ES2421237T3 - Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo - Google Patents

Abstract

Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables,solvatos e hidratos de los mismos: en la cual: cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6,alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquileniloC1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxiC1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,hidroxilo, nitro y sulfonamida; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxiC1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6,alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi,ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxiC1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituidocon 1, 2 o 3 halógenos.

Description

Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5HT2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo 5

Campo de la invención

[0001] La presente invención se refiere a determinados derivados de imidazo[1,2-a]piridin de Fórmula (Ia) y a composiciones farmacéuticas de los mismos que modulan la actividad del receptor serotoninérgico 5-HT2A. Los

10 compuestos de Fórmula (Ia) y las composiciones farmacéuticas de los mismos se dirigen a métodos útiles en el tratamiento del insomnio y trastornos relacionados con el sueño, agregación plaquetaria, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus, fibrilación auricular, trombosis, asma o sus síntomas, inquietud o sus síntomas, trastornos conductuales, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maníacos, psicosis orgánica o NOS, trastornos psicóticos, psicosis,

15 esquizofrenia aguda, esquizofrenia crónica, esquizofrenia NOS y trastornos relacionados, trastornos diabéticos relacionados, leucoencefalopatía multifocal progresiva y similares

[0002] La presente invención también se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor serotoninérgico 5-HT2A en combinación con otros agentes farmacéuticos administrados por separado o

20 juntos

Antecedentes de la invención

Receptores serotoninérgicos

25 [0003] Los receptores serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina, 5-HT) son una importante clase de receptores acoplados a la proteína G. Se piensa que la serotonina desempeña una función en procesos relacionados con el aprendizaje y la memoria, el sueño, la termorregulación, el estado de ánimo, la actividad motora, el dolor, las conductas sexuales y agresivas, el apetito, la regulación neurodegenerativa y los ritmos biológicos. No

30 sorprendentemente, la serotonina está relacionada con afecciones patofisiológicas tales como, ansiedad, depresión, trastornos obsesivos-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, autismo, migraña, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos. Con respecto a las estrategias de tratamiento anti-psicótico centradas en receptores serotoninérgicos, estos tipos de agentes terapéuticos generalmente pueden dividirse en dos clases, la "típica" y la "atípica". Ambas tienen efectos anti-psicóticos, pero la típica también incluye efectos secundarios simultáneos

35 relacionados con el sistema motor (síndrome extra piramidal, por ejemplo, chasquido de labios, movimiento rápido de la lengua, movimiento locomotor, etc.). Se piensa que dichos efectos secundarios están asociados con los compuestos que interaccionan con otros receptores, tales como el receptor D2 de dopamina humano en la ruta nigroestriatal. Por lo tanto, se prefiere un tratamiento atípico. Se considera que haloperidol es un antipsicótico típico y la clozapina un antipsicótico atípico.

40 [0004] Los receptores serotoninérgicos se dividen en siete subfamilias, denominadas 5-HT1 a 5-HT7, inclusive. Adicionalmente, estas subfamilias se subdividen en subtipos. Por ejemplo, la subfamilia 5-HT2 se divide en tres subtipos de receptores: 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C. El receptor 5-HT2C humano se aisló y clonó por primera vez en 1987 y el receptor 5-HT2A se aisló y clonó por primera vez en 1990.

Descripción resumida de la invención

[0005] Un aspecto de la presente invención abarca determinados derivados de imidazo[1,2-a]piridina seleccionados entre compuestos como los que se muestran en la Fórmula (Ia):

50 y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos; en la que:

cada uno de se R1 y R2 selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8,

55 alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; R3, R4 y R5 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, arilalquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9 junto con el átomo al que están ambos enlazados forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

[0006] Un aspecto de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable

[0007] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por 5-HT2A en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0008] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos mediados por 5-HT2A seleccionados del grupo que consiste en arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus y fibrilación auricular en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0009] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0010]

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de disomnias.

[0011]

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de insomnio.

[0012]

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de parasomnias.

[0013]

Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para aumentar el sueño de ondas lentas en un

individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0014] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para mejorar la consolidación del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0015] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para mejorar el mantenimiento del sueño en un individuo que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0016] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de afecciones asociadas con la agregación plaquetaria en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0017] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en una cirugía de derivación coronaria o angioplástica en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0018] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0019] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que padece fibrilación auricular, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0020] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para el tratamiento de trastornos relacionados con la diabetes en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0021] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para tratar la leucoencefalopatía multifocal progresiva en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0022] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para tratar la hipertensión en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0023] Un aspecto de la presente invención se refiere a métodos para tratar el dolor en un individuo, que comprende administrar a dicho individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención o una composición farmacéutica del mismo.

[0024] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

[0025] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos en la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disomnia.

[0026] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio.

[0027] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una parasomnia.

[0028] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para aumentar el sueño de ondas lentas.

[0029] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para mejorar la consolidación del sueño.

[0030] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para mejorar el mantenimiento del sueño.

[0031] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.

[0032] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus o fibrilación auricular.

[0033] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.

[0034] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para la reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos en una cirugía de derivación coronaria o angioplástica en un individuo.

[0035] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para la reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo.

[0036] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para la reducción del riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que padece fibrilación auricular.

[0037] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.

[0038] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

[0039] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hipertensión.

[0040] Un aspecto de la presente invención se refiere al uso de compuestos de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento del dolor.

[0041] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal por terapia.

[0042] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método de tratamiento del organismo humano o animal por cirugía.

[0043] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.

[0044] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus o fibrilación auricular.

[0045] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del sueño.

[0046] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de una disomnia.

[0047] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de insomnio.

[0048] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de una parasomnia.

[0049] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para aumentar el sueño de ondas lentas.

[0050] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para mejorar la consolidación del sueño.

[0051] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para mejorar el mantenimiento del sueño.

[0052] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.

[0053] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en una cirugía de derivación coronaria o angioplastia en un individuo.

[0054] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo.

[0055] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un individuo que padece fibrilación auricular.

[0056] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno relacionado con la diabetes.

[0057] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de leucoencefalopatía multifocal progresiva.

[0058] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento de hipertensión.

[0059] Un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de la presente invención para su uso en un método para el tratamiento del dolor.

[0060] Un aspecto de la presente invención se refiere a procesos para preparar una composición que comprende mezclar un compuesto de la presente invención y un transportador farmacéuticamente aceptable.

[0061] Estos y otros aspectos de la invención desvelados en la presente memoria se expondrán con mayor detalle a medida que se desarrolla la divulgación.

Descripción resumida de las figuras

[0062]

La Figura 1 muestra un esquema sintético general para la preparación de compuestos de Fórmula (Ia). Se acopla Boc-piperazina con un derivado de ácido fenilacético en presencia de un agente de acoplamiento. La amida resultante se reduce y el grupo protector Boc se elimina. La etapa final es acoplamiento con un derivado de ácido imidazopiridin carboxílico. La Figura 2 muestra un segundo esquema sintético general para la preparación de compuestos de Fórmula (Ia). Aquí, la Boc-piperazina se acopla con un derivado de haluro de fenetilo, seguido de desprotección y acoplamiento final con un derivado de ácido imidazopiridin carboxílico. La Figura 3 muestra esquemas sintéticos para la preparación de determinadas imidazo[1,2-a]piridinas. La primera síntesis implica la reacción entre un derivado de acetaldehído y un derivado de ácido 2-aminonicotínico para producir un ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, que después puede clorarse para formar el cloruro de ácido. Como alternativa, se metilan ácidos 2-aminonicotínicos con TMS-diazometano y se hacen reaccionar con compuestos de carbonilo disustituidos para producir determinados ésteres metílicos del ácido imidazo[1,2a]piridin-8-carboxílico, que posteriormente pueden desmetilarse. También se muestra la halogenación en la poshalogenación en la posición 3 de un derivado de ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, por tratamiento con un agente de halogenación. La Figura 4 muestra la halogenación de un compuesto de Fórmula (Ia) con un agente de halogenación y cianación de un compuesto de Fórmula (Ia) con dicianocinc. La Figura 5 muestra una tercera ruta para preparar compuestos de Fórmula (Ia), en la que el derivado de imidazo[1,2-a]piridina se acopla en primer lugar a la Boc-piperidina. Después de desprotección, la etapa final es acoplamiento con un derivado de haluro de fenetilo. La Figura 6 muestra la eficacia del compuesto 18 en la atenuación de hipolocomoción inducida por DOI en ratas. La Figura 7 muestra la eficacia del compuesto 19 en la atenuación de hipolocomoción inducida por DOI en ratas.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

[0063] Por claridad y coherencia, se usarán las siguientes definiciones a lo largo de este documento de patente.

[0064] El término “agonistas” pretende referirse a restos que interaccionan y activan el receptor, tal como el receptor serotoninérgico 5-HT2A e iniciar una respuesta fisiológica o farmacológica característica de este receptor. Por ejemplo, cuando los restos activan la respuesta intracelular después de unirse al receptor, o potencian la unión de GTP a membranas.

[0065] El término “antagonistas” pretende referirse a restos que se unen competitivamente con el receptor en el mismo sitio que los agonistas (por ejemplo, ligando endógeno), pero que no activan la respuesta intracelular iniciada por la forma activa del receptor y pueden por lo tanto inhibir las respuestas intracelulares por agonistas o agonistas parciales. Los antagonistas no disminuyen la respuesta intracelular inicial en ausencia de un agonista o agonista parcial.

[0066] La expresión “contacto o poner en contacto” pretende referirse a agrupar los restos indicados, tanto en un sistema in vitro como en un sistema in vivo. Así, “poner en contacto” un receptor serotoninérgico 5-HT2A con un compuesto de la invención incluye la administración de un compuesto de la presente invención a un individuo, preferentemente un ser humano, que tiene un receptor serotoninérgico 5-HT2A, así como, por ejemplo, introducir un compuesto de la invención en una muestra que contenga una preparación celular o más purificada que contenga un receptor serotoninérgico 5-HT2A.

[0067] Las expresiones “que necesite tratamiento” y“que lo necesite” cuando se refiere al tratamiento, se usan indistintamente para referirse a una decisión realizada por un sanitario (por ejemplo, médico, enfermero, auxiliar, etc. en el caso de seres humanos; veterinario en el caso de animales, incluyendo mamíferos no humanos) de que un individuo o un animal requiere o se beneficiará del tratamiento. Esta decisión se realiza basándose en diversos factores que están incluidos en el ámbito de la experiencia del cuidador, pero que incluye el conocimiento de que el individuo o el animal está enfermo, o se pondrá enfermo, como resultado de una enfermedad, afección o trastorno que pueda tratarse con los compuestos de la invención. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden usarse de manera protectora o preventiva; o los compuestos de la invención pueden usarse para aliviar, inhibir o mejorar la enfermedad, afección o trastorno.

[0068] La expresión “individuo” pretende referirse a cualquier animal, incluyendo mamíferos, preferentemente ratones, ratas y otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, vacas, ovejas, caballos o primates y más preferentemente seres humanos.

[0069] La expresión “agonistas inversos” pretende referirse a restos que se unen a la forma endógena del receptor o a la forma constitutivamente activada del receptor y que inhiben la respuesta intracelular inicial, iniciada por la forma activa del receptor bajo el nivel de base normal de actividad que se observa en ausencia de agonistas o agonistas parciales, o disminuir la unión de GTP a membranas. Preferentemente, la respuesta intracelular inicial se inhibe al menos un 30%, más preferente al menos un 50% y más preferente al menos un 75%, en presencia del agonista inverso, en comparación con la respuesta inicial en ausencia del agonista inverso.

[0070] La expresión “modular o modulador(a)” pretende referirse a un aumento o disminución en la cantidad, calidad, respuesta o efecto de una actividad, función o molécula particular.

[0071] La expresión “composición farmacéutica” pretende referirse a una composición que comprende al menos un ingrediente activo; incluyendo pero sin limitación, sales, solvatos e hidratos de compuestos de la presente invención; por lo cual la composición puede prestarse a investigación para un resultado efectivo, específico en un mamífero (por ejemplo, sin limitación, un ser humano). Los expertos en la materia entenderán y apreciarán las técnicas apropiadas para determinar si un ingrediente activo tiene un resultado efectivo deseado basándose en las necesidades del experto.

[0072] La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” pretende referirse a la cantidad del compuesto activo

o agente farmacéutico que suscita la respuesta biológica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que buscando un investigador, veterinario, médico o cualquier otro especialista clínico o sanitario; o un individuo, o que incluye uno o más de los siguientes:

(1)

Prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, trastorno o afección en un individuo que pueda estar dispuesto a la enfermedad, trastorno o afección pero que aún no padece o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad,

(2)

Inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que padece

o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, detener adicionalmente el desarrollo de la patología y/o sintomatología) y

(3)

Mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que padece o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología).

GRUPO QUÍMICO, RESTO O RADICAL

[0073] La expresión "acilo C1-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6 acoplado al carbono de un grupo carbonilo en el que la definición de alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria; algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilo, propionilo, n-butanoílo, sec-butanoílo, pivaloilo, pentanoílo y similares.

[0074] La expresión "aciloxi C1-C6" pretende indicar un radical acilo acoplado a un átomo de oxígeno en el que acilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria; algunas realizaciones son cuando aciloxi es aciloxi C1-C5, algunas realizaciones son cuando aciloxi es aciloxi C1-C6. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetiloxi, propioniloxi, butanoiloxi, iso-butanoiloxi, pentanoiloxi, hexanoiloxi y similares.

[0075] La expresión "alcoxi C1-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, acoplado directamente a un átomo de oxígeno, algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y similares.

[0076] La expresión "alcoxicarbonilamino C1-C6" pretende indicar un solo grupo alcoxi C1-C6 acoplado al carbono de un grupo amida, en el que alcoxi tiene la misma definición que se encuentra en la presente memoria. El grupo

alcoxicarbonilamino puede representarse mediante el siguiente:

[0077] La expresión "alquilo C1-C6" pretende indicar un radical de carbono lineal o ramificado que contiene de 1 a

5 6 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Los ejemplos de un alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, t-pentilo, neo-pentilo, 1-metilbutilo [es decir, -CH(CH3)CH2CH2CH3], 2-metilbutilo [es decir, -CH2CH(CH3)CH2CH3], n-hexilo y similares.

[0078] La expresión "alquilcarboxamido C1-C6" o "alquilcarboxamida C1-C6" pretende indicar un solo grupo alquilo C1-C6 acoplado al carbono o al nitrógeno de un grupo amida, en el que el alquilo tiene la misma definición que se encuentra en la presente memoria. El grupo alquilcarboxamido C1-C6 puede representarse mediante los siguientes:

[0079] Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, N-metilcarboxamida, N-etilcarboxamida, N-n-propilcarboxamida, N-iso-propilcarboxamida, N-n-butilcarboxamida, N-sec-butilcarboxamida, N-iso-butilcarboxamida, N-tbutilcarboxamida y similares.

[0080] La expresión "alquilsulfinilo C1-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6 acoplado al radical azufre o sulfóxido que tiene la fórmula: -S(O)- en el que el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, sec-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, t-butilsulfinilo y similares.

en los que, alquilo C1-C6 tiene la misma definición que se describe en la presente memoria.

[0082] La expresión "alquilsulfonilo C1-C6" pretende indicar un radical alquilo C1-C6 acoplado al radical azufre o sulfona que tiene la fórmula: -S(O)2-, en el que el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo, sec-butilsulfonilo, iso-butilsulfonilo, t-butilsulfonilo y similares.

35 [0083] La expresión "alquilureilo C1-C6" pretende indicar el grupo de la fórmula: -NC(O)N- en el que uno o ambos nitrógenos están sustituidos con el mismos grupo o grupos alquilo C1-C6 diferentes, en el que alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos de un alquilureilo incluyen, pero sin limitación, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, (CH3)2NC(O)NH-, (CH3)2NC(O)NCH3-, CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- y similares.

[0084] El término "amino" pretende indicar el grupo -NH2.

[0085] La expresión "alquilamino C1-C6" pretende indicar un radical alquilo acoplado a un radical -NH- en el que el radical alquilo tiene el mismo significado que se describe en la presente memoria. Algunos ejemplos incluyen, pero

45 sin limitación, metilamino, etilamino, n-propilamino, iso-propilamino, n-butilamino, sec-butilamino, iso-butilamino, tbutilamino y similares. Algunas realizaciones son "alquilamino C1-C2".

[0086] El término "arilo" pretende indicar un radical de anillo aromático que contiene de 6 a 10 carbonos en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo.

[0087] La expresión "aril-alquilenilo C1-C4" pretende indicar un grupo alquileno C1-C4 enlazado a un grupo arilo, cada uno como se define en la presente memoria. En algunas realizaciones aril-alquilenilo C1-C4 se refiere a, por

ejemplo, bencilo (-CH2-fenilo), feniletilo (-CH2CH2-fenilo) y similares.

[0088] La expresión "carbo-alcoxi C1-C6" pretende indicar un alquiléster C1-C6 de un ácido carboxílico, en el que el grupo alquilo es como se define en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, carbometoxi [5 C(=O)OCH3], carboetoxi, carbopropoxi, carboisopropoxi, carbobutoxi, carbo-sec-butoxi, carbo-iso-butoxi, carbo-tbutoxi, carbo-n-pentoxi, carbo-iso-pentoxi, carbo-t-pentoxi, carboneopentoxi, carbo-n-hexiloxi y similares.

[0089] El término "carboxamida" pretende indicar el grupo -CONH2.

[0090] El término "carboxi" o "carboxilo" pretende indicar el grupo -CO2H; también denominado un grupo de ácido ácido carboxílico.

[0091] El término "ciano" pretende indicar el grupo -CN.

15 [0092] La expresión "cicloalquilo C3-C7" pretende indicar un radical de anillo saturado que contiene de 3 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 6 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 5 carbonos; algunas realizaciones contienen de 5 a 7 carbonos; algunas realizaciones contienen de 3 a 4 carbonos. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares.

[0093] La expresión "cicloalquilcarbonilo C3-C7" pretende indicar un cicloalquilo C3-C7 acoplado al carbono de un grupo carbonilo en el que cicloalquilo C3-C7 tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos incluyen ciclopropanocarbonilo, ciclobutanocarbonilo, ciclopentanocarbonilo, ciclohexanocarbonilo, cicloheptilcarbonilo y similares.

25 [0094] La expresión "dialquilamino C2-C8" pretende indicar un amino sustituido con dos de los radicales alquilo C1-C4 iguales o diferentes, en el que el radical alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Algunos ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, metilpropilamino, metilisopropilamino, etilpropilamino, etilisopropilamino, dipropilamino, propilisopropilamino y similares. Algunas realizaciones son "dialquilamino C2-C4".

[0095] La expresión "dialquilcarboxamido C2-C6" o "dialquilcarboxamida C2-C6" pretende indicar dos radicales alquilo, que son iguales o diferentes, acoplados a un grupo amida, en el que el alquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Un alquilcarboxamido C2-C6 puede representarse por los siguientes grupos:

35 en los que C1-C3 tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos de una dialquilcarboxamida incluyen, pero sin limitación, N,N-dimetilcarboxamida, N-metil-N-etilcarboxamida, N,Ndietilcarboxamida, N-metil-N-isopropilcarboxamida y similares.

[0096] La expresión "haloalcoxi C1-C6" pretende indicar un haloalquilo C1-C6, como se define en la presente memoria, que está acoplado directamente a un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, difluorometoxi, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluoroetoxi y similares.

[0097] La expresión "haloalquilo C1-C6" pretende indicar un grupo alquilo C1-C6, definido en la presente memoria, en el que el alquilo está sustituido con un halógeno hasta totalmente sustituido y un haloalquilo C1-C6 totalmente

45 sustituido puede representarse por la fórmula CnL2n+1 en la que L es un halógeno y "n" es 1, 2, 3, 4, 5 o 6; cuando más de un halógeno está presente, entonces pueden ser iguales o diferentes y seleccionarse entre el grupo que consiste en F, Cl, Br e I, preferiblemente F, algunas realizaciones son de 1 a 5 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 4 carbonos, algunas realizaciones son de 1 a 3 carbonos y algunas realizaciones son 1 o 2 carbonos. Lo ejemplos de grupos haloalquilo incluyen, pero sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorodifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y similares.

[0098] La expresión "haloalquilsulfinilo C1-C6" pretende indicar un radical haloalquilo C1-C6 acoplado al átomo de azufre de un grupo sulfóxido que tiene la fórmula: -S(O)-, en el que el radical haloalquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfinilo, 2,2,2

55 trifluoroetilsulfinilo, 2,2-difluoroetilsulfinilo y similares.

[0099] La expresión "haloalquilsulfonilo C1-C6" pretende indicar un radical haloalquilo C1-C6 acoplado al átomo de azufre de un grupo sulfona que tiene la fórmula: -S(O)2-, en el que el haloalquilo tiene la misma definición que se describe en la presente memoria. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilsulfonilo, 2,2,2trifluoroetilsulfonilo, 2,2-difluoroetilsulfonilo y similares. [0100] El término "halógeno" o "halo" pretende indicar un grupo flúor, cloro, bromo o yodo.

[0101] El término "heteroarilo" pretende indicar un sistema de anillos aromático de 5 a 14 átomos aromático en el anillo que puede ser un solo anillo, dos anillos condensados o tres anillos condensados en los que al menos un átomo del anillo aromático es un heteroátomo seleccionado entre, por ejemplo, pero sin limitación, el grupo que 5 consiste en O, S y N, en el que el N puede estar opcionalmente sustituido con H, acilo C1-C4 o alquilo C1-C4. Algunas realizaciones contienen de 5 a 6 átomos en el anillo, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo y triazinilo, y similares. Algunas realizaciones contienen de 8 a 14 átomos en el anillo, por ejemplo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, triazinilo, indolilo, isoindolilo,

10 indazolilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, 1H-benzoimidazolilo, imidazopiridinilo, benzotienilo, benzofuranilo e isobenzofurano, y similares.

[0102] El término "heterocíclico" o "heterociclilo" pretende indicar un anillo de carbono no aromático que

15 contiene de 3 a 8 átomos en el anillo, en el que uno, dos o tres carbonos del anillo están reemplazados por un heteroátomo seleccionado entre, por ejemplo, el grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2 y NH, y en el que el N está opcionalmente sustituido como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el nitrógeno está opcionalmente sustituido con acilo C1-C4 o alquilo C1-C4 y los átomos de carbono en el anillo están opcionalmente sustituidos con oxo o un tiooxo, formando de esta manera un grupo carbonilo o tiocarbonilo. El grupo heterocíclico

20 puede estar unido/enlazado a cualquier átomo del anillo disponible, por ejemplo, un carbono del anillo, un nitrógeno del anillo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heterocíclico es un anillo de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros. Los ejemplos de un grupo heterocíclico incluyen, pero sin limitación, aziridin-1- ilo, aziridin-2-ilo, azetidin-1-ilo, azetidin-2ilo, azetidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperidin-4-ilo, morfolin-2-ilo, morfolin-3-ilo, morfolin-4ilo, piperzin-1-ilo, piperzin-2-ilo, piperzin-3-ilo, piperzin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, [1,3]

25 dioxolan-2-ilo, tiomorfolin-C4-ilo, [1,4]oxazepan-4-ilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilo, azepan-1-ilo, azepan-2-ilo, azepan-3ilo, azepan-4-ilo, tetrahidrofurano-2-ilo, tetrahidrofurano-3-ilo y similares.

[0103] El término "hidroxilo" pretende indicar el grupo -OH.

30 [0104] El término "nitro" pretende indicar el grupo -NO2.

[0105] El término "oxo" pretende indicar el sustituyente =O, por consiguiente, como resultado, cuando un carbono está sustituido con un grupo "oxo", el nuevo grupo resultante del carbono y del oxo juntos es un grupo carbonilo.

35 [0106] El término "sulfonamida" pretende indicar el grupo -SO2NH2.

[0107] La expresión "ácido sulfónico" pretende indicar el grupo -SO3H.

Compuestos de la invención:

40 [0108] Un aspecto de la presente invención corresponde a determinados compuestos como se muestran en la Fórmula (Ia):

45 y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos; en la que:

R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14 tienen las mismas definiciones que se describen en la presente memoria, anteriormente y más adelante.

50 [0109] Se apreciará que determinadas características de la invención, que se describen, por claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse de forma combinada en una sola realización. Por el contrario, diversas características de la invención, que se describen, por brevedad, en el contexto de una sola realización, también pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinación adecuada. Todas las

55 combinaciones de las realizaciones relativas a los grupos químicos representados por las variables (por ejemplo, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13 y R14) contenidas dentro de las fórmulas químicas genéricas descritas en la presente memoria, por ejemplo, (Ia, Ic y Ie) están específicamente abarcadas por la presente invención al igual que si todas y cada una de las combinaciones se enumerara explícitamente de forma individual, en la medida en que dichas combinaciones abarquen compuestos que den como resultado compuestos estables (es decir, compuestos que puedan aislarse, caracterizarse y someterse a ensayo para actividad biológica). Además, todas las subcombinaciones de los grupos químicos enumerados en las realizaciones que describen dichas variables, así como todas las subcombinaciones de usos e indicaciones médicas descritas en la presente memoria, también están específicamente abarcadas por la presente invención al igual que si todas y cada una de las subcombinaciones de grupos químicos y subcombinaciones de usos e indicaciones médicas se recitara de manera individual y explícita en la presente memoria.

[0110] Como se usa en la presente memoria, "sustituido" indica que al menos un átomo de hidrógeno del grupo químico está reemplazado por un sustituyente o grupo distinto de hidrógeno, el sustituyente o grupo distinto de hidrógeno puede ser monovalente o divalente. Cuando el sustituyente o grupo es divalente, entonces se entiende que este grupo está adicionalmente sustituido con otro grupo o sustituyente. En el presente documento, cuando un grupo químico está "sustituido", este puede tener hasta la valencia de sustitución total; por ejemplo, un grupo metilo puede estar sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes, un grupo metileno puede estar sustituido con 1 o 2 sustituyentes, un grupo fenilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes, un grupo naftilo puede estar sustituido con 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7 sustituyentes, y similares. De forma análoga, "sustituido con uno o más sustituyentes" se refiere a la sustitución de un grupo con un sustituyente, hasta el número total de sustituyentes físicamente permitidos por el grupo. Además, cuando un grupo está sustituido con más de un grupo, estos pueden ser idénticos o pueden ser diferentes.

[0111] Los compuestos de la invención también pueden incluir formas tautoméricas, tales como tautómeros cetoenol y similares. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o bloqueado estéricamente en una forma por sustitución adecuada. Se entiende que las diversas formas tautoméricas están dentro del alcance de los compuestos de la presente invención.

[0112] Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que aparecen en los intermediarios y/o compuestos finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. Por ejemplo, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio.

[0113] Se entenderá y apreciará que los compuestos de Fórmula (Ia) y las fórmulas relacionadas con ellos pueden tener uno o más centros quirales y, por tanto, pueden existir como enantiómeros y/o diastereómeros. Se entiende que la invención se amplía y abarca todos esos enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos, incluyendo, pero sin limitación, racematos. Se entiende que los compuestos de Fórmula (Ia) y las fórmulas usadas a lo largo de la presente divulgación pretenden representar todos los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos, a menos que se indique o se muestre lo contrario.

Los Grupos R1 y R2

[0114] En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo.

[0115] En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, arilo, ciano, haloalquilo C1-C6 y halógeno.

[0116] En algunas realizaciones, cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, t-butilo, fenilo, ciano, trifluorometilo, cloro y bromo.

[0117] En algunas realizaciones, R1 es H; y R2 es ciano, cloro o bromo.

[0118] En algunas realizaciones, R1 y R2 son ambos H.

Los Grupos R3, R4 y R5

[0119] En algunas realizaciones, en las cuales cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, ciano, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno e hidroxilo.

[0120] En algunas realizaciones, cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6 y halógeno.

[0121] En algunas realizaciones, cada uno de R3 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6 y alcoxi C1-C6; y R4 es H.

[0122] En algunas realizaciones, en las cuales cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi y bromo. [0123] En algunas realizaciones, cada uno de R3, R4 y R5 es H.

Los grupos R6 y R7 [0124] En algunas realizaciones, cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3.

[0125] En algunas realizaciones, en las cuales cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y metilo. [0126] En algunas realizaciones, en las que R6 y R7 son ambos H.

Los grupos R8 y R9 [0127] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C3, arilo, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o

[0128]

R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o

[0129]

R8 y R9 junto con el átomo al que están ambos enla zados forman un anillo cicloalquilo C3-C7.

[0130]

En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que

consiste en H y halógeno; o

[0131] R8 y R9 forman juntos oxo.

[0132] En algunas realizaciones, cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y F; o

[0133] R8 y R9 forman juntos oxo.

[0134] En algunas realizaciones, R8 y R9 son ambos H.

[0135] En algunas realizaciones, en las cuales R8 y R9 forman juntos oxo.

Los Grupos R10, R11, R12, R13 y R14

[0136] En algunas realizaciones, cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida and ácido sulfónico; en los cuales dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

[0137] En algunas realizaciones, cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0138] En algunas realizaciones, cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0139] En algunas realizaciones:

cada uno de R10 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, carboxi, halógeno, haloalcoxi C1-C6 y haloalquilo C1-C6; cada uno de R11 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6; alquilsulfonamida C1-C6, alcoxi C1-C6, carboxamida, haloalquilo C1-C6, halógeno, hidroxilo y nitro; y

R12

se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, ciano, cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heterociclilo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0140] En algunas realizaciones:

cada uno de R10 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metoxi, carboxi, flúor, cloro y trifluorometilo; cada uno de R11 y R13 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi, - NHSO2CH3, flúor, cloro, carboxamida, hidroxilo, trifluorometilo y nitro; y R12 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi, dimetilamino, - NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0141] En algunas realizaciones:

R10, R12 y R14 cada uno de se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; y R11 y R13 son ambos H.

[0142] En algunas realizaciones:

cada uno de R10, R12 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y F; y R11 y R13 son ambos H.

[0143] En algunas realizaciones:

R10 y R12 son ambos F; y cada uno de R", R13 y R14 es H.

Algunas Combinaciones Preferidas:

[0144] En algunas realizaciones:

cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, arilo, ciano, haloalquilo C1-C6 y halógeno; cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, alcoxi C1-6 y halógeno; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; o R8 y R9 forman juntos oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0145] En algunas realizaciones:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, arilo y haloalquilo C1-C6; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano y halógeno; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C6; y R4 es H o halógeno; o R3 y R4, junto con los átomos a los que ambos están enlazados, forman un anillo heterocíclico; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6 y alquilo C1-C6; R6 y R7 son ambos H; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

[0146] En algunas realizaciones:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, t-butilo, fenilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, cloro y bromo;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en H y metilo; R4 es H o bromo; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en H y metilo; R6 y R7 son ambos H;

5 cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido

10 sulfónico.

[0147] Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

en la cual:

R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, alquilo C1-C6, arilo y haloalquilo C1-C6;

20 R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano y halógeno; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno.

25 [0148] Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

en la cual:

30 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en H, metilo, t-butilo, fenilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre el grupo que consiste en H, ciano, cloro y bromo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y

35 cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, flúor y cloro.

[0149] Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos: en la cual:

cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y halógeno; o

5 R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, halógeno, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

10 [0150] Algunas realizaciones de la presente invención se refieren a compuestos de Fórmula (Ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

15 en la cual:

R6 y R7 son ambos H; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H y F; o

20 R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

25 [0151] Algunas realizaciones de la presente invención incluyen cada combinación de uno o más compuestos seleccionados entre el siguiente grupos que se muestra en la TABLA A.

TABLA A

Nº de Compuesto

Estructura Química Nombre Químico

1

(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-_il)(4-(2,4- difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

2

8-(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-carbonil) imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

3

(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

4

1-(4-fluorofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8- carbonil)piperazin-1-il)etanona

Nº de Compuesto

Estructura Química Nombre Químico

5

(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2a]piridin-8-il)metanona

6

(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)(2(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il) metanona

7

(2-terc-butilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(4- fluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

8

(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)(2- metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

9

(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)(2- fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

10

(4-(2-fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-il) (imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona.

11

(3-cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4- difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

12

imidazo[1,2-a]piridin-8-il(4-(4-metoxifenetil) piperazin-1-il)metanona

13

(4-(3,4-dimetoxifenetil)piperazin-1-il) (imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

14

(4-(3-fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2a]piridin-8-il)metanona

15

(4-(4-clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2- a]piridin-8-il)metanona

16

(4-(3-clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2- a]piridin-8-il)metanona

Nº de Compuesto

Estructura Química Nombre Químico

17

(4-(2-clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2- a]piridin-8-il)metanona

18

(4-(2-fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a] piridin-8-il)metanona

19

(4-(2,4-diclorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo [1,2-a]piridin-8-il)metanona

20

1-(2,4-difluorofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin- 8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

21

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 1-il)-1-(4-(pirrolidin-1-il)fenil)etanona

22

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 1-il)-1-(4-(trifluorometoxi)fenil)etanona

23

N-(2-hidroxi-5-(2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8- carbonil)piperazin-1-il)acetil)fenil) metanosulfonamida

24

1-(2-cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1il)etanona

25

1-(bifenil-4-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8- carbonil)piperazin-1-il)etanona

26

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 1-il)-1-(4-(metilsulfonil)fenil)etanona

27

(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(5,7- dimetilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

Nº de Compuesto

Estructura Química Nombre Químico

28

1-(4-ciclohexilfenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

29

1-(4-(difluorometoxi)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a] piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

30

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 1-il)-1-fenilpropan-1-ona

31

1-(4-cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2-(4-(imidazo [1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

32

1-(5-cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-(4(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1il)etanona

33

1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

34

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin1-il)-1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona

35

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin1-il)-1-(4-(tiofen-2-il)fenil)etanona

36

(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(7metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

37

2-hidroxi-5-(2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8carbonil)piperazin-1-il)acetil)benzamida

38

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin1-il)-1-(2-(trifluorometil)fenil)etanona

Nº de Compuesto

Estructura Química Nombre Químico

39

4-(2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8carbonil)piperazin-1-il)acetil)benzonitrilo

40

1-(4-hidroxifenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8carbonil)piperazin-1-il)etanona

41

1-(4-(dimetilamino)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

42

1-(5-cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)-2-(4(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1il)etanona

43

2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin1-il)-1-(4-morfolinofenil)etanona

44

(6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

[0152] Además, los compuestos individuales y géneros químicos de la presente invención, por ejemplo aquellos compuestos que se encuentran en la TABLA A, incluyendo diastereómeros y enantiómeros de los mismos, abarcan 5 todas las sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y particularmente hidratos, de los mismos.

[0153] Los compuestos de la Fórmula (Ia) de la presente invención pueden prepararse según procedimientos bibliográficos publicados pertinentes que se usan por un experto en la materia. Los procedimientos y reactivos ejemplares para estas reacciones aparecen más adelante en la presente memoria en los Ejemplos funcionales.

10 Pueden realizarse protección y desprotección por procedimientos conocidos de manera general en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T. W. y Wuts, P. G. M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3ª Edición, 1999 [Wiley]; incorporado en la presente memoria por referencia en su totalidad).

[0154] Se entiende que la presente invención abarca cada diastereómero, cada enantiómero y mezclas de los

15 mismos de cada compuestos y fórmulas genéricas desveladas en la presente memoria al igual que si cada uno se desvelara de manera individual con la designación estereoquímica específica para cada carbono quiral. La separación de los isómeros individuales (tales como, por HPLC quiral, recristalización de mezclas diastereoméricas y similares) o síntesis selectiva (tales como, por síntesis enantiomérica selectiva y similares) de los isómeros individuales se consigue mediante aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los practicantes en la

20 técnica.

Indicaciones y métodos de tratamiento

[0155] Además de los usos beneficiosos anteriores para los moduladores de la actividad del receptor

25 serotoninérgico 5-HT2A desvelados en la presente memoria, se piensa que los compuestos desvelados en la presente memoria son útiles en el tratamiento de diversas enfermedades y trastornos adicionales y en la mejoría de sus síntomas. Sin limitación estos incluyen los siguientes:

1. Trastornos relacionados con el sueño

30 [0156] En el National Sleep Foundation’s 2002 Sleep In America Poll, se publica que el 58% de los adultos estudiados afirman haber padecido uno o más síntomas de insomnio al menos algunas noches por semana durante el pasado año. Adicionalmente, el 35% de los adultos estudiados dicen haber padecido síntomas similares al insomnio todas las noches o casi todas las noches.

[0157] El ciclo de sueño normal y su arquitectura pueden verse alterados por diversas causas orgánicas así como por influencias ambientales. Según la clasificación internacional de los trastornos del sueño, existen más de 80 trastornos del sueño reconocidos. De estos, los compuestos de la presente invención son eficaces, por ejemplo, en cualquiera de uno o más de los siguientes trastornos del sueño (ICSD International Classification of Sleep Disorders: Diagnostic and Coding Manual. Diagnostic Classification Steering Committee, American Sleep Disorders Association, 1990):

A. Disomnias

a. Trastornos intrínsecos del sueño:

[0158] Insomnio psicofisiológico, falta de percepción del estado de sueño, insomnio idiopático, síndrome de apnea obstructiva del sueño, síndrome de apnea central del sueño, síndrome de hipoventilación alveolar central, trastorno de los movimientos periódicos de las piernas, síndrome de las piernas inquietas y trastorno NOS (Not Otherwise Specified) del sueño intrínseco.

b. Trastornos extrínsecos del sueño:

[0159] Higiene del sueño inadecuada, trastorno ambiental del sueño, insomnio de altitud, trastorno del sueño por falta de adaptación, síndrome de sueño insuficiente, trastorno de sueño de establecimiento límite, trastorno de asociación en la instauración del sueño, síndrome de la ingestión nocturna de comida (o bebida), trastorno del sueño hipnótico-dependiente, trastorno del sueño dependiente de estimulantes, trastorno del sueño dependiente de la ingestión de alcohol, trastorno del sueño inducido por toxinas y trastorno NOS del sueño extrínseco.

c. Trastornos del ritmo circadiano del sueño

[0160] Síndrome de cambio de zona horaria (síndrome transoceánico), trastorno del sueño en personas que trabajan por la noche, patrón irregular de sueño-vigilia, síndrome de la fase del sueño retrasada, síndrome del adelanto de la fase del sueño, trastorno por ciclo sueño-vigilia diferente de 24-horas y trastorno NOS del sueño del ritmo circadiano.

B. Parasomnias

a. Trastornos del despertar:

[0161] Despertar confuso, sonambulismo y terrores nocturnos.

b. Trastornos de la transición sueño-vigilia:

[0162] Trastornos de los movimientos rítmicos, inicios del sueño, hablar nocturno y calambres nocturnos en las piernas.

C. Trastornos del sueño asociados con trastornos médicos/psiquiátricos

a. Asociados con trastornos mentales

[0163] Psicosis, trastornos anímicos, trastornos por ansiedad, trastornos por pánico y alcoholismo.

b. Asociados con trastornos neurológicos:

[0164] Trastornos degenerativos cerebrales, demencia, enfermedad de Parkinson, insomnio familiar mortal, epilepsia relacionada con el sueño, estado epiléptico eléctrico durante el sueño y cefaleas relacionadas con el sueño.

c. Asociados con otros trastornos médicos:

[0165] Enfermedad del sueño, isquemia cardiaca nocturna, neumopatía obstructiva crónica, asma relacionada con el sueño, reflujo gastroesofágico relacionado con el sueño, enfermedad ulcerosa péptica, síndrome de fibrositis, osteoartritis, artritis reumatoide, fibromialgia y post-quirúrgico.

[0166] Los efectos de privación de sueño son más que un adormecimiento diurno excesivo. Las personas que padecen insomnio crónico refieren altos niveles de estrés, ansiedad, depresión y enfermedades médicas (National Institutes of Health, National Heart, Lung and Blood Institute, Insomnia Facts Sheet, Oct. 1995). Pruebas preliminares sugieren que el tener un trastorno relacionado con el sueño que produce una pérdida significativa del sueño puede contribuir a aumentar la susceptibilidad frente a infecciones debido a inmunosupresión, complicaciones cardiovasculares tales como hipertensión, arritmias cardiacas, ictus e infarto de miocardio, tolerancia a la glucosa comprometida, obesidad aumentada y síndrome metabólico. Los compuestos de la presente invención son útiles para prevenir o aliviar esas complicaciones mejorando la calidad del sueño.

[0167] La clase de medicamentos más habitual para la mayoría de los trastornos relacionados con el sueño son las benzodiacepinas, pero el perfil de efectos adversos de las benzodiacepinas incluyen la sedación diurna, disminución de la coordinación motora y alteraciones cognitivas. Además, en el National Institutes of Health Consensus Conference on Sleeping Pills and Insomnia en 1984 se desarrollaron directrices que desaprobaban el uso de dichos hipnóticos sedativos más allá de 4-5 semanas debido a problemas suscitados con la falta de uso de fármacos, dependencia, abstinencia y repunte de insomnio. Por lo tanto, es deseable tener un agente farmacológico para tratamiento del insomnio, que sea más efectivo y/o tenga pocos efectos secundarios en comparación con los actualmente utilizados. Además, las benzodiacepinas se usan para inducir el sueño, pero presentan escaso o ningún efecto sobre el mantenimiento del sueño, consolidación del sueño o sueño de ondas lentas. Por lo tanto, actualmente, los trastornos del mantenimiento del sueño no están bien tratados.

[0168] Estudios clínicos con agentes de un mecanismo de acción similar al de los compuestos de la presente invención han demostrado mejoras significativas en parámetros de sueño objetivos y subjetivos en voluntarios normales, sanos así como en pacientes con trastornos del sueño y trastornos anímicos [Sharpley A. L., et al., Slow Wave Sleep in Humans: Role of 5-HT2A and 5HT2C Receptors. Neuropharmacology, 1994, Vol. 33(3/4):467-71; Winokur A., et al., Acute Effects of Mirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients: A Pilot Study. Soc. of Biol. Psych., 2000, Vol. 48:75-78; and Landolt H. P., et al., Serotonin-2 Receptors and Human Sleep: Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra. Neuropsychopharmacology, 1999, Vol. 21(3):455-66].

[0169] Algunos trastornos relacionados con el sueño se encuentran a veces relacionados con otras afecciones y por consiguiente estas afecciones pueden tratarse con los compuestos de Fórmula (Ia). Por ejemplo, pero sin limitación, los pacientes que padecen trastornos anímicos típicamente padecen trastornos del sueño que pueden tratarse con los compuestos de Fórmula (Ia). El tener un agente farmacéutico que trate dos o más afecciones existentes o posibles, como lo hace la presente invención, es más rentable, conduce a un mejor cumplimiento y tiene pocos efectos secundarios que tomando dos o más agentes.

[0170] Es un objeto de la presente invención proporcionar un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño. Es otro objeto de la presente invención proporcionar un agente farmacéutico, que pueda ser útil en el tratamiento de dos o más afecciones en las que una de las afecciones es un trastorno relacionado con el sueño. Los compuestos de la presente invención descritos en la presente memoria pueden usarse solos o en combinación con inductor leve del sueño (es decir, antihistamina).

Arquitectura del sueño:

[0171] El sueño comprende dos fases fisiológicas: el movimiento ocular no rápido (NREM, por las siglas en inglés No Rapid Eye Movement ) y el movimiento ocular rápido (REM, por las siglas en inglés Rapid Eye Movement). El sueño NREM consta de cuatro fases, cada una de ellas caracterizada por patrones de ondas cerebrales progresivamente más lentas, indicando los patrones más lentos un sueño más profundo. El sueño denominado delta, fases 3 y 4 de sueño NREM, es el tipo de sueño más profundo y renovador. Muchos pacientes con trastornos del sueño no pueden conseguir adecuadamente el sueño restaurativo de las fases 3 y 4. En términos clínicos, los modelos del sueño de pacientes se describen como fragmentados, lo que significa que los pacientes tardan mucho tiempo en alternar entre las fases 1 y 2 (semi-vigilia) y se despiertan y están poco tiempo en un sueño profundo. Como usa en la presente memoria, la expresión “arquitectura del sueño fragmentado” significa un individuo, tal como un paciente con trastorno del sueño, que la mayor parte de su tiempo de sueño está en las fases 1 y 2 del sueño NREM, periodos más ligeros de sueño de los cuales el individuo puede despertarse fácilmente a un estado de vigilia por estímulos externos limitados. Como resultado, los ciclos individuales a través de periodos frecuentes de sueño ligero se interrumpen por frecuentes despertares a lo largo del periodo de sueño. Muchos trastornos relacionados con el sueño se caracterizan por una arquitectura del sueño fragmentado. Por ejemplo, muchos pacientes de edad avanzada con dolencias relacionadas con el sueño tienen dificultad para conseguir largos periodos de sueño, sueño renovador (fases 3 y 4 NREM) y en su lugar pasan la mayor parte de su tiempo de sueño en las fases 1 y 2 del sueño NREM.

[0172] A diferencia de la arquitectura del sueño fragmentado, como se usa en la presente memoria, la expresión “consolidación del sueño” significa un estado en el cual el número de periodos de sueño NREM, particularmente fases 3 y 4 y la duración esos periodos de sueño aumenta, mientras que el número y duración de periodos de vigilia disminuye. En esencia, la arquitectura del sueño de los pacientes con trastornos del sueño se consolida a un estado de somnolencia con periodos de sueño aumentados y pocos despertares durante la noche. Transcurre más tiempo en el sueño de onda lenta (fases 3 y 4) con menores oscilaciones entre las fases 1 y 2. Los compuestos de la presente invención pueden ser eficaces en la consolidación de los patrones del sueño de tal manera que el paciente con sueño previamente fragmentado puede ahora conseguir periodos de tiempo más consistentes, un sueño reparador de onda delta, durante más tiempo.

[0173] A medida que el sueño pasa de la fase 1 a fases posteriores, el ritmo cardiaco y la presión sanguínea disminuyen, la tasa metabólica y el consumo de glucosa se reducen y los músculos se relajan. En la arquitectura del sueño normal, el sueño NREM constituye aproximadamente el 70-80% del tiempo total del sueño; representando la fase 1 el 2-5% del tiempo total del sueño, la fase 2 aproximadamente el 45-50%, la fase 3 aproximadamente el 3-8% y la fase 4 aproximadamente el 10-15%. Aproximadamente 90 minutos después de aparecer el sueño, el sueño NREM da paso al primer episodio de sueño REM de la noche. El sueño REM constituye aproximadamente el 2025% del tiempo total del sueño. A diferencia del sueño NREM, el sueño REM se caracteriza por un pulso, respiración y presión sanguínea elevados, así como otros patrones fisiológicos similares a los observados en la etapa de vigilia activa. Por tanto, el sueño REM también se conoce como “sueño paradójico”. La aparición del sueño se produce durante el sueño NREM y dura entre 10-20 minutos en adultos jóvenes sanos. Las etapas fases del sueño NREM junto con una fase REM forman un ciclo de sueño completo que se repite a lo largo de la duración del sueño, normalmente cuatro o cinco veces. La naturaleza cíclica del sueño es regular y fiable: un periodo REM se produce aproximadamente cada 90 minutos durante la noche. Sin embargo, el primer periodo REM tiende a ser el más corto, a menudo con una duración menor de 10 minutos, mientras que los últimos periodos REM pueden durar hasta 40 minutos. Con la edad, el tiempo entre irse a dormir y la aparición del sueño aumenta y la cantidad total de sueño de tiempo nocturno disminuye debido a cambios en la arquitectura del sueño que afectan al mantenimiento del sueño así como a la calidad del mismo. Tanto el sueño NREM (particularmente etapas 3 y 4) como el REM se reducen. Sin embargo, la etapa 1 del sueño NREM, que es el sueño más ligero, aumenta con la edad. Como se usa en la presente memoria, la expresión “energía delta” significa una medida de la duración de la actividad EEG en el intervalo de 0,05 a 3,5 Hz durante el sueño NREM y se piensa que es una medida del sueño profundo más reparador. Se crea la hipótesis de que la energía delta es una medida de un proceso teórico denominado Proceso S y se piensa que está inversamente relacionado con la cantidad de sueño y con sensaciones individuales durante un periodo de tiempo determinado. El sueño se controla a través de mecanismos homeostáticos; por lo tanto, a menor sueño mayor estímulo del sueño. Se piensa que el Proceso S se construye a lo largo del periodo de vigilia y se libera de manera más efectiva durante el sueño de energía delta. La energía delta es una medida de la magnitud del Proceso S antes del periodo de sueño. Cuanto más tiempo se permanezca en vigilia, mayor es el Proceso S o el estímulo del sueño y por tanto mayor la energía delta durante el sueño NREM. Sin embargo, los individuos con trastornos en el sueño tienen dificultad para conseguir y mantener el sueño de onda delta y por tanto tienen una gran acumulación de Proceso S con una capacidad limitada para liberar esta acumulación durante el sueño. Los agonistas de 5-HT2A ensayados pre-clínicamente y clínicamente imitan el efecto de privación de sueño en energía delta, lo que sugiere que los sujetos con trastornos en el sueño tratados un agonista inverso o antagonista de 5-HT2A podrán conseguir un sueño más profundo que sea más reparador. Estos mismos efectos no se han observado con farmacoterapias actualmente comercializadas. Además, las farmacoterapias actualmente comercializadas para el sueño presentan efectos secundarios, tales como, efecto resaca o adición que están asociados con el receptor de GABA. Los agonistas inversos de 5-HT2A no se dirigen al receptor GABA y por tanto estos efectos secundarios no suponen ningún problema.

Determinaciones subjetivas y objetivas de los trastornos del sueño:

[0174] Existen diversas maneras de determinar si la aparición, duración o calidad del sueño (por ejemplo sueño no-reparador o reparador) esta alterada o mejorada. Un método consiste en una determinación subjetiva del paciente, por ejemplo, se siente adormilado o descansado al despertarse. Otros métodos implican la observación del paciente por otra persona durante el sueño, por ejemplo, cuánto tiempo tarda el paciente en quedarse dormido, cuántas veces se despierta el paciente durante la noche, si el paciente está inquieto durante el sueño, etc. Otro método es medir las fases del sueño objetivamente usando polisomnografía.

[0175] La polisomnografía es la monitorización de parámetros electrofisiológicos múltiples durante el sueño y generalmente incluye la medición de la actividad EEG, actividad electro-oculográfica y actividad electromiográfica, así como otras mediciones. Estos resultados, junto con las observaciones, puede medir no sólo la latencia del sueño (la cantidad de tiempo necesaria para quedarse dormido), sino también la continuidad del sueño (equilibrio global del sueño y vigilia) y consolidación del sueño (porcentaje de tiempo de sueño consumido en onda delta o sueño restaurador) que puede ser una señal de la calidad del sueño. [0176] Existen cinco fases de sueño distintas, que pueden medirse con polisomnografía: sueño de movimientos oculares rápidos (REM) y cuatro fases de sueño de movimientos oculares no-rápidos (NREM) (fases 1, 2, 3 y 4). La fase 1 del sueño NREM es una transición entre la vigilia al sueño y en adultos sanos ocupa aproximadamente el 5% del tiempo de sueño consumido. La fase 2 del sueño NREM, que se caracteriza por formas de onda EEG específicas (espigas del sueño y complejos K), ocupa aproximadamente el 45-50% del tiempo de sueño consumido. Las fases 3 y 4 de sueño NREM (conocido también en su conjunto como sueño de ondas lentas y sueño de ondas delta) son los niveles de sueño más profundos y ocupan aproximadamente el 10-20% del tiempo de sueño. El sueño REM, durante el cual se producen la mayoría de los sueños intensos, ocupa aproximadamente el 20-25% del sueño total.

[0177] Estas fases del sueño tienen una organización temporal característica durante la noche. Las fases 3 y 4 del sueño NREM tienden a producirse en el primer tercio hacia la mitad de la noche y la duración aumenta en respuesta a la falta de sueño. El sueño REM se produce cíclicamente durante la noche. Alternando con el sueño NREM aproximadamente cada 8-100 minutos. La duración de los periodos de sueño REM aumentan hacia la madrugada. El sueño humano también varía de manera característica a lo largo de la vida. Después de una estabilidad relativa con grandes cantidades de sueño de ondas lentas en la infancia y adolescencia temprana, el sueño profundo y continuo se deteriora a lo largo del tramo de la edad adulta. Este deterioro se refleja por el aumento de la vigilia y de la fase 1 del sueño y por la disminución de las fases de sueño 3 y 4.

[0178] Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño caracterizados por una somnolencia diurna excesiva tal como narcolepsia. Los agonistas inversos del receptor serotoninérgico 5-HT2A mejoran la calidad del sueño durante la noche lo que puede disminuir la somnolencia diurna excesiva.

[0179] Por consiguiente, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso terapéutico de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño. Los compuestos de la presente invención son fuertes agonistas inversos del receptor serotoninérgico 5-HT2A y pueden ser eficaces en el tratamiento de trastornos relacionados con el sueño promoviendo uno o más de lo siguiente: reducción del periodo de latencia de aparición del sueño (medida de inducción del sueño), reducción del número de despertares nocturnos y prolongación de la cantidad de tiempo en sueño de ondas delta (medición de potenciación de la calidad del sueño y consolidación del sueño) sin repercutir en el sueño REM. Además los compuestos de la presente invención pueden ser eficaces como una monoterapia o en combinación con agentes inductores del sueño, por ejemplo, pero sin limitación, antihistaminas.

Efectos farmacodinámicos en adultos sanos de los agonistas inversos selectivos de 5-HT2A APD125:

[0180] El APD125, un agonista inverso, fuerte y selectivo, del receptor serotoninérgico 5-HT2A es un miembro del género descrito en la patente europea EP1558582. En estudios de Fase 1, el APD125 mostró efectos reductores de la vigilancia sobre EEG de vigilia, con efectos máximos a 40-80 mg; se observaron efectos máximos a las 2-4 horas después de la dosificación. En el modelo de insomnio siesta en voluntarios normales, la APD125 aumentó el sueño de onda lenta y parámetros asociados de una manera dependiente de la dosis, principalmente durante la parte temprana del sueño. Estos efectos se produjeron a expensas del sueño REM. La latencia de aparición de sueño no disminuyó por APD125. En el modelo siesta, el APD125 disminuyó los microdespertares, el número de cambios de fase de sueño y el número de despertares después de la aparición del sueño.

[0181] Para concluir, el APD125, un agonista inverso del receptor serotoninérgico 5-HT2A, mejoró parámetros de consolidación y mantenimiento del sueño en seres humanos. Por tanto, los compuestos de la presente invención, también agonistas inversos muy selectivos de receptores serotoninérgicos 5-HT2A, ofrecerán mejoras similares en parámetros del sueño.

2. Terapias antiplaquetarias (afecciones relacionadas con la agregación plaquetaria):

[0182] Los agentes antiplaquetarios (antiplaquetarios) se prescriben en diversas afecciones. Por ejemplo, en arteriopatía coronaria se usa para ayudar a prevenir infarto de miocardio o ictus en pacientes en riesgo a desarrollar coágulos sanguíneos obstructivos (por ejemplo, trombosis coronaria).

[0183] En un infarto de miocardio (ataque cardiaco), el músculo cardiaco no recibe sangre suficientemente rica en oxígeno debido a una obstrucción en los vasos sanguíneos coronarios. Si se toman cuando se esta produciendo un ataque o inmediatamente después (preferentemente a los 30 minutos), los antiplaquetarios pueden reducir el daño al corazón.

[0184] Un ataque isquémico transitorio (“AIT” o “mini-ictus”) es una breve interrupción del flujo de sangre al cerebro debido a una disminución del flujo sanguíneo a través de las arterias, normalmente debido a un coágulo sanguíneo obstructor. Se ha descubierto que los fármacos antiplaquetarios son eficaces en la prevención de los AIT.

[0185] La angina de pecho es un dolor torácico temporal y a menudo recurrente, la presión o molestia se produce por un flujo sanguíneo rico en oxígeno inadecuado (isquemia) a algunas partes del corazón. En pacientes con angina de pecho, la terapia antiplaquetaria puede reducir los efectos de la angina de pecho y el riesgo de infarto de miocardio.

[0186] El ictus es un acontecimiento en el cual el cerebro no recibe suficiente sangre rica en oxígeno, normalmente debido una obstrucción de un vaso sanguíneo cerebral por un coágulo sanguíneo. En pacientes de alto riesgo, se ha observado que la toma regular de antiplaquetarios previene la formación de coágulos sanguíneos que producen ictus primarios y secundarios.

[0187] La angioplastia es una técnica basada en catéteres utilizada para abrir arterias obstruidas por un coágulo sanguíneo. Tanto si se realiza la derivación como si no, inmediatamente después de este procedimiento para mantener abierta la arteria, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formar coágulos sanguíneos adicionales después del procedimiento (o procedimientos).

[0188] La cirugía de derivación coronaria es un procedimiento quirúrgico en el cual se toma una arteria o vena de cualquier parte del organismo y se injerta en una arteria coronaria obstruida, re-enrrutando la sangre alrededor de la obstrucción y a través del nuevo vaso unido. Después del procedimiento, los antiplaquetarios pueden reducir riesgo de coágulos sanguíneos secundarios.

[0189] La fibrilación auricular es el tipo más común de ritmo cardiaco irregular prolongado (arritmia). La fibrilación auricular afecta aproximadamente a dos millones de americanos cada año. En la fibrilación auricular, las aurículas (las cámaras superiores del corazón) disparan rápidamente señales eléctricas que hacen que se muevan más rápido en vez de contraerse normalmente. El resultado es un latido anormalmente rápido y muy irregular. Cuando se produce después de un episodio de fibrilación auricular, los antiplaquetarios pueden reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en el corazón y desplazarse al cerebro (embolismo).

[0190] Los receptores serotoninérgicos 5-HT2A se expresan en la musculatura lisa de los vasos sanguíneos y el 5-HT secretado por plaquetas activadas produce vasoconstricción así como la activación de plaquetas adicionales durante la coagulación. Existen pruebas de que un agonista inverso de 5-HT2A inhibirá la agregación plaquetaria y por tanto es un posible tratamiento como una terapia antiplaquetaria (véase Satimura, K., et al., Clin. Cardiol. Enero 2002. 25 (1):28-32; y Wilson, H. C. et al., Thromb. Haemost. sep 1991 2;66 (3): 355-60).

[0191] Los agonistas inversos de 5-HT2A pueden usarse para tratar, por ejemplo, claudicación o arteriopatía periférica así como complicaciones cardiovasculares (véase Br. Med. J. 298: 424-430, 1989), trombosis arterial (véase, Pawlak, D. et al., Thrombosis Research 90: 259-270, 1998), aterosclerosis (véase, Hayashi, T. et al., Atherosclerosis 168: 23-31, 2003), vasoconstrición producida por serotonina (véase, Fujiwara, T. y Chiba, S. Journal of Cardiovascular Pharmacology 26: 503-510, 1995), restenosis de arterias después de angioplastia o colocación de endoprótesis vasculares (véase, Fujita, M. et al., Am. Heart J. 145: e16, 2003). También pueden usarse en solitario o en combinación con terapia trombolítica, por ejemplo, activador de plasminógeno tisular (tPA) (véase, Yamashita, T. et al., Haemostasis 30: 321-332, 2000) para proporcionar cardioprotección después de IM o disfunción miocárdica post-isquémica (véase, Muto, T. et al., Mol. Cell. Biochem. 272: 119-132, 2005) o protección de lesión isquémica durante intervención coronaria percutánea (véase, Horibe, E. Circulation Research 68: 68-72, 2004) y similares, incluyendo complicaciones resultantes de las mismas.

[0192] Los antagonistas inversos de 5-HT2A pueden aumentar la adiponectina circulante en pacientes, lo que sugiere que también pueden ser útiles en la protección de pacientes contra indicaciones que están asociadas con la adiponectina, por ejemplo, lesión miocárdica por isquemia-reperfusión y aterosclerosis (véase Nomura et al., Blood Coagulation and Fibrinolysis 2005, 16, 423-428).

[0193] Los agonistas inversos de 5-HT2A desvelados en la presente memoria proporcionan una mejoría beneficiosa en la microcirculación a pacientes que necesitan terapia antiplaquetaria antagonizando los productos vasoconstrictores de la agregación plaquetaria, por ejemplo, y sin limitación, en las indicaciones descritas anteriormente. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para producir la agregación plaquetaria en un paciente que lo necesite que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria. En otras realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio, angina de pecho, ictus, fibrilación auricular o un síntoma de cualquiera de lo anterior en un paciente que necesite el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

[0194] En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona métodos para reducir el riesgo de formación de coágulos sanguíneos en un paciente sometido a angioplastia o a cirugía de derivación coronaria, o en un paciente que padece de fibrilación auricular, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria en el momento en el cual existe dicho riesgo.

3. Asma

[0195] El 5-HT se ha relacionado con la patofisiología del asma aguda (Cazzola, M. and Matera, M. G., Trends Pharmacol. Sci. 21: 201-202, 2000; and De Bie, J. J. et al., British J. Pharm., 1998, 124, 857-864). Los compuestos de la presente invención desvelados en la presente memoria son útiles en el tratamiento del asma y para el tratamiento de sus síntomas. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar el asma en un paciente que necesite el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria. En realizaciones adicionales, se proporcionan métodos para el tratamiento de un síntoma de asma en un paciente que necesite el tratamiento, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

4. Inquietud

[0196] La inquietud es un síndrome conductual bien reconocido con una serie de síntomas que incluyen hostilidad, excitación extrema, mal control del impulsos, tensión y falta de cooperación (véase Cohen-Mansfield J. y Billig, N., (1986), Agitated Behaviors in the Elderly. I. A Conceptual Review. J. Am. Geriatr. Soc. 34(10): 711-721).

[0197] La inquietud aparece comúnmente en personas de edad avanzada y a menudo se asocia con la demencia tal como la producida por la enfermedad de Alzheimer, cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y Huntington, que son enfermedades degenerativas del sistema nervioso. Las enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos, tales como ictus o demencia multi-infarto, que está producida por ictus múltiples en el cerebro, también pueden inducir inquietud. La enfermedad de Alzheimer representa aproximadamente del 50 al 70% de todas las demencias (véase Koss E., et al., (1997), Assessing patterns of agitation in Alzheimer’s disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory. The Alzheimer’s Disease Cooperative Study. Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 11(supl. 2): S45-S50).

[0198] Se calcula que el 5% de personas de 65 años y mayores y hasta el 20% de personas de 80 años y mayores están afectados por demencia; de estas, casi la mitad presentan alteraciones conductuales tales como inquietud, distracciones y arrebatos violentos.

[0199] Los comportamientos de inquietud también pueden manifestarse en personas mayores cognitivamente intactas y en aquellas con trastornos psiquiátricos distintos de la demencia.

[0200] La inquietud a menudo se trata con medicamentos antipsicóticos, tales como haloperidol, en residencias y otros entornos asistenciales Están surgiendo pruebas de que agentes que actúan en los receptores serotoninérgicos 5-HT2A en el cerebro producen efectos que reducen la inquietud en pacientes, incluyendo demencia por enfermedad de Alzheimer (véase Katz, I. R., et al., J. Clin. Psychiatry 1999 Feb., 60(2): 107-115; y Street, J. S., et al., Arch. Gen. Psychiatry octubre 2000 , 57(10): 968-976).

[0201] Los compuestos de la invención desvelados en la presente memoria son útiles para el tratamiento de la inquietud y sus síntomas. Por tanto, en algunas realizaciones de la presente invención proporciona métodos para tratar la inquietud en un paciente que necesite dicho tratamiento que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria. En algunas realizaciones, la inquietud se debe a un trastorno psiquiátrico distinto de la demencia. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de la inquietud o uno de sus síntomas en un paciente que padece demencia y que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria. En algunas realizaciones de dichos métodos, la demencia se debe a una enfermedad degenerativa del sistema nervioso, por ejemplo, y sin limitación, enfermedad de Alzheimer, cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington o demencia debida a enfermedades que afectan a los vasos sanguíneos, incluyendo, sin limitación, ictus y demencia multi-infarto. En algunas realizaciones, se proporcionan métodos para tratar la inquietud o uno de sus síntomas en un paciente que necesita dicho tratamiento, en el cual el paciente es un paciente de edad avanzada cognitivamente intacto, que comprende administrar al paciente una composición que comprende un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

5. Terapia complementaria con Haloperidol en el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos:

[0202] La esquizofrenia es un trastorno psicopático de origen desconocido que normalmente aparece por primera vez en la edad adulta temprana y se caracteriza por diversos rasgos, síntomas psicóticos, progresión, desarrollo fásico y deterioro de la conducta social y capacidad laboral en la región por debajo del nivel más alto nunca alcanzado. Los síntomas psicóticos característicos son trastornos de contenido de pensamiento (múltiple, fragmentario, incoherente, inverosímil o simplemente contenidos o ideas de persecución delirante) y de mentalidad (pérdida de asociación, dejar volar la imaginación, incoherencia hasta incomprensibilidad) así como trastornos de perceptibilidad (alucinaciones), de emociones (emociones superficiales o inadecuadas) o auto-percepción, de intenciones e impulsos, de relaciones sociales y finalmente trastornos psicomotores (tales como catatonia). Otros síntomas también están asociados con este trastorno: véase, American Statistical and Diagnostic Handbook.

[0203] El haloperidol (Haldol) es un fuerte antagonista del receptor D2 de dopamina. Se prescribe ampliamente para síntomas esquizofrénicos agudos y es muy efectivo para los síntomas positivos de la esquizofrenia. Sin embargo, el Haldol no es efectivo para los síntomas negativos de la esquizofrenia y realmente puede inducir síntomas negativos así como disfunción cognitiva. Según determinados métodos de la invención, la administración de un agonista inverso de 5-HT2A simultáneamente con Haldol proporcionará beneficios que incluyen la posibilidad de usar una dosis inferior de Haldol sin perder sus efectos sobre los síntomas positivos, mientras que se reducen o eliminan sus efectos inductores sobre los síntomas negativos y se prolonga la reincidencia con respecto a un siguiente evento esquizofrénico del paciente.

[0204] El haloperidol se usa para el tratamiento de diversos trastornos conductuales, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maniacos, psicosis (orgánica y NOS), trastornos psicóticos, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS). Otros usos incluyen el tratamiento del autismo infantil, corea de Huntington y nauseas y vómitos procedentes de quimioterapia y anticuerpos quimioterapéuticos. La administración de los agonistas inversos de 5-HT2A desvelados en la presente memoria con haloperidol también proporcionará beneficios en estas indicaciones.

[0205] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno conductual, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maniacos, psicosis (orgánica y NOS), trastornos psicóticos, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS) que comprende administrar al paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un antagonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

[0206] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para el tratamiento de un trastorno conductual, psicosis inducida por fármacos, psicosis excitativa, síndrome de Gilles de la Tourette, trastornos maníacos, psicosis (orgánica y NOS), trastornos psicóticos, psicosis, esquizofrenia (aguda, crónica y NOS) que comprende administrar al paciente haloperidol y un antagonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

[0207] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar el autismo infantil, corea de Huntington o nauseas y vómitos ocasionados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos que comprende administrar al paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un antagonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

[0208] En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar autismo infantil, corea de Huntington o nauseas y vómitos ocasionados por quimioterapia o anticuerpos quimioterapéuticos que comprende administrar al paciente haloperidol y un antagonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria.

[0209] En otras realizaciones, la presente invención proporciona métodos para tratar la esquizofrenia en un paciente que necesita el tratamiento que comprende administrar al paciente un antagonista del receptor D2 de dopamina y un agonista inverso de 5-HT2A desvelado en la presente memoria. Preferentemente, el antagonista del receptor D2 de dopamina es haloperidol.

[0210] La administración del antagonista del receptor D2 de dopamina puede ser simultánea con la administración del agonista inverso de 5-HT2A, o puede administrarse a diferentes momentos. Los expertos en la técnica podrán determinar fácilmente regímenes de dosificación apropiados para la reducción o eliminación más efectiva de los efectos nocivos del haloperidol. En algunas realizaciones, el haloperidol y el agonista inverso de 5-HT2A se administran en una sola forma de dosificación y en otras realizaciones se administran en formas de dosificación separadas.

[0211] La presente invención proporciona adicionalmente métodos para aliviar los síntomas negativos de la esquizofrenia inducidos por la administración de haloperidol a un paciente que padece esquizofrenia, que comprende administrar al paciente un agonista inverso de 5-HT2A como se desvela en la presente memoria.

6. Patologías relacionadas con la diabetes:

[0212] Aunque la hiperglucemia es la causa principal de la patogénesis de complicaciones diabéticas tales como neuropatía periférica diabética (NPD), nefropatía diabética (ND) y retinopatía diabética (RD), algunos trabajos clínicos han insinuado que la concentración de serotonina en plasma aumentada en pacientes diabéticos desempeña una función en la progresión de la enfermedad (Pietraszek, M. H., et al., Thrombosis Res. 1992, 66(6), 765-74; y Andrzejewska-Buczko J., et al., Klin. Oczna. 1996; 98(2), 101-4). Se piensa que la serotonina desempeña una función en el vasoespasmo y la agregabilidad plaquetaria aumentada. La mejora del flujo sanguíneo vascular beneficia las complicaciones diabéticas.

[0213] Un reciente estudio realizado por Cameron y Cotter en Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. Junio 2003; 367(6): 607-14, usaron un fármaco experimental antagonista de 5-HT2A, AT-1015 y otros antagonistas no específicos de 5-HT2A que incluyen ritanserina y sarpogrelato. Estos estudios encuentran que todos estos fármacos pueden producir una notable corrección (82,6-99,7%) de un déficit de conducción motora ciática del 19,8% en ratas diabéticas. De manera similar, se invirtieron completamente reducciones del 44,7% y 14,9% en el flujo sanguíneo endoneural ciático y la velocidad de conducción sensorial en el safeno.

[0214] En un estudio con pacientes individual, se evaluó el sarpogrelato para la prevención del desarrollo o progresión de la nefropatía diabética (Takahashi, T., et al., Diabetes. Res. Clin. Pract. 2002 Nov; 58(2): 123-9). En el estudio de 24 meses de tratamiento, el sarpogrelato redujo significativamente el nivel de excreción de la albúmina en la orina.

7. Glaucoma

[0215] La administración ocular tópica de antagonistas del receptor 5-HT2A da como resultado una disminución de la presión intraocular (PIO) en monos (Chang et al., J. Ocul. Pharmacol. 1: 137-147 (1985)) y en seres humanos (Mastropasqua et al., Acta. Ophthalmol. Scand. Suppl. 224: 24-25 (1997)) lo que indica la utilidad de compuestos similares tales como agonistas inversos de 5-HT2A en el tratamiento de hipertensión ocular asociada con glaucoma. Se ha demostrado que la quetanserina, un antagonista del receptor 5-HT2A , (Mastropasqua citado anteriormente) y el sarpogrelato (Takenaka et al., Investig. Ophthalmol. Vis. Sci. 36: S734 (1995)) disminuyen significativamente la PIO en pacientes con glaucoma.

8. Leucoencefalopatía multifocal progresiva

[0216] La leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) es una enfermedad desmielinizante mortal producida por una infección viral oportunista de los oligodendrocitos en pacientes inmunocomprometidos. El agente causante es el virus JC, un papovavirus ubicuo que infecta a la gran parte de la población antes de la edad adulta y establece una infección latente en el riñón. En hospedadores inmunocomprometidos, el virus puede reactivarse e infectar productivamente oligodendrocitos. Esta afección previamente poco habitual, hasta 1984 referida por primera vez en personas con trastornos linfoproliferativos subyacentes, es ahora más habitual porque se produce en el 4% de pacientes con SIDA. Normalmente los pacientes presentan asiduamente defectos neurológicos focales progresivos, tales como hemiparesis o déficits de campo visual o alteraciones en el estado mental. En MRI cerebral, se presentan una o más lesiones de la materia blanca; son hiperintensas en imágenes T2 ponderadas e hipointensas en imágenes T1 ponderadas. No se produce un efecto masivo y la potenciación por contraste es infrecuente. El diagnóstico puede confirmarse por biopsia cerebral, con demostración de virus por hibridación in situ o inmunocitoquímica. Una amplificación de reacción en cadena de la polimerasa de las secuencias del virus JC a partir de CSF puede confirmar el diagnóstico sin necesidad de realizar biopsia [Antinori et al., Neurology (1997) 48:687694; Berger y Major, Seminars in Neurology (1999) 19: 193-200; y Portegies, et al., Eur. J. Neurol. (2004) 11: 297304]. Actualmente, no existe ninguna terapia efectiva. La supervivencia después del diagnóstico es de aproximadamente 3 a 5 meses en pacientes con SIDA.

[0217] El virus JC se introduce en las células por endocitosis dependiente de clatrina mediada por receptores. La unión del virus JC a células gliales humanas (por ejemplo oligodendrocitos) induce una señal intracelular que es crítica para la entrada e infección por un mecanismo dependiente de clatrina inducible por ligando [Querbes et al., J. Virology (2004) 78: 250-256]. Recientemente, se ha observado que el 5-HT2A es el receptor en células gliales humanas que media la entrada de infecciones del virus JC por endocitosis dependiente de clatrina [Elphick et al., Science (2004) 306: 1380-1383]. Los antagonistas de 5-HT2A, incluyendo la quetanserina y la ritanserina, inhiben la infección del virus JC de las células gliales humanas. La quetanserina y la ritanserina tiene actividad agonista inversa contra 5-HT2A.

[0218] Los agonistas de 5-HT2A, incluyendo los agonistas inversos, se han contemplado por ser útiles en el tratamiento de LMP [Elphick et al., Science (2004) 306: 1380-1383]. Se considera que el tratamiento profiláctico de pacientes infectados por el VIH con antagonistas de 5-HT2A impide la propagación del virus JC al sistema nervioso central y el desarrollo de LMP. Se considera que el tratamiento terapéutico agresivo de pacientes con LMP reduce la propagación viral dentro del sistema nervioso central e impide episodios de desmineralización adicionales.

[0219] Un aspecto de la presente invención incluye métodos para el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva en un individuo que comprende administrar al individuo que lo necesite una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de la realizaciones descritas en la presente memoria o una composición farmacéutica.

[0220] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento padece un trastorno linfoproliferativo. En algunas realizaciones, el trastorno linfoproliferativo es leucemia o linfoma. En algunas realizaciones, la leucemia o el linfoma es leucemia linfocítica crónica, enfermedad de Hodgkin o similares.

[0221]

En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento padece un trastorno mieloproliferativo.

[0222]

En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento padece carcinomatosis.

[0223]

En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento padece una enfermedad granulomatosa

inflamatoria. En algunas realizaciones, la enfermedad granulomatosa o inflamatoria es tuberculosis o sarcoidosis.

[0224] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento está inmunocomprometido. En algunas realizaciones, el individuo inmunocomprometido padece inmunidad celular alterada. En algunas realizaciones, la inmunidad celular alterada comprende inmunidad de linfocitos T alterada.

[0225] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento está infectado por el VIH. En algunas realizaciones, el individuo infectado por el VIH tiene un recuento de células CD4+ de : 200/mm3. En algunas realizaciones, el individuo infectado por el VIH padece SIDA. En algunas realizaciones, el individuo infectado por el VIH padece complejo relacionado con SIDA (CRS). En determinadas realizaciones, el CRS se define como la presencia de dos recuentos sucesivos de células CD4+ por debajo de 200/mm3 y al menos dos de los siguientes signos o síntomas: leucoplasia pilosa oral, candidiasis oral recurrente, pérdida de peso de al menos 6,8 kilos (15 libras) o 10% de peso corporal en los últimos seis meses, herpes zoster multidermatomal, temperatura mayor de 38,5ºC durante más de 14 días consecutivos o más de 15 días durante un periodo de 30 días, o diarrea con más de tres deposiciones líquidas diarias durante al menos 30 días [véase, por ejemplo, Yamada et al., Clin. Diagn. Virol. (1993) 1: 245-256].

[0226] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento se somete a terapia inmunosupresora. En algunas realizaciones, la terapia inmunosupresora comprende administrar un agente inmunosupresor [véase, por ejemplo, Mueller, Ann. Thorac. Surg. (2004) 77:354-362; y Krieger y Emre, Pediatr. Transplantation (2004) 8: 594599]. En algunas realizaciones, la terapia inmunosupresora comprende administrar un agente inmunosupresor seleccionado del grupo que consiste en: corticosteriodes (por ejemplo, prednisona y similares), inhibidores de calcineurina (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus y similares), agentes antiproliferativos (por ejemplo, azatioprina, mofetil micofenolato, sirolimus, everolimus y similares), agentes reductores de linfocitos T (por ejemplo, anticuerpo monoclonal (mAb) OKT®3, immunotoxina anti-CD3 FN18-CRM9, mAb Campath-1H (anti-CD52), mAb anti-CD4, mAb anti-receptor de linfocitos T y similares), mAb anti-receptor de IL-2 (CD25) (por ejemplo, basiliximab, daclizumab y similares), inhibidores de co-estimulación (por ejemplo, CTLA4-Ig, mAb anti-CD154 (ligando CD40) y similares), desoxiespergualina y sus análogos (por ejemplo, 15-DSG, LF-08-0299, LF14-0195 y similares), leflunomida y sus análogos (por ejemplo, leflunomida, FK778, FK779 y similares), FTY720, anticuerpo monoclonal anti-alfa-4-integrina y anticuerpo monoclonal anti-RB CD45. En algunas realizaciones, el agente inmunosupresor y dicho compuesto o composición farmacéutica se administra en formas de dosificación individuales. En algunas realizaciones, el agente inmunosupresor y dicho compuesto o composición farmacéutica se administran en una forma de dosificación única.

[0227] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento se somete a terapia inmunosupresora después de un trasplante de órgano. En algunas realizaciones, el órgano es hígado, riñón, pulmón, corazón o similar [véase, por ejemplo, Singh et al., Transplantation (2000) 69: 467-472].

[0228] En algunas realizaciones, el individuo que necesita el tratamiento se somete a tratamiento para una enfermedad reumática. En algunas realizaciones, la enfermedad reumática es lupus eritematoso sistémico o similar.

[0229] En algunas realizaciones, el compuesto o la composición farmacéutica inhibe la infección por virus JC de células gliales humanas.

9. Hipertensión

[0230] Se ha observado que la serotonina desempeña una función importante en la regulación del tono vascular, vasoconstricción e hipertensión pulmonar (Deuchar, G. et al., Pulm. Pharmacol. Ther. 18(1): 23-31. 2005; y Marcos,

E. et al., Circ. Res. 94(9): 1263-70 2004). Se ha demostrado que la quetanserina, un agonista inverso de 5-HT2A, protege contra choques circulatorios, hipertensión intracraneal e isquemia cerebral durante insolación (Chang, C. et al., Shock 24(4): 336-340 2005) y para estabilizar la presión sanguínea en ratas espontáneamente hipertensas (Miao, C. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 30(3): 189-193). Se ha demostrado que la mainserina, un agonista inverso de 5-HT2A, previene la hipertensión inducida por sal-DOCA en ratas (Silva, A. Eur, J. Pharmacol. 518(2-3): 152-7 2005).

10. Dolor

[0231] Los agonistas inversos de 5-HT2A también son eficaces para el tratamiento del dolor. Se ha observado que el sarpogrelato proporciona un efecto analgésico significativo tanto en dolor termo inducido en ratas después de administración intraperitoneal como en dolor inflamatorio en ratas después de administración intratecal o intraperitoneal (Nishiyama, T. Eur. J. Pharmacol. 516: 18-22 2005). En seres humanos, se ha observado que, este mismo agonista inverso de 5-HT2A, es un tratamiento efectivo para disminuir la dorsalgia, el dolor de piernas y entumecimiento asociado con ciática ocasionada por hernia de disco lumbar (Kanayama, M. et al., J. Neurosurg.: Spine 2: 441-446 2005).

Composiciones farmacéuticas

[0232] Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos como se describe en la presente memoria y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Algunas realizaciones se refieren a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0233] Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica que comprende mezclar al menos un compuesto según una cualquiera de las realizaciones de formación de compuestos desvelada en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0234] Las formulaciones pueden prepararse mediante cualquier método adecuado, típicamente mezclando uniformemente el compuesto (o compuestos) activo con líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, en las proporciones necesarias y después, si fuera necesario, conformar la mezcla resultante en una forma deseada.

[0235] Los excipientes convencionales, tales como agentes aglutinantes, cargas, agentes humectantes adecuados, lubricantes y disgregantes para comprimidos, pueden usarse en comprimidos y cápsulas para administración oral. Las preparaciones líquidas para administración oral pueden estar en forma de soluciones, emulsiones, suspensiones acuosas u oleaginosas y jarabes. Alternativamente, las preparaciones orales pueden estar en forma de polvo seco que puede reconstituirse con agua u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. A las preparaciones líquidas pueden añadirse aditivos adicionales, tales como agentes de suspensión o emulsionantes, vehículos no acuosos (incluyendo aceites comestibles), conservantes, saporíferos y colorantes. Las formas de dosificación parenteral pueden prepararse disolviendo el compuesto de la invención en un vehículo líquido adecuado y esterilizar por filtrado la solución antes de cargar y sellar una ampolla o un vial apropiado. Estos son solo algunos ejemplos de los muchos métodos apropiados bien conocidos en la técnica para preparar formas de dosificación.

[0236] Un compuesto de la presente invención puede formularse en composiciones farmacéuticas usando técnicas bien conocidas por los expertos en la materia. En la técnica se conocen vehículos adecuados, farmacéuticamente aceptables, aparte de los mencionados anteriormente, véase, por ejemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Edición, 2000, Lippincott Williams & Wilkins, (Editors: Gennaro et al.).

[0237] Sin embargo, aunque es posible que, para su uso en la profilaxis o tratamiento, un compuesto de la presente invención pueda, como un uso alternativo, administrarse como un producto químico en crudo o puro, es preferible presentar el compuesto o ingrediente activo como una formulación o composición farmacéutica que comprenda adicionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0238] Por tanto, la invención proporciona adicionalmente formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal, solvato, hidrato o derivado del mismo, farmacéuticamente aceptable junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables de los mismos y/o ingredientes profilácticos. El vehículo (o vehículos) debe ser “aceptable” en cuanto a ser compatible con el resto de los ingredientes de la formulación y no ser excesivamente nocivo para el receptor del mismo.

[0239] Las formulaciones farmacéuticas incluyen las que son adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo intramuscular, subcutánea e intravenosa) o en una forma adecuada para administración por inhalación, insuflación o mediante un parche transdérmico. Los parches transdérmicos suministran un fármaco a una tasa controlada presentando el fármaco para su absorción de una manera efectiva con un mínimo de degradación del mismo. Típicamente, los parches transdérmicos comprenden una capa de refuerzo impermeable, un adhesivo sencillo sensible a presión y una capa protectora extraíble con un revestimiento de liberación. Un experto habitual en la materia entenderá y apreciará que las técnicas apropiadas para fabricar un parche transdérmico efectivo deseado dependen de las necesidades del profesional.

[0240] Por tanto, los compuestos de la invención, junto con un adyuvante, un vehículo o un diluyente convencional, pueden introducirse en forma de formulaciones farmacéuticas y dosificaciones unitarias de las mismas y en dichas formas pueden emplearse como sólidos, tales como comprimidos o cápsulas rellenas, o líquidos, tales como, soluciones, suspensiones, emulsiones, elixires, geles o cápsulas rellenas con las mismas para su uso oral, en forma de supositorios para administración rectal; o en forma de soluciones inyectables, estériles, para su uso parenteral (incluyendo subcutáneo). Dichas composiciones farmacéuticas y formas de dosificación unitaria de las mismas pueden comprender ingredientes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios adicionales y dichas formas de dosificación unitaria puede contener cualquier cantidad efectiva adecuada del ingrediente activo según el intervalo de dosificación diario deseado que vaya a emplearse.

[0241] Para administración oral, la composición farmacéutica puede estar, por ejemplo, en forma de comprimido, cápsula, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se fabrica preferentemente en forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad particular del ingrediente activo. Como ejemplos de dichas unidades de dosificación se incluyen cápsulas, comprimidos, polvos, gránulos o una suspensión, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o de patata; con aglutinantes tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, goma arábiga, almidón de maíz o gelatinas; con disgregantes tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa sódica; y con lubricantes tales como talco y estearato de magnesio. El ingrediente activo también puede administrarse por inyección como una composición en la cual puede usarse, por ejemplo, solución salina, dextrosa o agua como un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable.

[0242] Los compuestos de la presente invención, o un solvato o derivado fisiológicamente funcional del mismo, pueden usarse como ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas, específicamente como moduladores de receptores serotoninérgicos 5-HT2A. El término “ingrediente activo” se define en el contexto de “una composición farmacéutica” y tiene por objeto referirse a un componente de una composición farmacéutica que proporcione el efecto farmacológico principal, en oposición a un “ingrediente inactivo” que generalmente se reconocería por no proporcionar ningún beneficio terapéutico.

[0243] Cuando se usan los compuestos de la presente invención, la dosis puede variar dentro de amplios límites y es habitual y conocida para el médico tratante y debe ajustarse al estado individual en cada caso individual. Depende, por ejemplo, de la naturaleza y gravedad de la dolencia que vaya a tratarse, de la afección del paciente, del compuesto empleado o de si se trata de una patología aguda o crónica o de si se realiza la profilaxis o de si los compuestos activos adicionales se administran además de los compuestos de la presente invención. Las dosis representativas de la presente invención incluyen, sin limitación, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente

5.000 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 2.500 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1.000 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 500 mg, de 0,001 mg a aproximadamente 250 mg, de aproximadamente 0,001 mg a 100 mg, de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 50 mg y de aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 25 mg. Pueden administrarse dosis múltiples durante el día, especialmente cuando se supone que se necesitan cantidades relativamente grandes, por ejemplo 2, 3 o 4 dosis. Dependiendo del individuo y según considere apropiado el sanitario o el médico del paciente, puede ser necesario aumentar o reducir las dosis descritas en la presente memoria.

[0244] La cantidad de ingrediente activo, o una sal activa o derivado de la misma, necesaria para su uso en el tratamiento variará no sólo con la sal particular seleccionada sino también con la vía de administración, la naturaleza de la afección que vaya a tratarse y con la edad y estado del paciente y finalmente será según el criterio del médico

o personal sanitario tratante. En general, un experto en la materia sabe cómo extrapolar datos in vivo obtenidos en un sistema modelo, típicamente en un modelo animal, a otros, tal como un ser humano. En algunas circunstancias, estas extrapolaciones pueden basarse únicamente en el peso del modelo animal en comparación con otro, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, sin embargo, más a menudo, estas extrapolaciones no se basan simplemente en el peso, sino que incorporan diversos factores. Como factores representativos se incluyen el tipo, la edad, el peso, el sexo, la dieta y la afección médica del paciente, la gravedad de la enfermedad, la vía de administración, las consideraciones farmacológicas tales como la actividad, eficacia, perfiles farmacocinéticos y toxicológicos del compuesto particular empleado, tanto si se utiliza un sistema de administración farmacológica como de si se está tratando una patología aguda o crónica o si se realiza profilaxis o de si los compuestos activos adicionales se administran junto con los compuestos de la presente invención y como parte de una combinación farmacológica. El régimen de dosificación para el tratamiento de una patología con los compuestos y/o composiciones de la presente invención se selecciona según diversos factores como se ha citado anteriormente. Por tanto, el régimen de dosificación real empleado puede variar ampliamente y por lo tanto puede desviarse de un régimen de dosificación preferido y un experto en la materia reconocerá que la dosificación y el régimen de dosificación fuera de estos intervalos típicos puede ensayarse y, si fuera apropiado, puede usarse en los métodos de la invención.

[0245] La dosis deseada puede presentarse convenientemente como una sola dosis o como dosis divididas administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como dos, tres, cuatro o más sub-dosis al día. La propia subdosis puede dividirse adicionalmente, por ejemplo, en diversas administraciones individuales separadas en el tiempo. La dosis diaria puede dividirse, especialmente cuando se administran cantidades relativamente grandes según sea apropiado, en diversas administraciones, por ejemplo 2, 3 o 4 administraciones. Si fuera apropiado, dependiendo del comportamiento individual, puede ser necesario aumentar o reducir la dosis diaria indicada.

[0246] Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación oral y parenteral. Será obvio para el experto en la materia que las siguientes formas de dosificación puedan comprender, como componente activo, un compuesto de la invención o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la invención.

[0247] Para preparar las composiciones farmacéuticas a partir de los compuestos de la presente invención, el vehículo seleccionado, adecuado farmacéuticamente aceptable, puede estar en forma sólida, líquida o una mezcla de ambas. La preparación de formas sólidas incluyen polvos, comprimidos, píldoras, cápsulas, obleas, supositorios y gránulos dispersables. Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que también pueden actuar como diluyentes, agentes saporíferos, solubilizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes para comprimidos o un material de encapsulación.

[0248] En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está mezclado con el componente activo finamente dividido.

[0249] En los comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene la capacidad de unión necesaria en proporciones adecuadas y se compacta a la forma y tamaño deseados. Los polvos y comprimidos pueden contener cantidades en porcentaje diversas del compuesto activo. Una cantidad representativa en un polvo o comprimido puede contener de 0,5 a aproximadamente 90 por ciento del compuesto activo; sin embargo, un experto sabrá cuando se necesitan cantidades fuera de este intervalo. Son vehículos adecuados para polvos y comprimidos el carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetil celulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término “preparación” pretende incluir la formulación del compuesto activo con material de encapsulación como vehículo proporcionando una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, se rodea por un vehículo, que está por tanto asociado con él. De manera similar, se incluyen, obleas y pastillas. Para la administración oral pueden usarse comprimidos, polvos, cápsulas, píldoras, obleas y pastillas para chupar.

[0250] Para preparar supositorios, primero se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa homogéneamente en su interior y se agita. La mezcla homogénea fundida se vierte después en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y por tanto solidificar.

[0251] Como se sabe en la técnica, las formulaciones adecuadas para administración vaginal pueden presentarse, según sea apropiado, como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o pulverizaciones que contienen, además del ingrediente activo, dichos vehículos.

[0252] Las preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, agua o soluciones de propilénglicol-agua. Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución de polietilénglicol acuoso. Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse según la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o una suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, y solución isotónica de cloruro de sódico. Además, como un disolvente o un medio de suspensión, se emplean convencionalmente aceites estériles, no volátiles. Para esta finalidad, puede emplearse cualquier aceite no volátil suave incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables, ácidos grasos, tales como, ácido oleico, encuentran uso.

[0253] Los compuestos según la presente invención pueden por tanto formularse para administración parenteral (por ejemplo, por inyección, por ejemplo inyección en embolada o infusión continua) y pueden presentarse en forma de dosis unitaria en ampollas, jeringas precargadas, infusión de pequeño volumen o en envases multidosis con un conservante añadido. Las composiciones farmacéuticas pueden adoptar formas tales como suspensiones, soluciones, o emulsiones en vehículos oleaginosos o acuosos y pueden contener agentes formuladores tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo, obtenido por aislamiento aséptico de sólidos estériles o por liofilización de una solución, para la constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo agua apirógena estéril, antes de su uso.

[0254] Las formulaciones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse disolviendo o suspendiendo el componente activo en agua y añadiendo, según se desee, agentes colorantes, saporíferos, estabilizantes y espesantes adecuados.

[0255] Las suspensiones acuosas adecuadas para uso oral pueden prepararse hacer dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos.

[0256] También se incluyen preparaciones en forma sólida destinadas a transformarse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma líquida para administración oral. Dichas formas líquidas incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, saporíferos, estabilizantes, tampones y edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes y similares.

[0257] Para la administración tópica en la epidermis, los compuestos según la invención pueden formularse como pomadas, cremas o lociones o como un parche transdérmico.

[0258] Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleaginosa añadiendo agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u oleaginosa y en general también contendrán uno o más agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes.

[0259] Las formulaciones adecuadas para administración tópica en la boca incluyen pastillas para chupar que comprenden el agente activo en una base aromatizada, normalmente sacarosa o goma arábiga o tragacanto; las pastillas comprenden el ingrediente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma arábiga; y los elixires bucales comprenden el ingrediente activo en un vehículo líquido adecuado.

[0260] Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal por medios convencionales, por ejemplo con un cuentagotas, pipeta o pulverizador. Las formulaciones pueden proporcionarse en forma de dosis sencilla o multidosis. En el caso de un cuentagotas o una pipeta, esto puede realizarse administrando al paciente un volumen apropiado, predeterminado de la solución o suspensión. En el caso de un pulverizador, esto puede realizarse, por ejemplo, mediante una bomba pulverizadora atomizadora de dosis medida.

[0261] La administración al tracto respiratorio también puede realizarse mediante una formulación en aerosol en la cual el ingrediente activo se proporciona en un envase presurizado con un propulsor adecuado. Si los compuestos de la presente invención, o las composiciones farmacéuticas que los comprenden, se administran como aerosoles, por ejemplo, como aerosoles nasales o por inhalación, esto puede realizarse, por ejemplo, usando un pulverizador, un nebulizador, un nebulizador con bomba, un aparato por inhalación, un inhalador de dosis medida o un inhalador para polvo seco. Las formas farmacéuticas para la administración de los compuestos de la presente invención como un aerosol pueden prepararse mediante procesos bien conocidos por un experto en la técnica. Para su preparación, pueden emplearse, por ejemplo, soluciones o dispersiones de los compuestos de la presente invención en agua, mezclas de alcohol/agua o soluciones salinas adecuadas usando aditivos habituales, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, potenciadores de la absorción para aumentar la biodisponibilidad, solubilizantes, dispersantes y otros, y si fuera apropiado, propulsores habituales que incluyen, por ejemplo, dióxido de carbono, CFC, tales como, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano y similares. El aerosol puede contener también convenientemente un tensioactivo tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante una válvula de dosis medida.

[0262] En formulaciones que están destinadas para la administración al tracto respiratorio, incluyendo formulaciones intranasales, el compuesto generalmente tendrá un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 10 micrómetros o menor. Dicho tamaño de partícula puede obtenerse mediante medios conocidos en la técnica, por ejemplo, por micronización. Cuando se desee, pueden emplearse formulaciones adaptadas para proporcionar liberación sostenida del ingrediente activo.

[0263] Alternativamente los ingredientes activos pueden proporcionarse en forma de un polvo seco, por ejemplo, una mezcla en polvo del compuesto en una base en polvo adecuada tal como lactosa, almidón, derivados de almidón, tales como hidroxipropilmetil celulosa y polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. Las composiciones en polvo pueden presentarse en forma de dosis unitaria, por ejemplo en cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina o en paquetes de tipo blister a partir de los cuales se administrará el polvo mediante un inhalador.

[0264] Las preparaciones farmacéuticas están preferentemente en formas de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades individuales de la preparación, tal como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o pastilla para chupar en sí misma o puede ser una cantidad apropiada de cualquiera de estas en forma envasada.

[0265] Los comprimidos o cápsulas para administración oral y líquidos para administración intravenosa son composiciones preferidas.

[0266] Opcionalmente, los compuestos según la invención pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables, incluyendo sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables preparadas a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y orgánicos. Los ácidos representativos incluyen, pero sin limitación, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, dicloroacético, fórmico, fumárico, glucónico, glutámico, hipúrico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, oxálico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico, oxalicílico, p-toluenosulfónico y similares, tales como las sales farmacéuticamente aceptables indicadas en el Journal of Pharmaceutical Sciences, 66:1-19 (1977), incorporado en la presente memoria por referencia en su totalidad.

[0267] Las sales de adición de ácidos pueden obtenerse como los productos directos de la síntesis de compuestos. Alternativamente, la base libre puede disolverse en un disolvente adecuado que contenga el ácido apropiado y la sal aislada evaporando el disolvente o de otra manera separando la sal y el disolvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes convencionales de bajo peso molecular usando métodos conocidos por el experto en la técnica.

[0268] Los compuestos de la presente invención pueden transformarse a “profármacos”. El término “profármacos” se refiere a compuestos que se han modificado con grupos químicos específicos conocidos en la técnica y cuando se administran a un individuo estos grupos se someten a biotransformación para proporcionar el precursor. Los profármacos pueden por tanto considerarse como compuestos de la invención que contienen uno o más grupos protectores no tóxicos especializados usados de una manera transitoria para modificar o eliminar una propiedad del compuesto. En un aspecto general, la estrategia con “profármacos” se utiliza para facilitar la absorción oral. En T. Higuchi y V. Stella, Pro-dugs as Novel Delivery Systems Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos incorporados en la presente memoria por referencia en su totalidad, se proporciona un análisis exhaustivo.

[0269] Algunas realizaciones de la presente invención incluyen un método para producir una composición farmacéutica para “terapia de combinación” que comprende mezclar al menos un compuesto según cualquiera de las realizaciones de formación de compuestos descritas en la presente memoria, junto con al menos un agente farmacéutico conocido como se describe en la presente memoria y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0270] Debe observarse que, cuando se usan moduladores de receptores serotoninérgicos 5-HT2A como ingredientes activos en una composición farmacéutica, su uso no está destinado solo para seres humanos, sino también para otros mamíferos no humanos. De hecho, recientes avances en el área del cuidado de animales exije que se considere el uso de agentes activos, tales como moduladores de receptores serotoninérgicos 5-HT2A , para el tratamiento de una enfermedad o un trastorno asociado con 5-HT2A en animales de compañía (por ejemplo, gatos, perros, etc.) y en animales de producción (por ejemplo, vacas, pollos, peces, etc.). Los expertos en la técnica sabrán realmente comprender la utilidad de dichos compuestos en dichos entornos.

OTRAS UTILIDADES

[0271] Otro objeto de la presente invención se refiere a compuestos radiomarcados de la presente invención que serían útiles no sólo en la formación de radioimágenes sino también en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para localizar y cuantificar el receptor serotoninérgico 5-HT2A en muestras de tejido, incluyendo seres humanos y para identificar ligandos de receptores serotoninérgicos 5-HT2A mediante la inhibición de la unión de un compuesto radiomarcado. Otro objeto adicional de la presente invención es desarrollar nuevos ensayos con receptores 5-HT2A que comprenden dichos compuestos radiomarcados.

[0272] La presente invención incluye compuestos de la presente invención marcados con isótopos. Los compuestos marcados con isótopos o radiomarcados son aquellos que son idénticos a los compuestos desvelados en la presente memoria, pero difieren porque uno o más átomos están sustituidos o reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o un número de masa diferente de la masa atómica o número de masa más normalmente encontrado en la naturaleza. Los radionúclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invención incluyen, pero sin limitación, 2H (escrito también como D por deuterio), 3 H (escrito también como T por tritio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 75Br, 76Br, 77Br, 82Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionúclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente invención dependerá de la aplicación específica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos de competición y marcaje de receptores serotoninérgicos 5-HT2A in vitro , los compuestos que incorporan 3H, 14C, 82Br, 125I, 131I o 35S serán generalmente más útiles. Para aplicaciones de formación de radio-imágenes los compuestos que incorporan 11C, 18C, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br

o 77Br serán generalmente serán más útiles.

[0273] Se entiende que un compuesto "radiomarcado” o “marcado” es un compuesto de Fórmula ( Ia), (Ic) o (Ie) que tiene incorporado al menos un radionúclido; en algunas realizaciones el radionúclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C, 125I, 35S y 82Br.

[0274] Determinados compuestos de la presente invención marcados con isótopos son útiles en ensayos de preparación de compuestos y/o de distribución tisular de sustrato. En algunas realizaciones los isótopos radionúclidos 3H y/o 14C son útiles en estos estudios. Adicionalmente, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede ofrecer determinadas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semivida aumentada in vivo o necesidades de dosificación reducidas) y por tanto pueden preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos de la presente invención marcados con isótopos pueden prepararse generalmente siguiendo procedimientos análogos a los descritos en los dibujos y ejemplos, más adelante, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente por un reactivo no marcado isotópicamente. Mas adelante se tratan otros métodos sintéticos que son útiles. Además, debe entenderse que todos los átomos representados en los compuestos de la invención pueden el isótopo más normalmente de origen natural de dichos átomos o el radioisótopo más escaso o isótopo no radiactivo.

[0275] En la técnica se conocen bien métodos sintéticos para incorporar radioisótopos en compuestos orgánicos aplicables a los compuestos de la presente invención. Estos métodos sintéticos que, por ejemplo, incorporan niveles de actividad de tritio en moléculas diana son los siguientes:

A. Reducción catalítica con gas tritio: este procedimiento normalmente genera productos de alta actividad específica y requiere precursores halogenados o insaturados.

B. Reducción con borohidruro de sodio [3H]: Este procedimiento es más bien económico y requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.

C. Reducción con hidruro de litio y aluminio [3H]: Este procedimiento ofrece productos a actividades específicas casi teóricas. También requiere precursores que contienen grupos funcionales reducibles tales como aldehídos, cetonas, lactonas, ésteres y similares.

D. Marcaje con exposición al gas tritio: Este procedimiento implica exponer precursores que contienen protones intercambiables a gas tritio en presencia de un catalizador adecuado.

E. N -Metilación utilizando yoduro de metilo [3H]: Este procedimiento se emplea normalmente para preparar productos O-metilo o N-metilo (3H) tratando precursores apropiados con yoduro de metilo (3H) de alta actividad específica. Este método en general permite una mayor actividad específica, tal como, por ejemplo, aproximadamente 70-90 Ci /mmol.

[0276] Los métodos sintéticos para incorporar niveles de actividad de 125I en moléculas diana incluyen:

A. Reacciones Sandmeyer y similares: Este procedimiento transforma una aril amina o una heteroarlamina en una sal de diazonio, tal como una sal de tetrafluoroborato diazonio y posteriormente al compuesto marcado con I125 usando Na125I. Un procedimiento representado lo describió Zhu, G-D. y colaboradores en J. Org. Chem., 2002, 67, 943-948.

B. Orto 125yodinación de fenoles: este procedimiento permite la incorporación de 125I en la posición orto de un fenol como describen Collier, T.L. y colaboradores en J. Labelled Compd. Radiopharm., 1999, 42, S264-S266.

C. Intercambio de bromuro de arilo y heteroarilo con 125I: Este método es generalmente un proceso de dos etapas. La primera etapa es la conversión del bromuro de arilo o heteroarilo en producto intermedio trialquilestaño correspondiente usando por ejemplo, una reacción catalizada con Pd [es decir. Pd(Ph3P)4] o a través de un aril o heteroaril litio, en presencia de un haluro de tri-alquilestaño o hexaalquildiestaño [por ejemplo, (CH3)3SnSn(CH3)3]. Un procedimiento representativo lo describió Le Bas, M.-D. y colaboradores en

J. Labelled Compd. Radiopharm. 2001, 44, S280-S282.

[0277] En ensayos de exploración para identificar/evaluar compuestos puede usarse un compuesto receptor serotoninérgico 5-HT2A radiomarcado de fórmula (Ia). En términos generales, un compuesto recién sintetizado o identificado (es decir, compuesto de ensayo) puede evaluarse con respecto a su capacidad para reducir la unión del “compuesto radiomarcado de fórmula (Ia)” al receptor 5-HT2A. Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el “compuesto radiomarcado de fórmula (Ia)” por la unión al receptor serotoninérgico 5-HT2A se correlaciona directamente con su afinidad de unión.

[0278] Los compuestos marcados de la presente invención se unen al receptor serotoninérgico 5-HT2A. En una realización, el compuesto marcado tiene un valor CI50 menor de aproximadamente 500 !M, en otra realización el compuesto marcado tiene un valor CI50 menor de aproximadamente 100 !M, en otra realización adicional el compuesto marcado tiene un valor CI50 menor de aproximadamente 10 !M, aún en otra realización el compuesto marcado tiene un valor CI 50 menor de aproximadamente 1 !M y en otra realización, el inhibidor marcado tiene un valor CI50 menor de aproximadamente 0,1 !M.

[0279] Otros usos de los receptores y métodos divulgados serán evidentes, entre otros, para los expertos en la técnica después de una revisión de la presente divulgación.

[0280] Como se reconocerá, no es preciso que las etapas de los métodos de la presente invención se realicen ningún número de veces particular o en ninguna secuencia particular. Los objetos, ventajas y nuevas características adicionales de la presente invención resultarán obvias para los expertos en la técnica después de examinar los siguientes ejemplos de los mismos, que pretenden ser ilustrativos y no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Síntesis de compuestos de la presente invención.

[0281] Las síntesis ilustradas para los compuestos de la presente invención se muestran en la Figuras 1 a 5, en la que los símbolos tienen las mismas definiciones según se usan a lo largo de la presente divulgación.

[0282] Los compuestos de la invención y sus síntesis se ilustran adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

Los siguientes ejemplos se proporcionan para definir adicionalmente la invención sin, sin embargo, limitar la invención a los particulares de estos ejemplos. Los compuestos descritos en la presente memoria, anterior y posteriormente, se nombran según los CS ChemDraw Ultra Versión 7.0.1 AutoNom versión 2.2. o CS ChemDraw Ultra versión 9.0.7. En determinados casos, se usan nombres comunes y se entiende que estos nombres comunes se reconocerían por un experto en la materia.

[0283] Química: Se registraron espectros resonancia magnética nuclear de protón (RMN de 1H) en un Bruker Avance-400, equipado con un QNP (Quad Nucleus Probe) o un BBI (Broad Band Inverse) y z-gradiente. Los desplazamientos químicos se proporcionan en partes por millón (ppm) con la señal de disolvente residual usada como referencia. Las abreviaturas para RMN se usan como se indica a continuación: s = singlete, d = doblete, dd = doblete de dobletes, ddd = doblete de doblete de dobletes, dt = doblete de tripletes, t = triplete, td = triplete de dobletes, tt = triplete de tripletes, c = cuartete, m = multiplete, sa = singlete ancho, ta = triplete ancho. Se realizaron irradiaciones por microondas usando un Smith Synthesizer™ o un Emrys Optimizer™ (Biotage). Se realizó cromatografía de capa fina (TLC) sobre gel de sílice 60 F254 (Merck), se realizó cromatografía preparativa de capa fina (TLC prep.) en placas de 1 mm de gel de sílice 60 A 1 de PK6F (Whatman) y se realizó cromatografía en columna sobre una columna de gel de sílice usando Kieselgel 60, 0,063 - 0,200 mm (Merck). Se realizó evaporación a presión reducida en un evaporador rotatorio Büchi.

[0284] CLEM espec.: bombas de HPLC: LC-10AD VP, Shimadzu Inc.; HPLC controlador del sistema: SCL-10A VP, Shimadzu Inc; Detector UV: SPD-10A VP, Shimadzu Inc; Automuestreador: CTC HTS, PAL, Leap Scientific; Espectrómetro de masas: API 150EX con fuente Turbo Ion Spray, AB/MDS Sciex; Software: Analyst 1.2.

Ejemplo 1.1: Preparación de (3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)metanone (Compuesto 1).

[0285]

[0286] Se calentaron ácido 2-aminonicotínico (2,0 g, 14,48 mmol) y 2-bromo-1,1-dietoxietano (2,247 ml, 14,48 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a 150 ºC durante 2 h en irradiación por microondas. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo y hexano, proporcionando el compuesto del título (2,783 g) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C8H6N2O2: 162,0. Encontrado: CLEM m/z = 163,1 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,62 (dd, J = 6,82, 7,33 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 9,04 (d, J = 6,82 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de Ácido 3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0287] Se agitaron ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (100 mg, 617 !mol), 1-bromopirrolidin-2,5-diona (110 mg, 617 mmol) y N,N-dimetilformamida (1,5 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo y hexano, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido (68 mg). Se calculó la masa exacta para C8H5BrN2O2: 239,95. Encontrado: CLEM m/z (%) = 241,2 ((M + H)+, 79Br, 100%), 243,2 ((M + H)+, 81Br, 97%). RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) 5 7,58 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,50 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Etapa C: Preparación de (3-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona (Compuesto 9).

[0288] Se añadió clorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina (84 mg, 0,28 mmol) a una solución de ácido 3bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (68 mg, 0,28 mmol), hexafluorofosfato de 2-(3H [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin3-il)-1,1,3,3-tetrametilamonio (HATU) (138 mg, 364 !mol) y trietilamina (117 !l, 840 mmol) en THF (2,7 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 ºC en radiación por microondas durante 20 min. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando la sal TFA del compuesto del título en forma de un sólido (162 mg). Se calculó la masa exacta para C20H19BrF2N4O: 448,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 449,1 ((M + H)+, 79Br, 100%), 451,1 ((M + H)+, 81Br, 97%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 3,01-3,14 (m, 2H), 3,143,91 (m, 10H), 6,93-7,01 (m, 2H), 7,34 (dd, J = 8,59, 15,16 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,56 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.2: Preparación de 8-(4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-carbonil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (Compuesto 2). [0289]

5 [0290] Se añadió (3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona (26 mg, 58 !mol) a una solución de dicianocinc (6,8 mg, 58 !mol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,0 mg, 1,736 !mol) y trietilamina (8,1 !l, 58 !mol) en DMF (1,0 ml). La mezcla de reacción se calentó a 120 ºC en radiación por microondas durante 20 min. La mezcla en crudo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando la sal TFA del compuesto del título en forma de un sólido (5,3 mg). Se calculó la masa exacta para C21H19F2N5O: 395,2. Encontrado: CLEM m/z = 396,3 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 3,10-3,17 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 4H), 3,72-4,24 (m, 4H), 6,93-6,99 (m, 2H), 7,26 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,53 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

15 Ejemplo 1.3: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 3). [0291]

[0292] A una mezcla de ácido 2-aminonicotínico (0,6906 g, 5,00 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió bromoacetaldehído dimetil acetal (0,591 ml, 5,00 mmol). La suspensión resultante se calentó a 150 ºC en radiación 25 por microondas durante 2 h. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con acetonitrilo y hexano, proporcionando el compuesto del título (0,924 g) en forma de un sólido de color gris. Se calculó la masa exacta para C8H6N2O2: 162,04. Encontrado: CLEM m/z = 163,3 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,58-7,69 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 7,45, 1,14 Hz, 1H), 8,56 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = 6,69, 1,14 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de 4-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

[0293] Se agitaron ácido 2-(2,4-difluorofenil)acético (5,00 g, 29,1 mmol), 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (4,46 g, 29,1 mmol), clorhidrato N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (EDAC) (5,57 g, 29,1 mmol) y trietilamina (4,05 ml, 29,1 mmol) en DCM (30 ml) durante 15 min. Se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo

35 (2,71 g, 14,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. La reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con NaOH 1 N (5 ml), seguido de ácido cítrico 1 M (5 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo oleoso se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se liofilizaron para proporcionar un material que se neutralizó con NaHCO3 (75 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el compuesto del título (1,68 g) en forma de un sólido de color amarillo. Se calculó la masa exacta para C17H22F2N2O3: 340,2. Encontrado: CLEM m/z = 341,3 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,42 (s, 9H), 3,25-3,39 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,02 (dt, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 2,6, 9,7 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H).

45 Etapa C: Preparación de 4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

[0294] Se disolvió 4-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,12 g, 3,30 mmol) en THF (8,5 ml) y se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1,0 M, 15,8 ml, 15,8 mmol). La reacción se calentó a reflujo a 66 ºC. La reacción se interrumpió lentamente gota a gota con metanol (0,4 ml). Después, se añadió HCl 0,5 M (10,0 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por HPLC preparativa. Las fracciones que contenían el producto deseado se añadieron a NaHCO3 (20 ml) y se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (1,08 g) en forma de un sólido de color blanco. Se calculó la masa exacta para C17H24F2N2O2: 326,2. Encontrado: CLEM m/z = 327,1 (M + H)+. RMN 1H (400 55 MHz, DMSO-d6) 5 1,41 (s, 9H), 2,80-2,96 (m, 6H), 3,10-3,03 (m, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 7,06 (dt, J = 2,6, 8,5 Hz,

1H), 7,22 (dt, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 7,38-7,46 (m, 1H).

Etapa D: Preparación de 1-(2,4-Difluorofenetil)piperazina.

[0295] Se disolvió 4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,853 g, 2,61 mmol) en HCl 4 M en dioxano (10,0 ml) y se agitó durante 1 h. La reacción se concentró para proporcionar la sal clorhidrato del compuesto del título (0,718 g) en forma de un sólido pálido. Se calculó la masa exacta para C12H16F2N2: 226,1. Encontrado: CLEM m/z = 227,2 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,95-3,75 (m, 12H), 6,03-6,80 (s a, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,24 (dt, J = 2,6, 9,6 Hz, 1H), 7,39-7,50 (m, 1H).

Etapa E: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 3).

[0296] A una solución de ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (36,6 mg, 226 !mol), clorhidrato de 1-(2,4difluorofenetil)piperazina (45,0 mg, 150 !mol) y trietilamina (210 !l, 1504 !mol) en DMF (0,75 ml) se le añadió una solución de anhídrido del ácido 1-propilfosfónico (50% en acetato de etilo, 183 !l, 0,301 mmol). La mezcla se agitó durante 2 h, se inactivó con agua y se purificó por HPLC preparativa/EM. El liofilato resultante se disolvió en DCM, se trató con resina MP-carbonato (~200 mg). La mezcla se agitó durante 30 min y se filtró para eliminar la resina. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (33,0 mg). Se calculó la masa exacta para C20H20F2N4O: 370,16. Encontrado: CLEM m/z = 371,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,45-2,53 (m, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,64-2,71 (m, 2H), 2,74-2,84 (m, 2H), 3,29-3,43 (m, 2H), 3,85-3,98 (m, 2H), 6,69-6,92 (m, 3H), 7,10-7,21 (m, 1H), 7,23-7,28 (m, 1H), 7,64 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 1,26 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 6,82, 1,26 Hz, 1H).

Ejemplo 1.4: Preparación de 1-(4-Fluorofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona (Compuesto 4).

[0297]

[0298] Se disolvieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (5,00 g, 26,8 mmol) y 2-bromo-1-(4-fluorofenil)etanona (6,99 g, 32,2 mmol) en DMF (5 ml) y se agitaron durante 10 min a temperatura ambiente. El material en crudo se purificó por cromatografía en columna, eluyendo con una mezcla de DCM y MeOH para proporcionar el compuesto del título (3,50 g) en forma de un aceite. Se calculó la masa exacta para C17H23FN2O3: 322,2. Encontrado: CLEM m/z = 323,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 1,42 (s, 9H) 2,47 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,36 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,77 (s, 2H), 7,20 (t, J = 8,8, 2H), 8,07 (td, J = 2,0, 8,8 Hz, 2H).

Etapa B: Preparación de 1-(4-Fluorofenil)-2-(piperazin-1-il)etanona.

[0299] El aceite de la Etapa A se disolvió en HCl 4 M en dioxano (12 ml) y se agitó a 45 ºC durante 20 min. El disolvente se retiró a presión reducida para proporcionar la sal clorhidrato del compuesto del título (1,80 g) en forma de un sólido de color blanco. Se calculó la masa exacta para C12H15FN2O: 222,1. Encontrado: CLEM m/z = 223,3 (M

+ H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo- d3) 5 3,56 (s, 8H), 5,05 (s, 2H), 7,46 (t, J = 8,8, 2H), 8,10 (td, J = 2,1, 8,8 Hz, 2H).

Etapa C: Preparación de 1-(4-Fluorofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona (Compuesto 4).

[0300] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (24,3 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenil)-2-(piperazin-1-il)etanona (29,5 mg) como materiales de partida, para proporcionar un aceite de color pardo (28,2 mg). Se calculó la masa exacta para C20H19FN4O2: 366,15. Encontrado: CLEM m/z = 367,3 (M + H)+.

Ejemplo 1.5: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 5).

[0301]

5 [0302] Se disolvió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,00 g, 5,37 mmol) en DMF (20 ml). Después, se añadieron 1-(2-bromoetil)-4-fluorobenceno (2,62 g, 12,9 mmol) y carbonato potásico (2,23 g, 16,1 mmol) a la solución. La reacción se calentó durante 1 h a 120 ºC en radiación de microondas en en un tubo cerrado herméticamente de paredes gruesas. El producto se purificó por HPLC (acetonitrilo a 5-95%/agua), proporcionando la sal TFA del compuesto del título (1,65 g) en forma de un aceite. Se calculó la masa exacta para C17H25FN2O2: 308,2. Encontrado: CLEM m/z = 309,4 (M + H)+.

Etapa B: Preparación de 1-(4-Fluorofenetil)piperazina.

15 [0303] Se agitaron 4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,65 g, 5,37 mmol) y HCl 4 M en dioxano (6 ml) a 43 ºC durante 1 h. El producto se purificó por HPLC (acetonitrilo a 5-50%/agua), proporcionando la sal TFA del compuesto del título (510 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C12H17FN2: 208,1. Encontrado: CLEM m/z = 209,0 (M + H)+.

Etapa C: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 5).

[0304] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (24,3 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenetil)-piperazina (28,1 mg) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color naranja (34,2 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21FN4O:

25 352,17. Encontrado: CLEM m/z = 353,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,43-2,54 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 3,36 (t, J = 4,80 Hz, 3H), 3,90-3,97 (m, 3H), 6,84 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 6,92-7,00 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,59, 5,56 Hz, 2H), 7,23-7,26 (m, 1H), 7,63 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,13-8,22 (m, 1H).

Ejemplo 1.6: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-8

il)metanona (Compuesto 6).

[0305]

Etapa A: Preparación de 2-Aminonicotinato de Metilo

[0306] A una suspensión de ácido 2-aminonicotínico (2,07 g, 15 mmol) en metanol (45 ml) se le añadió TMSdiazometano 2,0 M en hexano (15 ml, 30 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 min. La solución de color amarillo resultante se inactivó con ácido acético (10 ml), se concentró a presión reducida y se destiló azeotrópicamente con hexano. El residuo se recogió en MeOH y se trató con resina MP-carbonato (10 g, ~30 mmol) durante 30 min. La mezcla se filtró para eliminar la resina y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:9-1:2 de EtOAc/hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (1,63 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,81 (s, 3H), 6,62 (dd, J = 7,83, 4,55 Hz, 1H), 7,17 (s a, 2H), 8,05 (dd, J =

45 7,83, 2,02 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 4,55, 2,02 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de 2-Trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo.

[0307] A una solución de 2-aminonicotinato de metilo (0,304 g) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió 3-bromo-1,1,1trifluoroacetona (0,230 ml). La solución resultante se calentó a 80 ºC durante 18 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida. El residuo se recogió en agua, se añadió K2CO3 (0,691 g, 5 mmol) y la mezcla se extrajo 3 veces con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (1:5-1:1 de EtOAc/hexano), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,148 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5

55 4,05 (s, 3H), 7,03 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,10 (dd, J = 7,07, 1,26 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 6,82, 1,26 Hz, 1H).

Etapa C: Preparación de Ácido 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0308] A una solución de 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo (0,148 g, 0,606 mmol) en 5

5 ml de H2O/EtOH (1:2) se le añadió NaOH 5 M (0,195 ml, 0,975 mmol). La solución se calentó a reflujo durante 2 h. Después de neutralización con HCl 1 M (1,0 ml, 1,0 mmol), la solución se enfrió en un congelador durante una noche. El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con EtOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0676 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,18 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,20, 1,14 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,81 (dd, J = 6,82,1,01 Hz, 1H), 13,34 (s a, 1H).

Etapa D: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-(trifluorometil)imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 6).

[0309] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido

15 2-trifluorometil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (34,5 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenetil)-piperazina (28,2 mg) como materiales de partida, para proporcionar un aceite transparente (12,8 mg). Se calculó la masa exacta para C21H20F4N4O: 420,16. Encontrado: CLEM m/z = 421,3 (M + H)+.

Ejemplo 1.7: Preparación de (2-terc-Butilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

(Compuesto 7).

[0310]

25 Etapa A: Preparación de 2-terc-Butil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo.

[0311] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.6, Etapa B, usando 1bromo- 3,3-dimetilbutan-2-ona (90%, 0,4439 ml) y 2-aminonicotinato de metilo (0,304 g) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (0,303 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,43 (s, 9H), 4,01 (s, 3H), 6,78 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,82 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de ácido 2-terc-butil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0312] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,4, Etapa C, usando

35 2-terc-butil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo (0,303 g) como material de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (0,0911 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,40 (s, 9H), 7,36 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,21 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 6,82, 1,01 Hz, 1H).

Etapa C: Preparación de (2-terc-Butilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(4-fluorofenetil)piperazin-1-il)metanona

(Compuesto 7).

[0313] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido 2-terc-butilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (32,7 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenetil)-piperazina (28,2 mg) como materiales de partida, para proporcionar un aceite transparente (12,8 mg). Se calculó la masa exacta para

45 C24H29FN4O: 408,23. Encontrado: CLEM m/z = 409,5 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,36 (s, 9H), 2,57 (s a, 2H), 2,59-2,66 (m, 2H), 2,70 (t, J = 4,93 Hz, 2H), 2,76-2,84 (m, 2H), 3,30-3,38 (m, 2H), 3,93 (s a, 2H), 6,74 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 6,93-7,02 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,20-7,25 (m, 1H), 7,36 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 6,69, 1,14 Hz, 1H).

Ejemplo 1.8: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

(Compuesto 8).

[0314]

55 Etapa A: Preparación de 2-Metil-imidazol[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo.

[0315] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.6, Etapa B, usando 1bromo-2,2-dimetoxipropano (0,271 ml) y 2-aminonicotinato de metilo (0,304 g) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color beige (0,102 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,54 (s, 3H), 4,04 (s, 3H), 6,82 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 7,33, 1,26 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de Ácido 2-Metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, Sal sódica.

[0316] A una solución de 2-metil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo (0,100 g, 0,525 mmol) en 6 ml de H2O/EtOH (1:2) se le añadió NaOH 1 M (578 !l, 578 !mol). La solución se calentó a reflujo durante 1 h. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se concentró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,104 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,33 (s, 3H), 4,14 (s a, 1H), 6,77 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 7,56 (dd, J = 7,07, 1,52 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,38 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1H).

Etapa C: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona 15 (Compuesto 8).

[0317] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido 2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, sal sódica (26,4 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenetil)-piperazina (28,1 mg) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (27,9 mg). Se calculó la masa exacta para C21H23FN4O: 366,19. Encontrado: CLEM m/z = 367,5 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,46 (s, 3H), 2,582,64 (m, 4H), 2,67 (s a, 2H), 2,73-2,82 (m, 2H), 3,38 (t, J = 4,80 Hz, 2H), 3,93 (s a, 2H), 6,77 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 6,92-7,01 (m, 2H), 7,10-7,21 (m, 3H), 7,3 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 6,69, 1,14 Hz, 1H).

Ejemplo 1.9: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona 25 (Compuesto 9).

[0318]

[0319] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,6, Etapa B, usando bromoacetofenona (0,398 g) y 2-aminonicotinato de metilo (0,304 g) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (0,310 g). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 4,08 (s, 3H), 6,88 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 7,32-7,38 (m,

35 1H), 7,41-7,48 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,99 (dd, J = 7,07, 1,26 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 2H), 8,32 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de Ácido 2-Fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, Sal Sódica.

[0320] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.8, Etapa B, usando 2fenil-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxilato de metilo (0,310 g) como material de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (0,320 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,13 (t, J = 6,95 Hz, 1H), 7,34-7,42 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,58 Hz, 2H), 7,93-8,03 (m, 3H), 8,61 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 6,69, 1,14 Hz, 1H).

45 Etapa C: Preparación de (4-(4-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(2-fenilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 9).

[0321] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido 2-fenil-H-imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico, sal sódica (28,6 mg) y clorhidrato de 1-(4-fluorofenetil)-piperazina (28,1 mg) como materiales de partida, para proporcionar un sólido de color blanco (37,8 mg). Se calculó la masa exacta para C26H25FN4O: 428,20. Encontrado: CLEM m/z = 429,3 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,58 (s a, 2H), 2,63-2,69 (m, J = 8,34 Hz, 2H), 2,74 (s a, 2H), 2,77-2,85 (m, 2H), 3,44 (s a, 2H), 3,97 (s a, 2H), 6,84 (t, J = 6,82 Hz, 1H), 6,93-7,03 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 2H), 7,29-7,37 (m, 2H), 7,39-7,47 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 7,96-8,02 (m, 2H), 8,18 (dd, J = 6,82, 1,26 Hz, 1H).

Ejemplo 1.10: Preparación de (4-(2-Fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8

il)metanona (Compuesto 10).

[0322] Etapa A: Preparación de 4-(1-Fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo.

[0323] Se disolvió 1-(2-bromo-1-fluoroetil)-4-fluorobenceno (334 mg, 1,511 mmol), preparado como se describe por Schlosser et al., Tetrahedron 60, 2004, 7731-7742, en DMF (1,5 ml). Se añadieron piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (310 mg, 1,662 mmol), hidrógeno carbonato potásico (151 mg, 1,511 mmol) y yoduro potásico (25,08 mg, 0,151 mmol) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo dos veces con diclorometano. Los extractos combinados se secaron con sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a sequedad. El producto en crudo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (acetato de etilo:hexanos, 1:1), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (142 mg, 28,8%). Se calculó la masa exacta para C17H24F2N2O2: 326,18. Encontrado: CLEM m/z = 327,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 1,46 (s, 9H), 2,62 (ddd, J = 33,3, 14,3,2,8 Hz, 1H) 2,62-2,45 (m, 4H), 2,90 (ddd, J = 17,3, 14,3, 8,6 Hz, 1H), 3,46 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,63 (ddd, J = 40,5, 8,6, 2,5 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,32 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 2H).

Etapa B: Preparación de Sal Diclorhidrato de 1-(2-Fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazina.

[0324] Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (0,152 ml, 2,145 mmol) a metanol enfriado con hielo (4 ml) mientras se agitaba vigorosamente. Después de que se completara la adición, el baño de hielo se retiró y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, la solución se transfirió en un matraz que contenía 4-(2-fluoro2-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (140 mg, 0,429 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. El precipitado se aisló por filtración, se lavó con metanol enfriado con hielo y éter, y se secó a presión reducida sobre KOH, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (104 mg, 81%). Se calculó la masa exacta para C12H16F2N2: 226,13. Encontrado: CLEM m/z = 227,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 3,35 (ddd, J = 35,6, 14,3, 2,2 Hz, 1H), 3,56-343 (m, 8H), 3,65 (ddd, J = 14,3, 13,3, 10,3 Hz, 1H), 5,99 (ddd, J = 49,1, 10,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,9 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 7,7, 5,5 Hz, 2H).

Etapa C: Preparación de (4-(2-Fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 10).

[0325] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (24,3 mg) y clorhidrato de 1-(2-fluoro-2-(4-fluorofenil)etil)piperazina (29,9 mg) para proporcionar un sólido de color blanco (31,0 mg). Se calculó la masa exacta para C20H20F2N4O: 370,16. Encontrado: CLEM m/z = 370,9 (M + H)+.

Ejemplo 1.11: Preparación de (3-Cloroimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona (Compuesto 11).

[0326]

[0327] Se agitaron (4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (500 mg, 1,350 mmol), 1-cloropirrolidin-2,5-diona (216 mg, 1,620 mmol) y 2-propanol (10 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando la sal TFA del compuesto del título en forma de un sólido (348 mg). Se calculó la masa exacta para C20H19ClF2N4O: 404,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 405,3 ((M + H)+, 31Cl, 100%), 407,3 ((M + H)+, 37Cl, 32%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 3,10-3,17 (m, 2H), 3,38-3,45 (m, 2H), 3,46-3,58 (m, 4H), 3,72-4,24 (m, 4H), 6,93-7,00 (m, 2H), 7,30-7,36 (m, 1H), 7,37-7,41 (m, 1H), 7,71 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,47 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.12: Preparación de sal clorhidrato de (4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8il)metanona (Compuesto 3).

[0328]

[0329] A una mezcla de ácido 2-aminonicotínico, (152,19 g, 1,102 mol) se le añadió cloroacetaldehído (45% en peso, en agua, 230 ml y 1,31 mol). La suspensión resultante se calentó a 60 ºC en un baño de aceite con agitación eficaz. La suspensión se volvió gradualmente homogénea y se advirtió una fuerte reacción exotérmica que aumentó la temperatura en 20-22 ºC. El calentamiento se interrumpió y la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente. Los sólidos empezaron a separarse, la suspensión resultante se diluyó con isopropanol (870 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, seguido de refrigeración a 0-10 ºC durante 1 h más. Los sólidos se eliminaron por filtración, se lavaron con isopropanol (435 ml) y heptanos (2 x 140 ml) y se secaron a 40 ºC en un horno de vacío, proporcionando el compuesto del título (200,3 g, 92%) en forma de un sólido de color castaño pálido. Se calculó la masa exacta para C8H6N2O2: 162,04. Encontrado: CLEM m/z = 163,0 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 7,53 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 6,7 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de cloruro clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-2-carbonilo.

[0330] Método 1: A clorhidrato de ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (10,0 g, 50,4 mmol) se le añadió cloruro de tionilo (98 g, 60 ml, 822 mmol). A la mezcla resultante se le añadió N,N-dimetilformamida (1,6 ml). Se advirtió desprendimiento de gas y la mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante una noche (18 h). Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (40 ml) seguido de isopropanol a 10% en acetato de isopropilo (40 ml). El sólido de color blanco obtenido de esta manera se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (10,2 g, 93%). El compuesto se usó sin purificación adicional en la Etapa E.

[0331] Método 2: A clorhidrato del ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (15,0 g, 76 mmol), se le añadió tolueno (80 ml), seguido de cloruro de tionilo (17,4 g, 146 mmol). A la mezcla resultante, se le añadió N,N-dimetilformamida (1,15 ml). Se advirtió desprendimiento de gas y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se calentó a 50 ºC durante una noche (18 h). Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente durante 30 min y el producto se filtró y se lavó con acetato de isopropilo (40 ml), seguido de acetato de etilo (40 ml). El sólido de color blanco se secó a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (13,4 g, 82%). El compuesto se usó sin purificación adicional en la Etapa E. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6,) 5 7,69 (t, J = 6,98 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,53 (m, 1H), 8,65 (d, J = 1 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 13,9-14,4 (a, 1H).

Etapa C: Preparación de 4-(2-(2,4-Difluorofenil) acetil)piperazin-1-carboxilato terc-butilo.

[0332] Método 1: Se disolvieron ácido 2-(2,4-difluorofenil)acético (100 g, 0,58 mol), ácido bórico (3,63 g, 58,7 mmol) y ácido fenilborónico (3,58 g, 29,36 mmol) en tolueno (700 ml). Después de 15 min, se añadió en porciones piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (121 g, 0,65 mol) y la mezcla resultante se calentó a 110 ºC con agitación. El matraz de reacción se equipó con un aparato Dean-Stark para eliminar agua. La mezcla se mantuvo a reflujo suave durante 48 h hasta que se recogió la cantidad teórica de agua. Después de que se completara la reacción, la mezcla se enfrió a 20-25 ºC y se concentró usando un evaporador rotatorio. El residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml) y se lavó con agua (75 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar un sólido pegajoso, que se trituró con acetato de etilo/heptanos (2:1, 350 ml). El sólido formado de esta manera se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (146,5 g, 74%) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Se calculó la masa exacta para C17H22F2N2O3: 340,16; Encontrado: CLEM m/z = 341,3 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 1,42 (s, 9H), 3,25-3,39 (m, 4H), 3,42-3,48 (m, 2H), 3,49-3,56 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 7,02 (dt, J = 2,7, 8,5 Hz, 1H), 7,18 (dt, J = 2,6, 9,7 Hz, 1H), 7,25-7,33 (m, 1H).

[0333] Método 2: Se disolvió ácido 2-(2,4-difluorofenil)acético (202,6 g, 1,18 mol) en acetonitrilo (1,8 l). Se añadió en porciones carbonildiimidazol (188,4 g, 1,16 mol) a temperatura ambiente. Hubo desprendimiento de gas debido a la liberación de dióxido de carbono. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a 60 ºC con agitación durante 4 h. El intermediario activo formado de esta manera se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (219 g, 1,175 mol) y la mezcla se calentó a 60 ºC con agitación durante 4 h. La reacción se controló por CL/EM para el consumo del material de partida. La mezcla de reacción en crudo se enfrió a 20-25 ºC y el disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio. El residuo sólido de color amarillo pálido se suspendió en hidróxido sódico a 5% (1 l), se mezcló bien durante 20 min y se filtró. Después, el sólido recogido se lavó con agua (1 l) y se secó en un horno de vacío a 50-55 ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título (329 g, 82%).

Etapa D: Preparación de Clorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina.

[0334] Se disolvió 4-(2-(2,4-difluorofenil)acetil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (101,2 g, 297 mmol) en THF (800 ml) y se añadió complejo borano tetrahidrofurano (1,0 M, 666 ml, 666 mmol). La adición se realizó cuidadosamente mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 ºC. Después, la mezcla de reacción se calentó a 50-55 ºC durante 2 h. La reacción se controló por CL/EM para el consumo del material de partida. La mezcla en crudo se inactivó cuidadosamente durante 1 h con acetato de etilo (150 ml), seguido de la adición de metanol (150 ml). Después de que el desprendimiento de gas hubo disminuido, aproximadamente dos tercios del disolvente se eliminaron usando un evaporador rotatorio y la solución restante se diluyó con acetato de isopropilo (800 ml). Se añadió gota a gota hidróxido sódico (solución a 25%, 160 g) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 25 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó entonces a 55-60 ºC durante 2 h y después se enfrió gradualmente a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa básica se descartó. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico (50 g) y se filtró. El disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio. El aceite residual se disolvió en isopropanol (800 ml) y se añadió lentamente HCl (~10-11 N, 79 ml) durante un periodo de 30 minutos. Después de que se completara la adición, la mezcla se calentó a 65-70 ºC durante 4 h y después se enfrió a 0-10 ºC en un baño de hielo durante 2 h. El precipitado se filtró, se lavó con isopropanol (100 ml) y se secó, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (75,6 g, 85%). Se calculó la masa exacta para C12H16F2N2: 226,13; Encontrado: CLEM m/z = 227,2 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,95-3,75 (m, 12H), 6,03-6,80 (a, 1H), 7,04-7,12 (m, 1H), 7,24 (dt, J = 2,6,9,6 Hz, 1H), 7,39-7,50 (m, 1H).

Etapa E: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona.

[0335] Se suspendió clorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina (13,0 g , 43,45 mmol), en acetonitrilo (130 ml). A esta solución se le añadió diisopropiletilamina (23,1 g, 179 mmol) con refrigeración en un baño de hielo para mantener la temperatura por debajo de 20 ºC durante la adición. La mezcla de reacción se volvió lentamente homogénea. A la mezcla de reacción se le añadió cloruro clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonilo (10,2 g, 47,0 mmol). La mezcla se agitó y el progreso de la reacción se controló por CL/EM. Se formó rápidamente un precipitado sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se calentó lentamente a 45-50 ºC y después se agitó durante 3 h. El análisis CL/EM de la mezcla de reacción mostró que la reacción se había completado un 80% y por tanto se añadieron porciones adicionales del cloruro de ácido (2,9 g, 9,2 mmol). La mezcla se agitó a 45-50 ºC durante una noche (18 h). El disolvente se retiró usando un evaporador rotatorio y el residuo se disolvió en agua (75 ml). El pH de la solución se ajustó a 10-11 con hidróxido sódico a 25%. Se separó una capa oleosa y se extrajo con acetato de isopropilo (2 x 40 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (25 ml), se secaron sobre sulfato sódico (10 g) y se filtraron. El filtrado se concentró para proporcionar la base libre en crudo del compuesto del título (13,7 g, rendimiento de 85%) en forma de un sólido de color castaño. Se calculó la masa exacta para C20H20F2N4O: 370,16; Encontrado: CLEM m/z = 370,9 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 2,38 (t, J = 1 Hz, 2H), 2,52 (m, 4H), 2,74 (t, J = 1 Hz, 2H), 3,13 (t, J = 1 Hz, 2H), 3,67 (t, J = 1 Hz, 2H), 6,93 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,99 (dt, J = 7 Hz, 1 Hz, 1H), 7,14(dt, J = 6 Hz, 1 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,38 (c, J = 6 Hz, 1 H), 7,61 (m, , 1 H), 7,95 (m, 1 H), 8,62 (d, J = 6 Hz, 1 H).

Etapa F: Preparación de clorhidrato de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8il)metanona.

[0336] Se disolvió (4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (10,2 g, 27,5 mmol) preparada en la Etapa E en isopropanol (110 ml). Se añadió ácido clorhídrico (10 N, 6,05 ml), la mezcla se calentó a 40 ºC y se agitó durante 1 h. Se formó un precipitado sólido. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó a 20-25 ºC durante una noche. El sólido se filtró, se lavó con isopropanol (30 ml) y se secó en un horno de vacío a 60 ºC durante una noche, proporcionando el compuesto del título (10,6 g, 86%). Se calculó la masa exacta para C20H20F2N4O: 370,16; Encontrado: CLEM m/z = 371,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,14 (m, 2H), 3,22 (m, 2H), 3,69-3,78 (a, 8H), 4,45-4,77 (a, 1H), 7,09 (dt, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,25 (dt, J = 1, 8 Hz, 1H), 7,44 (c, J = 8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7 Hz, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,50 (d, J = 1 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 8 Hz, 1H), 12,05-12,25 (s a, 1H).

Ejemplo 1.13: Preparación de Imidazo[1,2-a]piridin-8-il(4-(4-metoxifenetil)piperazin-1-il)metanona (Compuesto 12).

[0337]

5 [0338] Se añadió cloruro de imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonilo (2,00 g, 11,07 mmol) a una solución de piperazin- 1carboxilato de terc-butilo (2,269 g, 12,18 mmol) y trietilamina (5,40 ml, 38,8 mmol) en THF (15 ml). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El disolvente se retiró a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (1,25 g) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C17H22N4O3 330,2, encontrado

10 331,2 (M + H)+.

Etapa B: Preparación de Sal clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona.

[0339] Se agitaron 4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,25 g, 3,78 mmol) y

15 HCl 4 M en dioxano (15 ml) a 43 ºC durante 30 min. El precipitado se filtró, se lavó con hexano y se secó a presión reducida para proporcionar la sal HCl del compuesto del título en forma de un sólido (980 mg). Se calculó la masa exacta para C12H14N4O 230,1. Encontrado 231,1 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 3,02-3,15 (m, 2H) 3,573,71 (m, 2H), 3,88-4,03 (m, 2H), 4,15-4,68 (m, 2H), 7,56 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 6,57 Hz, 1H).

Etapa C: Preparación de Imidazo[1,2-a]piridin-8-il(4-(4-metoxifenetil)piperazin-1-il)metanona (Compuesto 12).

[0340] Se añadió 1-(2-bromoetil)-4-metoxibenceno (48 mg, 187 !mol) a una solución de clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il (piperazin-1-il)metanona (50 mg, 187 !mol) y carbonato potásico (78 mg, 562 !mol) en DMF

25 (3,0 ml). La mezcla se calentó a 120 ºC durante 20 min en irradiación de microondas. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar un sólido (sal TFA) con un rendimiento de 15,7% (14,1 mg). Se calculó la masa exacta para C21H24N4O2: 364,2. Encontrado: CLEM m/z = 365,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 2,97-3,02 (m, 2H) 3,23-3,29 (m, 2H), 3,30-3,75 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 6,86-6,90 (m, 2H), 7,15-7,19 (m, 2H), 7,43 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 0,6, 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.14: Preparación de (4-(3,4-Dimetoxifenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

(Compuesto 13).

[0341]

[0342] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 187 pmol) y 4-(2-bromoetil)-1,2-dimetoxi- benceno (55 mg, 225 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (8,7

40 mg). Se calculó la masa exacta para C22H26N4O3: 394,2. Encontrado: CLEM m/z = 395,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 2,97-3,02 (m, 2H), 3,26-3,31 (m, 2H), 3,30-3,75 (m, 8H), 3,76 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 6,75-6,79 (dd, J = 2,0, 8,1 Hz, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

45 Ejemplo 1.15: Preparación de (4-(3-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 14). [0343]

[0344] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 187 !mol) y 1-(2-bromoetil)-3-fluorobenceno (46 mg, 225 mmol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (10,5 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21FN4O: 352,2. Encontrado: CLEM m/z = 353,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 3,07-3,12 (m, 2H) 3,28-3,33 (m, 2H), 3,35-3,75 (m, 8H), 6,98-7,11 (m, 3H), 7,34 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 1,0 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,0 Hz, 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.16: Preparación de (4-(4-Clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 15).

[0345]

[0346] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 187 !mol) y 1-(2-bromoetil)-4-clorobenceno (49 mg, 225 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (14,9 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21ClN4O: 368,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 369,1 ((M + H)+, 35Cl, 100%), 371,1 ((M + H)+, 37Cl, 33%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo- d3) 5 3,06-3,12 (m, 2H) 3,25-3,31 (m, 2H), 3,35-3,80 (m, 8H), 7,24-7,28 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 1,0 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 1,0 Hz, 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.17: Preparación de (4-(3-Clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazol[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 16).

[0347]

[0348] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 1-87 !mol) y 1-(2-bromoetil)-3-clorobenceno (49 mg, 225 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (12,6 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21ClN4O: 368,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 369,1 ((M + H)+, 35Cl, 100%), 371,1 ((M + H)+37Cl, 33%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo- d3) 5 3,06-3,11 (m, 2H) 3,28-3,34 (m, 2H), 3,35-3,90 (m, 8H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,26-7,35 (m, 3H), 7,42 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 1,0 Hz, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,0, 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.18: Preparación de (4-(2-Clorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 17).

[0349]

[0350] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (50 mg, 187 !mol) y 1-(2-bromoetil)-2-clorobenceno (49 mg, 225 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (11,8 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21ClN4O: 368,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 369,1 ((M + H)+, 35Cl, 100%), 371,1 ((M + H)+, 37Cl, 33%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo- d3) 5 3,25 (m, 4H), 3,30-3,90 (m, 8H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,337,37 (m, 1H), 7,39-7,44 (m, 2H), 7,81 (dd, J = 1,0, 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 1,0, 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.19: Preparación de (4-(2-Fluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 18).

[0351]

10 [0352] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (65 mg, 244 !mol) y 1-(2-bromoetil)-2-fluorobenceno (59 mg, 292 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (38 mg). Se calculó la masa exacta para C20H21FN4O: 352,2. Encontrado: CLEM m/z = 353,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz,

15 Acetonitrilo-d3) 5 3,09-3,16 (m, 2H) 3,24-3,34 (m, 2H), 3,35-3,55 (m, 8H), 7,07-7,19 (m, 2H), 7,27-7,35 (m, 2H), 7,417,47 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,91-7,94 (m, 1H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H).

Ejemplo 1.20: Preparación de (4-(2,4-Diclorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona (Compuesto 19).

[0353]

[0354] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando

25 clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (65 mg, 244 !mol) y 1-(2-bromoetil)-2,4diclorobenceno (74 mg, 292 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA en forma de un sólido (41,0 mg). Se calculó la masa exacta para C20H20Cl2N4O: 402,1. Encontrado: CLEM m/z (%) = 403,4 ((M + H)+ 35Cl, 35Cl, 100%), 405,2 ((M + H)+, 35Cl, 37Cl, 64%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d3) 5 3,16-3,29 (m, 4H) 3,30-3,90 (m, 8H), 7,30-7,36 (m, 2H), 7,3 8-7,45 (m, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H),

30 8,64 (d, J = 7,1 Hz, 1H).

Ejemplo 1.21: Preparación de 1-(2,4-Difluorofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8 carbonil)piperazin-1-il)etanona

(Compuesto 20).

35 [0355]

[0356] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.13, Etapa C, usando clorhidrato de imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (100 mg, 375 !mol) y 2-bromo-1-(2,4

40 difluorofenil)etanona (106 mg, 450 !mol) como materiales de partida,, proporcionando la sal TFA del compuesto del título en forma de un sólido (96,2 mg). Se calculó la masa exacta para C20H18F2N4O2: 384,1. Encontrado: CLEM m/z = 385,4 (M + H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo- d3) 5 3,30-4,30 (m, 8H), 4,65 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 7,11-7,19 (m, 2H), 7,45 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 1,0, 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01-8,04 (m, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 1,0, 7,2 Hz, 1H).

Ejemplo 1.22: Preparación de 1-(Bifenil-4-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

(Compuesto 25). [0357]

[0358] Se añadió 1-(Bifenil-4-il)-2-bromoetanona (57 mg, 208 !mol) a una solución de imidazo[1,2-a]piridin-8-il

5 (piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) y carbonato potásico (72 mg, 521 !mol) en DMSO (1,0 ml). La mezcla se agitó a 28 ºC durante 1 hora. El residuo se purificó por CLEM preparativa, proporcionando la sal TFA del compuesto del título (23 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C26H24N4O2: 424,2; encontrado: CLEM m/z = 425,0 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 3,34-3,50 (m, 2H), 3,50-3,70 (m, 2H), 3,70-3,94 (m, 2H), 3,944,23 (m, 2H), 4,77 (s, 2H), 7,39 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,43-7,48 (m, 1H), 7,49-7,54 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,08 Hz, 2H),

10 7,78-7,85 (m, 3H), 7,90 (d, J = 2,02 Hz, 1H), 8,01-8,05 (m, 3H), 8,62 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.23: Preparación de 1-(4-Hidroxifenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona

(Compuesto 40).

15 [0359]

[0360] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.22, usando 2-bromo-1

20 (4-hidroxifenil)etanona (45 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (21 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C20H20N4O3: 364,2; encontrado: CLEM m/z = 365,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 2,81-3,30 (m, 4H), 3,47 (s a, 2H), 3,94 (s a, 2H), 4,77 (s, 2H), 6,94 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,85 (d, J = 8,59 Hz, 2H), 7,90-7,95 (m, 2H), 8,10-8,14 (m, 1H), 8,69-8,74 (m, 1H).

Ejemplo 1.24: Preparación de N-(2-Hidroxi-5-(2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)acetil)

fenil)metanosulfonamida (Compuesto 23).

[0361]

[0362] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando N-(5-(2bromoacetil)-2-hidroxifenil)metanosulfonamida (64 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (18 mg) en forma de un sólido. Se

35 calculó la masa exacta para C21H23N5O5S: 457,1; encontrado: CLEM m/z = 458,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, D2O) 5 2,90 (s, 3H), 3,80 (s a, 4H), 4,23 (s a, 4H), 5,19 (s, 2H), 7,31 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,27 (d, J = 7,07 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 9,02 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.25: Preparación de 1-(4-(Dimetilamino)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 140 il)etanona (Compuesto 41).

[0363]

[0364] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.22, usando 2-bromo- 1(4-(dimetilamino)fenil)etanona (50 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174

5 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (33 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C22H25N5O2: 391,2; encontrado: CLEM m/z = 392,5 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 3,07 (s, 6H), 3,33-3,50 (m, 2H), 3,56-3,71 (m, 2H), 3,71-3,90 (m, 2H), 4,03-4,22 (m, 2H), 4,65 (s, 2H), 6,75 (d, J = 9,09 Hz, 2H), 7,39 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,77-7,81 (m, 3H), 7,91 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 6,82 Hz, 1H).

Ejemplo 1.26: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(2

(trifluorometil)fenil)etanona (Compuesto 38).

[0365]

[0366] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.22, usando 2-bromo- 1(2-(trifluorometil)fenil)etanona (56 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (5,7 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa

20 exacta para C21H19F3N4O2: 416,2; encontrado: CLEM m/z = 417,2 (M+H)+.

Ejemplo 1.27: Preparación de 2-Hidroxi-5-(2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1il)acetil)benzamida (Compuesto 37).

25 [0367]

[0368] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 5-(2bromoacetil)- 2-hidroxibenzamida (54 mg, 208 umol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174

30 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (25 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H21N5O4: 407,2; encontrado: CLEM m/z = 408,2 (M+14)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 2,744,26 (m, 8H), 4,90 (s, 2H), 6,56 (s a, 1H), 7,05 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,85-7,89 (m, 2H), 7,988,10 (s a, 1H), 8,02 (d, J = 8,84 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,51 (s, 1H), 8,66 (d, J = 6,57 Hz, 1H).

35 Ejemplo 1.28: Preparación de 1-(4-Ciclohexilfenily2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)etanona (Compuesto 28). [0369]

40 [0370] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1(4-ciclohexilfenil)etanona (59 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(pipenazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (13 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta

5 para C26H30N4O2: 430,2; encontrado: CLEM m/z = 431,0 (M+H)+.

Ejemplo 1.29: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(4-(tiofen-2il)fenil)etanona (Compuesto 35).

10 [0371]

[0372] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo- 1(4-(tiofen-2-il)fenil)etanona (59 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol)

15 como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (17 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C24H22N4O2S: 430,2; encontrado: CLEM m/z = 431,1 (M+H)+.

Ejemplo 1.30: Preparación de 1-(4-(Difluorometoxi)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin- 1

il)etanona (Compuesto 29).

[0373]

[0374] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.22, usando 2-bromo- 1

25 (4-(difluorometoxi)fenil)etanona (55 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il-piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (5 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H20F2N4O3: 414,2; encontrado: CLEM m/z = 414,9 (M+H)+.

Ejemplo 1.31: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(4-morfolinofenil)etanona 30 (Compuesto 43).

[0375]

35 [0376] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1(4-morfolinofenil)etanona (59 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (32 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C24H27N5O3: 433,2; encontrado: CLEM m/z = 434,2 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 3,36 (t a, J =

40 4,80 Hz, 4H), 3,39-4,38 (m, 8H), 3,77 (t a, J = 4,80 Hz, 4H), 4,70 (s, 2H), 6,96 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,44 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,84 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 7,33 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 6,82 Hz, 1H).

Ejemplo 1.32: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(4-(pirrolidin-145 il)fenil)etanona (Compuesto 21).

[0377]

[0378] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo- 1

5 (4-(pirrolidin-1-il)fenil)etanona (56 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (31 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C24H27N5O2: 417,2; encontrado: CLEM m/z = 418,4 (M+H)+.

Ejemplo 1.33: Preparación de 1-(4-Cloro-2-fluoro-5-metilfenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin10 1-il)etanona (Compuesto 31).

[0379]

15 [0380] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1(4- cloro-2-fluoro-5-metilfenil)etanona (55 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (1,6 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H20ClFN4O2: 414,1; encontrado: CLEM m/z (%) = 415,1 ((M+H)+35Cl, 100%), 417,2 ((M+H)+37Cl, 32%).

Ejemplo 1.34: Preparación de 1-(5-Cloro-2-metoxi-4-metilfenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8

carbonil)piperazin-1-il)etanona (Compuesto 32).

[0381]

25 [0382] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1-(5cloro-2-metoxi-4-metilfenil)etanona (58 mg, 208 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (40 mg, 174 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (29 mg) en forma de un sólido. Se calculó la

30 masa exacta para C22H23ClN4O3: 426,1; encontrado: CLEM m/z (%) = 427,1 ((M+H)+35Cl, 100%), 429,1 ((M+H)+37Cl, 32%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 2,43 (s, 3H), 3,28-4,46 (m, 8H), 3,96 (s, 3H), 4,62 (s, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,42 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,81-7,85 (m, 2H), 7,93 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,64 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.35: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(435 (trifluorometil)fenil)etanona (Compuesto 34).

[0383]

[0384] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo- 1(4-(trifluorometil)fenil)etanona (42 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (48 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H19F3N4O2: 416,2; encontrado: CLEM m/z = 417,5 (M+H)+.

Ejemplo 1.36: Preparación de 1-(2-Cloro-5-(trifluorometil)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil) piperazin-1-il)etanona (Compuesto 24).

[0385]

[0386] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1(2- cloro-5-(trifluorometil)fenil)etanona (47 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (54 mg) en forma de un sólido. Se calculó la

15 masa exacta para C21H18ClF3N4O2: 450,1; encontrado: CLEM m/z (%) = 451,3 ((M+H)+35Cl, 100%), 453,3 ((M+H)+37Cl, 32%). RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 3,50 (s a, 4H), 3,95 (s a, 4H), 4,70 (s, 2H), 7,46 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,59 Hz, 1H), 7,86-7,92 (m, 3H), 8,07 (d, J = 6,57 Hz, 2H), 8,66 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.37: Preparación de 1-(3,5-Bis(trifluorometil)fenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-120 il)etanona (Compuesto 33).

[0387]

25 [0388] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 1-(3,5-bis (trifluorometil)fenil)-2-bromoetanona (52 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (30 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C22H18F6N4O2: 484,1; encontrado: CLEM m/z = 485,4 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, Acetonitrilo-d4) 5 3,52 (s a, 4H), 3,98 (s a, 4H), 4,87 (s, 2H), 7,47 (t, J = 7,07 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,08 (d, J = 1,52 Hz, 1H),

30 8,33 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,67 (d, J = 7,07 Hz, 1H).

Ejemplo 1.38: Preparación de 4-(2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)acetil)benzonitrilo

(Compuesto 39).

35 [0389]

[0390] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 4-(2bromoacetil)benzonitrilo (35 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol)

40 como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (23 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H19N5O2: 373,2; encontrado: CLEM m/z = 374,3 (M+H)+.

Ejemplo 1.39: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(4-(trifluorometoxi)

fenil)etanona (Compuesto 22).

[0391]

[0392] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo- 1

5 (4-(trifluorometoxi)fenil)etanona (44 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (22 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H19F3N4O3: 432,1; encontrado: CLEM m/z = 433,2 (M+H)+.

Ejemplo 1.40: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-fenilpropan-1-ona 10 (Compuesto 30).

[0393]

15 [0394] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1fenilpropan-1-ona (33 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (29 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H22N4O2: 362,2; encontrado: CLEM m/z = 363,5 (M+H)+.

20 Ejemplo 1.41: Preparación de 1-(5-Cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-8carbonil)piperazin-1-il)etanona (Compuesto 42). [0395]

25 [0396] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1,22, usando 2-bromo-1(5- cloro-2-metoxi-4-metil-3-nitrofenil)etanona (50 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il) metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (14 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C22H22ClN5O5: 471,1; encontrado: CLEM m/z (%) = 472,5 ((M+H)+35Cl, 100%), 474,6

30 ((M+H)+37Cl, 32%).

Ejemplo 1.42: Preparación de (6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1il)metanona (Compuesto 44).

35 Etapa A: Preparación de ácido 6-bromoimidazol[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0397]

40 [0398] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa A, usando ácido 5-bromo-2-aminonicotínico (0,109 g) y cloroacetaldehído (7,75 M, 0,077 ml, 0,600 mmol) como materiales de partida (se calentó 30 minutos a 150 ºC en el microondas) para proporcionar un sólido de color gris (0,067 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 7,98 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 8,25 (s, 1 H), 9,37 (d, J = 1,52 Hz, 1 H).

Etapa B: Preparación de (6-Bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-il)(4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)metanona (Compuesto 44).

[0399]

10 [0400] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (36,2 mg, 0,150 mmol), diclorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina (29,9 mg, 0,100 mmol) como materiales de partida para proporcionar un sólido de color blanco (24,3 mg). Masa exacta para C20H19BrF2N4O: 448,1; encontrado: CLEM m/z = 449,1((M+H)+ 79Br, 100%), 451,1 ((M+H)+81Br, 80). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,50 (s a, 2H), 2,57-2,64 (m, 2H), 2,67 (s a, 2H), 2,75-2,84 (m, 2H), 3,30-3,39 (m, 2H),

15 3,85-3,96 (m, J = 4,29 Hz, 2H), 6,73-6,83 (m, 2H), 7,11-7,20 (m, 1H), 7,33 (d, J = 1,77 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,01 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,77 Hz, 1H).

Ejemplo 1.43: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(5,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)

metanona (Compuesto 27).

Etapa A: Preparación de Ácido 5,7-Dimetilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0401]

25 [0402] A una mezcla de sal clorhidrato del ácido 2-amino-4,6-dimetilnicotínico (0,101 g, 0,500 mmol) en agua (2,5 ml) se añadió NaOH (1,0 M, 0,5 ml) y cloroacetaldehído (7,75 M, 0,077 ml, 0,600 mmol). La suspensión resultante se calentó a 150 ºC en radiación por microondas durante 30 min. La mezcla en crudo se purificó por HPLC preparativa/EM. La sal TFA resultante obtenida se recogió en ACN y se trató con HCl 4,0 M en dioxano (1,25 ml) y

30 se redujo a presión reducida, proporcionando el compuesto del título (0,108 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 2,75 (s, 3H) 2,78 (s, 3H), 7,46 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,27 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,27 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(5,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona 35 (Compuesto 27).

[0403]

40 [0404] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido 5,7-dimetilimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (34,0 mg, 0,150 mmol), diclorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina (29,9 mg, 0,100 mmol) como materiales de partida para proporcionar un sólido de color blanco (31,6 mg). Masa exacta para C22H24F2N4O: 398,2; encontrado: CLEM m/z = 399,1 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,35 (s, 3H) 2,56 (s, 3H), 2,57-2,63 (m, 4H), 2,74-2,80 (m, 4H), 3,19-3,27 (m, 1H), 3,30-3,37 (m, 1H), 3,84-3,93 (m, 1H), 3,96-4,07

45 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,72-6,84 (m, 2H), 7,11-7,19 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,65 (s, 1H).

Ejemplo 1.44: Preparación de (4-(2,4-Difluorofenetil)piperazin-1-il)(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8il)metanona (Compuesto 36). Etapa A: Preparación de 7-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-carbonitrilo. [0405]

[0406] A una solución de 2-amino-4-metoxinicotinonitrilo (1,491 g, 10,0 mmol) en agua (20,00 ml) se le añadió 2

10 cloroacetaldehído (1,548 ml, 12,00 mmol) y la reacción se calentó a 80 ºC en un baño de aceite durante una noche. La reacción se enfrió a temperatura ambiente, se añadió NaOH (10,00 ml, 10,00 mmol) y el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua, proporcionando el compuesto del título (1,621 g) en forma de un sólido de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 4,05 (s, 3H), 7,13 (d, J = 7,70 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,35 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 7,70 Hz, 1H).

Etapa B: Preparación de Ácido 7-Metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico.

[0407]

20 [0408] A una mezcla de 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-carbonitrilo (0,173 g, 1,00 mmol) y agua (1,000 ml) se le añadió NaOH 3,75 M (0,400 ml, 1,500 mmol), la mezcla resultante se calentó a 160 ºC en radiación por microondas durante 30 min. La reacción se trató con HCl 1,0 M (1,000 ml, 1,000 mmol), el precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con agua. Los licores madre se redujeron a presión reducida para proporcionar una mezcla en

25 crudo (76,0%) del compuesto del título (0,117 g) en forma de un sólido de color castaño. Masa exacta para C9H8N2O3: 192,1; encontrado: CLEM m/z = 193,2 (M+H)+.

Etapa C: Preparación de (4-(2,4-dinuorofenetil)piperazin-1-il)(7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona

(Compuesto 36).

[0409]

[0410] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.3, Etapa E, usando ácido

35 7-metoxiimidazo[1,2-a]piridin-8-carboxílico (28,8 mg, 0,150 mmol), diclorhidrato de 1-(2,4-difluorofenetil)piperazina (29,9 mg, 0,100 mmol) como materiales de partida para proporcionar un sólido de color blanco (13,9 mg). Masa exacta para C21H22F2N4O2: 400,2; encontrado: CLEM m/z = 401,3 (M+H)+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 5 2,55-2,65 (m, 6H), 2,77-2,81 (m, 2H), 3,33-3,39 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,91-3,97 (m, 2H), 6,70 (d, J = 7,54 Hz, 1H), 6,74-6,82 (m, 2H), 7,13-7,19 (m, 1H), 7,48 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,25 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 7,54 Hz, 1H).

Ejemplo 1.45: Preparación de 2-(4-(Imidazo[1,2-a]piridin-8-carbonil)piperazin-1-il)-1-(4

(metilsulfonil)fenil)etanona (Compuesto 26).

[0411]

[0412] El compuesto del título se preparó de manera similar a la descrita en el Ejemplo 1.22, usando 2-bromo-1-(4(metilsulfonil)fenil)etanona (43 mg, 156 !mol) e imidazo[1,2-a]piridin-8-il(piperazin-1-il)metanona (30 mg, 130 !mol) como materiales de partida, para proporcionar la sal TFA (13 mg) en forma de un sólido. Se calculó la masa exacta para C21H22N4O4S: 426,1; encontrado: CLEM m/z (%) = 427,3 (M+H)+.

Ejemplo 2: Expresión de receptores

A. pCMV

[0413] Aunque se encuentran disponibles diversos vectores de expresión para los expertos en la técnica, se prefiere que el vector utilizado sea pCMV. Este vector se depositó en la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC) el 13 de octubre de 1998 (10801 University Blvd., Manassas, VA 20110-2209 USA) según las disposiciones del Tratado de Budapest para el Reconocimiento Internacional del Depósito de Microorganismos con Fines de Procedimientos de Patente. La ATCC ensayó el ADN y determinó que era viable. La ATCC asignó el siguiente número de depósito al pCMV: ATCC Nº 203351.

B. Procedimiento de Transfección

[0414] Para el ensayo de acumulación IP (Ejemplo 3) se transfectaron células HEK293 mientras que para el ensayo de unión a DOI (Ejemplo 3) se transfectaron células COS7. Para transfectar células pueden utilizarse diversos protocolos bien conocidos en la técnica. El siguiente protocolo es representativos de los procedimientos de transfección utilizados en la presente memoria para células COS7 o 293.

[0415] El primer día, células COS-7 se sembraron en placas de 24 pocillos, normalmente 1 x 105 células/pocillo o 2 x 105 células/pocillo, respectivamente. El segundo día, las células se transfectaron mezclando primero 0,25 !g de ADNc en DMEM asérico 50 !l/pocillo y después 2 !l de lipofectamina en DMEM asérico 50 !l/pocillo. Las soluciones (“medios de transfección”), se mezclaron cuidadosamente y se incubaron durante 15-30 minutos a temperatura ambiente. Las células se lavaron con PBS 0,5 ml y después 400 !l de medio asérico se mezclaron con los medios de transfección y se añadió a las células. Después, las células se incubaron durante 3-4 horas a 37 ºC/CO2 al 5%. Después el medio de transfección se eliminó y se sustituyó por 1 ml/pocillo de medio de crecimiento regular.

[0416] Para las células 293, el primer día se sembraron en placas 13 x 106 células 293 por placa de 150 mm. El segundo día, se añadieron 2 ml de suero OptimemI (Invitrogen Corporation) por placa seguido por adición de 60 !l de lipofectamina y 16 !l de ADNc. Obsérvese que la lipofectamina debe añadirse al OptimemI y mezclarse bien antes de la adición de ADNc. Mientras se formaban los complejos entre lipofectamina y el ADNc, el medio se aspiraba cuidadosamente y las células se lavaron con cuidado con 5 ml de medio OptimemI seguido de aspiración cuidadosa. Después, a cada placa se añadieron 12 ml de OptimemI y se añadieron 2 ml de solución de transfección seguido de incubación durante 5 h a 37 ºC en una incubadora con CO2 al 5%. Después, las placas se aspiraron cuidadosamente y a cada placa se añadieron 25 ml de medio completo y posteriormente las células se incubaron hasta su uso.

Ejemplo 3: Ensayos de unión

[0417] Se sometió a ensayo la capacidad de los compuestos de la invención para unirse a una preparación de membrana del clon receptor serotoninérgico 5-HT2A usando un ensayo de unión con radioligando. Resumiendo, con un vector de expresión pCMV, que contenía un receptor 5-HT2A humano (para la secuencia de receptor véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.541.209, SEC ID Nº: 24), se transfectaron células COS de manera transitoria.

A. Preparación de preparaciones de membranas en crudo para ensayos de unión a radioligando.

[0418] Las células COS7 transfectadas con receptores serotoninérgicos 5-HT2A humanos recombinantes se cultivaron durante 48 horas post-transfección, se recogieron, se lavaron con solución salina tamponada con fosfato 4 (PBS) enfriada con hielo, pH 7,4 y después se centrifugaron a 48.000 g durante 20 minutos a 4 ºC. A continuación, el sedimento celular se resuspendió en tampón de lavado que contenía HEPES 20 mM, pH 7,4 y EDTA 0,1 mM, se homogeneizó en hielo usando un politrón Brinkman y se volvió a centrifugar a 48.000 g durante 20 minutos a 4 ºC. Después, el sedimento resultante se resuspendió en HEPES 20 mM, pH 7,4, se homogeneizó en hielo y se

centrifugó (48.000 g durante 20 minutos). Los sedimentos de membrana en crudo se conservaron a -80ºC hasta su uso para los ensayos de unión a radioligando.

[0419] Se realizaron ensayos de unión a radioligando para el receptor serotoninérgico 5-HT2A humano, usando como radioligando, el agonista de 5-HT2A [125I]DOI. Para definir la unión no especifica, en todos los ensayos de usó DOI 10 !M. Para los estudios de unión competitiva, se usó [125I]DOI 0,5 nM y los compuestos se ensayaron sobre un intervalo de 0,01 nM a 10 !M. Los ensayos se realizaron en un volumen total de 200 !l en placas de filtro de 96 pocillos GF/C de Perkin Elmer en tampón de ensayo (Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, EDTA 0,5 mM, MgCl2 5 mM y pargilina 10 !M). Los ensayos de incubación se realizaron durante 60 minutos a temperatura ambiente y finalizaron por filtración rápida a presión reducida de la mezcla de reacción sobre filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C previamente impregnados en PEI al 0,5% usando un colector celular Brandell. Después los filtros se lavaron varias veces con tampón de lavado enfriado con hielo (Tris-HCl 50 mM, pH 7,4). Después las placas se secaron a temperatura ambiente y se realizó el recuento en un contador de centelleo Wallac MicroBeta. En la TABLA B se muestran determinados compuestos de la presente invención y sus valores de actividad correspondientes.

Tabla B

Compuesto Nº

Ensayo de unión con DOI CI50 (nM)

9

46

10

10

17

4

[0420] En este ensayo, algunos otros compuestos de la invención tuvieron valores de actividad que variaban de aproximadamente 10 !g a aproximadamente 1 nM.

Ejemplo 4: Ensayos de agregación plaquetaria humana in vitro

[0421] La capacidad de los compuestos de la invención para agregar plaquetas humanas se sometió a ensayo. Los ensayos de agregación se realizaron usando un agregrómetro Chrono-Log Optical modelo 410. Se extrajo sangre humana (�100 ml) de donantes humanos en Vacutainers de vidrio que contenían citrato sódico al 3,8% (parte superior de color azul claro) a temperatura ambiente. Se aisló plasma rico en plaquetas (PRP) por centrifugación a 100 g durante 15 minutos a temperatura ambiente. Después de eliminar la capa de PRP acuosa, se preparó plasma pobre en plaquetas (PPP) por centrifugación a alta velocidad a 2.400 g durante 20 minutos. Las plaquetas se contaron y su concentración se estableció a 250.000 células/!l por dilución con PPP. Los ensayos de agregación se realizaron según las especificaciones del fabricante. Brevemente, una suspensión de PRP 450 !l se agitó en una cubeta de vidrio (1.200 rpm) y, después de establecer la línea basal, se añadió ADP 1 !M seguido de solución salina

o 5-HT 1 !M y el compuesto de interés (a concentraciones deseadas) y se registró la respuesta a la agregación. La concentración de ADP usada produce aproximadamente un 10-20% de agregación máxima. La concentración de 5-HT correspondió a la concentración en la cual se produjo máxima potenciación. El porcentaje de inhibición de la agregación se calculó a partir de la disminución máxima en la densidad óptica de los controles y de las muestras que contenían inhibidores. Solamente se evaluaron los efectos sinérgicos. En este ensayo, algunos compuestos de la invención tuvieron valores de actividad que variaban de aproximadamente 80 !M a aproximadamente 15 nM. En este ensayo, otros compuestos de la invención tuvieron valores de actividad que variaban de aproximadamente 8 !M a aproximadamente 50 nM.

Ejemplo 5: Ensayos de acumulación de Inositol Fosfato (IF)

A. Receptor 5-HT2A

[0422] La capacidad de los compuestos de la invención para activar un clon del receptor 5-HT2A se sometió ensayo usando un ensayo de acumulación IF. Brevemente, células HEK293 se transfectaron transitoriamente con un vector de expresión pCMV que contenía un receptor 5-HT2A humano (para la secuencia de receptor véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.541.209, SEC ID Nº: 24). Puede realizarse un ensayo de acumulación de IF como se describe más adelante en la parte C.

B. Receptor 5-HT2A constitutivamente activo

[0423] La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir un clon del receptor 5-HT2A constitutivamente activo se sometió a ensayo usando un ensayo de acumulación de IF. Brevemente, con un vector de expresión pCMV que contenía un receptor 5-HT2A humano constitutivamente activo (para la secuencia de receptor véase la Patente de Estados Unidos Nº 6.541.209, SEC ID Nº: 30) se transfectaron células HEK293 de manera transitoria. El receptor 5-HT2A humano constitutivamente activo contiene el receptor 5-HT2A descrito en la parte A, con la excepción del bucle intracelular 3 (IC3) y la cola citoplasmática se sustituyen por ADNc INI 5-HT2C humano correspondiente. Puede realizarse un ensayo de acumulación de IF como se describe más adelante en la parte C.

C. Protocolo de ensayo de acumulación de IF

[0424] Un día después de las transfecciones, el medio se eliminó y las células se lavaron con PBS 5 ml seguido de aspiración cuidadosa. Después, las células se sometieron a digestión con tripsina con 2 ml de tripsina al 0,05% durante 20-30 s seguido de la adición de 10 !l de medio calentado finamente triturado para disociar las células y se añadieron cuidadosamente 13 ml más de medio calentado. Después, se realizó el recuento celular y a placas tratadas con poli-D-lisina estériles de 96 pocillos se añadieron 55.000 células. Se dejó que las células se uniesen durante seis horas de incubación a 37 ºC en una incubadora con CO2 al 5%. Después, el medio se aspiró cuidadosamente y se añadieron 100 !l de medio calentado sin inositol más 3H-inositol 0,5 !Ci a cada pocillo y las placas se incubaron durante 18-20 h a 37 ºC en una incubadora con CO2 al 5%.

[0425] Al día siguiente, el medio se aspiró cuidadosamente y después se añadieron 0,1 ml de medio de ensayo que contenía medio sin inositol/sin suero, pargilina 10 !M, cloruro de litio 10 mM y compuesto de ensayo a las concentraciones indicadas. Las placas se incubaron durante 3 horas a 37 ºC y después los pocillos se aspiraron cuidadosamente. Después, se añadieron 200 !l de ácido fórmico 0,1 M enfriado con hielo a cada pocillo. Después, las placas se congelaron a -80ºC hasta su posterior procesamiento. Las placas congeladas se descongelaron durante una hora y el contenido de los pocillos (aproximadamente 220 !l) se puso sobre 400 !l de resina de intercambio iónico lavada (AG 1-X8) que contenía una placa de Filtración Multi-Screen y se incubó durante 10 min seguido de filtración a presión reducida. La resina se lavó nueve veces con 200 !l de agua y después se eluyeron inositoles fosfato tritiados (IF, IF2 e IF3) en una placa colectora mediante la adición de 200 !l de formato amónico 1M seguido de una incubación adicional de 10 minutos. Después, el eluyente se transfirió a viales de centelleo de 20 ml, y se añadieron 8 ml de cóctel de centelleo Super Mix o Hi-Safe y en un contador de centellero Wallac 1414 se realizó el recuento de los viales durante 0,5-1 min.

Ejemplo 6: Eficacia en ratas de los compuestos de la invención en la atenuación de hipolocomoción inducida por DOI.

[0426] En este ejemplo, la actividad agonista inversa de los compuestos de la invención se sometió a ensayo para determinar si estos compuestos podrían atenuar la hipolocomoción inducida por DOi en ratas en un nuevo entorno. DOI es un fuerte agonista del receptor 5-HT2A/2C que atraviesa la barrera hematoencefálica. A continuación se describe brevemente el protocolo convencional utilizado:

Animales:

[0427] En todos los ensayos se utilizaron ratas Sprague-Dawley macho que pesaban entre 200-350 g. Se introdujeron de tres a cuatro ratas en una jaula.

Compuestos:

[0428] (R)-DOI HCl (C11H16INO2.HCl) se obtuvo de Sigma-Aldrich y se disolvió en solución salina al 0,9%. Los compuestos de la invención se sintetizaron en Arena Farmacéutica Inc., San Diego, CA y se disolvieron en PEG400 al 100%. Se inyectó DOI por vía subcutánea (s.c.) a un volumen de 1 ml/kg, mientras que los compuestos de la invención se administraron por vía oral (p.o.) a un volumen de 1 ml/kg.

Procedimiento:

[0429] Para todas las mediciones de actividad su usó el “Control Motor” (Hamilton-Kinder, Poway, CA). Este aparato registra lecturas utilizando fotohaces de infrarrojo.

[0430] El ensayo de la actividad locomotora se realizó durante el ciclo de luz entre las 9 a.m. y las 4 p.m. Antes de comenzar el ensayo se permitió que los animales se aclimatasen durante 30 minutos a la sala de ensayo.

[0431] En la determinación de los efectos de los compuestos de la invención sobre la hipoactividad inducida por DOI, a los animales se les inyectó primero vehículo o el compuesto de la invención (1-10 mg/kg) en sus jaulas vivienda. Veinticinco minutos después, se inyectó solución salina o DOI (1 mg/kg sal). Diez minutos después de la administración de DOI, los animales se colocaron en el aparato de actividad y la actividad trasera se midió durante 10 minutos.

Estadísticas y resultados:

[0432] Los resultados (actividad trasera total durante 10 minutos) se analizaron por el ensayo de la t. Un valor P < 0,05 se consideró significativo. Como se muestra en la Figura 6, el compuesto 18 atenuó la hipolocomoción inducida por DOI en ratas. Además, como se muestra en la Figura 7, el compuesto 19 también atenuó la hipolocomoción inducida por DOI en ratas.

Ejemplo 7: Estudios de ocupación del receptor 5-HT2A serotoninérgico en monos

[0433] En este ejemplo, puede medirse la ocupación del receptor 5-HT2A de un compuesto de la invención. El estudio puede realizarse en monos Rhesus usando PET y 18F-altaserina.

Radioligando:

[0434] El radioligando PET usado para los estudios de ocupación es 18F-altaserina. La radiosíntesis de 18Faltaserina se consigue en actividades muy específicas y es adecuada para radiomarcar receptores 5-HT2A in vivo (véase, Staley et al., Nucl. Med. Biol., 28: 271-279 (2001) y referencias citadas en su interior). Los temas de control de calidad (pureza química y radioquímica, especificidad, actividad, estabilidad, etc.) y la unión apropiada del radioligando se verificaron en cortes de cerebro de rata antes de su uso en experimentos PET.

Dosis y formulaciones farmacológicas:

[0435] Brevemente, el compuesto radiofarmacéutico se disolvió en solución salina estéril al 0,9%, pH aproximadamente 6-7. Los compuestos de la invención se disolvieron en una mezcla de PEG 400 al 60% y solución salina estéril al 40% el mismo día del experimento PET.

[0436] Los estudios de ocupación de 5-HT2A serotoninérgico en seres humanos se describieron para M100,907 (Grunder et al., Neuropsy Neuropsychopharmacology, 17:175-185 (1997) y Talvik-Lofti et al., Psychopharmacology,

148: 400-403 (2000)). La elevada ocupación de los receptores 5-HT2A se había indicado para diversas dosis orales (las dosis estudiadas variaban de 6 a 20 mg). Por ejemplo, se describió una ocupación de > 90% para una dosis de 20 mg (Talvik-Lofti et al., citado anteriormente), que se traduce a aproximadamente 0,28 mg/kg. Por lo tanto puede esperarse que una dosis intravenosa (i.v.) de 0,1 a 0,2 mg/kg de M100,907 probablemente proporcione una alta ocupación del receptor. En estos estudios puede usarse una dosis de 0,5 mg/kg del compuesto de la invención.

Experimentos PET:

[0437] El mono se anestesió usando quetamina (10 mg/kg) y se mantuvo usando isoflurano del 0,7 al 1,25%. Típicamente, el mono tenía dos vías i.v. en cada brazo. Una vía i.v. se usó para administrar el radioligando, mientras que la otra vía se usó para extraer muestras de sangre para obtener datos farmacocinéticos del radioligando así como de fármacos no marcados. Generalmente, a medida que se administraba el radioligando se extraían muestras de sangre rápidas que después se reducían al final de la exploración. Se extrajo un volumen de sangre de aproximadamente 1 ml por momento, que se centrifugó y se realizó el recuento de una parte del plasma para determinar radioactividad en la sangre.

[0438] Se realizó un estudio de control inicial para medir las densidades iniciales del receptor. Las exploraciones PET del mono se realizaron en un intervalo de tiempo de al menos dos semanas. El compuesto no marcado de la invención se administró por vía intravenosa, se disolvió en PET 400 al 80%: solución salina estéril del 40%.

Análisis de datos PET:

[0439] Los datos PET se analizaron usando cerebelo como región de referencia y usando el método de región de volumen de distribución (DVR). Este método se ha aplicado para el análisis de datos PET de 18F-altanserina en estudios con primates no humanos y con seres humanos (Smith et al., Synapse, 30: 380-392, (1998)).

Ejemplo 8: El efecto en ratas de los compuestos de la invención y zolpidem en la energía delta.

[0440] En este ejemplo, el efecto de los compuestos de la invención sobre el sueño y el estado de vigilia pudieron compararse con el fármaco de referencia zolpidem. Los fármacos se administraron durante la mitad del periodo de luz (periodo de inactividad).

[0441] Brevemente, los compuestos de la invención se sometieron a ensayo con respecto a sus efectos sobre los parámetros del sueño y se compararon con zolpidem (5,0 mg/kg, Sigma, St. Louis, MO) y control con vehículo (Tween 80 al 80%, Sigma, St. Louis, MO). Se empleó un diseño de mediciones repetido en el cual cada rata recibía siete dosificaciones individuales por sonda oral. La primera y séptima dosificación eran vehículos y de la segunda a la sexta eran los compuestos de ensayo y zolpidem administrados en orden contra-equilibrado. Dado que todas las dosificaciones se administraron cuando las ratas estaban conectadas al aparato de registro, se empleó gas CO2 al 60%/O2 al 40% para la sedación con luz durante el proceso de sonda oral. Las ratas se recuperaron completamente 60 segundos después del procedimiento. Entre las dosificaciones transcurría un mínimo de tres días. Para ensayar el efecto de los compuestos sobre la consolidación del sueño, la dosificación se produjo durante la mitad del periodo inactivo normal de las ratas (6 horas después de encender las luces). La dosificación típicamente se produjo entre las 13:15 y las 13:45 usando una anotación de 24 horas. Todas las soluciones de dosificación se prepararon recientes el día de la dosificación. Después de cada dosificación, los animales se registraban ininterrumpidamente hasta que se apagaban las luces al día siguiente (aproximadamente 30 horas).

Registro de animales y procedimientos quirúrgicos

[0442] Los animales se instalaron en jaulas en una sala que registraba una temperatura controlada en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 (con luz a las 7:00 am) y disponían de agua y alimento a discreción. Un ordenador controlaba ininterrumpidamente la temperatura ambiente (24 ± 2ºC), la humedad (humedad relativa 50 ± 20%) y las condiciones de luz. Los fármacos se administraron por sonda oral como se ha descrito anteriormente, con un mínimo de 3 días entre las dosificaciones. Diariamente se observaba a los animales según las directrices del NIH.

[0443] Se prepararon ocho ratas Wistar macho (300 ± 25 g; Charles River, Wilmington, MA) con implantes de registro crónico para registros continuados de electroencefalograma (EEG) y electromiograma (EMG). Bajo anestesia con isoflurano (1-4%), el pelo se rasuró desde la parte superior del cráneo y la piel se desinfectó con Betadine y alcohol. Se realizó una incisión dorsal en la línea media, se cauterizó el músculo temporal retraído y el cráneo y cuidadosamente se limpió con una solución de peróxido de hidrógeno al 2%. Se implantaron tornillos de acero inoxidable (nº 000) en el cráneo y actuaron como electrodos epidurales. Los electrodos EEG se colocaron bilateralmente a +2,00 mm AP desde el bregma y 2,00 mm ML y a -6,00 mm AP y 3,00 mm ML. Electrodos de alambre multicadena de acero inoxidable trenzados se suturaron bilateralmente en los músculos del cuello para registrar el EMG. Los electrodos EMG y EEG se soldaron a un conector con cabezal que se fijó al cráneo con acrílico dental. Las incisiones se cerraron con sutura (seda 4-0) y se administraron antibióticos por vía tópica. El dolor se calmó con un analgésico de larga duración (buprenorfina) administrado una vez por vía intramuscular después de la operación. Después de la cirugía, cada animal de colocó en una jaula limpia y se observó hasta su recuperación. Antes de realizar el estudio se permitió que los animales se recuperasen durante un mínimo de una semana después de la operación.

[0444] Para los registros del sueño, los animales se conectaron mediante un cable y un conmutador contraequilibrado a un sistema de recogida de datos Neurodata modelo 15 (Grass-Telefactor, West Warwick, RI). Se dejó que los animales se aclimatasen durante un periodo de al menos 48 horas antes de iniciar el experimento y conectarse al aparato de registro ininterrumpidamente durante el experimento, salvo para reemplazar los cables dañados. Las señales EEG y EMG amplificadas se digitalizaron y se almacenaron en un ordenador usando el programa informático SleepSign (Kissei Comtec, Irvine CA).

Análisis de los datos:

[0445] Los datos EEG y EMG se puntuaron visualmente en iteraciones de 10 segundos para el estado de vigilia (W), REMS, NREMS. Los datos puntuados se analizaron y se expresaron como tiempo consumido en cada estado por media hora. La duración del episodio de sueño y la cantidad de episodios de cada estado se calcularon en bines horarios. Un “episodio” consiste en un mínimo de dos iteraciones consecutivas de un estado determinado. La energía delta del EEG (0,5-3,5 Hz) en NREMS también se analizó en bines horarios. Los espectros de EEG durante NREMS se obtuvieron fuera de línea con un algoritmo de transformación rápida de Fourier en todas las iteraciones sin artefactos. La energía delta se normalizó con respecto a la energía delta promedio en NREMS entre las 23:00 y 1:00, momento en el cual la energía delta es normalmente más baja.

[0446] Los datos se analizaron usando medidas repetidas ANOVA. Los datos de la fase con luz y sin luz se analizaron por separado. Se analizó tanto el efecto de tratamiento en cada rata como el tiempo por efecto del tratamiento en cada rata. Dado que se realizaron dos comparaciones, es necesario un valor mínimo de P < 0,025 para análisis post hoc. Cuando a partir de ANOVA se encontró significación estadística, se realizaron ensayos de la t comparando todos los compuestos con vehículo y los compuestos de ensayo con zolpidem.

[0447] Los expertos en la técnica reconocerán que pueden realizarse diversas modificaciones, adiciones, sustituciones y variaciones a los ejemplos ilustrativos expuestos en la presente memoria sin alejarse del espíritu de la invención y por lo tanto se consideran dentro del ámbito de la invención. Todas las referencias de los documentos indicadas anteriormente, incluyendo, pero sin limitación, publicaciones impresas y solicitudes de patente provisionales y regulares se incorporan en la presente memoria por referencia en su totalidad.

Claims (35)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un compuesto seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ia) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos e hidratos de los mismos:

   5 en la cual:

   cada uno de R1, R2, R3, R4 y R5 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6,

   10 alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro y sulfonamida; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida,

   15 carboxi, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C6, heteroarilo y heterociclilo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, alquilo C1-C3, arilo, carboxamida, alcoxi C1-C3, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7; y

   20 cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, acilo C1-C6, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alcoxicarbonilamino C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfinilo C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, alquilureilo C1-C6, amino, carbo-alcoxi C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, cicloalquilcarbonilo C3-C7, dialquilamino C2-C8, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalquilsulfinilo C1-C6, haloalquilsulfonilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,

   25 hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en los que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.
2. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre

   H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, arilo, aril-alquilenilo C1-C4, carbo-alcoxi C1-C6, 30 carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C7, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo e hidroxilo.
3. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que cada uno de R1 y R2 se selecciona independientemente entre H, metilo, t-butilo, fenilo, ciano, trifluorometilo, cloro y bromo.

   35 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es H; y R2 es ciano, cloro o bromo.
4. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 y R2 son ambos H.

5. 6.

   Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 se selecciona 40 independientemente entre H, metilo, metoxi y bromo.

6. 7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que cada uno de R3, R4 y R5 es H.

7. 8.

   Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que cada uno de R6 y R7 se selecciona 45 independientemente entre H y metilo.

8. 9.

   Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que R6 y R7 son ambos H.

9. 10.

   Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que:

   50 cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C3, arilo, alcoxi C1-C3, cicloalquilo C3-C7, haloalquilo C1-C3, halógeno e hidroxilo; o R8 y R9 considerados juntos, forman oxo; o R8 y R9, junto con el átomo al que están ambos enlazados, forman un anillo cicloalquilo C3-C7.

10. 11.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que R8 y R9 son ambos H.

11. 12.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde R8 y R9 forman juntos oxo.

12. 13.

    Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de R10, R11, R12 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, aciloxi C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, alquilamino C1-C6, dialquilamino

    5 C2-C8, alquilcarboxamida C1-C6, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, amino, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3-C6, dialquilcarboxamida C2-C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, halógeno, heteroarilo, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo, sulfonamida y ácido sulfónico; en el que dicho grupo fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 halógenos.

    10 14. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que cada uno de R10, R11, R12 , R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.

    15 15. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en el que:

    R10 y R12 son ambos F; y cada uno de R11, R13 y R14 es H.

    20 16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de Fórmula (Ic) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

    25 en la que:

    R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C6, arilo y haloalquilo C1-C6; R2 se selecciona entre H, ciano y halógeno; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y halógeno; o

    30 R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre H y halógeno.
13. 17. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ic) y sales

    farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos: 35

    en la que:

    40 R1 se selecciona entre H, metilo, t-butilo, fenilo y trifluorometilo; R2 se selecciona entre H, ciano, cloro y bromo; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R12 y R14 se selecciona independientemente entre H, fluoro y cloro.

    45 18. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ie) y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

    en la que:

    5 cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre H y alquilo C1-C3; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y halógeno; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, alcoxi C1-C6, alquilo C1-C6, dialquilamino C2-C8, alquilsulfonamida C1-C6, alquilsulfonilo C1-C6, carboxamida, carboxi, ciano, cicloalquilo C3

    10 C6, haloalcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, heteroarilo, halógeno, heterociclilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.
14. 19. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre los compuestos de la Fórmula (Ie) y sales

    farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos: 15

    en la que:

    20 R6 y R7 son ambos H; cada uno de R8 y R9 se selecciona independientemente entre H y F; o R8 y R9 forman juntos oxo; y cada uno de R10, R11, R12, R13 y R14 se selecciona independientemente entre H, metilo, metoxi, dimetilamino, -NHSO2CH3, metilsulfonilo, carboxamida, carboxi, ciano, ciclohexilo, flúor, cloro, trifluorometoxi, difluorometoxi,

    25 trifluorometilo, morfolin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, tien-2-ilo, hidroxilo, nitro, fenilo y ácido sulfónico.
15. 20. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado entre los siguientes compuestos y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos o hidratos de los mismos:

    30 (4-(2,4-difluorofenetil)piperazin-1-il)(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)metanona.
16. 21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

    35 22. Un proceso para preparar una composición que comprende la mezcla de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. 23. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento del

    organismo humano o animal por terapia. 40
18. 24. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.
19. 25. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de 45 un trastorno del sueño.

20. 26.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, para su uso en un método de tratamiento de una disomnia.

21. 27.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de insomnio.

22. 28.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de una parasomnia.

23. 29.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para aumentar el sueño de ondas lentas.

24. 30.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para mejorar la consolidación del sueño.

25. 31.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método para mejorar el mantenimiento del sueño.

26. 32.

    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en un método de tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.

27. 33.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno mediado por 5-HT2A.

28. 34.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

29. 35.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una disomnia.

30. 36.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de insomnio.

31. 37.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una parasomnia.

32. 38.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para aumentar el sueño de ondas lentas.

33. 39.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para mejorar la consolidación del sueño.

34. 40.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para mejorar el mantenimiento del sueño.

35. 41.

    El uso de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una afección asociada con la agregación plaquetaria.