CN102264354B

CN102264354B - 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物

Info

Publication number: CN102264354B
Application number: CN200980152821.4A
Authority: CN
Inventors: 李.A.西尔维; 马龙.V.卡洛斯; 保罗.马福伊德; 单芸; 威廉.L.贝茨三世; 迪姆.W.吉文三世; 瑞安.M.哈特; Z.J.邵
Original assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Arena Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2008-10-28
Filing date: 2009-10-27
Publication date: 2015-03-25
Anticipated expiration: 2029-10-27
Also published as: LT2364142T; CN104739829B; CY1120216T1; WO2010062323A2; US20220160681A1; WO2010062323A3; US20200397753A1; SI2364142T1; HRP20180589T1; EP2364142B1; CN102264354A; DK2364142T3; HUE036506T2; CN104784173A; US10117851B2; US20110207791A1; US20160067216A1; PL2364142T3; CA2741731A1; EP2364142A2

Abstract

本发明涉及5-HT_2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请披露的组合物可用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持和改善睡眠质量，及用于治疗失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠和非复苏睡眠等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。

Description

用于治疗5-HT2A5-羟色胺受体相关障碍的5-HT2A5-羟色胺受体调节剂组合物

技术领域

本发明涉及5-HT_2A5-羟色胺受体调节剂的某些组合物及其制备方法。本申请所披露的组合物可用于增加慢波睡眠(slow wave sleep)、改善睡眠巩固(sleep consolidation)、改善睡眠维持(sleep maintenance)和改善睡眠质量(sleep quality)，并且可用于治疗失眠症(insomnia)及相关睡眠障碍(sleep disorders)、睡眠失调(dyssomnias)、异态睡眠(parasomnias)和非复苏睡眠(nonrestorative sleep)等。本申请披露的组合物还可用于治疗血小板凝集(platelet aggregation)、冠状动脉疾病(coronary artery disease)、心肌梗塞(myocardial infarction)、短暂性缺血发作(transient ischemic attack)、心绞痛(angina)、中风(stroke)、心房纤颤(atrial fibrillation)、血栓形成(thrombosis)、哮喘或其症状(asthma or symptoms thereof)、焦虑或其症状(agitation or symptoms thereof)、行为障碍(behavioral disorders)、药物诱发的精神病(drug induced psychosis)、兴奋型精神病(excitative psychosis)、杜雷特氏综合征(Gilles de la Tourette′s syndrome)、躁狂症(manic disorder)、器质性或NOS型精神病(organic or NOS psychosis)、精神障碍(psychotic disorders)、精神病(psychosis)、急性精神分裂症(acute schizophrenia)、慢性精神分裂症(chronic schizophrenia)、NOS型精神分裂症和相关障碍(NOS schizophrenia and related disorders)、糖尿病相关病症(diabetic-related disorders)，及进行性多病灶性白质脑病(progressive multifocal leukoencephalopathy)等。

背景技术

近来已发现，某些1，3-双取代的脲化合物为5-HT_2A5-羟色胺受体的调节剂，因此可用于治疗患有与其相关的病症的患者。与5-HT_2A5-羟色胺受体相关的病症包括例如，失眠症和相关睡眠障碍、睡眠失调、异态睡眠、非复苏睡眠、血小板凝集、冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、血栓形成、哮喘或其症状、焦虑或其症状、行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特氏综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症、NOS型精神分裂症和相关障碍、糖尿病相关病症和进行性多病灶性白质脑病等。

在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2004/023488(国际公开文本WO 2005/012254)中揭示和主张所述1，3-双取代的脲化合物，并且可根据其中所述的操作进行制备。

具体而言，已发现式I化合物(在本文中称为1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲)(APD125)为特别有效的5-HT_2A5-羟色胺受体调节剂。

然而，据观察，APD125在以下水性系统的每一种中具有约10μg/mL或更低的水溶性：(a)去离子水；(b)0.01N HCl(约pH 2)；(c)磷酸盐缓冲液(约pH7)；和(d)生理盐水(约0.9％NaCl溶液)。因此，认为1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲具有极弱的水溶性并且预期其将提供极低的口服生物利用度。众所周知，通过任何途径给药的活性药物物质都必须具有一定水溶性以供全身吸收和治疗反应。具有弱溶解度的化合物通常表现出不完全或不稳定的吸收，且因此在所需剂量下产生最小反应。

认识到这些问题，现已发现在以全文引用的方式并入本文中的国际申请PCT/US2006/038267(国际公开文本WO 2007/041409)中揭示和主张的APD125的药物组合物提供了(a)相当大的溶解度；(b)医药学可接受性；(c)在产品制造过程中加工的简易性；和(d)高的口服生物利用度。具体而言，据观察，某些组合物允许制备含有极高浓度(诸如，高达约350mg/mL的浓度)APD125的药物组合物，因此使得口服较为便利，同时能够获得改良的药物动力学参数，诸如比水性悬浮液高至少两倍的生物利用度。

然而，发现APD125在25℃的溶液中有些不稳定(liable)，形成大量降解物，最主要大量的降解物为2，4-二氟苯胺(DFA)和3-(2′-甲氧基-5′-氨基苯基)-4-溴-2-甲基-2H-吡唑(如下式II所示化合物)。

本发明一方面涉及提供一种或多种下面优点的APD125的新型固体剂型：(a)与液体剂型相当的高口服生物利用度；(b)针对结晶形式的物理稳定性；及(c)优于液体剂型的化学稳定性。因此，本申请揭示的固体剂型可用于治疗某些5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍(5-HT_2A serotonin receptor-related disorders)，诸如失眠症和相关的睡眠障碍等。

制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的某些合成方法已经描述于PCT申请PCT/US2004/023880和PCT/US2006/002721中，这两篇申请均以全文引用的方式并入本文。

PCT申请PCT/US2004/023880披露了在甲苯的存在下由3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基-苯基胺和2，4-二氟苯基-异氰酸酯制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的方法(实施例5，PCT申请PCT/US2004/023880)，其中根据HPLC鉴定出存在0.9mol％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的脱溴杂质和98.2％的总纯度。尽管没有表征1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的固态性质，但是在后续的实验中发现，如实施例5(PCT申请PCT/US2004/023880)中所述的甲苯工艺观察到至少I型和II型的混合物。

PCT申请PCT/US2006/002721披露了在醇溶剂诸如甲醇和正丙醇的存在下由3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基-苯基胺和2，4-二氟苯基-异氰酸酯制备1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(实施例1-5，PCT申请PCT/US2006/002721)的方法，其得到的基本上是II型。

尽管II型被认为是热力学更稳定的多晶型，但是基于改善的药物动力学特性等，I型被鉴定为所期望的结晶形式。

发明内容

本发明一方面涉及药物组合物，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；及

b.选自PVP和coPVP的赋形剂。

本发明一方面涉及治疗个体的5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的试剂盒，其包括容器和本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

在一些实施方案中，所述个体是哺乳动物。

在一些实施方案中，所述哺乳动物为人类。

在一些实施方案中，所述药物组合物是经口、经鼻、舌下、口腔、透皮、经阴道或经直肠给药的。

在一些实施方案中，所述药物组合物是口服给药的。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗睡眠失调的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗失眠症的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗异态睡眠(parasomnia)的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于增加慢波睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于改善睡眠巩固的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于改善睡眠维持的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于改善睡眠质量的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗非复苏睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自下组：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗与血小板凝集相关的病状的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于降低个体的血块形成(blood clot formation)风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血块形成风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于降低罹患心房纤颤的个体的血块形成风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗糖尿病相关病症的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗进行性多病灶性白质脑病的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗选自下列的睡眠障碍的药物中的用途：睡眠失调、失眠症和异态睡眠。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明药物组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物的用途，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、个体内的血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压，及疼痛。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗睡眠障碍的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗睡眠失调的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗失眠症的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗异态睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于增加慢波睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于改善睡眠巩固的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于改善睡眠维持的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于改善睡眠质量的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗非复苏睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗选自下组的5-HT_2A介导的病症的方法中：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗与血小板凝集相关的病状的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于降低个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于降低血管成形术或者冠状动脉搭桥手术个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于降低罹患心房纤颤的个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗糖尿病相关病症的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗进行性多病灶性白质脑病的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗高血压的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗疼痛的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗选自下列的睡眠障碍的方法中：睡眠失调、失眠症和异态睡眠。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，其用于治疗选自下列的5-HT_2A介导的病症的方法中：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、个体内的血块形成、心房纤颤、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压，及疼痛。

本发明一方面涉及制备本发明药物组合物的方法，本发明药物组合物包含：

b.选自PVP和coPVP的赋形剂；

该方法包括：在混料器中混合1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.约0.1mg～500mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；及

b.PVP、甲基纤维素，或者它们的混合物。

本发明另一方面涉及组合物，其包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型和少于0.9mol％的1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)脲。

本发明一方面涉及治疗个体的5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗睡眠障碍的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗睡眠失调的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗失眠症的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗异态睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于增加慢波睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于改善睡眠巩固的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于改善睡眠维持的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于改善睡眠质量的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗非复苏睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物中的用途，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自下组：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗与血小板凝集相关的病状的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于降低个体的血块形成风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于降低血管成形术或冠状动脉搭桥手术个体的血块形成风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于降低罹患心房纤颤的个体的血块形成风险的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗糖尿病相关病症的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗进行性多病灶性白质脑病的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗高血压的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗选自下列的睡眠障碍的药物中的用途：睡眠失调、失眠症和异态睡眠。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的药物中的用途。

本发明一方面涉及本发明组合物在制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的药物的用途，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、个体内的血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压，及疼痛。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于通过疗法来治疗人体或动物体的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗睡眠障碍的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗睡眠失调的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗失眠症的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗异态睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于增加慢波睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于改善睡眠巩固的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于改善睡眠维持的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于改善睡眠质量的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗非复苏睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗选自下组的5-HT_2A介导的病症的方法中：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗与血小板凝集相关的病状的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于降低个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于降低血管成形术或者冠状动脉搭桥手术个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于降低罹患心房纤颤的个体的血块形成风险的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗糖尿病相关病症的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗进行性多病灶性白质脑病的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗高血压的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗疼痛的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗选自下列的睡眠障碍的方法中：睡眠失调、失眠症和异态睡眠。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量，或者治疗非复苏睡眠的方法中。

本发明一方面涉及本发明组合物，其用于治疗选自下列的5-HT_2A介导的病症的方法中：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、个体内的血块形成、心房纤颤、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压，及疼痛。

本文所揭示的本发明这些和其它方面将随着专利揭示的进行而更为详细地予以说明。

附图说明

图1展示猴子在口服湿法制粒片剂(组成：30mg APD125I型或II型，其与PVP之比为1∶8)或者软胶胶囊(SGC，组成：40mg APD125于 [1∶1]中，剂量调整至30mg)之后的APD125血浆暴露值。

图2展示猴子在口服湿法制粒片剂(组成：10mg APD125I型∶PVP[1∶8])或者SGC(组成：10mg APD125于 [1∶1]中)之后的APD125血浆暴露值。

图3展示10-mg和30-mg APD125I型湿法制粒片剂与10-mg和40-mgSGC的猴子PK暴露结果。

图4展示湿法制粒基于I型片剂的1月和3月PXRD结果。PXRD图案显示在这两个时间点这些样品基本上由I型构成。

图5展示湿法制粒基于II型片剂的1月和3月PXRD结果。PXRD图案显示在这两个时间点这些样品基本上由II型构成。

图6展示用研钵和研杵研磨1分钟、5分钟和10分钟之前和之后的微粉化APD125I型的PXRD图案。PXRD图案显示这些样品都基本上由I型构成。

图7展示在2kp、5kp和10kp下压制的APD125I型及作为比较的未压制I型的PXRD图案。PXRD图案显示这些样品都基本上由I型构成。.

图8展示I型的0.5％w/w甲基纤维素水溶液在室温和40℃下16天之后的PXRD图案。PXRD图案显示这些样品已经基本上转化为II型。

图9展示I型在仅仅水中的糊剂在室温和40℃下24h之后的PXRD图案。PXRD图案显示这些样品已经基本上转化为II型。

图10展示湿法制粒I型片剂共混物无水混合后t＝0和与水(50％w/w)混合后t＝0及在室温和40℃存储24h时的PXRD图案。PXRD图案显示各样品基本上由I型构成。

图11展示I型湿法制粒片剂共混物与水(50％w/w)混合后t＝0、24h、7天和21天室温存储后的PXRD图案。PXRD图案显示t＝0、24h和7天时样品基本上由I型构成，而t＝21天时样品已经基本上转化为II型。

图12展示基于PVP的直接压制I型片剂(含有0％w/w、2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素)和基于coPVP的直接压制I型片剂(含有5％w/w甲基纤维素)与水(50％w/w)混合后t＝0时的PXRD图案。PXRD图案显示各样品基本上由I型构成。

图13展示基于PVP的直接压制I型片剂(含有0％w/w、2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素)和基于coPVP的直接压制片剂(含有5％w/w甲基纤维素)与水(50％w/w)混合后在40℃存储24h后的PXRD图案。PXRD图案显示含有0％甲基纤维素的样品已经基本上转化为II型，而所有其它样品基本上由I型构成。

图14展示基于PVP的直接压制I型片剂(含有0％w/w、2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素)和基于coPVP的直接压制片剂(含有5％w/w甲基纤维素)与水(50％w/w)混合后在40℃存储1周后的PXRD图案。PXRD图案显示含有2％甲基纤维素的样品已经基本上转化为II型，而所有其它样品基本上由I型构成。

图15展示基于PVP的直接压制I型片剂(含有5％w/w和8％w/w甲基纤维素)和基于coPVP的直接压制I片剂(含有5％w/w甲基纤维素)与水(50％w/w)混合后在40℃存储1个月之后的PXRD图案。PXRD图案显示含有PVP和 5％甲基纤维素的样品基本上由I型构成，而含有PVP和8％甲基纤维素的样品已部分转化为II型，含有coPVP的样品已基本上转化为II型。注：片剂PXRD数据采集扫描窗口减小为两个较小的区6.5°～8°2θ和11.8°～13.3°2θ以减少总的样品分析时间，同时保持区分I型与II型的能力。

图16展示猴子口服10mg直接压制(干式)片剂之后APD125/Pvp比对APD125血浆暴露的影响。

图17展示猴子口服含有APD125∶PVP(1∶8)或者APD125∶coPVP(1∶8)的10mg直接压制(干式)片剂之后PVP和coPVP对APD125血浆暴露的影响。

图18展示猴子口服直接压制片剂(组成：40mg APD125I型∶PVP[1∶8]，含有2％w/w甲基纤维素)或者SGC(组成：40mg APD125于 [1∶1]中)之后APD125血浆暴露。

图19展示Plasdone^TM S-630(coPVP)共聚物与Plasdone^TM K-29/32(PVP)均聚物的吸湿性曲线。

图20展示猴子口服含有APD125∶PVP(1∶8)或者APD125∶coPVP(1∶8)的10mg直接压制片剂之后APD125血浆暴露。

图21展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)I型的粉末X射线衍射(PXRD)图案，其通过使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以θ/θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

图22展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)I型的差式扫描量热(DSC)热分析图，其通过使用TAInstruments DSC Q1000；以10℃/min来记录。

图23展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)I型的FT拉曼光谱，其通过使用采用FT-Raman Micro-Stage附件的ThermoFisher NXR6700 FT-拉曼光谱仪(EQ1874)来记录。

图24展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)I型的热重分析(TGA)热分析图，其通过在氮气氛围中使用TA Instruments TGA Q500来记录。记录重量变化百分率与温度的函数关系。

图25展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的半乙腈溶剂化物(IV型)的图示，其基于单晶X射线衍射分析通过Mercury v.1.4.2(Build 2)产生。

图26展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的半乙腈溶剂化物(IV型)根据在约150°K获得的单晶X射线衍射结果计算的PXRD图案与从乙腈中分离出并在约298°K分析的散装IV型的PXRD图案的比较。

图27展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的乙腈溶剂化物的粉末X射线衍射(PXRD)图案，其通过使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以2θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

图28展示观察到的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲IV型转化为I型的瞬时X射线粉末衍射图案，其通过使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以2θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

图29展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的四氢呋喃溶剂化物的粉末X射线衍射(PXRD)图案，其使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以2θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

图30展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲庚烷溶剂化物的粉末X射线衍射(PXRD)图案，其使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以θ/θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

图31展示1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)II型的粉末X射线衍射(PXRD)图案，其使用PANalytical X’Pert Plus粉末X射线衍射仪以θ/θ几何；扫描角度5.0°-40.0°2θ来记录。

具体实施方式

定义

本文所用术语“5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍”和“5-HT_2A5-羟色胺受体相关疾病”分别是指个体的障碍或者疾病，其可通过5HT_2A5-羟色胺受体的调节(例如激动、拮抗或者反向激动)，例如通过向有此需要的个体给予治疗有效量的包含5HT_2A5-羟色胺受体调节剂的本发明药物组合物，得到预防、抑制、改善、治疗或者治愈。

本文所用术语“需要治疗”是指由护理者(例如在人类的情形下为医师、护士、从业护士等；在包括非人类哺乳动物的动物的情形下为兽医)所作的个体或动物需要治疗或者将从治疗中受益的判断。此判断是基于多种在护理者专业领域内的因素而作出，但是其包括所述个体或动物因用本发明化合物可治疗的疾病、病状或病症而生病或将会生病的知识。因此，本发明化合物可以保护性或预防性的方式使用；或本发明化合物可用于缓解、抑制或改善疾病、病状或病症。

本文所用术语“个体”是指任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或灵长类动物，且最优选人类。

本文所用术语“反向激动剂”是指以下部分：其结合受体的内源性形式或受体的组成性活化形式，并且抑制受体活性形式所引发的基线胞内反应，使其低于无激动剂或部分激动剂存在时观察到的活性正常基础水平，或减弱三磷酸鸟苷(GTP)与膜的结合。优选与无反向激动剂存在时的基线反应比较，在存在所述反向激动剂的情况下，所述基线胞内反应至少抑制30％，更优选至少抑制50％，且最优选至少抑制75％。

本文所用术语“治疗有效量”是指研究员、兽医、医师或其他临床医生所寻求的在组织、系统、动物、个体或人体内引起生物学或医药反应的活性化合物或医药剂的量，所述生物学或医药反应包括一种或多种下列反应：

(1)预防疾病，例如，在可能易患疾病、病状或病症但还未经历或显示所述疾病的病理或者症状的个体中预防疾病、病状或病症；

(2)抑制疾病，例如，在经历或显示疾病、病状或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、病状或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)；和

(3)改善疾病，例如，在经历或者显示疾病、病状或病症的病理或者症状的个体中改善疾病、病状或病症(即逆转病理和/或症状)。

本文所用术语“睡眠维持”是指没有持续的中断或者延长的觉醒期的睡眠能力。睡眠维持失眠症是一种入睡之后维持睡眠的障碍。它的特征是没有入睡困难的持续性中断睡眠，及睡眠连续性扰动。用于睡眠维持的参数包括但不限于睡眠开始后觉醒的时间(WASO)和觉醒的次数(NAW).

本文所用术语“睡眠质量”既指个体对睡眠是何等程度复原的和未扰动的睡眠的主观评价(经标准化调查问卷)也指源于多导睡眠描记法的一系列客观测量。标准化睡眠调查问卷的实例包括但不限于Pittsburgh睡眠质量指数(Buysse et al.，Psychiatry Research(1989)，28(2)，193-213)。睡眠质量的客观测量的实例包括但不限于非REM睡眠的量和深度，REM睡眠的量，及非REM和REM阶段的时间组织。睡眠质量的主观和客观测量未必是一致的。

本文所用术语“非复苏睡眠”是指一种睡眠障碍，其特征是个体对睡眠的主观评价是不安的、轻的，或者质量差的，即使睡眠持续时间看起来是正常的。NRS与其它症状相关，所述其它症状包括但不限于白天睡眠过多、心境不稳和认知缺损。

本文所用术语“coPVP”是指乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，CAS登记号25086-89-9。该术语可与术语copolyvidonum Plasdone^TM、共聚乙烯吡咯酮(copovidone)和共聚维酮(copolyvidone)与互换使用。coPVP具有下面的结构式：

在一些实施方案中，coPVP是以重量比6∶4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物，其中n≈1.2m。coPVP的实例包括但不限于Kollidon^TM、VA 64、Plasdone^TM S-630等。

本文所用术语“cps”意指动力粘度的单位，称为厘泊(cP)。1cP＝1毫帕斯卡秒。

本文所用术语“DFA”是指2，4-二氟苯胺，CAS登记号367-25-9，其由下式表示：

本文所用术语“HDPE”是指高密度聚乙烯。

本文所用术语“MCC”是指微晶纤维素，CAS登记号9004-34-6。该术语可与术语纤维素凝胶、结晶纤维素和E460互换使用。MCC具有下面的结构式：

其中n≈220。

MCC的实例包括但不限于Avicel^TM PH、Avicel^TM PH 102、Celex^TM、Celphere^TM、Ceolus^TM KG、Emcocel^TM、Ethispheres^TM、Fibrocel^TM、Pharmacel^TM、Tabulose^TM和Vivapur^TM。

本文所用术语“PIC(powder in capsule)”是指粉胶囊。

本文所用术语“泊洛沙姆(Poloxamer)”是指一类医药赋形剂，其包含自氧化乙烯与氧化丙烯的合成嵌段共聚物制备的单一化合物或化合物的混合物，或基本上由自氧化乙烯与氧化丙烯的合成嵌段共聚物制备的单一化合物或化合物的混合物组成。在一些实施方案中，此类赋形剂包含下式的单一化合物或下式化合物的混合物，或者基本上由下式的单一化合物或下式化合物的混合物组成：

其中，“b”每次出现时独立地为1～102的整数；“c”为1～57的整数；b+c+b为3～327；并且泊洛沙姆的平均分子量为约17500或更低。泊洛沙姆为所属领域中已知或者可由所属领域中的方法制备。多种泊洛沙姆在市面有售。泊洛沙姆的代表性实例包括(但不限于)泊洛沙姆124( L44NF)、泊洛沙姆188( F68NF)、泊洛沙姆237( F87NF)、泊洛沙姆338( F108NF)、泊洛沙姆407( F127NF)等。

本文所用术语“PVA”是指聚乙烯醇，CAS登记号9002-89-5。该术语可与术语乙烯醇聚合物互换使用。PVA具有下面的结构式：

其中n介于500与5000之间，相当于分子量范围约20,000～200,000。在一些实施方案中，PVA是高粘度的，分子量≈200,000。在一些实施方案中， PVA是中等粘度的，分子量≈130,000。在一些实施方案中，PVA是中等粘度的，分子量≈20,000。PVA的实例包括但不限于Airvol^TM、Elvanol^TM和Gohsenol^TM。

本文所用术语“PVP”是指聚乙烯吡咯烷酮。该术语可与术语E1201、聚乙烯吡咯酮(povidone)、povidonum、聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]、聚维酮(polyvidone)和1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物互换使用。PVP具有下面的结构式：

其中分子量为约2500～3,000,000。PVP的实例包括但不限于Kollidon^TM、Kollidon^TM VA 64、Plasdone^TM、Plasdone^TM K-29/32和Kollidon^TM 30。

术语“％RSD”是指相对标准偏差，其是变差系数的绝对值，表示为百分数。该术语广泛用于分析化学，以表示测定的精确度：

(数组X的标准偏差)×100/(数组X的平均值)＝相对标准偏差。

本文所用术语“SGC”是指软胶胶囊。

本文所用术语“SLS”是指十二烷基硫酸钠，其具有下面的结构式：

本文所用术语“xCMC”是指交联甲羧纤维素钠，CAS登记号74811-65-7。该术语可与术语carmellosum natricum conexum、交联羧基甲基纤维素钠和改性纤维素胶互换使用。xCMC是羧基甲基纤维素钠的交联聚合物。羧基甲基纤维素钠具有下面的结构式：

xCMC的实例包括但不限于Ac-Di-Sol^TM、Explocel^TM、Nymcel^TM ZSX、Pharmacel^TM XL、Primellose^TM、Solutab^TM和Vivasol^TM。

本文所用术语“xPVP”是指交联聚乙烯吡咯酮，CAS登记号9003-39-8，其中聚乙烯吡咯酮具有与本文所述相同的定义。该术语“xPVP”可与互换使用术语交联聚乙烯吡咯酮(crospovidone)、交联聚维酮(crospovidonum)、E1202、聚乙烯聚吡咯烷酮、PVPP、1-乙烯基-2-吡咯烷酮和1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。xPVP的实例包括但不限于PolyPlasdone^TM XL、PolyPlasdone^TMXL-10、Kollidon^TM CL和Kollidon^TM CL-M。

应理解，为清楚起见而在独立实施方案的情形下描述的本发明某些特征也可在单个实施方案中以组合方式提供。相反，为简洁起见而在单个实施方案的情形下描述的本发明各种特征也可独立提供或以任何合适的子组合方式提供。

关于本文所述各方面的实施方案的所有组合具体涵盖于本发明中，犹如各种和每一种组合各自明确地叙述于本文中，其程度使得所述组合涵盖所有可能的方面。此外，在本文所述的一些方面中包含的各实施方案的所有子组合及在本文所述的其它一些方面中包含的各实施方案的所有子组合也涵盖于本发明中，犹如各种和每一种子组合明确地叙述于本文中。

本发明药物组合物

本发明一方面涉及药物组合物，其包含：

b.选自PVP和coPVP的赋形剂。

在一些实施方案中，所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲是1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含重量比为约1∶20至约1∶1的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含重量比为约1∶10至约1∶5的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含重量比为约1∶8的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述甲基纤维素为4000cps甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含甲基纤维素，所述甲基纤维素的量为组合物总重量的约0.1wt％～10wt％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含甲基纤维素，所述甲基纤维素的量为组合物总重量的约0.5wt％～8wt％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含甲基纤维素，所述甲基纤维素的量为组合物总重量的约1wt％～5wt％。

在一些实施方案中，所述药物组合物包含甲基纤维素，所述甲基纤维素的量为组合物总重量的约2wt％。

在一些实施方案中，所述赋形剂为PVP。

在一些实施方案中，所述PVP为Plasdone^TMK-29/32PVP。

在一些实施方案中，所述PVP为Kollidon^TM30PVP。

在一些实施方案中，所述赋形剂为coPVP。

在一些实施方案中，所述coPVP为Kollidon^TMVA64coPVP。

在一些实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种选自下面的成分：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和二氧化硅。

在一些实施方案中，所述乳糖一水合物为Fast-Flo^TM316乳糖一水合物。

在一些实施方案中，所述微晶纤维素为Avicel^TM PH102微晶纤维素。

在一些实施方案中，所述交联聚乙烯吡咯酮选自PolyPlasdone^TMXL交联聚乙烯吡咯酮和Kollidon^TM CL交联聚乙烯吡咯酮。

在一些实施方案中，所述硬脂酸镁是非牛HyQual^TM 5712硬脂酸镁。

在一些实施方案中，所述二氧化硅是Cab-o-sil^TM胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的量为约40％至约0.001％，约39％至约0.001％，约38％至约0.001％，约37％至约0.001％，约36％至约0.001％，约35％至约0.001％，约34％至约0.001％，约33％至约0.001％，约32％至约0.001％，约31％至约0.001％，约30％至约0.001％，约29％至约0.001％，约28％至约0.001％，约27％至约0.001％，约26％至约0.001％，约25％至约0.001％，约24％至约0.001％，约23％至约0.001％，约22％至约0.001％，约21％至约0.001％，约20％至约0.001％，约19％至约0.001％，约18％至约0.001％，约17％至约0.001％，约16％至约0.001％，约15％至约0.001％，约14％至约0.001％，约13％至约0.001％，约12％至约0.001％，约11％至约0.001％，约10％至约0.001％，约9％至约0.001％，约8％至约0.001％，约7％至约0.001％，约6％至约0.001％，约5％至约0.001％，约4％至约0.001％，约3％至约0.001％，约2％至约0.001％，或者约1％至约0.001％，各自按组合物的总重量计。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约0.01％至约30％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约1％至约20％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约2％至约10％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约3％至约7％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约0.1％至约90％的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约5％至约80％的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约10％至约70％的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约20％至约50％的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含按组合物的总重量计含量为约40％的赋形剂。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约30％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.按组合物的总重量计含量为约0.1％至约90％的所述赋形剂；及

c.按组合物的总重量计含量为约0.1％至约10％的甲基纤维素。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约30％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约0.1％至约10％的甲基纤维素。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

a.按组合物的总重量计含量为约5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.按组合物的总重量计含量为约40％的所述赋形剂；及

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

a.按组合物的总重量计含量为约5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

b.按组合物的总重量计含量为约40％的所述赋形剂；及

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.PVP；

c.甲基纤维素；

d.乳糖一水合物；

e.微晶纤维素；

f.交联聚乙烯吡咯酮；

g.十二烷基硫酸钠；

h.硬脂酸镁；及

i.二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含；

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

b.PVP；

c.甲基纤维素；

d.乳糖一水合物；

e.微晶纤维素；

f.交联聚乙烯吡咯酮；

g.十二烷基硫酸钠；

h.硬脂酸镁；及

i.二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

b.coPVP；

c.甲基纤维素；

d.乳糖一水合物；

e.微晶纤维素；

f.交联聚乙烯吡咯酮；

g.十二烷基硫酸钠；

h.硬脂酸镁；及

i.二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

b.coPVP；

c.甲基纤维素；

d.乳糖一水合物；

e.微晶纤维素；

f.交联聚乙烯吡咯酮；

g.十二烷基硫酸钠；

h.硬脂酸镁；及

i.二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Plasdone^TM K-29/32PVP或者Kollidon^TM 30PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的4000cps甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的Fast-Flo^TM 316乳糖一水合物；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的Avicel^TM PH102微晶纤维素；

f.按组合物的总重量计含量为约4％的Kollidon^TM CL交联聚乙烯吡咯酮；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为约0.5％的HyQual^TM 5712硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为约0.25％的Cab-o-sil^TM胶体二氧化硅。

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

c.按组合物的总重量计含量为约2％的4000cps甲基纤维素；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的Avicel^TMPH102微晶纤维素；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Kollidon^TM VA 64coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的4000cps甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的Fast-Flo^TM316乳糖一水合物；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含：

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Kollidon^TM VA 64coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的4000cps甲基纤维素；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

在一些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含约0.1mg至约500mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

本发明一方面涉及适于口服的本发明药物组合物。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈片剂的形式。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈湿法制粒片剂的形式。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈粉胶囊(PIC)的形式。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴(cynomolgus monkey)口服含有约10mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的AUC_0-∞为约1.5h.μg/mL。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴口服含有约10mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的C_max为约0.23μg/mL。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴口服含有约30mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的AUC_0-∞为约5.0h.μg/mL。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴口服含有约30mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的C_max为约0.50μg/mL。

在一些实施方案中，所述药物组合物呈直接压制片剂的形式。

在一些实施方案中，所述直接压制片剂包衣有防湿层(moisture barrier)。

在一些实施方案中，所述防湿层为。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴口服含有约40mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的AUC_0-∞为约4.2h.μg/mL。

本发明一方面涉及本发明药物组合物，由此向雄性短尾猴口服含有约40mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的所述药物组合物，使得1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的C_max为约0.46μg/mL。

在一些实施方案中，所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的存在量为约10mg、约20mg、约30mg、约40mg或者约50mg。

本发明一方面涉及口服用片剂形式的本发明药物组合物，其基本上由下面物质组成：

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约10％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的重量比为约8∶1的PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

d.至少一种选自下面的成分：乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和二氧化硅；及

e.防湿层包衣；

由此向雄性短尾猴口服含有40mg剂量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的片剂形式的所述组合物之后，提供约4.2h.μg/mL的AUC_0-∞或者约0.46μg/mL的C_max。

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约10％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣；

由此向雄性短尾猴口服含有40mg剂量的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型的片剂形式的所述组合物之后，提供约4.2h.μg/mL的AUC_0-∞或者约0.46μg/mL的C_max。

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟- 苯基)-脲的重量比为约8∶1的coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣；

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的重量比为约8∶1的coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣；

a.约10mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约10mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型的重量比为约8∶1的PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型的重量比为约8∶1的coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约20mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约20mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约30mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约30mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约40mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约40mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约50mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.与所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟- 苯基)-脲的重量比为约8∶1的PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

a.约50mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

e.防湿层包衣。

本发明试剂盒

本发明一方面涉及试剂盒形式的本发明药物组合物，其使得本领域技术人员能够制备用于治疗5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的所需治疗方案。

在一些实施方案中，所述试剂盒还包括用于药物组合物的容器，诸如瓶子或者泡罩包装(blister pack)。泡罩包装是包装工业中众所周知的，并且广泛用于包装药物单位剂型(片剂、胶囊剂等)。泡罩包装通常由相对刚硬的材料的片材组成，所述片材覆盖有优选透明塑料的箔。在包装过程中，在塑料箔中形成凹槽。该凹槽具有待装入的片剂或胶囊剂的尺寸和形状。然后，将片剂或者胶囊剂置于凹槽内，所述相对刚硬的材料片材在塑料箔的与形成凹槽相反的方向上的面上密封该塑料箔。因而，片剂或者胶囊剂密封在塑料箔与所述片材之间的凹槽内。优选，所述片材的强度使得可通过在凹槽上手工施加压力而在凹槽处的片材中形成开口以从泡罩包装中取出片剂或者胶囊剂。然后，片剂或者胶囊剂可从所述开口中取出。容器的其它实例包括但不限于注射器、盒子、袋子等。在一些实施方案中，所述试剂盒包括所述药物组合物的给药说明。

在一些实施方案中，所述试剂盒包括本发明药物组合物的单一单位剂型。

在一些实施方案中，所述试剂盒还包括药物组合物的使用说明书。

制备本发明药物组合物的方法

本发明一方面涉及制备本发明药物组合物的方法，所述本发明药物组合物包含：

b.选自PVP和coPVP的赋形剂；

该方法包括在混料器中混合所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂。

b.选自PVP和coPVP的赋形剂；及

c.甲基纤维素，

该方法包括在混料器中混合所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲、所述赋形剂和所述甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述甲基纤维素为4000cps甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲为1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型。

在一些实施方案中，所述赋形剂为PVP。

在一些实施方案中，所述PVP为Plasdone^TM K-29/32PVP或者Kollidon^TM30PVP。

在一些实施方案中，所述赋形剂为coPVP。

在一些实施方案中，所述coPVP为Kollidon^TM VA 64PVP。

本发明一方面涉及制备本发明药物组合物的方法，该方法包括：

a.混合1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲、PVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅形成第一共混物；

b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及

c.将所述第一共混物与硬脂酸镁混合。

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Plasdone^TMK-29/32PVP或者Kollidon^TM 30PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为约4％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为约0.5％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为约0.25％的二氧化硅。

a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型、PVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；

b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及

c.将所述第一共混物与硬脂酸镁混合。

a.按组合物的总重量计含量为约0.01％至约5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为约4％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为约0.5％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为约0.25％的二氧化硅。

a.混合1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲、coPVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；

b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及

c.将所述第一共混物与硬脂酸镁混合。

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Kollidon^TM VA 64coPVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为约4％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为约0.5％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为约0.25％的二氧化硅。

a.混合1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型、coPVP、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物；

b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及

c.将所述第一共混物与硬脂酸镁混合。

b.按组合物的总重量计含量为约40％的Kollidon^TM VA 64co PVP；

c.按组合物的总重量计含量为约2％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为约21.25％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为约25％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为约4％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为约2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为约0.5％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为约0.25％的二氧化硅。

在一些实施方案中，制备本发明药物组合物的方法进一步包括将所述药物组合物压制成片剂的步骤。

在一些实施方案中，制备本发明药物组合物的方法进一步包括用防湿层包衣所述片剂的步骤。

在一些实施方案中，所述防湿层为。

本发明剂型

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.约0.1mg至约500mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲；及

b.选自PVP或者coPVP的赋形剂。

在一些实施方案中，所述剂型还包含甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述甲基纤维素为4000cps甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述赋形剂为Plasdone^TM K-29/32PVP或者Kollidon^TM 30PVP。

在一些实施方案中，所述赋形剂为Kollidon^TM VA 64coPVP。

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和Plasdone^TM K-29/32PVP或者Kollidon^TM 30PVP，其重量比为约1∶8；及

b.约2％4000cps甲基纤维素。

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型和Plasdone^TM K-29/32PVP或者Kollidon^TM 30PVP，其重量比为约1∶8；及

b.约2％4000cps甲基纤维素。

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲和Kollidon^TM VA 64co PVP，其重量比为约1∶8；及

b.约2％4000cps甲基纤维素。

本发明一方面涉及剂型，其包含：

a.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型和Kollidon^TM VA 64coPVP，其重量比为约1∶8；及

b.约2％4000cps甲基纤维素。

在一些实施方案中，所述剂型适于口服。

本发明一方面涉及剂型，其包含：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg，或者200mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

本发明一方面涉及剂型，其包含：1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、80mg，或者100mg的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲。

本发明结晶形式

本发明一方面涉及1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的I型及其组合物的制备。I型可通过其就例如差式扫描量热法(DSC)、粉末X射线衍射(PXRD)、IR拉曼光谱和其它固态方法而言的独特固态特征来鉴定。针对结晶形式中的水含量或溶剂含量的进一步表征可通过以下任意方法例如热重分析(TGA)、DSC等来计量。对于DSC，已知针对热事件观察到的温度将取决于温度变化速率及样品制备技术和所用具体仪器。因此，本文就DSC热分析图报道的值可变化约±4℃。本文就DSC热分析图报道的值也可变化约±20焦耳/克。在污染有1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲II型的样品中，本文就DSC热分析图报道的值可变化±20焦耳/克以上。对于PXRD，峰的相对强度可发生变化，这取决于样品制备技术、样品安装规程和所用具体仪器。另外，仪器差异和其它因素常常可影响2θ值。因此，衍射图中的峰归属可变化约±0.2°2θ。对于TGA，本文报道的特征可变化约±5℃。本文报道的TGA特征也可由于例如样品差异而变化约±2％重量变化。针对结晶形式的吸湿性的进一步表征可通过例如动态蒸气吸附(DVS)来计量。本文报道的DVS特征可变化约±5％相对湿度。本文报道的DVS特征也可变化约±5％重量变化。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的结晶形式I的物理性质总结于下表A中。

表A.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的I型的表征

在TGA数据中观察到可忽略的重量损失，这表明1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的I型为无水的非溶剂化的结晶形式。DSC热分析图还显示出熔融吸热，其中始点温度为约170℃。

本发明一方面涉及具有以下粉末X射线衍射图的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型，所述粉末X射线衍射图包括以2θ表示的位于约5.6°和约21.1°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括以2θ表示的位于约7.4°和约11.2°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括以2θ表示的位于约5.6°、约7.4°、约11.2°和约21.1°的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下X射线粉末衍射图，所述X射线粉末衍射图包括以2θ表示的位于约5.6°、约7.4°、约11.2°、约21.1°和约25.0°的峰。在其它实施方案中，所述结晶形式具有的X射线粉末衍射图基本上如图21所示，其中“基本上”是指所报道的峰可变化约±0.2°2θ且所报道的峰的相对强度也可变化。

在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中外推始点温度为约165℃至约175℃。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中外推始点温度为约170℃。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中峰值温度为约167℃至约177℃。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中峰值温度为约172℃。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中相关热流为约59焦耳/克至约69焦耳/克。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下差式扫描量热法热分析图，所述差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中相关热流为约64焦耳/克。在其它实施方案中，所述结晶形式具有的差式扫描量热法热分析图基本上如图22所示，其中“基本上”是指所报道的DSC特征可变化约±4℃且所报道的DSC特征也可变化约±20焦耳/克。

在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型具有以下拉曼光谱，所述拉曼光谱包括位于约1327cm^-1和约1657cm^-1的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下拉曼光谱，所述拉曼光谱包括位于约1327cm^-1、约1622cm^-1和约1657cm^-1的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有以下拉曼光谱，所述拉曼光谱包括位于约732cm^-1、约1327cm^-1、约1573cm^-1、约1605cm^-1、约1622cm^-1和约1657cm^-1的峰。在一些实施方案中，所述结晶形式具有的拉曼光谱基本上如图23所示。

在一些实施方案中，当通过热重分析来确定时，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型在高达约150℃的温度的重量损失为约2％或更小。在一些实施方案中，当通过热重分析来确定时，所述结晶形式在高达约150℃的温度的重量损失为约0.5％或更小。在一些实施方案中，当通过热重分析来确定时，所述结晶形式在高达约150℃的温度的重量损失为约0.1％或更小。在一些实施方案中，所述结晶形式具有的热重分析热分析图基本上如图24所示，其中“基本上”是指所报道的TGA特征可变化约±5℃且所报道的TGA特征也可变化约±2％重量变化。

在一些实施方案中，所述结晶形式具有的粉末X射线衍射图包括以2θ表示的位于约5.6°和约21.1°的峰；所述结晶形式具有的差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中外推始点温度为约165℃至约175℃；及所述结晶形式具有的拉曼光谱包括位于约1327cm^-1和约1657cm^-1的峰。

在一些实施方案中，所述结晶形式具有的粉末X射线衍射图包括以2θ表示的位于约7.4°和约11.2°的峰；所述结晶形式具有的差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中外推始点温度为约170℃；及所述结晶形式具有的拉曼光谱包括位于约1327cm^-1、约1622cm^-1和约1657cm^-1的峰。

在一些实施方案中，所述结晶形式具有的粉末X射线衍射图包括以2θ表示的位于约5.6°、约7.4°、约11.2°和约21.1°的峰；所述结晶形式具有的差式扫描量热法热分析图包括吸热，其中外推始点温度为约170℃，峰值温度为约172℃且相关热流为约64焦耳/克；所述结晶形式具有的拉曼光谱包括位于约732cm^-1、约1327cm^-1、约1573cm^-1、约1605cm^-1、约1622cm^-1和约1657cm^-1的峰；及当通过热重分析来确定时，所述结晶形式在高达约150℃的温度的重量损失为约0.5％或更小。

本发明组合物

本发明一方面涉及包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型的组合物，其中所述组合物包含少于0.9mol％(摩尔百分比)的1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)脲。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约0.1％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约1％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约5％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约10％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约15％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约20％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约30％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约40％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约50％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约60％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约70％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约80％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约90％。在一些实施方案中，1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型按重量计占所述组合物的至少约95％。

本发明一方面涉及组合物，其包含1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的I型和少于0.9mol％的1-(2，4-二氟苯基)-3-(4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基)脲且还包含可药用载体。在一些实施方案中，所述组合物被配制成用于口服给药。在一些实施方案中，所述组合物呈丸剂、胶囊剂或片剂形式。

适应症和治疗方法

除了上述5-HT_2A5-羟色胺受体活性的调节剂的有益用途外，本发明化合物据信还可用于治疗数种其它疾病和病症且改善其症状。这些疾病和病症包括但不限于下述：

1.睡眠障碍

据美国睡眠基金会(National Sleep Foundation)于2002年所作的美国睡眠普查(Sleep In America Poll)所报导，所调查的成年人中58％表示，在过去的一年里每周至少数晚会经历一种或多种失眠症状。另外，所调查的成年人中35％表示，每晚或几乎每晚都经历类似失眠的症状。

正常的睡眠周期和睡眠结构可被多种器质性原因及环境影响所打乱。依据国际睡眠障碍分类(International Classification of Sleep Disorders)，存在超过80种已公认的睡眠障碍。在这些睡眠障碍中，本发明化合物对例如下列睡眠障碍中的任一种或多种都有效(ICSD-International Classification of Sleep Disorders：Diagnostic and Coding Manual.Diagnostic Classification Steering Committee，American Sleep Disorders Association，1990)：

A.睡眠失调

a.内因性睡眠障碍：

心理生理性失眠(Psychophysiological insomnia)、睡眠状态知觉异常(Sleep state misperception)、特发性失眠(Idiopathic insomnia)、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(Obstructive sleep apnea syndrome)、中枢性睡眠呼吸暂停综合征(Central sleep apnea syndrome)、中枢性肺泡换气不足综合征(Central alveolar hypoventilation syndrome)、周期性肢体运动障碍(Periodic limb movement disorder)、不安腿综合征(Restless leg syndrome)和NOS型内因性睡眠障碍(Intrinsic sleep disorder NOS)。

b.外因性睡眠障碍：

睡眠卫生不良(Inadequate sleep hygiene)、环境性睡眠障碍(Environmental sleep disorder)、高空性失眠(Altitude insomnia)、睡眠调节病症(Adjustment sleep disorder)、睡眠不足综合征(Insufficient sleep syndrome)、设限性睡眠障碍(Limit-setting sleep disorder)、入睡相关性病症(Sleep onset association disorder)、夜食(夜饮)综合征(Nocturnal eating(drinking)syndrome)、催眠药物依赖性睡眠障碍(Hypnotic dependent sleep disorder)、兴奋剂依赖性睡眠障碍(Stimulant-dependent sleep disorder)、酒精依赖性睡眠障碍(Alcohol-dependent sleep disorder)、毒素诱发性睡眠障碍(Toxin-induced sleep disorder)和NOS型外因性睡眠障碍(Extrinsic sleep disorder NOS)。

c.昼夜节律性睡眠障碍：

时区改变(飞机时差)综合征(Time zone change(jet lag)syndrome)、倒班工作睡眠障碍(Shift work sleep disorder)、不规律的睡醒型态(Irregularsleep-wake pattern)、睡眠相位后移综合征(Delayed sleep phase syndrome)、睡眠相位前移综合征(Advanced sleep phase syndrome)、非24小时睡醒周期障碍(Non-24-hour sleep-wake disorder)和NOS型昼夜节律性睡眠障碍(Orcadian rhythm sleep disorder NOS)。

B.异态睡眠

a.唤醒障碍(Arousal Disorder)

意识不清的唤醒(Confusional arousal)、梦游症(Sleepwalking)和夜惊(Sleep terror)。

b.睡眠-觉醒转换障碍(Sleep-Wake Transition Disorder)：

节律性运动障碍(Rhythmic movement disorder)、睡惊(Sleep start)、梦呓(Sleep talking)和夜间腿部痛性痉挛(Nocturnal leg cramp)。

C.与内科/精神障碍相关的睡眠障碍

a.与精神障碍相关：

精神病、心境障碍、焦虑症、恐慌症和酒精中毒。

b.与神经性病症相关：

脑变性病症、痴呆、帕金森病、致死性家族性失眠症(Fatal familial insomnia)、睡眠相关性癫痫(Sleep-related epilepsy)、睡眠中癫痫性电持续状态(Electrical status epilepticus of sleep)和睡眠相关性头痛(Sleep-related headache)。

c.与其它内科病症相关：

昏睡病(Sleeping sickness)、夜间心脏缺血(Nocturnal cardiac ischemia)、慢性阻塞性肺病(Chronic obstructive pulmonary disease)、睡眠相关性哮喘(Sleep-related asthma)、睡眠相关性胃食道返流(Sleep-related gastroesophageal reflux)、消化性溃疡病(Peptic ulcer disease)、纤维织炎综合征(Fibrositis syndrome)、骨关节炎(Osteoarthritis)、类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis)、纤维肌痛(Fibromyalgia)和术后睡眠障碍(Post-surgical)。

丧失睡眠的影响不仅仅在于日间过度嗜睡。慢性失眠患者显示压力、焦虑、抑郁及内科疾病的程度的升高(National Institutes of Health，National Heart，Lung and Blood Institute，Insomnia Facts Sheet，Oct.1995)。初步证据显示，罹患引起睡眠显著减少的睡眠障碍可有助于增加对于因免疫抑制、心血管并发症(诸如高血压、心律不齐、中风和心肌梗塞)、葡萄糖耐受不足、肥胖增加和代谢综合征而引起的感染的易感性。本发明化合物可通过改善睡眠质量而适用于预防或缓解这些并发症。

用于大部分睡眠障碍的最常用药物种类为苯并二氮杂 (benzodiazepines)，但苯并二氮杂的不良作用清单包括日间镇静、运动协调性降低和认知损害。另外，美国国家健康协定学会在1984年关于睡眠诱导药与失眠症的研讨会(National Institutes of Health Consensus conference on Sleeping Pills and Insomnia in 1984)上已提出方针，由于在药物误用、依赖、戒断和失眠复发方面出现的问题，并不鼓励持续服用此类镇静-安眠药超过4到6周。因此，需要有一种治疗失眠且比目前所使用的药物有效和/或具有较少副作用的药物。另外，苯并二氮杂虽然用于诱发睡眠，但对维持睡眠、睡眠巩固或慢波睡眠作用极低甚至无作用。因此，目前还无法较好地治疗睡眠维持病症。

使用与本发明化合物具有相似作用机制的药物所进行的临床研究显示，就正常、健康的志愿者及患睡眠障碍和心境障碍的患者来说，无论主观还是客观上睡眠指标都有了显著改善[SharpleyA.L.，et al.，Slow Wave Sleep in Humans：Role of 5-HT_2A and 5HT_2C Receptors.Neuropharmacology，1994，Vol.33(3/4)：467-71；Winokur A.，et al.，Acute Effects ofMirtazapine on Sleep Continuity and Sleep Architecture in Depressed Patients：A Pilot Study.Soc.of Biol.Psych.，2000，Vol.48：75-78；和Landolt H.P.，et al.，Serotonin-2Receptors and Human Sleep：Effect of Selective Antagonist on EEG Power Spectra.Neuropsychopharmacology，1999，Vol.21(3)：455-66]。

一些睡眠障碍有时会与其它病状同时出现且因此所述病状可由本发明药物组合物治疗。例如但不限于，罹患心境障碍的患者通常会患有可由本发明药物组合物治疗的睡眠障碍。像本发明那样，使用一种药物来治疗两种或两种以上已存在或潜在病状会比使用两种或两种以上药物更节约成本、产生较好的顺应性并具有较少的副作用。

本发明目的是提供一种用于治疗睡眠障碍的治疗剂。本发明另一目的是提供一种可用于治疗两种或两种以上病状的药物，其中所述病状之一为睡眠障碍。如本文所描述的本发明化合物可单独使用或可与温和的睡眠引发剂(即，抗组胺)联用。

睡眠结构：

睡眠包含两种生理状态：非快速眼动(non rapid eye movement，NREM)和快速眼动(rapid eye movement，REM)睡眠。NREM睡眠由四个阶段组成，每一阶段的特征为脑波图案逐渐变慢，而较慢的脑波图案预示着较深的睡眠。所谓的δ睡眠，即第三和第四阶段NREM睡眠，是最深且最能恢复精神的睡眠类型。许多患有睡眠障碍的患者并不能充分实现第三和第四阶段的恢复性睡眠。在临床术语中，患者的睡眠模式被描述为片段化睡眠，意指所述患者睡眠时的大部分时间都在第1和第2阶段(半清醒)与清醒之间交替，而极少时间进入深度睡眠。如本文使用，术语“片断化睡眠结构”意指个体(诸如睡眠障碍患者)的大部分睡眠时间都处于NREM睡眠的第1和第2阶段即较浅睡眠期，只需有限的外部刺激即可轻易地将个体从该时期唤醒而处于清醒状态。结果，个体在整个睡眠周期中由于频繁的唤醒打断而经历反复出现的浅睡眠阶段。许多睡眠障碍都呈现片断化睡眠结构的特征。举例来说，许多抱怨睡眠不佳的老年患者很难达到长期深度、恢复精神的睡眠(NREM第3和第4阶段)，而是大部分睡眠时间都处于NREM睡眠的第1和第2阶段。

与片断化睡眠结构相比，本文所用术语“睡眠巩固”意指一种下述状态：其中处于NREM睡眠阶段(特别是处于第3和第4阶段)的次数与所述睡眠阶段的长度都有所增加，而唤醒阶段的次数和长度都有所减少。实质上，将睡眠障碍患者的睡眠结构巩固于一种下述睡眠状态：即夜间睡眠时间增加而唤醒较少。更多的时间是处于慢波睡眠(第3和第4阶段)状态而较少往返于第1和第2睡眠阶段。本发明化合物可有效巩固睡眠模式，使得先前具有片断化睡眠的患者如今可在更长且更连贯的时间段里实现恢复性δ波睡眠。

当睡眠从第1阶段进入后续阶段时，心率和血压降低，代谢率和葡萄糖消耗下降且肌肉松弛。在正常的睡眠结构中，NREM睡眠占总睡眠时间的约75-80％；第1阶段占总睡眠时间的约2-5％，第2阶段占约45-50％，第3阶段占约3-8％，第4阶段占约10-15％。睡眠开始后约90分钟时，NREM睡眠即为夜间的第一次REM睡眠阶段所代替。REM占总睡眠时间的约20-25％。与NREM睡眠相比，REM睡眠的特征为高脉搏、呼吸和血压及与活跃的清醒阶段中所见到的那些模式类似的其它生理模式。因此，REM睡眠也被称为“异相睡眠(paradoxical sleep)”。睡眠开始出现于NREM睡眠期间且健康的年轻人需要10到20分钟。NREM睡眠的四个阶段与REM相一起形成一个完整的睡眠周期，在整个睡眠持续过程中，此睡眠周期不断重复通常四或五次。睡眠的循环特性是规律的且可靠的；REM阶段在夜间每隔约90分钟出现。然而，第一次REM阶段倾向于最短，通常持续不到10分钟，而后期REM阶段却可持续长达40分钟。随着年龄的增长，由于睡眠结构的改变造成睡眠维持的削弱及睡眠质量的降低，因此就寝与睡眠开始之间的时间将增加且夜间睡眠的总量将减少。NREM(特别是第3和第4阶段)与REM睡眠都有所减少。然而，第1阶段的NREM睡眠(即最浅睡眠)会随着年龄的增长而增加。

本文所用术语“δ能量”意指在NREM睡眠期间，在0.5到3.5Hz范围内脑电图(EEG)活动的持续时间的量度且认为其是更深、更恢复精神的睡眠的量度。假定δ能量是被称为过程S的理论过程的量度且认为其与给定睡眠时期内个体所经历的睡眠量负性相关。睡眠由体内平衡机制控制；因此，一个人睡眠越少，对睡眠的驱动力就越强。据信，过程S建立于清醒阶段且在δ 能量睡眠期间得到最有效释放。δ能量是睡眠期之前过程S的大小的量度。一个人清醒的时间越长，过程S或对睡眠的驱动力就越大且因此NREM睡眠期间的δ能量越强。然而，患有睡眠障碍的个体很难达到并维持δ波睡眠且因此累积大量过程S，而在睡眠期间释放此累积的能力是有限的。临床前和临床测试的5-HT_2A激动剂模拟睡眠丧失对δ能量的影响，表明患有睡眠障碍的个体经5-HT_2A反向激动剂或拮抗剂治疗后将能获得更深、更恢复精神的睡眠。对于当前市售的药物治疗剂并未观察到这些相同的作用。另外，当前市售的用于睡眠的药物治疗剂还具有副作用，诸如宿醉效应或与γ-氨基丁酸(GABA)受体相关的成瘾。5-HT_2A反向激动剂并不靶向GABA受体且因此这些副作用并不是问题。

睡眠障碍的主观与客观判定：

存在多种方式来判定睡眠的开始、持续时间或质量(例如非恢复性或恢复性睡眠)是削弱还是改善。一种方法是患者的主观判定，例如患者在清醒时感觉困倦还是精力充沛。其它方法涉及在睡眠期间由其他人对患者进行观察，例如患者需要多长时间才能入睡、患者夜间醒来几次、患者在睡眠期间的不安定情况如何等。另一种方法是使用多导睡眠图(polysomnography)客观地测量睡眠的阶段。

多导睡眠图是在睡眠期间对多个电生理参数所作的监测且通常包括对脑电图活动、眼电图活动和肌电图活动的测量及其它测量。这些结果连同观察不仅可以测量睡眠潜伏期(入睡所需的时间量)，还可以测量睡眠连续性(睡眠与清醒的总体平衡)和睡眠巩固(δ波睡眠或恢复性睡眠占睡眠时间的百分比)，这些都可以说明睡眠质量。

存在可由多导睡眠图测量的五个截然不同的睡眠阶段：快速眼动(REM)睡眠和四个非快速眼动(NREM)睡眠阶段(第1、2、3和4阶段)。第1阶段NREM睡眠是从清醒转入睡眠的阶段且对于健康成人来说，此阶段占睡熟时间的约5％。第2阶段NREM睡眠的特征为特殊脑电图波形(睡眠梭形波和K复合波)，其占睡熟时间的约45-50％。第3和第4阶段NREM睡眠(也统称为慢波睡眠和δ波睡眠)是最深度的睡眠且占睡眠时间的约10-20％。期间出现大部分生动的梦(vivid dream)的REM睡眠占总睡眠的约20-25％。

这些睡眠阶段在夜间具有特征性时序组织。NREM第3和第4阶段往往发生于夜间的前三分之一到二分之一阶段且会对睡眠丧失作出反应而增加持续时间。REM睡眠会于夜间循环出现。每约80-100分钟就会与NREM睡眠交替出现。在接近早晨时，REM睡眠期的持续时间会增加。人类睡眠在整个一生中也会在特征上有所改变。在儿童期与青少年早期相对稳定且具有大量慢波睡眠之后，成年期睡眠的持续性与深度会降低。此降低由清醒与第1阶段睡眠的增加和第3与第4阶段睡眠的减少反映出来。

另外，本发明化合物可用于治疗以日间过度嗜睡(诸如发作性睡病)为特征的睡眠障碍。5-HT_2A5-羟色胺受体的反向激动剂使夜间的睡眠质量改善，其可减少日间的过度嗜睡。

因此，本发明另一方面涉及本发明化合物用于处置睡眠障碍的治疗用途。本发明化合物是5-羟色胺5-HT_2A受体的有效反向激动剂且因此可通过促进一种或多种下列作用来有效治疗睡眠障碍：减少睡眠开始的潜伏期(睡眠诱导的量度)、减少夜间醒来的次数和延长δ波睡眠的时间量(睡眠质量增强和睡眠巩固的量度)而不会影响REM睡眠。另外，本发明化合物可在作为单一疗法或与睡眠诱导剂(例如但不限于抗组胺药)组合治疗时有效。

选择性5-HT_2A反向激动剂1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(APD 125)在健康成人中的药效

APD125是一种潜在的和选择性5-HT_2A5-羟色胺受体反向激动剂，其是欧洲专利EP1558582中揭示的类属的成员。在1期试验中，APD125显示对于觉醒脑电图(EEG)减少惊醒的效用，其中在40-80mg时显示最大效用；在给药后2-4h观察到峰值效用。在正常志愿者的失眠症的下午打盹模型中，APD125以剂量依赖性方式增加了慢波睡眠及相关参数，该增加主要是发生在睡眠的早期过程中。这些效果以REM睡眠为代价而发生。APD125并未减少睡眠开始的潜伏期。在下午打盹模型中，APD125减少了微觉醒、睡眠阶段的转换次数、及睡眠开始后觉醒的次数。

在2期试验中，当与安慰剂相比时，用APD125治疗的患者在测量睡眠维持或在入睡后夜间维持睡眠的能力中经历统计显著的改善。所述睡眠维持测量中的改善得以实现，而没有任何限制第二天认知的效果。来自APD125的2期研究的数据与1期数据一致，并支持了进一步发展APD125用于治疗难以维持睡眠的失眠症患者。

总而言之，作为5-HT_2A5-羟色胺受体反向激动剂，APD125改善了人类睡眠巩固和维持的参数。

2.抗血小板疗法(与血小板凝集相关的病状)

抗血小板药(抗血小板剂)在处方上用于各种病状。例如，在冠状动脉疾病中，使用其来帮助有发展阻塞性血栓(例如冠状动脉血栓形成)风险的患者防止心肌梗塞或中风。

在心肌梗塞(心脏病发作)中，心肌因冠状血管阻塞而无法接收足够的富氧血液。如果在心脏病发作的同时或之后立即(优选在30分钟内)服用抗血小板剂，那么可减少对心脏的损害。

短暂性脑缺血发作(“TIA”或“小中风(mini-stroke)”)由于经过动脉的血流减小而使流到脑部的氧短暂中断，而血流减小通常由于阻塞性血块引起。已发现，抗血小板药物可有效预防TIA。

心绞痛是一种由于流到心脏某些部位的富氧血流不足(局部缺血)而引起的暂时但经常会反复发作的胸部疼痛、压迫或不适。对于罹患心绞痛的患者来说，抗血小板疗法可减小心绞痛的影响及心肌梗塞的风险。

中风是脑部无法接收充足的富氧血液的事件，通常由于血块导致脑血管阻塞引起。在高危患者中，已发现定期服用抗血小板剂可预防引起初次或二次中风的血块形成。

血管成形术是一种用于打开由血块阻塞的动脉的以导管为基础的技术。无论此程序之后是否立即进行支架置入术以保持动脉敞开，抗血小板剂都可在所述程序之后减小形成其它血块的风险。

冠状动脉搭桥手术是一种外科程序，其中从身体的其它部位取得动脉或静脉，并将其移植到堵塞的冠状动脉上，使血液绕开所述阻塞且通过新近连接的血管。在所述程序后，抗血小板剂可减小二次血块的风险。

心房纤颤是最常见类型的持续不规则心律(心律不齐)。每年约有两百万美国人受到心房纤颤的困扰。在心房纤颤中，心房(心脏上室)迅速发出电信号，其将引起心脏颤动，而不是常规收缩。因此导致异常快速且极度不规则的心跳。当心房纤颤发作后使用抗血小板剂时，其可减小心脏中血块形成并流到脑部(栓塞)的风险。

5-HT_2A5-羟色胺受体表达于血管平滑肌上且在凝固期间，由经活化的血小板所分泌的5-HT引起血管收缩及其它血小板的活化。有证据显示，5-HT_2A反向激动剂将抑制血小板凝集且因此可作为抗血小板疗法潜在用于治疗(参见Satimura，K.，et al.，Clin.Cardiol.2002Jan.25(1)：28-32；和Wilson，H.C.et al.，Thromb.Haemost.1991Sep 2；66(3)：355-60)。

5-HT_2A反向激动剂可用于治疗例如跛行或周围动脉疾病及心血管并发症(参见Br.Med.J.298：424-430，1989)，动脉血栓形成(参见Pawlak，D.et al.，Thrombosis Research 90：259-270，1998)，动脉粥样硬化(参见Hayashi，T.et al.，Atherosclerosis 168：23-31，2003)，5-羟色胺引起的血管收缩(参见Fujiwara，T.and Chiba，S.Journal ofCardiovascular Pharmacology 26：503-510，1995)，血管成形术或支架置入术之后的动脉再狭窄(参见Fujita，M.et al.，Am.Heart J.145：e16，2003)。5-HT_2A反向激动剂也可单独使用或与溶血栓治疗(例如组织型纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA))联用(参见Yamashita，T.et al.，Haemostasis 30：321-332，2000)，以提供在心肌缺血(MI)或缺血后心肌障碍之后的心脏保护(参见Muto，T.et al.，Mol.Cell.Biochem.272：119-132，2005)或避免经皮冠状动脉介入期间的缺血损伤(参见Horibe，E.Circulation Research 68：68-72，2004)等(包括其此引起的并发症)。

5-HT_2A反向拮抗剂可提高患者的脂联素循环，这表明它们也可用于使患者免于与脂联素相关的适应症例如心肌缺血再灌注损伤和动脉粥样硬化(参见Nomura et al.，Blood Coagulation and Fibrinolysis 2005，16，423-428)。

本申请揭示的5-HT_2A反向激动剂在例如且不限于上文所描述的适应症中对凝集血小板的血管收缩产物起到拮抗作用，从而能够使需要抗血小板疗法的患者的微循环得到有益改善。因此，在一些实施方案中，本发明提供减少有需要的患者的血小板凝集的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。在其它实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤或上述任何疾病的症状的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。

在其它实施方案中，本发明提供减少经历血管成形术或冠状动脉搭桥手术的患者或罹患心房纤颤的患者的血块形成风险的方法，其包括：当存在所述风险时，对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。

3.哮喘

已将5-HT(5-羟色胺)与急性哮喘的病理生理学联系到一起(参见Cazzola，M.and Matera，M.G.，Trends Pharmacol.Sci.21：201-202，2000；和De Bie，J.J.et al.，British J.Pharm.，1998，124，857-864)。本文所揭示的本发明化合物可用于治疗哮喘和治疗其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的哮喘的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。在其它实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的哮喘症状的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。

4.焦虑

焦虑是公认的伴随有一系列症状的行为综合征，所述症状包括敌意、极度兴奋、冲动控制差、紧张和不合作(参见Cohen-Mansfield J.and Billig，N.，(1986)，Agitated Behaviors in the Elderly.I.A Conceptual Review.J.Am.Geriatr.Soc.34(10)：711-721)。

焦虑常见于老年人且通常与痴呆有关，诸如由下列疾病所引起的痴呆：阿尔兹海默病(Alzheimer’s disease)、路易体症(Lewy Body)、帕金森病(Parkinson’s)和亨廷顿病(Huntington’s)，其都为神经系统的变性性疾病。影响血管的疾病(诸如中风或由脑部多次中风引起的多发梗塞性痴呆)也可诱发焦虑。阿尔兹海默病占所有痴呆的约50至70％(参见Koss E.，et al.，(1997)，Assessing patterns of agitation in Alzheimer’s disease patients with the Cohen-Mansfield Agitation Inventory.The Alzheimer’s Disease Cooperative Study.Alzheimer Dis.Assoc.Disord.11(suppl 2)：S45-S50)。

据估计，65岁以上有百分之五且80岁以上有多达百分之二十的人群受到痴呆影响；在所述患者中，近半数的人显示出行为失常，诸如焦虑、游走和突发暴力。

焦虑行为也可表现于认知正常的老年人且可由患有除痴呆以外的精神障碍的老年人表现。

在疗养院和其它辅助护理机构中，通常使用诸如氟哌啶醇(haloperidol)的抗精神病药来治疗焦虑。近来有证据显示，作用于脑部5-HT_2A5-羟色胺受体的药物具有减少患者焦虑(包括阿尔兹海默氏痴呆)的效用(参见Katz，I.R.，et al.，J.Clin.Psychiatry 1999Feb.，60(2)：107-115；和Street，J.S.，et al.，Arch.Gen.Psychiatry 2000Oct.，57(10)：968-976)。

本文所揭示的本发明化合物可用于治疗焦虑和其症状。因此，在一些实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的焦虑的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。在一些实施方案中，焦虑由除痴呆以外的精神障碍引起。在一些实施方案中，本发明提供治疗罹患痴呆的患者的焦虑或其症状的方法，其包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。在所述方法的一些实施方案中，痴呆由以下疾病引起：神经系统变性性疾病，例如且不限于阿尔兹海默病、路易体症、帕金森病和亨廷顿病；或由影响血管的疾病引起的痴呆，包括但不限于中风和多发梗塞性痴呆。在一些实施方案中，提供治疗需要治疗的患者的焦虑或其症状的方法，其中所述患者为认知正常的老年患者，所述方法包括对所述患者给予包含本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂的组合物。

5.精神分裂症和其它病症的治疗中氟哌啶醇的辅助疗法

精神分裂症是一种未知病因的精神病理病症，其通常首次出现于早期成年期且其特别之处在于多种特征、精神病症状、病程、阶段性发展及在所属领域中的社会行为和工作能力退化成低于以前达到的最高水平。特征性精神病症状为思想内容病症(重复、间断、不连贯、不真实或简单的妄想内容或迫害想法)和智力病症(缺乏关联、想入非非、不连贯甚至缺乏理解力)及感知力病症(幻觉)、情感病症(肤浅或不恰当的情感)、自我感知病症、意志和冲动病症、人际关系病症和最终的精神运动性病症(诸如紧张症)。其它症状也与所述病症相关联。(参见American Statistical and Diagnostic Handbook)。

氟哌啶醇(Haldol)是一种有效的多巴胺D₂受体拮抗剂。其在处方上广泛用于急性精神分裂症症状，并对精神分裂症的阳性症状极其有效。然而，氟哌啶醇并不能有效治疗精神分裂症的阴性症状且实际上可能诱发阴性症状及认知障碍。根据本发明一些方法，将5-HT_2A反向激动剂与氟哌啶醇同时用药可提供益处，包括能够使用较低剂量的氟哌啶醇而不损失其对于阳性症状的作用，同时也减少或消除其对阴性症状的诱发作用且延长患者下一次精神分裂事件的复发。

氟哌啶醇是用于治疗各种行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特综合征、躁狂症、精神病(器质性和NOS型)、精神障碍、精神病、精神分裂症(急性、慢性和NOS型)。其它用途包括治疗儿童自闭症、亨廷顿舞蹈病和由化疗与化疗抗体所引起的恶心和呕吐。将本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂与氟哌啶醇一起给药也可对这些适应症提供益处。

在一些实施方案中，本发明提供治疗行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特综合征、躁狂症、精神病(器质性和NOS型)、精神障碍、精神病、精神分裂症(急性、慢性和NOS型)的方法，其包括对患者给予多巴胺D₂受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。

在一些实施方案中，本发明提供治疗行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特综合征、躁狂症、精神病(器质性和NOS型)、精神障碍、精神病、精神分裂症(急性、慢性和NOS型)的方法，其包含对患者给予氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。

在一些实施方案中，本发明提供治疗儿童自闭症、亨廷顿舞蹈病或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐的方法，其包含对患者给予多巴胺D₂受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。

在一些实施方案中，本发明提供治疗儿童自闭症、亨廷顿舞蹈病或由化疗或化疗抗体引起的恶心和呕吐的方法，其包含对患者给予氟哌啶醇和本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。

在其它实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的患者的精神分裂症的方法，其包括对所述患者给予多巴胺D₂受体拮抗剂和本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。所述多巴胺D₂受体拮抗剂优选为氟哌啶醇。

多巴胺D₂受体拮抗剂的给药可与5-HT_2A反向拮抗剂的给药同时进行，或它们可于不同的时间给药。所属领域的技术人员将能够易于确定最能有效降低或消除氟哌啶醇的有害作用的适当给药方案。在一些实施方案中，氟哌啶醇与5-HT_2A反向激动剂是以单一剂型给药；而在其它实施方案中，它们是以单独剂型给药。

本发明另外提供缓解由于对罹患精神分裂症的患者给予氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的阴性症状的方法，其包括对所述患者给予如本文所揭示的5-HT_2A反向激动剂。

6.与糖尿病相关的病理

尽管高血糖症是引起诸如糖尿病外周神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)、糖尿病性肾病(diabetic nephropathy，DN)和糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy，DP)的糖尿病并发症发病的主要原因，但是一些临床研究已经暗示糖尿病患者的血浆5-羟色胺浓度的增加在疾病进展中起到作用(Pietraszek，M.H.，et al.，Thrombosis Res.1992，66(6)，765-74；及Andrzejewska-Buczko J.，et al.，Klin.Oczna.1996；98(2)，101-4)。认为5-羟色胺在血管痉挛和血小板凝集能力增加方面起到作用。改善微血管的血流能使糖尿病并发症受益。

Cameron和Cotter在Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.2003年6月；367(6)：607-14中的近期研究使用一种5-HT_2A拮抗剂实验药物AT-1015和其它非特异性5-HT_2A拮抗剂，包括利坦色林(ritanserin)和沙格雷酯(sarpogrelate)。这些研究发现所有三种药物都能对糖尿病大鼠的19.8％的坐骨神经运动传导缺陷产生显著校正(82.6-99.7％)。同样，坐骨神经神经内膜血流和隐神经感觉传导速度的44.7％和14.9％减少都得到了完全逆转。

在单独的患者研究中，评估沙格雷酯对于糖尿病性肾病的发生或进展的预防作用(Takahashi，T.，et al.，Diabetes.Res.Clin.Pract.2002年11月；58(2)：123-9)。在治疗24个月的试验中，沙格雷酯使尿液白蛋白的排泄量显著降低。

7.青光眼

局部经眼给予5-HT₂受体拮抗剂会导致猴子(Chang et al.，J.Ocul.Pharmacol.1：137-147(1985))和人类(Mastropasqua et al.，Acta.Ophthalmol.Scand.Suppl.224：24-25(1997))的眼内压(IOP)降低，这表明诸如5-HT_2A反向激动剂的类似化合物用于治疗与青光眼相关的高眼压的效用。已显示5-HT₂受体拮抗剂酮色林(ketanserin)(Mastropasqua，上文)和沙格雷酯(Takenaka et al.，Investig.Ophthalmol.Vis.Sci.36：S734(1995))显著降低青光眼患者的IOP。

8.进行性多病灶性白质脑病

进行性多病灶性白质脑病(Progressive Multifocal Leukoencephalopathy，PML)是一种免疫功能低下的患者经少突胶质细胞的机会性病毒感染所引起的致死性脱髓鞘疾病。病原体为JC病毒，即一种感染大部分未成年群体且在肾脏中产生潜在感染的普遍存在的乳多空病毒。在免疫功能低下的宿主体内，所述病毒可使少突胶质细胞再活化且增殖性感染少突胶质细胞。这一先前罕见的病状直到1984年才主要报导于罹患潜伏淋巴组织增殖性病症的人群中，因其在4％的AIDS患者中出现，故现已较为常见。患者通常呈现持续的进行性病灶性神经缺损，诸如偏瘫或视野缺损，或伴随精神状态的改变。在脑部磁共振成像(MRI)上，存在一个或多个白质病变；其在T2加权影像上为高强度而在T1加权影像上为低强度。不存在质量效应且对比增强(contrast enhancement)也很少见。可通过脑部活组织检查来确定诊断，同时通过原位杂交或免疫细胞化学展示病毒。聚合酶链反应扩增来自CSF的JC病毒序列可确定诊断而无需进行活组织检查[Antinori et al.，Neurology(1997)48：687-694；Berger and Major，Seminars in Neurology(1999)19：193-200；及Portegies，et al.，Eur.J.Neurol.(2004)11：297-304]。目前，尚无有效的疗法。AIDS患者确诊后的存活期为约3个月到5个月。

JC病毒通过受体介导的网格蛋白依赖性胞噬作用(clathrin-dependent endocytosis)进入细胞。JC病毒与人类胶质细胞(例如少突胶质细胞)结合将诱导对于由配体可诱导的网格蛋白依赖性机制引起的进入和感染至关重要的胞内信号[Querbes et al.，J.Virology(2004)78：250-256]。近来，显示5-HT_2A为人类胶质细胞上介导JC病毒通过网格蛋白依赖性胞噬作用而感染性进入的受体[Elphick et al.，Science(2004)306：1380-1383]。5-HT_2A拮抗剂(包括酮色林和利坦色林)抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。酮色林和利坦色林对于5-HT_2A具有反向激动剂活性。

已预期5-HT_2A拮抗剂(包括反向激动剂)可用于治疗PML[Elphick et al.，Science(2004)306：1380-1383]。预期用5-HT_2A拮抗剂预防性治疗HIV感染的患者会预防JC病毒传播到中枢神经系统和PML发展。预期对PML患者的积极治疗性处置将减少中枢神经系统内病毒的传播且预防脱髓鞘的另外发作。

本发明一方面涉及治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的根据本文所述的任一实施方案的化合物或药物组合物。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有淋巴组织增殖性病症。在一些实施方案中，所述淋巴组织增殖性病症为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述白血病或淋巴瘤为慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病(Hodgkin’sdisease)等。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有骨髓增殖性病症。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有癌扩散。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有肉芽肿性或炎性疾病。在一些实施方案中，所述肉芽肿性或炎性疾病为结核病或结节病。

在一些实施方案中，所述有需要的个体免疫功能低下。在一些实施方案中，所述免疫功能低下的个体具有削弱的细胞免疫力。在一些实施方案中，所述削弱的细胞免疫力包括削弱的T细胞免疫力。

在一些实施方案中，所述有需要的个体感染HIV。在一些实施方案中，感染HIV的个体具有≤200/mm³的CD4+细胞计数。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS相关综合征(ARC)。在某些实施方案中，ARC被定义为存在两次低于200/mm³的连续CD4+细胞计数和至少两种以下体征或症状：口腔毛状白斑(oral hairy leukoplakia)、复发性口腔念珠菌病(recurrent oral candidiasis)、最近6个月内体重减轻至少15磅或体重的10％、复数皮节型带状疱疹(multidermatomal herpes zoster)、连续超过14天或在30天内超过15天体温高于38.5℃或在至少30天里每天具有超过3次液体便的腹泻[例如参见Yamada et al.，Clin.Diagn.Virol.(1993)1：245-256]。

在一些实施方案中，所述有需要的个体正在经历免疫抑制疗法。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予免疫抑制剂[例如参见Mueller，Ann.Thorac.Surg.(2004)77：354-362；及Krieger and Emre，Pediatr.Transplantation(2004)8：594-599]。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予选自下组的免疫抑制剂：皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone)等)、神经钙调蛋白抑制剂(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)等)、抗增殖剂(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)等)、T细胞清除剂(例如单克隆抗体(mAb)、抗CD3免疫毒素FN18-CRM9、坎帕斯-1H(Campath-1H)(抗CD52)mAb、抗CD4mAb、抗T细胞受体mAb等)、抗IL-2受体(CD25)mAb(例如巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)等)、共刺激抑制剂(例如CTLA4-Ig、抗CD154(CD40配体)mAb等)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)和其类似物(例如15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195等)、来氟米特(leflunomide)和其类似物(例如来氟米特、FK778、FK779等)、FTY720、抗α-4-整合素单克隆抗体和抗CD45RB单克隆抗体。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物组合物以单独剂型给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物组合物以单一剂型给药。

在一些实施方案中，所述有需要的个体在器官移植后经历免疫抑制疗法。在一些实施方案中，所述器官为肝、肾、肺、心脏等[例如参见Singh et al.，Transplantation(2000)69：467-472]。

在一些实施方案中，所述有需要的个体经历风湿病的治疗。在一些实施方案中，所述风湿病为全身性红斑狼疮等。

在一些实施方案中，所述化合物或药物组合物抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。

9.高血压.

已观察到5-羟色胺在调节血管紧张性、血管舒张和肺高压方面起着重要的作用(Deuchar，G.et al.，Pulm.Pharmacol.Ther.18(1)：23-31.2005；及Marcos，E.et al.，Circ.Res.94(9)：1263-702004)。酮色林是一种5-HT_2A反向激动剂，已经显示在中暑期间防止循环休克、颅内高压和脑缺血(Chang，C.et al.，Shock 24(4)：336-3402005)；及稳定自发性高血压大鼠中的血压(Miao，C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.2003，30(3)：189-193)。米安色林(Mainserin)是一种5-HT_2A反向激动剂，已经在大鼠中显示防止DOCA盐诱发的高血压(Silva，A.Eur.J.Pharmacol.518(2-3)：152-72005)。

10.疼痛

5-HT_2A反向激动剂还有效于治疗疼痛。已经观察到沙格雷酯对在大鼠腹膜内给药之后的热诱发性疼痛和对在大鼠鞘内或腹膜内给药之后的炎性疼痛均提供显著的镇痛作用(Nishiyama，T.Eur.J.Pharmacol.516：18-22，2005)。该相同的5-HT_2A反向激动剂在人中已经显示能有效治疗与由椎间盘突出引起的坐骨神经痛相关的下腰痛、腿痛和麻木(Kanayama，M.et al.，J.Neurosurg.：Spine 2：441-446，2005)。

本发明代表性方法

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠失调的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的失眠症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的异态睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，所述睡眠障碍选自：睡眠失调、失眠症和异态睡眠，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及增加个体的慢波睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠巩固的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠维持的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠质量的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及在个体中增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量或治疗非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

在一些实施方案中，所述睡眠障碍为睡眠失调。在一些实施方案中，所述睡眠失调选自心理生理性失眠、睡眠状态知觉异常、特发性失眠、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、中枢性睡眠呼吸暂停综合征、中枢性肺泡换气不足综合征、周期性肢体运动障碍、不安腿综合征、睡眠卫生不良、环境性睡眠障碍、高空性失眠、睡眠调节障碍、睡眠不足综合征、设限性睡眠障碍、入睡相关性障碍、夜食或夜饮综合征、催眠药物依赖性睡眠障碍、兴奋剂依赖性睡眠障碍、酒精依赖性睡眠障碍、毒素诱发性睡眠障碍、时区改变(飞机时差)综合征、倒班工作睡眠障碍、不规律的睡醒型态、睡眠相位后移综合征、睡眠相位前移综合征和非24小时睡醒周期障碍。

在一些实施方案中，所述睡眠障碍为异态睡眠。在一些实施方案中，所述异态睡眠选自意识不清的唤醒、梦游症和夜惊、节律性运动障碍、睡惊、梦呓和夜间腿部痛性痉挛。

在一些实施方案中，所述睡眠障碍与内科或精神障碍相关。在一些实施方案中，所述内科或精神障碍选自精神病、心境障碍、焦虑症、恐慌症、酒精中毒、脑变性病症、痴呆、帕金森病、致死性家族性失眠症、睡眠相关性癫痫、睡眠中癫痫性电持续状态、睡眠相关性头痛、昏睡病、夜间心脏缺血、慢性阻塞性肺病、睡眠相关性哮喘、睡眠相关性胃食道返流、消化性溃疡病、纤维织炎综合征、骨关节炎、类风湿性关节炎、纤维肌痛和术后睡眠障碍。

本发明一方面涉及治疗个体的血小板凝集的方法，其包括对需要治疗的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤的方法，其包括对需要治疗的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及降低个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及涉及降低经历血管成形术或冠状动脉搭桥手术的个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及降低罹患心房纤颤的个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的哮喘的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的哮喘症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的焦虑或其症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。在一些实施方案中，所述个体为认知完好的老年个体。

本发明一方面涉及治疗罹患痴呆的个体的焦虑或其症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。在一些实施方案中，所述痴呆由神经系统变性疾病引起。在一些实施方案中，所述痴呆为阿尔兹海默病、路易体症、帕金森病或亨廷顿病。在一些实施方案中，所述痴呆由影响血管的疾病引起。在一些实施方案中，所述痴呆由中风或多发梗塞性痴呆引起。

本发明一方面涉及治疗罹患至少一种选自以下疾病的适应症的个体的方法：行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和NOS型精神分裂症，所述方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗患有儿童自闭症、亨廷顿舞蹈病或由化疗或化疗抗体所引起的恶心和呕吐的个体的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗个体的精神分裂症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗由于对罹患精神分裂症的个体给予氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的阴性症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。在一些实施方案中，多巴胺D₂受体拮抗剂或氟哌啶醇与所述组合物以单独剂型给药。

本发明一方面涉及治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

在一些实施方案中，所述糖尿病相关病症为糖尿病外周神经病变。在一些实施方案中，所述糖尿病相关病症为糖尿病性肾病。在一些实施方案中，所述糖尿病相关病症为糖尿病性视网膜病。

本发明一方面涉及治疗青光眼或具有异常眼内压的其它眼病的方法。

本发明一方面涉及治疗个体的高血压的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的疼痛的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压和疼痛，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明组合物。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有淋巴组织增殖性病症。在一些实施方案中，所述淋巴组织增殖性病症为白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述白血病或淋巴瘤为慢性淋巴细胞性白血病、霍奇金病(Hodgkin’s disease)等。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有癌扩散。

在一些实施方案中，所述有需要的个体感染HIV。在一些实施方案中，感染HIV的个体具有≤200/mm³的CD4+细胞计数。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS相关综合征(ARC)。在某些实施方案中，ARC被定义为存在两次低于200/mm³的连续CD4+细胞计数和至少两种以下体征或症状：口腔毛状白斑(oral hairy leukoplakia)、复发性口腔念珠菌病(recurrent oral candidiasis)、最近6个月内体重减轻至少2.5千克或体重的10％、复数皮节型带状疱疹(multidermatomal herpes zoster)、连续超过14天或在30天内超过15天体温高于38.5℃或在至少30天里每天具有超过3次液体便的腹泻[例如参见Yamada et al.，Clin.Diagn.Virol.(1993)1：245-256]。

在一些实施方案中，所述有需要的个体正在经历免疫抑制疗法。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予免疫抑制剂[例如参见Mueller，Ann.Thorac.Surg.(2004)77：354-362；及Krieger and Emre，Pediatr.Transplantation(2004)8：594-599]。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予选自下组的免疫抑制剂：皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone)等)、神经钙调蛋白抑制剂(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)等)、抗增生剂(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)等)、T细胞清除剂(例如 3单克隆抗体(mAb)、抗CD3免疫毒素FN18-CRM9、坎帕斯-1H(Campath-1H)(抗CD52)mAb、抗CD4mAb、抗T细胞受体mAb等)、抗IL-2受体(CD25)mAb(例如巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)等)、共刺激抑制剂(例如CTLA4-Ig、抗CD154(CD40配体)mAb等)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)和其类似物(例如15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195等)、来氟米特(leflunomide)和其类似物(例如来氟米特、FK778、FK779等)、FTY720、抗α-4-整合素单克隆抗体和抗CD45RB单克隆抗体。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物组合物以单独剂型给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物组合物以单一剂型给药。

在一些实施方案中，所述组合物抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。

需要时，本发明组合物可另外包含常规药物添加剂，诸如助表面活性剂、着色剂、调味剂、香料、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和/或增稠剂。

应注意，预期本文所述的组合物不仅用于人类，而且还用于其他非人类哺乳动物。事实上，近期在动物护理领域中取得的进展表明，可考虑使用活性剂如5-HT_2A5-羟色胺受体调节剂来治疗伴侣动物(例如猫和狗)和其他家养动物(例如牛、鸡、鱼等)的5-HT_2A5-羟色胺受体相关疾病或病症。所属领域技术人员将易于了解所述化合物于所述环境中的效用。

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠失调的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的失眠症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的异态睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的睡眠障碍的方法，所述睡眠障碍选自：睡眠失调、失眠症和异态睡眠，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及增加个体的慢波睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠巩固的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠维持的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及改善个体的睡眠质量的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及在个体中增加慢波睡眠、改善睡眠巩固、改善睡眠维持、改善睡眠质量或治疗非复苏睡眠的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的血小板凝集的方法，其包括对需要治疗的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、心绞痛、中风和心房纤颤的方法，其包括对需要治疗的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及降低个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及涉及降低经历血管成形术或冠状动脉搭桥手术的个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及降低罹患心房纤颤的个体的血块形成的风险的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的哮喘的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的哮喘症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的焦虑或其症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。在一些实施方案中，所述个体为认知完好的老年个体。

本发明一方面涉及治疗罹患痴呆的个体的焦虑或其症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。在一些实施方案中，所述痴呆由神经系统变性疾病引起。在一些实施方案中，所述痴呆为阿尔兹海默病、路易体症、帕金森病或亨廷顿病。在一些实施方案中，所述痴呆由影响血管的疾病引起。在一些实施方案中，所述痴呆由中风或多发梗塞性痴呆引起。

本发明一方面涉及治疗罹患至少一种选自以下疾病的适应症的个体的方法：行为障碍、药物诱发的精神病、兴奋型精神病、杜雷特综合征、躁狂症、器质性或NOS型精神病、精神障碍、精神病、急性精神分裂症、慢性精神分裂症和NOS型精神分裂症，所述方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗患有儿童自闭症、亨廷顿舞蹈病或由化疗或化疗抗体所引起的恶心和呕吐的个体的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗个体的精神分裂症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物和多巴胺D₂受体拮抗剂。在一些实施方案中，所述多巴胺D₂受体拮抗剂为氟哌啶醇。

本发明一方面涉及治疗由于对罹患精神分裂症的个体给予氟哌啶醇而诱发的精神分裂症的阴性症状的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。在一些实施方案中，多巴胺D₂受体拮抗剂或氟哌啶醇与所述药物组合物以单独剂型给药。

本发明一方面涉及治疗个体的糖尿病相关病症的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的高血压的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的疼痛的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的进行性多病灶性白质脑病的方法，其包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

本发明一方面涉及治疗个体的5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍的方法，所述5-HT_2A5-羟色胺受体相关障碍选自：冠状动脉疾病、心肌梗塞、短暂性缺血发作、心绞痛、中风、心房纤颤、与血小板凝集相关的病状、血块形成、糖尿病相关病症、进行性多病灶性白质脑病、高血压和疼痛，该方法包括向有此需要的个体给予治疗有效量的本发明药物组合物。

在一些实施方案中，所述有需要的个体患有癌扩散。

在一些实施方案中，所述有需要的个体感染HIV。在一些实施方案中，感染HIV的个体具有≤200/mm³的CD4+细胞计数。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS。在一些实施方案中，感染HIV的个体患有AIDS相关综合征(ARC)。在某些实施方案中，ARC被定义为存在两次低于200/mm³的连续CD4+细胞计数和至少两种以下体征或症状：口腔毛状白斑(oral hairyleukoplakia)、复发性口腔念珠菌病(recurrent oral candidiasis)、最近6个月内体重减轻至少2.5千克或体重的10％、复数皮节型带状疱疹(multidermatomal herpes zoster)、连续超过14天或在30天内超过15天体温高于38.5℃或在至少30天里每天具有超过3次液体便的腹泻[例如参见Yamada et al.，Clin.Diagn.Virol.(1993)1：245-256]。

在一些实施方案中，所述有需要的个体正在经历免疫抑制疗法。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予免疫抑制剂[例如参见Mueller，Ann.Thorac.Surg.(2004)77：354-362；及Krieger and Emre，Pediatr.Transplantation(2004)8：594-599]。在一些实施方案中，所述免疫抑制疗法包括给予选自下组的免疫抑制剂：皮质类固醇(例如泼尼松(prednisone)等)、神经钙调蛋白抑制剂(例如环孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)等)、抗增生剂(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)等)、T细胞清除剂(例如 3单克隆抗体(mAb)、抗CD3免疫毒素FN18-CRM9、坎帕斯-1H(Campath-1H)(抗 CD52)mAb、抗CD4mAb、抗T细胞受体mAb等)、抗IL-2受体(CD25)mAb(例如巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab)等)、共刺激抑制剂(例如CTLA4-Ig、抗CD154(CD40配体)mAb等)、脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)和其类似物(例如15-DSG、LF-08-0299、LF14-0195等)、来氟米特(leflunomide)和其类似物(例如来氟米特、FK778、FK779等)、FTY720、抗α-4-整合素单克隆抗体和抗CD45RB单克隆抗体。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物药物组合物以单独剂型给药。在一些实施方案中，免疫抑制剂与所述化合物或药物药物组合物以单一剂型给药。

在一些实施方案中，所述药物组合物抑制人类胶质细胞的JC病毒感染。

需要时，本发明药物组合物可另外包含常规药物添加剂，诸如助表面活性剂、着色剂、调味剂、香料、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂和/或增稠剂。

应注意，预期本文所述的药物组合物不仅用于人类，而且还用于其他非人类哺乳动物。事实上，近期在动物护理领域中取得的进展表明，可考虑使用活性剂如5-HT_2A5-羟色胺受体调节剂来治疗伴侣动物(例如猫和狗)和其他家养动物(例如牛、鸡、鱼等)的5-HT_2A5-羟色胺受体相关疾病或病症。所属领域技术人员将易于了解所述化合物于所述环境中的效用。

下面通过具体实例将更具体地描述本发明。下面的实例出于示例说明的目的而提供，并不意欲以任何方式限制本发明。本领域技术人员将易于认识到可改变或变换各种非关键性参数以得到实质相同的结果。

实施例

实施例1：药物动力学实验

一般实验说明：将雄性短尾猴(Male cynomolgus monkey)给予APD125的口服剂量与赋形剂的组合，所述剂量作为SGC(组成：10mg APD125于 [1∶1]中)中的液体、作为湿法制粒片剂(参见实施例2)、或者作为干式制粒法片剂(参见实施例7)给药。APD125剂量水平为10mg、30mg或者40mg，猴子在给药之后接受约10mL自来水。动物在给药前禁食。每个治疗组对3～6只猴子给药。在两种案例中，采用2×6交叉研究设计。在给药前(t＝0)和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h和48h通过静脉穿刺采集血样。用抗凝血剂处理血液，离心分离出血浆。将血浆样品冷冻并存储在-20℃以下以待分析。

药物动力学数据分析：使用商业软件包( Professional，5.2.版，Pharsight，Mountain View，CA；Computer System Validation report CSV-004-SM-R1)进行无区室PK分析，其中计算下列参数：

参数	定义
		t_max	观察到最高血浆浓度的时间
C_max	对应于t_max的血浆浓度
		AUC_0-∞	血浆浓度与时间关系曲线下的面积，从给药开始外推至无穷

生物分析方法：使用选择性液相色谱-串联质谱(LC/MS/MS)法分析经抗凝的雄性短尾猴血浆样品的APD125和内标。通过加入两倍组织体积的乙腈然后离心，除去血浆蛋白质。将上清液注入到配备SCIEX API 3000质谱仪的HPLC系统中。相对于内标，以阳离子MRM模式测量峰面积。通过外部校准标准物的回归分析进行定量。

实施例1.1：初步的基于湿法制粒片剂的制剂：猴子APD125血浆暴露

猴子在口服SGC或者湿法制粒片剂之后的APD125血浆暴露示于图1中。PK参数在表1中给出。经历2h至4h，出现APD125吸收至体循环，而后出现单指数末端相(mono-exponential terminal phase)。达到最高血浆浓度的时间(t_max)对于液体填充SGC而言最快，为2h。对于APD125II型和APD125I型，t_max随着片剂给药分别增大至2.7h和4h。SGC的C_max(0.953μg/mL±0.180μg/mL；剂量调整至30mg)是APD125II型的C_max(0.051μg/mL±0.007μg/mL)的19倍，是APD125I型的C_max(0.504μg/mL±0.109μg/mL)的2倍。积分血浆暴露(integrated plasma exposure，AUC_0-∞)对于SGC(4.540h.μg/mL±1.394h.μg/mL；剂量调整至30mg)和APD125I型片剂(4.998h.μg/mL±1.739h.μg/mL)最高。SGC暴露和APD125I型片剂暴露至少是APD125II型片剂暴露(0.727h.μg/mL±0.362h.μg/mL)的6倍。

表1

^a出于比较的目的，将40-mg SGC剂量调整至30mg

基于APD125II型的片剂显示比SGC差的暴露(C_max和AUC_0-∞)，因此从进一步考虑中除去。相反，基于APD125I型的片剂显示与SGC类似的暴露积分(AUC_0-∞)，C_max为SGC的近似一半，在比较基于液体和基于固体的制剂时这是不寻常的发现。然而，应注意到在较低剂量时所有的暴露参数之间存在差异。在10mg剂量时，SGC的C_max和AUC_0-∞值分别是湿法制粒片剂暴露参数的4倍和2倍，这表明片剂和SGC随着剂量降低而变得不相似(图2、图3、表2)。

表2

实施例2：湿法制粒片剂.

实施例2.1：片剂制造

使用高剪切制粒机的1升碗，将PVP、APD125、甘露醇、甲基纤维素、一半xPVP和一半SLS加入键控高剪切制粒机(key high shear granulator)中。运行旋转混合器和捣碎器将所得混合物干式混合5分钟。而后，使用移液管经由制粒机碗的盖子上的加入口缓慢加入水，同时仍然运行旋转混合器和捣碎器(chopper)。一旦功耗开始快速升高，就停止该混合过程。然后开启盖子，在视觉上和构造上检查粒料，以确保已经达到适当的湿度。将湿制粒料均匀地铺在托盘纸上，55℃烘箱干燥直至达到干燥失重(LOD)小于5％w/w。然后，将干燥的粒料通过具有圆孔筛号0.063”的研磨机。将该筛选的物质加入1-qt.混料器中，并加入另一半SLS和xPVP，然后共混5分钟。最后，加入硬脂酸镁，将混合物共混1分钟。压片进行如下：对于每个片剂(30mg)，将600mg最终混合物置于称量纸上并填充至模具(0.730”×0.365”)中。然后使用Carver压片机(Carver press)将粒料压制成片剂，从而达到硬度为约11kp。总的片剂组成在下表3中给出。

表3

成分	％(w/w)
		APD125I型或II型(微粉化)^a	5.0

PVP K-29/32	40.0
		甘露醇粉末	22.0
xPVP	30.0
		甲基纤维素	0.5
SLS	2.0
		硬脂酸镁	0.5
总计	100.0

^a对于安慰剂，用甘露醇代替APD125

实施例2.2：稳定性测试.

使用60mL的HDPE瓶(非感应密封的(non-induction sealed))，对基于湿法制粒的安慰剂、30mg的I型、和30mg的II型片剂测试在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下的稳定性。在最初时(t＝0)及在1月、3月和6月时间点进行外观、测定、DFA、溶出、卡尔-费休法水含量(除了最初时)、片剂硬度、相关物质及粉末X射线衍射(PXRD)测试。基于湿法制粒I型和II型的片剂的结果列于下表4中。基于I型和II型的片剂的最初、1月、3月和6月的溶出结果列于下表5中。3月和6月的DFA结果列于下表6中。在第1月、3月和6月时间点的卡尔-费休法水含量测定结果列于下表7中。最初(t＝0)、第1月、3月和6月片剂硬度结果列于下表8中，而最初(t＝0)、第1月、3月和6月的PXRD结果列于下表9中。在3月时间点得到的PXRD结果列于图4和图5中。

表4

表5

表6

^a3月SGC结果使用3倍均值28天数据(APD1255-mg和40-mg SGC胶囊结果，在25℃/60％RH下分别为189.3ppm和172.3ppm，在40℃/75％RH下分别为1658.2ppm和1266.5ppm)估算。

ND＝未确定

表7

^a卡尔-费休法水含量在t＝0时未进行测试

表8

表9

^a观察到I型峰强度的某些下降，但是未检测到II型。

^b对于II型片剂在第6月未进行PXRD测量。NA＝不适用

基于I型和基于II型的湿法制粒片剂显示出相似的化学稳定性(表4)，尽管不可能精确测定任一片剂制剂是否发生测定的显著下降，这部分归因于观察到显著的测定变化。例如，两种制剂在t＝0时都显示接近100％测定物，但是I型片剂在40℃/75％RH和25℃/60％RH在1月分别显示106.9％测定物和108.2％测定物。此外，由于确定水含量直至在1月时间点才加入到稳定性测试规程中，这些测定结果都未针对水含量进行校正。这是重要的，因为在40℃/75％RH基于I型的片剂的水含量从9.56％w/w增至11.99％w/w(表7)。因此，测定结果仅仅用于考察基于I型和基于II型的片剂的相对稳定性。相对于的SGC的片剂化学稳定性基于DFA形成速率进行评价。对于两种片剂制剂，在R&D稳定性研究期间观察到低的DFA形成速率(表6)，远远优于SGC。溶出(表5)结果显示随时间流逝没有显著的变化，其中II型片剂始终显示比I型片剂更慢的溶出，这与上面的猴子血浆暴露结果一致。另一方面，片剂硬度测量(表8)显示显著的变化。然而，由于片剂是手工压制而不是使用自动化设备压制，基于湿法制粒的片剂R&D稳定性硬度结果可能不能表示长期的片剂硬度稳定性。在1个月和3个月卡尔-费休法确定水含量(表7)暗示在1个月和6个月之间在40℃/75％RH下可能存在约3％w/w至约5％w/w的水摄取，这暗示某些程度的湿度控制对于未来片剂发展将是可取的。PXRD结果(表9、图4和图5)显示优良的固态剂型控制，这支持了亚稳态I型用于进一步片剂发展的潜在用途。然而，在40℃/75％RH下I型片剂6个月时PXRD结果显示I型峰强度发生一些损失。I型片剂在6个月时和40℃/75％RH的水含量为11.99％w/w(表7)，作为比较，在3个月时和40℃/75％RH的水含量为9.94％w/w；在6个月和25℃/60％RH的水含量为9.08％w/w，二者均未显示I型含量的损失，这表明12％w/w或更高的水含量可能导致I型含量的下降。因此，这些结果表明未来的I型片剂发展应集中于基于干法而不是湿法的制剂，并且应考虑努力使水摄取最小化，诸如使用防水片剂包衣。此外，在湿法制粒片剂中使用的0.5％w/w甲基纤维素载量是基于I型API稳定性结果(参见实施例5)。

实施例3：热活性监控微瓦特(MicroWatt)赋形剂相容性筛选

测试混合物的制备：将用于表10至表18中所示的9种制剂中的每一种制剂的各物质装入单独标记的60mL玻璃瓶中，手工共混(翻转)约5分钟。

表10.混合物1：APD125/PVP(1∶8)

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
甘露醇(粉末)	21.5	2.15
			PVP	40.0	4.00
xPVP	30.0	3.00
			甲基纤维素	0.5	0.05
SLS	2.0	0.20
			硬脂酸镁	1.0	0.10
总计	100.0	10.00

表11.混合物2：APD125/PVP(1∶5)

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
甘露醇(粉末)	55.0	5.50
			PVP	25.0	2.50
xPVP	12.0	1.20
			SLS	2.0	0.20
硬脂酸镁	1.0	0.10
			总计	100.0	10.00

表12.混合物3：APD125/PVP(1∶8)，磷酸二钙/MCC

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
磷酸二钙	20.0	2.00
			MCC	20.0	2.00
PVP	40.0	4.00
			xPVP	11.5	1.15
甲基纤维素	0.5	0.05
			SLS	2.0	0.20
硬脂酸镁	1.0	0.10
			总计	100.0	10.00

表13.混合物4：APD125/PVP(1∶8)，甘露醇/MCC

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
甘露醇(粉末)	20.0	2.00
			MCC	20.0	2.00
PVP	40.0	4.00
			xPVP	11.5	1.15
甲基纤维素	0.5	0.05
			SLS	2.0	0.20
硬脂酸镁	1.0	0.10
			总计	100.0	10.00

表14.混合物5：APD125/coPVP(1∶8)

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50

甘露醇(粉末)	21.5	2.15
			coPVP	40.0	4.00
xPVP	30.0	3.00
			甲基纤维素	0.5	0.05
SLS	2.0	0.20
			硬脂酸镁	1.0	0.10
总计	100.0	10.00

表15.混合物6：APD125/coPVP(1∶8)，xCMC

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
甘露醇(粉末)	21.5	2.15
			coPVP	40.0	4.00
xCMC	30.0	3.00
			甲基纤维素	0.5	0.05
SLS	2.0	0.20
			硬脂酸镁	1.0	0.10
总计	100.0	10.00

表16.混合物7：APD125/PVP(1∶8)、磷酸二钙/MCC、xCMC

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
磷酸二钙	20.0	2.00
			MCC	20.0	2.00
PVP	40.0	4.00
			xCMC	11.5	1.15
甲基纤维素	0.5	0.05
			SLS	2.0	0.20
硬脂酸镁	1.0	0.10
			总计	100.0	10.00

表17.混合物8：APD125/PVP(1∶5)、磷酸二钙/MCC，无甲基纤维素

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
磷酸二钙	27.5	2.75
			MCC	27.5	2.75
PVP	25.0	2.50
			xPVP	12.0	1.20
SLS	2.0	0.20
			硬脂酸镁	1.0	0.10
总计	100.0	10.00

表18.混合物9：APD125/PVP(1∶8)，泊洛沙姆

成分	％(w/w)	量(g)
			APD125	5.0	0.50
甘露醇(粉末)	21.5	2.15
			PVP	40.0	4.00
xPVP	30.0	3.00
			甲基纤维素	0.5	0.05
泊洛沙姆	2.0	0.20
			硬脂酸镁	1.0	0.10
总计	100.0	10.00

实验方法：制剂筛选研究在Aptuit Inc.，Kansas City，MO 64137进行。测量在40℃使用由4个量热单元(2277-201)和标准放大器组成的热活性监控系统(thermal activity monitoring，TAM)型号2277进行。使用针对Windows的 4.1版软件采集数据。在开始系列实验之前，在100μW使用静电校准方法校准各量热单元。将APD125、APD125制剂共混物、或者制剂共混物安慰剂样品称量入单独的5mL不锈钢安瓿中。各物质用量为约100mg。对照安瓿中载入约150mg的4mm硼硅玻璃球。将各安瓿置于安瓿升降器(lifter)上，置于平衡位置。在最初暂停之后，记录基线热流，然后将样品降至测量位置。在采集了足够的数据之后，使安瓿回到平衡位置，并收集最终的基线热流。对热流原始数据进行基线校正和输出，以用于进一步数据分析。

结果：9种APD125制剂共混物的结果列于下表19中。期望的结果是0净热流，其中0±约2μW/g(within about 2μW/g ofzero)的结果不能从基线噪音中区分开。考虑到这些事实，可看出制剂共混物1、4、8和9是最相容的共混物，而共混物7是最不相容的。

表19

制剂共混物	净热流输出(μW/g)
		1^a	0.87
2	-13.63
		3	8.88
4^a	-0.23
		5	-13.10
6	-8.92
		7	-62.36
8^a	-0.78
		9^a	-1.19

^a最稳定的制剂共混物

这些结果表明甘露醇(稀释剂/填料)、PVP(分散剂)、xPVP(分散剂)、甲基纤维素(APD125I型稳定剂)、泊洛沙姆(湿润剂)、硬脂酸镁(润滑剂)、磷酸二钙(稀释剂/填料)、MCC(稀释剂/填料)和SLS(湿润剂)，即在4种最稳定的共混物(即，共混物1、4、8和9)中的一种或多种共混物中使用的赋形剂适于进一步考虑用作赋形剂。本研究中使用的剩余两种赋形剂即xCMC和coPVP不在任一的上述最稳定制剂中，因此它们被认为潜在地有问题的。

实施例4：研磨和压缩对APD125I型的影响

样品制备：使用研钵和研杵研磨微粉化APD125I型，在1分钟、5分钟和10分钟时间点取样用于PXRD分析，从而评价研磨对APD125I型固态剂型的影响。在研磨之前和之后获得PXRD图。此外，每种样品使用Carver压片机在2kp、5kp和10kp下压缩微粉化APD125I型1分钟。然后从Carver 压片机中取出样品，使用研钵和研杵轻微地使其破碎，然后进行PXRD分析，以评价压缩对APD125I型固态剂型的影响。在压缩之前和之后获得PXRD图。

粉末X射线衍射：XRD测量使用配备X’Celerator RTMS检测器的Philips(PANalytical)X’Pert PRO θ/θ衍射仪(EQ 0233)并采用铜Kα辐射(在45kV和40mA运行)进行。该仪器辐射线(radius)为239.5mm，屏蔽过滤器为20mm，索勒狭缝(Soller slit)为0.04弧度，并在数据采集过程中使用镍过滤器和样品旋转器。所用的应用程序和仪器控制软件分别是X’Pert Data 2.0c版和XPERT- 1.6版。以连续模式从5°至40°(2θ)扫描样品，其中使用的步长是0.0167°(2θ)。

结果：在图6中，比较了微粉化APD125I型在用研钵和研杵研磨1分钟、5分钟和10分钟之前和之后的PXRD图的覆盖图。未观察到PXRD图的显著变化，这表明I型对于研磨/磨碎力是稳定的。在图7中，比较了APD125I型在2kp、5kp和10kp下压缩后的PXRD图与未压缩的I型的PXRD图。所有的PXRD图与APD125I型一致，尽管结晶度可能稍微降低(如相对于未压缩的对照样品，压缩样品的峰加宽和峰分辨率/强度损失所表明的那样)。

实施例5：甲基纤维素最优化

实施例5.1：测试共混物制备

实施例5.1.1：I型API在水中的淤浆

在小的闪烁瓶中，用充足的去离子水掺入152.13mg微粉化APD125I型中以制成糊剂；记录加入水的量844.60mg，使用刮勺搅拌所得混合物以获得糊剂。在最初PXRD图采集之后，将所得样品盖住，包封在锡箔中，在40℃直至第二天，这时获得第二PXRD图。

使用另一小闪烁瓶，将2.1183g微粉化APD125I型与3.3619g的0.5％w/v甲基纤维素混合以得到糊剂，在加入甲基纤维素后立即对其取样用于PXRD分析以确认初始APD125固态剂型。将闪烁瓶中剩余样品分成两部分，置于加盖、用Parafilm包封的闪烁瓶中，然后包裹在锡箔中，分别存储于40℃和室温。在最初(t＝0)、第2天和第16天时间点采集各样品的PXRD图。

实施例5.1.2：片剂颗粒在水中的淤浆

将重3.0081g并含有0.5％w/w甲基纤维素的APD125微粉化I型 /PVP(1∶8)共混物与3.71277g水混合以形成糊剂。在对糊剂取样用于采集最初PXRD图之后，将剩余糊剂分成两部分，置于加盖的、用Parafilm包封的闪烁瓶中，然后包裹在锡箔中，分别存储于40℃和室温。在最初(t＝0)、第1天、第7天和第21天时间点采集PXRD图。

实施例5.1.3：使用0％w/w、2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素制备片剂(10mg)

对于每种共混物，将原料装入(没有硬脂酸镁)玻璃瓶中，混合约5分钟。然后加入硬脂酸镁，再混合2分钟。使用Carver压片机将最终的共混物压制成标准的圆形凹状片剂(5/16”直径)，其中总片剂重量为200mg，硬度为10kp。对于每个批次的片剂，使用研钵和研杵压碎几个片剂以得到细粉末，从中取出少量样品用于PXRD分析以确认最初的APD125多晶型。将剩余的粉末称量入瓶中，加入约50％w/w去离子水。使用微量刮勺搅拌所得混合物以湿润粉末并形成糊剂。拧紧盖，将制备的样品存储于40℃烘箱中。对于各甲基纤维素载量，磨碎的片剂和水的重量列于下表20中。根据下表21中提供的时间表，采集5种片剂颗粒/水混合物的PXRD图。

表20

表21

实施例5.2：粉末X射线衍射.

PXRD测量使用配备X’Celerator RTMS检测器的Philips(PANalytical)X’Pert PRO θ/θ衍射仪(EQ 0233)并采用铜Kα辐射(在45kV和40mA运行)进行。该仪器辐射线为239.5mm，屏蔽过滤器为20mm，索勒狭缝为0.04弧度，并在数据采集过程中使用镍过滤器和样品旋转器。所用的应用程序和仪器控制软件分别是 2.0c版和 1.6版。基于API的糊剂样品以连续模式从5°至40°(2θ)进行扫描，其中使用的步长是0.0167°(2θ)，计数时间是40.005秒。片剂颗粒样品以连续模式从2°至15°(2θ)进行扫描，其中使用的步长是0.0167°(2θ)，计数时间是1063.625秒。

I型的0.5％w/w甲基纤维素水溶液在40℃下16天之后未显示转化为II型的迹象(图8)，与之成鲜明对比的是，I型在仅仅水中的糊剂在40℃下24h内转化为II型(图9)。因此，将0.5％w/w甲基纤维素加入第一APD125湿法制粒片剂以阻止I型向II型的转化。然而，甲基纤维素在片剂基质中的效用先前未进行研究过。因此，第一步，将含有0.5％w/w甲基纤维素的湿法制粒片剂共混物与50％w/w水混合以形成糊剂，在室温和40℃下存储以确定向II型的转化是否得到抑制。湿样品的最初(t＝0)和24小时PXRD图示于图10中。在24小时之后，存储在40℃的样品显示向II型的转化，而室温样品仍然是I型。如图11中所示，室温样品存储7天仍然是I型，最终在第21天转化为II型。

与混悬于水性0.5％w/w甲基纤维素的纯APD125I型(其在室温21天内未转化为II型)形成对比，片剂却显示向II型的转化。因此，决定评价更高的甲基纤维素浓度以确定向II型的转化是否更有效地得到抑制。制备含有0％w/w、2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素的基于PVP的直接压制片剂。此外，制备含有5％w/w甲基纤维素的基于coPVP的直接压制片剂。在每一种情形中，将片剂磨碎，与50％w/w水混合，然后存储在40℃，在t＝0，24h、1周和4周(1月)采集PXRD图。如图12中所示，所有样品最初都包含I型，但是到24小时时(图13)，不含甲基纤维素的样品显示向II型的转化，如先前对于0.5％w/w甲基纤维素片剂共混物所观察的那样。

在40℃下1周后，2％w/w甲基纤维素样品显示向II型的转化(图14)，而含有5％w/w和8％w/w甲基纤维素的剩余样品在1个月时开始显示向II型的转化(图15)。因此，相对于0％w/w甲基纤维素对照和先前研究的含有0.5％w/w甲基纤维素的片剂，含有2％w/w、5％w/w和8％w/w甲基纤维素的片剂显示延缓的向II型的转化。

除了保持I型之外，APD125片剂制剂研发的主要目标还有使DFA形成最少。从表25中可看出，尽管5％w/w和8％w/w甲基纤维素载量显示最佳的II型抑制，但是它们也导致相对于0％w/w甲基纤维素对照更多的DFA形成。此外，在5％w/w甲基纤维素载量时，基于coPVP的片剂显示DFA形成是基于PVP的片剂的3倍多，这表明如在TAM结果的情形中那样，作为赋形剂PVP可能比coPVP更适宜。2％w/w甲基纤维素载量提供最适化学稳定性的最佳总体平衡，同时仍保留相当的抑制II型形成的能力(图13，表25)，因此，其用作进一步片剂研发的基础。

实施例5.3：DFA测定

除了保持I型之外，APD125片剂制剂研发的主要目标还有使DFA形成最少。将4周40℃/75％RH样品从其稳定性室中取出，使其在氮气下干燥几天。然后用微量刮勺使该物质破碎，直至足够的物质可用于DFA HPLC分析。使样品以溶液形式静置4小时，然后通过离心过滤并转移至HPLC瓶中用于分析。对于所有的色谱图采用人工积分。

从表22中可看出，尽管5％w/w和8％w/w甲基纤维素载量显示最佳的II型抑制，但是它们也导致相对于0％w/w甲基纤维素对照更多的DFA形成。此外，在5％w/w甲基纤维素载量时，基于coPVP的片剂显示DFA形成是基于PVP的片剂的3倍多，这表明如在TAM结果的情形中，作为赋形剂PVP可能比coPVP更适宜。2％w/w甲基纤维素载量提供最适化学稳定性的最佳总体平衡，同时仍保留相当的抑制II型形成的能力(图13，表22)，因此，其用作进一步片剂研发的基础。

表22

实施例6：PVP/API和coPVP/API比例最佳化

实施例6.1：样品制备

称出APD125I型和PVP或者coPVP，混合得到比例1∶1、1∶3、1∶5和1∶8的API/PVP或者API/coPVP。将所得的混合物共混约5分钟，筛过40目筛，再共混约5分钟。

实施例6.2：扫描电子显微分析

用微量刮勺轻轻搅拌各样品，将小部分物质叩在一次性扫描电子显微(SEM)架(高度不超过0.5cm)上的双面胶上。轻叩SEM架以除去未黏附在双面胶上的任何松散的物质，然后将制备的样品置于SEM室中。使用FEIQuanta 200(S/N D7554-R)采集图像。

1∶1混合物显示相当量的残余APD125未涂敷到PVP颗粒上，而1∶3、1∶5和1∶8混合物的SEM图像显示类似且显著较少的残余APD125未涂敷到PVP上，这表明将大多数APD125分散到PVP上要求API∶PVP比大于1∶1但不超过1∶3。APD125未均匀地涂敷PVP颗粒，但是往往在某些区域比其它区域更稠密地粘着，这可能是由于静电变化。

对于API/coPVP共混物，观察到类似的SEM结果。此外，基于SEM图像，似乎在API∶coPVP比为1∶3或更高时观察到最少的残余APD125。

实施例6.3：猴子APD125血浆暴露-APD125I型∶PVP和APD125I型∶coPVP片剂制剂

检查了与APD125成不同比例的PVP和coPVP对猴子口服含有10mg的APD125的直接(干燥)压制片剂之后的APD125血浆暴露的影响。APD125∶PVP比为1∶1、1∶4和1∶6的APD125血浆暴露(AUC_0-∞)是相似的，分别在0.548±0.321h.μg/mL、0.575±0.379h.μg/mL和0.572±0.556h.μg/mL。然而，与APD125∶PVP比为1∶1、1∶4和1∶6相比，APD125∶PVP比为1∶8时血浆暴露(1.262±0.660h.μg/mL)增大到2倍(图16，表23)。在1∶8比例时，在直接压制片剂中用coPVP代替PVP不影响APD125暴露：APD125∶PVP， 1.262±0.660h.μg/mL；APD125∶coPVP，1.889±1.162h.μg/mL(图20，表23)。因此，最终原型片剂为基于1∶8APD125∶PVP或者1∶8APD125∶coPVP比例的制剂。

表23

实施例7：直接压制片剂

实施例7.1：APD125I型的微粉化

在300mm螺旋气流粉碎机中，以20.0kg/h的固体供料速度将APD125I型(12.5kg，粒径d₁₀为1.75μm，d₅₀为6.98μm，d₉₀为38.45μm)(Sympatec Helos湿法分散激光衍射粒度分析仪)微粉化，研磨压力为6.5±0.5巴，经过滤的氮气供料压力为10±0.5巴，产生纯度99.93％(根据HPLC峰面积)的APD125I型(11.55kg，92.4％产率)。使用Sympatec Helos湿法分散激光衍射粒度分析仪发现微粉化产品的粒度d₉₀为6.16μm。

实施例7.2：用于5％w/w甲基纤维素载量的片剂的片剂制备

根据目标片剂定量组成分配各物质。将微粉化APD125、PVP和甲基纤维素在袋中预共混，然后用40目筛手工筛选。将预混料投入2-qt.混料器中，再加入除了硬脂酸镁之外的其它剩余物质，而后共混300转(12分钟，25rpm)。最后，加入硬脂酸镁，所得混合物再共混100转(4分钟，25rpm)。使用配备两台5/16”标准圆形凹状加工装置的Piccola PLC压片机将该物质压成200mg片剂，以实现目标5-kp至8-kp的片剂硬度。

实施例7.3：用于2％w/w甲基纤维素载量的片剂的片剂制备

根据目标片剂定量组成分配各物质。向混料器中投入除了硬脂酸镁之外的所有片剂组分，而后共混300转(12分钟，25rpm)。使用Comill(配备R045筛和圆形臂旋转混合器)对所得混合物去结块，转移至混料器中，共混300转(12分钟，25rpm)。加入硬脂酸镁，而后再共混100转(4分钟，25rpm)。使用配备5/16”标准圆形凹状加工装置的Piccola PLC压片机将所得的最终混合物压制成200mg片剂(含有10mg微粉化APD125I型API)，达到目标硬度5kp至8kp。对于40mg活性片剂，使用0.730”×0.365”扁平椭圆形加工装置将最终混合物压制成800mg片剂，达到目标硬度12kp至16kp。最后，使用完全穿孔11.5”盘将所有的片剂片芯用 II Blue 85F90996进行膜包衣至5％增重。最终的片剂组成列于下表24中。

表24

NA＝不适用

实施例7.4：猴子APD125血浆暴露.

用基于湿法制粒的APD125I型10mg片剂(含有0.5％w/w甲基纤维素)进行的猴子APD125暴露研究显示其为SGC(实施例1.1)的AUC_0-∞的大致一半和C_max的四分之一。此外，使用未包衣的直接压制APD125I型10-mg片剂(含有5％w/w甲基纤维素)的猴子研究发现：直接压制片剂显示与先前对于湿法制粒片剂(实施例6.3)观察的基本相同的暴露。基于PK数据和甲基纤维素制剂稳定性结果(表22)，决定制备两种最终的、单独R&D批次的包衣直接压制片剂，其含有40mg APD125I型、2％w/w的甲基纤维素、及PVP或者coPVP。

6只猴子以2×6交叉设计方式给药。口服40mg APD125(在SGC或者干法压缩片剂中)之后的APD125血浆暴露示于图18中。药物动力学参数列于表25中。经历3h，出现APD125吸收至体循环，而后出现单指数末端相。达到最大血浆浓度的时间(t_max)对于液体填充SGC而言最快，为2.2h。t_max随着片剂给药增大至3.3h。SGC的C_max(0.850±0.462μg/mL)大约是APD125I型片剂的C_max(0.464±0.236μg/mL)的2倍。SGC和APD125I型片剂的积分血浆暴露(AUC_0-∞)是类似的，SGC为(4.395±3.122h.μg/mL)，APD125I型为(4.223±2.660h.μg/mL)。与SGC制剂相比，片剂制剂的t_max延长、C_max降低和总体暴露(AUC_0-∞)相似确证了实施例1.1(表1)中讨论的探究性制剂。

表25

从表25中可看出，40-mg剂量时APD125I型∶PVP(1∶8)包衣的直接压制片剂显示与SGC基本上相同的AUC_0-∞结果，如基于先前的湿法制粒片剂猴子PK结果所预期那样。此外，40mg片剂显示其C_max为SGC的大致一半，比SGC稍长的t_max，这也与先前湿法制粒片剂PK结果一致。

实施例7.5：R&D稳定性测试.

考察10mg和40mg的基于PVP和基于coPVP的原型APD125片剂在25℃/60％RH和40℃/75％RH的稳定性，它们容纳于具有感应密封和干燥剂的HDPE瓶中。仅在最初和8周时间点进行外观、溶出、卡尔-费休法水含量、PXRD、相关物质及片剂硬度测试。在最初、2周和4周时间点测定化合物II、DFA及相关物质。另外的片剂也存储在40℃/75％RH的敞口容器中，取出在4周时间点分析DFA和化合物II。

在8周研究期间，基于PVP的和基于coPVP的片剂制剂显示相当的总体化学稳定性，未观察到显著的APD125损失，如表26中所示测定结果说明的那样。最终的两种R&D制剂的DFA结果列于表27。

表26

NT＝未测试

表27

^aDFA检出限和定量限分别为10ppm和35ppm

NA＝不适用

ND＝未检测

如先前在甲基纤维素最佳化研究中所观察到的(表22)那样，发现基于coPVP的片剂比相应的基于PVP的片剂显示更快的DFA形成速率，这也与TAM结果相一致(实施例3)，说明coPVP具有潜在的相容性问题。有趣的是，与HDPE瓶稳定性和甲基纤维素最佳化结果(它们暗示含有coPVP的片剂显示比基于PVP的片剂更快的DFA形成)相反，敞开容器结果(表27)对于基于PVP的和基于coPVP的片剂二者显示相近的DFA形成速率。这种明显的差异可能由于水含量不同。在HDPE瓶稳定性和甲基纤维素最佳化研究中，样品中存在的水量是非常相似的，这允许更好地评价从PVP变为coPVP带来的影响。然而，如图20中所示，在敞开容器稳定性研究结果中，各样品会平衡至完全不同的水含量。在相对湿度75％时，可预期基于PVP的片剂吸收比基于coPVP的片剂显著更多的水，又由于水解是形成DFA的主要途径，因此下面的现象并非不合理：敞口容器基于PVP的片剂会开始显示较快的DFA形成，随后变得几乎与敞口容器基于coPVP的片剂相同的DFA形成。因此，可能的是，在coPVP存在下观察到的DFA形成速率相对于PVP的增大并不是coPVP的化学不相容性的结果。不同的是，在封闭系统中的固定的水含量条件下，较coPVP更吸湿性的PVP会减少可用于APD125水解的游离水的量。

如表28和表29中所示，除了敞口容器结果外，基于PVP的和基于coPVP的片剂在40℃/75％RH下8周后未显示显著的化合物II测定和溶出速率变化的迹象，这与表27中所示的DFA结果一致。PXRD结果显示所有被测样品都含有I型，这表明基于PVP的和基于coPVP的片剂均具有优良的固态形式稳定性(表30)。卡尔-费休法测定的水含量显示经历8周研究水含量基本上未变化(表31)。然而，相对于基于coPVP的片剂，观察到基于PVP的片剂具有稍高的水含量，这与PVP比coPVP更具吸湿性的事实相符(图19)。

表28

表29

表30

表31

^an＝2

实施例7.6：9个月稳定性测试

对10-mg和40-mg的基于PVP和基于coPVP的原型APD125片剂进行稳定性测试，它们包装在含或者不含干燥剂的60cc的HDPE瓶中。参见表32。

表32.测试的批次和包装

将稳定性样品存储在25℃/60％相对湿度、30℃/65％相对湿度和40℃/75％相对湿度，以检查热和湿度的影响。根据ICH Q1A(R)指南(新药物质和产品的稳定性测试)进行研究。

在存储6个月之后，停止对在无干燥剂的瓶中的片剂的稳定性测试，在存储9个月之后，仅仅进行在有干燥剂的瓶中的片剂的稳定性测试的测量。

在25℃/60％相对湿度下在有干燥剂的瓶中存储9个月之后，片剂显示较最初值增大的水含量(PVP max.+2.4％，coPVP max.+4％，安慰剂片剂max.+1.6％)。片剂在第10.5个月后再次进行测试，发现水含量低于在第9个月时的含水量。与最初值相比，在第10.5个月时的水含量为：PVPmax.+0.5％；coPVP max.+0.5％；安慰剂片剂max.+0.1％)。水含量在第9个月和第10.5个月的差异可能是由于所用的测试规程引起的。在第9个月片剂在第一天研磨但直至第二天才测量水含量。据信该延迟期间磨碎片剂从空气中吸湿。然而，在第10.5个月，片剂研磨和水含量测试在同一天进行。

在25℃/60％相对湿度下在有干燥剂的瓶中存储9个月之后，观察到片剂的破碎强度较最初值降低。10mg片剂的破碎强度降低较40mg片剂降低的更多(10mg max.＝-24N；40mg max.＝-8N)。未观察到在活性片剂与安慰剂片剂之间及在PVP制剂与coPVP制剂之间显著的差异。

在25℃/60％相对湿度下在有干燥剂的瓶中存储9个月之后，未观察到溶出速率的显著降低。

在25℃/60％相对湿度下在有干燥剂的瓶中存储9个月之后，APD125测定结果与最初条件下的APD125测定结果在相同的范围内。未观察到测定结果的明显趋势，所有的结果都合乎规格。

在25℃/60％相对湿度下在有干燥剂的瓶中存储9个月之后，检测到少量的DFA，但是所有结果都低于定量限75ppm。对于其它杂质，未观察到增多，并且所有结果都≤0.05％。

实施例8：中间体N-[4-甲氧基-3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基]乙酰胺的制备

在具有高架搅拌的400升玻璃衬里的夹套反应器中，在氮气和45～55℃内部温度下，向N-[4-甲氧基-3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)苯基]乙酰胺(25.0kg)在N，N-二甲基乙酰胺(DMA，140.5kg)中的溶液中分批加入N-溴丁二酰亚胺(NBS，19.0kg)，加入速度使得内部温度保持低于55℃。反应混合物保持为以该DMA稀释度的溶液，内部温度保持50.9℃。确定反应完成情况的对反应混合物的“进程检查(in process check)”在至少1小时的50℃搅拌之后显示反应混合物基本上不含初始原料。在将反应混合物冷却至内部温度34℃时，以可控的方式向反应器中加入水(150kg)，以保持内部温度为40-55℃。在反应淬灭期间观察到略微放热。然后将产物淤浆冷却至-5～5℃，过滤通过耐腐蚀性过滤器/干燥器。湿饼再次淤浆化，用水洗涤(2×25kg)，在完全真空(full house vacuum)下(～30英寸Hg)干燥，其中夹套温度为65℃，得到N-[3-(4溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基苯基]-乙酰胺(31.6kg，根据HPLC纯度为100％，96.1％产率)。

实施例9：中间体3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基苯胺的制备

向具有高架搅拌和氮气覆盖的400升Hastelloy夹套反应器中加入N-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基苯基]-乙酰胺(15.6kg)、二甲苯(67.1kg)、正丙醇(12.5kg)和氢氧化钠圆片(4.1kg)。加热反应混合物，并保持回流至少4小时，峰值内部温度为107℃，此时反应混合物的HPLC分析显示初始原料基本上完全脱乙酰为产物。然后将反应器冷凝器从回流转化为蒸馏设置，以除去大部分正丙醇溶剂。这通过监控反应器内容物的温度曲线和监控温度稳定(126-127℃T_内部，至多145℃T_夹套)的时刻来完成，所述温度稳定表明近乎完全除去正丙醇。将产物混合物冷却至80℃，加入水(15.6L)来从二甲苯中溶解的产物中萃取出无机物。通过加入水(11.7kg)在70-80℃重复水性萃取，进行第二次萃取以从产物溶液中除去残留的无机物。冷却至65℃时抽真空以蒸馏出初始二甲苯进料的大约40％，此时观察到沉淀析出。反应淤浆进一步冷却至40℃。分批加入环己烷(10.5L)以控制在内部温度36.6～41.1℃析出沉淀。在环己烷反溶剂加入结束时，将反应混合物冷却至-11.9℃(使产率最大)。使用过滤器/干燥器过滤出固体产物，用环己烷洗涤(2×12.2kg)，在完全真空(～30英寸Hg)下干燥，并提高内部温度至40℃，分离出3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基苯胺(12.29kg，根据HPLC纯度为100％，92％产率)。

实施例10：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟 -苯基)-脲I型的制备，直接法(化合物I)

在具有高架搅拌和氮气覆盖的200升玻璃夹套反应器(内部温度＜-10℃)中，向3-(4-溴-2-甲基-2H-甲基-3-基)-4-甲氧基苯胺(16.7kg)在乙腈(78.6kg)中的溶液中通过1微米管线内过滤器可控地加入2，4-二氟苯基-异氰酸酯(9.68kg)，加入速度相当缓慢足以避免初始原料在产物中共沉淀。在2，4-二氟苯基-异氰酸酯加入完成后于＜-10℃持续搅拌约1小时，初始原料向产物的转化基本上完成。过滤产物淤浆，用冷乙腈(26.3kg)在＜-5℃洗涤，产生产物的乙腈溶剂化物。对底部出口过滤器/干燥器施加完全真空(～30英寸Hg)，同时从顶部通氮气，从而在没有加热的情况下促进挥发性溶剂的除去。从大块材料中取样，使用IR-200湿度分析仪(Denver Instrument Company)测定LOD。时程如下所示。

样品编号	LOD％	时间(h)
			1	38.48	0
2	29.63	7
			3	20.96	13.5
4	7.28	19.5

在环境温度和完全真空(～30英寸Hg)下保持对“湿饼”进行干燥约19.5h，此时LOD为7.28％。此刻在完全真空(～30英寸Hg)下将温度升至70℃并保持11小时，得到1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(24.2kg，99.94％HPLC纯度，PXRD确定为I型，92.9％产率)。

实施例11：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲II型向1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型的转化

在具有高架搅拌和氮气覆盖的200升Hastelloy夹套反应器中，将1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(24.2kg)在回流或者接近回流(62.4℃)下溶于四氢呋喃(85.6kg)中。用THF(8.6kg)冲洗下沉淀于壁上的固体。通过管线内过滤器将该THF溶液转移至400升玻璃衬里反应器中。将该THF溶液的内部温度降至低于-5℃，向该反应器中以可控速度加入庚烷(128.5kg)，使得内部温度不超过-5℃。在低于-5℃温度下搅拌17分钟之后，将所得淤浆过滤通过Hastelloy过滤器/干燥器，用在-11℃预冷的乙腈(18.9kg)洗涤固体产物(如果没有进行乙腈洗涤，干燥产物中的庚烷水平将是约10,000ppm，这将超过ICH指导值(＜5000ppm))。对底部出口过滤器/干燥器施加完全真空(～30英寸Hg)，同时从顶部通氮气，从而在没有加热的情况下促进挥发性溶剂的除去。加热前，湿饼的挥发性溶剂含量为4.85％。在完全真空(～30英寸Hg)下70℃干燥，分离出1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(21.9kg，PXRD确定为I型，90.5％产率)。

实施例12：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的粉末X射线衍射

在具有设置在45kV和40mA的铜源、用于除去Cu Kβ辐射的Ni过滤器及X′Celerator检测器的X′Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical，Inc.)上采集粉末X射线衍射(PXRD)数据。该仪器由销售商用硅粉末标准物NIST#640c校准。当用NIST#675低角度衍射标准物进行测试时，发现该校准是准确的。通过下面方法制备PXRD扫描用样品：将几毫克化合物置于样品台上，通过用扁平的物体将称量纸压在样品上使样品尽可能平整。使用旋转样品平台(spinning-sample stage)分析样品。扫描覆盖5～40°的2θ范围。使用连续扫描模式，其中步长为0.0170°2θ。衍射数据用X′Pert Data Viewer软件1.0a版和X’Pert HighScore软件1.0b版观察和分析。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的PXRD图示于图21中。

表33.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)在5°2θ至30°2θ范围内观察到的峰

位置[°2θ]	相对强度[％]	位置[°2θ]	相对强度[％]	位置[°2θ]	相对强度[％]
						5.6^＊	100.0	15.7	5.5	24.3	2.3
7.4^＊	23.4	16.1	2.2	24.5	2.9
						7.7	9.5	16.5	1.5	25.0^＊	17.4
9.2	0.1	17.9	1.9	25.6	4.2
						9.7	0.3	18.5	5.1	26.0	4.8
11.2^＊	25.7	19.3	3.2	26.3	5.8
						11.6	7.6	20.3	3.5	26.8	9.5
12.8	4.9	20.4	4.4	26.9	8.3
						12.8	4.9	21.1^＊	49.3	27.4	4.0
14.0	2.8	22.0	2.0	28.0	8.1
						14.5	1.4	22.5	1.9	28.1	7.9
15.2	4.3	23.1	1.7	28.8	4.8
						15.5	3.5	23.9	1.3	29.1	3.9

^＊相对强度约17％以上的峰

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的四氢呋喃溶剂化物的PXRD图示于图29中。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)的庚烷溶剂化物的PXRD图示于图30中。

实施例13：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的差式扫描量热

差式扫描量热(DSC)在TA instruments，Inc.DSC Q2000上以10℃/min.进行。该仪器在此扫描速率下由销售商使用铟标准物的熔点和熔化焓对温度和能量进行校正。通过在Mettler Toldeo MX5天平上称样品盘盖及样品盘底的皮重来准备样品。将样品置于已称皮重的样品盘的底部。样品盘盖紧紧安装在样品盘底上。再次称量样品和样品盘以得到样品重量。使用Universal Analysis 2000软件4.1D版Build 4.1.0.16计算热事件(例如，起始温度、熔化焓)。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的DSC热分析图示于图22中。

实施例14：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的FT拉曼光谱

使用ThermoFisher NXR6700FT-拉曼光谱仪(EQ 1874)、NXR6700FT-拉曼光谱仪(ThermoFisher Scientific，Serial#AHR0700837)、NXR FT-Raman模块(ThermoFisher Scientific AEU0700442)并使用FT-Raman Micro-Stage附件(ThermoFisher Scientific AIS0800151)，记录1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3- 基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的拉曼光谱。该仪器包括在1064nm波长运行的NdYAg激光，具有氟化钙分束器的干涉仪，及InGaAs检测器。无需背景光谱，通过将每个样品约1mg直接置于样品台上的粉末杯中来记录拉曼光谱。

为了采集光谱，获取包含8192个点的干涉图的1024瞬变(transient)，其中分辨率为4cm^-1。该光谱的记录范围为100cm^-1至3700cm^-1。干涉图用Happ-Genzel函数进行切趾(apodize)，并且在应用功率谱之前对数据补零一次，用于相校正。

采集和处理信息

样品扫描次数：2048；采集长度：4240.4秒；分辨率：4.000；补零等级：1；扫描点数：16672；FFT点数：32768；激光频率：15798.3cm^-1；干涉图峰位置：8192；切趾：Happ-Genzel；相校正：功率谱；背景扫描次数：0；及背景增益：0.0。

数据说明：点的数目：3737，X轴：拉曼位移(cm^-1)，Y轴：拉曼强度，第一X值：99.2486，最终X值：3701.6821，拉曼激光频率：9393.6416，数据间距：0.964249。

光谱仪说明：光谱仪：Nicolet 6700，源：关，检测器：InGaAs，Smart附件ID：未知，分束器：CaF₂，样品间距：1.0000，数字化仪比特：24，镜速度(Mirror velocity)：0.3165，孔：59.00，样品增益：64.0，高通滤波器：200.0000，低通滤波器：11000.0000。

数据处理：最终格式：移位光谱，分辨率：4.000，从99.2486至3701.6821，样品处的激光功率：0.699W。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的FT拉曼光谱示于图23中。

实施例15：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的热重分析(TGA)

热重分析(TGA)在TAInstruments，Inc.TGAQ500上进行。该仪器由销售商使用铁磁性标准物的居里点以10℃/min.对温度进行校正。天平用标准砝码校正。样品扫描以10℃/min进行。将样品置于先前已经在TGA天平上称量皮重的敞口样品盘中。使用Universal Analysis 2000软件4.1D版Build 4.1.0.16计算热事件诸如重量损失。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲I型(化合物I)的TGA热分析图示于图24中。

实施例16：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲的半乙腈溶剂化物的单晶X射线结构

晶体结构测定在非GMP条件下在Purdue晶体学实验室，West Lafayette，Indiana进行。

1.数据采集

将尺寸为约0.47x 0.13x 0.11mm的无色针状C₁₈H₁₅BrF₂N₄O₂，0.5(CH₃CN)以无规取向安在玻璃纤维上。初步检查和数据采集使用Mo K_α辐射(A＝0.71073A)在配备石墨晶体入射束单色仪的Nonius KappaCCD上进行。

用于数据采集的晶胞常数由最小二乘法精修得到，其中在3＜θ＜25°范围内采用17249个衍射点的设定角度(setting angle)。来自DENZO/SCALEPACK(Otwinowski et al.，Methods Enzymology 1997，276，307)的精修后的马赛克性(Mosaicity)为0.51°，这表明适中的晶体品质。通过程序XPREP(Bruker，XPREP in SHELXTL 6.12版本，Bruker AX S Inc.，Madison，Wisconsin，USA，(2002))确定空间群。没有系统消光；空间群确定为P-1(不是P-2)。

在温度150°K采集数据。采集数据至51.2°的最大2θ。

2.数据简化

总共采集17249个衍射点，其中6818个是独特的。帧(frame)用DENZO-SMN整合(Otwinowski et al.，Methods Enzymology 1997，276，307)。

对数据进行洛伦兹和极化校正。对于Mo K_α辐射，线性吸收系数为21.3/cm。使用SCALEPACK进行经验吸收校正(Otwinowski et al.，Methods Enzymology 1997，276，307)。

透射系数的范围为0.688～0.791。对等效衍射点的强度进行平均。基于强度，该平均的一致因子是6.1％。

3.结构解析和精修

通过直接法使用SIR2004(Burla et al.，J.Appl.Cryst.，2005，38，381)解析结构。在随后的差值傅里叶合成中定位剩余的原子。在精修中包括氢原子，但是氢原子限制为骑(ride)在其所键接的原子上。通过使下面的函数最小，以完全矩阵最小二乘法(full-matrix least-squares)精修结构：

∑w(|F_o|²-|F_c|²)²

权重w定义为：

1/[σ²(F_o ²)+(0.0600P)²+7.0096P]，其中P＝(F_o ²+2F_c ²)/3。

散射因子取自″International Tables for Crystallography″(International Tables for Crystallography，Vol.C，Kluwer Academic Publishers，Utrecht，The Netherlands，(1992)，表4.2.6.8和6.1.1.4.)。在精修所使用的6818个衍射点中，将仅仅5185个具有F_o ²＞2σ(F_o ²)的衍射点用于计算RI。最终的精修循环包括575个可变参数，并用未加权和加权的下面一致因子进行收敛(最大参数变化＜其估计标准偏差的0.01倍)：

R＝∑|F_o-F_c|/∑F_o＝0.079

R_{w} = \sqrt{(Σw {({F_{o}}^{2} - {F_{c}}^{2})}^{2} / Σw {({F_{o}}^{2})}^{2})} = 0.161

单位权重的观测的标准偏差是1.11。在最终的差值傅里叶图谱中，最高峰的高度为0.62e/A³。最小的负峰的高度为-1.07e/A³。

精修在LINUX个人电脑上使用SHELX-97(Sheldrick，SHELXL97，A Programfor Crystal Structure Refinement，Univ.of Gottingen，Germany，(1997))进行。

图25中结晶学图使用Mercury v.1.4.2(build 2)作出。.

实施例17：1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)II型的粉末X射线衍射

在具有设置在45kV和40mA的铜源、用于除去Cu Kβ辐射的Ni过滤器及X′Celerator检测器的X′Pert PRO MPD粉末衍射仪(PANalytical，Inc.)上采集粉末X射线衍射(PXRD)数据。该仪器由销售商用硅粉末标准物NIST#640c校准。当用NIST#675低角度衍射标准物进行测试时，发现该校准是准确的。通过下面方法准备PXRD扫描用样品：将几毫克化合物置于样品台上，通过用扁平的物体将称量纸压在样品上使样品尽可能平整。使用旋转样品平台(spinning-sample stage)分析样品。扫描覆盖5～40°的2θ范围。使用连续扫描模式，其中步长为0.0170°2θ。衍射数据用X′Pert Data Viewer软件1.0a版和X’Pert HighScore软件1.0b版观察和分析。

1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)II型的PXRD图示于图31中。

表34.观察到的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2，4-二氟-苯基)-脲(化合物I)II型在5°2θ至30°2θ范围内的峰

位置[°2θ]	相对强度[％]	位置[°2θ]	相对强度[％]	位置[°2θ]	相对强度[％]
						5.3	0.4	19.1	5.5	28.8	5.6
5.9	0.3	19.6	9.7	29.6	4.8
						6.8	0.2	19.9＊	20.0	30.0	2.1
8.2＊	37.6	20.4＊	16.2	31.6	0.4
						8.7	1.0	21.1	3.3	32.4	0.5
9.9	10.9	22.0	4.7	33.0	0.8
						10.5	4.1	22.1	5.0	33.8	3.1
11.5＊	18.6	23.0	8.9	34.5	3.8
						12.3＊	100.0	24.6＊	18.4	35.0	0.4
12.7	8.9	24.7＊	14.5	36.0	1.2
						14.1	5.5	25.5	2.0	36.5	2.9
15.6	8.8	26.9	4.4	37.3	0.3
						16.5	0.2	27.6	0.5	38.7	1.7
17.3	6.5	28.4	5.2	39.7	0.4
						19.0	6.2	28.5	7.3

^＊相对强度约14％以上的峰。

在不悖离本发明精神的前提下，本领域技术人员可对本文所陈述的说明性实例进行多种修正、添加、替换和改变，并因此认为其属于本发明范畴内。所有以上引用的文献，包括但不限于已印刷的出版物和临时及普通专利申请，都以全文引用的方式并入本文中。

Claims

1.一种药物组合物，其包含：

A.1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲；及

B.选自聚乙烯吡咯烷酮和乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物的赋形剂；

其中所述组合物包含重量比为1:20至1:1的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂；

其中所述组合物包含：

a.按组合物的总重量计含量为5％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲I型，其具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图；

b.按组合物的总重量计含量为40％的Plasdone^TM K-29/32聚乙烯吡咯烷酮或者Kollidon^TM 30聚乙烯吡咯烷酮；

c.按组合物的总重量计含量为2％的4000cps甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为21.25％的Fast-Flo^TM 316乳糖一水合物；

e.按组合物的总重量计含量为25％的Avicel^TM PH102微晶纤维素；

f.按组合物的总重量计含量为4％的Kollidon^TM CL交联聚乙烯吡咯酮；

g.按组合物的总重量计含量为2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为0.5％的HyQual^TM 5712硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为0.25％的Cab-o-sil^TM胶体二氧化硅。

2.一种药物组合物，其包含：

其中所述组合物包含：

b.按组合物的总重量计含量为40％的Kollidon^TM VA 64乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

c.按组合物的总重量计含量为2％的4000cps甲基纤维素；

e.按组合物的总重量计含量为25％的Avicel^TM PH102微晶纤维素；

g.按组合物的总重量计含量为2％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为0.5％的HyQual^TM 5712硬脂酸镁；及

3.一种制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含：

该方法包括：在混料器中共混所述1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂，其中所述组合物包含重量比为1:20至1:1的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲和所述赋形剂；

其中所述药物组合物包含：

a.按组合物的总重量计含量为0.01wt％至5wt％的1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲I型，其具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图；

b.按组合物的总重量计含量为40wt％的Plasdone^TM K-29/32聚乙烯吡咯烷酮或者Kollidon^TM 30聚乙烯吡咯烷酮；

c.按组合物的总重量计含量为2wt％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为21.25wt％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为25wt％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为4wt％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为2wt％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为0.5wt％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为0.25wt％的二氧化硅。

4.一种制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含：

其中所述方法包括：

a.共混1-[3-(4-溴-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-4-甲氧基-苯基]-3-(2,4-二氟-苯基)-脲I型、乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物、甲基纤维素、乳糖一水合物、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯酮、十二烷基硫酸钠和二氧化硅，形成第一共混物，所述I型具有基本上如图21所示的X射线粉末衍射图；

b.将所述第一共混物在锥形磨中去结块；及

c.将所述第一共混物与硬脂酸镁共混。

5.一种制备药物组合物的方法，其中所述药物组合物包含：

其中所述药物组合物包含：

b.按组合物的总重量计含量为40wt％的Kollidon^TM VA 64乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物；

c.按组合物的总重量计含量为2wt％的甲基纤维素；

d.按组合物的总重量计含量为21.25wt％的乳糖一水合物316；

e.按组合物的总重量计含量为25wt％的微晶纤维素PH-102；

f.按组合物的总重量计含量为4wt％的Kollidon^TM CL；

g.按组合物的总重量计含量为2wt％的十二烷基硫酸钠；

h.按组合物的总重量计含量为0.5wt％的硬脂酸镁；及

i.按组合物的总重量计含量为0.25wt％的二氧化硅。