PL184490B1 - Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora T - Google Patents
Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora TInfo
- Publication number
- PL184490B1 PL184490B1 PL96321706A PL32170696A PL184490B1 PL 184490 B1 PL184490 B1 PL 184490B1 PL 96321706 A PL96321706 A PL 96321706A PL 32170696 A PL32170696 A PL 32170696A PL 184490 B1 PL184490 B1 PL 184490B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxy
- phenylcarbamoyl
- pyridyl
- pyrid
- trifluoromethylindoline
- Prior art date
Links
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 title 1
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 title 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title 1
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 title 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 177
- -1 phenylpyridyl Chemical group 0.000 claims description 97
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 8
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 8
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 4
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- PZNJOBNPOKNKKD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(4-methyl-3-pyridin-3-ylphenyl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CC=C(C)C=1C1=CC=CN=C1 PZNJOBNPOKNKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NTNQMMLNOPGXJA-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluoro-5-pyridin-3-ylphenyl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C(=CC=1)F)=CC=1C1=CC=CN=C1 NTNQMMLNOPGXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 5-[4-(trifluoromethyl)phenyl]-1h-pyrazole Chemical group C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C1=CC=NN1 MNOULQLXILYKNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYCWCSSBHBSLLK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(6-pyridin-3-yloxypyridin-3-yl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 GYCWCSSBHBSLLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUAISFVZIULHSD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-[6-(pyridin-4-ylmethoxy)pyridin-3-yl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=N1)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 VUAISFVZIULHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GSQYHDORJZCDFN-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-n-[3-(2-pyridin-3-yl-1,3-thiazol-4-yl)phenyl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(SC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CC=CC=1C(N=1)=CSC=1C1=CC=CN=C1 GSQYHDORJZCDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RECDLRRCAGXVMZ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-n-(4-methyl-3-pyridin-3-ylphenyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound CC1=CC=C(NC(=O)N2C3=CC(Cl)=C(C)C=C3CC2)C=C1C1=CC=CN=C1 RECDLRRCAGXVMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims 1
- ZWZXFYXKXDUFQY-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-5-pyrimidin-5-ylphenyl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CC(F)=CC=1C1=CN=CN=C1 ZWZXFYXKXDUFQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBYYJZIBZXCJSR-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-3-pyridin-3-ylphenyl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CC=C(F)C=1C1=CC=CN=C1 BBYYJZIBZXCJSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NIHPOZNNOSDBPX-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2,6-difluorophenyl)pyridin-3-yl]-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CN=CC=1C1=C(F)C=CC=C1F NIHPOZNNOSDBPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims 1
- 125000006085 pyrrolopyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 54
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 7
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 185
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 92
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 73
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 48
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 39
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 38
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 23
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC2=C1NCC2 MCSWKSCZARDPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 12
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 12
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 9
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 7
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 7
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 7
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 2-nitro-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2NC([N+](=O)[O-])=CC2=C1 HCGYMSSYSAKGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Substances [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N tetraphenylphosphonium Chemical compound C1=CC=CC=C1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 USFPINLPPFWTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JZIGUWAAZINEDW-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1-oxido-2-pyridin-3-yloxypyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C(OC=2C=NC=CC=2)=C1 JZIGUWAAZINEDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2CCNC2=C1 WWBVZCBWSHFMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 4
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROLBIVHOVWGRPJ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[3-(4-methylpyridin-3-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=C1 ROLBIVHOVWGRPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OTSLIYAPHNEBHW-UHFFFAOYSA-N phenyl n-[4-methyl-3-(4-methylpyridin-3-yl)phenyl]carbamate Chemical compound CC1=CC=NC=C1C1=CC(NC(=O)OC=2C=CC=CC=2)=CC=C1C OTSLIYAPHNEBHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical compound C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTJQJGKMRLQBJP-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-3-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 YTJQJGKMRLQBJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DVFKRWUIYPFWHQ-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(SC)=CC2=C1NCC2 DVFKRWUIYPFWHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 201000001034 autosomal recessive chronic granulomatous disease cytochrome b-positive type III Diseases 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 3
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- HZJYTPMBJNDFKU-UHFFFAOYSA-N n-(5-bromopyridin-3-yl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC1=CN=CC(Br)=C1 HZJYTPMBJNDFKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OWWYCUOQHYJNSB-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-methoxy-3-pyridin-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)C(OC)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 OWWYCUOQHYJNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dimethoxyethane;hydrate Chemical compound O.COCCOC ZWNCJCPLPUBNCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)ethanone Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)C)=CC2=C1 QXJMCSBBTMVSJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JSIYEWMRXINEBN-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-5-amine Chemical class C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=CN=C1 JSIYEWMRXINEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQYCTYJFMHTYQO-UHFFFAOYSA-N 1-(pyridin-4-ylmethyl)indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 OQYCTYJFMHTYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSWJNEMCJSPEHE-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazole-4-carbonyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 QSWJNEMCJSPEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGUOPPPIULULIN-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yloxypyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(OC=2C=NC=CC=2)=C1 CGUOPPPIULULIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- UQIRNFWEYGHLFN-UHFFFAOYSA-N 3-[[5-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(SC)=CC=2CCN1C(=O)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 UQIRNFWEYGHLFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CN=C1 NYPYPOZNGOXYSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZEIKJMNXHOFHL-UHFFFAOYSA-N 3-pyrimidin-5-ylaniline Chemical compound NC1=CC=CC(C=2C=NC=NC=2)=C1 DZEIKJMNXHOFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 3h-1-benzofuran-2-one Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)CC2=C1 ACZGCWSMSTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZNUXAXDALUDBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(2,6-difluorophenyl)pyridine-3-carbonyl azide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=CN=CC(C(=O)N=[N+]=[N-])=C1 DZNUXAXDALUDBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTLBRTCGGTWOTQ-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-(pyridin-4-ylmethyl)indole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1CC1=CC=NC=C1 CTLBRTCGGTWOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIHCLVBEDSLQS-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-pyridin-3-ylindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C1=CC=CN=C1 KEIHCLVBEDSLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOTULWYHURDHOV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1-pyridin-4-ylindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1C1=CC=NC=C1 OOTULWYHURDHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPMYMMIXXARPHU-UHFFFAOYSA-N 5-pyridin-2-ylthiophene-2-carbonyl azide Chemical compound S1C(C(=O)N=[N+]=[N-])=CC=C1C1=CC=CC=N1 ZPMYMMIXXARPHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- MCGZQBWDJYCLTJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(2,6-difluorophenyl)pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(C=2C(=CC=CC=2F)F)=C1 MCGZQBWDJYCLTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003906 hydrocephalus Diseases 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 2
- NOAFHXRRNFDTKJ-UHFFFAOYSA-N n-(3-fluoro-5-iodophenyl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC1=CC(F)=CC(I)=C1 NOAFHXRRNFDTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BZOTXJSGITZFCI-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-ethyl-5-pyridin-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C(C=2C=NC=CC=2)=CC(CC)=CC=1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BZOTXJSGITZFCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FALSTSYOYZXLBM-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(3-fluoro-5-pyridin-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C=1C(C=2C=NC=CC=2)=CC(F)=CC=1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 FALSTSYOYZXLBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYASECUWWGFQOJ-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-tert-butyl-3-pyridin-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)C(C(C)(C)C)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 MYASECUWWGFQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- KTOYYOQOGAZUHV-UHFFFAOYSA-N s-acetylsulfanyl ethanethioate Chemical compound CC(=O)SSC(C)=O KTOYYOQOGAZUHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003215 serotonin 5-HT2 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- ASXFMIDIRZPCGK-UHFFFAOYSA-N (4-methylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC1=CC=NC=C1B(O)O ASXFMIDIRZPCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPJPTPFIJLFWLP-UHFFFAOYSA-M (4-nitrophenyl)methyl-triphenylphosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IPJPTPFIJLFWLP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-propylbenzene Chemical compound CCCC1=CC=C(Cl)C=C1 QXQAPNSHUJORMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHPNIQBPGUSSX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)CBr)=C1 GZHPNIQBPGUSSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTCMHHKDOVZDA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-nitro-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=[N+]([O-])C(Cl)=C1 YSTCMHHKDOVZDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOQFGMAZUTUELM-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-3-yl-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CSC(C=2C=NC=CC=2)=N1 FOQFGMAZUTUELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZDIKCNODUMNY-UHFFFAOYSA-N 3,5-dibromo-4-methylaniline Chemical compound CC1=C(Br)C=C(N)C=C1Br AQZDIKCNODUMNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 3-(3-aminophenyl)sulfonylaniline Chemical group NC1=CC=CC(S(=O)(=O)C=2C=C(N)C=CC=2)=C1 LJGHYPLBDBRCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CN=C1 UZGLOGCJCWBBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMRQEDFNPHUOHJ-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-5-pyridin-3-ylaniline Chemical compound CCC1=CC(N)=CC(C=2C=NC=CC=2)=C1 UMRQEDFNPHUOHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBWBLTZTCLEYTD-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-4-methoxy-5-pyridin-3-ylaniline Chemical compound COC1=C(F)C=C(N)C=C1C1=CC=CN=C1 UBWBLTZTCLEYTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTEPMXLKKDKDAQ-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-5-iodoaniline Chemical compound NC1=CC(F)=CC(I)=C1 HTEPMXLKKDKDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUFBXXRIPSNILO-UHFFFAOYSA-N 3-nitro-n-pyridin-3-ylbenzamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(=O)NC=2C=NC=CC=2)=C1 SUFBXXRIPSNILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-4-yl-1H-indole Chemical group C=1NC2=CC=CC=C2C=1C1=CC=NC=C1 LLJRXVHJOJRCSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAQRBKUADMBZRT-UHFFFAOYSA-N 4-(3-nitrophenyl)-2-pyridin-3-yl-1,3-thiazole;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2N=C(SC=2)C=2C=NC=CC=2)=C1 BAQRBKUADMBZRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine;hydron;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=NC=C1 ZDHKVKPZQKYREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYLBVAPFPIKDNV-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylmethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=NC=C1 GYLBVAPFPIKDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WONJHAUJJJJHMI-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-4-ylsulfonylmethyl)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1CS(=O)(=O)C1=CC=NC=C1 WONJHAUJJJJHMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 4-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=NC=C1 BSDGZUDFPKIYQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCZGIQMMLWMYEL-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-3-pyridin-3-ylaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1C1=CC=CN=C1 VCZGIQMMLWMYEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPMRNRAVJLGSEB-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-3-pyridin-3-ylaniline Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(N)C=C1C1=CC=CN=C1 LPMRNRAVJLGSEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBVLLEAKKBHEDJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyridine-3-carbonyl azide Chemical compound BrC1=CN=CC(C(=O)N=[N+]=[N-])=C1 LBVLLEAKKBHEDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 5-bromopyrimidine Chemical compound BrC1=CN=CN=C1 GYCPLYCTMDTEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILRUSZOLJRVFJ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(1-pyridin-4-ylindol-5-yl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=C1C=C2)=CC=C1N2C1=CC=NC=C1 KILRUSZOLJRVFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIWSGYMXWZBPV-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(5-pyridin-3-ylpyridin-3-yl)-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CN=CC=1C1=CC=CN=C1 SCIWSGYMXWZBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAJJQZFBNVGDRP-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-[1-(pyridin-3-ylmethyl)indol-5-yl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=C1C=C2)=CC=C1N2CC1=CC=CN=C1 UAJJQZFBNVGDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORFUADFLQVCGGD-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-[4-(pyridin-4-ylmethylsulfanyl)phenyl]-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=C1)=CC=C1SCC1=CC=NC=C1 ORFUADFLQVCGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNTXBOJIESFBJS-UHFFFAOYSA-N 6-(2-methylpyridin-3-yl)oxypyridin-3-amine Chemical compound CC1=NC=CC=C1OC1=CC=C(N)C=N1 VNTXBOJIESFBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GONIEUPXDUUNEZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpyridin-3-yl)oxypyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=NC=C1OC1=CC=C(N)C=N1 GONIEUPXDUUNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 6-(trifluoromethyl)-1h-indole Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C=CNC2=C1 BPYBYPREOVLFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMJLADJGLXVOJ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-5-methyl-2,3-dihydro-1h-indole Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC2=C1NCC2 ZAMJLADJGLXVOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000465531 Annea Species 0.000 description 1
- 208000027559 Appetite disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 241001474977 Palla Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000577218 Phenes Species 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 240000006413 Prunus persica var. persica Species 0.000 description 1
- 102000005583 Pyrin Human genes 0.000 description 1
- 108010059278 Pyrin Proteins 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M acetyloxymercury Chemical compound CC(=O)O[Hg] WRYNUJYAXVDTCB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N chloroform;dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClC(Cl)Cl RCTFHBWTYQOVGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 PCPIANOJERKFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N furan-2-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CO1 PZJSZBJLOWMDRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QODRLEBXZLZSBQ-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloro-3-pyridin-3-ylphenyl)-5-methoxy-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=2C=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=2CCN1C(=O)NC(C=1)=CC=C(Cl)C=1C1=CC=CN=C1 QODRLEBXZLZSBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAUDCMFXYGDYMV-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-ethylpyridin-4-yl)phenyl]-5-methylsulfanyl-6-(trifluoromethyl)-2,3-dihydroindole-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(CC)=CC(C=2C=CC(NC(=O)N3C4=CC(=C(SC)C=C4CC3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 ZAUDCMFXYGDYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical group C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- RFEBPXVCSFLNGT-UHFFFAOYSA-N phenyl n-(4-chloro-3-pyridin-3-ylphenyl)carbamate Chemical compound C1=C(C=2C=NC=CC=2)C(Cl)=CC=C1NC(=O)OC1=CC=CC=C1 RFEBPXVCSFLNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 239000012256 powdered iron Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQWBMZWDJAZPPX-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CN=C1 XQWBMZWDJAZPPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=NC=C1 BGUWFUQJCDRPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000002484 serotonin 2C antagonist Substances 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- DLTHSKKNYFFRAQ-UHFFFAOYSA-N tributyl-(2,6-difluorophenyl)stannane Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)C1=C(F)C=CC=C1F DLTHSKKNYFFRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N tricaine Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 ZMCBYSBVJIMENC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
1. Nowe pochodne indolu o wzorze (I) lub ich sole: w którym: R6 oznacza CF3 lub Cl; R7 oznacza OMe, SMe, Me lub MeS; R8 oznacza fenylopirydyl, pirydylofenyl, gdzie fenyl jest podstawiony F, Me, Cl, Br, Butyl, OMe, Et, lub pirydyl podstawiony jest Me, oksadiazolilofenyl, fenylopirydyl, pirydylopirydyl, CF3Phpirydyl, MePhpirydyl, tienylopirydyl, pirolopirydyl, pirydylotiazolil, pirydylotienyl, diPhpirydyl, pirydynylotienyl, pirydynylotiazo lil, izochinolinofenyl, furylofenyl, pirydylotiazolil, pirydyloaminokarbonylofenyl, pirazynotiazolil, pirazyny lotiazolil, pirydyloaminosulfonylofenyl, pirydynyloksypirydynyl, pirydylmetoksypirydynyl, pirydynylometoksyfenyl, pirydyloindolil, pirydynylotiometylofenyl, pirydynylosulfonylometylofenyl, fenoksypir ydyl, pirymidylofenyl, pirydy lokarbonylofenyl, pirydylometyloaminokarbonylofenyl, pirydylometyloamidofenyl, pirydylometylotiofenyl, fenoksypiry dyl, pirydynylotiopirydynyl, pirydylometyloaminofenyl, pirydylometyloindolil, pirydylotiazolilofenyl, pirydy lobenzofuranyl, pirydylaminokarbonylofenyl, metylopirydynyloksypirydynyl, cyjanofenoksypirydyl. PL PL PL
Description
Wynalazek niniejszy dotyczy nowycO związków pocOodnycO iedo1b mającycO aktywność farmakologiczną, sposobów icO wytwarzania, mogą być one stosowane w kompozycji które je zawierają oraz stosowanie w leczenib zabbrzeń OUN.
W WO 04/04533 (SmitOKline BeecOman pic) opisbje się pogodne indolb oraz indolmy jako związki o własnościa^ antagonisty receptora 5HT2C. Obecnie odkryto odrębną stzuktura1nie klasę związków, co do którycO stwierdzono, że mają własności antagonisty receptora 5HT2C Niektóre spośród związków wedłbg niniejszego wynalazkb wykazują również własności antagonisty 5HT2B. Uważa się, że antagoniści receptora 5HT2C2B mogą mieć zastosowanie w leczenia zabbrzeń OUN, takicO jak stany lękowe, depresja, padaczka, kompblsywne zabbrzeeia obsesyjne, migrena, cOoroba AlzOeimera, zabbrzenia snb, zabbrzenia łaknienia, takiej ak anoreksja i bblimia, napady paniki, w wyprowadzanib z uzależnienień od leków, takicOjak kokaina, etanol, nikotyna oraz benzodiazepiny, scOizofrenia, a także powikłania brazów mózgowo-rdzeniowycO, takiejak wodogłowie. Oczekbje się, że związki wed^g niniejszego wynalazkb będąrównież miały zastosowanie w leczenib niektórycO zabbrzeń żołądkowo-jelitowycO, takicO jak zespół jelitowo-opuszkowy (IBS), jak również cOorób mikronaczyniowycO, takicO jak obrzęk tarczy nerwb wzrokowego oraz retinopatia.
A zatem, wynalazek niniejszy zapewnia w pierwszym aspekcie, związek o wzorze (I) lbb jego sól:
(O w którym:
R6 oznacza CF3 lbb Cl;
R7 oznacza OMe, SMe, Me lbb MeS;
R8 oznacza feny1opizyny1, pirydylofenyl, gdzie fenyl jest podstawiony F, Me, Cl, Br, Bbtyl, OMe, Et, lbb pirydyl podstawiony jest Me, oksadiazolilofenyl, fenylopirydyl, pizydy1opiryny1,CF3POpiryny1, MeTOpirydyl, tienylopirydyl, pizo1opiryny1, pirydylotiazolil, pirydylotienyl, diPOpirydyl, pirydynylotienyl, pirydynylotiazolil, izocOinolinofenyl, fbrylofenyl, pirydylotiazolil, piryny1oaminokazbony1ofeny1, pirazynotiazolil, pirazynylotiazolil, pirydyloaminosblfonylofenyl, pirydyny^loksypirydynyl, pirydy1metoksypirynyey1, pirydynylometoksyfenyl; pirydyloieno1i1, pirydynylotiometylofenyl, pizydyey1osblfony1omety1ofeny1, feeoksypizyny1, pizyminylofenyl, pizydy1okarbony1ofeny1, pirydylometyloaminokarbonylofenyl, pizydy1omety1oaminofenyl, pizydy1omety1otiofeny1, fenoksypirydyl, pirydynylotiopirydynyl, pizydy1omety1oaminofenyl, pizydy1omety1oinno1i1, pirydylotiazolilofenyl, pirydy1obenzofuzaey1, piryny1aminokazbonylofenyl, metylopirydynyloksypirydynyl, cyjanofenoksypirydyl.
Korzystnie, R6 oznacza trifiborometyl lbb Oalogen, a R 7 oznacza CrC6alkoksy, a zwłaszcza metoksy, C ^alkilotio, a zwłaszcza metylotio lbb ^^alkil, a zwłaszcza metyl.
Korzystne związki wedłbg niniejszego wynalazkb obejmujązwiązki przedstawione poniżej:
1-[(3-pizydy1o)-3-feny1okarbamoi1d]-5-metoksy-6-trif1boromety1diedo1iea,
1-[(4-pirydy1o)-3-feny1okazbamoi1o]-5-mety1otio-6-trif1boromety1oindo1ma,
1-[(3 -pirydylo)-3-fenylokarbamoilo]-5 -metylotio-6-trifluorometyloindoiina,
1-[(3-pirydylo)-4-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifibromety1omno1ma,
1-[(4-pirydylo)-4-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trif1uoromety1omno1iea,
-[(2-piry dy lo)-3-fenylokarbamoilo] -5 -metoksy-6-trifl uoIΌmetylomdoima,
- [4-metylo-3-(3 -p i o) - fenyl okarbamodo] -5-metoksy 66ttrifjuorometyloindoiina,
1-[3-fluoro-5-(3-pirydy1o)feny1okazbamoi1o]-5-metoksy-6-trifu1orom.ety1oinno1iea,
184 490
1-[2-fluoro-5-(3-pirydyio)fenyiokarbamoiio]-5-metoksy-6-trifluorometyioindoiina,
1-(5-fenylopiryd-3-ylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina,
1-(5-fenyiopiryd-3-yiokarbamoiio)-5-metyiotio-6-trifluorometyioindoiina,
- [5-(3 -pirydylo)-piryd-3 -yiokarbamoiio]-5-metoksy-6-trifluorometyioindolina, 1-[5-(4-trifluorometyiofenyio)-piryd-3-yiokarbamoilo]-5-:metoksy-6-trifluorometyioindolina,
-[5((4-metylofenylo)-prrdd-3-ylokarbmiollo] -5 -metoksy-6-rrifluorometyloindolina,
1-[5-(2-tienyio)-piryd-3-yiokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindoiina,
1-[5-(3-tienyio)]piryd-3]ylokn·bnmoilo]-5]mftoOky)6)triOuuromftyloindoimn,
1][5-(2-piooiilo))piryd-3-yiokarbnmoilo)-5-metuksy-6-trifluooomftyloinnoiinn,
1-[5((4-prtydylo)-prΓnd-3-ylokorboroilo]-5-meloksy-6-rrifluorometyloindoiina,
1-[2-(3-pirydyio)-tinzoi]4]yioknrbamoiio]-5-mftoksy-6-triOuorometyiomnulinn,
1-(2-(2-pirydyio)-tien-5]ylokaobnmoilo]-5]metoOky]6]trifluooometylomdoiinn,
1](3]fluoro-5-(4-mftyiO]3]pir·ydyio)0enyio0nrbamoilo)-5-metoksy-6-t:rifluoromftyioindulina,
1-(5-(2,6-difluoroOfnyio)-3]pirynyiokarbamoilo)-5-metoksy]6-triOuorometylumnolmn,
6-chloro-5-metylo-1 ](4-metylo-3 -lp)0yd-3 -ylo)]fenyklOnrbnmoilo)mAolma,
1-(4]metylO]3-(piryn-3-yio)ffnylokarbnmoilo)]5-tiometylo-6-tri0.uoromftylumnuiinn,
1-(3]fluooo-5](pioyd-3-yio)OfnyloOarbamoiio)]5-tiometylO]6-trifluorometyioinnolina,
1)(4)Chiuoo-3-(piryd-3]ylu)0fnyioknrbamuiio)-5]mftukky]6]trifluooumetyluindolina,
5]meto0ky-1-(5]mftylo-(1,2-4-o0knniazoi-3-ylo)-fenylokarbnmoilo)-6-toi0luorumftyloi.nnU] lina, ](4-metylo-3-(4-metylo-3 -piIydyloffenykOnπb>amoilo]-5 -metoksy-6tOffluorometylo^ldolina,
- 55 -yloffenylokorbomoilo]-5-metoksy-6troifklorome-yloindolina,
- [4]-t-butyk]-3-(piryd-3 -yl ofeenylokarbaoroito] 5- -metoksy-6ttofluorometyloinUolina,
- [4-metoksy-3 -poiryd-3 -yloffenylokarbίmtoilo]-5-metoksy-6trrifluorometyloindoiina,
- [5-fluoro4]-metoksy-3 --pityd-3-yloffenylokarbamoilo] -5 -meloksytroifluorometylolndolina,
1][3-bromO]4)me1ylu-5-(3]pirydylo)ffnyioknrbnmuilo]-5-mftokky-trifluorometylumdoimn,
1][3-(4-izochinuliio)fenyloknobnmoiio]-5]metoOky]6]trifluooumetyloindolmn,
1-[5](4-metylO]3]pitynylo)-piryd]3-ylokαbnmo^ol-5-metoksy-6-triOuorrtIoetylomnolinn,
1-[6-(3-pirynyio)-piryd-3-yloknrbnmoilo]-5]metoksy]6]trifluoromftyloinnoimn, l··[5-(2)0ur'ylo)-pioyn-3-yloknobamoilO]5-metokky-6]trifluooomftyloinnolinn,
1-[2-(pirazynylo)-tinzoi-4]yloknrbnmoiio]]5]mftoksy-6-triflourumetyioiodolmn,
-[3-(5 -pirymidyloffenylokarbamoilo]-5 - meloksy-6-roiίluoroof e-yl o md o Ima , 1][3-(4):metylO]3]pirydyio)0fnyioknrbnmoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloinduima,
- [5-etylo-3 -(piiyd-3 -yloffenylokarbamoilo]-5 -metoksy-ódnA uoro me etykomdobna,
5- mftoksy-1-[5 ]0enyio-3 -(piryd-3 -yio)fenyiokarbnmoiio]-6-trifluororoetyloinduiina,
6- chlooo-5 -me tyło-1 - [4-metylo-3 -(4-metylo-3 -pirynylofeny lokaobimioilo] mdoima, 1-[3-(piryn)3-yiu)nminuknobunylo)-ffnyioknrbntooilo]-5-metoksy-6-triOuoromftyiuindU) lina,
1-[3-(piryd-3-ylo-amino0nΓbonyio)-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-tri0uorometyloindulina,
1-[3-(piryd)4]ylo-nminoknrbunylo)-0fnylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluoromftyioindolina,
1-[4-(piryn-3-ylo-nminoknrbonyio)]0enylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyioinnolina,
1-[4-(piryd-45ylo-aminokarbonyio)-0fnyloknrbnmoilo]]5-metyiotiu-6-trifluorometyioindulina,
1-[3-(3-pirynyioknrbonyio) 0fnyioknrbamoiio]]5-metokky-6]trifluorometyioinnoiinn,
184 490
1-[3-(ptryd-3-ylo-aminosulfonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorOmetyloindolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-[6-(pirydyn-3-yloksy)-pirydyn-3-ylokarbamoilo)]indolma,
5-metoksy-6-trifluoiOmetylo-1-[6-(piiydyTi-3-yloksy)-pirydyn-3-ylokarbamoilo]indolina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[4-(piiydyn-4-ylometyloksy)-fenyiokaibamoiio]indoiina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[6-(piiydyn-4-yiometyloksy)-pirydyn-3-ylokarbamoilo]indolina,
5-metylotio-6-triffuorometylo-1-[4-(piryd-4-ylometyloaminokarbonylo)feny]okarbamoiio]indolina, trans-5-metylotio-6-trifluoro metylo-l-fd-P-etenylo-^-pirydyloh-fenylokarbamoiloj-indolina,
5-metylotio-6-triffuorometylo-1 - {4-[2-etylo(4-pirydylo)]-fenylokarbamoil^} indolina,
1-(1-(4-pirydyio)-5-indoiiiokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
5-metoksy-6-tΓifluorometylo-1-[4-(pirydyn-4-y]o-eiometylo)-fenylokarbamoiio]indoiina,
5-metoksy-6-trifłuorometylo-.1-[4-(pirydyn-4-ylo-sulfonylmetylo)fenylokarbamoilo]indolina, 5-metoksy-6-trifłuorometylo-1 -[4-(pirydyn-4-ylo-metylotio) fenylokarbamoylo]indolina,
-metylotio-6-trifluorometylo-1 -[(6-fenok sy)-3 -pirydy lokarbamoilo]-indolina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[2-(pirydyn-3-yloksy)-piΓydyn-4-yiokarbamoilo)]indoiina,
-metylotio-6-trifluorometylo-1 - [6-(2-metylopirydyn-3 -yloksy)pirydyn-3 -ylokarbamoilo]indolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-[6-(6-metylopirydyn-3-yioksy)p^·ydyn-3-ylokarbamoilo]indolina,
-metoksy-6-trifluorometylo-1 - [6-(piiydy n-3 -y 1 oti o) -piiy dy n - 3 -ylokarbamoilojindoiina,
-metylotio-6-trifluorometylo-1 - [4-(pirydyn-3 -ylometylo)-amidofenylokarbamoilo]indolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-[3-(piryd-4-ylometylo)-amidofenyiokarbamoilo]indoiina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-[4-(piryd-2-ylometyio)-amidofenylokarbamoiio]mdolina,
1-(1-(3-pirydylometylo)-5-indolilokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1-(1-(4-pirydylometylo)-5-mdolilokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
-(1 -P-pirydykld-indolilokarbamoilo^-metoksy^-tri fluorometyloindolina,
5-metylotio-6-triffuorometylo-1 - {3-[2-(3-pirydylo)tiazol-4ylo]fenylokarbamoilo} indolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1 - ^-P-^-pirydylo^tiazoM-ylcjfenylokarbamoilojmdolina,
-metylotio-6-trifluorometylo-1-{4-[2-(3-pirydyl.o)-tiazol-4-ylo]fenylokarbamoilo} mdolina,
-[4-fluoro-3 -(3 -piIydylof fenylokarbimlollo- -5-metoksy-6-riifluorometylomdolina,
1-[3-fluoiO-5-(pirymidyn-5-ylo)feny]okarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolma,
1-[4-cłύoro-3-(4-metylo-3-piΓsdylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1-[2,3-dihydrΌ-7-(piryd-3-ylo)benzofιιran-5-y]okarbamoi]o]-5-metoksy-6-erifluoromety]oindolina,
-metoksy-6-trifluorometylo-1 - [6-(2-metylopirydyn-3 -yloksy)pirydyn-3 -ylokarbamollo] indolina,
-metoksy-6-trifluorometylo-1 - [6-(4-metylopirydyn-3 -yloksy)pirydyn-3 -ylokarbamoltoj indolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Dalszymi korzystnymi związkami są związki z przykładów 83-177 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne , sole.
Związki o wzorze (I) mogą tworzyć kwaśne sole addycyjne z kwasami, takimi jak standardowo farmaceutycznie dopuszczalne kwasy, na przykład, maleinowy, chlorowodorowy, bromowodorowy, fosforowy, octowy, fumarowy, salicylowy, cytrynowy, mlekowy, migdałowy, winowy oraz kwas metanosulfonowy. Korzystnymi solami są sole kwasu metanosulfonowego.
184 490
Związki o wzorze (I) mogąrównież tworzyć N-tlenki lub solwaty, takie jak hydraty i formy te są również objęte niniejszym wynalazkiem. Jeśli mówi się o nich w niniejszym tekście, należy rozumieć, że termin „związki o wzorze (I)” obejmuje również te formy.
Niektóre spośród związków o wzorze (I) są zdolne do występowania w formach stereoizomerycznych obejmujących enancjomery i zakresem niniejszego wynalazku objęte są wszystkie formy stereoizomeryczne oraz ich mieszaniny, w tym racematy. Różne formy stereoizomeryczne mogą być rozdzielane z zastosowaniem zazwyczaj stosowanych metod lub jakikolwiek dany izomer może być otrzymany poprzez stereospecyficzną lub asymetryczną syntezę. Zakresem niniejszego wynalazku objęte są również wszystkie formy tautomeryczne oraz ich mieszaniny.
Wynalazek niniej szy dotyczy również sposobu wytwarzania związku o wzorze (I) lub j ego farmaceutycznie dopuszczalnej soli
O
(O w którym:
R6 oznacza CF3 lub Cl;
R7 oznacza OMe, SMe, Me lub MeS;
R8 oznacza fenylopirydyl, pirydylofenyl, gdzie fenyl jest podstawiony przez F, Me, Cl, Br, Butyl, OMe, Et, lub pirydyl podstawiony jest przez Me, oksadiazolilofenyl, fenylopirydyl, pirydylopirydyl, CF3Phpirydyl, MePhpirydyl, tienylopirydyl, pirolopirydyl, pirydylotiazolil, pirydynylotiazolil, pirydylotienyl, pirydynylotienyl, diPhpirydyl, izochinolinofenyl, furylofenyl, pirazynylotiazolil, pirydyloaminokarbonylofenyl, pirydylometyloaminokarbonylofenyl, pirydylometyloamidofenyl, pirydylometylotiofenyl, pirydylokarbonylofenyl, pirymidylofenyl, pirydyloaminosulfonylofenyl, pirydynyloksypirydynyl, pirydynylometoksyfenyl, pirydynylometoksypirydynyl, pirydyloindolil, pirydynylotiometylofenyl, pirydynylosulfonylometylofenyl, fenyloksypirydyl, pirydynylotiopirydynyl, pirydynylometyloaminofenyl, pirydylometyloindilil, pirydylotiazolilofenyl, pirydylobenzofuranyl, metylopirydynyloksypirydynyl, cyjanofenoksypirydyl który polega na tym, że:
(a) sprzęga się związek o wzorze (II):
(ii) ze związkiem o wzorze (III):
R8-C (ΠΙ) w których: R6, R7 i R8 oznaczająjak to zostało zdefiniowane dla wzoru (I), C i D zawierają odpowiednią grupę (grupy) funkcyjną, niezbędną do utworzenia ugrupowania -NHCO podczas sprzęgania i, ewentualnie, jeśli to konieczne przekształcenie w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub
184 490 (b) sprzęga się związek o wzorze (IV):
R6
R7 (IV) ze związkiem o wzorze (V):
W-X (V) w których R6 i R7 są zdefiniowane tak jak powyżej, a W, X, Y i Z zawierają odpowiednią ąrupę (grupy) funkcyjną niezbędną do utworzenia ugrupowania R8 zZrfipiowopeąo dla wzoru (I) podczas sprzęgania, a później ewentualnie, jeśli jest to wymagane, przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
Odpowiednie przykłady grup C oraz D obejmuią:
(i) C oznacza -N=C=0, a D ozpoczo wodór, (ii) C oznacza -NR3’COL, a D ozpoczo wodór, (iii) C ozpoczo -NHR3'*, a D ozpoczo COL lub (iv) C oznacza halogen, o D oznoczo -CONHR3', gdzie L oznacza grupę opuszczającą. Przykłady odpowiednich grup opuszczających L obejmują halogen, toki jak chlor, brom, imiZazol, grupę fenoksy lub fen-lotio, ewentualnie podstawioną, na przykład, halogenem.
Odpowiednie grupy zabezpieczające oraz sposoby ich przyłączania i usuwania są standardowe w chemii organicznej, takie jak te opisane w Greene T. W. „Prote^Ne groups in orgonic synthesis”, New York, Wiley (1981).
Związki o wzorach (II) i (III) mogąbyć wytwarzane według znanych metod lub analogicznie do znanych metod, na przykład z zastosowaniem procedur opisanych w WO 95/01976.
Nowe związki pośrednie o wzorze (III) stanowią również część niniejszego wynalazku.
Związki o wzorze (IV) są dostępne handlowo lub mogą być wytworzone z zastosowaniem standardowych procedur. Związki o wzorze (V) mogą być wytworzone z zastosowaniem standardowych procedur, takich jak opisane w WO 94/04533 lub WO 95/01976.
Farmaceutycznie dopuszczalne sole mogąbyć wytwarzane konwencjonalnie, poprzez reakcję z odpowiednim kwasem lub pochodną kwasu. N-tlenki mogą być wytwarzane konwencjonalnie, poprzez reakcję z nadtlenkiem wodoru lub kwasami padtlenokarboksylowymi.
Związki o wzorze (I) i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole mają własność antagonisty receptora 5HT2B2C i uważa się, że mogą mieć potencjalnie zastosowanie w leczeniu lub profilaktyce zaburzeń OUN, takichjak stany lękowe, depresja, padaczka, kompolsywpr zaburzenia obsesyjne, migrena, choroba Alzheimera, zaburzenia snu, zaburzenia łaknienia, takie jak anoreksja i bulimia, napady paniki, w wyprowadzaniu z ozalerniemeń od leków, takichjak kokaina, etanol, nikotyna oraz benzodiazepi^y, schizofrenia, o także w powikłaniach urazów mózgowo-rdzeniowych, takichjak wodogłowie. Oczekuje się, że związki według niniejszego wynalazku będąrównież miały zastosowanie w leczeniu niektórych zaburzeń żołądkowo-jelitowych, takich jak zespółjelitowo-opuszkowy (IBS), jak również chorób mikropaczyniowych, takichjak obrzęk tarczy nerwu wzrokowego oraz retipopαtiα.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, mogą być stosowane jako substancja terapeutyczna, a zwłaszcza w leczeniu lub profilaktyce wyżej wymienionych zaburzeń.
184 490
Sposób leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionym zaburzeniom u ssaków, w tym u ludzi, obejmuje podawanie chorym terapeutycznie skutecznej ilości związku o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól stosuje się do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania wyżej wymienionych zaburzeń.
Wytworzona tak kompozycja farmaceutyczna zawiera związek o wzorze (I) lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Kompozycję farmaceutyczną można wytworzyć przez zmieszanie, odpowiednio w temperaturze pokojowej i ciśnieniu atmosferycznym, jest zazwyczaj przystosowana do podawania doustnego, pozajelitowego lub doodbytniczego i jako taka może występować w postaci tabletek, kapsułek ciekłych, doustnych preparatów; proszków, granulek, pastylek do ssania, roztwarzalnych proszków, płynów iniekcyjnych lub infuzyjnych albo czopków. Na ogół, preferowane są kompozycje do podawania doustnego.
Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogąwystępować w postaci dawkijednostkowej i mogą zawierać konwencjonalne zarobki, takie jak środki wiążące, wypełniacze, środki poślizgowe, dezintegranty oraz dopuszczalne środki zwilżające. Tabletki mogą być powlekane dobrze znanymi w praktyce farmaceutycznej metodami.
Ciekłe preparaty doustne mogąwystępować w postaci, na przykład, wodnych lub oleistych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów lub w postaci suchego produktu do roztwarzania przed użyciem, za pomocąwody lub innego odpowiedniego nośnika. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać konwencjonalne dodatki, takie jak środki do wytwarzania zawiesiny, środki emulgujące, niewodne nośniki (które mogą obejmowaćjadalne oleje), środki konserwujące oraz, jeśli jest to wskazane, konwencjonalne środki smakowe lub barwiące.
Do podawania pozajelitowego, formy jednostkowych dawek płynnych, wytwarza się z zastosowaniem związku według niniejszego wynalazku lub farmaceutycznie dopuszczalnej jego soli oraz sterylnego nośnika. Związek, w zależności od stosowanego nośnika i stężenia, może być, bądź roztwarzany, bądź rozpuszczany w nośniku. W celu przygotowania roztworu, związek może być, rozpuszczany dla iniekcji i sterylizowany na filtrze, przed napełnieniem do odpowiedniej fiolki lub ampułki i szczelnym zamknięciem.
Korzystnie, w nośniku rozpuszcza się środki wspomagające, takie jak środki miejscowo znieczulające, środki konserwujące i bufurujące. W celu zwiększenia stabilności, kompozycja może być wymrażana po napełnieniu fiolki, a woda usuwana pod zmniejszonym ciśnieniem. Zawiesiny do podawania pozajelitowego wytwarza się zasadniczo w ten sam sposób, z tą różnicą, że wytwarza się zawiesinę związku w nośniku, zamiast rozpuszczania, a sterylizacja nie może być przeprowadzona przez filtrację. Związek może być sterylizowany poprzez wystawienie na działanie tlenku etylenu przed wytworzeniem zawiesiny w sterylnym nośniku. Korzystnie, do kompozycji jest włączony środek powierzchniowo czynny lub zwilżający, w celu ułatwieniajednorodnej dystrybucji związku.
Kompozycja może zawierać 0,1-99% wag., korzystnie, 10-60% wag. materiału aktywnego, w zależności od sposobu podawania.
Dawka związku stosowana w leczeniu wyżej wymienionych zaburzeń będzie się zmieniała w zwykły sposób, w zależności od ciężkości zaburzeń, wagi chorego oraz innych podobnych czynników. Tym niemniej, na ogół, odpowiednia dawka jednostkowa może wynosić 0,05-1000 mg, bardziej odpowiednia 0,05-20,0 mg, na przykład, 0,2-5 mg; i dawka taka może być podawana częściej niż raz dziennie, na przykład, dwa lub trzy razy dziennie, tak, aby całkowita dawka zawierała się w zakresie około 0,5-100 mg; i ten rodzaj terapii może być prowadzony przez wiele tygodni lub miesięcy.
Przy podawaniu według niniejszego wynalazku, nie są spodziewane żadne niepożądane efekty toksyczne związków według niniejszego wynalazku.
Opisy i przykłady, przedstawione poniżej, stanowią ilustrację wytwarzania związków według niniejszego wynalazku.
184 490
Opis 1
6-trifluorometyloindolina (D1)
6-Trifluorometyloindo<inęi (5,27g, 28,5 mmola) w lodowatym kwasie octowym (50 ml) poddaje się działaniu cyjanoborowodorku sodu (3,60 g, 57,0 mmola), w temperaturze pokojowej, wprowadzając go porcjami i prowadząc mieszanie. Po 3-godzinnej reakcji w temperaturze pokojowej, rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną za pomocą wody (100 ml), po. czym, schładzając, alkalizuje się zapomocą40% wodnego roztworu NaOH. Następnie, ekstrahuje się mieszaninę reakcyjną za pomocą dichlorometanu (3 x 150 ml), a połączone ekstrakty eterowe suszy się (Naj SO4) i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (4,83 g, 91%) w postaci brązowego ciała stałego.
*H NMR (CDCl3) δ: 3,07 (2H, t, J = 8), 3,62 (2H, t, J = 8), 6,80 (1H, s), 6,92 (1H, d, J= 8), 7,15 (1H, d, J = 8).
1. A. N. Tischler i T. J. Lanza, Tet. Lett. 1986, 26,1653.
Opis 2
-tiocyjaniano-6-trifluorometyloindolina (D2)
Mieszaninę 6-trifluorometyloindoliny (D1) (9,7 g, 52 mmole) oraz tiocyjanianu potasu (10,09 g, 104 mmole) w metanolu (200 ml), poddaje się działaniu roztworu bromu (2,82 ml, 55 mmoli) w metanolu (35 ml), wprowadzając go kroplami w ciągu ponad 0,5 godziny, w temperaturze -5°C. Następnie, pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym miesza się przez całą noc i odparowuje do sucha. Pozostałość dzieli się pomiędzy wodny roztwór K2 CO3 (100 ml) i dichlorometan (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty suszy się (NajSO4) i odparowuje, a pozostałość chromatografuje się na krzemionce z zastosowaniem
2-30% octan etylu/eter naftowy, jako eluenta, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek (9,1 g, 72%) w postaci żółtego ciała stałego.
1HNMR (CDO3) δ: 3,12 (2H, t, J = 8), 3,72 (3H, t, J = 8), 4,23 (1H, br, s), 6,89 (1H, s), 7,50 (1H, s).
Opis 3
Disiarczek di[5-(6-trifluorometyloindolinylu)] (D3)
Roztwór tiocyjanianu (D2) (28,5 g, 0,116 mola) w dioksanie (200 ml) i wodzie (100 ml) poddaje się działaniu wodnego roztworu amoniaku (880,200 ml), w temperaturze 90°C, w ciągu 1 godziny/. Następnie mieszaninę reakcyjną schładza się, po czym odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się pozostałość, którą dzieli się pomiędzy wodę (300 ml) i dichlorometan (4 x 300 ml). Połączone ekstrakty suszy się (Na2SO4) i odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek (25,5 g, 100%) w postaci żółtego ciała stałego.
*H NMR(CDCl3) δ: 3,03 (2H, t, J = 8), 3,67 (2H, t, J = 8), 4,00 (1H, br s), 6,80 (1H, s), 7,49 (1H, s).
Opis 4
Disiarczek di[5-(1-acetylo-6-trifluorometyloindolinylu) (D4)
Do roztworu disiarczku (D3) (26 g, 0,119 mola) w dichlorometanie (300 ml) i trietyloaminy (47,3 ml, 0,339 mola), wprowadza się kroplami roztwór bezwodnika octowego (22,5 ml, 0,238 mola) w dichlorometanie (50 ml), w temperaturze 0°C. Następnie, pozostawia się mieszaninę reakcyjną do osiągnięcia temperatury pokojowej, następnie miesza w ciągu 4 godzin, po czym przelewa do 2,5 M wodnego roztworu HCl (400 ml). Po oddzieleniu warstwy organicznej, ekstrahuje się warstwę wodną za pomocą dichlorometanu (200 ml). Następnie, połączone warstwy organiczne suszy się (Na2 SO4) i odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek (29,1 g, 94%) w postaci żółtego ciała stałego.
'HNMR (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 3,21 (2H, t), 4,10 (2H, t), 7,68 (1H. s), 8,47 (1H, s).
Opis 5
-acetylo-5-merkapto-6-trifluorometyloindol.ina (D5)
Mieszaninę disiarczku diacetylu (D4) (28,5 g, 54,8 mmola), trifenylofosfiny (20,85 g, 79,5 mmola) oraz stężonego, wodnego HCl (1 ml) w dioksanie (300 ml) i wodzie (75 ml), ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 1,5 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się,
184 490 po czym odpazowbje do sncOcj pozostałości, którą dzieli się pomiędzy dicOlorometan (300 ml) i 1 % wodny roztwór NaOH (300 ml). Warstwę organiczną. ekstraObje się za pomocą 1 % wodnego roztwora NaOH (200 ml), a połączone frakcje wodne ostrożnie zakwasza się i ekstraObje za pomocą dicO1orometaeu (3 x 300 ml). Połączone ekstrakty organiczne sbszy się (Na2 SO4) i odparowuje, w wynikb czego uzyskuje się tytbłowy związek (26 g, 91%) w postaci żółtego ciała stałego.
‘HNMR (CDC13) δ: 2,24 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,68 (1H, m), 4,11 (2H, t), 7,22 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Opis 6
1-acety1o-5-mety1otio-6-trif1boromety1oiedo1ina (D6)
Mieszaninę tiolb (D5) (26 g, 99 mmoli), bezwodnego K2CO3 (15,12 g, 109 mmoli) oraz jodometa^ (18,6 ml, 300 mmoli) w sncOym DMF (100 ml), ogrzewa się w ciągb 1 godziny, w temperaturze 80°C. Następnie, mieszaninę reakcyjną scOładza się, odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem i dzieli pomiędzy wodę (200 ml) i nicOlozometae (3 x 200 ml). Połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (400 ml), sbszy (Na2 SO4) i odparow^e, w wynikn czego bzyskaje się tytbłowy związek (26,3 g, 97%)w postaci żółtego oleju.
*H NMR (CDCl3) δ: 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 8), 4,12 (2H, t, J = 8), 7,23 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Opis 7
-metylotio-6-triflbozomety1oindo1ina (D7)
Sposób (a)
Acety1oindo1ieę (D6) (26,3 g, 95 mmoli) poddaje się działanm NaOH (30 g, 750 ml) w wodzie (150 iul) i etanolb (200 ml), pod cOłonnicązwzotną, w ciągb 1,5 godziny. Następnie, mieszaninę reakcyjną scOładza się, rozcieńcza za pomocą wody (200 ml) i odpatowuje większość etanolb pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałą mieszaninę ekstraObje się za pomocą O^OIorometa^ (3 x 200 ml), a połączone ekstrakty sbszy się (Na2 SO4) i odpazowbje, w wynikn czego uzyskuje się tytbłowy związek (21,9 g, 99%), w postaci żółtego oleju.
H NMR (CDCI3) δ: 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,90 (1H, br s), 6,88 (1H, s), 7,30 (1H, s).
Sposób (b)
Do roztworb tiocyjanianb potasb (38,6 g, 0,39 mola) w metanolb (470 ml), w temperaturze -2°C, w atmosferze argonb, mieszając, wkrapla się w ciągb ponad 10 minbt, brom (10,3 ml, 0,195 mola), w wyni^ czego wytrąca się żółty osad. Następnie, prowadzi się mieszanie w ciągb dalszycO 15 minbt, w tempetatutze 0°C, po czym poddaje się mieszaninę reakcyjną działanm roztworu 6-trif1bozomety1oinno1iny (D1) (33,2 g, 0,177 mola) w metanolb (320 ml), po czym pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatuty pokojowej, a następnie prowadzi się mieszanie w ciągb 4 godzin. W wynikbjednorazowego dodania roztworu wodorot1enku potasu (49,5 g, 0,88 mola) w wodzie (300 ml), następbje wzrost temperatbry do 43°C i zabarwienie roztwora na brązowo. Prowadzi się mieszanie w ciągb 25 minbt w tempezaturze 43-45°C, a następnie scOładza się do temperałby 12°C i poddaje działanm jonometanb (10,9 ml, 0,177 mola). Otrzymaną mieszaninę doprowadza się do temperatjzy pokojowej, a następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości około 350 ml. Pdzostałąwodeą mieszaninę ekstraObje się za pomocą dicOlorometanb (2 x 400 ml), a połączone ekstrakty sbszy się (Na2 SO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wynikb czego uzyskuje się brązowy olej (43 g), który przeprowadza się przez kolbmnę cOzomatogzaficzeą z krzemionką, z dicO1orometaeem jako elbentem, w wynikb czego uzyskuje się związek (D7) w postaci jasnobrązowego ciała stałego (25,3 g, 61 %) o własnościacO spektroskopowycO identycznycO z wyżej opisanymi.
Opis 8
-metoksy-4-nitro-2-trifluoroITletylobeezen (D8)
Rozp^zcza się 11,78g (0,512 mola) sodb w sbcOym metanolb (1 l) i otrzymany roztwór dodaje się do roztwora 1-cOeozo-4-nitro-2-trif1uordmety1obenzenb (96,22 g, 0,427 mola) w metaed1u (100 ml). Następnie, ogrzewa się mieszaninę reakcyjną pod chłodnicą zwrotną w ciągb
184 490 godzin, po czym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy wodę (500 ml) i dichlorometan (3 x 400 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (No2bO4) i odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (93,76 g, 99%).
’H NMR '(CDCl3) δ: 4,05 (3H, s), 7,12 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 8,52 (1H, d).
Opis 9 (5-metoksy-2-mtro-4-trifluorometylofenylo)acetonitryl (D9)
Mieszaninę 1 -mrtoksy-4-pitro-2-trifluorometylobtnιzrnu (D8) (S>3 g, 0,421 mola) i 4-chlorofenoksyαcrtopitrylu (77,55 g, 0,463 mola) w suchym DMF (500 ml) dodaje się kroplami, w ciągu ponad 0,75 godziny, do mieszanego roztworu KOtBu (103,85 g, 0,927 molo) w suchym DMF (400 ml), w temperaturze -10°C. Po zakończeniu dodawania, otrzymany purpurowy roztwór utrzymuje się w temperaturze -10°C w ciągu 1 godziny, po czym przelewa się do mieszaniny woda/łóZ (1,:51) i 5m wodnego roztworu HCl (1,51). Otrzymaną mieszaninę ekstrahuje się za pomocą dichlorometanu (3x11). Połączone ekstrakty przemywa się za pomocą wody (3 l), suszy (No2bO4), po czym odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przeprowadza się przez kolumnę chromatograficzną z krzemionką, z zastosowaniem 10-40*% octan etylu/eter naftowy jako eluenta, w wyniku czego uzyskuje się surowy produkt, który następnie rekrystalizuje się z mieszaniny octan eytlu/eter naftowy, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (85,13 g,78%). Temp. top. 103-104°C.
H NMR (CDClj) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Opis 10
5-metoksy-6-trifluorometylomdal (D10) (5-metoksy-2-pitro-4-trifluoromrtylofepylo)acetomtryl (D9) (85 g, 0,327 molo) w mieszaninie etanol/wodo (9:1,1,61) oraz lodowaty kwas octowy (16 ml) uwodornia się nad 10%o palladem osadzonym na węglu (50 g), pod ciśnieniem 50 psi, w ciągu 0,5 godziny, w temperaturze pokojowej. Następnie, mieszaninę reakcyjną filtruje się i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy wodny roztwór K2 CO3 (1 l) a dichlorometan (2x11) i połączone warstwy organiczne suszy się (Na2bO4), po czym odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy indol (67,63 g, 96%) w postaci szarego ciała.
Ή NMR (CDC13)5: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,3211H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, br s).
Opis 11
5-Inrtoksy-6-trifloaromrtyloindolinα (D11)
Indol (D10) (67,63 g, 0,315 mola) poddaje się działaniu cyjanoforowodorku sodu (40 g, 0,637 mola) w lodowatym kwasie octowym (500 ml), podobnie jak w sposobie przedstawionym w opisie 1, w wyniku czego uzyskuje się tytułową indolinę (67,73 g, 99%) w postaci białawego ciała stałego.
’.HNMR (CDC^Ó: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, br s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).
Opis 12
3- (4-pirydylo)anil^a (D12)
Wytwarza się zawiesinę z 3-bromoapiliny (0,24 ml, 2,2 mmola) i węglanu sodu (0,70g, 6,6 mmola) w mieszaninie 1,2-dimetoksyetanu (16 ml) i wody (4 ml). Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się działaniu kwasu 4-piridyloborowego (0,27 g, 2,2 mmola) i przepłukuje argonem. Następnie, dodaje się tetrakis^fenylofosfino^ponod (0) (0,35 g), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicązmratnąw ciągu 24 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dzieli się ją pomiędzy dichlorometan i wodę. Następnie, warstwę wodną ekstrahuje się ponownie zo pomocą dichlorometanu. Połączone ekstrakty suszy się (Na2bO4) i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się bladożółte ciało stałe (0,35 g), które przepuszcza się przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem octanu etylojako ehiema, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,15 g, 41%).
184 490
Ή NMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8,63 (dm, 2H), 7,45 (dm, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,0 (dm, 1H), 6,91 (m, 1H) , 6,75 (<ta, 1H) , 3775 (b, 2H).
Opis 13
3-(3-pirydylo)anilina (D13)
Mieszaninę 3-bromopirydyny (2,9 ml, 4,74 g, 30 mmoli), kwasu 3-aminofenyloborowego (4,63 g, 30 mmoli), węglanu sodu (10 g, 90 mmoli) oraz tetrakis(trifenylofosfino) palladu (0) (0,9 g), w mieszaninie 1,2-dimetoksyetan-woda (150 ml-50 ml), ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 12 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną zatęża się, a potem dzieli pomiędzy octan etylu i rozcieńczoną solankę. Ekstrakt organiczny suszy się i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się brązową gumę (6 g). W wyniku przepuszczania mieszaniny reakcyjnej przez kolumnę chromatograficzną z krzemionką, z zastosowaniem jako eluenta, 50% octan etylu-60/80 eter naftowy, a następnie octan etylu, otrzymuje się produkt w postaci żółtego, krystalicznego ciała stałego (4,8 g, 95%).
Ή NMR (200 MHz CDCl3) 3,8 (2H, 6 s), 6,70 (1H, dm), 6,85 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,25 (1H, t), 7,35 (1H, m) 7,85 (1H, m), 8, 60 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
Opis 14
1-(5-bromo-piryd-3-ylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina (D14)
Roztwór azydku 5-bromo-piryd-3-yloacylu (3,16 g, 13,9 mmola) w toluenie (500 ml), ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w atmosferze argonu, w ciągu 1 godziny. Po schłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, dodaje się go do roztworu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (2,7 g, 12,5 mmola) w dichlorometanie (200 ml). Następnie, mieszaninę reakcyjną odstawia się do lodówki na 1 godzinę, po czym filtruje się i suszy, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy produkt w postaci białego ciała stałego (4,62 g, 89%), 1.1. 220-222°C.
Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t, J), 3,85 (3H, S), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, S), 8,10 (1H, S), 8,35 (2H, m), 8,75 (1H, S), 8,95 (1H, S).
Opis 15
Azydek 2-(3-pirydylo)-tiazolo-4-karbonylu (D15)
Zawiesinę kwasu 2-(3-pirydylo)-tiazolo-4-karboksylowego (0,824 g, 4 mmole) w mieszaninie dichlorometan-chloroform (30 ml-15 ml), poddaje się działaniu trietyloaminy (0,75 ml, 0,5 g, 5 mmoli), a następnie chloromrówczanu izobutylu (0,65 ml, 0,68 g, 5 mmoli). Po 1 godzinie mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha, a z pozostałości wytwarza się zawiesinę w THF (30 ml), po czym dodaje się roztwór azydku sodu w wodzie (0,46 g, 7 mmoli) w 10 ml wody. Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną zatęża się (wyparka próżniowa), po czym dzieli się pomiędzy dichlorometan i solankę. Ekstrakt organiczny przemywa się półnasyconą solanką, suszy się i odparowuje. W wyniku ucierania z eterem naftowym, filtracji oraz suszenia pod zmniejszonym ciśnieniem (UWAGA - bez grzania), otrzymuje się tytułowy związek w postaci brązowego ciała stałego (0,37 g, 40%).
Opis 16
Azydek 2-(2-pirydylo)-tiofeno-5-karbonylu (D16)
Związek ten otrzymano z 45% wydajnością sposobem przedstawionym w opisie 15.
Opis 17
1-(3-fluoro-5-jodofenylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina (D17)
Prowadzi się mieszanie roztworu 3-fluoro-5-jodoaniliny (0,47 g, 1,98 mmola) i 1,1'-karbonylodiimidazolu (0,33 g, 2 mmole) w dichlorometanie (40 ml), w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny, a następnie odparowuje się go do sucha. Do pozostałości dodaje się dimetyloformamid (DMF, 10 ml) oraz roztwór 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11, 0,44 g, 2 mmole) w DMF (5 ml). Następnie, mieszaninę rea^<^cy1^i4 ogrzewa się w temperaturze 80°C przez całą noc, po czym schładza się i przelewa do wody. Osad filtruje się, przemywa wodą i suszy. Surowy produkt przepuszcza się przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym z zastosowaniem dichlorometanu jako eluenta. Wyeluowany produkt rekrystalizuje się z dichlorometanu, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,38 g, 40%), t.t. 221-4°C.
184 490 *H NMR (d6DMSO) δ: 3,27 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,27 (1H, d, J = 7), 7,57 (1H, d, J = 12), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (El) m/z = 480 (M+), C17H13N2O2F4I, wymag. M = 480.
Opis 18
Ester etylowy kwasu 5-(2,6-difluorofenylo)nikotynowego (D18)
Mieszaninę (2,6-difluorofenylo)tributyl.ocyny (1,18 g, 2,9 mmola), estru etylowego kwasu 5-bromonikotynowego (0,69 g, 3 mmole) oraz tetrakis(trifenylofosfmo)palladu (0) (0,10 g) w (10 ml) ksylenu ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąw ciągu 24 godzin, a następnie schładza, filtruje i odparowuje się. Pozostałość przepuszcza się przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym z zastosowaniem 20% octan etylu/benzyna jako eluenta, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,64 g, 84%).
1H NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3H, t, J=7), 4,44 (2H, q, J=7), 7,06 (2H, t, J = 7), 7,39 (1H, kwintet, J = 7), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API): m/z=264 (MH+), C14H11NO2F2, wymag. M + 1 = 264.
Opis 19
Hydrazyd 5-(2,6-difluorofenylo)n^otynoilu (D19)
Mieszaninę estru (D18, 0,64 g, 2,4 mmola) i 98% hydratu hydrazyny (1 ml) w metanolu (10 ml) ogrzewa się pod chłodnicązwrotnąprzez caląnoc, po czym chłodzi się w lodzie. Następnie odfiltrowuje się wytrącony osad, filtrat odparowuje się, a pozostałość uciera z wodą, przed połączeniem z wyjściowym osadem. Surowy produkt przemywa się eterem i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,50 g, 84%).
H NMR (d6 DMSO) δ: 4,60 (2H, s), 7,29 (2H, t, J=7), 7,57 (1H, kwintet, J=7), 8,28 (1H, s), 8,80 ((H, s)) 9,(^3 ((H, s>) 10,05 ((H, s).
MS (API): m/z =250 (MH+), CnHN OF2, wymag. M+ 1 = 250.
Opis 20
Azydek 5-(2,6-difluorofenylo)nikotynoilu (D20)
Do zawiesiny hydrazydu (D19, 0,50 g, 1,99 mmola) w stężonym kwasie chlorowodorowym (3 ml) i wodzie (2 ml), w temperaturze -5°C, dodaje się kroplami roztwór azotanu (III) sodu (0,14 g, 2,0 mmole) w wodzie (2 ml). Następnie prowadzi się mieszanie w ciągu 0,5 godziny, w temperaturze -5°C, po czym dodaje się ostrożnie roztwór węglanu potasu (2,3 g) w wodzie (25 ml). Po odfiltrowaniu osadu, przemyciu wodą, wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, otrzymuje się tytułowy związek (0,48 g, 93%).
*Η NMR (CDC13)6: 7,05 (2H, t, J = 7), 7,40 (1H, kwintet, J = 7), 8,41 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,22 (1H, s).
MS (API) 261 (MH+), 233 (MH+-N2).
Opis 21
N-(3-bromo-5-(piryd-3-ylo)karbaminian fenylu (D21)
Tytułowy związek wytwarza się z 3-bromo-5-(plryd-3-ylo)aniilny zgodnie ze sposobem przedstawionym w opisie 67.
Ή NMR 250MHZ CDC13 δ: 7,1-7,9 (m, 9H), 8,6-8,7 (br, 1H, Ar), 8,8-8,9 (br, 1H, Ar).
Opis 22
N-[ 4-t-butylo-3-(piryd-3-ylo)fenylo]karbaminian fenylu (D22)
Tytułowy związek w ilości (0,18 g, 68 %) otrzymano z 4-t-butylo-3-(piryd-3-ylo)aniliny (0,175 g, 0,30377 mola), sposobem przedstawionym w opisie 67.
Ή NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 1,18 (9H, s), 7,02-7,65 (11H, m), 8,49-8,62 (2H, m).
Opis 23
N-[4-metoksy-3-(piryd-3-ylo)fenylo]karbaminian fenylu (D23)
Tytułowy związek (w ilości 0,48 g, 75%) otrzymano z 4-metoksy-3-(piryd-3-ylo)aniliny (0,40g, 0,002 mola), sposobem przedstawionym w opisie 67.
*H NMR (200 MHz, CDG3) δ: 3,80 (3H, s), 6,90-7,57 (10H, m), 7,88 (1H, dt), 8,56 (1H, dd), 8,78 (1H, d).
184 490
Opis 24
N-[ ó-fluoro^-metoksytóTpirydtó-ylofenylo] karbaminian fenylu (D24)
Tytułowy związek (w ilości 0,48 g, 79%) otrzymano z 5-fluoro-4-metoksy-3-(piryd-3-ylo)aniliny (0,40 g, 0,0018 mola), sposobem przedstawionym w opisie 67.
Ή NMR (200 MHz, CDCI3) δ: 3,75 (3H, s), 7,01-7,67 (8 H, m), 7,82-8,08 (2H, m) , 8,64 (1H, d), 8,80 (1H, s).
Opis 25
-(3,5 -dibromo-4-metylofenylokarbamoilo)-5 -metoksy-6-trifluorometyloindolina (D2 5)
Tytułowy związek został wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 1, z 3,5-dibromo-4-metyloaniliny (2,64 g, 10 mmoli), 1,1'-karbonylodiimidazolu (1,64 g, 10 mmoli) oraz 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11) (2,2 g, 10 mmoli). Surowy produkt rekrystalizowano z mieszaniny DMSO/woda i przemywano metanolem oraz eterem, w wyniku czego otrzymano związek tytułowy (2,64 g, 52%), t.t. > 250°C.
NMR (d6-DMSO) δ: 2,43 (3H, s), 3,26 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (API) 507 (MH+, 7¾). 509 (MH+, W Br), 511 (MH+, 8’Bty).
Opis 26
-[5-bromo-(3 -pirydy 1 okarbamo i 1 o)]-5 -metoksy-6-trifluorometyloindolina (D26)
Roztwór azydku 5-bromo-3-pirydylokarbonylu (3,7 g, 16 mmoli) w suchym toluenie (100 ml), ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną. Po schłodzeniu, otrzymany roztwór izocyjanianu poddaje się działaniu roztworu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (011) (3,5 g, 16 mmoli) w dichlorometanie (600 ml), po czym miesza się przez całąnoc. Następnie mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość uciera z eterem dietylowym. Po odfiltrowaniu i przemyciu eterem dietylowym otrzymuje się tytułowy związek (D 26) (5,4 g, 81%).
Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,30 (2H, t, J=8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Opis 27
N-[6-(piryd-3-ylo)piryd-3-ylo]karbaminian fenylu (D27)
Tytułowy związek (w ilości 0,66 g, 100%) został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 67 z odpowiedniej aniliny.
M.S. (API) znalez. m/z = 292 (MH+), C17H13N3O2, wymag. 292.
Opis 28
N-[3-(4-metylopiryd-3-ylo)fenylo]karbaminian fenylu (D28)
Tytułowy związek w ilości (0,8 g, 100%) został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 67 z odpowiedniej aniliny.
NMR (CDCI3) δ: 2,29 (3H, s), 7,10-7,40 (11H, m), 8,42-8,49 (2H, m).
Opis 29
3-(5-pirymidylo)-anilina (D29)
Związek ten został wytworzony z 5-bromopirymidyny oraz kwasu 3-aminofenyloborowego, z wydajnością 84%, sposobem przedstawionym w opisie 12.
1H NMR (CDCI3) 3,80 (2H, bs), 6,80 (1H, dd), 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (2H, m), 8,95 (2H, s), 9,20 (1H,s).
Opis 30
N-[3-etylo-5-(piryd-3-ylo)fenylo]karbaminian fenylu (D30)
Tytułowy związek (w ilości 0,276 g, 0,87 mmola) został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 67 z zastosowaniem 3-etylo-5-(piryd-3-ylo)aniliny, chloromrówczanu fenylu (0,13 ml, 0,96 mmola) i trietyloaminy (0,13 ml, 0,96 mmola) w dichlorometanie (10 ml).
]H NMR 250 MHz, CDCI3 δ: 8,78 (s, 1H,Ar), 8,51 (m, 1H, Ar), 7,08-7,92 (m,5H, Ar), 2,51 (t, 2H, CH2), 1,20 (q, 3H, Me).
184 490
Opis 31
N-[5-fepylo-3-(piryd-3-ylo)frnylo]karbaInipiαp fenylu
Tytułowy związek (w ilości 0,289 g, 100%) został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 67 z zastosowaniem 5-frpylo-3-(piryd-3-ylo)apiliny, (0,194 mg, 0,79 mmola), chloromrówdzano fenylu i Metyloaminy (0,12 ml, 0,81 mmola) w DCM (10 ml).
1HNMR250MHzCDCl3Ó: 8,92 (br, 1H, Ar), 8,65 (d, 1H, Ar), 7,95 (d, 1H, Ar),7,82 (s, 1H, Ar), 7,72-7,12 (m, 8 H, Ar).
Opis 32
3-(3 -nitrobenzoiloamino)pir-dyna
Roztwór S-aminopirydyny (2 g, 20 mmoli) w trtrahyZroforapie (100 ml) poddaje się działaniu, w temperaturze 0°C, trietyloaminy (3 ml, 2,2 g, 22 mmole), a następnie roztworu chlorku 3-nitrobepzoilu (3,7 g, 20 mmoli) w trtrahyZrofuranir (50 ml). Po upływie 0,5 godziny mieszaninę reakcyjnąrozcirńczα się wodą (400 ml), po czym odstawia się do lodówki no trzy dni. Po filtracji i suszeniu otrzymuje się tytułowy związek w postaci purpurowego, krystalicznego ciała stałego (4,82 g, 99%).
Ή NMR (D6-DMbO) 7,40 (1H, m), 7,85 (1H ,t, J=8 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8 Hz), 8,30-8,50 (3H, m), 8,80 (1H, s), 8,95 (1H, d, J = 2 Hz).
Opis 33
3-(3 -αmipobepzoiloαmipo)pirydyna
Roztwór 3-(3-pitrofenzoiloammo)pirydyny (2 g, 8,23 mmola) w etanolu (200 ml), poddaje się działaniu 10% palladu no węglu drzewnym (0,5 g) i omadarpia się pod ciśnieniem atmosferycznym w ciągu 4 godzin. W wyniku filtracji i odparowania otrzymuje się produkt w postaci białego ciała stałego (1,51 g, 86 %).
Ή NMR (D6-DMbO) 5,40 (2H, bs), 6,75 (1H, d, J8 = Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,40 (1H, m), 8,15 ((¾ d, J = 8 IH), 8,30 (1H, m), 8,90 ((H, d, J = 2 iH).
Opis 34
5-nrtylotio-6-trifłuorometylo-1 -(3-etoksykarbonyłofenylokarfamoiło)indołipa
Do roztworu diimidazolu karbonylu (1,782 g, 11 mmoli) w dichlorometanie (20 ml), mieszając, dodaje się kroplami roztwór 3-amipobrnzoesαnu etylu (1,65 g, 10 mmoli) w dichlorometanie (20 ml). Po upł-wie 1 godziny odparowuje się mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem, o następnie poddaje się reakcji z 5-metylotio-6-trifluorometyloindoiiną. (2,33 g, 10 mmoli) i dimetyloformamidem (30 ml), po czym ogrzewa się do temperatury 100°C. Po upływie 1 godziny, mieszaninę reakcyjną schładza się i w wyniku dodania wody uzyskuje się żółty osad, który filtruje się i susz-, otrzymując w ten sposób produkt w postaci żółtego ciała stałego (4,19 g 99%), t.t. 195-7°C.
Ή NMR(DMbO) δ: 8,85 (1H, s), 8,2 (2H, d, J = 6Hz), 7,9 (1H, d, J = 7Hz), 7,6 (1H, d, J = 7Hz), 7,4 (2H, t, J = 6 Hz), 4,3 (2H, q, J = 7Hz), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J = 7Hz).
Opis 35
-metylotiotó-trifluoromet-lo-1 -(4-etoksykarb ony 1o fen-lokarfamaiło)indolipa
Związek ten został wytworzony w sposób przedstawiony w opisie 34, wychodząc z 4-aminobepzorsanu etylu. Otrzymano go wpostaci żółtego ciało stałego (3,948 g, 93%), t.t.>200°C.
Ή NMR (DMbO) δ: 8,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J=7 Hz), 7,75 (2H, d, J=7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (4H, m), 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J = 7 Hz).
Opis 36
-met-lotio-6-M)looromrtylo-1-(3-karf oksyfenylokarbamoilo)indolina
Do zawiesiny 5-metylotio-6-Mfluorometylo-1 -(3-etoksykarbonylo)enyłakαrbamoilo)indoliny (3 g, 7,1 mmola) w etanolu (30 ml) dodaje się wodn- roztwór wodorotlenku sodu (5M) (7,1 ml, 35,5 mmola), po cz-m ogrzewa się ostrożnie w ciągu 2 godzin. Następnie pozostawia się mieszaninę reakcyjną do schłodzenia, po czym zakwasza się wodn-m roztworem kwasu solnego. Wytworzony biały osad filtruje się i suszy, w wyniku czego otrzymuje się produkt w postaci białego ciało stałego (2,324 g, 83%), t.t. > 200°C.
184 490
H NMR(DMSO) δ: 12,95 (1H, s), 8,85(1 H, s), 8,2 (2H, s), 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, d, J = 7 Hz), 7,4 (2H, t, J = 7 Hz), 4,2 (2H, t, J = 6 Hz), 3,25 (2H, t, J = 6 Hz), 2,5 (3H, s).
Opis 37 ,
5-metylotio-6-triflborometylo- 1 -(4-kafboksyfeey1o-karbamoi1o)ieno1iea
Związek ten został otrzymany sposobem przedstawionym w opisie 36, z zastosowaniem 5-mety1otio-6-triflljoro-metylo-1-(4-etoksykarboey1ofeey1okarbamoi1o)ieno1iny. Otrzymano go w postaci bladozielonego ciała stałego (2,455 g, 88 %), t.t. > 200°C.
‘H NMR (DMSO) δ: 1,27 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J=7 Hz), 7,7 (2H, d, J= 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t, J = 8 Hz), 3,75 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H, s).
Opis 38
3-piryd-3 -ylo-amieos ulfoey1o)-eittobeezee
Do roztwora 3-amiedpitynyny (2 g, 21,3 mmola) w pirydynie (100 ml), mieszając, nonąje się Florek 3-nittobenzenosb1fony1b (4,43 g, 20 mmoli), po czym mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 50°C w ciągb 3 godzin. Po scOłonzeniu, dzieli się ją pomiędzy octan etylb i wodę, a warstwę organiczną przemywa się wodą (x 2) i półnasyconym wodnym roztworem hO1orkb sodb, rozdziela, sbszy i onparowuje, w wyniku czego otrzymuje się suzowy prodbkt w ilości 4,96 g. Następnie bciera się go z nicO1orometanem i poddaje działanm bltradźwięków w ciągb 0,25 godziny, zanim zostanie przefiltrowany i wys^zony, co prowadzi do otrzymania prodbktu w postaci różowego ciała stałego (4,279 g, 72%).
1H NMR (DMSO) δ: 10,9 (1H, s), 8,45 (2H, d, J = 7 Hz), 8,3 (2H, s), 8,15 (1H, d, J = 7 Hz), 7,9 (1H, i, J = 7 Hzf 7,55 ((H, d, J = 7 Hz), 7,3 (1H, q, J = 5 5^.
Opis 39
-(pifyd-3 -y1o-amieosu1fony1o)-amieobenzen
Do roztworu 3-piryd-3-y1o-aminosb1fony1o)-nitrobenzeeb (4,279 g, 15,3 mmola) w etanolb (500 mO/dimetyloformamid (50 ml), dodaje się ‘0% katalizator palladowy na węglb drzewnym (1 g) i bwadamia się mieszaninę reakcyjnąw ciągb 2 godzin pod ciśnieniem atmosferycznym. Następnie ΑΗτοϊ: się mieszaninę reakcyjną na ziemi okrzemkowej, po czym onparowuje się pod zmniej szonym ciśnieniem, w wynikb czego otrzymuj e się prodOkt w postaci białego ciała stałego (3,749 g, 98%).
1HNMR (DMSO) δ: 10,4 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, d, J=5 Hz), 7,5 (1H, d, J=7 Hz), 7,3 (1H, q, 5 Hz), 7,15, (1H, t, J= 7 Hz), 6,95 (1H, s), 6,8 (1H, d, J= 7 Hz), 6,7 (EH, d, J = 7 Hz), 5,6 (2H, s).
Opis 40
3-(3-nitzobenzoi1d)pirynyea
Związek tytbłowy (w ilości 1,55 g, 25%) został wytworzony metodą LangOalsta i innycO (Liebigs Ann, COem, 1982,930-949) i oczyszczony poprzez szybką cOromatografię ko1bmeową („flasO”) z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem 30% octanb etylb 60/80°C eter naftowy, jako elbentów.
‘H NMR (200 MHz, CDC^) δ: 7,40-7,60 (1H, m), 7,75 (1H, t), 7,98-8,23 (2H, m), 8,50 (1H, dd), 8,59-8,70 (1H, m), 8,90 (1H, dd), 9,01 (1H, d).
Opis 41
3-(3-amieobeezoi1o)pirynyea
Wytwarza się zawiesinę z 3-(3-nitzobeezoi1o)pirydyey (1,55 g, 0,006 mola) w etanol (35 ml), którą poddaje się działanib, wprowadzanego porcjami, roztwora cOlorkb cyny (II) (4,56 g, 0,024 mmola) w stężonym HCl (7 ml). Następnie prowadzi się mieszanie w ciągb 2 godzin, w tempero^rze 50°C. Po scOłonzeeib do temperatbry pokojowej dodaje się wody (50 ml), po czym alkalizbje się 10 % wodnym roztworem wodorotlenku soOu, ekstraObje octanem etylb, sbszy (Na2SO4), odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, w wynikb czego otrzymbje się typowy związek (1,14 g, 85%) w postaci bladego olejb.
*H NMR (200 MHz; CDG3) δ: 3,90 (2H, s), 6,81-7,03 (1H, m), 7,03-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, t), 7,39-7,59 (1H, m), 8,14 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 9,01 (1H, s).
184 490
Opis 42 trans^-p-etenylo-^-pirydylo^-nitrobenzen (D42)
Do roztworu bromku (4-nitrobenzylo)trifenylofosfoniowego (32 g, 66 mmoli) w etanolu (100 ml), dodaje się metanolan sodu (3,6 g, 66 mmoli). Po upływie 0,75 godziny dodaje się pirydyno-4-karboksyaldehyd (5,04 ml, 52,8 mmola), po czym prowadzi się mieszanie w ciągu 16 godzin. Następnie, poddaje się mieszaninę reakcyjną działaniu mieszaniny octan etylu/rozcieńczona solanka. Po suszeniu, odparowaniu i chromatografii, uzyskuje się produkt w postaci mieszaniny równej ilości izomerów. W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy, uzyskuje się tytułowy związek (pojedynczy izomer) w postaci żółtego ciała stałego (2,72 g, 17%).
*H NMR (D6-DMSO) 7,50 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,30 (2H, d), 8,65 (2H, d).
Opis 43 trans-4-[2-etenylo-(4-pirydylo)]anilina (D43)
Na zawiesinę trans-4-[2-etenylo-(4-pirydylo)]nierobenzenu (D42) (0,5 g, 2,2 mmola) w etanolu (30 ml), w temperaturze 50°C, działa się chlorkiem cyny (II) (1,25 g, 6,6 mmola) w stężonym kwasie chlorowodorowym (2 ml). Następnie utrzymuje się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C przez całą noc, po czym odparowuje do sucha. Pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i 5M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Po wysuszeniu i odparowaniu otrzymuje się żółte ciało stałe, które następnie uciera się z mieszaniną eter-eter naftowy (1:1), w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (100 mg, 23%).
‘H NMR (D6-DMSO) 5,50 (2H, bs), 6,60 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,30-7,50 (5H, m), 8,45 (2H,d).
Opis 44
N-tlenek 4-nitro-2-(pirydyn-3-yloksy)pirydyny (D44)
Wodorek sodu (0,27 g 80% zawiesiny w oleju, 9 mmoli), wprowadza się do roztworu 3-hydroksypirydyny (0,854 g, 9 mmoli) w THF (3 ml), w temperaturze 0°C. Następnie prowadzi się mieszanie w ciągu 1 godziny, w temperaturze pokojowej, po czym dodaje się N-tlenek* 2-chloro-4-nitropirydyny (2 g, 9 mmoli). Otrzymany roztwór ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu ‘6 godzin, po czym schładza się, przelewa do wody (100 ml) i ekstrahuje za pomocą dichlorometanu (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty eterowe suszy się (Na2S4) i odparowuje. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, z zastosowaniem octanu etylu, jako eluenta, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci ciała stałego (1,74 g, 83%).
Ή NMR (250 MHz; CDCl·,) δ: 7,42 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J = 8 Hz, 2Hz), 8,42 (1H, d, J = 8 Hz), 8,51 (1H, m), 8,59 (1H, m).
* G. C. Finger i L. D. Stan, J. Am. Chem. Soc., 81, 2674 (1959).
Opis 45
4- amino-2-(pirydyn-3 -yloksy)pirydyna (D45)
N-tlenek 4-nitro-2-(pirydyn-3-yloksy)pirydyny (D44) (1 g, 4,3 mmola) w kwasie octowym (75 ml), poddaje się działaniu, w temperaturze pokojowej sproszkowanego żelaza (1,2 g, 21,4 mmola). Po upływie 2 godzin, mieszaninę reakcyjną zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i dzieli pomiędzy 2M wodny roztwór NaOH (100 ml) i dichlorometan (4 x 100 ml). Połączone ekstrakty suszy się i odparowuje, w wyniku czego otrzymuje się krystaliczne, białe ciało stałe (0,75 g, 93%), które stosuje się bez dalszego oczyszczania.
’H NMR(250 MHz; CDCl-j δ: 4,25 (2H, br), 6,17 (1H, d, J = 2 Hz), 6,33 (1H, dd, J = 7 Hz, 2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J= 8 Hz, 5 Hz), 7,48 (1H, m, J = 8 Hz), 7,82 (1H, d, J = 7 Hz), 8,42 (1H, m, J = 5 Hz), 8,48 (1H, d, J = 2 Hz).
Opis 46
-nitro-1-(3 -pirydylometylo)indol (D46)
5- Nitroindol (0,49, 3 mmole) poddaje się działaniu wodorku sodu (0,198 g, 6,6 mmola) w suchym dimetyloformamidzie (20 ml). Po upływie 15 minut dodaje się, w temperaturze pokojowej, chlorowodorek chlorku 3-pikolilu (0,49 g, 3 mmole), po czym prowadzi się mieszanie, w temperaturze pokojowej, w ciągu 24 godzin, a następnie przelewa się mieszaninę reakcyjną do
184 490 wody. Wytrącony osad odfiltrowuje się, przemywa wodą i suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,67 g, 88 %), t.t. 131-4°C.
1HNMR (CDC13)& 5,40 (2H, s), 6,75 (1H, d, J = 3), 7,2-7,4 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J = 8,2), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, d, J = 4), 8,61 (1H, d, J = 2).
MS (API) m/z = 254 (MH+).
Opis 47
5-nitro-1 -(4-piiy'dylometylo)indol (D47)
Tytułowy związek został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 46, z zastosowaniem chlorowodorku chlorku 4-pikolilu. Wydajność 87%, t.t. 134-136°C.
Ή NMR (CDCy δ: 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J = 3), 6,93 (2H, d, J = 7), 7,23 (1H, d, J = 8), 7,30 (1H, d, J = 3), 8,10 (1H, dd, J= 8,57 (2H, d, J = 7), 8,64 (1H, d, J = 2).
MS (API) m/z = 254 (MH+).
Opis 48
5-amino-1 -(3-pirydylometylo)indole (D48)
Do zawiesiny nitroindolu (D46) (0,63 g, 2,5 mmola) i sproszkowanego żelaza (0,41 g, 7,2 mmola) w metanolu (20 ml), dodaje się roztwór chlorku amonu (0,66 g, 12,4 mmola) w wodzie (13 ml). Następnie ogrzewa się mieszaninę pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 godzin, po czym filtruje na gorąco i odparowuje. Pozostałość rozcieńcza się wodą i ekstrahuje za pomocą dichlorometanu. Ekstrakt organiczny przemywa się solankąi suszy, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,40 g, 72%) w postaci gumy.
Ή NMR (CDCl3) δ: 5,25 (2H, s), 6,38 (1H, d, J = 3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,94 (1H, d, J=2), 7,03 (1H, d, J=8), 7,05 (1H, d, J=3), 7,18 (1H, dd, J=7,4), 7,29 (1H, d, J=7), 8,52 (2H, broad s).
MS (API) m/z = 224 (MH+).
Opis 49
5-amino-1 -(4-pirydylometylo)indol (D49)
Tytułowy związek został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 48, wychodząc z nitroindolu D47. Wydajność 87%.
*H NMR (CDCI3) δ: 3,52 (2H, broad), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,90-7,00 (4H, m), 7,05 (1H, d, J = 3), 8,50 (2H, d, J - 7).
MS (API) m/z = 224(MH+).
Opis 50
5-nitro-1-(3-pirydylo) indol (D50)
Mieszaninę 5-nitroindolu (0,49 g, 3 mmole), 3-bromopirydyny (0,95 g, 6 mmoli), bromku miedzi (I) (60 mg, 0,42 mmola) oraz węglanu potasu (0,62 g, 4,5 mmola) w pirydynie (2 ml) i nitrobenzenie (0,6 ml), ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Po schłodzeniu, mieszaninę rozcieńcza się wodą i ekstrahuj e za pomocą octanu etylu. Ekstrakt organiczny przemywa się wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość przepuszcza się przez kolumnę chromatograficzną z żelem krzemionkowym i po elucji za pomocą octanu etylu otrzymuje się tytułowy związek (0,62g, 86,5%), t.t. 164-5°C.
Ή NMR (CDCl3) δ: 6, 93 (1H, d, J=3), 7,49 (1H, d, J=3), 7,51(1H, d, J = 8), 7,57 (1H, dd, J = 7,5), 7, 87 (1H, dm, J = 7), 8,18 (1H, dd, J = 8,2), 8,72 (1H, d, J = 5), 8,85 (1H, d, J = 2).
MS (API) m/z = 240 (MH+).
Opis 51
5-nitro-1-(4-pirydylo)indol (D51)
Tytułowy związek został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 50, wychodząc z 4-bromopirydyny. Wydajność 0,42 g (59%).
1H NMR (CDCI3) δ: 7,09 (1H, d, J=3), 7,79 (2H, d, J=6), 7,94 (1H, d, J=8), 8,09 (1H, d, J=3), 8,13 (1H, dd, J - 8,2), 8,69 (1H, d, J = 2), 8,810 (2H, broad).
MS (API) m/z = 240 (MH+).
184 490
Opis 52
5-amino-1-(3-pirydyio)mdoi (D52)
Tytułowy związek został wytworzony sposobem przedstawionym w opisie 48, wychodząc z nitroindolu D50. Surowy produkt po chromatografii na żelu krzemionkowym i elucji za pomocą octanu etylu, daje w wyniku tytułowy związek (0,34 g, 63%) w postaci gumy.
Ή NMR (CDCL,) δ: 3,59 (2H, broad), 6,55 (1H, d, J = 3), 6,71 (1H, dd, J = 8,2), 6,98 (1H, d, J = 2), 7,25 (1H, d, J = 3), 7,37 (1H, d, J = 8), 7,64 (1H, dd, J = 7,5), 7,82 (1H, dm, J=7), 8,58 (1H, d, J = 5), 8,81 (1H, d, J = 2).
MS(API) m/z = 210 (MH+).
Opis 53
5-aImno-1-(4-pirydyio)iLndoi (D53)
Mieszaninę nitroindolu (D51,0,41 g, 1,8 mmola), chlorku cyny (II) (1,7g, 8,8 mmola) oraz stężonego kwasu chlorowodorowego (2 ml) w etanolu (10 ml) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 70 minut. Następnie, mieszaninę reakcyjną odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w wodzie, alkalizuje rozcieńczonym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje za pomocą dichlorometanu. Po wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu uzyskuje się tytułowy związek (0,36 g, 96%).
‘HNMR (CDCI3) δ: 3,62 (2H, broad), 6,56 (1H, d, J = 3), 6,72 (1H, dd, J = 8,2), 6,95 (1H, d, J = 2), 7,32 (1H, d, J = 3), 7,41 (2H, d, J = 6), 7,54 (1H, d, J = 8), 8,68 (2H, d, J = 6).
MS (API) m/z = 210 (MH+).
Opis 54
5-mety lotio-6-trifluorometylo-1 -(3-etoksykarbonyiofenylokarbamoilo)-indolma (D54)
Tytułowy związek został wytworzony z 74% wydajnością poprzez tworzenie mocznika pomiędzy 3-aminobenzoesanem etylu i 5-metylotio-6--rri^llorometylomdoimą(D7), z zastosowaniem diimidazolu karbonylu jako czynnika sprzęgającego.
Opis 55
5-metyloti o-6-trifluorometylo-1 -(3-karboksyfenyiokarbamoiio)-indolina (D55)
Tytułowy związek został wytworzony z 86 % wydajnościąpoprzez zasadową hydrolizę odpowiedniego estru D54.
Ή NMR (CDC^d: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s).
Opis 56
Bromowodorek4-(3-nitrofenylo)-2-(3-pirydylo)-tiazolu
Mieszaninę 2-bromo-3'-nitroacetofenonu (5 g, 20 mmoli) oraz amidu kwasu tionikotynowego (2,76 g, 20 mmoli) w etanolu (25 ml), ogrzewa się pod chłodnicązwrotną w ciągu 1 godziny. Podczas ogrzewania obficie wytrąca się osad. Po filtracji i suszeniu otrzymuje się produkt w postaci żółtego ciała stałego (6,7 g, 92%).
‘HNMRδ (DMSO) 7,80 (1H, t), 7,95 (1H, m), 8,25 (1H, dd), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,90 (3H, m), 9,45 (1H, d).
Opis 57
4-(3-amlnofenylo)-2-(3-pirydylo)-tlazoi
Zawiesinę bromowodorku 4-(3-nitrofenyio)-2-(3-plrydylo)-tlazoiu (3,6 g, 10 mmoli) w etanolu (150 ml), poddaje się działaniu roztworu chlorku cyny (II) (3,7 g, 30 mmoli) w stężonym kwasie chlorowodorowym (12 ml). Następnie mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 50°C w ciągu 16 godzin. Po dodaniu kolejnej porcji chlorku cyny (II) (2,9 g, 15 mmoli) prowadzi się dalsze ogrzewanie w temperaturze 50°C przez kolejne 4 godziny, po czym odparowuje się do sucha. Pozostałość dzieli się pomiędzy octan etylu i 1M wodny roztwór wodorotlenku sodu. Ekstrakt organiczny suszy się (Na2SO4) i filtruje przez krzemionkę. W wyniku odparowania otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (2,15 g, 85%).
‘H NMR (CDCI3) δ: 3,80 (2H, bs), 6,70 (1H, dd), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (lH,s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,25 (1H, d).
184 490
Opis 58
4-(4-mtrofenylu)-2](4-pirydylo)-tinzul
Tytułowy związek został wytworzony w taki sam sposób jak bromowodorek 4-(3-nitrofenylo)-2-(3-piryAylo)-tinzolu i przeprowadzony do postaci wolnej zasady za pomocą 5M NaOH, w wyniku czego otrzymano produkt w postaci brązowego ciała stałego (4 g, 69%).
H NMR (CDCf) δ: 8,8 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,15 (2H, d), 7,9 (2H, d), 7,8 (1H, s).
Opis 59
Azydek 4]fluoro]3](piryd-3-ylo)fenylokarbonylu (D59)
Z zastosowaniem metodyki Suzuki sprzęga się 3-bromo-4-0luuro]α,α,α-triOiuorotulufn z kwasem 3]pirynyloboruwym. W wyniku hydrolizy produktu z zastosowaniem stężonego kwasu siarkowego (VI) i kwasu chlorokulOonowfgo, a następnie estryfikncji w metanolu i stężonym kwasie siarkowym, otrzymuje się 4-fluurU]3-(piryA]3]yIo)benzoesan metylu. Po działaniu hyAratem hydrazyny otrzymuje się hydrazyd, który po Awuazowaniu za pomocą azotanu (II) sodu i aikalizacji węglanem potasu, prowadzi do tytułowego związku.
H NMR 250 MHz δ: 8,82 (br, 1H), 8,67 (br, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m,l H).
Opis 60
Azydek 3-fluoro-S-(pirymidyn]5]ylo)0enyloknrbonylu (D60)
Przeprowadza się reakcję podstawienia litem 3]b:romu-5-fluoro-α,α,α-tri0ϊuorotoluenu za pomocą n-butylolitu, a następnie w wyniku działania triizupropyluburanu, otrzymuje się kwas 3]fluoro-5-trifluoromftyloffnyloburowy, który sprzęga się z 5-bromopirymiAyną metodą Suzuki, w celu otrzymania 3-fluuro-5-(pirymiAyn-5-ylo)α,α,α]triOIuorotoluenu. W wyniku hydrolizy za pomocą stężonego kwasu siarkowego (VI) oraz kwasu chlorosulfonowego otrzymuje się kwas 3-0uoro]5](pirymidyn-5-ylo)bfnzof sowy. Kwas ten przeprowadza się w ester metylowy za pomocą metanolu i stężonego kwasu siarkowego (VI), a następnie w hydrazyd, poprzez działanie hydratem hydrazyny. W wyniku dwuazowania i działania węglanem potasu otrzymuje się tytułowy związek.
Ή NMR (200 MHz CDCl^ δ (ppm): 7,57 (1H, At, J = 1,8), 7,83 (1H, m), 8,06 (1H ,t, J = 1), 8,99 (2H, s), 9,29 (1H, s).
Opis 6l
4]chloro]3-(4]mftylo-3]pirydylo)nitrobenzen (D61)
Tytułowy związek wytworzono metodą Suzuki, sprzęgając 3-bromo-4-chloronitrobenzfn z kwasem 4-metylO]3-pirydylo-borowym. Uzyskano (D61) w ilości (0,2 g, 33%).
Opis 62
4-chloro-3 -(4]mftylo-3 -pirydylo)anilina (D62)
Tytułowy związek wytworzono poprzez redukcję nitrozwiązku (D61) za pomocą chlorku cyny (II). Uzyskano (D62) w ilości (0,105 g, 95%).
Opis 63
2,3 -dihynro)5-nitro©-(piryd-3 -ylo)benzufi^παn (D63)
Mieszaninę 2,3]nihydro-7-jono-5]n0trobfnzo0Uranu (0,76 g, 0,0026 mola) i kwasu 3-pirydyloborowego (0,32 g, 0,0026 mola) w 50% wodnym roztworze 1,2-nimftoksyftanu (50 ml) poddaje się działaniu, w atmosferze argonu, węglanu sodu (1,17 g, 0,011 mola) i tetrakis(triOfnylofos0ino)pallαnu (0) (0,06 g, 0,000052 mola), po czym ogrzewa się mieszaninę pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin. Następnie, schładza się mieszaninę reakcyjną Ao temperatury pokojowej, rozcieńcza dejonizowanąwodą, ekstrahuje octanem etylu, suszy (Na2 SO4), po czym odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się na kolumnie chromatograficznej z żelem krzemionkowym, z zastosowaniem 30% octanu etylu/60]80o eter naftowy, jako eluenta, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,19 g, 30%).
Ή NMR (200 MHz, CDC^) δ (ppm): 3,40 (2H, t, J = 9), 4,83 (2H, t, J - 9), 7,40 (1H, q, J = 3,5), 8,02 (1H, At, J= 1,9), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, A, J=3), 8,62 (1H, Ad, J= 1,5), 8,98 (1H, d, J= 1).
184 490
Opis 64
5-amino-2,3 -dihydro-7-(piryd-3 -ylo)brnzofuran (D64)
Roztwór 2,3-dih-dro-5-nitro-7-(pir-d-0--la) benzofuronu (D63) (0,19 g, 0,00079 mola) w etanolu (20 ml), poddaje się działaniu roztworu chlorku cyny (II) (0,75 g, 0,0040 mola) w stężonym kwasie soln-m (1 ml), po cz-m ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 50°C w ciągu 2 godzin. Następnie dodaje się kolejnąparcję chlorku cyn- (II) 0,38 g w stężonym kwasie solnym (0,5 ml), po cz-m ogrzewa się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze 50°C, a następnie miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Dodaje się dejonizowapej wody (5 ml), po czym analizuje się 10 % roztworem wodorotlenku sodu, ekstrahuje się octanem et-lu, suszy (Na.2bO4), odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem, co prowadzi do uzyskania tytułowego związku w postaci ciemnego oleju (0,13 g, 82%).
'HNMR (200 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3,20 (2H, t, J=9), 3,43-3,70 (2H, br s), 4,57 (2H, t, J= 9), 6,63 (2H, s), 7,32 (1H, m), 8,01 (1H, dt, J = 1,5), 8,51 (1H, dd, J = 1,5), 8,89 (1H, t, J = 1).
Opis 65
N-[2,3-dihydro-7-(piryd-3-yło)bePzofurano-5-yło]karfaminian fen-lu (D65)
Rozpuszcza się 5-amipo-2,0-ZihyZro-7-(piryd-0-ylo) benzofuran (D64) (0,13 g, 0,00062 mola) w dichlorometanie (10 ml), po czym, w atmosferze argonu, schładza się do temperatur- 0°C. Następnie dodaje się trirtylaaminę (0,09 ml, 0,00068 mola), po cz-m wprowadza się kroplami chloronrówczap fen-lu (0,08 ml, 0,00065 mola) i prowadzi się mieszanie w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę przemywa się dejonizowanąwodą, suszy (Na2bO4) i odparowuje pod zmniejszon-m ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego (0,20 g, 97%).
Tl NMR (200 MHz, CDCI3) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J = 9), 4,64 (2H, t, J = 9), 7,05-7,58 (9H, m), 8,06 (1H, dt, J = 1, 5), 8,57 (1H, dd, J = 1,5), 8,95 (1H, d, J = 1).
Opis 66
N-(0-fluoro-5-(pir-d-3-ylo)fepylo)karbamipian fen-lu (D66)
Fluoro-5-(piryd-3--lo)apilipę (1,05 g, 0,0050 mola) w suchym dichlorometanie, w atmosferze argonu, poddaje się działaniu Metyloaminy (1,12 ml, 0,0080 mola), o następnie wkropla się chloromrómczap fen-lu (0,97 ml, 0,0077 mola) i miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Następnie, przemywa się mieszaninę reakcyjną Zejonizowaną wodą (x 2), suszy (Na2bO4) i odparowuje pod zmniejszon-m ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (1,1 g, 71%).
’H NMR (200 MHz; D6MbO) δ: 7,20-7,49 (3H, m), 7,40-7,50 (5H, m), 7,63 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 8,63 (1H, d), 8,87 (1H, s), 10,61 (1H, s).
Opis 67
N-(4-chloro-3-(piryd-3--lo)fepylo)karbaminiap fenylu (D67) bchładzo się to temperatury -40°C 4-chloro-3-(piryZ-3-ylo)apiłinę (0,08 g, 0,00039 mola) w alkoholu izopropylowym (8 ml), po czym, w atmosferze argonu, wprowadza się Metyloaminę (0,06 ml, 0,00043 mola), o następnie wkrapla się chloromrómczαp fen-lu (0,051 ml, 0,00041 mola). Prowadzi się mieszanie w temperaturze -40°C w ciągu 0,5 godziny, po czym pozostawia się mieszaninę reakcyjną do ogrzania do temperatur- pokojowej. Rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa H2O, suszy (Na2bO4) i odparowuje pod zmniejszon-m ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,12 g, 95%).
Ή NMR (200 MHz, CDC^d: 7,05-7,56 (10H, m), 7,82 (1H, dt), 8,64 (1H, dd), 8,71 (1H, d).
Opis 68 N-[5-metylo-1,2,4-oksadiazol-3-ylo)frpylo]karbamipiap fenylu (D68)
Tytułowy związek w ilości (0,23 g, 97%) wytworzony został sposobem jak D67.
’HNMR(200 MHz, CDC^d: 2,65 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,16-7,53 (6H, m), 7,66-7,87 (2H, m), 8,06 (1H, t).
184 490
Opis 69
N-[4-metylo-3-(4-metylopiryd-3-ylo)fenylo]karbaminian fenylu (D69)
Tytułowy związek wytwarza się sposobem przedstawionym w opisie 67, wychodząc z odpowiedniej aniliny, co prowadzi do uzyskania oleju w ilości 2,1 g, 97%.
Ή NMR (CDCI3) δ: 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 7,08-7,45 (10H, m), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d,
J = 8 Hz).
Przykład 1
HP-pirydylo^-fenylokarbamoilo^-metoksy^-trifluorometyloindolina Do roztworu 1,1 -karbonylodiimidazolu (0,28 g, 1,75 mmola) dodaje się kroplami, w ciągu ponad 5 minut, 3-(3-pirydylo)anilinę (0,27 g, 1,6 mmola) w dichlorometanie (5ml). Po upływie 2 gocdin tmeezsannę reekcyjnąoddaaowuje siędo sucha, a pozostak>ść rozpuszcza si^ w Ν,Ν-dri metyloformamidzie (20ml). Następnie, dodaje się 5-metoksy-6-trifluorometyloindolinę (0,35 g, 1,6 nmioola pp ozzym mieezzninę reakcyjnnąoozzwa aię dd Cemperatucr y 00°C w ciągg u ggodiny. Po dodaniu wody (30 ml) mieszaninę reakcyjną odstawia się na jedną godzinę do lodówki. W wyniku filtracji i suszenia otrzymuje się brązowe ciało stałe (0,59 g). Po chromatografii na krzemionce i elucji z gradientem 0-3% metanolu w dichlorometanie, uzyskuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,56g, 85%), t.t. 193-4°C.
Ή NMR (D6MSO) 3,25 (2H, t), 3,85 (3H, 5), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, dm), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, dm), 8,70 (1H, s), 8,85 (1H, s).
Sól mesylanowąmożna utworzyć poprzez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie. Związki w przykładach poniżej zostały wytworzone podobnie:
Przykład 2
- [(4-pirydylo)-3-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 25%.
Ή NMR (D6 -DMSO) 2,52 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,50 (3H, m),7,70 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70 (2H, dd), 8,80 (1H, s).
Przykład 3
1-[(3 -pirydylo)-3-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 42%, t.t. 208-210°C !H MNR (D6MSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, dm), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,90 (1H, m).
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie. Przykład 4
1-[(3^^irydylo)-4-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-^fiurometylo^dolina Wydajność = 85%, t.t. => 230°C.
H NMR (DS6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m),
7,70 (4H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H,s), 8,55 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, m).
Przykład 5
1-[(4-pirydylo)-4-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 5%, t.t. => 210°C.
*H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,75 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Przykład 6
- [(2-pirydy lo)-3 -fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 40%, t.t. = 220-225°C.
Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m),
7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,70 (1H, s).
Przykład 7
1-[4-metylo-3-(3-pirydylo)-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 26%, t.t. = 211-212°C.
Ή NMR (D6-DMSO) 2,2 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,85 (3H,s), 4,11 (2H, t), 6,44 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,18-7,45 (4H, m), 7,59-7,72 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,49-8,69 (2H, m).
184 490
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie. Przykład 8
1-[3-fluoro-5-(3-pirydylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolma Wydajność = 26%, t.t.= 220-223°C.
Ή NMR (D--DMSO) 3,29 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, t), 7,54 (2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, dt), 8,15 (1H, s), 8,62 (1H, dd), 8,78-9,00 (2H, m).
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie, t.t. 198 - 199°C.
Przykład 9
1-[2-fluoro-5-(3-pirydylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 10%, t.t. 233°C (rozkł.).
>H NMR (DĆ-DMSO) 3,20 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,94 (2H, t), 7,13-7,28 (2H, m), 7,38-7,58 (3H, m), 7,87 (1H, dt), 7,98 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,64 (1H, d).
Przykład 10
1-(5-fenyiopiryd-3-yiokarbamoilo)-5-meeoksy-6-trifiuorometyloindoiina Mieszaninę 1-(5-bromo-piryd-3-yiokarbamoi]o)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolmy (D14,
208mg, 0,5mmola), kwasu fenyloborowego (300 mg, 2,4 mmola), węglanu sodu (0,32 g, 3 mmole) oraz tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0) (30 mg) w mieszaninie dimetoksyetan-woda (5 ml-1 ml), ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 10 godzin. Po schłodzeniu mieszaniny reakcyjnej dzieli się ją pomiędzy octan etylu i półnasyconą solankę. Po wysuszeniu i odparowaniu ekstraktu organicznego uzyskuje się brązowe ciało stałe (0,14 g). Po przeprowadzeniu przez kolumnę chromatograficzną z krzemionką i elucji za pomocą 0-5% metanolu w octanie etylu, otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (100 mg, 48%), t.t. 162-164°C.
'H NMR (D--DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (3H, t), 7,20 (1H, s), 7,50 (3H, m),
7,70 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,85 (1H, s).
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie. Związki w przykładach poniżej zostały wytworzone podobnie:
Przykład 11
-(5-fenylopiryd-3 -ylokarbamoilo)-5 -metylotio-6-trifluorometyioindoiina Wydajność = 73%, t.t. = 208-214°C.
Ή NMR (D--DMSO) 2,50 (2H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,50 (4H, m), 7,70 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,95 (1H, s).
Przykład ‘2
1-[5-(3-pirydylo)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina Wydajność = 29%, t.t. = 113-114°C.
Ή NMR (D--DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, m),
8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,65 (1H, dd), 8,80 (1H, d), 8,95 (2H, m).
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie. Przykład ‘3
1-[5-4-trifiuorometySoffmySo)-piryd-3-ySo]kMb:unoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindoljna Wydajność = 48%, t.t. = 199-202°C.
‘H NMR (D--DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H. s), 7,89 (4H, m),
8,10 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,95 (1H, s).
Przykład ‘4
1-[5-(4-metylofenylo)-piryd-3 -ylokarbamoilo] -5-meeoksy-6-erif]uorometyloindolina Wydajność = 57%, t.t. = 190-191°C.
'HHMR (DĆ-DMSO) 2,35 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Przykład 15
1-[5-(2-tienylo)-piryd-3-ylokarbamoi]o]-5-metoksy-6-trif]uoromety]oindo]ina Wydajność = 53%, t.t. = 193-208°C.
184 490 ‘HNMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (2H, m), 7,05 (2H, m),
8,10 (1H, s), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,90 (1H, s).
Sól mesylanowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie.
Przykład 16
1-[5-(3 -tienylo)-piryd-3 -ylokarbamoilo] -5 -metoksy-6-trifluorometyioindoiina
Wydajność = 30%, t.t. = 105-167°C.
Ή (NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,05 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,90 (1H, s).
Przykład 17 (-[5-(2-piroiilo)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindoiina
Wydajność = 20%, t.t. = 218-219°C.
Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,20 (1H, m), 6,55 (1H, m),
6,90 (lH,m),7,20 20 H, s), 8, 15(2H,m(, 8,50(0 Η,φ, 8,60(0 Η,φ, 8,8 (1H, s).
Przykład 18 ‘-[5-(4-pirydyio)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolma
Wydajność = 71%, t.t. 230-234°C.
‘H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (2H, m), 8,15 (‘H, s), 8,40 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (2H, m), 8,85 (1H, d).
Przykład 19 (~[2-(3-pirydyio)-tiazo‘-4-yiokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluometyloindolina
Roztwór azydku acylu (D‘5) (370 mg, 1,6 mmola) w toluenie (5 ml), ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 0,25 godziny. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej roztwór izocyjanianu wprowadza się do roztworu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (0,35 g, 1,6 mmola) w dichlorometanie (10 ml). W wyniku filtracji i suszenia otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (100 mg, 15%), t.t. 200°C.
‘HNMR 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,55 (lH,s), β,Κ (1H, s), 8,30 (‘H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,15 (1H, m), 9,85 (1H, s).
Przykład 20 (-[2-(2-pirydylo)-tlen-2-ylokarbamoilo]-2-metoksy-6-trifluorometyiolndoiina
Tytułowy związek został wytworzony z odpowiedniego azydku acylu (D‘6) z zastosowaniem takiej samej procedury jak w przykładzie ‘ 9. Uzyskano tytułowy związek w postaci jasnożółtego ciała stałego (0,45 g, 73%) t.t. 205-215°C.
Ή MMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,80 (‘H, d), 7,15 (‘H, m), 7,25 ((H, (s) 7,50 ((H, d)) 7,75 (2H, π) 8,20 ((H, SS 8,45 ((¾ m)) 9,<^^ ((H,
Przykład 21
1-(3-fluoro-5-(4-metylo-3-pirydylo)fenyiokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindoima
Mieszaninę (-(3-fluoro-5-jodofenylokarbamoilo)-5-metoksy-6-ίrifluorometyloindoiiny (D17,0,3 ‘ g, 0,62 mmola), kwasu 4-metylo-3-pirydyloborowego (88 mg, 0,62 mmola), tetrakis(trlfenyiofo>fino)paiiadu (0) (23 mg, 0,02 mmola) oraz węglanu sodu (0,31 g, 3,0 mmole) w 1,2-dimetoksyetanie (20 ml) i wodzie (2 ml), ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, a następnie schładza się i przelewa do wody. Następnie wodną mieszaninę ekstrahuje się za pomocą mieszaniny dichlorometan/metanol, a ekstrakt organiczny przemywa solanką, suszy i odparowuje. Pozostałość przeprowadza się przez kolumnę chromatograficznąz żelem krzemionkowym i wyniku elucji za pomocą mieszaniny 2-3% metanol/dichlorometan, otrzymuje się tytułowy związek, który rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/benzyna (80 mg, 28%), t.t. 191-5°^ ‘HNMR (d6DMSO) δ: 2,31 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,19 (2¾ t, J = 8), 6,94 (1H, d, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d, J = 6), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, d, J = 12), 8,12 (‘H, s), 8,40 (1H, s), 8,46 (‘H, d, J = 6), 8,82 (‘H, s).
MS (API): Znalez. m/z = 446 (MH+), C23 H ^^4 wymag. M + 1 = 446.
184 490
Przykład 22
1- (5-(2,6-difjuorofenylo)-3-pitydylokarbamo1lo)-5-metoksy-6-trifjuorometyloindoiina
Roztwór azydku 5-(2,6-difluorofeey1o)eikdtynoi1u (D20, 0,46 g, 1,8 mmola) w toluenie (10 ml), ogrzewa się pod cOlodmcązwrotną w ciągb 2 godzin. Po scOłodzenib dodaje się roztwór 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11, 0,40 g, 1,8 mmola) w dicOlorometanie (‘0 ml), po czym prowadzi się mieszanie przez całą noc w temperaturze pokojowej. Wytrącony osad się i przemywa benzyną. W wyniku rekrystalizacj i suzowego prodbktb z mieszaniny dicOlorometan/benzyna, uzyskuje się tytułowy związek (0,66 g, 82%), t.t. 217-9°C.
'H NM.R (d6DMSO) δ: 3,29 (2H, t, J= 8), 3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, t, J= 7), 7,56 (1H, quintet, J = 7), 8,11 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,93 (1H s).
MS (API): m/z = 450 (MW).
C22H16N^^2Fj wymag. M + 1 = 450. Znalez.: C, 54,84; H, 3,69; N, 8,64%, C22H3O2F5 wymag. C, 58,80: H, 3,59; N, 9,35%.
Przykład 23
6-cOloro-5-metylo-1 -(4-metylo-3 -(piryd-3 -y1o)-feny1okazbamoi1o)indo1iea
Do roztworu 1,1 '-kazbony1odiimidazo1b w sucOym dicOlorometanie (10 ml), w atmosferze argonb, (0,30 g, 0,0018 mola), wprowadza się 4-mety1o-3-(pityn-3-y1o) anilinę (0,30 g, 0,0016 mola) w sucOym dicOlorometanie (20 ml), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w dimetyloformamidzie (30 ml). Następnie, dodaje się 6-cO1ozo-5-mety1oiedo1ieę (patrz WO 95/01976) (0,27 g, 0,0016 mola) w sucOym dimetyloformamidzie (10 ml) i ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 100°C w ciągu 1 godziny. Po scOłodzeniu do temperatury pokojowej usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńcza dejonizowaną wodą (15 ml), ekstraOuje dicOlorometanem (2 x 20 ml), suszy (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się szybkącOromatografiąkolumnową („flasO”) z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3% metanol/ nicO1orometae. W wyniku rekrystalizacji otrzymanego ciała stałego z mieszaniny octan ety1u/metaeo1/60-80° eter naftowy, otrzymuje się -tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego (0,31 g, 57%) (t.t. 202-203°C).
H NMR (270 MHz, d6MSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,12 (2H, t, J=7), 4,13 (2H, t, J= 7), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J = 7), 7,42-7,61 (3H m), 7,81 (1H, dt, J = 3,7), 7,89 (1H, s), 8,49-8,69 (3H, m).
MS (El) m/z = 377 (M+).
Sól mesy1aeowąmożna utworzyć przez działanie kwasem metanosulfonowym w acetonie.
Przykład 24
1-14-metylo-3-(piryd-3-ylo)fenyklkarbamoilo)-5-tiometylo-6-triffuoromety1omdo1ma
Do roztworu 1,Γ-karboey1oniiminazo1u (0,34 g, 0,0021 mola) w sucOym nicOeorometaeie (10 ml), w atmosferze argonu, wprowadza się 4-mety1o-3-(pizyn-3-y1o)ani1ieę (0,35 g, 0,0019 mola) w sucOym nicOeorometaeie (20 ml), po czym miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza w dimetyloformamidzie (10 ml). Po wprowadzeniu 5-tiometylo-6-trifluoromety1oinno1iey (D7, 0,44g, 0,0019 mola) w sucOym dimetyloformamidzie (5 ml), ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 100°C w ciągu 2 godziny. Po scOłodzenib do temperatury pokojowej usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńcza dejoeizowanąwodą(15 ml), ekstraOuje dicOlorometanem (2 x 20 ml), suszy (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się metodą szybkiej hOromotagzafii kolumnowej („flasO”) z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3% metanol/dicOlorometan. W wyniku rekrystalizacji otrzymanego ciała stałego z mieszaniny octan etylu/60-80° eter naftowy, otrzymuje się tytułowy związek w postaci kremowego ciała stałego (0, 11 g, 13%) (t.t. 221-223°C).
184 490
Ή NMR (200 MHz; d6MSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,38 (2H, t, J = 8), 4,20 (2H, t, J= 8), 7,26 (1H, d, J = 9), 7,41-7,61 (4H, m), 7,81 (1H, dt ,J = 3,9), 8,20 (1H, s), 8,51-8,63 (2H, m), 8,69 (1H, s).
MS (CI) m/z = 444 (MH+).
Przykład 25
Chlorowodorek 1-(3-f^uoro-5-(piryd-3-ylo)fenylokarbamoilo)-5-tiometylo-6-trifluorometyloindoliny
Na N-(3-fluoro-5-(piryd-3-ylo)fenylo)karbaminian fenylu (D66) (0,55 g, 0,0018 mola) w suchym dimetyloformamidzie (30 ml), działa się, w atmosferze argonu, chlorowodorkiem 5-tiometylo-6-trifluorometyloindoliny (D7,0,49g, 0,0018 mola) i trietyloaminą(0,5 ml, 0,0036 mola), po czym ogrzewa się do temperatury 100°C w ciągu 6 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się szybką chromatografią kolumnową („flash”) z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 3% metanol/dichlorometan. W wyniku rekrystalizacji otrzymanego ciała stałego z mieszaniny octan etylu/60-80° eter naftowy, otrzymuje się tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (0,39 g, 49%) (t.t. 202-203°C).
Ή NMR (250 MHz, d6MSO) δ: 2,52 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8), 4,22 (2H, t, J = 8), 7,30 (1H, d, J= 8), 7,45-7,58 (3H, m), 7,64 (1H, d, J = 11), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J= 8), 8,23 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 6), 8,87-9,01 (2H,m).
MS (Electron Spray) m/z = 448 (MH+).
Przykład 26
1-(4-chloro-3-(piryd-3-ylo)fenylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina
N-(4-chloro-3-(piryd-3-ylo)fenylo)karbaminian fenylu (D67,0,12 g, 0,00037 mola) w suchym dimetyloformamidzie (6 ml), w atmosferze argonu, poddaje się działaniu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11) (0,08 g, 0,00037 mola), po czym ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 120°C w ciągu 2 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej, rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dzieli się pomiędzy 1N wodny roztwór wodorotlenku sodu i dichlorometan. Warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość uciera się z eterem dietylowym, filtruje i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 60°C, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci szaro-zielonego ciała stałego (0,06 g, 36%), (t.t. 210-213°C).
‘H ,NMR (200 MHz; CDCI3) δ: 3,30 (2H, t, J=9), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=9), 6,56 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,29-7,58 (4H,m), 7,81 (1H, d, J=8), 8,21 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=5), 8,69 (1H, d, J=3).
MS (El) m/z = 447 (M+).
Przykład 27
5-metoksy-1-(5-metylo^(1,2,'4^^^^1o-;^^;^]^o)-^-^^nj^ll^]kur^ia^<^fio)-^i^-ttr^:fli^<^]^(^j^i3tylo^dolina (E27)
Na N-(5-metylo-5-(1,2,4-oksadiazol-3-ylo)fenylo) karbaminian fenylu (D68) (0,23 g, 0,00078 mola) w suchym dimetyloformamidzie (10 ml), działa się, w atmosferze argonu, 5-metoksy-6-trifluorometylomdohną(0,17 g, 0,00078 mola) (D11), po czym ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 120°C w ciągu 4 godzin. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość dzieli się pomiędzy wodę a dichlorometan i warstwę organiczną suszy się (Na2SO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się szybką chromatografią kolumnową („flash”), z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszaniny 5% metanol/dichlorometan. W wyniku rekrystalizacji otrzymanego ciała stałego z mieszaniny octan etylu/60-80° eter naftowy, otrzymuje się tytułowy związek w postaci beżoweo ciała stałego (0,11 g, 34%) (t.t. 203-204°C).
1H NMR (250 MHz d6MSO) δ: 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,49 (1H, t, J=7), 7,66 (1H, d, J=7), 7,81 (1H, d, J=7), 8,16 (1H,s), 8,33 (1H, s), 8,82 (1H, s).
MS (Electron Spray) m/z = 419 (MH+).
184 490
Przykład 28
1][4-metylo-3-(4-metylu-3-pitydylu)fenylok^n·bamoilo]]5-mftoksy]6-trifluorometyloindulina (E28)
N](4-metylo-3-(4-metylopiryA-3]ylu)fenylo)karbαminiαn fenylu (D69) (0,5 g, 0,0016 muln) w suchym AimftyloformamiAzif (20 ml), w atmosferze argonu, poddaje się działaniu 5-metoksy-6-tri0luurumetyluindoliny (D11) (0,34 g, 0,0016 mola), po czym ogrzewa się mieszaninę reakcyjną Ao temperatury 100°C w ciągu 6 guAzin. Mieszaninę schładza się i odparowuje· Ao sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w Aichloromftαnif i roztwór przemywa się za pomocą 10 % wodnego roztworu wuAorutlfnku sodu (2 x 20 ml), a następnie nasyconego, wodnego roztworu chlorku soAu (30ml). Następnie warstwę organiczną suszy się (Na2SO4), filtruje i odparowuje do sucha. Pozostałość oczyszcza się szybką chromatografią. kolumnową („flash”) z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą 1% metanol/dichlorometan. W wyniku ucierania pozostałości z eterem diet-lowym otrzymuje się tytułowy związek (E28) (0,326 g, 47%), t.t. 138-140°C.
H NMR (CDCi3) δ: 2,00 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t, J = 8 Hz), 6,62 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,11-7,29 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,44 llH, d,J = 6Ife).
M.S. znaiez. 442 (MH+), C2(H22N3O2F- H+wymag. 442.
Przykład 29
1-[5-bromo-3-(piryd-3-ylo)Oenylokarbίnooiiol-5-mefoksy-6-]rifluoromefylomdollna(E29)
Tytułowy związek wytworzono z N-[3]bromO)5-(piryd]3]ylo)fenylo]karbαmininnu fenylu (D21) oraz 5-mftoksy-6-triOuorometyloinAoliny (D11) sposobemjak opisany w przykładzie 28.
ΉNMR 250 MHz CDC^ δ: 8,74 (1H, s, Ar), 8,54 (Ad, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, Ar), 7,88 (d, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,6 (s, 1H, Ar), 7,32-7,44 (m, 2H, Ar), 6,82 (br s, 1H, Ar), 4,15 (t, 2H, indolina), 3,85 (s, 3H, Me), 3,25 (t, 2H, indolina).
Przykład 30
1-[4-t-buty-o-3-]pπyd-3-y-otfenylokίaΠrnooiiol-5-metoksy-6-trifluoromftyloinAolinα (E30)
Tytułowy związek (0,055 g, 23%) wytworzono wychodząc z N-[4-t]butylO]3-piryn-3-ylo)] fenylo^arbaminianu fenylu (D22) (0,18 g, 0,00052 mola) oraz 5)mftoksy-6-tΓifluorumetyloindoliny (D11), sposobem jak opisany w przykładzie 28.
JHNMR (200 MHz, CDCyd: 1,25 (9H, s), 3,27 (2H, t, J= 11), 3,85 (3H, s), 4,09 (2H, t, J= 11), 6,43 (1H, s), 6,85(1H, s), 7,00 (1H, d, J = 1), 7,18-7,35 (1H, m), 7,39-7,69 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,42-8,69 (2H, m).
MS (Electron Spray) m/z = 470 (MH+).
Przykład 31
1-[4-^(^1^<^l^‘^2^^]^^(J^iτr-<i^3^y-otίo^ll2/l¢^^^k^r^^o(3iic^l]]>-)^t;fc^l^ί;k--]^-]J:^ifL^c^rr)r^c^ftz-c^ii^c^c^lio^^lE31)
Tytułowy związek (0,21 g, 32%) wytworzono, wychodząc z N-[4-mftoksy]3-lpiryn-3-ylo)fenylo]knrbaminiαnu fenylu (D23) (0,48 g, 0,0015 mola) oraz 5-metoksy-6-tri0luoromftyloinAoliny (D11) sposobem jak opisany w przykładzie 28.
1 HlNMR (200 MHz, D6MSO)5: 3,26 (2H, t, J=9), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=9),
7,10 11^^=7),7,19(1^8^7,45^^,.1= 1^5,7,54(1^^,7,,90^^1=3),7,87^^, J = 1,5), 8,10 (1H, s), (2H, m), 8,67 (1H, d, J = 3).
Ms (Electron Spray) m/z = 444 (MH+).
Sól mesylanowąmożna wytworzyć przez działanie kwasem mftαnosulfonowym w acetonie.
Przykład 32
1][9-Ouoro-4-metoksy-3](.piryn-3-ylo)Oenylokarbamoilo]]5-metokky]6]triO'luoromftyloindo- ima (E32)
Tytułowy związek (0,34 g, 53%) wytworzono, wychodząc z N-[9]fluoro-4-metoksy-3-(piryd-3)ylu)fenylo)knrbaminiαnu fenylu (D24) (0,48 g, 0,0014 mola) oraz 5-metoksy]6-tri0luorometyluindoliny (D11), sposobem jak opisany w przykładzie 28.
184 490
Ή NMR (200 MHz, D6DMbO)5: 3,38 (2H, t, J=8), 3,68 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J = 5,9), 7,66 (1H, dd, J = 3,20), 7,91(1H, dt, J= 1,8), 8,12 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J = 3,5), 8,70 (1H, d, J = 3), 8,75 (1H, s).
Mb (Electron bpro-) m/z = 462 (MH+).
Przykład 33
1-[3-bromo-4-mrΐyło-5-(0-pirydyla)frn-lokarbaInoilo]-5-metoksy-6-tri))uoIΌmetyłoinZolina (E 33)
Mieszaninę 1-(3,5-dibromo-4-metylofrnylokarbamoiło)-5 -m e toksy-6-trifluoro m.ety1 o i ndoliny(D25,0,51 g, 1 mml), kwasu3-pir-d-loborowego(0,12g, 1 mmol), tetrakis^fenylofosfipo)pαllαdo (0) (35 mg, 0,03 mmola) oraz węglanu sodu (0,41 g, 4 mmole) w Zimetoks-etanie (30 ml) i wodzie (3 ml) ogrzewa się pod chłodnieązwratną w atmosferze argonu, w ciągu 18 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną schładza się i przelewa do wody. Wytrącony osad filtruje się, przemywa wodą i suszy, burowy produkt ocz-szczo się chromatograficznie na żelu krzemionkowym, eluując zo pomocąoctonu, metylu, po cz-m w w-niku ucierania materiału po elucji z eterem, otrzymuje się t-tułowy związek (0,14 g, 28%), t.t. 216-8°C.
NMR (d6-DMbO) δ: 2,20 (3H, s), 3,25 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, s), 7,50 (1H, s + 1H, m), 7,82 (1H, d, J = 7), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d, J = 4), 8,71 (1H, s).
Mb (API) m/z 506 (MH+, 79Br), 508 (MH+, 81Br).
Przykład 34
1-[0-(4-izochipołilo)fenylokarfαmoilo]-5-metaksy-6-trifluoΓometyloindolipα
Tytułowy związek wytwarza się sposobem jak opisany w przykładzie 23, wychodząc z 4-(3-aninofep-lo)izochipolipy (0,41 g, 1,9 mmola), 1,1'-karfanylodiimiZαzalu (0,33 g, 2mmole) oraz5-metoksy-6-trifluorome'tyloindoilny(D11 )(0,41 g, 1,9 mmola). burowy produkt oczyszcza się chromatograficznie no żelu krzemionkowym, eluując zo pomocą mieszaniny 5% metanol/dichlorometan i w wyniku rekrystalizacji materiału po elucji z dichlorometanu, otrzymuje się t-tułowy związek (0,22 g, 25%), t.t. 211-5°C.
NMR (d6-DMbO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8), 7,20 (1H, d, J = 7), 7,22 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=8), 7,76 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, t, J=7), 7,93 (1H, d, J=8), 8, 1 (1H, s), 8,25 (1H, d, J = 8), 8,47 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,38 (1H,, s).
Znalez.: C, 67,01; H, 4,51; N, 9,03 %, C^H^ O2F3, wymag. C, 67,38; H, 4,35; N, 9,07%.
Mb (API) 464 (MH+).
ból mess-yłanową można wytworzyć poprzez działanie kwasem metaposulfonowym w acetonie.
Przykład 35
1-[5-(4-met-lo-3-pir-dylo)-piryd-3-ylo-karb)αnoilo]-5-metok5y-6-trifluorometyloipdolinα (E35)
Ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 18 godzin, w obojętnej atosferze, 1-[5-bromo-(0-pirydiłakarfarnoilo]-5-mrtaks--6-trifloorometyloipdolinę (D26) (0,3 g,0,7 mmalα) i kwas
4-netyło-0-pir-d-łoborow- (0,12 g, 0,9 mmola) w Zilnetoksyrtame (80 ml) i wodzie (10 ml) z węglanem sodu (0,15 g, 1 ^mmola) oraz tetrakis (trifrpylofosfipa)paHaZem (011 g, 12 mol %). Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną dzieli się pomiędzy octan etylu (250 ml) a wodę (200 ml). Następnie, warstwę organiczną oddziela się, przemywa nasyconym roztworem chlorku sodu i suszy (Na.2bO4). Po odparowaniu rozpuszczalnika i szybkiej chromatografii kolompomej („flash”) na żelu krzemiankow-m, z zastosowaniem, jako eluenta, mieszanin- 3-7% MeOH/C^CT i rekrystalizacji z mieszanin- octanu etylu/60-80 benzyna, otrzymuje się tytułowy związek (E35) (0,2 g, 65%), t.t. 125-8°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 2,32 (3H, s), 3,32 (2H, t, J = 8Hz), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J - 8Hz),
6,90 (2H, s), 7,21 (1H, d, J = 4Hz), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45-8,53 (2H,m).
M.b. znalez. m/z 429 (MH+) C22H1oN4O2F3, w-mog. 429.
184 490
Przykład 36
1-[6-(3-pirydylo)-piryd-3-ylo-karbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina
W wyniku przeprowadzenia reakcji N-[6-(piryd-3-ylo)piryd-3-ylo]karbaminianu fenylu (D27) (0,66 g, 2,3 mmola) z 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliną (D11) (0,5 g, 2,3 mmola), zgodnie ze spotobemjak opisany w przykładzie 28, uzyskuje się tytułowy związek (E36) (0,73 g, 78%), t.t.>270°C.
’H NMR (DMSO-d6) δ: 3,32 (2H, t, J=8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,45-7,55 (1H, m), 7,98-8,18 (3H, m), 8,35-8,43 (1H, m), 8,55-8,60 (1H, m), 8,85 (1H, d, J = 4Hz), 8,91 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API) znalez. m/z 415 (MH+) C2i H pN^Fj, wymag. 415.
Przykład 37
-[5-(2-furylo)-piryd-3 -ylo-karbamoilo]-5 -metoksy-6-trifluorometyloindolina (Έ3 7,
Tytułowy związek został wytworzony z 1-(5-bromopiryd-3-ylo-karbamoilo)-5-metoksy-6-trefluśrometyloindoliny oraz kwasu 2-furyloborowego, sposobem jak opisany w przykładzie 10, z z 0% wyyadnościąwp jmno brązowegg, kiysjalicznegg o iała atatagg o o t.t) 2-94°C.
‘H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,65 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,60 (^1H,, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, bs),
Przykład 38
- [2-(4-pπydylo)-tiazol-4-ylb-karbamoilo] -5 -metoks y-6-trifluorometylomdolina
Tytułowy związek został utworzony z kwasu 2-(4-pirydylo)-tinaolo-4-kaeboksy<owego, sposobem przedstawionym w opisie 15 i przykładzie 19, z 8 % całkowitą wydajnością, w postaci żółtego, krystalicznego ciała stałego o t.t. > 220°C.
Ή NMR (DS6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H. s), 7,75 (1H, s),
7,90 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,70 (2H, d), 9,90 (1H, bs).
Przykład 39
1-[2-(pirazynylo)-tiaaol-4-ylo-karbalooi<o]-5-metoksy-6-trifΊuorometylomdolioa
Tytułowy związek został utworzony z kwasu 2-pieazynylotiazolo-4-karboksylowego, sposobem przedstawionym w opisie 15 i przykładzie 19, z 45% całkowitą wydajnością, w postaci żółtego, krystalicznego ciała stałego o t.t. > 240°C.
Ή NMR (DS6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s),
8,20 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Przykład 40
1-[3-(5-pirymidylo)feny<oknrbamoilo]-5-metoksy-6-triflcorometyloidolioa
Tytułowy związek został utworzony z 3-(5-pirymidylo)-aoiliny (D29) oraz 5-metoksy-6-triflubrometyloiodolioy (D11), sposobem przedstawionym w przykładzie 1, z wydajnością 69%, w postaci białego, krystalicznego ciała stałego o t.t. 226-8°C.
*H NMR (DS6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,70 (^1^, m), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,10 (2H, s), 9,20 (1H,s).
Przykład 41
1-[3 -(4-metylo-3-pirydylo)fenylokarbamoilo] -5 -metoksy-6-trif<uoromety loiodoliϋa
W wyniku przeprowadzenia reakcji N-[3-(4-metylopiryd-3-ylo)fenylo]karbamioianu fenylu (D28) (0,4 g, 1,3 mloola)z5-metoksy-6-trr--uoromeeyloCndoCmą(D11)(0,28 g, 1,3 mmola), zgodnie ze sposobem opisanym w przykładzie 28, uzyskuje się tytułowy związek (E41) (0,19 g, 34%), t.t. 178-180°C.
H NMR (DS6-DMSO) δ: 2,29 (3H, s), 3,29 (2H, t, J = 8Hz), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8Hz), 7,01 (1H, d, J = 6Hz), 7,20 (1H, s), 7,31-7,43 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 8,10(1H, s), 8,32 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 6Hz), 8,62 (1H, s).
M. S. (Api) zoaleZ. m/z428 (MH+) C^HjoN 3 O^, wymag. 428.
Przykład 42
1-[5-etylo-3-(piryd-3-ylo)feoylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triflco.rometyloiodo<ina
Tytułowy związek (0,15 g, 40%) został .wytworzony w postać i brązowego proszku, sposobem opisanym w przykładzie 28, wychodząc z N-(3-etylo-5-(piryd-3-ylo)karbnmioeanu fenylu
184 490 (D30) (0,26 g, 0,81 mmola) oraz 5-metoksy-6-trif1uoromety1oiedo1iey (Dli) (0,177 g, 0,81 mmola) w dMf (‘0 ml). Temp. top. 205°C-207°C.
’H NMR 250 MHz CDCI3 δ: 8,81 (s, 1H, Ar), 8,58 (d, 1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar), 7,88 (m, 1H, Ar), 7,48 (s, 1H, Ar), 7,32 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 6,85 (s, 1H, Ar), 6,52 (s, ^^,NH), 4,12 (t, 2H, indolina), 3,88 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H, indolina), 2,60 (q, 2H, CH2), 1,3 (t, 3H, Me).
M.S. m/z = 442 [ M+1] +.
Przykład 43
5- metoksy-1 -[5-feey1o-3Tpiryd-3-y1o)feey1okarbamoi1o]-6-tzifluoromety1oiedo1ina (E43)
Tytułowy związek (0,7 4g, 47%), w postaci białawego ciała stałego, został wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 28, z N-(5-feey1o-3-(piryd-3-ylo)fenylo)karbaminiaeu fenylu (D31) (0,27 g, 0,76 mmola) oraz 5-metoksy-6-trifluoromety1oiedo1iey (Dli) (0,182 mg, 0,83 mmola) w DMF (10 ml). Temp. top. 150°-151°C.
'HNMR 250M!^CDCl3Ó: 8,87 (s, ‘WAr^Om 1H, Ar),8,24(s, ‘H, Ar),7,90(m, 1H, Ar), 7,70-7,55 (m, 4H, Ar), 7,50-7,30 (m, 5H, Ar), 6,85 (br, 1H, Ar), 6,65 (br, 1H, m), 4,12 (t, 2H, indolina), 3,85 (3H, s, Me), 3,28 (t, 2H, indolina).
Przykład 44
6- cO1oro-5-metylo-1-[4-metylo-3-(4-metylo-3-piIydylo)feny]okaΓbamoilo]inno1iea
W wyniku przeprowadzenia reakcji N-[4-metylo-3-(4-metylopiiyd-3-yl ofenylo]karbaminianu fenylu (D69) (0,5g, 1,6 mmola) z 6-cOloro-5-metyloindoliną (patrz WO 95/01976) (0,26 g, 1,6 mmole). -ggomezz sppro0em odisoneyn w ριζυΜοΟΟζ eJ2?, uby-ys^e tię związek (E44) (0,23 g, 38%) o t.t. 178-180°C.
U NMR (CDG3) δ: 2,01 (3H,s), 2,12 (3H,s), 2,29 (3H,s), 3,15 (2H, t, J=8 Hz), 4,07 (2H, t, J=8Hz), 6,60 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,15-7,28 (3H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,42 (11^.
MS (API) znalez. m/z 392 (MH+, 35 Cl), 394 (MH+, 37Cl, C23H22N^^Cl wymag. 392,394.
Przykład 45
1-[3-(piry<n-3-y1oamieokazbony1o)-f'enylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triiluorometyloieno1iea
Mieszaninę 3-(3-amieobeezdi1oamino)pizynyey (D33) (0,416 g, 2 mmole) i diimidazolu karbonylu (0,34 g, 2 mmole) w mieszaninie dicOlorometan/N,N-nimetyloformamin (25 ml/0,25 ml), ogrzewa się pod cOlodnicą zwrotną w ciągu 0,25 godziny, a następnie odparowuje do sucOa. Po rozpuszczeniu pozostałości w NN-dimetyloformamidzie (15 ml) wprowadza się 5-metdkoy-6-triflboromety1oieno1ieę (0,416 g, 2 mmole). Następnie ogrzewa się mieszaninę reakcyjną do temperatury 100°C w ciągu 1 godziny, po czym zalewa wodą (30 ml). W wyniku filtracji i suszenia uzyskuje się białe ciało stałe (0,5 g). Po cOromatografii na krzemionce, eluując 0-20% metanolem w octanie etylu, otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,17 g, 19%), t.t. > 220°C.
Ή (NMR (DS6-DMSO) 3,25 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40-7,55 (2H, m), 7,65 (2H, d, J=8 Hz), 7,90 (1H, d, J=8 Hz), 8,10-8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J=2He),8,10-8,30(3N,m),8,40(1N,d,J=2Nz),8,85(1H,s),8,90(1H,n,J=2Nz),10,50(1N,s).
m/e 457 [MN]+C23Nl9N4F3O3 wymag. 457.
Przykład 46
1-[3-(piIyd-3-y1oamieokarboey1o)-feeylokarbamoilo]-5-metylotto-6-triifuorometyldlnno1iea
Do zawiesiny 5-mety1otio-6-trifluorometylo-‘-(3-karboksyfeeylokarbamdi1o)ieno1iey (D36) (0,5 g, 1,25 mmola) w dicO1orometaeie, wprowadza się cOlorek oksalilu (0,324 g, 2,5 mmola) i dimetyloformamid (3 krople). Po zakończeniu pienienia, odparowuje się mieszaninę reakcyjną pod zmniej szonym ciśnieniem, po czym rozpuszcza się ją w tetraOydrofbzaeie (10 ml) i wprowadza kroplami, w temperaturze 0°C, roztwór 3-amieopizydyny (0,133 mg, 1,4 mmola) i trietyloaminy (0,14 lg, 1,4 mmola) w tetraOydrofbraeie (10 ml). Po upływie 1 godziny dodaje się wody, w wyniku czego wytrąca się białe ciało stałe, które odfiltrowuje się i suszy, co prowadzi do uzyskania produktu w postaci białego ciała stałego (0,435 g, 73%), t.t. 195-7°C.
184 490 ]H NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 9,0 (2H, d, J=5 Hz), 8,4 (1H, d, J=5 Hz), 8, (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d, J=7 Hz), 7,7 (1H, d, J = 7 Hz), 7,5 (3H, m), 4,3 (2H, t, J = 8 Hz), 3,3 (2H, t, J = 8 Hz), 2,5 (3H,s).
Przykład 47
1-[3-(pirsdA-ySoaminoiαk'bonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metslotio-6-trifluorometyloindolma
Tytułowy związek został wytworzony w taki sam sposób jak w przykładzie 46, z zastosowaniem roztworu 4-aminopirydyny. Uzyskano produkt w postaci brzoskwiniowego ciała stałego (0,45 g, 76%), t.t. > 200°C.
'HNMR (DMSO) δ: 10,7 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J = 1 Hz), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,85 (1H, d, J = 7 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,65 (1H, d, J=7 Hz), 7,45 (2H, m), 4,25 (2H, t, J=7 Hz), 3,3 (2H, t, J = 7 Hz), 2,5 (3H, s).
m/e = 472 C23H9F3N4O2 S wymag. 472.
Przykład 48
1-[4-piryd-3-yloamiinkarbonylo)-fenylokarbamoilo-5-metylotio-6-trifluorometylomdolina
Tytułowy związek został wytworzony w taki sam sposób jak w przykładzie 46, z zastosowaniem 5-metylotio-6-trifluorometylo-1-(4-karboksyfenylokarbamoilo)mdolmy (D37). Uzyskano produkt w postaci jasnożółtego ciała stałego (0,327 g, 55%), t.t. > 200°C.
'HNMR (DMSO) δ: 10,6 (1H, s), 9,1 (1H, s), 9,0 (1H, s), 8,4 (2H, d, J = 7 Hz), 8,2 (1H, s), 8,0 (2H, d, J = 7 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,6 (1H, q, J =5 Hz), 7,4(1H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3 (2H,t, J = 7 iH), 2,5 (3H, s).
m/e = 472 C23 H9F3N4O2S wymag. 472.
Przykład 49
1-[4-(piryd-4-yloaminkarbonylo)-fenylokarbamoilo-5]-metylotio-6-trif]uorometylomdolina
Tytułowy związek został wytworzony w taki sam sposób jak w przykładzie 48, z zastosowaniem roztworu 4-aminopirydyny. Uzyskano produkt w postaci pomarańczowego ciała stałego (0,352g, 59%), t.t. 158-160°C.
Ή (NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J=5 Hz), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J = 7 Hz), 7,85 (2H, d, J=5 Hz), 7,8 (2H, d, J = 7 Hz), 7,5 (1H, s), 4,25 (2H, t, J = 7 Hz), 3,3 (2H, t, J = 7 Hz), 2,5 (3H, s).
m/e = 472 C2(N19F3N4O2S wymag. 472.
Przykład 50
1-[3-(3 -pirydylokarbonylo)fenylokarbamoilo] -5-meeoksy-6-trif:luorometyloindolina
Tytułowy związek (0,17 g, 26%) został wytworzony sposobemjak w przykładzie 45 i oczyszczony szybkąchromatografiąkolumnowąna żelu krzemionkowym z zastosowaniem, jako eluenta, mieszaniny 2 % metanol/ dichlorometan oraz rekrystalizacją z mieszaniny octan etylu/metanol/60-80° eter naftowy
Ή NMR (200 MHz D-MSO) δ: 3,28 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,22 (1H, s), 7,38-7,49 (1H, m), 7,52 (1H, t), 7,63 (1H, q), 7,93-8,00 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,08-8,20 (2H, m), 8,78-8,99 (2H, m), 9,02 (1H, d).
Przykład 51
1-[3-3piryd-3-ylo-amjnosulfonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trif]uorometyloindolina
Zawiesinę 3-(piryd-3-yloaminosulfonylo)-aminobenzenu (D39) (0,5 g, 2 mmole) w chloroformie (40 ml), poddaje się działaniu trietyloaminy (5 ml) oraz chlorotrimetylosilanu (5 ml). Następnie, roztwór odparowuje się do sucha, a pozostałość rozpuszcza w dichlorometanie (20 ml), po czym dodaje się diimidazol karbonylu (0,32 g, 2 mmole) i po jednogodzinnej reakcji odparowuje się mieszaninę reakcyjną do sucha. Po dodaniu dimetyloformamidu (20 ml) oraz 5-meeok)s-6-trifluorometyloindoliny (0,43 g, 2 mmole) ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w temperaturze 100°C w ciągu 2 godzin. Schłodzony roztwór rozcieńcza się wodą (60 ml), filtruje i suszy, w wyniku czego otrzymuje się brązowe ciało stałe (0,6 g). Po chromatografii, z zastosowaniem 5% metanolu w octanie etylu, jako eluenta, uzyskuje się produkt w postaci białego ciała stałego (0,26 g, 26%), t.t.>215°C.
184 490 (‘H, d, J7Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,30 (‘H, m), 7,20 (1H, s), 4,20 (2H, t, J8Hz), 3,85 (3H, s), 3,25 (2H, t, J8Hz).
Przykład 52
2-metylotio-6-trifluorometylo-1 -[6-(pirydyn-3-yloksy)-pirydyn -3-ylokarbamoilo)]indolina
2-amino-2-(pirydyn-3-yloksy)pirydynę (0,5 g, 2,7 mmola) w dichlorometanie (25 ml), poddaje się działaniu trietyloaminy (0,4 ml, 2,9 mmola), a następnie wkrapla się, w temperaturze -20°C chloromrówczan fenylu (0,34 ml, 2,7 mmola). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w ciągu 1 godziny do temperatury pokojowej, po czym przelewa się ją do rozcieńczonego wodnego roztworu węglanu sodu (50 ml). Następnie, oddziela się fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje za pomocą dichlorometanu (2 x 50 ml). Połączone fazy organiczne suszy się (Na2SO4) i odparowuje, w wyniku czego uzyskuje się surowy karbaminian fenylu (0,84 g) w postaci krystalizującego oleju. Materiał ten przenosi się do suchego DMF (‘ 0 ml) i trietyloaminy ml) i poddaj e 0,2 godzinnemu działaniu chlorowodorku 5-metyiotio-6-trifluorometyioindoiiny (0,63 g, 0,30 mmola) w temperaturze 100°C. Po schłodzeniu, DMF usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość dzieli się pomiędzy 5% wodny roztwór wodorotlenku sodu (100 ml) a dichlorometan (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (Na2SO4) i odparowuje. Po chromatografii, z zastosowaniem 2 % metanolu w octanie etylu jako eluenta, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (60-80°C), otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (0,88 g, 73%) t.t. ‘93-4°C.
‘H (NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8 Hz), 7,13 (‘H, d, J = 9 Hz), 7,42-7,51 (2H, m), 7,61 (‘H, m), 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (‘H, d, J = 2 Hz), 8,40-8,48 (2H, m), 8,86 (‘H, s).
MS (E1) m/e = 447 (MH+).
Przykład 53
5-metoksy-6-trifluorometylo-(-[6-(pirydyn-3-yloksy)~piiydyn-3-yloća<arbćanoilo]indolma
W wyniku działania chloromrówczanu fenylu na 2-ammo-2-(pirydyn-3-yloksy)plrydynę (0,2 g, 1,1 mmola) otrzymuje się karbaminian fenylu, który poddaje się działaniu 5-metoksy-6-triHuometyloindolmy (0,23 g, 1,1 mmola), zgodnie ze sposobem z przykładu 52, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,34 g, 74%), t.t. 202-4°C.
Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,18 (2H, t, J = 8 Hz),
7,12 (1H, d, J=9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J=7 Hz, 5 Hz), 7,51 (‘H, m, J = 7 Hz), 8,08 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (‘H, d, J = 2 Hz), 8,40-8,47 (2H, m), 8,78 (‘H, s).
MS (E‘) m/e = 431 (MH+).
Przykład 54
5-metoksy-6-trlfluorometylo-1-[4-(pirydyn-4-ylometyloksy)-fenylokarbamoiio]indoima
4- (pirydyn-4-ylometyloksy)anilinę g, 0,2 mmola) konwertuje się do karbaminianu fenylu, po czym poddaje się działaniu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (0,54 g, 2,5 mmola), sposobem opisanym w przykładzie 52. Po chromatografii, z zastosowaniem octanu etylu jako eluenta, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (60-80°C), otrzymuje się tytułowy związek w postaci białawego, krystalicznego ciała stałego ^^g, 24%) t.t. 205-207°C.
‘HNMR (O50 MHz CDC^Ó: 3,26 (2H, t, J=8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, t, J=8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,29 (‘H, s), 6,83 (1H, s), 6,91 (2H, d, J = 10 Hz), 7,28-7,48 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, d, J = 7 Hz).
MS (E‘) m/e = 444 (MH+).
Przykład 22
5- metok>y-6-trifluorometylo-(-[6-(pirydyn-4-ylometyloksy)-piiyd)y'l-3-ylokaabamoiioi indolina
5-amino-0-(pirydyn-4-yiometyloksy) pirydynę (0,5g, 0,2 mmola) konwertuje się do karbaminianu fenylu, po czym poddaje działaniu 5-metoksy-6-trifluorometyloindolmy (0,54 g, 2,2 mmola), sposobem opisanym w przykładzie 52. Po chromatografii, z zastosowaniem octanu ety36
184 490 lu jako eluenta, a następnie rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu/eter naftowy (60-80°C), otrzymuje się tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (0,13 g, 13%), t.t. 187-189°C.
’H NMR (250 MHz CDCI3) δ: 3,31 (2H, 1, J8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (3H, t, J = 8 Hz), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,35 (2H, d, J=6 Hz), 7,91 (1H, dd, J=8 Hz, 2Hz), 8,04 (1H, d, J = 2 Hz) , 8,22 (1H, s), 8,59 (2H, d, J = 6 Hz).
MS(EI) m/e = 445 (MH+).
Przykład 56
5-metylotio-6-trifluorometylo-I-[4-1pirydt4-ylo-metylominokarbonylo)-fenylokarbamoilo]indolina
Tytułowy związek został wytworzony sposobem jak opisany w przykładzie 69, z 11% wydajnością, w postaci białego ciała stałego t.t. 230-2°C.
Ή NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,25 (2H, t), 3,45 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,50 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Przykład 57 trans-5 -metylotio-6-trifluorometylo-1-{4- [2-etenylo-(4-pirydylo)] -fenylokarbamoilo} -indolina
Tytułowy związek został wytworzony z transf4-[2-etenylo-(4-pirydylo)]-aniliny (D43) i 5-metylotio-6-trifluotometyloindoliny (D7), z zastosowaniem procedury z chloromrówczanem fenylu, sposobem przedstawionym w opisie 18 i przykładzie 26, z wydajnością 18%, w postaci żółtego ciała stałego o t.t. 157-9°C.
1 HNMR(D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,65 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Przykład 58
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-{ 4-[2-etylo(4tpirydylo)]-fenylokarbamoilo}indolina
Tytułowy związek został wytworzony przez uwadarnianie D42, a następnie sprzęganie z 5-metylotio-6-trifluorometyloindoliną (D7), sposobem z chloromrówczanem fenylu, z 20% wydajnością, w postaci białego ciała stałego o t.t. 158-161°C.
Ή NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,25 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (4H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,60 (1H, s).
Przykład 59
1-[1 -(4-pirydylo)-5-indolilokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina
Tytułowy związek został wytworzony sposobem opisanym w przykładzie 73, z aminoindolu (D53), z wydajnością 62%, t.t. 206-211°C.
JH NMR (CDCl3) δ: 3,29 (2H, t, J = 8), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8), 6,78 (1H, d, J = 3),
7,20 (1H,s), 7,41 (1H, dd, J = 8,2), 7,72 (2H, d, J = 6), 7,78 (1H, d, J = 8), 7,83 (1H, d, J = 3), 7,92 (1H, d, J = 2), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,70 (2H, d, J = 6).
MS(API) m/z = 453 (MH+).
Przykład 60
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[4-(pirydyn-4-ylotiometylo)-fenylokarbamoilo]mdolma
4- pirydyn-4-ylotiometylo) anilinę (0,37 g, 1,71 mmola) konwertuje się do karbaminianu fenylu i poddaje działaniu 5-metoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11) (0,37 g, 1,71 mmola), sposobem z przykładu 26, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek (0,5 g, 64%), w postaci białego, krystalicznego ciała stałego o t.t. 174-5°C.
*H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J = 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 8 Hz), 4,32 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,32 (2H, d, J=7 Hz), 7,37 (2H, d, J = 8 Hz), 7,52 (2H, d, J = 8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,37 (2H, d, J = 7 Hz), 8,58 (1H, s).
MS (E1) m/e = 460 (MH+) .
Przykład 61
5- metoky-6-trifluorometylo-1 t[4-(pirydyn-4-ylosulfonylomt:tylo)fenylokarbamoilo]i.ndolma
4-(pirydyn-4tylosulfonylometylo)anilinę konwertuje się do tytułowego związku sposobem jak w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (46%), t.t. 240-242°C.
184 490
Ή 8NRR (250 MHz DMbO)δ: 3,26 (2H, t, J=8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J -8 Hz), 4,77 (2H, s), 7,08 (2H, d, J=8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,50 (2H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, d, J = 7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,88 (2H, d, J = 7 Hz).
Mb (El) m/e = 492 (MH+).
Przykład 62
5-metoksy-6-trifłuorometylo-l-[4-(piΓydyιl-4-ylome1ty-otio)-fenylokarbamoilo]mdolipα
4- (pirydyp-4-ylamet-lotio)apilinę konwertuje się do tytołowrga związku sposobem jak w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się t-tułowy związek, w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (63%), t.t. 160-3°C.
'HNMR (250 MHz; CDCyfc 3,27 (2H, t, J8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,05 (2H, t, J= 8 Hz), 6,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,12 (2H, d, J=7 Hz), 7,23 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (2H, d, J= 8 Hz),
8,21 1H, s), 8,48 (2H, d, J = 7 Hz).
Mb (El) m/e = 460 (MH+).
Przykład 63
5- metylotio-6-trifluorametylo-1-[(6-fenoksy)-3-piΓyZylokarbamoilo]indolipα
Tytułowy związek został wytworzony z 6-frpaksy-0-aminopirydyny i 5-mrtylatio-6-tri)Ίoorometyloipdolin- (D7), sposobem podobn-mjak w przykładzie 1, z 39% wydajnością, w postaci żółtego ciała stałego o t.t. 86-88°C.
1HNR (D6-DMbO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Prz-kład 64
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[2-(J^irydyn-3-yk)ksy)-pirydyn-4-ylok<α'bamoila)]indolina
4- αmipo-2-(pir-dyn-3--loksy)pi.rydynę (D45) konwertuje się do tytułowego związku sposobem jak w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się t-tułowy związek w postaci białawego, krystalicznego ciała stałego (89%) o t.t. 223-5°C.
’H NMR (250 MHz, DMbO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,40-7,52 (2H, m), 7,62 (1H,1, J = 9 Hz), 7,97 (1H, d, J = 7 Hz), 8,13 (1H, s), 8,40-8,48 (2H, m), 9,10 (1H, s).
Mb (El) m/e = 431 (MH+).
Przykład 65
5- metylotio-6-trifluorometylo-1-[6-(2-metylopiiydyn-3-y-oksy)piiy'dyn-3-ylokαrfamoilo]indolina
Konwertuje się 5-αmipo-2-(2-metylopir-dyp-0-yloksy)-pir-dypę sposobem opisanym w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się t-tułowy związek w postaci jasno-żółtego ciała stałego (30%), o t.t. 204-7°C.
’Η H NMR (250 MHz DMbO) :: 3,28 (2H, t, J=8 Hz), 3,34 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8 (Hz), 7,31 (1H, dd, J = 8 (Hz 5 (Hz), 7,,44-7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,32 (2H, d, J = 5 Hz), 8,82 (1H, s).
Mb (El) m/e = 461 (MH+).
Przykład 66
6- tnrtylotio-6-trifluorometylo-1-[6-(6-metyłopirydyn-3-yloksy)pirydyn-3-ylakαrbαmaila-indolina
Konwertuje się 5-amipa-2-(6-metylopirydyno-0-yloksy)-pirydypę sposobem opisanym w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białawego ciała stałego (44%) o t.t. 206-8°C.
Ή NMR (250 MHz; DMbO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, 1 = 7 (Hz), Ί ,32. (1H, d, J=7 (Hz), m), 8,00 (1H, dd, J=7 (Hz 2IHzz, 8,^0 (1H, s), 8,24 (1H, d, J = 2 Hz), 8,30 (1H, d, J = 2 Hz), 8,84 (1H, s).
Mb (E1) m/e =461 (MH+).
184 490
Przykład 67
5]mftoksy-6-tri0luorometylO] 1 ][6-(pirydyn-3 -ylotio)-pirydyn-3 -ylokarbamoilo] indolina
Konwertuje się 5]amino-2](pirydyn]3]ylotiu)pirydynę sposobem jak w przykładzie 60, w wyniku czego otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego, krystalicznego ciała stałego (51%) o t.t. 208-210°C.
Ή NM.R (250 MHz; DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H, A, J = 7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, AA, J = 7 Hz, 5 Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,57]8,68 (3H, m), 8,84 (1H, s).
MS (E1) m/e = 447 (MH1+).
Przykład 68
5-metylotio-6-tri01uorometylo-1-[4-(piryA-3-ylomftylo)-nmiAufenylokarbamoilo]indolina
Tytułowy związek został wytworzony z 61 % wydajnością sposobem jak w przykładzie 69, t.t.>250°C.
Ή NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,50 (2H, A), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,70 (3H, m), 7,85 (2H, A), 8,25 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,00 (1H, t).
Przykład 69
5]mftylotio-6-triOuorometylo-1][3-(piryA]4-ylometylo)-αmidoOenylokαrbαmoilo]indolina
Zawiesinę 9]metylotio-6-trifluoromftylo-9](3]knobuksyOfnyloknrbamoilo)inAoliny (D55) (0,5 g, 1,26 mmola) w dichlorometanie (10 ml), poddaje się działaniu chlorku oksalilu (0,2 ml, 0,3g, 2,4 mmola) oraz N,N-nimetyloformnmidu (3 kropie). Po upływie 1 godziny mieszaninę reakcyjną odparowuje się do sucha. Pozostałość rozpuszcza się w tetrahydrofuranie (20 ml), po czym dodaje się Ao roztworu 4)aminometylopirynyny (0,15 ml, 1,39 mmola) i trietyloaminy (0,2 ml, 0,^, 1,5 mmola) w tetrahydrofuranie (10 ml), w temperaturze 0°C. Po upływie 1 godziny wprowadza się 5M wodny roztwór wodorotlenku sodu (5 ml), a następnie woAę (20 ml). W wyniku filtracji i suszenia otrzymuje się tytułowy związek w postaci żółtego ciała stałego (0,58 g, 94%) o t.t. 122-3°C.
JH NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,50 (2H, A), 7,30 (2H, A), 7,40 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,50 (2H, d), 8,85 (1H, bs), 9,15 (1H,t).
Przykład 70
5-mftylotio-6-trifluorometylo-1-[4)(piryA-2-ylometylo)-nmido0fnyloknrbαmoilo]indolmα
Tytułowy związek został wytworzony jak w przykładzie 69, z 84% wydajnością, w postaci białego ciała stałego o t.t. 203-5 °C.
Ή NMR (D6 -DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,55 (2H, d), 7,25©,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), ,,-©^ (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,85 (1H, s), 9,00 (1H, t).
Przykład 71
1-(1](3-piryAylomftylo)-9]inAolilukarbamoilo)-5]metokky-6]trifluurometyloindolina
Roztwór aminoindolu (D48, 0,40 g, 1,8 mmola) i 1,1'-karbonyloAiimiAazolu (0,30 g, 1,8 mmola) w dichlorometanie (40 ml), miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1,75 godziny, a następnie odparowuje. Do pozostałości dodaje się dimetyloformamid (DMF, 10 ml) i roztwór 9-metoksy-6]trifluuromftyloindoliny (D11, 0,39 g, 1,8 mmola) w DMF (5 ml). Następnie, prowadzi się mieszanie przez całą noc w temperaturze H0°C, po czym przelewa mieszaninę reakcyjną Ao wody i ekstrahuje dichlorometanem. Ekstrakt przemywa się wodą, suszy i oApnrowujf. W wyniku ucierania pozostałości z eterem, otrzymuje się szare ciało stałe, które po rekrystalizacji z mieszaniny dichlorometan/metanol prowadzi do uzyskania tytułowego związku (θ^ g, 18%) o t.t. 243-6°C.
Ή NMR (CDCy δ: 3,26 (2H, t, J = 8), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, t, J = 8), 5,45 (2H, s), 6,45 (1H, A, J=3), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, A, J=8), 7,33 (1H, dd, J=7,5), 7,42 (1H, d, J=8), 7,51 (1H, d, J=3), 7,5 (1H, A, J=8), 7,72 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H, A, J= 5), 8,51 (1H, s).
MS (API) m/z = 467 (MH+).
184 490
Przykład 72
1- (1 -(4-pirydylometylo)-5 o) 55 ^m^^tc^k^s^y^^fr^triłli^t^i^tOT^^tylkin^c^oin^a
Mieszaninę aminoindolu (D49, 0,46 g, 2,1 mmola), chloromrówczanu fenylu ml, 2,1 mmola) i trietyloaminy (0,29 ml, 2,1 mmola) w dichlorometanie (5 ml), miesza się w temperaturze pokojowej, w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńcza się ją dichlorometanem, przemywa wodą, suszy i odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w acetonitrylu (10 ml). Następnie dodaje się 2-metoksy-6-trifluorometylomdolmę (D11, 0,45 g, 2,1 mmola) i trietyloaminę (0,29 ml, 2,1 mmola) i prowadzi się mieszanie w ciągu 3 godzin, w temperaturze pokojowej. Reakcję przeprowadza się dalej jak w przykładzie 71, a otrzymane w wyniku ucierania ciało stałe prowadzi do uzyskania po rekrystalizacji z dichlorometan/benzyna, tytułowego związku (0,26 g, 27%), t.t. 215-8^.
‘H NMR (CDCl3) δ: 3,26 ^H, t, J = 8), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J = 8), 5,48 ^H, s), 6,49 (‘H, d, J = 3), 7,04 (2H, d, J = 6), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J = 8), 7,49 (1H, d, J = 3), 7,73 (1H, s),
8,12 ((H, (s) 8,44 ((H, ss, 8,47 (^2^, d, ( = 6))
MS (API) m/z = 467 (MH+).
Przykład 73
-(‘ -(3-plrydyik)-5-mdolilokarbamoiio)-5-metoksy-6-trifluorometylomdolma
Tytułowy związek wytwarza się sposobemjak w przykładzie 72, wychodząc z aminkindkliny ^52, 0,34 g, 1,63 mmola). Po dodaniu mieszaniny reakcyjnej do wody wytrąca się osad, który odfiltrowuje się, suszy i rekrystalizuje z mieszaniny dichlorometan/benzyna, w wyniku czego uzyskuje się tytułowy związek (0,61 g, 84%), t.t. 000-4°C.
‘HNMR (CDCl^d: 3,28 (2H, t, J = 8), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J = 8), 6,73 (‘H, d, J = 3),
7,21 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J = 8,2), 7,55 (1H, d, J = 8), 7,62 (1H, dd, J = 7,5), 7,73 (‘H, d, J = 3), 7,89 (1H, d, J=2), 8,09 (‘H, d, J=7), 8,17 (1H, s), 8,55 (‘H, s), 8,60 (‘H, d, 1=5), 8,89 (‘H, d, J=2).
MS (API) m/z = 453 (MH+).
Przykład 74
2- metyiotio-6-trifluoiΌmetylo-‘ - {3-[0-(3-pitydylo)tiazol-7-ylo]fenylokarbamoilo}indolma
Roztwór 4-{3-ammofenylo)-0-(3-pirydylo)-tlazoiu (0,76 g, 3 mmole) w chloroformie (30 ml), wprowadza się do roztworu diimidazolu karbonylu (0,49 g, 3 mmole) w dichlorometanie (‘0 ml). Po upływie ‘ godziny, mieszaninę reakcyjną odparowuje się i dodaje 2-metylotio-6-trifluorometyloindolinę (0,7 g, 3 mmole) i N,N-dimetyloformamid (20 ml). Następnie mieszaninę reakcyjnąogrzewa się w temperaturze ‘ 00°C w ciągu 1 godziny, po czym rozcieńcza się wodą (50 ml). Po filtracji i odparowaniu uzyskuje się żółte ciało stałe (‘,1 g). W wyniku rekrystalizacji z mieszaniny octan etylu-benzyna, otrzymuje się tytułowy związek w postaci białego ciała stałego (0,53 g, 35%), t.t. Kd^C.
‘H1HMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,05 (2H, t), 7,45 (‘H, t), 7,20 (‘H, s), 7,25 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,40 (1H, dt), 8,70 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,25 (‘H, d).
Przykład 75
5-metylotio-6-triHuorometylo-‘ - {4-[2-(4-pitydylk)-tiazol-4-ylo]fenylokarbamkllo}lndolina
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak 5-metylotio-6-trlfluktometylo-‘-{3-[0-(3-pitydyio)-tiazol-4-yio] fenyiokarbamoΠo)indoilnę i otrzymano produkt w postaci żółtego ciała stałego (0,2 g, 3‘%), t.t. 223-4°C.
‘HNMR (DMSO) δ: 8,8 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (4H, m), 7,7 (2H, d), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
Przykład 76
5-metylotio-6-trifluorometylo-‘ - {4-[0-(3-pltydyio)-tiazol-4-ylo]fenyiokarbamolio}mdoilna
Tytułowy związek wytworzono w taki sam sposób jak 5-metylotio-6-frifluorometylo-‘-{3-[0-(3-pirydyio)-tlazol-4-ylk] fenyiokatbamoilo)indolinę i otrzymano produkt w postaci żółtego ciała stałego g, 39%), t.t.> 250’°C.
‘HNMR (DMSO) δ: 9,2 (1H, s), 8,8 (1H, s), 8,7 (‘H, d), 8,4 (‘H, d), 8,2 (‘H, s), 8,1 (‘H, s), 7,95 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (1H, q), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
184 490
Przykład 77
1-[4-fluoro-3-(3-pirydylo)fenylokarfamoilo]-5-metoksy-6-triflooromrt-laindolina
Roztwór az-dku 4-fluoro-0-(piryd-3-ylo)fepylokαrfon-lu (D59) (270 mg, 1,1 mmola) w toluenie (10 ml), ogrzewa się w ciągu 45 minut, w atmosferze argonu, pod chłodnicązwrotną i schładza. Do roztworu indoliny (Dli) (266 mg, 1,1 równ.) w dichlorometanie, mieszając, dodaje się roztwór izocyjanianu. Cały roztwór miesza się w temperaturze pokojowej przez colą noc, po czym odparowuje do sucha i wykonuje chromatografię (EtOAc->5% MrOH/EtOAd( biO2). W wyniku zotężanio frakcji otrzymuje się t-tułowy związek w postaci białego proszku (315 mg, 66 %), t.t.= 210-212°C.
1H1NRR (250MHz),5: 8,73 (d, 2H), 8,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H) , 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H).
M.b.: m/z = 432 MH+.
Przykład 78
1-[3-fluoro-5-(pirymid;-llo-5-ylo)fepylokαrfamoilol-5-mrtoksy-6-triflooromet-loipdolipα
Rozpuszcza się oz-dek 3-fłuoro-5-(piIymidyn---y-oC fenylokαrfap-lu (D60) (0,22 g, 0,00091 mola) w suchym toluenie (15 ml), po czym ogrzewa się chłodnicązwrotną, w atmosferze argonu, w ciągu 1/2 godziny. Po schłodzeniu do temperatur- pokojowej, dodaje się 5-metoksy-G-trifiuoromrtyloipdolipę (D11) (0,20 g, 0,00091 mola) w dichlorometanie (8 ml), po cz-m prowadzi się mieszanie w ciągu 18 godzin. Następnie dichlorometan usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, a wytrącony osad filtruje i suszy pod zmniejszonym ciśnieniem. Po rekrystalizacji z mieszaniny octan rt-lo/60-80°eter naftowy, otrzymuje się tytułowy związek (0,17 g, 43%).
Ή NMR (200MHz, D6MbO) δ (ppm): 3,30 (2H, t, J = 8), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 8),
7,22 ((H, (), 7,38((H, dt, 1 = (^,7,68 ((¾ dt, 1 = (.ηχ7,79(1H, (), 8,^14 (1H, (), (^((H, (),
9,12 (ΖΗ,,Χ 9,24((¾
Przykład 79
1-[4-chlora-3-(4-mrtyła-0-piryd-la)fepylokαrfamoilo]-5-metaksy-6-trifluorometyłoindałma
Konwertuje się 4-chloro-0-(4-mrtylo-3-pirydylo) anilinę (D62) do karbominianu fenylu w zazwyczaj stosowan- sposób, a następnie poddaje się działaniu 5-mrtoksy-6-trifluorometyloindoliny (D11). Po oczyszczeniu pozostałości sz-bką chromatografią kolumnową („flash”), na żelu krzemionkow-m, otrzymuje się t-tułowy związek (E79) (0,115g, 49%) t.t. 140-141°C.
Ή NMR (CDCI3) δ: 2,19 (3H, s), 3,28 (2H, t, J = 8Hz), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8Hz), 6,81 ((¾ ss, 7,00( (¾ ss, 7,20 ( (H, d,J=6IH), 7,22( (H, sX 7,40 ( H^,d,J=8 8H), 7,52--,59 ((H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, d, J = 6 Hz).
Przykład 80
1-[2,0-dihydro-7-(piryd-3-ylo)benzofurano-5-ylo-karbalnoilo]-5-mrtoksy-6-trifloarometyloindolino
N-[0,0-dih-dro-7-(pir-d-0--la)benzoforαpa-5-yło]-karfaminiαn fen-lu (D65) (0,20 g, 0,00060 mola) w suchym DMF (10 ml), poddaje się działaniu, w atmosferze argonu, 5-metaks--6-trifluoromrtyloipdolipy (D11) (0,13 g, 0,00060 mola), po czym ogrzewa się pod chłodnicą zwrotnąw ciągu 18 godzin. Mieszaninę reakcyjnąpozostowio się do schłodzenia do temperatury pokojowej, o następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszcza się w dichlorometanie, przemywa dejonizowaną wodąi 10 % roztworem wodorotlenku sodu, suszy (Na2bO4) i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany brązowy olej oczyszcza się na drodze szybkiej chromatografii kolumnowej („flash”) z żelem krzemionkowym, eluując za pomocą mieszanin- 2% metanol/dichlorometan, po czym rekry)tαlizojr się z mieszaniny octan et-lu 60-80° eter naftowy, w wyniku czego otrzymuje się t-tułowy związek (0,07 g, 26%) w postaci beżowego ciało stałego.
Ή NMR (200 MHz, D6MbO) δ (ppm): 3,12-3,49 (4H, m), 0,82 (3H, s), 4,15 (2H, t, 8), 4, 61 (2, t, J = 10), 7,21 (1H, s), 7,40-7,28 (3H, m), 8,07 (1H, dt, J = 1,7), 8,13 (1H, s), 8,43-8,60 (2H, m), 8,88 (1H, d, J= 1).
184 490
Przykład 81
5-metoksy-6-trifluoro^(^^1^^1-[6-(2-metylopir^i^;y^-^;^'^;^]^i^]k^;y)j^:^(^^-^^^;yl^3^:rbamoilo]indolina
Konwertuje się 5-amino-2-(2-metylopirydyn-3-yloksy) pirydynę do tytułowego związku, zgodnie ze sposobem z przykładu 60, w wyniku czego uzyskuje się białe, krystaliczne ciało stałe (71%) t.t. 227-230°C.
‘HNMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J = 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J = 8 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 8,04 (1H, dd, J = 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, d, J = 2 Hz), 8,32 (1H, d, J = =5 Hz), 8,72 (1H, s).
MS (E1) m/e = 445 (MH+).
Przykład 82
-metoksy-6-trifluorometylo-1- [6-(4-mety lopirydyn-3-y loksy)pirydyn-3 -ylokarbamoilo]indolina
Konwertuje się 5-amino-2-(4-metylopirydyn-3-yloksy)-pirydynę do tytułowego związku, zgodnie ze sposobem z przykładu 60, w wyniku czego otrzymuje się białe, krystaliczne ciało stałe (51%), t.t. 188-191 °C.
1H NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J8Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J8Hz), 7,10 (1H, d, J8 Hz), 7,20 (lH,s), 7,38 (1H, d, J5Hz), 8,00 (1H, dd, J 8 Hz, 2Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J2Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (1H, d, J5Hz), 8,72 (1H, s).
MS (E1) m/e = 445 (MH+).
Związki z przykładów poniżej zostały wytworzone z zastosowaniem podobnych technik:
H
O
R3
R2
| Przykład nr | R1 | R2 | R3 | Temp. top.°C |
| 83 | 3-(3tpirydylo)fenyl | OMe | CF3 | 192-193 |
| 84 | 2-metoksy-3-(3tpirydylo)fenyl | OMe | CF3 | 196-197 |
| 85 | 2tchlorot3t13-pirydylo)fenyl | OMe | CF3 | 214-216 |
| 86 | 3t(3-chinolilo)fenyl | OMe | CF3 | 240 (rozkład) |
| 87 | 5-14-fluorofenylo)-3tpirydyl | OMe | CF3 | >200 |
| 88 | 5t(3,5tdifluorofenylo)-3-pirydyl | OMe | CF3 | 226-229 |
| 89 | 5-(4tchlorofenylo)-3-piry(yl | OMe | CF3 | 198-199 |
| 90 | 5t(2tmetylofenylo)t3tpirydyl | OMe | CF3 | 103-105 |
| 91 | 5t(2-formylofenylo)t3tpirydyl | OMe | CF3 | 114-116 |
| 92 | 5t(2-hydrok)ymetylofenylo)t3tpirydyl | OMe | CF3 | 190-192 |
| 93 | 5-13-chloro-4-flurorfenylo)-3-pirydyl | OMe | CF3 | 113-115 |
| 94 | 6-fenylo-3 -pirydyl | OMe | CF3 | 204-207 |
| 95 | i-D-pirydylo^-pirydyl | OMe | CF3 | >225 |
184 490
| Przykład nr | Ri | r2 | R3 | Temp. top.°C |
| 96 | 6-( 1 -pirazo1i1d)-3-pirydy1 | OMe | CF3 | >225 |
| 97 | 3-14-N,N-nimety1oaminofeny1o)feny1 | OMe | CF3 | 213-215 |
| 98 | 3-(4-N,N-nimety1oaminomety1dfeny1o)feey1 | OMe | CF3 | 209-211 |
| 99 | 3-(3-N,N-nimety1oaminomety1dfeny1o) fenyl | OMe | CF3 | 185-187 |
| 100 | 3-(5-N,N-nimetyloaΓainometyld-1,2,4-oksaniazo1i‘-3-y1d)feny] | OMe | CF3 | 154-155 |
| 101 | 3-1^dimety1damieoety1o-2-piro1i1o)feny1 | OMe | CF3 | 158-159 |
| 102 | 3-(2-pizo1i1d)feny1 | OMe | CF3 | >240 |
| 103 | 3-(3-pirydylo)fenyl | Me | Cl | 208-210 |
| 104 | 5-eteny1o-3-(3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 138-140 |
| 105 | 3-1piryny1o)-5-(trieibozomety1o)feey1 | OMe | CF3 | 220-222 |
| 106 | 5-cOloro-3-(3-pirydylo)fenyl | OMe | CF3 | 183-185 |
| 107 | 5-ahety1o-3-(3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 17-4-176 |
| 108 | 4-metoksy-3-13-piIyolylo)-5((trieiuozomety1o)feny1 | OMe | CF3 | 180-181 |
| 109 | 4-metylo-3-(4-mety 1 d-3-piryny1d)feey1 | OMe | CF3 | 153-155 |
| 110 | 3-12-mety1o-3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 179-180 |
| lii | 3-(2,4-nimety1o-3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 202-204 |
| 112 | 3-16-mety1o-3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 228-230 |
| 113 | 3-(2-mety1d-4-piryminyey1d)feny1 | OMe | CF3 | >220 |
| 114 | 3,5-(ni-3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 155-156 |
| 115 | 3-13-piryny1o)-5-(4-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 153-154 |
| 116 | 5-flboro-3 -(6-metylo-3 -piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 213-215 |
| 117 | 3-(4,6-nimety1d-3-piryny1o)feny1 | OMe | CF3 | 161-192 |
| 118 | 5-f1uord-3-(3-pirydazyny1d)feey1 | OMe | CF3 | 230-231 |
| 119 | 3-(5-piryminyny1o)feey1 | OMe | CF3 | 245-250 |
| 120 | 3-(2-pirazyny1d)feny1 | OMe | CF3 | 208-209 |
| 121 | 3-16-mety1o-3-pizydazyey1o)feny1 | OMe | CF3 | 229-231 |
| 122 | 3-13-piryny1o)-5-1trif1uorometoksy)feny1 | OMe | CF3 | 168-170 |
| 123 | 3-(3-pirydy1d)-4-(trif1uordmetdksy)feny1 | OMe | CF3 | 99-100 |
| ‘24 | 5-flbozo-4-mety1o-3-(3-piI·yny1o)feny1 | OMe | CF3 | 244-247 |
| 125 | 5-f1boro-3-(2-mety1d-3-pirydy1o)feny1 | OMe | CF3 | 204-205 |
| 126 | 5-flbdrd-3-(2-piraeyny1o)feny1 | OMe | CF3 | 230-231 |
| 127 | 5-fluoro-3 -(4,6-nimety1opizyn-3 -ylo)fenyl | OMe | CF3 | 215-218 |
| 128 | 5-fluoro-4-mety1d-3-(pirymidye-3-y1d)feny1 | OMe | CF3 | 188-189 |
| 129 | 5-fludrd-4-mety1o-3-(piryn-3-y1o)feny1 | Me | Cl | 233-235 |
| 130 | 5-(5-pizyminyny1)-3-pirydy1 | OMe | CF3 | ‘20-121 215-216 |
| 131 | 5-f1bozo-3-(2-pirayyny1d)feey1 | Me | Cl | 226-227 |
184 490
| Przykład nr | R‘ | R2 | R3 | Temp. top.°C |
| 132 | 5-fluoro-3-(5-pirymidynylo)fenyl | Me | Cl | 222-226 |
| 133 | 3-(3-pirydylo)fenyl | C(Me2) | CH2CH2 | 91-92 |
| 134 | 5-fluoro-3 -(2-metylo-3 -piry dyl o)feny I | Me | Cl | 205-206 |
| 135 | 4-fluoro-3-(3-pirydylo)feny] | Cl | Cl | 200-202 |
| 136 | 4-fluoro-3-(3-pirydy]o)feny] | Me | Cl | 185-186 |
| 137 | 3-2piryd-3-y]omeey]ok)y)feny] | OMe | CF3 | 202-204 |
| 138 | 4-(piίyd-3-y]omeeyloksy)fenyl | OMe | CF3 | 215-217 |
| 139 | 3-2piryd-3-yloksymety]o)fenyl | OMe | CF3 | 188-190 |
| 140 | 5 -metylo-6-(piryd-3-ylo)pirydo-3 -yl | OMe | CF3 | 230-232 |
| 141 | 5-chloro-6-2piryd-3-ylo)pirydo-3-yl | SMe | CF3 | 245-250 |
| 142 | 6-25-chloropiryd-3-ylo)pirydo-3-yl | SMe | CF3 | 193-195 |
| 143 | 4-(piryd-3 -yloksyfenyl | OMe | CF3 | 193-194 |
| 144 | 6-(piryd-3-ylotio)piryd-3-yl | SMe | CK | 204-206 |
| 145 | 6-2piryd-4-ylotio)piryd-3 -yl | SMe | CK | 214-216 |
| 146 | 6-(piryd-4-ylotio)piryd-3-yl | OMe | ck | 204-206 |
| 147 | 4-(piryd-4-ylometylo)fenyl | SMe | ck | 206-209 |
| 148 | 3-2piryd-3-ylometyloaminokrbonylo)fenyl | SMe | CK | 210-215 |
| 149 | 3-[3-2piryd-2-y]o)propionylo]feny] | SMe | CK | 145-146 |
| 150 | 3-[3-2piryd-2-ylo)-1 -hydroksypropylojfenyl | SMe | CK | 78-80 |
| 151 | 4-2piryd-4-ylo-metyloammok:aronylo)fenyl | SMe | ck | 138-140 |
| 152 | 3-[1-(piryd-2-ylo)propionylo]fenyl | SMe | CK | 110-112 |
| 153 | 3-[2-(piryd-2-ylo)etylokarbamoilo]feny] | SMe | ck | 92-94 |
| 154 | 3-[2piryd-2-ylo)meeylokarbamoilo]feny] | SMe | CK | 116-118 |
| 155 | 6-(fenok)y)piryd-3-yl | OMe | CK | 202-203 |
| 156 | 6-(2,4-dimeeylopiryd-3-yloksy)piryd-3-yl | OMe | CK | 218-221 |
| 157 | 6-(2-metylofenoksy)piryd-3-yl | OMe | ck | 226-228 |
| 158 | 6-(3 -metok)yfenoksy)piryd-3 -yl | OMe | ck | 188-189 |
| 159 | 6-(4-fluoro-2-metylofenoksy)piryd-3-yl | OMe | CK | 208-209 |
| 160 | 6-(2,4-dimetylofenoksy)piryd-3-yl | OMe | CK | 236-238 |
| 161 | 6-22-chloropirydo-3-y]oksy)piryd-3-y] | OMe | ck | 238-240 |
| 162 | 6-(2-etylofenok)y)piryd-3-yl | OMe | ck | 215-220 |
| 163 | 6-(4-karbamoi]ofenoksy)piryd-3-y] | OMe | CK | 245-248 |
| 164 | 6-(2-trifluorometylofenoksy)piryd-3-yl | OMe | CK | 237-238 |
| 165 | 6-(3-trifluororaetylofenoksy)piryd-3-yl | OMe | CK | 193-194 |
| 166 | 6-22,6-dimety]opiryd-3-yloksy)piryd-3-y] | OMe | CK | 230-233 |
| 167 | 6-(2-metylopiryd-3-yloksy)piryd-3-yl | Me | Cl | 181-183 |
| 168 | 6-(2-metylopiryd-3 -yloksy)piryd-3 -yl | Cl | Cl | 225-228 |
184 490
| Przykład nr | R‘ | R2 | Ra | Temp. top.°C |
| 169 | 4--luorb-3-(5-pirymidyoylb)fenyl | Cl | Cl | 132-135 |
| 170 | 5-flubro-3-(5-pirymidyoylb)fenyl | Cl | Cl | 260 |
| 171 | 4-fluoro-3-(5-pirymidyoylo)fenyl | Me | Cl | 211-213 |
| 172 | 5-fluorb-3 -(5-pirymidynylo)fenyl | Br | CF3 | 214-218 |
| 173 | 6-(2-metylo-1 -oksbpiryd-3-ylbkzy) prjyd33jyl | OMe | cf3 | 252-257 |
| 174 | 4-flubrb-3-(3-pirydylb)feoyl | Br | cf3 | 200-201 |
| 175 | 6-(3-cyjanofenoksy)piryd-3-yl | OMe | cf3 | 136-138 |
| 176 | 6-(°-yyjnnofeooksy)piryd-3-yl | OMe | cf3 | 188-189 |
| 177 | 6-(2-metylopiryd-3 -yloksy)pHyd-3 -yl | Br | cf3 | 211-213 |
Dane farmakologiczne
Łączenie iHi-mezulergmy ze szczurzymi bądź ludzkimi klonami w 293 komórkach in vitro
Związki zostały przetestowane zgodnie z procedurą przedstawioną w WO 94/04533. Związki z przykładów 1-165 mają wartości pKi wynoszące 5,8-9,7.
Odwrócenie hypolokomocji wywbłaoe-MCPP
Związki zostały przetestowane zgodnie z procedurą przedstawioną, w WO 94/04533. Związki z przykładów 13,7, 8 2124,25,26,3140,42,52,53,54,55,77,78,79,80 oraz 81 mają wartości ID5°,wynoszące 0,5-5,5 mg/kg.
Claims (11)
1. Nowe ppohodne innolu o wzzrzz (I) lub ich sole:
w którym:
R6 oznacza CF3 lbb Cl;
R7 oznacza OMe, SMe, Me lbb MeS;
R8 oznacza fenylopizyOyl, piryOylofenyl, gdzie fenyl jest podstawiony F, Me, Cl, Br, Bbtyl, OMe, Et, lbb pirydyl podstawiony jest Me, oksaOiazolilofenyl, fenylopirydyl, piryOylopiryOyl, CF3POpiryOyl, MePOpirydyl, tienylopirydyl, pirolopirydyl, pizynylotiazolil, pirydylotienyl, diPOpirydyl, pirydynylotienyl, pirydynylotiazolil, izdhOieolieofeeyl, brylofenyl, pirynylotiazolie, pirynyloaminokarboeylofenyl, pirazynotiazolil, pirazynylotiazolil, pizynyloaminosblfonylofenyl, pizydynylokoypirynynyl, pizydylmetoksypizydynyl, pirydynylometoksyfenyl, pirydyloindolil, pirydynylotiometylofenyl, pizydyeylosblfonylometyeofenyl, fenoksypiiydyl, pirymidylofenyl, pizynylokarbonylofenyl, pizydylometyloaminokarbonylofenyl, pirydylometyloaminofenyl, pirydylometylotiofenyl, fenoksypirydyl, pirydynylotiopirydyeyl, pizynylometyloaminofenyl, pirydylometyloindolil, pirydylotiazolilofenyl, pizydylobeezofbzanyl, pirynylamieokarbonylofenyl, metylopizydynylokoypirynynyl, cyj anofenoksypirydyl.
2. Związek wedłbg zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza korzystnie grapę CF3.
3. Związek wedłbg zastrz. 1, znamienny tym, że R6 oznacza trifiborometyl lbb Oalogen, a R7 oznacza C, ^alkoksy, C ^alkilotio lbb Cj -C6alkil.
4. Związek wedłbg zastrz. 1, którym jest:
1-[5-bromo-3-(pizyn-3-ylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triflbozometloinnolina,
1 - [4-t-butylo-3 -(piryd-3 -ylo)feeylokazbamoilo]-5-metoksy-6-triflborometyloienoeina,
1-[4-metoksy-3-(piryn-3-ylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triflbozometyloinnoliea,
1-[5-fluoro-4·metoksy-3·-(pi]yn-3-ylo)feeylokarbamoilo]-5-metoksy-triflborometyloienolina,
1-[3-brdmo-4-metylo-5-(3-pirydylo)fenyloka]Z)amoilo]-5-metoksy-triflborometylomdolina,
1-[3-(4-izochinolilo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triflbozometyloinnoliea,
1 -[5-(4-mfitylo-3-pirynylo)-piryd-3 -ylokarbamoilo] -5 -medkosy-6-Zffluorometyloindoiela,
1-[6-(3-pirydy1o)-pizyn-3-y1okarbamoi1o]-5-metoksy-6-tziΠuoromety1oindo1ina,
1-[5-(2-furylo)-piryd-3-ylokarbamoilo-5-metoksy-6-trifluorometyloienoiiea,
1-[2-(4-pirynylo)-tiazol-4-ylo-kazbamoilo-5-metokoy-6-triflborometyloindolina,
1-[2-(pizazynylo)-tiazol-4-ylokazbamoilo]-5-metokoy-6-triflbrometyloienolina,
1-[3-(5-piryminy1o)feny1okazbamoi1o]-5-metoksy-6-trif1boromety1oindo1iea,
1-[3-(4-metylo-3-pizynylo)fenylokazbamoilo]-5-metoksy-6-triflborometyloinnolina,
1-[5-etylo-3-(pizyd-3-ylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-triflbozometytoinnolina,
5 -metoksy-1 - [5-fenylo-3-(piryd-3 -ylojfenylokarbamoilo] -6-triflllorr>metyloinnolina,
6-cO1oro-5-metylo-1 -[4-metylo-3-(4-metylo-3-pirydylo) fenylokarbamoilo] indolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-[4-(pizyd-4-y1o-mety1o-amieokazbony1o)feny1okarbamoi1o]indo1iea,
184 490 trans-5-metylotio-6-trifluorometylo-1 - {4-[2-etenylo-(4-pirydylo)]-fenylokarbamoilo}indolina,
5-metylotio-6-trifIuorometylo-1 -(4-[2-etylo(4-pirydylo)] fenylokarbamoilo} indolina, 1-(1 -(4-pirydylo)-5-indolilokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
5 -metoksy-6-trifluorometylo-1 - [4-(pirydyn-4-ylo-tiometylo)fenylokarbamoilo] indolina, 5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[4-(pirydyn-4-ylo-sulfonylmetylo)fenylokarbamoilo]indolina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[4-(pirydya-4-ylo-metylotio)fenylokarbamoilo]indolina, 5 -metylotio-6-trifluorometylo-1 - [(6-fenoksy)-3 -pirydylokar-bamoilo]-indolina, 5-metoksy-6-trifluorometylo-1 -[2-(pirydyn-3-yloksy)-piiydyn-4-ylokarbamoilo)]indol.ina, 5-metyłotio-6-trinuorometylo-1-[6-(2-metylopirydyn-3-yloksy)pirydyn-3-ylokarbamoilo]indolina, indolina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[6-(pirydyn-3-ylotio) pirydyn-.3-ylokarbamoilo]indoli.na,
5^^etylo^o-^-'br^^^»^^o^et^:^i^^1-[4-(pirydyn-3-ylonietylo)amidofenylokarbamoilo]indolina,
5-metylotio-6-^^^o^ome^l^^1-[3-((^]^^i^-^-^;^l^io:mi^it^]^o):am^i^i^^e^^^ioikirbia^ioilo]indolina,
5- metylotio-6-trifluorometylo-1-[4-(piiyd-2-ylometylo)anidofenylokarbamoilo]indolma, 1-(1-(3-p^dylometylo)-5-indolilokarbamoil^)^5^me^o^s^-6-^f^'ui^^o^e^lo^dolina, 1-(1 -(4-pirydylometylo)-5-indołiłokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifłuorometyłoindolina, 1-(1 -(3-pirydylo)-5-indoiilokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina, 1-[4-fluoro-3-(3-pirydylo)fenylokarbamoiio]-5-metoksy-6- trifluorometyloindolina,
1 -[3-fluoro-5-(pirymidyn-5-ylo) fenylokarbamoilo] -5 -metoksy6- trifluorometyloindolina,
1-[4-chloro-3-(4-metylo-3-pHydylo)fenylokMbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindOł lina,
1-[2,3-dihydra-7-(piryd-3-ylo)bepzafuran-5-ylo-karb;o^Poiio]-5-metoksy-6-trifluorometyłoindolina,
5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[6-(2-mety-opirydyn-3-y-oksy-piryyyy-3-y-okarbamoilo]indolina,
5-metoksy-6-trifluoroϊnetylo-1-[6-(4~metylopiIyd)—l-3-yloksy)piiydyn-3-ylokarbamoiło]indolina oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
5. Sposóbwytwaezauia nowegowwiązku o wzone^} lub jego farmafeutycznie dzpus zczalnej soli:
(D w którym:
R6 oznacza CF3 lub Cl;
R7 oznacza OMe, bMe, Me lub Meb;
R8 oznacza fenylapirydyl, pirydylafenyl, gdzie fenyl jest podstawiony przez F, Me, Cl, Br, Butyl, OMe, Et, lub pirydyl podstawiony przez jest Me, oZsαZiezolilofenyl, fepylopiryZył, pirydylapirydyl,CF3PhpiryZyl, MrPhpiryZyl, piralapirydyl, pirydylatiezałil, piryZynylatiazolil, piryZylatirnyl, piryZypylotienyl, diPhpirydyl, izachinolinofrpyl, )orylofepyl, pirezynylotiezolil, piryZyloaminokαrbapyl)epyl, pirydylametyloamipaZarbonyłofenył, piryZylomrtyłoamOdofenyl, pirydyłonetylotiafenyl, pirydylaZαrbapylofepyl, pirymidylafrpyl, piry4
184 490 dyloaminosulfonylofenyl, pirydynyloksypirydynyl, pirydynylometoksyfenyl, pirydynylometoksypirydynyl, pirydyloindolil, pirydynylotiometylofenyl, pirydynylosulfonylometylofenyl, fenyloksypirydyl, pirydynylotiopirydynyl, pirydynylometyloaminofenyl, pirydylometyloindilil, pirydylotiazolilofenyl, pirydylobenzofuranyl, metylopirydynyloksypirydynyl, cyjanofenoksypirydyl, znamienny tym, że:
(a) sprzęga się związek owzorze (II):
(II) ze związkiem o wzorze (III):
R8-C (ΠΙ) w których: R6, R7 i R8 oznaczająjak to zostało zdefiniowane dla wzoru (I), C i D zawierają odpowiednią grupę (grupy) funkcyjną, niezbędna do utworzenia ugrupowania -NHCO podczas sprzęgania, i ewentualnie jeśli to konieczne przekształcenie w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól lub (b) sprzęga się związek o wzorze IV)):
(IV) ze związkiem o wzorze (V):
W-X (V) w których R6 i R7 są zdefiniowane tak jak powyżej, a W, X, Y i Z zawierają odpowiednią grupę (grupy) funkcyjną, niezbędną do utworzenia ugrupowania R8 zdefiniowanego dla wzoru (I) podczas sprzęgania, a później, ewentualnie, jeśli jest to wymagane, przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól.
6. Związek, którym jest:
1 - [(3 -pirydylo)-3-fenylokarbamoilo] -5 -metoksy-6-trifluoromety loindolma,
1-[(4-pirydylo)-3-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina.
7. Związek, którym jest:
1-[3-(piryd-3-ylo-amnokarbonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina, i-[3-(_pir^i^^i^^-^^<^^^i^iin^^l^i^i^r^(^i^n^ło)^:^3r^2^I<^I^^^r^^im^^lo]^:5^i^^^^^l«^1^^o-^-trifluorometyloindolina,
1-[3-(piryd-4-ylo-aminoktabonylo)-fenylokabamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina,
184 490
1-[4-(piryd-3-ylo-aminokarbonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina,
1-[4-(piryd-4-ylo-aminokarbonylo)-fenylokarbamoilo]-5-metylotio-6-trifluorometyloindolina, 1-(3-(3-pirydylokarbonylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1 -[3-(piryd-3-ylo-am.inosulfbnylo)-fenylo.karbamoiio]5-metoksy-6--rrnuorometyloindolina.
8. Związek, którym jest:
1-[(3 -pirydylo)-3 -fenylokarbamoilo]-5 -metylotio-6-trifluorometyloindolina,
1-[(3-pirydylo)-4-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1-[(4-pirydylo)-4-fenylokarbamoilo] -5-metoksy-6-trifluorometyioindoiina,
1-[(2-pirydylo)-3-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolma,
1-[4-metylo-3-(3-pirydylo)-fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1-[3-fluoro-5-(3-pirydylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifulorometyloindolina,
1-[2-fluoro-5-(3-pirydylo)fenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
1-(5-fenylopiryd-3-yiokarbamoiio)-5-metoksy-6-trifluorometylolndolma,
1-(5-fenylopiryd-3-ylokarbamoilo)-5-metyiotio-6-trifiuorometyloindolina,
1-[5-(3-pirydyio)-piryd-3-yiokarbamoiio]-5-metoksy-6-trifluorometyloindoima,
1-[5-(4-trifluorometylofenylo)-piryd-3-ylokarbamoiio]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina,
1-[5-(4-metylofenylo)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometyiomdolina,
1-[5-(2-tlenylo)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylolndoiina,
1-[5-(3-tienyio)-plryd-3-ylokarbamollo]-5-metoksy-6-trifiuorometyioindoilna,
1-[5-(2-pirolilo)-piryd-3-ylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina,
1-(5-(4-pirydylo)-piryd-3-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolma,
1-[2-(3-pirydylo)-tiazo1-4-ylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina,
1-(2-(2-pirydyio)-tlen-5-ylokarbamoiio]-5-metoksy-6-trlfiuorometyioindoilna.
9. Związek, którym jest:
1-(3-fluoro-5-(4-m.etylo-3-pirydylo)ienylokarbamoilo)-5-metoksy-6-triffuorometylomdolina,
1-(5-(2,6-difluorofenylo)-3-pirydylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyloindolina,
6-chloro-5-metylo-1-(4-metylo-3-(piryd-3-ylo)-fenylokarbamoilo)indolina,
1-(4-metylo-3-(piryd-3-ylo)feny'lokarbamoilo)-5-tiometylo-6-trifluorometylomdolina,
1-(3 -fluoro-5 -(piryd-3 -ylo)fenylokarbamoilo)-5 -tiometylo-6-trifluorometyloindolina,
1-(4-chloro-3-(piryd-3-ylo)fenylokarbamoilo)-5-metoksy-6-trifluorometyiomdoima,
5-metoksy-1-(5-metylo-(1,2-4-oksadiazol-3-ylo)-lenyiokarbamoilo)-6-trifluorometylomdolina,
1-(4-metylo-3-(4-metylo-3-pirydylo)lenylokarbamoilo]-5-metoksy-6-trifluorometylomdolina.
10. Związek, którym jest:
5-metyłotio-6-trifluorometylo-1-[6-(pirydyn-3-yloksy)-pirydyn-3-ylokarbamolio)]indoilna, 5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[6-(pirydyn-3-yloksy)-pirydyn-3-ylokarbamoilo]indolina, 5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[4-(pirydyn-4-ylometyloksy)fenylokarbamoilo]indolma, 5-metoksy-6-trifluorometylo-1-[6-(pirydyn-4-ylometyloksy)-pirydyn-3-ylokarbamoilo]indolina.
11. Związek, którym jest:
5-metylotio-6-trifluorometylo-1 - {3-[2-(3-pirydylo) tiazol-4-ylo]fenylokarbamoilo}indolina, 5-metylotio-6-trifluorometylo-1 - {‘ł-p-^-pirydyloj-tiazoM-ylofenylokarbamoilojindolina,
5-metylotio-6-trifluorometylo-1-{4-[2-(3-pirydyio)-tiaJzol-4-ylo]fenylokarbamoilo}indolina.
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9502052.5A GB9502052D0 (en) | 1995-02-02 | 1995-02-02 | Novel compounds |
| GBGB9508327.5A GB9508327D0 (en) | 1995-04-25 | 1995-04-25 | Novel compounds |
| GBGB9508967.8A GB9508967D0 (en) | 1995-05-03 | 1995-05-03 | Novel compounds |
| GBGB9516845.6A GB9516845D0 (en) | 1995-08-17 | 1995-08-17 | Novel compounds |
| GBGB9517542.8A GB9517542D0 (en) | 1995-08-26 | 1995-08-26 | Novel compounds |
| GBGB9518574.0A GB9518574D0 (en) | 1995-09-12 | 1995-09-12 | Novel compounds |
| PCT/EP1996/000368 WO1996023783A1 (en) | 1995-02-02 | 1996-01-26 | Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL321706A1 PL321706A1 (en) | 1997-12-22 |
| PL184490B1 true PL184490B1 (pl) | 2002-11-29 |
Family
ID=27547235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96321706A PL184490B1 (pl) | 1995-02-02 | 1996-01-26 | Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora T |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5990133A (pl) |
| EP (1) | EP0808312B1 (pl) |
| JP (1) | JPH10513442A (pl) |
| KR (1) | KR19980701879A (pl) |
| CN (1) | CN1151147C (pl) |
| AP (1) | AP657A (pl) |
| AR (1) | AR002705A1 (pl) |
| AT (1) | ATE197300T1 (pl) |
| AU (1) | AU699727B2 (pl) |
| BG (1) | BG101806A (pl) |
| BR (1) | BR9607016A (pl) |
| CA (1) | CA2212061A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ294097B6 (pl) |
| DE (1) | DE69610822T2 (pl) |
| DK (1) | DK0808312T3 (pl) |
| EA (1) | EA000304B1 (pl) |
| ES (1) | ES2151652T3 (pl) |
| FI (1) | FI973205A (pl) |
| GR (1) | GR3035075T3 (pl) |
| HK (1) | HK1003883A1 (pl) |
| HU (1) | HU223601B1 (pl) |
| IL (1) | IL116998A (pl) |
| MA (1) | MA23792A1 (pl) |
| MY (1) | MY132229A (pl) |
| NO (1) | NO313520B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ301265A (pl) |
| OA (1) | OA10502A (pl) |
| PL (1) | PL184490B1 (pl) |
| PT (1) | PT808312E (pl) |
| RO (1) | RO115522B1 (pl) |
| SI (1) | SI0808312T1 (pl) |
| SK (1) | SK103897A3 (pl) |
| TR (1) | TR199700749T1 (pl) |
| WO (1) | WO1996023783A1 (pl) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR19980701879A (ko) * | 1995-02-02 | 1998-06-25 | 피터 기딩스 | 5-히드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 |
| GB9517559D0 (en) * | 1995-08-26 | 1995-10-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9607219D0 (en) * | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9612883D0 (en) | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9612885D0 (en) * | 1996-06-20 | 1996-08-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6313124B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-11-06 | Dupont Pharmaceuticals Company | Tetrazine bicyclic compounds |
| US7094782B1 (en) | 1996-07-24 | 2006-08-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6060478A (en) * | 1996-07-24 | 2000-05-09 | Dupont Pharmaceuticals | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6191131B1 (en) | 1997-07-23 | 2001-02-20 | Dupont Pharmaceuticals Company | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6124289A (en) * | 1996-07-24 | 2000-09-26 | Dupont Pharmaceuticals Co. | Azolo triazines and pyrimidines |
| US6420541B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
| US6541209B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
| GB9710523D0 (en) * | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| AU751139B2 (en) | 1997-10-13 | 2002-08-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivative |
| US6022884A (en) * | 1997-11-07 | 2000-02-08 | Amgen Inc. | Substituted pyridine compounds and methods of use |
| AU3030899A (en) * | 1998-02-25 | 1999-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives |
| ES2156845T1 (es) * | 1998-04-14 | 2001-08-01 | Arena Pharm Inc | Receptores de serotonina humana no endogenos constitutivamente activados y moduladores de moleculas pequeñas para estos. |
| US6140509A (en) * | 1998-06-26 | 2000-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
| US6150393A (en) * | 1998-12-18 | 2000-11-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors |
| UA71971C2 (en) | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| TWI262914B (en) | 1999-07-02 | 2006-10-01 | Agouron Pharma | Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases |
| US7141581B2 (en) | 1999-07-02 | 2006-11-28 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use |
| WO2001010381A2 (en) * | 1999-08-04 | 2001-02-15 | Icagen, Inc. | Methods for treating or preventing pain and anxiety |
| AUPQ319899A0 (en) * | 1999-10-01 | 1999-10-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Amide compounds |
| YU54202A (sh) | 2000-01-18 | 2006-01-16 | Agouron Pharmaceuticals Inc. | Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije |
| HN2001000008A (es) | 2000-01-21 | 2003-12-11 | Inc Agouron Pharmaceuticals | Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo |
| EP1264820A4 (en) * | 2000-03-14 | 2004-09-15 | Fujisawa Pharmaceutical Co | amide compounds |
| US6448293B1 (en) | 2000-03-31 | 2002-09-10 | Pfizer Inc. | Diphenyl ether compounds useful in therapy |
| FR2807754A1 (fr) * | 2000-04-13 | 2001-10-19 | Adir | Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2001079198A1 (en) | 2000-04-18 | 2001-10-25 | Agouron Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazoles for inhibiting protein kinase |
| GB0019950D0 (en) * | 2000-08-12 | 2000-09-27 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6645990B2 (en) | 2000-08-15 | 2003-11-11 | Amgen Inc. | Thiazolyl urea compounds and methods of uses |
| US6630504B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-10-07 | Pfizer Inc. | Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs |
| US6610747B2 (en) | 2000-08-31 | 2003-08-26 | Pfizer Inc. | Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs |
| JP4160295B2 (ja) * | 2000-12-08 | 2008-10-01 | 武田薬品工業株式会社 | ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途 |
| US7507767B2 (en) | 2001-02-08 | 2009-03-24 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| US7067539B2 (en) | 2001-02-08 | 2006-06-27 | Schering Corporation | Cannabinoid receptor ligands |
| GB2380190A (en) * | 2001-08-28 | 2003-04-02 | Bayer Ag | Antiinflammatory heterocyclic sulphones |
| EP2124352B1 (en) | 2001-09-29 | 2015-05-13 | LG Electronics Inc. | Method for transferring and/or receiving data in communication system and apparatus thereof |
| MXPA04004674A (es) | 2001-11-14 | 2004-08-12 | Schering Corp | Ligados de los receptors de los canabinodies. |
| GB0200283D0 (en) * | 2002-01-08 | 2002-02-20 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CA2480800C (en) | 2002-04-08 | 2008-09-23 | Mark T. Bilodeau | Inhibitors of akt activity |
| AU2003230802B2 (en) | 2002-04-08 | 2007-08-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of Akt activity |
| JP2005533809A (ja) | 2002-06-19 | 2005-11-10 | シェーリング コーポレイション | カンナビノイドレセプタアゴニスト |
| JP2005538975A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
| CA2494091C (en) | 2002-08-02 | 2011-02-01 | Richard B. Toupence | Substituted furo [2,3-b| pyridine derivatives |
| NZ537980A (en) * | 2002-08-23 | 2007-08-31 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing HCV infection |
| US20040102360A1 (en) * | 2002-10-30 | 2004-05-27 | Barnett Stanley F. | Combination therapy |
| JP2006507299A (ja) | 2002-10-30 | 2006-03-02 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | Ａｋｔ活性の阻害薬 |
| CA2511178A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
| AU2003300360A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-22 | Migenix Corp. | Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto |
| US20060229335A1 (en) * | 2002-12-24 | 2006-10-12 | Bradley Teegarden | Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| CA2522430A1 (en) | 2003-04-24 | 2004-11-11 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of akt activity |
| US20060264496A1 (en) * | 2003-04-25 | 2006-11-23 | H. Lundbeck A/S | Substituted indoline and indole derivatives |
| US7297709B2 (en) | 2003-05-22 | 2007-11-20 | Abbott Laboratories | Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors |
| WO2005002673A1 (en) * | 2003-07-03 | 2005-01-13 | Astex Therapeutics Limited | Raf kinase inhibitors |
| ATE313532T1 (de) | 2003-07-22 | 2006-01-15 | Arena Pharm Inc | Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen |
| EP1670460B1 (en) | 2003-10-10 | 2014-11-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators |
| CN1926114B (zh) * | 2004-03-23 | 2011-08-24 | 艾尼纳制药公司 | 用于制备经取代n-芳基-n′-′3-(1h-吡唑-5-基)苯基脲及其中间体的方法 |
| US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
| CN102964294A (zh) * | 2004-09-02 | 2013-03-13 | 遗传技术研究公司 | Hedgehog信号转导的吡啶基抑制剂 |
| SA05260357B1 (ar) * | 2004-11-19 | 2008-09-08 | ارينا فارماسيتو تيكالز ، أنك | مشتقات 3_فينيل_بيرازول كمعدلات لمستقبل سيروتينين 5_ht2a مفيدة في علاج الاضطرابات المتعلقه به |
| US20080015223A1 (en) * | 2004-12-03 | 2008-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto |
| CN101160127A (zh) * | 2005-01-19 | 2008-04-09 | 艾尼纳制药公司 | 用于预防或治疗进行性多灶性白质脑病而作为5-ht2a血清素受体调节剂的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 |
| WO2007026920A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Astellas Pharma Inc. | Amide derivatives as rock inhibitors |
| CA2628856A1 (en) | 2005-11-08 | 2007-05-18 | Jordi Frigola-Constansa | Indene derivatives, their preparation and use as medicaments |
| USRE45336E1 (en) | 2006-05-18 | 2015-01-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| CA2646076C (en) * | 2006-05-18 | 2015-06-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| MX2008014622A (es) | 2006-05-18 | 2008-11-28 | Arena Pharm Inc | Formas cristalinas y procesos para la preparacion de fenil-pirazoles utiles como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a. |
| JP5153773B2 (ja) * | 2006-07-07 | 2013-02-27 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | フェニル置換ヘテロアリール誘導体及び抗癌剤としてのその使用 |
| EP1884515A1 (en) | 2006-07-31 | 2008-02-06 | Laboratorios del Dr. Esteve S.A. | Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments |
| TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
| EP2099774A4 (en) * | 2006-11-15 | 2010-11-24 | Ym Biosciences Australia Pty L | INHIBITORS OF KINASEACTIVITY |
| US9187485B2 (en) | 2007-02-02 | 2015-11-17 | Baylor College Of Medicine | Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders |
| ES2601856T3 (es) | 2007-06-08 | 2017-02-16 | Mannkind Corporation | Inhibidores de la IRE-1A |
| PE20090837A1 (es) * | 2007-07-02 | 2009-07-24 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevos compuestos quimicos |
| JP2010531850A (ja) * | 2007-07-02 | 2010-09-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 新規化合物 |
| ES2359170T3 (es) | 2007-07-19 | 2011-05-19 | Laboratorios Del Dr. Esteve S.A. | Compuestos tetrahidro-quinolín-sulfonamida sustituidos, su preparación y uso como medicamentos. |
| ES2421237T7 (es) | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
| UY32146A (es) | 2008-09-29 | 2010-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de las 5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-nicotinamidas n-(sustituidas) y de las n-{5-[4-(1,5-dimetil-1h-pirazol-4-il)-1,2,3-triazol-1-il]-6-metil-piridin-3-il}-benzamidas sustituidas y composiciones conteniéndolos |
| WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
| ES2666324T3 (es) | 2008-10-28 | 2018-05-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones de un modulador del receptor de serotonina 5-HT2A útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
| US8940732B2 (en) | 2009-01-16 | 2015-01-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Diagnosis of autism spectrum disorders and its treatment with an antagonist or inhibitor of the 5-HT2c receptor signaling pathway |
| WO2011035174A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-24 | Vanderbilt University | Substituted heteroarylamine carboxamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same |
| US8980891B2 (en) | 2009-12-18 | 2015-03-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| WO2011117382A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyridyltriazoles |
| EP2552905B1 (en) | 2010-03-26 | 2016-10-05 | Boehringer Ingelheim International GmbH | B-Raf kinase inhibitors |
| WO2012051502A1 (en) * | 2010-10-14 | 2012-04-19 | University Of Utah Research Foundation | Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds |
| US8710055B2 (en) | 2010-12-21 | 2014-04-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors |
| WO2013047701A1 (ja) * | 2011-09-29 | 2013-04-04 | 小野薬品工業株式会社 | フェニル誘導体 |
| US9926309B2 (en) | 2011-10-05 | 2018-03-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity |
| EP2763532B1 (en) | 2011-10-05 | 2018-09-19 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity |
| US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
| EP2948447B1 (en) | 2013-01-23 | 2016-09-21 | Astrazeneca AB | Chemical compounds |
| EP3071568A1 (en) | 2013-11-19 | 2016-09-28 | Vanderbilt University | Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mglur5 |
| US9533982B2 (en) | 2014-03-20 | 2017-01-03 | Vanderbilt University | Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators |
| US9550778B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-01-24 | Vanderbilt University | Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5 |
| WO2016201373A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Axovant Sciences Ltd. | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives useful for the prophylaxis and treatment of rem sleep behavior disorder |
| WO2017007755A1 (en) | 2015-07-06 | 2017-01-12 | Rodin Therapeutics, Inc. | Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase |
| SI3319959T1 (sl) | 2015-07-06 | 2022-02-28 | Alkermes, Inc. | Hetero-halo inhibitorji histonske deacetilaze |
| CN108472285A (zh) | 2015-07-15 | 2018-08-31 | 阿速万科学有限责任公司 | 用于预防和治疗与神经退行性疾病相关联的幻觉的二芳基和芳基杂芳基脲衍生物 |
| JP2018531924A (ja) | 2015-09-24 | 2018-11-01 | ファイザー・インク | テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用 |
| US10300155B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-05-28 | Washington University | Alpha-synuclein ligands |
| EP3419980A4 (en) | 2016-02-26 | 2019-07-03 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | INHIBITORS OF PI-KINASE WITH ANTI-INFECTIOUS ACTIVITY |
| KR102526032B1 (ko) | 2017-01-11 | 2023-04-25 | 로딘 테라퓨틱스, 인크. | 히스톤 데아세틸라제의 바이시클릭 억제제 |
| US11225475B2 (en) | 2017-08-07 | 2022-01-18 | Alkermes, Inc. | Substituted pyridines as inhibitors of histone deacetylase |
| KR20200115607A (ko) | 2018-01-31 | 2020-10-07 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양의 치료를 위한 병용 요법 |
| KR20220045189A (ko) | 2019-08-12 | 2022-04-12 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 위장관 기질 종양을 치료하는 방법 |
| WO2021030405A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
| KR20220123057A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법 |
| IL293864A (en) | 2019-12-30 | 2022-08-01 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Preparations of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3- phenylurea |
| TW202333736A (zh) * | 2021-12-15 | 2023-09-01 | 美商德利克斯醫療公司 | 稠合吡咯啶精神成形素(psychoplastogen)及其用途 |
| WO2023114325A1 (en) * | 2021-12-15 | 2023-06-22 | Delix Therapeutics, Inc. | Constrained amine psychoplastogens and uses thereof |
| TW202333668A (zh) * | 2021-12-15 | 2023-09-01 | 美商德利克斯醫療公司 | 經苯氧基及苄氧基取代之精神成形素(psychoplastogen)及其用途 |
| US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL242547A (pl) * | 1958-08-22 | |||
| SE370866B (pl) * | 1968-03-21 | 1974-11-04 | Ciba Geigy Ag | |
| JPH06500551A (ja) * | 1990-09-13 | 1994-01-20 | ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー | ５ｈｔ受容体アンタゴニストとしてのインドールウレア |
| WO1994004533A1 (en) * | 1992-08-20 | 1994-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists |
| GB9306460D0 (en) * | 1993-03-29 | 1993-05-19 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9313913D0 (en) * | 1993-07-06 | 1993-08-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| KR19980701879A (ko) * | 1995-02-02 | 1998-06-25 | 피터 기딩스 | 5-히드록시트립타민 수용체 길항제로서의 인돌 유도체 |
-
1996
- 1996-01-26 KR KR1019970705276A patent/KR19980701879A/ko not_active Application Discontinuation
- 1996-01-26 TR TR97/00749T patent/TR199700749T1/xx unknown
- 1996-01-26 HU HU9901115A patent/HU223601B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 SI SI9630257T patent/SI0808312T1/xx unknown
- 1996-01-26 US US08/875,506 patent/US5990133A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 AU AU46646/96A patent/AU699727B2/en not_active Ceased
- 1996-01-26 JP JP8523247A patent/JPH10513442A/ja not_active Ceased
- 1996-01-26 CN CNB961927771A patent/CN1151147C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 WO PCT/EP1996/000368 patent/WO1996023783A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-26 CZ CZ19972445A patent/CZ294097B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 EP EP96902259A patent/EP0808312B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 DE DE69610822T patent/DE69610822T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-26 EA EA199700156A patent/EA000304B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 DK DK96902259T patent/DK0808312T3/da active
- 1996-01-26 AP APAP/P/1997/001036A patent/AP657A/en active
- 1996-01-26 PL PL96321706A patent/PL184490B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 BR BR9607016A patent/BR9607016A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-01-26 AT AT96902259T patent/ATE197300T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-01-26 ES ES96902259T patent/ES2151652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-26 RO RO97-01439A patent/RO115522B1/ro unknown
- 1996-01-26 PT PT96902259T patent/PT808312E/pt unknown
- 1996-01-26 NZ NZ301265A patent/NZ301265A/xx unknown
- 1996-01-26 CA CA002212061A patent/CA2212061A1/en not_active Abandoned
- 1996-01-26 SK SK1038-97A patent/SK103897A3/sk unknown
- 1996-01-29 AR ARP960101185A patent/AR002705A1/es unknown
- 1996-01-31 MA MA24147A patent/MA23792A1/fr unknown
- 1996-01-31 MY MYPI96000370A patent/MY132229A/en unknown
- 1996-02-01 IL IL11699896A patent/IL116998A/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-08-01 FI FI973205A patent/FI973205A/fi unknown
- 1997-08-01 BG BG101806A patent/BG101806A/xx unknown
- 1997-08-01 NO NO19973543A patent/NO313520B1/no unknown
- 1997-08-01 OA OA70058A patent/OA10502A/en unknown
- 1997-10-16 US US09/359,606 patent/US6235758B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-09 HK HK98103018A patent/HK1003883A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-13 GR GR20000402763T patent/GR3035075T3/el not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-01-22 US US09/767,245 patent/US6638953B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL184490B1 (pl) | Nowe pochodne indolu jako antagonista receptora T | |
| US7504401B2 (en) | Anti-cancer agents and uses thereof | |
| AU2009247262B2 (en) | Amide compound | |
| CN111989311B (zh) | 抑制pge2/ep4信号传导的化合物、其制备方法及其在医药上的应用 | |
| US20080280891A1 (en) | Anti-cancer agents and uses thereof | |
| JP5828201B2 (ja) | ナフタレン誘導体 | |
| EP2142533B1 (en) | Imidazolidinone derivatives | |
| TW200951114A (en) | Phenyl or pyridinyl substituted indazoles derivatives | |
| WO2003051366A2 (en) | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
| WO2006067445A2 (en) | Csf-1r kinase inhibitors | |
| CA2758289A1 (en) | Substituted aromatic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands | |
| EA031076B1 (ru) | Ингибиторы протеинкиназы | |
| JP2006509840A (ja) | 過剰増殖性疾患および血管新生と関連する疾患を処置するために有用なインドリルピラジノン誘導体 | |
| EP0788499A1 (en) | Cns-active pyridinylurea derivatives | |
| KR102195348B1 (ko) | 단백질 키나제 억제제로서의 신규 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| EP1463505A2 (en) | 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer | |
| JP2005539035A (ja) | ２−チオ置換イミダゾール誘導体および製薬におけるその使用 | |
| JP2004509869A (ja) | 二重ヒスタミンｈ１およびｈ３アゴニストまたはアンタゴニストとしての、置換されたイミダゾール | |
| MXPA97005992A (en) | Indol derivatives as receptor antagonists5 | |
| JP2001514173A (ja) | Ｎｐｙｙ５アンタゴニストとしての複素環式ケトン | |
| JPH02229165A (ja) | カルボスチリル誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060126 |