JP2024501166A - フルベストラントの徐放性医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、フルベストラントを含む徐放性医薬組成物及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、難溶性薬物であるフルベストラントとともにレシチン、Ｃ2～Ｃ5のアルコール及びポリエチレングリコールを組み合わせて含むことによって、薬物の溶解度が向上し、製剤内の薬物濃度を高めることができるため、従来のフルベストラント製剤と同等の薬理学的治療効果が発揮され、投与回数も低減することができることから、従来製剤の不便さが改善され、患者や医療従事者の利便性を向上することができる医薬組成物及びその製造方法に関するものである。
Description
本発明は、フルベストラントを含む徐放性医薬組成物及びその製造方法に関し、さらに詳しくは、難溶性薬物であるフルベストラントとともにレシチン、Ｃ2～Ｃ5のアルコール及びポリエチレングリコールを組み合わせて含むことによって薬物の溶解度が向上し、製剤内の薬物濃度を高めることができるため、従来のフルベストラント製剤と同等の薬理学的治療効果が発揮され、投与回数も低減することができることから、従来製剤の不便さが改善され、患者や医療従事者の利便性を向上することができる医薬組成物及びその製造方法に関するものである。
フルベストラントの化学名は、７－α－［９－（４，４，５，５，５－ペンタフルオロペンチルスルフィニル）ノニル］エストラ－１，３，５－（１０）－トリエン－３，１７β－ジオールであり、これは下記の化学構造を有している：
フルベストラントは、ホルモン・レセプター陽性（ＥＲ＋）、ＨＥＲ２陰性（ＨＥＲ２－）の進行性の乳癌を治療に用いられる薬物で、承認が完了した唯一のＳＥＲＤ（選択的エストロゲン受容体分解薬）系の薬物である。フルベストラントは、フェソロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ）（登録商標）注射剤（アストラゼネカ社製）という製品名で発売されており、５ｍＬの注射液中にフルベストラント２５０ｍｇを含有する製剤であり、原則として１回５００ｍｇ（プレフィルドシリンジ２筒）を最初の１カ月間は２週間に１回筋肉投与し、その後は、１カ月に１回同量を投与する。
患者にフェソロデックス（登録商標）注射剤を投与する場合、両臀部（臀部）の筋肉にそれぞれ１～２分間注射する投与方法が設定されている。しかしながら、この方法は、投与を受ける患者にとっては多大な苦痛を与え、また、投与を進める側にとっては相当の不便さを引き起こす。注射剤の総量が１０ｍＬであると、筋肉内投与で１回に投与できる最大量（約５ｍＬ）を大きく超えるため、前記投与方法になっていると解釈される。
フルベストラントは、水溶液に対する溶解度が極めて低く、ＦＤＡの資料によれば、純水には「実質的に不溶」であることが知られている（フェソロデックス（登録商標）注射剤の処方によると、フルベストラントの飽和溶解度は室温で約９０ｍｇ／ｍＬ、冷蔵保存で約６５ｍｇ／ｍＬであり、製品の濃度は、フルベストラントとして５０ｍｇ／ｍＬとなる）。従って、フルベストラントを製剤化する際には、必ず可溶化剤を使用する必要があり、フェソロデックス（登録商標）注射剤の場合、主な可溶化剤としてエタノールとベンジルアルコールが使用されており、いずれも有機溶媒に該当する。
フルベストラントは、水溶液に対する溶解度が極めて低く、ＦＤＡの資料によれば、純水には「実質的に不溶」であることが知られている（フェソロデックス（登録商標）注射剤の処方によると、フルベストラントの飽和溶解度は室温で約９０ｍｇ／ｍＬ、冷蔵保存で約６５ｍｇ／ｍＬであり、製品の濃度は、フルベストラントとして５０ｍｇ／ｍＬとなる）。従って、フルベストラントを製剤化する際には、必ず可溶化剤を使用する必要があり、フェソロデックス（登録商標）注射剤の場合、主な可溶化剤としてエタノールとベンジルアルコールが使用されており、いずれも有機溶媒に該当する。
フェソロデックス（登録商標）注射剤は、オイルデポー（oil depot）製剤であり、添加剤のうち、ヒマシ油成分が最も多く含まれている。オイルデポーとは、徐放性注射剤でよく見られる製剤で、マトリックスの大部分がオイルで構成されており、in situ 形成ゲル、in situ ポリマー沈殿、ポリマーインプラント製剤などのポリマーを使用する徐放性製剤とは異なり、体内で液相を維持していることが特徴である。オイルデポーは、皮下注射と筋肉注射の両方が可能な製剤であり、フェソロデックス（登録商標）注射液は筋肉注射のみに使用される。
フルベストラントを製剤化する際に、油の種類と量、有機溶媒の比率などが非常に重要であり、これによりマトリックス中でのフルベストラントの溶解度が決まり、さらに徐放性（放出性）の特性（放出速度、初期放出量など）を決める主要要因となる。
フルベストラントを製剤化する際に、油の種類と量、有機溶媒の比率などが非常に重要であり、これによりマトリックス中でのフルベストラントの溶解度が決まり、さらに徐放性（放出性）の特性（放出速度、初期放出量など）を決める主要要因となる。
本発明は、従来のフルベストラント製剤の投与量が多すぎるという問題を解決し、製剤内のフルベストラントの溶解度を向上させて薬物濃度を高めることができるフルベストラントを含む組成物及びその製造方法を提供することを目的とする。
本発明の一側面は、有効成分として、フルベストラント；レシチン；Ｃ2～Ｃ5のアルコール；及びポリエチレングリコール；を含む、癌治療用徐放性医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面は、（１）フルベストラント及びレシチンをＣ2～Ｃ5のアルコールに溶解する工程；及び（２）前記工程（１）の生成物に、ポリエチレングリコールを添加する工程；を含む癌治療用徐放性医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の別の側面は、（１）フルベストラント及びレシチンをＣ2～Ｃ5のアルコールに溶解する工程；及び（２）前記工程（１）の生成物に、ポリエチレングリコールを添加する工程；を含む癌治療用徐放性医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明により提供されるフルベストラントの徐放性医薬組成物は、従来のフルベストラント製剤と理化学的同等性を示し、非臨床試験と生物学的同等性試験において同等性を確保しており、同等の薬理学的治療効果を示し、且つ従来の製剤と比較して、フルベストラントの濃度を高めることができ、投与回数を減らすことができ（従来の２回投与を１回投与に低減可能）、これにより、従来の製剤の不便さが改善され、患者と医療従事者の利便性を増大させることができる。
本明細書全体において、特別な言及がない限り、「含むこと」又は「含有すること」とは、特別な制限なく、構成要素（又は構成成分）を備えることを意味し、他の構成要素（又は構成成分）の付加を排除するものとして解釈されるものではない。
以下で、本発明をより詳細に説明する。
以下で、本発明をより詳細に説明する。
本発明の一側面は、有効成分として、フルベストラント；レシチン；Ｃ2～Ｃ5のアルコール；及びポリエチレングリコール；含む、癌治療用徐放性医薬組成物に関するものである。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれる前記フルベストラントの含量は、組成物の合計１００重量％に対して、例えば、５重量％以上、６重量％以上、７重量％以上、８重量％以上又は９重量％以上であってもよく、また、２０重量％以下、１８重量％以下、１５重量％以下、１３重量％以下又は１１重量％以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれる前記レシチンの含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．０５重量部以上、０．１重量部以上、又は０．２重量部以上であってもよく、また、１重量部以下、０．８重量部以下、又は０．５重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。レシチンの含量が前記範囲未満であると、投与後の溶解度が低下する場合があり、前記範囲を超えると、粘度が上昇して注射剤としての投与が適切でなくなる場合がある。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれる前記フルベストラントの含量は、組成物の合計１００重量％に対して、例えば、５重量％以上、６重量％以上、７重量％以上、８重量％以上又は９重量％以上であってもよく、また、２０重量％以下、１８重量％以下、１５重量％以下、１３重量％以下又は１１重量％以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれる前記レシチンの含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．０５重量部以上、０．１重量部以上、又は０．２重量部以上であってもよく、また、１重量部以下、０．８重量部以下、又は０．５重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。レシチンの含量が前記範囲未満であると、投与後の溶解度が低下する場合があり、前記範囲を超えると、粘度が上昇して注射剤としての投与が適切でなくなる場合がある。
本明細書において、「Ｃ2～Ｃ5のアルコール」は、分子内の総炭素数が２～５のアルコールを意味する。
一実施形態において、前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールは、エタノールであってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれるＣ2～Ｃ5のアルコール含量は、組成物合計１００重量％に対して、例えば、５重量％以上、７重量％以上又は１０重量％以上であってもよく、また、３０重量％以下、２５重量％以下又は２０重量％以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールは、エタノールであってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれるＣ2～Ｃ5のアルコール含量は、組成物合計１００重量％に対して、例えば、５重量％以上、７重量％以上又は１０重量％以上であってもよく、また、３０重量％以下、２５重量％以下又は２０重量％以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物に含まれる前記ポリエチレングリコールの含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．２重量部以上、又は０．５重量部以上であってもよく、また、１．５重量部以下、１．２重量部以下、又は１．０重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。ポリエチレングリコールの含量が前記範囲未満であると、製剤が不安定になり、有効成分の析出量が増加する場合があり、前記範囲を超えると、投与後、有効成分の初期放出量が増加し、徐放性が低下する場合がある。
前記ポリエチレングリコールは、例えば、２００，０００～１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有することができるが、これに限定されない。
前記ポリエチレングリコールは、例えば、２００，０００～１，０００，０００ｇ／ｍｏｌの重量平均分子量を有することができるが、これに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物は、植物油をさらに含むことができる。
一実施形態において、前記植物油は、ヒマシ油であってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物が植物油をさらに含む場合、その含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、１～１０重量部であってもよく、より具体的には１～５重量部であってもよく、さらに具体的には２～４重量部であってもよいが、これらに限定されない。植物油は、本発明の製剤においてマトリックスとなるため、その含量が前記範囲未満であると、徐放性が低下し、前記範囲を超えると、製剤が不安定になったり、又は放出速度が著しく低下したりする可能性がある。
一実施形態において、前記植物油は、ヒマシ油であってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物が植物油をさらに含む場合、その含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、１～１０重量部であってもよく、より具体的には１～５重量部であってもよく、さらに具体的には２～４重量部であってもよいが、これらに限定されない。植物油は、本発明の製剤においてマトリックスとなるため、その含量が前記範囲未満であると、徐放性が低下し、前記範囲を超えると、製剤が不安定になったり、又は放出速度が著しく低下したりする可能性がある。
一実施形態において、前記医薬組成物は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル又はそれらの組み合わせをさらに含むことができる。
ベンジルアルコール及び／又は安息香酸ベンジルは、組成物のＣｍａｘ値の顕著な増加を防止することができ、薬物の予期せぬ副作用を軽減するのに役立つことができる。ただし、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの含量が多すぎると、溶解度が低下し、徐放性製剤の安定性が低下する場合がある。
ベンジルアルコール及び／又は安息香酸ベンジルは、組成物のＣｍａｘ値の顕著な増加を防止することができ、薬物の予期せぬ副作用を軽減するのに役立つことができる。ただし、ベンジルアルコール及び安息香酸ベンジルの含量が多すぎると、溶解度が低下し、徐放性製剤の安定性が低下する場合がある。
一実施形態において、前記医薬組成物がベンジルアルコールをさらに含む場合、その含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．２重量部以上、又は重量部０．５以上であってもよく、また、２重量部以下、１．５重量部以下、又は１．０重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物が安息香酸ベンジルをさらに含む場合、その含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．２重量部以上、又は０．５重量部以上であってもよく、また、２重量部以下、１．５重量部以下、又は１．０重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物が、ベンジルアルコールと安息香酸ベンジルの組み合わせをさらに含む場合、組成物内のベンジルアルコールと安息香酸ベンジルの重量比は、例えば、０．１～１０：１、又は０．２～５：１、又は０．５～３：１、又は０．５～１．５：１であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物が安息香酸ベンジルをさらに含む場合、その含量は、Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、例えば、０．１重量部以上、０．２重量部以上、又は０．５重量部以上であってもよく、また、２重量部以下、１．５重量部以下、又は１．０重量部以下であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物が、ベンジルアルコールと安息香酸ベンジルの組み合わせをさらに含む場合、組成物内のベンジルアルコールと安息香酸ベンジルの重量比は、例えば、０．１～１０：１、又は０．２～５：１、又は０．５～３：１、又は０．５～１．５：１であってもよいが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記医薬組成物は、注射剤、より具体的には、筋肉注射剤である。
一実施形態において、前記注射剤の注入力は、０．５～１０ｋｇｆであってもよい。
一実施形態において、前記注射剤内のフルベストラント濃度は、９０～３００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
一実施形態において、前記注射剤の透析バック（dialysis bag）を使用したインビトロ放出時間は、１４日～６０日であってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物は癌治療用、より具体的には乳癌治療用、さらに具体的には進行性の乳癌治療用である。
一実施形態において、前記注射剤の注入力は、０．５～１０ｋｇｆであってもよい。
一実施形態において、前記注射剤内のフルベストラント濃度は、９０～３００ｍｇ／ｍＬであってもよい。
一実施形態において、前記注射剤の透析バック（dialysis bag）を使用したインビトロ放出時間は、１４日～６０日であってもよい。
一実施形態において、前記医薬組成物は癌治療用、より具体的には乳癌治療用、さらに具体的には進行性の乳癌治療用である。
本発明の別の側面は、（１）フルベストラント及びレシチンをＣ2～Ｃ5のアルコールに溶解する工程；及び（２）前記工程（１）の生成物に、ポリエチレングリコールを添加する工程；を含む癌治療用徐放性医薬組成物の製造方法に関するものである。
一実施形態において、前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールは、エタノールであってもよい。
一実施形態において、前記工程（１）は、フルベストラント、レシチン及びＣ2～Ｃ5のアルコールの混合物からＣ2～Ｃ5のアルコールを部分的に除去する工程をさらに含むことができる。
前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールの除去は、例えば、３０～８０℃で、ロータリーエバポレータ（rotary evaporator）を使用して行うことができるが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールは、エタノールであってもよい。
一実施形態において、前記工程（１）は、フルベストラント、レシチン及びＣ2～Ｃ5のアルコールの混合物からＣ2～Ｃ5のアルコールを部分的に除去する工程をさらに含むことができる。
前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールの除去は、例えば、３０～８０℃で、ロータリーエバポレータ（rotary evaporator）を使用して行うことができるが、これらに限定されない。
一実施形態において、前記工程（１）の生成物は、フルベストラントを含有するレシチンフィルムであってもよい。
一実施形態において、前記工程（１）がフルベストラント、レシチン及びＣ2～Ｃ5のアルコールの混合物からＣ2～Ｃ5のアルコールを部分的に除去する工程をさらに含む場合、前記医薬組成物の製造方法は、前記工程（２）の後に、工程（２）の生成物に、Ｃ2～Ｃ5のアルコールをさらに添加する工程をさらに含むことができる。
一実施形態において、前記医薬組成物の製造方法は、前記工程（２）の生成物に、Ｃ2～Ｃ5のアルコール及び植物油を同時に又は順次に添加する一つ以上の工程をさらに含むことができる。
一実施形態において、前記工程（１）がフルベストラント、レシチン及びＣ2～Ｃ5のアルコールの混合物からＣ2～Ｃ5のアルコールを部分的に除去する工程をさらに含む場合、前記医薬組成物の製造方法は、前記工程（２）の後に、工程（２）の生成物に、Ｃ2～Ｃ5のアルコールをさらに添加する工程をさらに含むことができる。
一実施形態において、前記医薬組成物の製造方法は、前記工程（２）の生成物に、Ｃ2～Ｃ5のアルコール及び植物油を同時に又は順次に添加する一つ以上の工程をさらに含むことができる。
本発明の理解を容易にするために、以下に好ましい実施例を提示する。但し、以下の実施例は本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１～３：フルベストラント製剤の製造
フルベストラント、レシチン及びエタノールを丸底フラスコに入れて混合した。５０℃でロータリーエバポレータを使用して溶媒を蒸発させてレシチンフィルムを得た。得られたレシチンフィルム中に残留するエタノールの量を秤量した。前記丸底フラスコに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を加え、レシチンフィルムが完全に溶解するまで回転を続けた。前記混合物に残留する量を含むエタノール、一定量のベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）又はそれらの組み合わせを加えて混合した。次いで、最終溶液の重量がフルベストラントを除く構成成分の合計の１００％になるように、前記混合物にヒマシ油を加えて調整した。各成分の含量は、下記表１に示す。対照群として、フェソロデックス（登録商標）（フルベストラントを有効成分として含む）のフルベストラント以外の成分を配合した製剤を使用した。
フルベストラント、レシチン及びエタノールを丸底フラスコに入れて混合した。５０℃でロータリーエバポレータを使用して溶媒を蒸発させてレシチンフィルムを得た。得られたレシチンフィルム中に残留するエタノールの量を秤量した。前記丸底フラスコに、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を加え、レシチンフィルムが完全に溶解するまで回転を続けた。前記混合物に残留する量を含むエタノール、一定量のベンジルアルコール（ＢＡ）、安息香酸ベンジル（ＢＢ）又はそれらの組み合わせを加えて混合した。次いで、最終溶液の重量がフルベストラントを除く構成成分の合計の１００％になるように、前記混合物にヒマシ油を加えて調整した。各成分の含量は、下記表１に示す。対照群として、フェソロデックス（登録商標）（フルベストラントを有効成分として含む）のフルベストラント以外の成分を配合した製剤を使用した。
試験例：マトリックス組成に応じたフルベストラントの飽和溶解度の測定
実施例１～３及び対照群の製剤について、その製剤中のフルベストラントの飽和溶解度を室温（２５℃）で測定した。飽和溶解度は、各実施例及び対照群ごとに３つのサンプルについて測定し、その平均値を得た。その結果を下記表２に示した。
実施例１～３及び対照群の製剤について、その製剤中のフルベストラントの飽和溶解度を室温（２５℃）で測定した。飽和溶解度は、各実施例及び対照群ごとに３つのサンプルについて測定し、その平均値を得た。その結果を下記表２に示した。
Claims (10)
- 有効成分として、
フルベストラント；
レシチン；Ｃ2～Ｃ5のアルコール；及び
ポリエチレングリコール；
を含む癌治療用徐放性医薬組成物。 - 植物油をさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記植物油が、ヒマシ油である請求項２に記載の医薬組成物。
- 前記Ｃ2～Ｃ5のアルコールが、エタノールである請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記植物油の含量が、前記Ｃ2～Ｃ5のアルコール１重量部に対して、１～１０重量部である請求項２に記載の医薬組成物。
- ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル又はそれらの組み合わせをさらに含む請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が、筋肉注射剤である請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- （１）フルベストラント及びレシチンをＣ2～Ｃ5のアルコールに溶解する工程；及び
（２）前記工程（１）の生成物に、ポリエチレングリコールを添加する工程；を含む癌治療用徐放性医薬組成物の製造方法。 - 前記工程（１）の生成物は、フルベストラントを含有するレシチンフィルムである請求項８に記載の医薬組成物の製造方法。
- 前記工程（２）の生成物に、Ｃ2～Ｃ5のアルコール及び植物油を同時に又は順次に添加する一つ以上の工程をさらに含む請求項８又は９に記載の医薬組成物の製造方法。
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