CN1761469B - 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物 - Google Patents

可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN1761469B
CN1761469B CN200480006912.4A CN200480006912A CN1761469B CN 1761469 B CN1761469 B CN 1761469B CN 200480006912 A CN200480006912 A CN 200480006912A CN 1761469 B CN1761469 B CN 1761469B
Authority
CN
China
Prior art keywords
testosterone
cosolvent
injection
carrier
composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CN200480006912.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1761469A (zh
Inventor
多丽丝·许布勒
扎比内·弗里克
扬-彼得·英沃森
威廉·库恩兹
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Grand Thai Co ltd
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32748728&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN1761469(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of CN1761469A publication Critical patent/CN1761469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1761469B publication Critical patent/CN1761469B/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16—Masculine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及经配制用于可注射给药的组合物，其包含在含有蓖麻油和共溶剂的载体中的睾酮酯、特别是十一酸睾酮。根据特定的给药方案注射该组合物可在长时间内得到正常生理范围内的可靠的血清睾酮水平。这使得无需医师同时对血清睾酮水平进行监测即可在激素替代疗法以及雄性避孕中应用该组合物。

Description

可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物
技术领域
本发明涉及药物组合物技术领域以及激素在男性激素替代疗法以及雄性避孕中的治疗应用领域。具体而言，本发明涉及蓖麻油中的睾酮酯组合物，其经肌内注射后可长期提供可靠的生理学可接受的血清睾酮水平。
背景技术
几十年来，睾酮制剂已被临床用于治疗原发性及继发性雄性性腺功能减退症，以获得睾酮的正常生理水平并减轻雄激素缺乏症状。此外，睾酮制剂还已作为抑制精子生成的单一活性治疗药或者作为与孕酮或其他促性腺激素抑制剂组合的活性剂而用于雄性避孕。
雄性性腺功能减退症的特征为内源性睾酮产生不足并导致循环睾酮水平异常低，即血清睾酮水平低于10nmol/l。
雄性性腺功能减退症可分类为原发性起因和继发性起因：先天性或获得性的原发性或高促性腺激素性功能减退症可能源自归因于隐睾症的睾丸衰竭、双侧睾丸扭转、睾丸炎、睾丸切除、克兰费尔特综合征、化疗或者源自酒精或重金属的毒害。先天性或获得性的继发性或高促性腺激素性功能减退症由特发性促性腺激素释放激素(GnRH)缺乏症或者源于肿瘤、外伤或辐射的垂体-下丘脑损伤导致。在绝大多数情况下，性腺功能减退症与原发性睾丸缺损相关。
性腺功能减退的成年雄性的临床症象各种各样。举例而言，睾酮缺乏症伴随不同程度的症状，包括性功能障碍、肌肉质量和肌力降低、情绪低落和骨质疏松症。
目前的标准疗法(standard therapies)目的是恢复生理学相应的(physiological relevant)血清睾酮水平，即约12nmol至36nmol的浓度。每二至三周肌内注射给药睾酮酯类如庚酸睾酮或环戊丙酸睾酮在世界上许多国家中仍然代表睾酮替代疗法的标准。除了需频繁去诊所(Doctor’soffice)就诊的不便外，患者还抱怨由肌内注射如庚酸睾酮后的药代动力学特征引起的血清睾酮水平短期起伏导致的健康状况变化。
近来，具有更长脂肪族链长度和/或更高疏水性的睾酮酯如十一酸睾酮的应用在延长注射间期方面变得备受关注。更长的注射间期从患者角度看是有利的。
例如，Zhang G等，1998，报道注射含有浓度为2ml茶子油中250mg的十一酸睾酮的组合物以给药500mg或1000mg剂量的十一酸睾酮(Zhang G等，Apharmacokinetic study ofinjectable testosteroneundecanoate in hypogonadal men.J Andrology，vol 19，No6，1998)。Zhang等，1999，涉及作为潜在的雄性避孕药的可注射十一酸睾酮(Zhang等，JclinEndocrin & metabolism，1999，vol 84，no 10，p 3642-3646)。
此外，Behre等，1999，涉及用于睾酮替代疗法的十一酸睾酮制剂，如茶子油中125mg/ml的十一酸睾酮及蓖麻油中250mg/ml的十一酸睾酮(Behre等Intramuscularinjection of testosterone undecanoate for thetreatment of male hypogonadism：phase I studies.European J endocrin，1999，140，p414-419)。
已建议每月肌内注射250mg十一酸睾酮及200mg MPA用以雄性避孕(Chen Zhao-dian等，clinical study of testosterone undecanoate compoundon malecontraception.J Clin androl，1986，第1卷，第1期，摘要)。
Wang Lie-zhen等报道，采用每月肌内注射250mg十一酸睾酮的睾酮替代疗法(Wang Lie-zhen等The therapeutic effect of domestically producedtestosteroneundecanoate in Klinefelt syndrome.New Drugs Market 8：28-32，1991)。
WO 95/12383(中国申请)涉及植物油中、任选地与苯甲酸苄酯混合的十一酸睾酮可注射组合物。当应用于雄性避孕及替代疗法时每月注射该组合物。
专利US4212863涉及用于口服或非胃肠道给药的、在各种油类载体中的、任选地包括据说可降低脂质载体粘度和/或增加溶解度的苯甲酸苄酯的甾族化合物脂质组合物。
Eckardstein和Niesclag，2002，报道用十一酸睾酮治疗性腺功能减退的男性，其中可通过初始以6周的间期注射4次十一酸睾酮，然后接着以更长的间期注射而在长时间内获得睾酮生理学相应水平(Eckardstein和Niesclag，treatm ent of male hypogonadismwith tes tosterone undecanoateinjected at extended intervals of 12weeks，JAndrology，vol 23，no 3，2002)。
然而，众所周知，采用睾酮酯如十一酸睾酮的疗法仍需改善以在更长时间内获得生理学可接受范围内可靠的血清睾酮水平。有必要提供可为广大有此需要的男性所接受的可靠的标准方案，优选为无需不时控制血清睾酮水平的方案以及其中能于更短时期内获得稳态的方案。
发明内容
本发明涉及用于睾酮替代疗法的含有长效睾酮酯的可注射组合物。当注射该组合物时，可于短期内达到血清睾酮的生理学正常水平。并且，睾酮生理学正常血清水平还可在一段延长的时间内维持，而不显示性腺功能减退范围内的波动。该组合物就睾酮酯而言化学性质长期稳定，以及就载体而言物理性质长期稳定。
因此，本发明的第一个方面涉及意在用于注射给药如肌内注射的组合物，该组合物包括选自由直链及支链的C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯，优选为十一酸睾酮，以及含有蓖麻油和共溶剂的载体。
此外，本发明的第二个方面涉及治疗与男性内源性睾酮水平不足有关的疾病和症状的方法。例如治疗原发性及继发性性腺功能减退症、垂体疾病、性功能障碍症状、肌肉质量和肌力降低症状、情绪低落症状或骨质疏松症症状的方法。该方法包括按照以下具体方案通过注射给药选自由直链及支链的C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯如十一酸睾酮，所述方案包括：
i)初始阶段，每次给药间相隔4至8周注射一定剂量的所述睾酮酯2到4次，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量；随后
ii)维持阶段，接着以其后每次给药间至少9周的间期注射一定剂量的所述睾酮酯，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量。
另一方面涉及上述组合物在雄性避孕中的应用。
另一方面涉及选自由直链和支链C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯在制备药物中的应用，所述药物为非胃肠道给药形式如肌内注射形式，并且还包含含有蓖麻油和共溶剂的载体。所讨论的药物主要用于治疗雄性原发性及继发性性腺功能减退症，以治疗以孕酮或其他促性腺激素抑制剂治疗的雄性的睾酮水平不足的疾病和症状。
具体实施方式
本发明于此提供可产生优良的体内睾酮药代动力学特征的标准方法。在用本发明睾酮制剂开始进行治疗后可迅速获得睾酮的生理学正常血清水平，并且能在长时间内维持正常生理学范围内的可靠的睾酮水平。有利的是，本文所报道的标准方法允许注射间相隔显著更长的间期，并且可不必控制血清睾酮水平。
依据本发明，该标准方法包括含有可缓慢降解的睾酮酯如十一酸睾酮组合物的适宜剂型和所述睾酮酯明确剂量的适宜注射方案的结合。
不受限于具体的理论，尤其是若希望得到储库效应(depot effect)时，许多参数会影响经肌内注射的睾酮酯的药代动力学特征。通常可通过选择当其进入血液循环时可缓慢降解为游离睾酮的睾酮酯而获得储库效应。有利于储库效应的另一个因素是睾酮酯从注射部位到血液循环系统的扩散速率。由于认为睾酮酯在给药部位的浓度梯度影响所述扩散速率，因此该扩散速率可取决于所注射的剂量和体积。此外，与睾酮酯一同注射的载体的类型会影响睾酮酯从载体扩散至周围组织的速率以及进入血液循环的速率。因此，应考虑载体中睾酮酯的分配系数(正辛醇-水分配系数)以及载体的粘度，以在肌内注射睾酮酯后获得储库效应。
此外，就安全原因及便于处理而言，应将睾酮酯适当地溶于载体中。通常不可预知哪种类型的载体可同时溶解睾酮酯并提供所需的储库效应。因此，虽然从生产角度看不受欢迎，但仍需要多种溶剂的混合物。
本发明的发明人认识到，当肌内注射在含有蓖麻油和适宜共溶剂的载体内的睾酮酯如十一酸睾酮时可获得所述睾酮酯的有效的体内储库效应。该共溶剂可降低蓖麻油的粘度，并从而解决注射时蓖麻油的高粘度问题。另一方面，该共溶剂可增加睾酮酯的扩散速率，导致肌内注射后的储库效应降低。
如所理解的，本发明的第一个方面涉及包括选自由直链及支链C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯、以及含有蓖麻油和共溶剂的载体的组合物。
该组合物被配制用于非胃肠道给药，优选为肌内注射。
术语“直链及支链C-9到C-16烷酸酯”意为9到16个碳原子链长的脂肪族酯。即是由9到16个碳原子组成的脂肪族酯。因此，在本发明适当的具体实施方案中，所述睾酮酯选自其中酯基是壬酸酯(noncanoate)、癸酸酯、十一酸酯、十二酸酯、十三酸酯、十四酸酯、十五酸酯或十六酸酯的酯类。优选将该酯基置于睾酮分子的17β位。在目前令人关注的具体实施方案中，该睾酮酯是十一酸睾酮，即17β位具有脂肪族侧链的睾酮酯。化学名为十一烷酸17β-羟基雄-4-烯-3-酮酯。
术语“蓖麻油”包含用于非胃肠道的精制蓖麻油，如DAB中所述，其中蓖麻油以无抗氧化剂形式提供并经蓖麻的初次压榨而未采用提取工艺获得。还应了解的是，蓖麻油未被氢化或至少部分未被氢化。在某些具体实施方案中，小部分的双键可被氢化。例如，少于20重量％的双键被氢化。优选少于10重量％的双键被氢化，更优选少于5重量％、甚至更优选少于2重量％、最优选少于1重量％的双键被氢化。室温下蓖麻油显示为液态。
如所述，载体的共溶剂至少某种程度上是本发明组合物的必要成分。可通常根据由
Figure G04806912419960403D000061
粘度计测量的其降低蓖麻油粘度的能力定义所述的共溶剂。
高粘度载体如蓖麻油的注射与由载体通过套管时的阻力导致的套管大小方面的技术局限性有关。通常建议注射溶液的粘度应保持在100mPas以下。在某些实施例中，已准备好用于注射的最终产品如再组成(re-constituted)的产品在室温下的粘度可例如低于100mPas，如90mPas、80mPas、70mPas。在一些具体实施方案中，载体在室温下的粘度低于60mPas、50mPas、40mPas或30mPas。
因此，本发明适当的具体实施方案涉及以下组合物，其中共溶剂选自当与蓖麻油以油：共溶剂体积比介于1∶0.2到1∶3之间混合时，室温下的粘度从950-1100mPas降低到20mPas的那些。优选地，该共溶剂选自其中当与蓖麻油以油：共溶剂体积比为1∶1到1∶3混合时，室温下的粘度从950-1100mPas降低到约80-100mPas的那些。可用型粘度计测量该载体的粘度。型粘度计由倾斜的玻璃管构成，该玻璃管内一已知密度、质量及直径的圆球滑过要测量的液体，并且测量球体落下的时间。于固定温度，通常如20℃或25℃的室温下测量粘度。重复测定直到数值恒定。
共溶剂特征为其可以比例依赖性方式降低载体如溶剂中蓖麻油的粘度。
在本发明一个有益的具体实施方案中，蓖麻油与共溶剂体积比1∶0.1至1∶1.7的混合物的粘度被降低为蓖麻油粘度的60％至5％。
在本发明一个适当的具体实施方案中，蓖麻油与共溶剂体积比1∶0.02的混合物的粘度相对蓖麻油粘度约降低10％。在其它不同具体实施方案中，当油与共溶剂间的体积比为1∶0.04时其粘度相对蓖麻油粘度降低20％，当体积比为1∶0.08时粘度降低25％，当体积比为1∶0.1时粘度降低40％，当体积比为1∶0.2时粘度降低50％，当体积比为1∶0.35时粘度降低75％，当体积比为1∶0.5时粘度降低80％，当体积比为1∶1时粘度降低90％，或当体积比为1∶1.6时粘度降低95％。
在另一有益的具体实施方案中，所述组合物的粘度低于100mPas。并且，在一些具体实施方案中，在室温下(20℃到25℃)载体如蓖麻油和如苯甲酸苄酯的共溶剂的混合物粘度低于90mPas，载体的粘度为约60-100mPas，如70-100mPas、如80-90mPas。
如所述，所注射载体的粘度可决定所注射物质的药代动力学特征。因此，为了获得在体内具有适宜的储库效应的最终产品，蓖麻油与共溶剂的体积比范围介于1∶0.2到1∶3之间，如介于1∶0.5到1∶3之间或介于1∶0.75到1∶2.5之间。优选地，该体积比在1∶1到1∶2的范围内。
在本发明目前有利的具体实施方案中，该共溶剂是苯甲酸苄酯。原则上，亦可应用其它类型的共溶剂与蓖麻油组合，例如乙醇或苯甲醇。本发明有利的共溶剂是那些能溶解睾酮酯并可与蓖麻油溶混的共溶剂。特别有利的共溶剂是适于在40℃下50分钟内或在60℃下20分钟内将约100-500mg，如250mg的十一酸睾酮溶解于1mL所述共溶剂的共溶剂。
将共溶剂添加至蓖麻油载体时可影响睾酮酯的溶解度。可能可改善溶解度。因此，在一些具体实施方案中，睾酮酯完全溶解于组合物中，而在其它具体实施方案中，睾酮酯被部分分散于组合物中。优选地，该睾酮酯完全溶解于载体内。即是说由X-射线衍射分析不可检测到睾酮粒子。
本发明提供的组合物中，共溶剂在载体中存在的浓度范围是10到90体积％。优选地，共溶剂在载体中的浓度范围介于15到85体积％之间，更优选介于20到80体积％之间，如介于45到85体积％或55到85体积％之间。
换言之，载体含蓖麻油的体积浓度介于20到85体积％之间。优选地，蓖麻油在载体中的浓度介于25到60体积％之间，如25到55体积％之间。在本发明优选的具体实施方案中，蓖麻油在载体中的浓度在25到50体积％的范围内，如介于25到45体积％或25到40体积％之间。
应理解的是，该组合物不应有意含有其它植物油，举例如茶子油。也就是说，蓖麻油是存在于组合物中的唯一植物油，或者蓖麻油至少组成载体中植物油总含量50体积％，如至少60体积％、70体积％、80体积％或90体积％。
通常认为所需的共溶剂浓度取决于许多因素，如i)注射载体中睾酮酯的量，ii)所需降低的粘度，以及iii)注射载体在注射部位释放睾酮酯的性质(扩散速率)。在本发明有利的具体实施方案中，共溶剂至少组成载体的10体积％，优选至少15体积％，更优选至少25体积％，最优选至少40体积％，如至少50体积％。有利地，该共溶剂的量在载体的约40到80体积％范围内，如约50到70体积％，最优选该共溶剂的量在载体的约55到65体积％范围内。
在本发明的一些具体实施方案中，应限制共溶剂在载体中的浓度以降低睾酮酯例如在注射部位的扩散速率。因此在一些具体实施方案中，载体中共溶剂的浓度应低于90体积％，优选低于85体积％，更优选低于80体积％，如低于75体积％。
已知可被肌内注射的体积影响有效成分从载体的释放速率。通常认为5mL的注射体积是可通过单次肌内注射向一个注射部位给药的最大体积。当需要肌内注射的体积大于5mL时，必须将该注射体积分成两次或更多次于不同部位的单次注射。然而，因为会给患者带来不便而通常并不优选对一剂量进行多次注射给药。
将单一剂量向一个注射部位注射比将单一剂量分开多次注射更有利于控制活性成分的释放速率。本发明涉及其中将睾酮酯的单一剂量分成不多于两次向一个或更多个注射部位单独注射的注射方案。最优选的是，对一个注射部位单次注射单一剂量的睾酮酯。因此，在本发明目前有利的具体实施方案中，对一个注射部位单次注射给药所述剂量的睾酮酯，其中注射体积是1到5mL，优选为1到4mL，如1.5到4mL。为确保给药体积的重现性及确保睾酮酯均匀释放，本发明适宜的注射体积低于5mL，如约5mL、约4mL、约3mL、约2mL以及约1mL。
为了采用单一注射以及低注射体积，组合物中睾酮酯的浓度必须相对地高。因此，睾酮酯如十一酸睾酮的浓度为每mL载体100mg到1000mg。在另一有利的具体实施方案中，睾酮酯如十一酸睾酮的浓度为每mL载体130mg到750mg、更优选为每mL载体150mg到500mg、最优选为每mL载体175mg到400mg，如约250mg/mL载体。
该组合物可被适当配制成单位剂量形式，如预期作为单一剂量被注射的单位剂量。在该具体实施方案中，睾酮酯如十一酸睾酮的剂量是500至4000mg，优选为500mg至3000mg，更优选为750mg至2000mg，最优选750mg至1500mg，如1000mg。
还设想本发明的组合物除睾酮酯外还包含其他治疗活性剂如孕激素和/或其他促性腺激素抑制剂。
如此处所用，术语“孕激素”包括所有具有孕激素活性(progestinicactivity)的化合物，如环丙孕酮、屈螺酮、依托孕烯、去氧孕烯、孕二烯酮、左炔诺孕酮、炔诺酮(norethisterones)、诺孕酯、炔诺酮(norethindrone)、醋炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酯、炔诺孕酮、美屈孕酮、醋酸甲羟孕酮及孕酮。
本发明组合物就睾酮酯而言化学性质稳定。即是说在通常所知的加速降解过程的条件下如温度变化、高温及低温以及各种相对湿度下长期(如7周或17周或更长时间)贮存后未检测到降解产物。例如，在暗处、40℃及25％RH下贮存至少7周、如16周或17周、6个月、或者9或12个月后出现少于1重量％睾酮酯的降解产物。优选地，在上述条件下贮存后出现少于0.5重量％、如少于0.2重量％的睾酮酯降解产物。
此外，因为组合物在不同的温度下长期贮存而未见有溶液升华，所以含蓖麻油和苯甲酸苄酯的载体也高度稳定。
本发明组合物可根据本领域技术人员所知的技术制备。
制备本发明组合物的第一个步骤包括将睾酮酯溶于共溶剂中。然后合并十一酸睾酮/共溶剂溶液和蓖麻油。接着可将最终溶液通过0.2μm过滤器过滤，在最后于180℃下灭菌3小时前任选地装入如琥珀玻璃瓶中。
建议其中溶有睾酮酯的载体还可另外包含一种或更多种赋形剂，如防腐剂、稳定剂、其它共溶剂及抗氧化剂。适宜的载体应无菌、无热原及无颗粒。
如前所述，本发明的发明人已通过下述方法提供一种睾酮在血液中具有优良药代动力学特征的睾酮酯组合物：
·选择睾酮酯的适当的注射载体，以确保睾酮酯从注射部位缓缓扩散，且睾酮酯在血液中缓慢地分解成游离睾酮，以及
·为该组合物选择简单可靠的给药方案，以用于治疗与男性内源性睾酮水平不足相关的疾病及症状。
因此，本发明的另一方面涉及治疗与雄性如哺乳动物雄性、如男性的内源性睾酮水平不足相关的疾病及症状的方法，其包括注射给药如肌内注射给药选自由直链和支链C-9到C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯，该方法还包括：
i)初始阶段，包括每次注射间隔4到10周注射单一剂量的所述睾酮酯2到4次，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量；随后
ii)维持阶段，包括随后于每次接下来的注射间至少相隔9周注射单一剂量的所述睾酮酯，每剂量是与500mg至2000mg十一酸睾酮剂量治疗学等效的量。
短语“治疗学等效的”是用于按照十一酸睾酮治疗学有关剂量来定义本发明的任何睾酮酯的剂量。例如，若已发现用于将血液睾酮水平恢复在12-35nmol范围内的十一酸睾酮的治疗学有关剂量约为1000mg，则本发明任何睾酮酯的剂量是能获得与十一酸睾酮相同的作用的剂量。
术语“注射给药”包括任何注射入肌肉或皮下注射的形式。优选的注射形式是肌内注射。
优选地，初始阶段包括每次注射间相隔4至8周注射2或3次所述睾酮酯如十一酸睾酮剂量。在最有利的一个具体实施方案中，初始阶段包括每次注射间相隔4到10周注射两次所述睾酮酯单剂量。在目前有利的具体实施方案中，初始阶段注射间相隔的间期是6周。
在另一方面，本发明涉及选自由直链和支链C-9至C-16烷酸酯组成的一组酯中的睾酮酯在制备用于治疗雄性原发性及继发性性腺功能减退的药物中的应用，所述药物是预期用作可注射给药的形式并还包含含有蓖麻油及共溶剂的载体。
本发明的发明人在此处证明，当采用相隔6周的首次注射间期时(先注射第一剂量，然后第二剂量在首次注射6周后进行)可缩短达到稳态状态所需时间。因此，可在治疗6周后开始进入维持阶段。此处还证明，可采用注射间相隔10周或12周的间期实施随后的十一酸睾酮注射，从而可在注射间的整个时期内获得良好地维持在10-35nmol/l范围内的血清睾酮水平。因此，已发现可产生10-35nmol/L范围内的可靠的血清睾酮水平的注射方案。
本发明组合物的药代动力学特征允许在首先达到稳态状态时注射间相隔更长的时期。因此，在本发明优选的具体实施方案中，维持阶段包括在接下来的注射间相隔10周的间期进行随后的注射，优选相隔11周间期，如随后本发明组合物每次注射间相隔12、13、14、15和16周的间期。
所注射睾酮酯的真实剂量还会改变本发明组合物的储库效应。因此，在本发明适当的具体实施方案中，所述睾酮酯被注射的单一剂量是与介于750到1500mg的十一酸睾酮单一剂量治疗学等效的量。优选地，注射单一剂量的十一酸睾酮1000mg或任何治疗学等效剂量的本发明其它十一酸睾酮酯。
可理解的是，上面所指的单一剂量，如初始阶段期间注射的剂量和维持阶段期间注射的剂量可相似或不同。因此，在本发明的一些具体实施方案中，初始阶段期间注射的剂量含有相同量的睾酮酯。在其他具体实施方案中，初始阶段注射的剂量每次注射都不同。类似地，在一些具体实施方案中，维持阶段注射的剂量在整个阶段中可相同或者相异。显然，初始阶段施用的剂量可与维持阶段施用的剂量不同。然而，初始阶段以及维持阶段所注射睾酮酯的剂量优选含有相同量的睾酮酯。
如上所述，本发明涉及治疗与雄性如哺乳动物雄性如男性内源性睾酮水平不足相关的疾病和症状的方法。如本文所用，男性如性腺功能减退的男性的睾酮水平不足意指包括低于10或9nmol/l的血清睾酮水平。
在本发明的一个具体实施方案中，内源性睾酮水平不足可能由用孕激素或促性腺激素抑制剂的治疗所致。由此，治疗雄性内源性睾酮水平不足的方法包含男性避孕的方法。所以，在本发明的一些具体实施方案中，治疗及应用的方法可针对男性避孕，任选地其中所述治疗中包括孕激素或另外的促性腺激素抑制剂。
因此，在另一个方面，本发明涉及选自由直链和支链C-9到C-16烷酸酯组成的一类酯中的睾酮酯在制备用于治疗在用孕激素或其他促性腺激素抑制剂治疗中的男性的与睾酮水平不足相关的疾病和症状的药物中的应用，所述药物是预期用于注射的形式，如肌内注射的形式，以及睾酮酯如十一酸睾酮酯在含有蓖麻油和共溶剂的载体内。
总体而言，本发明涉及如本文所定义的组合物在雄性避孕或治疗与男性内源性睾酮水平不足相关的疾病和症状中的应用。
一般而言，雄性内源性睾酮水平不足的疾病和症状可包括性功能障碍、肌肉质量和肌力降低、情绪低落和/或骨质疏松症。
所感兴趣的疾病通常与原发性和继发性性腺功能减退症及垂体疾病有关。因此，本发明的具体实施方案包括治疗与原发性及继发性性腺功能减退症及垂体疾病相关的疾病。原发性性腺功能减退症可能源自由于隐睾症导致的睾丸衰竭、双侧睾丸扭转、睾丸炎、睾丸切除、克兰费尔特综合征、化疗或者源自酒精或重金属的毒害。继发性性腺功能减退症可能源于先天性促性腺素释放激素(GnRH)缺乏症或者与肿瘤、外伤或辐射有关的垂体-下丘脑损伤。
因此，在本发明的一些具体实施方案中，本发明的治疗及应用可针对性腺功能减退的男性、患有垂体疾病的男性和/或在用促性腺激素抑制剂或孕激素治疗的男性。
此外，如上所述睾酮酯的单一剂量必须被证明能够获得可到的血清睾酮水平。因此，在一些具体实施方案中，睾酮酯在制备药物中的所述应用包括睾酮酯为与十一酸睾酮剂量治疗学等效的单位剂量或所述睾酮酯的剂量相当于6周500mg到2000mg剂量的十一酸睾酮。在一些具体实施方案中，所述剂量相当于9周500mg到2000mg、10周500mg到2000mg、11周500mg到2000mg、12周500mg到2000mg、13周500mg到2000mg、14周500mg到2000mg、15周500mg到2000mg、以及16周500mg到2000mg的十一酸睾酮剂量。优选地，这些6、9、10、11、12、13、14、15及16周的睾酮酯的剂量与750mg到1500mg、优选1000mg的十一酸睾酮剂量治疗学等效。
可更深入地理解到，此处所描述的治疗方法及应用包括其中在本文定义的组合物内提供睾酮酯如十一酸睾酮的具体实施方案。
附图说明
图1.注射十一酸睾酮后的总血清睾酮水平。
该图显示注射含有4ml体积比为1∶1.7的蓖麻油和苯甲酸苄酯混合物的载体内的十一酸睾酮组合物后的睾酮水平(总量)。见实施例3的注射方案。虚线表示以6周为间期注射两次1000mg TU的初始阶段，随后为每次注射间相隔10周注射3次TU。实线表示每次注射间相隔12周继续注射1000mg TU。
实施例
实施例1
将本发明组合物配制成肌内注射剂型并根据本领域技术人员所知的技术制备。
通常通过将治疗有效量的本发明任何睾酮酯如十一酸睾酮混至适宜的含有蓖麻油和共溶剂如苯甲酸苄酯的载体内制备组合物。还可添加其他赋形剂。最后，该组合物经灭菌工艺灭菌。活性物质溶解于其中的载体可包括如防腐剂、稳定剂、共溶剂及抗氧化剂的赋形剂。适宜的载体无菌、无热原且无颗粒。
该组合物可为存在于如安瓿或多剂量容器内的单位剂量形式。
在本发明的一个具体实施方案中，所述组合物的制备可包括下列步骤：
i)预灭菌赋形剂和睾酮酯；
ii)配制睾酮酯溶液；
iii)将一种或多种赋形剂添加至睾酮酯溶液中；
iv)过滤该组合物；
v)制备/充填单剂量或多剂量容器；
vi)灭菌。
在本发明一个具体实施例中，将十一酸睾酮溶解于苯甲酸苄酯中，然后使十一酸睾酮/共溶剂溶液与蓖麻油混合，接着将混合物通过0.2μm过滤器过滤并充填至琥珀玻璃瓶中，最后于180℃下灭菌3小时。
实施例2
在性腺功能减退的男性身上研究含有1000mg十一酸睾酮的组合物的治疗有效性和安全性，所述十一酸睾酮溶解于4ml体积比为1∶1.7的蓖麻油与苯甲酸苄酯的混合物载体内。根据下列方案向性腺功能减退的男性肌内注射该组合物(1000mg/4mL的十一酸睾酮)：
·初始阶段，包括每次注射间相隔6周注射4次该制剂。
·维持阶段，包括每次注射间相隔10或12周注射该制剂。
本研究涉及研究为治疗男性性腺功能减退症状而长期肌肉注射十一酸睾酮的有效性和安全性的“单臂试验”(one-arm study)。患者接受4次1000mg十一酸睾酮注射，其中前三次注射相隔6周的间期，第四次注射以及随后的注射相隔12周的间期。
方案：
Figure G04806912419960403D000161
此项研究的结果可得出下列结论：
每年仅给予4次1000mg i.m.的TU剂量进行治疗即足以在大多数测定时间内恢复所有36位患者的生理血清T水平。这证明12周的间期对大多数患者而言是适当的。
实施例3
本发明组合物的药代动力学特征：
在性腺功能减退的男性(血清睾酮水平低于10nmol/l)中测试组合物的药代动力学特征，该组合物含有在4ml体积比为1∶1.7的蓖麻油与苯甲酸苄酯混合物内的1000mg十一酸睾酮(TU)。初始阶段首先给予两次1000mg TU的肌内注射，两次注射间相隔6周，然后于维持阶段给予3次1000mg TU的肌内注射，每次注射间相隔10周。然后每12周肌内注射1000mg的十一酸睾酮(TU)。给予每次注射间相隔12周间期的5个治疗周期。
从这项研究中获得的结果显示(见图1)，该治疗方案导致的睾酮水平(总水平)的最高及最低水平在生理学可接受范围内，并且未观察到睾酮随时间累积。此外，12周后最低睾酮水平(总水平)并不会降至低于约10nmol的最低可接受睾酮浓度。外推睾酮血清水平应用为期14周的治疗周期显示相同的结果。该研究还证明注射间相隔12周的间期注射上述组合物中的1000mg TU在14周期间有效。
实施例4
初始阶段注射间相隔6周的间期与10周的间期的比较
采用两种不同的方案在性腺功能减退的男性中测试组合物的药代动力学特征，该组合物含有在4ml体积比为1∶1.7的蓖麻油与苯甲酸苄酯混合物内的1000mg十一酸睾酮(TU)。
方案A中，初始阶段，首先肌内注射给予两次1000mg TU，两次注射间平均相隔9.2周(64.4天)，然后维持阶段，在第二次注射后平均相隔10.2周(76.2天)肌内注射给予接下来的1000mg TU。
方案B，初始阶段，首先肌内注射给予两次1000mg TU，两次注射间平均相隔6.1周(42.5天)，然后维持阶段，在第二次注射后平均相隔10.1周(70.5天)肌内注射给予接下来的1000mg TU。
于每次再次注射TU前测定血清中的睾酮(总)浓度。
结论：
下表显示基于6位男性的数据的方案A对方案B的平均血清睾酮水平(总)。
依据注射间相隔周数的平均血清睾酮水平(总)
↓首次注射↓第二次注射
方案 基值；首次注射前的平均睾酮水平(nmol/l) 首次注射后平均相隔周数 相隔数周后的平均睾酮水平(nmol/l) 第二次注射后相隔的平均周数 相隔数周后的平均睾酮水平(nmol/l)
A 7.9 9.2 7.0 10.8 8.8
B 6.8 6.1 12.2 10.1 12.5
其中注射间相隔长期间隔的方案，无论是在初始阶段还是维持阶段都不会在直到下次注射的整个周期内得到10nmol以上的足够的睾酮水平(方案A)。然而，随着初始阶段注射间的间期减少至6周，可获得其中可极快地恢复足够的睾酮水平并维持在10nmol/l以上的水平的可靠方案。

Claims (12)

1.一种经配制用于肌内注射的组合物，其包括十一酸睾酮以及包含浓度为25－45体积％的蓖麻油和共溶剂的载体，其中所述共溶剂是苯甲酸苄酯。
2.如权利要求1所述的组合物，其中十一酸睾酮的剂量为每毫升150－500mg。
3.如任一前述权利要求所述的组合物，其中所述的载体含有浓度为25－40体积％的蓖麻油。
4.如权利要求1－2之一所述的组合物，其中所述共溶剂的量为载体的55－65体积％。
5.一种药物组合物，其包含于4ml体积比为1：1.7的蓖麻油和苯甲酸苄酯的混合物载体中的1000mg十一酸睾酮。
6.十一酸睾酮在制备用于治疗男性原发性和继发性性腺功能减退症的药物中的应用，所述药物是用于肌内注射的形式并包含含有浓度为25－45体积％的蓖麻油和共溶剂的载体，其中所述共溶剂是苯甲酸苄酯。
7.如权利要求6所述的应用，其中所述的原发性性腺功能减退症源于选自以下组中的睾丸衰竭：隐睾症、双侧睾丸扭转、睾丸炎、睾丸切除、克兰费尔特综合征、化疗或者源自酒精或重金属的毒害。
8.如权利要求6所述的应用，其中所述的继发性性腺功能减退症源自先天性促性腺素释放激素(GnRH)缺乏症或者源于肿瘤、外伤或辐射的垂体－下丘脑受损。
9.十一酸睾酮在制备用于治疗正接受孕激素或促性腺激素抑制剂治疗的男性的与睾酮水平不足相关的疾病和症状的药物中的应用，所述药物是用于肌内注射的形式并包含含有浓度为25－45体积％的蓖麻油和共溶剂的载体，其中所述共溶剂是苯甲酸苄酯。
10.如权利要求9所述的应用，其中所述的男性睾酮水平不足是指血清睾酮浓度低于10nmol/l。
11.如权利要求6至10之一所述的应用，其中所述药物包含6周剂量的500mg到2000mg、9周剂量的500mg到2000mg、10周剂量的500mg到2000mg、11周剂量的500mg到2000mg、12周剂量的500mg到2000mg、13周剂量的500mg到2000mg、14周剂量的500mg到2000mg、15周剂量的500mg到2000mg或16周剂量的500mg到2000mg所述十一酸睾酮。
12.如权利要求11所述的应用，其中所述的6、9、10、11、12、13、14、15及16周剂量是750mg到1500mg。
CN200480006912.4A 2003-03-14 2004-03-15 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物 Expired - Lifetime CN1761469B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200300399 2003-03-14
DKPA200300399 2003-03-14
PCT/IB2004/000716 WO2004080383A2 (en) 2003-03-14 2004-03-15 Methods and pharmaceutical compositions for reliable achievement of acceptable serum testosterone levels

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102249063A Division CN101884639A (zh) 2003-03-14 2004-03-15 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1761469A CN1761469A (zh) 2006-04-19
CN1761469B true CN1761469B (zh) 2019-05-17

Family

ID=32748728

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200480006912.4A Expired - Lifetime CN1761469B (zh) 2003-03-14 2004-03-15 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物
CN2010102249063A Pending CN101884639A (zh) 2003-03-14 2004-03-15 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010102249063A Pending CN101884639A (zh) 2003-03-14 2004-03-15 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物

Country Status (40)

Country Link
US (2) US7718640B2 (zh)
EP (2) EP1457208B9 (zh)
JP (1) JP4680891B2 (zh)
KR (2) KR20080096717A (zh)
CN (2) CN1761469B (zh)
AR (1) AR043603A1 (zh)
AT (1) ATE336251T1 (zh)
AU (1) AU2004218893B2 (zh)
BR (2) BRPI0400214A8 (zh)
CA (1) CA2518910C (zh)
CL (1) CL2004000527A1 (zh)
CO (1) CO5700724A2 (zh)
CR (1) CR7999A (zh)
CY (1) CY1105794T1 (zh)
DE (1) DE602004001893T2 (zh)
DK (1) DK1457208T3 (zh)
EA (1) EA011568B1 (zh)
EC (1) ECSP056095A (zh)
ES (1) ES2271772T3 (zh)
HK (1) HK1069325A1 (zh)
HR (1) HRP20050781B1 (zh)
IL (1) IL170473A (zh)
IS (1) IS2565B (zh)
JO (1) JO2505B1 (zh)
ME (2) MEP14508A (zh)
MX (1) MXPA04002395A (zh)
NO (1) NO335179B1 (zh)
NZ (1) NZ542321A (zh)
PE (1) PE20041065A1 (zh)
PL (1) PL1457208T3 (zh)
PT (1) PT1457208E (zh)
RS (1) RS51537B (zh)
RU (2) RU2354381C2 (zh)
SA (1) SA04250040B1 (zh)
SI (1) SI1457208T1 (zh)
TW (1) TWI345976B (zh)
UA (1) UA82510C2 (zh)
UY (1) UY28231A1 (zh)
WO (1) WO2004080383A2 (zh)
ZA (2) ZA200508313B (zh)

Families Citing this family (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050152858A1 (en) * 2003-07-11 2005-07-14 Isp Investments Inc. Solubilizing agents for active or functional organic compounds
RU2429850C2 (ru) * 2005-04-15 2011-09-27 Кларус Терапьютикс, Инк. Фармацевтические системы доставки для гидрофобных лекарственных средств и композиций, их содержащих
US8492369B2 (en) 2010-04-12 2013-07-23 Clarus Therapeutics Inc Oral testosterone ester formulations and methods of treating testosterone deficiency comprising same
GB0807605D0 (en) * 2008-04-28 2008-06-04 Diurnal Ltd Lipid composition
AU2014200332B2 (en) * 2008-04-28 2016-10-06 Diurnal Limited Lipid composition
EP2398461A1 (en) 2009-02-18 2011-12-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Formulation comprising drospirenone for subcutaneous or intramuscular administration
US9358241B2 (en) 2010-11-30 2016-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US9034858B2 (en) 2010-11-30 2015-05-19 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20180153904A1 (en) 2010-11-30 2018-06-07 Lipocine Inc. High-strength testosterone undecanoate compositions
US20120148675A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Basawaraj Chickmath Testosterone undecanoate compositions
US20130178454A1 (en) * 2011-11-17 2013-07-11 Shalender Bhasin Combination of testosterone and ornithine decarboxylase (odc) inhibitors
CA2868500C (en) * 2012-04-06 2020-04-21 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection administration of testosterone compositions
JP6055088B2 (ja) * 2012-05-09 2016-12-27 ウエスタン ユニバーシティ オブ ヘルス サイエンシズ プロリポソーム型テストステロン調合物
WO2014093818A2 (en) * 2012-12-14 2014-06-19 Bioject, Inc. Use of a novel subcutaneous needle-free technique to deliver testosterone in hypogonadal men
EP3659647B1 (en) 2013-02-11 2024-01-24 Antares Pharma, Inc. Needle assisted jet injection device having reduced trigger force
TW201521731A (zh) * 2013-03-15 2015-06-16 利波辛股份有限公司 用於口服之脂平衡的長鏈睪固酮酯
CN105744983B (zh) * 2013-08-12 2019-12-27 纳米医学系统公司 用于缓释在增溶剂中的低水溶性治疗剂的装置和方法
US9956164B2 (en) 2014-04-16 2018-05-01 Veyx-Pharma Gmbh Veterinary pharmaceutical composition and use thereof
US20170246187A1 (en) * 2014-08-28 2017-08-31 Lipocine Inc. (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE
US9498485B2 (en) 2014-08-28 2016-11-22 Lipocine Inc. Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters
CN105056115A (zh) * 2015-08-05 2015-11-18 成都市飞龙水处理技术研究所 一种治疗化脓性睾丸炎的内服药物及其制备方法
EP3544614A4 (en) 2016-11-28 2020-08-05 Lipocine Inc. ORAL TESTOSTERONE UNDECANOATE THERAPY
US11311554B2 (en) 2018-04-04 2022-04-26 Slayback Pharma Llc Pharmaceutical compositions of testosterone
JP2021531348A (ja) * 2018-07-20 2021-11-18 リポシン，インク． 肝臓病
KR102051808B1 (ko) * 2018-07-23 2019-12-04 주식회사 종근당 테스토스테론 운데카노에이트를 포함하는 안정한 약제학적 조성물
AU2019396139A1 (en) * 2018-12-14 2021-07-15 Acerus Biopharma Inc. Active ester derivatives of testosterone, compositions and uses thereof
WO2021252761A2 (en) * 2020-06-11 2021-12-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monomeric and oligomeric compound embodiments as contraceptives and therapies and methods of making and using the same

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181721A (en) * 1975-10-27 1980-01-01 Schering Aktiengesellschaft Depot preparations in an oily, unsaturated solution for intramuscular injection
CN1283990A (zh) * 1997-12-03 2001-02-14 麦克公司 含有氢化蓖麻油的长效注射制剂
WO2002015938A2 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. Testosterone ester formulation for human use

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3164520A (en) * 1962-10-29 1965-01-05 Olin Mathieson Injectable steroid compositions containing at least 75% benzyl benzoate
DE2548413A1 (de) 1975-10-27 1977-04-28 Schering Ag Depotpraeparate in oeliger ungesaettigter loesung zur intramuskulaeren injektion
GB1567515A (en) 1976-05-28 1980-05-14 Akzo Nv Esters of testo-sterone and 5 -dihydro-testosterone
NL7711916A (nl) 1977-10-29 1979-05-02 Akzo Nv Werkwijze ter bereiding van sterk geconcen- treerde farmaceutische preparaten van steroiden.
US4242863A (en) * 1978-03-16 1981-01-06 Caterpillar Tractor Co. Dual phase fuel vaporizing combustor
US5656286A (en) 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
US5364632A (en) * 1989-04-05 1994-11-15 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
CN1102095A (zh) 1993-10-30 1995-05-03 浙江医科大学 长效雄激素类制剂——十一酸睾丸注射液
GB9608719D0 (en) 1996-04-26 1996-07-03 Scherer Ltd R P Pharmaceutical compositions
SE9700642D0 (sv) * 1997-02-24 1997-02-24 Kronvall Stefan Med Ab Medel och sätt för förebyggande och behandling av det metabola syndromet
TR200003743T2 (tr) 1998-06-19 2001-07-23 Akzo Nobel N.V. Testosteron türevi.
AU4513099A (en) 1998-06-19 2000-01-10 Akzo Nobel N.V. Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone)
WO2000059512A1 (en) 1999-04-01 2000-10-12 Akzo Nobel N.V. Formulation comprising testosteron undecanoate and castor oil

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4181721A (en) * 1975-10-27 1980-01-01 Schering Aktiengesellschaft Depot preparations in an oily, unsaturated solution for intramuscular injection
CN1283990A (zh) * 1997-12-03 2001-02-14 麦克公司 含有氢化蓖麻油的长效注射制剂
WO2002015938A2 (en) * 2000-08-23 2002-02-28 Akzo Nobel N.V. Testosterone ester formulation for human use

Also Published As

Publication number Publication date
BR122017008910A8 (pt) 2023-05-09
CO5700724A2 (es) 2006-11-30
EA011568B1 (ru) 2009-04-28
RS51537B (en) 2011-06-30
EP1743646A2 (en) 2007-01-17
RU2005131724A (ru) 2006-05-10
NO335179B1 (no) 2014-10-13
CR7999A (es) 2006-05-29
RS20050702A (en) 2007-06-04
WO2004080383A2 (en) 2004-09-23
US7718640B2 (en) 2010-05-18
KR20080096717A (ko) 2008-10-31
AR043603A1 (es) 2005-08-03
MXPA04002395A (es) 2004-09-20
IS8069A (is) 2005-10-12
RU2007118196A (ru) 2008-11-27
KR100882378B1 (ko) 2009-02-05
ECSP056095A (es) 2006-03-01
CN1761469A (zh) 2006-04-19
US20050032762A1 (en) 2005-02-10
EA200501819A1 (ru) 2006-06-30
DE602004001893T2 (de) 2007-03-15
HRP20050781A2 (en) 2005-10-31
NO20054711L (no) 2005-12-13
CN101884639A (zh) 2010-11-17
HRP20050781B1 (hr) 2015-04-10
PL1457208T3 (pl) 2007-01-31
SA04250040B1 (ar) 2008-01-07
PT1457208E (pt) 2007-01-31
CA2518910A1 (en) 2004-09-23
EP1457208B9 (en) 2006-10-25
BR122017008910A2 (zh) 2005-02-09
ME00149B (me) 2010-06-10
EP1457208A1 (en) 2004-09-15
RU2354381C2 (ru) 2009-05-10
ZA200700046B (en) 2008-04-30
ZA200508313B (en) 2007-04-25
KR20050109561A (ko) 2005-11-21
IL170473A (en) 2010-05-31
EP1457208B1 (en) 2006-08-16
US8338395B2 (en) 2012-12-25
WO2004080383B1 (en) 2005-05-06
CY1105794T1 (el) 2011-02-02
ES2271772T3 (es) 2007-04-16
TWI345976B (en) 2011-08-01
PE20041065A1 (es) 2005-02-24
ATE336251T1 (de) 2006-09-15
US20090156564A1 (en) 2009-06-18
NO20054711D0 (no) 2005-10-13
UY28231A1 (es) 2004-11-08
AU2004218893B2 (en) 2008-10-09
DE602004001893D1 (de) 2006-09-28
BRPI0400214A (pt) 2005-02-09
CL2004000527A1 (es) 2005-02-18
DK1457208T3 (da) 2006-12-11
TW200511997A (en) 2005-04-01
WO2004080383A3 (en) 2005-03-31
IS2565B (is) 2009-12-15
AU2004218893A1 (en) 2004-09-23
JP2006520377A (ja) 2006-09-07
HK1069325A1 (en) 2005-05-20
JO2505B1 (en) 2009-10-05
CA2518910C (en) 2009-09-08
JP4680891B2 (ja) 2011-05-11
SI1457208T1 (sl) 2007-02-28
BRPI0400214A8 (pt) 2023-05-09
MEP14508A (en) 2010-06-10
EP1743646A3 (en) 2007-03-28
UA82510C2 (uk) 2008-04-25
NZ542321A (en) 2008-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1761469B (zh) 可靠地达到可接受的血清睾酮水平的方法和药物组合物
US6774122B2 (en) Formulation
DE69736911T2 (de) Kontrazeptives Implantat für Männer
AU2001291775B2 (en) Testosterone ester formulation for human use
AU2001291775A1 (en) Testosterone ester formulation for human use
EP3423036A1 (en) Medroxyprogesterone acetate injectable compositions and methods of use
Weiner et al. Inhibition of the positive feedback of oestradiol during treatment with subcutaneous implants of d-norgestrel
Pauwels et al. Evaluation of the diffusion of corticosteroids between the distal interphalangeal joint and navicular bursa in horses
Sittadjody Controlled Release of Hormones by Pellet Implants
JP2024501166A (ja) フルベストラントの徐放性医薬組成物及びその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C12 Rejection of a patent application after its publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Open date: 20060419

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Berlin, Germany

Patentee after: BAYER PHARMA AG

Address before: Berlin, Germany

Patentee before: BAYER SCHERING PHARMA AG

CP01 Change in the name or title of a patent holder
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230222

Address after: Aachen

Patentee after: Grand Thai Co.,Ltd.

Address before: Berlin, Germany

Patentee before: BAYER PHARMA AG

TR01 Transfer of patent right
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20190517

CX01 Expiry of patent term