층의 연장부의 표면이 접착수단을 위한 기판이 될 수 있도록 하는 방식으로 외면으로 연장될 수 있도록 더 큰 크기일 수도 있다. 예를들어 7일 동안의 장기간 적용을 위해서는, 피부의 수화 또는 연화 (maceration)가 최소화될 수 있도록 미공성 및/또는 통기성 (breathable) 배면 라미네이트를 사용하는 것이 바람직할 수 있다.
배면층을 제조하는데 적합한 물질의 예로는 고 및 저밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리비닐클로라이드, 폴리(에틸렌프탈레이트)와 같은 폴리에스테르, 금속 호일, 이러한 적합한 폴리머 필름의 금속 호일 라미네이트 등이 있다. 바람직하게는, 배면층에 사용된 물질은 이러한 폴리머 필름과 알루미늄 호일과 같은 금속 호일의 라미네이트이다. 이러한 라미네이트에서 라미네이트의 폴리머 필름은 통상적으로 접착 폴리머 매트릭스와 접촉하게 된다.
배면층은 목적하는 보호 및 지지기능을 제공할 수 있는 적절한 두께일 수 있다. 적합한 두깨는 약 10 내지 약 300 미크론이다. 바람직하게는, 두께가 약 20 내지 약 15 미크론일 수 있으며, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 100 미크론일 수 있다.
접착 폴리머층
일반적으로, 생물학적으로 허용되는 접착 폴리머층을 형성하는데 사용된 이들 폴리머는 호르몬이 조절된 속도로 통과할 수 있는 얇은 필름 또는 코팅을 형성 할 수 있는 것이다. 적합한 폴리머는 생물학적으로 및 약제학적으로 적합하며, 비알러젠성이고 장치가 접촉하게 되는 체액 또는 조직에 불용성이며 이들과 상화성이다. 매트릭스의 용해 또는 침식 (erosion)이 호르몬의 방출율 뿐 아니라 제거의 편리함을 위해서 제자리에 남아 있는 투여 유니트의 능력에 영향을 미칠 수 있기 때문에 불용성 폴리머의 사용은 피해야 한다.
접착 폴리머층을 제작하는 물질의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 코폴리머, 에틸렌/에틸아크릴레이트 코폴리머, 에틸렌/비닐아세테이트 코폴리머, 실리콘 엘라스토머, 특히 의약용 폴리디메틸실옥산, 네오프렌 고무, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴레이트, 염소화된 폴리에틸렌, 폴리비닐클로라이드, 비닐클로라이드-비닐아세테이트 코폴리머, 교차결합된 폴리메타크릴레이트 폴리머 (하이드로-겔), 폴리비닐리덴클로라이드, 폴리(에틸렌테레프탈레이트), 부틸 고무, 에피클로로히드린 고무, 에틸렌비닐 알콜 코폴리머, 에틸렌-비닐옥시에탄올 코폴리머; 실리콘 코폴리머, 예를들어 폴리실옥산-폴리카보네이트 코폴리머, 폴리실옥산폴리에틸렌 옥사이드 코폴리머, 폴리실옥산-폴리메타크릴레이트 코폴리머, 폴리실옥산-알킬렌 코폴리머 (예를들어, 폴리실옥산-에틸렌실란 코폴리머) 등; 셀룰로즈 폴리머, 예를들어 메틸 또는 에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 및 셀룰로즈 에스테르; 폴리카보네이트; 폴리테트라플루오로에틸렌 등이 포함된다.
바람직하게는, 생물학적으로 허용되는 접착 폴리머 매트릭스는 실온 이하의 유리전이온도를 갖는 폴리머로부터 선택되어야 한다. 폴리머는 실온에서 어느 정 도의 결정도를 갖지만, 반드시 요구되는 것은 아니다. 교차결합 모노머 유니트 또는 부위 (site)가 이러한 폴리머 내에 혼입될 수 있다. 예를들어, 교차결합 모노머는 폴리아크릴레이트 폴리머를 위한 교차결합 모노머에 대한 부위를 제공하는 폴리아크릴레이트 폴리머에 혼입될 수 있으며, 부틸렌 디아크릴레이트 및 디메타크릴레이트, 트리메틸올 프로판 트리메타크릴레이트 등과 같은 폴리올의 폴리메타크릴산 에스테르를 포함한다. 이러한 부위를 제공하는 그밖의 다른 모노머에는 알릴아크릴레이트, 알릴메타크릴레이트, 디알릴말리에이트 등이 포함된다.
바람직하게는, 접착 폴리머 매트릭스는 하기 화학식 I의 폴리아크릴레이트 접착 폴리머를 포함한다:
<화학식 I>
Figure 112002015825311-pct00002
상기 식에서, x는 접착 폴리머에서 목적하는 특성을 제공하기에 충분한 반복 유니트의 수를 나타내고, R은 H 또는 에틸, 부틸, 2-에틸헥실, 옥틸, 데실 등과 같은 저급 (C1-C10)알킬 기이다. 더욱 바람직하게는, 접착 폴리머 매트릭스는 2-에틸헥실 아크릴레이트 모노머 및 코모노머로서 약 50-60% w/w의 비닐아세테이트를 함유하는 폴리아크릴레이트 접착 코폴리머를 포함한다. 본 발명에서 사용하기 위한 적합한 폴리아크릴레이트 접착 코폴리머의 예로는 특정 비율의 비닐아세테이트 코모노머를 함유하는 것으로 상품명 듀로택 (Duro Tak) 87-4098 (National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N.J.)로 시판되고 있는 것이 포함되나, 이것으로 제한되지는 않는다.
A. 호르몬
접착 폴리머 매트릭스내에 분산될 수 있는 특정한 호르몬에는 임신율을 조절할 수 있으며 경피적으로 투여될 수 있는 호르몬이 포함된다. 장기간에 걸쳐서, 일반적으로는 수일 동안, 바람직하게는 일주일 동안에 걸쳐서 비교적 안정된 비율로 호르몬이 조절 방출됨으로써 개체는 장기간에 걸쳐서 호르몬의 임신율-조절량을 일정하게 주입하는 잇점을 갖는다. 바람직하게는, 이용된 호르몬은 실제로 프로제스틴 성분 및 에스트로젠 성분 둘다의 배합물이다.
현재 바람직하게는 에티닐 에스트라디올을 사용한다. 이것은 합성 호르몬이며, 통상적으로는 바람직한 일일 비율로 본 발명의 적용가능한 시스템에 의해서 경피적으로 송달되는 한편, 이와 동시에 현재 바람직한 프로제스틴인 고활성 레보노르제스트렐은 바람직한 일일 비율로 경피적으로 흡수된다. 에티닐 에스트라디올 및 레보노르제스트렐은 상화적이며, 매트릭스 층-형성 폴리머 내에 분산될 수 있다. 통상적으로, 일주 요법을 위해서 디자인된 경피적 투여 유니트는 적어도 약 20 mcg/일의 레보노르제스트렐 (또는 또 다른 프로제스틴의 동등한 유효량) 및 10-50 mcg/일의 에티닐 에스트라디올 (또는 또 다른 에스트로젠의 동등한 유효량)을 송달하는데 필요하다. 이러한 프로제스틴의 양은 배란을 억제하는데 필요한 것으로 믿어지며, 이러한 양의 에스트로젠은 정상적인 여성의 생리학 및 특성을 유지시키는데 필요한 것으로 믿어진다. 본 발명에서, 경피적으로 송달된 레보노르제스트렐의 양은 바람직하게는 30 mcg이다. 1일 이상 약 1주일 까지 동안에는 1일 당, 20 mcg를 사용하는 것이 아니라 1일에 10 ㎠ 경피적 송달장치를 사용한다. 에티닐 에스트라디올 또는 등가물은 1일에 약 10 mcg 내지 1일에 약 50 mcg의 비율로 경피적으로 송달된다.
또한, 흡수량이 에스트로젠 성분의 필요한 일일용량에 부합되고 호르몬 성분들이 상화적인 경우에는, 생체적합성이며, 경피적으로 흡수될 수 있고, 바람직하게는 17-베타-에스트라디올로 생물학적으로 전환될 수 있는 17-베타-에스트라디올의 유도체가 사용될 수도 있다. 에스트라디올의 이러한 유도체에는 모노- 또는 디-에스테르인 에스테르가 포함된다. 모노에스테르는 3- 또는 17-에스테르일 수 있다. 에스트라디올 에스테르는 예를들어 말하면 에스트라디올-3,17-디아세테이트; 에스트라디올-3-아세테이트; 에스트라디올-17-아세테이트; 에스트라디올-3,17-디발레레이트; 에스트라디올-3-발레레이트; 에스트라디올-17-발레레이트; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디피발레이트 에스테르; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디프로피오네이트 에스테르; 3-모노, 17-모노 및 3,17-디사이클로펜틸-프로피오네이트 에스테르; 상응하는 사이피오네이트, 헵타노에이트, 벤조에이트 등의 에스테르; 에티닐 에스트라디올; 에스트론; 및 경피적으로 흡수될 수 있는 그밖의 다른 에스트로젠성 스테로이드 및 그의 유도체일 수 있다.
상기의 것 또는 그밖의 다른 것과 에스트라디올의 배합물, 예를들어 에스트라디올과 에스트라디올-17-발레레이트의 배합물 또는 에스트라디올-17-발레레이트와 에스트라디올-3,17-디발레레이트의 배합물을 사용하여 유익한 결과를 얻을 수 있다. 예를들어, 에스트로젠성 스테로이드 성분의 총중량을 기준으로하여 각각의 화합물 15-80%를 사용하여 목적하는 결과를 얻을 수 있다. 그밖의 다른 배합물을 사용하여 치료할 개체의 체내에서 17-베타-에스트라디올의 목적하는 흡수 및 레벨을 얻을 수도 있다.
상술한 프로제스틴 호르몬은 바람직하게는 레보노르제스트렐이다. 레보노르제스트렐은 체중-용량 기준의 강력한 프로제스틴이며, 이것은 프로제스틴이 주로 에티닐 에스트라디올 및 그의 특정한 유도체에 의한 것 보다 훨씬 덜 한 정도의 경피적 흡수를 나타내기 때문에 중요한 인자이다. 부분적으로 또는 전체로 사용될 수 있는 그밖의 다른 프로제스틴은 노르제스트렐, 노르제스티네이트, 데소제스트렐, 제스토덴, 노르에틴드론, 노르에티노드렐, 하이드로제스테론, 에티노디올 디아세테이트, 하이드록시프로제스테론 카프로에이트, 메드록시프로제스테론 아세테이트, 노르에틴드론 아세테이트, 프로제스테론, 메제스트롤 아세테이트, 제스토젠, 및 경피적으로 흡수될 수 있는 프로제스틴의 생체적합성 유도체를 포함한 생체적합성이 있고 경피적으로 흡수될 수 있는 그밖의 특정한 물질, 바람직하게는 경피적으로 흡수된 후에 원래의 프로제스틴으로 생물학적으로 전환될 수 있는 유도체이다. 프로제스틴 및 에스트로젠 호르몬은 서로에 대해 높은 상화성을 가져야 한다.
호르몬은 순수한 화학적 화합물의 형태로 사용될 수 있을 뿐 아니라 경피적 으로 적용될 수 있는 다른 약제와의 혼합물 또는 임신율 조절의 바람직한 목적과 모순되지 않는 다른 성분과의 혼합물로 사용될 수 있다. 따라서, 필요에 따라 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염 등과 같은 호르몬의 간단한 약물학적으로 허용되는 유도체가 사용될 수 있다, 몇몇 경우에는 이러한 유도체가 실제로 바람직할 수 있다.
프로제스틴 화합물 및 에스트로젠성 스테로이드는 통상적으로 호르몬-함유 접착 폴리머 매트릭스를 제작할 때에 함께 분산 또는 용해되거나, 또는 이들은 별도 분산 또는 용해될 수 있다.
B. 습윤제/가소제
바람직하게는 접착 폴리머 매트릭스내에 가소제/습윤제 또는 침투증진제를 분산시킨다. 가소제/습윤제는 제약산업의 분야에서 사용되는 통상의 가소제, 예를들어 폴리비닐 피롤리돈일 수 있다. 바람직하게는, 분자량이 약 50,000인 것과 같은 폴리비닐 피롤리돈/비닐아세테이트가 본 발명에서 사용될 수 있다. 폴리비닐 피롤리돈/비닐아세테이트는 폴리머 매트릭스의 강성을 조절하도록 작용하는 가소제 뿐 아니라, 제제의 수분 함량을 조절하는 작용을 하는 습윤제 둘다로서 작용한다. 제제에 습윤제를 혼입시킴으로써 투여 유니트가 피부의 표면상에서 수분을 흡수할 수 있으며, 이것은 다시 피부자극을 감소시키고 송달시스템의 접착 폴리머층이 떨어지는 것을 방지하는데 도움을 준다. 바람직하게는, 가소제 및/또는 습윤제는 PVP/VA S-630 (ISP International Specialty Products, Inc., Wayne, New Jersey) 이며, 여기에서 PVP는 약 60 중량%의 양으로 존재하며 비닐아세테이트는 총혼합물의 중량을 기준으로 약 50 중량%의 양으로 존재한다.
이용된 호르몬 및 목적하는 약물 송달에 따라서, 가소제의 적합한 양은 접착 폴리머 매트릭스의 중량을 기준으로하여 0 내지 약 10% (중량 기준) 범위에서 변화될 수 있다. 바람직하게는, 이용된 습윤제/가소제의 양은 5% 미만이다.
가소제는 수용액으로 첨가될 수 있는데, 여기에서 폴리비닐 피롤리돈/비닐아세테이트 접촉은 패치의 최종 건조 매트릭스의 중량을 기준으로하여 1 내지 약 10% 범위에서 변화한다.
C. 피부침투 증진제
경피적 송달시스템으로부터 방출된 약물 분자는 피부의 각각의 층을 투과할 수 있어야 한다. 약물 분자의 침투율을 상승시키기 위해서 경피적 약물 송달시스템은 반드시, 특히 분자의 투과에 대해 최고의 저항성을 나타내는 피부의 최외층인 표피각질층의 침투율을 상승시킬 수 있어야 한다. 이와 관련하여, 본 발명은 피부침투 증진제의 신규한 배합물을 사용한 경피적 피임제 송달시스템을 제공한다. 이 신규한 피부침투 증진제의 배합물은 투과성 에스트로젠 및 프로제스틴의 충분한 유출을 제공한다. 피부침투 증진제는 또한, 경피적 피임제 송달시스템으로부터 방출된 다음에 체내로 송달되어 목적하는 피임효과를 생성시키기 위해서 에스트로젠과 프로제스틴의 목적하는 양에 도달하도록 이들 호르몬의 목적하는 참투율 비를 제공한다.
본 발명에서 실제로 사용되는 피부침투 증진제의 배합물은 디메틸설폭사이드 (DMSO), 라우릴락테이트 (세라필 (Ceraphil) 31)와 같은 락트산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 락트산의 저급 (C1-C4) 알칸올 에스테르, 즉 에틸락테이트, 및 카프린산의 혼합물이다. 이들 피부침투 증진제는 2.0:1:1:0.8 내지 6:1:1:0.8, 더욱 바람직하게는 약 4:1:1:0.8의 중량비로 존재하는 것이 또한 바람직하다. 증진제 혼합물의 총량은 폴리머 매트릭스의 약 10-60% w/w 이하, 아크릴레이트 코폴리머가 사용되는 경우에 바람직하게는 약 43% w/w일 수 있다.
TCDS 패치의 제작
호르몬-함유 접착 폴리머 매트릭스의 제조시에, 상술한 화학식의 폴리아크릴레이트 접착 폴리머가 바람직하게 이용된다. 호르몬은 각각의 투여 단위에서 목적하는 호르몬 투여량 및 치료기간에 의해서 결정된 양으로 첨가된다. 예를들어, 폴리머 매트릭스의 제조시에 이용된 약 75부의 폴리아크릴레이트 접착 폴리머에 1부의 총 호르몬이 만족스럽게 첨가될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 폴리아크릴레이트 접착 폴리머와 혼합시키기 전에 사용된 호르몬을 폴리비닐 피롤리돈/비닐아세테이트 및 피부침투 증진제의 배합물을 함유하는 용액 내에 용해 및 분산된다. 더욱 바람직하게는, 증진제 배합물 및 가소제 용액을 배합하고, 여기에 호르몬을 가하고 혼합시킨다. 사용된 증진제의 양은 부분적으로 호르몬을 송달하고자 하는 신속성에 따라 좌우된다. 일반적으로, 바람직하 게는 접착 폴리머 매트릭스 용액의 중량을 기준으로하여 약 10 내지 약 60%의 피부침투 증진제 배합물이 적합하다. 더욱 바람직하게는, 약 40 내지 약 45%의 피부침투 증진제 배합물이 사용된다. 호르몬-함유 접착 폴리머 매트릭스가 송달하고자 목적하는 투여량에 비해서 약간 과량의 분산된 호르몬을 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 과량은 목적하는 투여량의 약 5.0 내지 약 50배이다. 더욱 바람직하게는, 과량은 경피적으로 흡수시키고자 목적하는 투여량의 약 10 내지 약 25배이다.
그후, 바람직하게는 접착 폴리머 용액을 증진제 배합물/가소제 (PVP/VA) 용액 내에 분산된 호르몬의 용액에 첨가한다. 그후, 고-토르크 (torque) 혼합기를 사용해서 폴리아크릴레이트 접착 코폴리머와 PVA/VA/증진제/호르몬 용액의 혼합물을 철저히 혼합하여 폴리아크릴레이트 접착 코폴리머 내의 호르몬의 균일한 분산액 또는 용액을 형성시킨다. 그후, 조성물은 공기를 제거할 때 까지, 즉 적어도 1시간 부터 24시간 까지의 시간 동안 흔들리지 않게 정치시킨다.
일단 공기를 제거한 후에, 접착 폴리머 매트릭스를 바람직하게는 예를들어, 스카치팩 (Scotch Pak) 1109 (3M Co., St. Paul Minn.)와 같은 배면층 물질에 적용시키고, 이어서 60℃에서 15분 동안 건조시킨다. 건조된 접착 폴리머 매트릭스를 그후에 동일한 크기의 박리라이너 (예를들어, 스카치팩 (Scotch Pak) 1012 (3M Co., St. Paul Minn.)) 단편에 적층시켜 경피적 피임제 송달시스템의 시트를 형성시킨다. 그후, 생성된 접착 폴리머 매트릭스 시트는 강철 룰다이 (steel rule die) 및 수압 프레스 (hydraulic press)를 사용해서 절단하여 목적하는 형태 및 크 기를 갖는 디스크를 형성시킬 수 있다. 디스크는 일반적으로 약 100 ㎠의 면적을 초과하지 않아야 한다. 바람직하게는, 디스크는 약 5 내지 100 ㎠, 더욱 바람직하게는 약 8 내지 약 80 ㎠이다. 가장 바람직하게는, 디스크는 약 10 내지 약 60 ㎠이다. 10 ㎠의 디스크가 그의 상대적으로 작은 크기 때문에 바람직한데, 이것은 그래도 높은 레벨의 호르몬을 분산시킬 수 있다. 디스크의 형태는 다양할 수 있으며, 이들은 원형, 정사각형, 직사각형 또는 그밖의 다른 목적하는 형태일 수 있다. 그후, 생성된 경피적 피임제 송달시스템 유니트 투여형태는 이들을 경피적 치료에 적용할 때 까지 종이 및/또는 호일 파우치 (pouches)와 같은 저장에 적절한 포장 내에 배치시킨다.
본 발명은 이하의 상세한 실시예를 참고로하여 더 상세히 기술된다.
실시예 1
TCDS 패치의 제제 및 제작
본 실시예에서 제제화되고 제작된 TCDS 패치의 물리적 구조 (측면도)는 도 1에 예시되어 있다.
A. 제제
적용 또는 코팅하기 전에 성분들의 혼합물을 함유하는 출발용액은 표 A에 나타내었다. 표 A의 성분들의 충분한 양을 이용하여 표 B에 기술된 양의 가공된 조 성물을 수득한다. 표 B는 본 발명 및 본 실험에서 이용된 TCDS 패치 제제의 코팅되고 건조된 가공 접착 폴리머 매트릭스를 나타낸다.
성분 농도 (%)
코팅 용액
에티닐 에스트라디올 0.65
레보노르제스트렐 1.16
PVP/VA-S630 0.50
증진제 배합물 43.00
듀로택 (Duro Tak) 87-4098 52.70

성분 농도 (%)
건조된 매트릭스 조성물
에티닐 에스트라디올 0.31
레보노르제스트렐 0.53
PVP/VA S-630 1.21
증진제 배합물 20.71
듀로택 (Duro Tak) 87-4098 77.18

증진제 배합물은 디메틸설폭사이드 (DMSO), 세라필 (Ceraphil) 31 및 에틸락테이트 및 카프린산을 4:1:1:0.8의 중량비로 함유한다. 세라필 (Ceraphil) 31은 반다이크 (Van Dyk, a division of Mallinckrodt, Inc., Belleville, N.J.)에 의해서 제조된 라우릴락테이트 (2-하이드록시프로파노인산, 도데실 에스테르)의 상품명이다. 카프린산은 다수의 공급원으로부터 시판되고 있는 것을 이용할 수 있다. 듀로택 (Duro Tak) 87-4098은 내쇼날 스타치 앤드 케미칼 코포레이션 (National Starch and Chemical Co., Bridgewater, N.J.)에 의해서 제조된 폴리아크릴레이트 접착 폴리머 용액의 상품명이다. 상기 제시된 코팅 용액에서 성분들은 건조된 가공 매트릭스를 수득하기 위한 바람직한 양으로 표시되어 있으나, 이들 양은 사용하기에 적합한 가공된 건조 매트릭스 조성물을 수득할 수 있도록 당해 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 적절하게 변형될 수 있다. 코팅 용액의 성분들의 충분한 양을 사용하여 목적하는 결과에 도달할 수 있으며, 따라서 이 양은 당해 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 변화될 수 있다. 건조된 매트릭스 조성물에서는 또한, 최종 중량 대 중량 백분율로의 조정이 당해 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 이루어질 수 있으며, 생성물은 여전히 효과적일 수 있다. 예를들어, 에티닐 에스트라디올 및 레보노르제스트렐의 양은 0.5% w/w 가감하여 변화시킬 수 있으며, PVP/VA S-630의 양은 0 내지 약 10% w/w로 변화시킬 수 있고, 피부침투 증진제의 배합물의 양은 약 10% 내지 약 60% w/w로 변화시킬 수 있고, 듀로택 (Duro Tak) 87-4098의 양은 모든 성분이 총 100%에 도달하는데 필요한 양으로 약 30% 내지 약 60% w/w의 범위일 수 있다.
B. 제작방법
상술한 제제를 갖는 TCDS 패치는 다음과 같이 제작한다. 호르몬을 평량하여 유리병에 넣었다. 다른 부형제들을 가하고, 호르몬과 PVP/VA-S630이 모두 용해될 때 까지 병을 손으로 진탕하였다. 듀로택 (Duro Tak) 87-4098 (고체함량 33%) 접착 폴리머 용액을 가하고, 병을 밀봉하였다. 병의 내용물을 실온에서 3시간 동안 약 200 rpm에서 자석교반봉을 사용하여 교반하여 균일한 용액을 형성시켰다. 병을 적어도 1시간 동안 또는 모든 기포가 소실될 때 까지 정치시켰다.
생성된 제제를 배면 라미네이트의 단편 (Scotch Pak II 09, 3M Co., St. Paul, Minn.) 상에 650 마이크로미터의 두께로 코팅하고, 이어서 실험실 코팅/건조기 (Model LTSV/LTH, Werner Mathis, Switzerland)를 사용하여 60℃에서 15분 동안 건조시켰다. 건조시킨 후에, 접착 폴리머 매트릭스는 약 100 마이크로미터 두께가 되었다.
건조된 접착 폴리머 매트릭스를 동일한 크기의 박리라이너의 단편 (Scotch Pak 1012, 3M Co., St. Paul, Minn.)과 적층시켜 TCDS의 시트를 형성시켰다. 이 시트를 4000 psi에서 강철 룰다이 및 수압 프레스를 사용하여 10 ㎠의 TCDS 패치로 절단하였다. 각각 10 ㎠의 TCDS 패치는 종이/호일 파우치에 개별적으로 포장하고, 4℃의 냉장고에 저장하였다.
실시예 2
시험관내 침투시험
에티닐 에스트라디올과 레보노르제스트렐 둘다의 목적하는 피부침투율이 실시예 1에 기술된 TCDS 패치 제제에 의해서 도달되었는지를 확인하기 위하여, 제조된 패치를 발리아-치엔 사이드-바이-사이드 타입 (Valia-Chien side-by-side type) 피부침투 셀시스템 (Crown Glass Co, Branchburg, N.J.) 상에서 인간 사체피부를 사용한 시험관내 약물침투 시험에 적용하였다. 확산셀의 수용기 구획으로부터 채취한 샘플을 고성능 액체크로마토그라피에 의해서 분석하였다.
에티닐 에스트라디올과 레보노르제스트렐 둘다의 시험관내 피부침투 프로필은 도 2에 나타내었다. 이어서, 각각의 약물의 피부침투 유량을 침투 프로필의 정류상으로부터 계산하였다. 시험관내 시험의 결과를 기초로 하여, 실시예 1에서 제작된 10 ㎠ TCDS 패치로부터 약 60 mcg/일의 레보노르제스트렐과 30 mcg/일의 에티닐 에스트라디올이 송달된 것으로 결정되었다. 레보노르제스트렐과 에티닐 에스트라디올의 시험관내 피부침투율은 각각 0.25 mcg/㎠hr 및 0.13 mcg/㎠hr로 예상되었다.
실시예 3
피부 독성시험
개발된 TCDS 패치제제의 피부 민감성을 야기시키는 잠재력을 조사하기 위해서 3주 피부 독성시험을 수행하였다. 이 시험에서는 총 49 마리의 하틀레이 (Hartley) 기니아피그가 사용되었다. 시험 후에 각각의 패치 적용을 검사하였다. 이 TCDS 제제의 패치를 온전한 피부 상에서 시험하였다.
동물에 대한 피부자극 및 감작 시험
신규한 TCDS 제제에 대해서 예비 자극시험에 이어서 부엘러 (Buehler) 감작시험을 수행하였다. 시험제품인 TCDS 패치는 알비노 기니아피그에게 피내단자 적용 (epicutaneous application)함으로써 알러젠성 피부반응을 생성시키는 그의 잠재력을 대조 패치 (증진제 존재 및 부재) 및 천연 비처리군과 비교하여 평가하였 다. 시험한 TCDS 패치는 중량으로 인간의 투여량의 12.5-25.0 배 (기니아피그의 경우는 0.4 ㎏, 인간의 경우는 50 ㎏)로 판단되는 1 ㎠ 및 2 ㎠였다. 피부자극 및 감작시험 둘다의 결과는, 시험동물 중의 어떤 것도 대조군 및 천연 비처리군과 비교하여 유도기에 이은 공격노출에서 홍반 및 부종 스코어를 나타내지 않았기 때문에 TCDS 패치제제는 피부 감작제로 간주되지는 않음을 나타내었다. 양성 대조군에서 유의적인 반응성 (100%)이 관찰되었다. 샘플은 증진제를 함유하는 아크릴 접착 매트릭스 중에 레보노르제스트렐 및 에티닐 에스트라디올을 함유하는 1 ㎠의 투명한 경피적 패치를 시험제품으로 포함하였다. 대조제품은 증진제가 존재 또는 부재하는 아크릴아세테이트 매트릭스를 갖는 1 ㎠ 크기의 투명한 경피적 패치였다. 양성 대조제품은 디니트로클로로벤젠 (DNCB)을 갖는 패치였다.
예비 자극시험
예비 자극시험은 각각의 그룹에 3마리 씩의 동물을 포함하도록 3개의 그룹으로 나누어 총 9마리의 이전에 노출되지 않았던 동물을 사용하여 수행하였다. 이 상은 유도기의 시작 전에 수행하였다.
그룹 배열은 1 ㎠ 패치, 2 ㎠ 패치 또는 비-활성 패치로 처리된 3 마리 동물로 하였으며, 패치는 6시간 동안 피부에 적용하였다 (후술하는 패치 기술에 의해서).
반응은 시험 제품을 적용한지 24 및 48시간 후에 기록하였으며, 자극 잠재력을 결정하였다.
반응은 시험제품을 제거한 지 24시간 후에 기록하였으며, 그룹은 최저의 자극 부터 최고의 자극 까지 등급을 매겼다. 이 자극시험으로부터 패치 적용 (6시간) 및 감작을 위한 처리의 시간을 결정하였다. 어떠한 동물도 자극의 징후를 나타내지 않았기 때문에 시험조건 둘다를 사용하고 6시간의 노출기간으로 유도기 및 공격기를 수행하였다.
유도기
실험그룹을 위한 패치는 시험제품을 피부에 직접 적용하고 가제 패드로 덮어줌으로써 준비하였다. 패치는 폐색붕대 (occlusive bandaging)를 사용하여 제자리에 유지시켰다.
노출시킨 후에 패치를 제거하고, 잔류 시험제품은 한쌍의 핀셋 또는 스카치 테이프를 사용하여 부드럽게 제거하였다. 물을 사용하지 않고 잔류물을 제거하였다.
이하의 표는 이 감작시험에서 사용된 처리그룹을 나타낸 것이다. 시험제품에 의한 유도 및 공격을 위해 각 그룹에서 10마리의 암컷 기니아피그를 사용하였다. 5마리의 암컷 동물을 양성 대조군, 및 비처리 및 음성대조군에서 사용하였다. 동물의 한면에 3주일 동안 연속해서 주당 1회씩 (0, 7 및 14일) 시험제품을 적용하였다.
양성 대조제품인 아세톤 중의 0.4 ㎖ 또는 0.1% 농도의 디니트로클로로벤젠 (DNCB)을 동일한 방식으로 적용하였다. 이 시험에서는 3가지 대조군을 사용하였 다.
그룹 패치의 형태
대조군-1 패치 및 접착제 (2×1 ㎠)
대조군-2 패치 및 접착제 및 증진제 (2×1 ㎠)
시험군-1 용량 1 (1 ㎠)
시험군-2 용량 2 (2×1 ㎠)
비처리군 ---
양성군 DNCB

공격 (28일)
공격일에는 실험 및 대조 동물의 등에서 4×3 ㎝의 무자극 (virgin) 피부 부위를 면도하였다.
28일 중에, 유도기의 폐쇄된 패치시험에서와 동일하게 새롭게 베어낸 피부부위 상에서 공격시험을 수행하였다. 피부를 시험제품에 6시간 동안 노출시켰다. 동물당, 하나의 무자극 부위를 준비하였다.
공격을 제거한 후 24±시간 째에 공격의 면적을 표시하고, 전체 등을 면도하였다. 면도한 지 적어도 2시간 후에, 시험부위를 홍반 및 부종에 대해서 검사하였다. 피부반응은 표 1에 기술된 4 포인트 스케일에 따라 기록하였다.
피부 면적의 판독은 공격한지 48±2시간 후에 반복하였으며, 피부반응의 등급을 매겼다.
결과는 이하의 용어로 요약하여 표현하였다:
발생빈도 (incidence)- 24 또는 48시간 째에 1 또는 그 이상의 반응을 나타내는 동물의 수를 시험동물의 수로 나눈 것.
중증도 (severity)- 시험한 동물의 수로 나눈 시험 등급의 합
시험의 과정중에 사망한 동물은 없었다. 시험의 어떠한 기에서도 치료제를 사용하지 않았다. 시험의 종료시에 모든 동물은 이산화탄소 (CO2)를 흡입시켜 치사시켰다.
투여량
예비 자극
시험 대조제품을 조제하여 투약하였다. 6시간의 기간 동안 1×1 ㎠, 2×1 ㎠ 또는 2×비활성 패치에 각각 3마리 씩의 동물을 노출시켰다.
유도 및 공격기
시험 및 대조제품은 유도 및 공격 둘다의 경우에 피부에 직접 적용하였다. 시험제품에 대해서 20마리의 암컷 동물을 사용하였다. 천연 비처리 동물은 유도되지 않았다.
유도기 중에 양성 대조제품 (아세톤 중의 0.1% DNCB 0.4 ㎖)을 동일한 방식으로 적용하였다. 공격을 위해서는, 실험동물을 28일에 시험제품의 일회 용량에 노출시키고, 대조동물은 대조 패치에 노출시켰으며, 아세톤중의 0.05% DNCB를 사용하여 양성 대조동물을 공격하였다. 비처리 및 대조군에 대해서는 5마리의 동물을 사용하였다. 양성 대조군에 대해서는 5마리의 동물을 사용하였다.
평가 데이타
시험제품은 표 1에 기술된 바와 같이 관찰된 반응의 발생빈도 및 중증도에 따라 등급을 매겼다.
홍반 및 건조가피 (eschar) 형성 값
홍반 없음 매우 미약한 홍반 (겨우 감지할 수 있음) 잘 규정이 된 홍반 중등도의 홍반 중증의 홍반 (홍당무 적색) 내지 미약한 건조가피 형성 (심층 손상) 가능한 총 홍반 스코어= 0 1 2 3 4 4
부종 형성
부종 없음 매우 미약한 부종 미약한 부종 (가장자리는 뚜렷한 융기에 의해서 잘 규정됨) 중등도의 부종 (약 1 ㎜로 융기됨) 중증의 부종 (1 ㎜ 이상으로 융기되고 노출의 면적을 벗어나서 연장됨) 가능한 총 부종 스코어= 0 1 2 3 4 4

결과
예비 자극실험
시험제품에 의해서 처리된 모든 부위 및 대조군에서는 자극 (홍반 및 부종)이 없었다.
임상적 관찰
시험의 과정중에 어떠한 동물에서도 독성의 명백한 징후는 뚜렷하게 나타나지 않았다.
유도기
유도 스코어링기 전체에 걸쳐서 시험 또는 대조동물에서 홍반 또는 부종의 징후는 존재하지 않았다. 양성 대조군에서는 2마리의 동물이 2차 유도적용 이후에 홍반 및 부종의 징후를 나타내었다. 비처리군은 유도되지 않았다. 결과는 표 2에 나타내었다.
동물# 성별 그룹 유도기 5주 공격기
1주* 10/29/98 2주* 11/05/98 3주* 11/12/98 24시간** 11/27/98 48시간** 11/28/98
1 암컷 시험군 1 용량 1 (1 ㎠) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
2 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
3 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
4 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
5 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
6 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
7 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
8 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
9 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
10 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
11 암컷 시험군 2 용량 2 (2×1 ㎠) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
12 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
13 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
14 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
15 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
16 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
17 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
18 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
19 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
20 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
동물종: 알비노 기니아피그 * 시험제품을 제거한 직후에 관찰 ** 시험제품을 제거한 지 24±2 및 48±2 시간 후에 관찰

공격기
시험동물 또는 대조동물 중의 어떤 것에서도 홍반 또는 부종의 징후는 관찰되지 않았다. 비처리군에서는 홍반 또는 부종의 징후가 명백하지 않았다. 양성 대조군에서 동물은 홍반 및/또는 부종의 징후를 나타내었다. 결과는 표 3에 나타내었다.
동물# 성별 그룹 유도기 5주 공격기
1주* 10/29/98 2주* 11/05/98 3주* 11/12/98 24시간** 11/27/98 48시간** 11/28/98
21 암컷 대조군 1 패치 및 접착제 (2×1 ㎠) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
22 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
23 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
24 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
25 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
26 암컷 대조군 2 패치 및 접착제 및 증진제 (2×1 ㎠) 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
27 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
28 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
29 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
30 암컷 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0
31 암컷 비처리*** - - - 0/0 0/0
32 암컷 - - - 0/0 0/0
33 암컷 - - - 0/0 0/0
34 암컷 - - - 0/0 0/0
35 암컷 - - - 0/0 0/0
36 암컷 양성 대조군 DNCB 0/0 0/2 0/2 2/1 2/0
37 암컷 0/0 0/0 1/1 2/2 1/1
38 암컷 0/0 0/1 2/1 2/3 1/2
39 암컷 0/0 1/0 2/3 1/2 1/1
40 암컷 0/0 1/2 3/2 2/2 2/1
동물종: 알비노 기니아피그 * 시험제품을 제거한 직후에 관찰 ** 시험제품을 제거한 지 24±2 및 48±2 시간 후에 관찰 *** 비처리 대조동물은 유도하지 않음

레보노르제스테롤 AUC의 요약
처리개월 7.5 ㎠ 10.0 ㎠ 12.5 ㎠
1 평균 표준오차 N 18389.66 1602.59 27 28928.92 1553.92 29 32548.35 1989.54 31
2 평균 표준오차 N 23205.02 2160.21 27 35906.76 2736.79 28 46641.41 3739.50 31
3 평균 표준오차 N 21094.22 2061.43 26 41366.82 3855.48 29 59036.02 6163.24 31
삭제
삭제
삭제
삭제
삭제
에티닐 에스트라디올 AUC의 요약
처리개월 7.5 ㎠ 10.0 ㎠ 12.5 ㎠
1 평균 표준오차 N 802.29 35.35 27 1201.85 68.92 29 1304.24 63.56 31
2 평균 표준오차 N 886.32 49.40 27 1184.84 54.68 28 1400.70 85.43 31
3 평균 표준오차 N 784.59 52.81 26 1147.36 80.56 29 1455.50 100.68 31

실시예 4
임상시험
본 시험에 참여한 각각의 피검자에 대한 총 시험기간은 5개월이다. 이것은 한달의 기준기간에 이어서 3개월의 치료기간 및 한달의 회복기간으로 구성된다.
시험 디자인
임신가능한 연령의 130명 이상의 중국여성을 회복시키고, 선별하여 (포함/배제 표준을 기준으로 함), 이들 중의 124명을 시험에 참여시켰다.
이 5 개월 기간의 시험에 참여한 피검자들을 무작위로 나누어 3개의 시험그룹에 순차적으로 참여시켰다. 그룹 A, B 및 C 피검자에게는 각각, 3개월의 처리기간 중의 각각에서 연속 3주 동안 매주 하나씩의 7.5 ㎠, 10.0 ㎠ 및 12.5 ㎠ TCDS 패치의 단편을 적용하였다. 기준기간 및 회복기간 중에, 모든 피검자들에게는 연속 3주 동안 상응하는 크기의 위약 패치 만을 적용하였다. 각각의 시험기간의 4번째 주중에는 어떠한 치료군에서도 피검자가 패치를 부착하지 않았다.
혈액 샘플링
혈액 샘플링 스케쥴에 따라서, 5-개월 시험기간 중에 각각의 피검자로부터 총 57개의 혈액 샘플 (샘플당 약 10 ㎖)을 채혈하였다. 3개의 치료사이클 중에, 21일의 패치 착용기간에 걸쳐서 15개의 샘플을 채혈하였다. 세번째 치료사이클의 종료시에, 패치 제거후 24시간 동안에 추가로 5개의 혈액 샘플을 채혈하여 약물의 소실 약물동력학을 시험한다. 혈청 샘플은 그들의 약물 및 호르몬 레벨을 분석하기 전에 냉동기에서 동결상태로 유지시켰다.
호르몬 분석
레보노르제스트렐 (LNG), 에티닐 에스트라디올 (EE) 및 황체형성호르몬 (LH), 프로제스테론 (P) 및 에스트라디올 (E2)의 혈청 레벨은 방사성면역측정법의 방법에 의해서 분석하였다.
초음파 측정
소포 크기 및 자궁내막 두께는 NRIFP에서 5-개월의 시험기간 중에 각각의 피검자에게서 타입-B 초음파에 의해서 총 45회 (기간당 9회) 측정하였다.
피임제 효능의 평가
모든 피검자들에게는 시험기간 중에 성교를 하는 경우에는 배리어 (barrier)-타입 피임제를 사용하도록 요청되었기 때문에, TCDS의 피임제 효능을 정확하게 평가하는 것은 불가능하다. 그러나, 호르몬 분석 및 초음파 측정의 결과에 의해서 연구자들은 피임제를 복용하는 여성에게서 임신을 방지하는데 가능한 두가지 기전으로 광범하게 간주되고 있는 배란 억제 및 착상 방지를 객관적으로 평가할 수 있다. 또한, 경부/질액의 농조화와 같은 다른 기전이 LNG를 함유하는 피임제를 복용하는 여성에게서 목적하는 높은 피임효능 (이론적으로 99% 이상)을 얻는데 주된 역할을 할 수도 있음을 이해하는 것도 중요하다.
결과
A) 시험을 완료한 피검자의 수 및 그들의 연령 범위
완료 참여 완료율 % 연령 범위 (년)
21-25 26-30 31-35 36-40
그룹 A 26 42 62 1 3 9 13
그룹 B 29 41 71 2 9 8 10
그룹 C 31 41 76 4 3 8 16
총 86 124 62 7 15 25 39

B) 체중 변화
변화 없음 > 2 ㎏ 증가 > 2 ㎏ 감소
그룹 A 23 (88.5%) 3 (11.5%) 0 (0%)
그룹 B 23 (79.0%) 2 (6.9%) 4 (13.8%)
그룹 C 23 (74.0%) 1 (3.2%) 7 (22.6%)

C) 부작용
부작용 피검자의 수 총 (%)
그룹 A 그룹 B 그룹 C
소양증 5 6 12 23 (26.7)
발적 1 4 4 9 (10.5)
졸음 2 3 0 5 (5.8)
어지러움 1 2 2 5 (5.8)
흉부 충혈 0 2 1 3 (3.5)
불면증 1 0 0 1 (1.2)
오심 1 0 0 1 (1.2)
식욕변화 0 2 1 3 (3.5)

"중등도 (moderate)"의 소양증 및 발적이 나타난 두명의 피검자를 제외하고는 언급된 모든 부작용은 임상검사자에 의해서 "경증 (mild)"인 것으로 기술되었다.
D) 반점 형성 (spotting)
불규칙적이고 산발적인 출혈은 스테로이드 호르몬성 약제를 함유하는 피임제를 복용하기 시작한 여성에게서 공통적인 현상이다. 이 현상은 경구용 환제의 경우에 3개월 후에는 점진적으로 감소한다. 이하의 표는 신규한 TCDS 패치를 사용하는 이 임상시험에 참여한 여성에서의 반점 형성의 결과를 요약한 것이다.
피검자의 수 (백분율)
T-1 T-2 T-3
그룹 A 10 (38.5) 8 (30.8) 6 (23.0)
그룹 B 14 (48.3) 12 (41.4) 4 (24.1)
그룹 C 14 (45.2) 8 (25.8) 6 (19.4)

반점 형성을 관찰한 이 결과는 경구용 환제와 같은 신규한 TCDS 패치 제제는 시작할 때에 더 높은 비율의 반점 형성을 야기시키며, 반점 형성 현상은 시험의 1개월로부터 3개월 까지에 점차적으로 감소하는 것을 시사한다. 반점 형성을 나타낸 여성의 백분율은 또한 투여량이 (7.5 ㎠/주로부터 12.5 ㎠/주로) 증가함에 따라 감소한다. 기존의 TCDS 패치 (약 70%의 반점 형성을 나타냄)를 사용한 여성의 백분율에 비해서 신규의 TCDS 제제는 큰 개선을 나타낸다.
E) 초음파 측정
임신을 할 가능성을 나타내는 피검자의 소포 크기 및 자궁내막 두께에 대한 초음파 측정의 결과는 이하의 표에 요약하여 나타내었다.
피검자의 수 (백분율)
기준 Ovu. N.O. L. T-1 T-2 T-3 회복 Ovu. N.O. L.
그룹 A 24 (92.3) 0 2 5 (19.2) 4 (15.4) 2 (7.7) 19 (76) 6 1
그룹 B 27 (93.1) 2 0 1 (3.4) 3 (10.3) 3 (10.3) 25 (86) 4 0
그룹 C 29 (93.5) 1 1 1 (3.2) 1 (3.2) 2 (6.4) 27 (97) 4 0

임신이 일어나도록 하기 위해서, 피검자는 반드시 > 16×16 ㎜의 소포 크기 및 0.7 ㎜의 자궁내막 두께 둘다를 가져야 한다.
F) LNG 및 EE의 혈청 프로필
도 3 내지 8은 각 치료군에서의 LNG 및 EE의 혈청 레벨을 나타낸다. 이 신규한 TCDS 제제에 의해서 얻어진 LNG의 레벨은 여성에게서 효과적인 피임을 위해 필요한 것으로 생각되는 레벨 (200-600 pg/㎖)을 초과하였다. 또한, 본 발명의 TCDS 제제에 의해서 도달된 LNG의 레벨은 '956 특허의 기존의 TCDS 제제에 의해서 얻어진 것 (적어도 약 400 pg/㎖) 보다 훨씬 더 크다. 임상시험의 첫번째 사이클 중에 레보노르제스트렐의 최대 평균혈청농도 및 곡선하면적 (AUC)을 비교함으로써, 신규한 제제는 기존의 제제에 비해서 각각 7.1 및 7.6배의 개선을 나타낸다.
'956 특허의 도 4는 1개월 시험의 3개의 그룹 A, B 및 C에 대한 LNG 레벨을 나타낸 것이다. 그룹 A의 피검자는 직경 10 ㎠의 패치를 사용하였다. 결과는 시험의 결과가 도 7에 도시되어 있는 첫번째 1개월 동안 나타난 LNG의 레벨과 비교하였다.
TCDS 제제 Cmax (pg/㎖) AUC (pg.일/㎖)
신규 제제 2091.9±130.8 (n = 29) 28929.9±1853.99 (n = 29)
기존 제제 294.1±77.7 (n = 8) 3810.3±2182.1 (n = 8)
개선비 7.1 7.6

본 발명의 TCDS 제제에 의해서 도달된 EE의 레벨은 피임제 처방에 바람직한 범위 내인 35 내지 75 pg/㎖의 범위이다.
각각의 치료군에서 LNG 및 EE 둘다의 곡선하면적 (AUC, pg.일/㎖의 단위)은 표 3에 요약하여 나타내었다. 이들 AUC로부터 신규의 TCDS 제제는 이 임상시험의 기간 중에 사용자에게서 매우 높은 생물학적 이용율에 도달하였다.
모든 특허 및 문헌들은 개별적으로 참고로 포함되어 있는 것과 같이 본 명세서에 참고로 포함되어 있다. 본 발명의 특정의 바람직한 구체예 만을 나타내고 예시적으로 기술하였지만, 당해 기술분야에서 숙련된 전문가에 의해서 다수의 변형이 이루어질 수 있으며, 따라서 본 발명에는 본 발명의 의의 및 범주 내에 포함되는 이러한 모든 변형이 포함되는 것으로 이해하여야 한다.

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  31. 배면층 및 배면층에 부착된 접착 폴리머 매트릭스를 포함하며, 여기서의 접착 폴리머 매트릭스는
    (a) 접착 폴리머,
    (b) 습윤제,
    (c) 디메틸 설폭사이드, 락트산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 락트산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 및 카프린산을 포함하는 피부 침투 증진제 배합물,
    (d) 프로제스틴, 및
    (e) 에스트로젠
    을 포함하는 것인 경피적 송달 시스템.
  32. 제31항에 있어서, 접착 폴리머가 폴리아크릴레이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌 또는 실리콘 접착제인 경피적 송달 시스템.
  33. 제32항에 있어서, 폴리아크릴레이트 코폴리머가 2-에틸헥실 아크릴레이트 모노머를 포함하는 경피적 송달 시스템.
  34. 제33항에 있어서, 폴리아크릴레이트 코폴리머가 약 3 내지 60％ w/w의 비닐 아세테이트를 더 포함하는 경피적 송달 시스템.
  35. 제31항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 경피적 송달 시스템.
  36. 제35항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈 코폴리머를 포함하는 경피적 송달 시스템.
  37. 제36항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머인 경피적 송달 시스템.
  38. 제37항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 중에 폴리비닐피롤리돈이 약 60％ w/w의 양으로 제제화되고, 비닐 아세테이트가 약 40％ w/w의 양으로 제제화된 경피적 송달 시스템.
  39. 제31항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 경피적 송달 시스템.
  40. 제31항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 경피적 송달 시스템.
  41. 제31항에 있어서, 프로제스틴이 레보노르제스트렐인 경피적 송달 시스템.
  42. 제31항에 있어서, 에스트로젠이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올인 경피적 송달 시스템.
  43. (a) (i) 접착 폴리머, (ii) 습윤제, (iii) 디메틸 설폭사이드, 락트산의 지방 (C8-C20) 알콜 에스테르, 락트산의 저급 (C1-C4) 알킬 에스테르, 및 카프린산을 포함하는 피부 침투 증진제 배합물, (iv) 프로제스틴, 및 (v) 에스트로젠을 함께 혼합함으로써 접착 폴리머 매트릭스를 제조하는 단계,
    (b) 접착 폴리머 매트릭스의 공기를 빼는 단계,
    (c) 공기 뺀 접착 폴리머 매트릭스를, 접착 폴리머 매트릭스의 성분에 대해 불투과성인 물질로 이루어진 배면층에 코팅하는 단계,
    (d) 공기 뺀 접착 폴리머 매트릭스로 코팅된 배면층을, 배면층에 코팅된 건조 접착 폴리머 매트릭스를 형성시키는 시간 및 온도에서 건조시키는 단계, 및
    (e) 건조 접착 폴리머 매트릭스를 박리라이너와 적층하여 경피적 호르몬 송달 시스템을 형성시키는 단계
    를 포함하는, 경피적 송달 시스템의 제조 방법.
  44. 제43항에 있어서, 접착 폴리머가 폴리아크릴레이트 코폴리머, 폴리이소부틸렌 또는 실리콘 접착제인 방법.
  45. 제44항에 있어서, 폴리아크릴레이트 코폴리머가 2-에틸헥실 아크릴레이트 모노머를 포함하는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 폴리아크릴레이트 코폴리머가 약 3 내지 60％ w/w의 비닐 아세테이트를 더 포함하는 것인 방법.
  47. 제43항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈 코폴리머를 포함하는 것인 방법.
  49. 제48항에 있어서, 습윤제가 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머인 방법.
  50. 제49항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈/비닐 아세테이트 코폴리머 중에 폴리비닐피롤리돈이 약 60％ w/w의 양으로 제제화되고, 비닐 아세테이트가 약 40％ w/w의 양으로 제제화되는 것인 방법.
  51. 제43항에 있어서, 락트산의 지방 알콜 에스테르가 라우릴 락테이트인 방법.
  52. 제43항에 있어서, 락트산의 저급 알킬 에스테르가 에틸 락테이트인 방법.
  53. 제43항에 있어서, 프로제스틴이 레보노르제스트렐인 방법.
  54. 제43항에 있어서, 에스트로젠이 에티닐 에스트라디올 또는 17β-에스트라디올인 방법.
  55. 제43항의 방법에 의해 제조된 경피적 호르몬 송달 시스템.
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