NO313520B1 - Indolderivater som 5-HT-reseptor-agonister, fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem - Google Patents

Indolderivater som 5-HT-reseptor-agonister, fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem Download PDF

Info

Publication number
NO313520B1
NO313520B1 NO19973543A NO973543A NO313520B1 NO 313520 B1 NO313520 B1 NO 313520B1 NO 19973543 A NO19973543 A NO 19973543A NO 973543 A NO973543 A NO 973543A NO 313520 B1 NO313520 B1 NO 313520B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
trifluoromethyl
indoline
methoxy
phenylcarbamoyl
pyrid
Prior art date
Application number
NO19973543A
Other languages
English (en)
Other versions
NO973543D0 (no
NO973543L (no
Inventor
Laramie Mary Gaster
Paul Adrian Wyman
Keith Raymond Mulholland
David Thomas Davies
David Malcolm Duckworth
Ian Thomson Forbes
Graham Elgin Jones
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9502052.5A external-priority patent/GB9502052D0/en
Priority claimed from GBGB9508327.5A external-priority patent/GB9508327D0/en
Priority claimed from GBGB9508967.8A external-priority patent/GB9508967D0/en
Priority claimed from GBGB9516845.6A external-priority patent/GB9516845D0/en
Priority claimed from GBGB9517542.8A external-priority patent/GB9517542D0/en
Priority claimed from GBGB9518574.0A external-priority patent/GB9518574D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of NO973543D0 publication Critical patent/NO973543D0/no
Publication of NO973543L publication Critical patent/NO973543L/no
Publication of NO313520B1 publication Critical patent/NO313520B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som har farmakologisk aktivitet, fremgangsmåter for fremstilling av dem, preparater inneholdende dem.De kan anvendes for behandling av CNS-lidelser.
WO 94/04533 (SmithKline Beecham plc) beskriver indol- og indolin- derivater som er angitt å ha 5HT2C-reseptor antagonist-aktivitet. En strukturelt distinkt klasse forbindelser ef nå oppdaget, som er funnet å ha 5HT2C-resePtor_ antagonist aktivitet. Noen forbindelser ifølge oppfinnelsen har også 5HT2B~antagonist aktivitet. 5HT2C/2B"resePtor-anta9on'ster er antatt å ha potensiell nytte ved behandling av CNS-lidelser sa som angst, depresjon, epilepsi, obsessive kompulsive forstyrrelser, migrene, Alzheimers sykdom, søvnforstyrrelser, spiseforstyrrelser så som anoreksi og bulimi, panikk-angrep, abstinens etter medikamentmisbruk, så som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, schizofreni og også lidelser knyttet til spinal trauma og/eller hodeskade, så som hydrocefalus. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også
forventet å være nyttige ved behandling av visse Gl-lidelser så som IBS, så vel som
i
mikrovaskulære sykdommer så som makulært ødem og retinopati.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer derfor, ved et første aspekt, en forbindelse med formel (I) eller et salt derav:
hvor:
P<1> og <p2> er uavhengig fenyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, isokinolyl, furyl, indolyl, pyridazinyl eller kinolyl;
A er en binding, (CH2)PX eller X(CH2)P hvori p er 1 til 4 og X er CO, O, S(0)x hvori x er 0 til 2 eller A er NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), Ci_6 alkyl, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(0)x hvori x er 1 eller 2, NR eller NRS02 hvor R er hydrogen eller C-|_6 alkyl;.
Ri og R<2> er hver uavhengig hydrogen, C-|_6 alkyl eventuelt substituert med NR12r13 C2_6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C-|_s alkyltio, cyano, nitro, halogen, CF3,
C2F5, NR12r13, C0NR12r13i nr12COR13, S(0)pNR12r13 CHO, OCF3, SCF3,
COR14, CH2OR1<4>, CO2R<14> eller OR14 hvor per 1 eller 2 og R12, R13 og Rl4er uavhengig hydrogen, C-i_6 alkyl, fenyl eller fenylC1-C6-alkyl;
n og m er uavhengig 0,1 eller 2;
R<3> er hydrogen eller C<|_6 alkyl;
R6 og R<7> er uavhengig hydrogen, C<\. q alkyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer, C2-6 alkenyl, C$_ q cykloalkyl, C^. q c<y>kloalkylCi_6alkoksy, C2-6 alkynyl, C3.6 cykloalkyloksy, C^. q c<y>kloalkyl-C-|_6 alkyl, Ci_6 alkyltio, C3.6 cykloalkyltio, C3-6 cykloalkyl-Ci_6 alkyltio, C-|_6alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, OCF3, SCF3,
SO2CF3, SO2F, formyl, C2.6 alkanoyl, cyano, fenyl, tienyl, NR12R13- CONR12R13
eller CO2R14 hvor R12, R13 og R14 er som definert for R1; eller R<6> og R<7> danner en del av en cyklopentan- eller dihydrofuranring.
C<|_6 alkyl-gruppene kan, enten alene eller som del av en annen gruppe, være lineære eller forgrenede.
Fortrinnsvis er A en binding eller en gruppe CH2O, OCH2 eller O.
Urea-gruppen kan være bundet til et karbonatom eller et hvilket som helst tilgjengelig nitrogenatom i ringen P<2>, fortrinnsvis er den bundet til et karbonatom.
Når A er en binding, er <p1> fortrinnsvis fenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, fortrinnsvis fenyl eller pyridyl, spesielt 3-pyridyl.
Når A er en kjede med 1 til 5 atomer er <p1> fortrinnsvis fenyl eller pyridyl og P<2 >er fortrinnsvis fenyl eller pyridyl, spesielt 3-pyridyl.
Fortrinnsvis er R^ hydrogen eller metyl.
Fortrinnsvis er R<2> hydrogen, halogen, metyl, CF3 eller OCF3.
Fortrinnsvis er R<3> hydrogen.
Fortrinnsvis er R<6> trifluormetyl eller halogen og R<7> er C-|_6 alkoksy, spesielt metoksy, C-|_6alkyltio, spesielt metyltio eller C-|_6 alkyl, spesielt metyl.
Fortrinnsvis er n og m begge 1.
Spesielle forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter: 1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1 -[(4-pyridyl)-3-fenylkarbam 1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-triflurometyl-indolin, 1-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, i 1-[4-metyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-fluor-5-(3-pyridyl) fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin,
1 -(5-fenyl pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin,
1-(5-fenyl pyrid -3-yl-karbamoyl)-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, s 1-[5-(3-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin 1-[5-(4-metylfenyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trilfuormet7l-indolin, 1-[5-(2-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trilfuormetyl-indolin, 1-[5-(3-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(2-pyrrolyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trilfuormetyl-indolin, 1-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-(2-pyridyl)-tien-5-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-(3-fluor-5-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin 1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-in 6-klor-5-metyl-1-(4-metyl-3-(pyrid-3-yl)-fenylkarbamoyl)-indolin, 1-(4-metyl-3-(pyrid-3-yl) fenylkarbamoyl)-5-tiometyl-6-trifluormetyl-indolin, 1-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-tiome<y>tl-6-trilfuormet7l-indolin, 1-(4-klor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5-metoksy-1-(5-mey tl-( 1, 2^-oksad iazo^ 1-[4-metyl-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarba 1-[5-brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-tritluormetyl-indolin, 1-[4-t-bu<y>tl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-jn 1-[3-brom-4-metyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbam 1-[3-(4-isokinolyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-metyl-3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin,
1-[6-(3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(2-fui7l)-pyrid-3-ylkarbamoyl-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-(pyrazinyl)-tiazol-4-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifIuormetyl-indolin, 1-[3-(5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trilfuormetyl-indolin, 1-[5-etyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5- metoksy-1-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormetyl-indolin, 6- klor-5-metyl-1-[4-metyl-3-(4-met7l-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-indolin, 1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indoli 1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-in 1-[3-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-triflu 1-[4-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarba 1-[4-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylkarbam 1-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(pyrid-3-yl-aminosulfonyl)-fenylkarbamoyr]5-metoksy-6-trifluormetyl-in 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl)> 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmeytloksy)fenylkarbamoyl]-indol^ 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-4-ylmetyloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-in 5-metyltio-6-tritluormetyl-1-[4-(pyrid-4-yl-metylamino karbonyl)fenylkarbamoyl]-indolin,
trans-5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]-fenylkarbamoyl}-in 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-e<y>tl(4-pyridyl)]fenylkarbamoyl}-indolin, 1-(1-(4-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-tritluormetyl-indolin 5-metoksy-6-trifluormetyl-1 -[4-(pyrid i n-4-y Itiomety l)feny Ikarbamoy |]-i ndoli n, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmetyl) fenylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmeytltio)fenylkarbamoyl]-indolin 5-metyltio-6-tritluorTnetyl-1-[(6-fenoksy)-3-pyridylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[2-(py 5-metyltio-6-tritluormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy) pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metyltio-6-tritluoi7Tietyl-1-[6-(6-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbam 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yltio)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-3-ylmetyl)amidofenylkarbamoyl]-m 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[3-(pyrid-4-ylmetyl) amidofenylkarbamoyl]-indolin,
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-2-ylmetyl) amidofenylkarbamoyl]-indolin, 1-(1-(3-pyridylmetyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormeytl-indolin 1-(1-(4-pyridylmetyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-in 1-(1-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, ' 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolinl 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, 1-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fénylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-klor-3-(4-meytl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trilfuormetyl-indolin,
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indo 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(4-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indol^ og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Ytterligere foretrukne forbindelser er de fra eksemplene 83- 177 og farmasøytisk godtagbare salter derav.
Forbindelsene med formel (I) kan danne syreaddisjonssalter med syrer, så
som konvensjonelle, farmasøytisk akseptable syrer, for eksempel maleinsyre,
saltsyre, bromhydrogensyre, fosforsyre, eddiksyre, fumarsyre, salicylsyre, sitronsyre, melkesyre, mandelsyre, vinsyre og metansulfonsyre. Foretrukne salter er mesylat-salter.
Forbindelser med formel (I) kan også danne N-oksyder eller solvater, så som hydrater, og oppfinnelsen omfatter også disse formene. Når det her anvendes betegnelsen "forbindelse med formel (I)" omfatter dette også disse formene.
Visse forbindelser med formel (I) kan eksistere i stereoisomere former, omfattende enantiomerer, og oppfinnelsen omfatter hver av disse stereoisomere formene og blandinger derav, omfattende racemater. De forskjellige stereoisomere formene kan separeres ved vanlige metoder, eller enhver gitt isomer kan oppnås ved stereospesifikk eller asymmetrisk syntese. Oppfinnelsen omfatter også alle tautomere former og blandinger derav.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for Mellomprodukt av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav, som omfatter:
(a) kobling av en forbindelse med formel (II); med en forbindelse med formel (III); hvor A, <p1> og P<2> er som definert i formel (I), C.og;D inneholder tilsvarende funksjonell(e) gruppe(r) som er nødvendig for å danne gruppen -NR3CO når de kobles, variablene R1', R2', R3', R4', R<6>' og R7' er henholdsvis r1, R2, R3, R4, R6 og R<7> som definert i formel (I), eller grupper som kan omdannes til disse og deretter eventuelt om nødvendig og i passende rekkefølge,!omdannelse av R1', R<2>', R3', R4', R<1> og R<2> når de er forskjellige fra henholdsvis R1, [R2, R<3>, R<4>, R6 og R<7> til R1, R2, R3, R4, R6 og R<7> ved intern omdannelse av R1, R2, R3, R4, R6 og R7 og dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller (b) kobling av en forbindelse med formel (IV); med en forbindelse med formel (V);
hvor P<1> og P<2> er som definert i formel (I) og R<1>', R2', R3', R6 og R<7> er henholdsvis R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6> og R<7> som definert i formel (I) eller grupper som kan omdannes til disse, og E og G inneholder passende funksjonell(e) gruppe(r) som er nødvendig for å danne A når de kobles og deretter eventuelt og om nødvendig og i hvilken som helst rekkefølge, omdannelse av én av R<1>', R<2>', R3', R4', R6' og R<7>' når de er forskjellig fra henholdsvis R<1>, R2, R3, R4 ,R6 og R7 til R1, R2, R3, R4, R6 og R7 intern omdannelse av R<1>, R<2>, R3, R4, R§ og R7 og dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
Egnede eksempler på grupper C og D omfatter:
(i) C er -N=C=0 og D er hydrogen,
(ii) C er -NR<3>'COL og D er hydrogen,
(iii) C er -NHR<3>' og D er COL eller
(iv) C er halogen og D er -CONHR<3>'
hvor R3' er som definert ovenfor og L er en utgående gruppe. Eksempler på egnede utgående grupper L omfatter halogen så som klor og brom, imidazol, fenoksy e|ler fenyltio eventuelt substituert med for eksempel halogen.
Egnede eksempler på en gruppe R2' som kan omdannes til R<2> omfatter alkoksykarbonyl og benzyloksy eller para-metoksybenzyloksy som omdannes til gruppen hvor R<2> er hydroksy ved anvendelse av konvensjonelle betingelser.
Innbyrdes omdannelse av R<1>, R<2> og R<3> utføres ved konvensjonelle metoder. For eksempel kan R^ halogen innføres ved selektiv halogenering av ringen <p1> ved anvendelse av konvensjonelle betingelser. Det vil forstås at det kan være nødvendig å beskytte eventuelle R"1- til R<3> hydrogen-variabler som ikke skal omdannes innbyrdes.
Egnede beskyttelses-grupper og metoder for deres binding og fjernelse er konvensjonelle på området organisk kjemi, så som de som er beskrevet i Greene T.W. "Protective Groups in organic synthesis" New York, Wiley (1981).
Forbindelser med formel (II) og (III) kan fremstilles i henhold til kjente metoder eller analogt med kjente metoder, for eksempel ved anvendelse av metodene beskrevet i WO 95/01976. Forbindelser med formel (II) hvor C er NH2, N02 eller
C02H kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (VI), med en forbindelse med formel (VII):
hvor R<1>', R2', P<1> og P2 er som definert i formel^(ll) og T og Q inneholder de passende funksjonelle grupper som er nødvendige for å danne gruppen A.
i
For eksempel
a) når A er en binding, er én av T og Q, B(OH)2 eller Sn(Bu)3 og den andre er halogen eller OTf (se for eksempel Adv. Het. Chem. 1995, 62, 306). b) når A er en kjede, er én av T og Q et syreklorid og den andre er amino eller én av T og Q er hydroksy og den andre er klor eller klormetyl; eller c) når A er en heterocyklisk ring er én av T og Q en tioamid-gruppe og den andre er BrCH2C=0. Forbindelser med formel (III) kan fremstilles i henhold til kjente metoder eller analogt med kjente metoder, for eksempel a) fra det passende anilin via indol-dannelse (Nordlander [JOC, 1981, 778] eller Sundberg [JOC 1984, 249] veier) fulgt av reduksjon av indol-ringen ved anvendelse av natriumcyanoborhydrid. Det vil forstås at i noen tilfeller vil en blanding av indoler bli dannet, som kan separeres i dette trinn eller i et senere trinn; b) fra det passende orto-metyl-nitrobenzen via indol-dannelse (Leimgruber procedure Org Syn Coll vol VII, s. 34) fulgt av reduksjon av indol-ringen. c) ved aromatisk substitusjon av en hensiktsmessig beskyttet indol/-indolin-forløper, for eksempel kan alkyltio-grupper innføres ved tiocyanering av indolin-ringen
fulgt av hydrolyse og alkylering, eller
d) fra det passende nitrobenzen via indol-dannelse ved aromatisk nukleofil substitusjon (J.Med. Chem. 1990, 2089) fulgt av reduksjon av indolet ved anvendelse
av NaCNBH3.
Nye mellomprodukter med formel (III) utgjør også en del av oppfinnelsen.
Egnede eksempler på reaksjoner av forbindelser med formlene (IV) og (V) er de hvor E og G er de samme som henholdsvis T og Q i forbindelsene med formlene
(VI) og (VII) ovenfor. Forbindelser med formel (IV) er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved anvendelse av standard metoder. Forbindelser med formel (V)
kan fremstilles ved anvendelse av standard metoder, så som de som er beskrevet i WO 94/04533 eller WO 95/01976.
Farmasøytisk godtagbare salter kan fremstilles konvensjonelt ved omsetning med passende syre eller syre-derivat. N-oksyder kan dannes konvensjonelt ved omsetning med hydrogenperoksyd eller perkarboksylsyrer.
Forbindelser med formel (I) og deres farmasøytisk godtagbare salter har 5HT2B/2C"reseP^or"anta9°hist-aktivitet og antas å være av potensiell nytte for behandling eller forebyggelse av CNS-lidelser så som angst, depresjon, epilepsi, obsessive kompulsive lidelser, migrene, Alzheimers sykdom, søvnforstyrrelser, spise-forstyrrelser så som anoreksi og bulimi, panikk-angrep, abstinens etter medikamentmisbruk så som kokain, etanol, nikotin og benzodiazepiner, schizofreni og også lidelser knyttet til spinal trauma og/eller hode-skade så som hydrocefalus. Forbindelser ifølge oppfinnelsen er også forventet å være nyttige for behandling av visse Gl-lidelser, så som IBS så vel som mikrovaskulære sykdommer så som makulært ødem og retinopati.
Oppfinnelsen tilveiebringer således også en forbindelse med formel (I) eller
et farmasøytisk godtagbart salt derav, for anvendelse som en terapeutisk substans, spesielt ved behandling eller forebyggelse av de ovennevnte lidelser, hvilken er som definert i krav 1 til 6.
Forbindelsene kan anvendes for behandling eller forebyggelse av lidelsene ovenfor hos pattedyr, omfattende mennesker, som omfatter administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav til pasienten.
Ved et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav for Mellomprodukt av et medikament for behandling eller forebyggelse av de ovenfor angitte lidelsene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også et farmasøytisk preparat, som omfatter en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk godtagbart salt derav og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Et farmasøytisk preparat ifølge oppfinnelsen, som kan fremstilles ved
blanding, hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur og atmosfærisk trykk, blir vanligvis tilpasset for oral, parenteral eller rektal administrering og kan som sådant
være i form av tabletter, kapsler, orale flytende preparater, pulvere, granuler, pastiller, rekondisjonerbare pulvere, injiserbare eller infuserbare løsninger eller emulsjoner eller suppositorier. Oralt administrerbare preparater er generelt foretrukket. Tabletter og kapsler for oral administrering kan være i enhetsdoseform, og kan inneholde konvensjonelle tilsetningsmidler, så som bindemidler, fyllmidler, tablett-smøremidler, desintegreringsmidler og godtagbare fuktemidler.} Tabletten kan belegges i henhold til metoder velkjent ved normal farmasøytisk praksis.
Orale, flytende preparater kan f.eks. foreligge i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer eller kan være i form av et tørt produkt for rekonstituering med vann eller andre egnede bærere før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver så som oppslemmingsmidler, emulgeringsmidler, ikke-vandige bærere (som kan omfatte spiselige oljer), konserveringsmidler og, om ønsket, konvensjonelle smaksmidler eller farvemidler.
For parenteral administrering fremstilles flytende enhetsdose-former ved anvendelse av en forbindelse ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk-,akseptabelt salt derav og en steril bærer. Avhengig av bæreren og konsentrasjonen som anvendes, kan forbindelsen enten være suspendert eller oppløst i bæreren. For fremtilling av løsninger kan forbindelsen oppløses for injeksjon og filter-steriliseres før fylling i et egnet medisinglass eller ampulle og forsegling. Fordelaktig kan tilsetningsmidler så som et lokal-anestetikum, konserveringsmidler og buffer-midler oppløses i bæreren. For å øke stabiliteten kan preparatet fryses etter fylling i medisinglass og vann fjernes under vakuum. Parenterale suspensjoner fremstilles på i det vesentlige samme måte, bortsett fra at forbindelsen blir suspendert i bæreren istedenfor å bli oppløst og sterilisering kan ikke utføres ved filtrering. Forbindelsen kan steriliseres ved at den utsettes for etylen-oksyd før suspensjon i en steril bærer. Fordelaktig inkluderes et overflateaktivt middel eller fuktemiddel i preparatet for å lette jevn fordeling av forbindelsen.
Preparatet kan inneholde fra 0,1% til 99% etter vekt, fortrinnsvis fra 10 til 60% etter vekt, av det aktive materialet, avhengig av administreringsmetoden.
Dosen av forbindelsen som anvendes ved behandlingen av de ovennevnte lidelser vil variere på vanlig måte avhengig av alvorlighetsgraden av lidelsen, vekten til pasienten og andre lignende faktorer. Som en generell anvisning kan egnede doser være 0,05 til 1000 mg, mer hensiktsmessig 0,05 til 20,0 mg, for eksempel 0,2 til 5 mg; og slike enhetsdoser kan administreres mer enn én gang pr. dag, for eksempel to eller tre ganger pr. dag, slik at den totale daglige dose er i området ca. 0. 5 til 100 mg; og slik terapi kan strekkes over et antall uker eller måneder.
Når de administreres i henhold til oppfinnelsen forventes ingen uakseptable toksikologiske virkninger med forbindelsene ifølge oppfinnelsen.
De følgende Mellomprodukter og Eksempler illustrerer fremstilling av forbindelser ifølge oppfinnelsen.
Mellomprodukt 1 .
6-trifluormetyl-indolin (F1)
6-trifluormetylindol<1> (5,27g, 28,5 mmol) i iseddik (50 ml) ble behandlet porsjonsvis med natrium-cyanoborhydrid (3,60g, 57,0 mmol) ved romtemperatur med omrøring. Etter 3 timer ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen fortynnet med
vann (100 ml) og gjort basisk med 40% vandig NaOH med avkjøling. Blandingen ble deretter ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (4,83g, 91%) som et brunt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 3,07 (2H, t, J = 8), 3,62 (2H, t, J = 8), 6,80 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8), 7,15 (1H,d, J = 8).
1. A.N. Tischler og T.J. Lanza, Tet. Lett. 1986, 26, 1653.
Mellomprodukt 2
5-tiocyanato-6-trifluormetyl-indolin (F2)
En blanding av 6-trifluormetyl-indolin (F1) (9,7g, 52 mmol) og kalium-tiocyanat (10,09g, 104 mmol) i metanol (200 ml) ble behandlet med en oppløsning av brom (2,82 ml, 55 mmol) i metanol (35 ml) dråpevis over 0,5 time ved -5-0°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt natten over og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom vandig K2CO3 (100 ml) og diklormetan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og inndampet og residuet kromatografert på silika ved anvendelse av 2-30% etylacetat/petroleter som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen (9,1 g, 72%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8: 3,12 (2H, t, J = 8), 3,72 (3H, t, J = 8), 4,23 (1H, br s), 6,89 (1H,
s), 7,50 (1H,s).
Mellomprodukt 3
Di[5-(6-trifluormetylindolinyl)]disulfid (F3)
Tiocyanatet (F2) (28,5g, 0,116 mol) i dioksan (200 ml) og vann (100 ml) ble behandlet med vandig ammoniakk (880, 200 ml) ved 90° C i 1 time. Blandingen ble avkjølt og inndampet, hvilket ga et residuum som ble fordelt mellom vann (300 ml) og diklormetan (4 x 300 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (25,5g, 100%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR(CDCl3) 5: 3,03 (2H, t, J = 8), 3,67 (2H, t, J = 8), 4,00 (1H, brs), 6,80 (1H, s),7,49(1H, s).
Mellomprodukt 4
Di-[5-(1 -acetyl-6-trifluormetylindolinyl)]disulfid (F4)
Disulfidet (F3) (26g, 0,119 mol) i diklormetan (300 ml) og trietylamin (47,3 ml, 0,339 mol) ble behandlet dråpevis med en oppløsning av eddiksyre-anhydrid (22,5 ml, 0,238 mol) i diklormetan (50 ml) ved 0° C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, ble omrørt i 1 time og deretter hellet i 2,5 M vandig HCI (400 ml). Det organiske laget ble fraskilt, og det vandige laget ble videre ekstrahert med diklormetan (200 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (29,1g, 94%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 2,22 (3H, s), 3,21 (2H, t), 4,10 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s).
Mellomprodukt 5
1 -acetyl-5-merkapto-6-trifluormetyl-indolin (F5)
En blanding av diacetyl-disulfidet (F4) (28,5 g, 54,8 mmol), trifenylfosfin (20,85g, 79,5 mmol) og konsentrert vandig HCI (1 ml) i dioksan (300 ml) og vann (75 ml) ble oppvarmet ved tilbakeløp i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og inndampet til et residuum som ble fordelt mellom diklormetan (300 ml) og 1% vandig NaOH (300 ml). Den organiske fasen ble videre ekstrahert med 1% vandig NaOH (200 ml) og de samlede vandige fraksjoner forsiktig surgjort og ekstrahert med diklormetan (3 x 300 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (26g, 91%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 8: 2,24 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,68 (1H, m), 4,11 (2H, t), 7,22 (1H,
s), 8,51 (1H,s). \
Mellomprodukt 6
1 -acetyl-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin (F6)
En blanding av tiolen (F5) (26g, 99 mmol), vannfritt K2CO3 (15,12 g, 109 mmol) og jodmetan (18,6 ml, 300 mmol) i tørr DMF (100 ml) ble oppvarmet ved 80° C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, inndampet / vakuum og fordelt mellom vann (200 ml) og diklormetan (3 x 200 ml). De samlede organiske lag ble vasket med vann (400 ml), tørret (Na2S04) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (26,3g, 97%) som en gul olje.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,24 (2H, t, J = 8), 4,12 (2H, t, J = 8), 7,23 (1H,s), 8,51 (1H,s).
Mellomprodukt 7
5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin (F7) Metode (a)
Acetyl-indolinet (F6) (26,3g, 95 mmol) ble behandlet med NaOH (30g, 750 ml) i vann (150 ml) og etanol (200 ml) ved tilbakeløp i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, fortynnet med vann (200 ml) og mesteparten av etanolen avdampet /' vakuum. Den gjenværende blanding ble ekstrahert med diklormetan (3 x 200 ml) og de samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (21,9g, 99%) som en gul olje.
<1>H NMR (CDCI3) 8: 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,90 (1H, brs), 6,88 (1H,
s), 7,30 (1H,s).
Metode (b)
En omrørt løsning av kaliumtiocyanat (38,6g, 0,39 mol) i metanol (470 ml) ved -2° C under argon ble behandlet dråpevis over 10 minutter med brom (10,3 ml, 0,195 mol), hvilket ga et gult, utfelt stoff. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 0° C i ytterligere 15 minutter, deretter behandlet med en oppløsning av 6-trifluormetyl-indolin (F1) (33,2g, 0,177 mol) i metanol (320 ml) fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 4 timer. En oppløsning av kaliumhydroksyd (49,5g, 0,88 mol) i vann (300 ml) ble tilsatt i én porsjon, hvilket fikk temperaturen til å stige til 43° C og en brun løsning ble produsert. Blandingen ble omrørt ved 43-45° C i 25 minutter, deretter avkjølt til 12° C og behandlet med jodmetan (10,9 ml, 0,177 mol). Den resulterende blanding fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 1,5 time, og deretter konsentrert /' vakuum til ca. 350 ml volum. Den gjenværende, vandige blanding ble ekstrahert med diklormetan (2 x 400ml) og den samlede ekstrakt tørret (Na2SO*4) og konsentrert /' vakuum, hvilket ga en brun olje (43 g), som ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (F7) som et lysebrunt, fast stoff (25,3g, 61%) med spektral-egenskaper identisk med de beskrevet ovenfor.
Mellomprodukt 8
1-metoksy-4-nitro-2-trifluormetylbenzen (F8)
Natrium (11,78g, 0,512 mol) ble oppløst i tørr metanol (1 I) og til den resulterende løsning ble satt en oppløsning av 1-klor-4-nitro-2-trifluormetyl-benzen (96,22g, 0,427 mol) i metanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpskokt i 3 timer og deretter avkjølt og inndampet / vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann (500 ml) og diklormetan (3 x 400 ml). De samlede organiske ekstrakter ble tørret (Na2SO*4) og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (93,76g, 99%) som et hvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 4,05 (3H, s), 7,12 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 8,52 (1H, d).
Mellomprodukt 9
(5-metoksy-2-nitro-4-trifluormetylfenyl)acetonitril (F9)
En blanding av 1-metoksy-4-nitro-2-trifluormetylbenzen (F8) (93g, 0,421 mol) og 4-klorfenoksyacetonitril (77,55g, 0,463 mol) i tørr DMF (500 ml) ble dråpevis over 0,75 time satt til en omrørt løsning av KC^Bu (103,85g, 0,927 mol) i tørr DMF (400 ml) ved -10° C. Etter fullstendig tilsetning ble den resulterende purpur-røde løsning holdt ved -10° C i 1 time og deretter hellet i en blanding av is/vann (1,5 I) og 5 M vandig HCI (1,5 I). Den resulterende blanding ble ekstrahert med diklormetan (3x1 I). De samlede ekstrakter ble vasket med vann (3 I), tørret (Na2S04) og inndampet under redusert trykk. Residuet ble kromatografert på silika ved anvendelse av 10-40% etylacetat/petroleter som elueringsmiddel, hvilket ga råproduktet som ble omkrystallisert fra etylacetat/petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (85,13g, 78%) som et hvitt, fast stoff. Sm.p. 103-104 °C.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Mellomprodukt 10
5-metoksy-6-trifluormetylind6l (F10)
(5-metoksy-2-nitro-4-trilfuormetylfenyl)acétonitril (F9) (85g, 0,327 mol) i etanol/vann (9:1, 1,6 I) og iseddlk (16 ml) ble hydrogenert over 10% palladium på karbon (50 g) ved 3,5 kg/cm<2> i 0,5 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom vandig K2CO3 (1 I) og diklormetan (2x11) og den samlede organiske ekstrakt ble tørret (Na2SC>4) og inndampet, hvilket ga tittel-indolet (67,63g, 96%) som et grått, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7^,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25(1 H, br s).
Mellomprodukt 11
5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11)
Indolet (F10) (67,63g, 0,315 mol) ble behandlet med natrium- cyanoborhydrid (40 g, 0,637 mol) i iseddik (500 ml) som i metoden ifølge Mellomprodukt 1, hvilket ga tittel-indolinet (67,73g, 99%) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, brs), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H,s).
Mellomprodukt 12
3-(4-pyridyl)-anilin (F12)
3-bromanilin (0,24 ml, 2,2 mmol) og natriumkarbonat (0,70g, 6,6 mmol) ble suspendert i en blanding av 1,2-dimetoksyetan (16 ml) og vann (4 ml). Reaksjonsblandingen ble deretter behandlet med 4-pyridyl-boronsyre (0,27g, 2,2 mmol) og spylt med argon. Tetrakis (trifenylfosfin)-palladium (0) (0,35g) ble deretter tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 24 timer.
Reaksjonsblandingen fikk avkjøles, hvoretter den ble fordelt mellom diklormetan og vann. Det vandige laget ble igjen ekstrahert med diklormetan. De samlede ekstrakter ble deretter tørret (Na2SC>4) og konsentrert / vakuum, hvilket ga et blekgult, fast stoff (0,35g). Dette ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,15g, 41%).
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5(ppm): 8,63 (dm, 2H), 7,45 (dm, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,0 (dm, 1H), 6;91(m, 1H), 6,75 (dm, 1H), 3,75 (b, 2H)
Mellomprodukt 13
3-(3-pyridyi)anilin (F13)
En blanding av 3-brompyridin (2,9ml, 4,74g, 30mmol), 3-aminofenyl-boronsyre (4,63g, 30mmol), natriumkarbonat (10g, 90mmol) og tetrakis-(trifenylfosffn)-palladium (0) (0,9g) i 1, 2-dimetoksyetan - vann (150ml - 50ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 12 timer. Blandingen ble konsentrert og deretter fordelt mellom etylacetat/fortynnet saltvann. Den organiske ekstrakten ble tørret og inndampet, hvilket ga en brun gummi (6g). Kromatografi på silika under eluering mecl 50% etylacetat - 60/80 petroleter og deretter etylacetat ga produktet som et gult, krystallinsk, fast stoff (4,8g, 95%).
<1>H NMR (200MHz, CDCI3) 3,8 (2H, 6s), 6,70 (1H, dm), 6,85 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,25 (1H, t), 7,35 (1H, m) 7,85 (1H, m), 8,60 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
Mellomprodukt 14
1-(5-brom-pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-triflurometyl-indolin (F14)
En oppløsning av 5-brom-pyrid-3-yl-acyl-azid(3,16g, 13,9 mmol) i toluen (500ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 1 time. Løsningen fikk avkjøles til romtemperatur og ble deretter satt til en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluor-metyl-indolin (2,7g, 12,5mmol) i diklormetan (200ml). Blandingen ble satt i kjøleskap i 1 time, og filtrering og tørring ga deretter tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (4,62g, 89%), Sm.p. 220-222<>C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t, J), 3,85 (3H, S), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, S), 8,10 (1H, S), 8,35 (2H, m), 8,75 (1H, S), 8,95 (1H, S).
Mellomprodukt 15
2-(3-pyridyl)-tiazol-4-karbonyl azid(F15)
En suspensjon av 2-(3-pyridyl)-tiazol-4-karboksylsyre (0,824g, 4mmol) i diklormetan-kloroform (30ml-15ml) ble behandlet med trietylamin (0,75ml, 0,5g, 5mmol) og deretter iso-butyl-klorform<;>iat (0,65ml, 0,68g, 5mmol). Etter 1 time ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet suspendert i THF (30ml), og en oppløsning av natriumazid (0,46g, 7mmol) i vann (10ml) ble tilsatt. Etter 1 time ble blandingen konsentrert (rotasjons-inndamper) og fordelt mellom diklormetan og saltvann. Den organiske ekstrakten ble vasket med halv-mettet saltvann, tørret og inndampet. Utgnidning med petroletér, filtrering og tørring [.vakuum (FORSIKTIG - ingen oppvarmning) ga tittelforbindelsene som et brunt, fast stoff (0,37g, 40%).
Mellomprodukt 16
2-(2-pyridyl)-tiofen-5-karbony lazid(F16)
Dette ble fremstilt i 45% utbytte ved samme metode som for Mellomprodukt 15.
Mellomprodukt 17
1 -(3-fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F17)
En blanding av 3-fluor-5-jodanilin (0,47g, 1,98 mmol) og 1,1'-karbonyl-diimidazol (0,33g, 2 mmol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1
time og deretter inndampet til tørrhet. Til residuet ble satt dimetylformamid (DMF, 10 ml) og en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11, 0,44g, 2 mmol) i DMF (5 ml). Blandingen ble oppvarmet ved 80°C natten over og deretter avkjølt og hellet i vann. Det utfelte stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med diklormetan. Eluert produkt ble omkrystallisert fra diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (0,38g, 40%), Sm.p. 221-4°C.
<1>H NMR (d6DMSO) 8: 3,27 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,27 (1H, d, J=7), 7,57 (1H, d, J=12), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, s).
MS (El) m/z = 480 (M<+>), C17H13N2O2F4I krever M=480
Mellomprodukt 18
Etyl-5-(2,6-difluorfenyl)nikotinat (F18)
En blanding av (2,6-difluorfenyl)tributyltinn (1,18g, 2,9 mmol), etyl-5-bromnikotinat (0,69g, 3 mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0) (0,1 Og) i xylen (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer og deretter avkjølt, filtrert og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 20% etylacetat/bensih, hvilket ga tittelforbindelsen (0,64g, 84%).
<1>H NMR (CDCI3) 5: 1,43 (3H, t, J=7), 4,44 (2H, q, J=7), 7,06 (2H, t, J=7), 7,39 (1H, kintet, J=7), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,23 (1H, s)
MS (API): m/z=264 (MH<+>), Ci4HnN02F2 krever M+1 = 264
Mellomprodukt 19
5-(2,6-difluorfenyl)nikotinoyl-hydrazid (F19)
En blanding av esteren (F18, 0,64g, 2,4 mmol) og 98% hydrazin- hydrat (1 ml) i metanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp natten over, og deretter avkjølt i is. Det utfelte stoffet ble filtrert fra. Filtratet ble inndampet og residuet ble utgnidd med vann før det ble blandet med det først utfelte stoffet. Råproduktet ble vasket med eter og tørret /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,50g, 84%).
<1>H NMR (d6 DMSO) 5: 4,60 (2H, s), 7,29 (2H, t, J=7), 7,57 (1H, kintet, J=7), 8,28 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,05 (1H, s).
MS (API): m/z = 250 (MH<+>), C12H9N3OF2 krever M+1 = 250
Mellomprodukt 20
5-(2,6-difluorfenyl)nikotinoyl-azid (F20)
Til en suspensjon av hydrazidet (F19, 0,50g, 1,99 mmol) i konsentrert saltsyre (3 ml) og vann (2 ml) ved -5°C ble satt dråpevis en oppløsning av natrium-nitritt (0,14g, 2,0 mmol) i vann (2 ml). Blandingen ble omrørt ved -5°C i 0,5 timer, og deretter ble en oppløsning av kaliumkarbonat (2,3g) i vann (25 ml) forsiktig tilsatt. Det utfelte stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørret /' vakuum ved romtemperatur, hvilket ga tittelforbindelsen (0,48g, 93%).
<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,05 (2H, t, J=7), 7,40 (1H, kintet, J=7), 8,41 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,22 (1H,s)
MS (API) 261 (MH<+>), 233 (MH<+->N2)
Mellomprodukt 21
Fenyl-N-(3-brom-5-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F21)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra 3-brom-5-(pyrid-3-yl)anilin ved anvendelse av metoden i Mellomprodukt 67.
<1>H NMR 250MHz CDCI3 8: 7,1-7,9 (m, 9H), 8,6-8,7 (br, 1H, Ar), 8,8-8,9 (br, 1H, Ar)
Mellomprodukt 22
Fenyl-N-[4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F22)
Tittelforbindelsen (0,18g, 68%) ble fremstilt fra 4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,175g, 0,00077 mol) ved anvendelse av metoden i Mellomprodukt 67.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 1,18 (9H, s), 7,02-7,65 (11H, m), 8,49-8,62 (2H,m)
Mellomprodukt 23
Fenyl-N-[4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F23)
Tittelforbindelsen (0,48g, 75%) ble fremstilt fra 4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,40g, 0,002 mol) ved anvendelse av metoden i Mellomprodukt 67.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 3,80 (3H, s), 6,90-7,57 (10H, m), 7,88 (1H, dt), 8,56 (1H, dd), 8,78 (1H,d)
Mellomprodukt 24
Fenyl-N-[5-Fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F24)
Tittelforbindelsen (0,48g, 79%) ble fremstilt fra 5-fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,40g, 0,0018 mol) ved anvendelse av metoden i Mellomprodukt 67.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 3,75 (3H, s), 7,01-7,67 (8H, m), 7,82-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,80 (1H,s).
Mellomprodukt 25
1-(3,5-dibrom-4-metylfenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifIuormetyl-indolin (F25)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Eksempel 1, fra 3,5-dibrom-4-metylanilin (2,64g, 10 mmol), 1,1-karbonyldiimidazol (1,64g, 10 mmol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (2,2g, 10 mmol). Råproduktet ble omkrystallisert fra DMSO/vann og vasket med metanol og eter, hvilket ga tittelforbindelsen (2,64g, 52%), Sm.p. >250°C. \
NMR (d6-DMSO) 6: 2,43 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=8),3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s).
MS (API) 507 (MH<+>, <79>Br2), 509 (MH<+>, <79>Br81Br), 511 (MH<+>, <81>Br2) r
Mellomprodukt 26
1-[5-brom-(3-pyridylkarbamoyl)]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F26)
5-brom-3-pyridylkarbonylazid (3,7g, 16 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i tørr toluen (100 ml) i 1 time. Etter avkjøling ble den resulterende løsning av isocyanat behandlet med en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11)
(3,5g, 16 mmol) i diklormetan (600 ml) og omrørt natten over. Blandjngen ble konsentrert /' vakuum og residuet utgnidd med dietyleter. Filtrering og vasking med mer dietyleter ga tittelforbindelsen (F26) (5,4g, 81%).
<1>H NMR (DMSO-d<6>) 5: 3,30 (2H, t, J=8Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=8Hz), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s)
Mellomprodukt 27
Fenyl-N-[6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl]karbamat (F27)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som i metoden i Mellomprodukt 67 fra det tilsvarende anilin. Dette ga tittelforbindelsen (0,66g, 100%)
M.S. (API) funnet m/z 292 (MH<+>), C17H13N302 krever 292
Mellomprodukt 28
Fenyl-N-[3-(4-metylpyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F28)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som ved metoden i Mellomprodukt 67 fra det tilsvarende anilin. Dette ga tittelforbindelsen (0,8g, 100%)
NMR (CDCI3) 8: 2,29 (3H, s), 7,10-7,40 (11H, m), 8,42-8,49 (2H, m)
Mellomprodukt 29
3-(5-pyrimidyl)-anilin (F29)
Dette ble fremstilt fra 5-brompyrimidin og 3-aminofenyl-boronsyre i 84% utbytte ved samme metode som i Mellomprodukt 12.
<1>H NMR (CDCI3) 3,80 (2H, bs), 6,80 (1H, dd), 6,90 (1H, m), 7,00 (1H, d), 7,30 (2H, m), 8,95 (2H; s), 9,20 (1H, s).
Mellomprodukt 30
Fenyl-N-[3-etyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F30)
Tittelforbindelsen (0,276g, 0,87 mmol) ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 67, ved anvendelse av 3-etyl-5-(pyrid-3-yl)anilin, fenylklorformiat (0,13ml, 0,96 mmol) og trietylamin (0,13ml, 0,96 mmol) i diklormetan (10 ml).
<1>H NMR 250 MHz CDCI3 5: 8,78 (s, 1H, Ar), 8,51 (m, 1H, Ar), 7,08-7,92 (m, 5H, Ar), 2,51 (t, 2H, CH2), 1,20 (q, 3H, Me)
Mellomprodukt 31
Fenyl-N-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat
Tittelforbindelsen (0,289g, 100%) ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 67 ved anvendelse av 5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,194mg, 0,79 mmol), fenyl-klorformiat (0,12 ml, 0,87 mmol) og trietylamin (0,12ml, 0,81 mmol) i DCM (10 ml). <1>H NMR 250 MHz CDCI3 6: 8,92 (br, 1H, Ar), 8,65 (d, 1H, Ar), 7,95 (d, 1H, Ar), 7,82 (s, 1H, Ar), 7,72-7,12 (m, 8H, Ar)
Mellomprodukt 32
3-(3-nitrobenzoylamino)-pyridin
En oppløsning av 3-aminopyridin (2 g, 20 mmol)H tetrahydrofuran (100 ml) ble behandlet ved 0° C med trietylamin (3 ml, 2,2 g, 22 mmol) og deretter en oppløsning av 3-nitrobenzoylklorid (3,7g, 20 mmol) i tetrahydrofurån (50 ml). Etter 0,5 time ble reaksjonsblandingen fortynnet med vann (400 ml) og plassert i kjøleskap;i 3 dager. Filtrering og tørring ga tittelforbindelsen som et purpurrødt, krystallinsk, fast stoff (4,82 g, 99%).
1H NMR (D6-DMSO) 7,40 (1H, m), 7,85 (1H, t, J 8 Hz), 8,20 (1H, d, J 8 Hz), 8,30-8,50 (3H, m), 8,80 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 2 Hz).
Mellomprodukt 33
3-(3-aminobenzoylamino)-pyridin
En oppløsning av 3-(3-nitrobenzoylamino)-pyridin (2g, 8,23 mmol)ri etanol (200 ml) ble behandlet med 10% palladium på trekull (0,5 g) og hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 4 timer. Filtrering og inndampning ga produktet som ét hvitt, fast stoff (1,51 g, 86%)
<1>H NMR (D6-DMSO) 5,40 (2H, bs), 6,75 (1H, d, J 8 Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,40 (1H, m), 8,15 (1H, d, J 8 Hz), 8,30 (1H, m), 8,90 (1H, d, J 2 Hz).
Mellomprodukt 34
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(3-etoksykarbonyl fenylkarbamoyl)-indolin
Til en omrørt løsning av karbonyl-diimidazol (1,782g, 11 mmol) i diklormetan (20 ml) ble dråpevis satt en oppløsning av etyl-3-amino-benzoat (1,65g, 10 mml) i diklormetan (20 ml). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk før den ble behandlet med 5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin (2,33g, 10 mmol) og dimetylformamid (30 ml) og oppvarmet til 100° C. Etter 1 time ble reaksjonsblandingen avkjølt og vann tilsatt, hvilket ga et gult utfelt stoff. Dette ble filtrert og tørret, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (4,19g, 99%), sm.p. 195-7°
C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 8,85 (1H, s); 8,2 (2H, d, J6Hz); 7,9 (1H, d, J7Hz); 7,6 (1H, d, J7Hz); 7,4 (2H, t, J6Hz); 4,3 (2H, q, J7Hz); 4,2 (2H, t, J8Hz); 3,25 (2H, t, J8Hz); 2,5 (3H, s); 1,3(3H,t, J7Hz).
Mellomprodukt 35
5-mety ltio-6-trifluormety 1-1 -(4-etoksy karbonyl fenylkarbamoy l)-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som i Mellomprodukt 34 ved anvendelse av etyl-4-amino-benzoat, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (3,948g, 93%), sm.p.
> 200° C.
<1>H NMR (DMSO) 8: 8,95 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J7Hz); 7,75 (2H, d, J7Hz); 7,4 (1H, s), 4,2 (4H, m); 3,25 (2H, t, J8Hz); 2,5 (3H, s); 1,3 (3H, t, J7Hz)
Mellomprodukt 36
5-metyltio-6-trilfuormetyl-1-(3-karboksy-fenyl-karbamoyl)-indolin
Til en suspensjon av 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(3-etoksy-karbonyl-fenyl-karbamoyl)-indolin (3g, 7,1 mmol) i etanol (30 ml) ble satt vandig natriumhydroksyd-løsning (5M) (7,1 ml, 35,5 mmol) og oppvarmet forsiktig i 2 timer. Den fikk deretter avkjøles og ble surgjort med vandig saltsyre (5M), hvilket ga et hvitt, utfelt stoff som ble filtrert og tørret, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (2,324g, 83%), Sm.p.
>200° C.
<1>H NMR (DMSO) 8: 12,95 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,2 (2H, s); 7,85 (1H, d, J7Hz); 7,6 (1H, d, J7Hz); 7,4 (2H, t, J7Hz); 4,2 (2H, t, J6Hz); 3,25 (2H, t, J6Hz); 2,5 (3H, s).
Mellomprodukt 37
5-metyltio-6-trilfuormetyl-1-(4-karboksy-fenyl-karbamoyl)-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som i Mellomprodukt 36 ved anvendelse av 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(4-etoksykarbonyl-fenyl-karbamoyl)-indolin, hvilket ga produktet som et blekgrønt, fast stoff (2,455g, 88%), Sm.p. >200° C.
<1>H NMR (DMSO) 8: 1,27 (1H, s); 8,9 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J7Hz); 7,7 (2H, d, J7Hz); 7,4 (1H, s); 4,2 (2H, t, J8Hz); 3,75 (2H, t, J8Hz); 2,5 (3H, s)
Mellomprodukt 38
3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)-nitrobenzen
Til en omrørt løsning av 3-aminopyridin (2g, 21,3 mmol) i pyridin (100 ml) ble satt 3-nitrobenzen-sulfonylklorid (4,43g, 20 mmol), og blandingen ble oppvarmet til 50° C i 3 timer. Etter avkjøling ble den fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske laget ble vasket med vann (x2) og halvmettet, vandig natriumklorid-
løsning, separert, tørret og inndampet, hvilket ga et urenset utbytte på 4,96g. Den ble deretter utgnidd med diklormetan og sonikert i 0,25 time før den ble filtrert og tørret, hvilket ga produktet som et lyserødt, fast stoff (4,279g, 72%)
<1>H NMR (DMSO) 5: 10,9 (1H, s); 8,45 (2H, d, J7Hz); 8,3 (2H, s); 8,15 (1Ht d, J7Hz); , 7,9 (1H, t, J7Hz); 7,55 (1H, d, J7Hz); 7,3 (1H, q, J5Hz).
Mellomprodukt 39
3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)-aminobenzen
Til en oppløsning av 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)-nitrobenzen (4,279g, 15,3 mmol) i etanol (500 ml)/dimetylformamid (50 ml) ble satt 10% palladium- katalysator på trekull (1g), og reaksjonsblandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert gjennom kieselgur før den ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (3,749g, 98%)
<1>H NMR (DMSO) 5: 10,4 (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,2 (1H, d, J5Hz); 7,5 (1H, d, J7Hz);
7,3 (1H, q, 5Hz); 7,15 (1H, t, J7Hz); 6,95 (1H, s); 6,8 (1H, d, J7Hz); 6,7 (1H, d, J7Hz); 5,6 (2H, s)
Mellomprodukt 40
3-(3-nitrobenzoyl)pyridin
Tittelforbindelsen (1,55g, 25%) ble fremstilt ved anvendelse av metoden ifølge Langhals et al (Liebigs Ann. Chem. 1982, 930-949) og renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 30% etylacetat 60-80°
petroleter.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5: 7,40-7,60 (1H, m); 7,75 (1H, t), 7,98-8,23 (2H, m),
8,50 (1H, dd), 8,59-8,70 (1H, m), 8,90 (1H, dd), 9,01 (1H, d)
Mellomprodukt 41
3-(3-aminobenzoyl)pyridin
3-(3-nitrobenzoyl)pyridin (1,55g, 0,006 mol) ble suspendert i etanol (35 ml) og behandlet porsjonsvis med en oppløsning av tinn(ll)klorid (4,56, 0,024 mmol) i konsentrert HCI (7 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50° C i 2 timer. Etter at den var avkjølt til romtemperatur ble vann (50 ml) tilsatt og blandingen ble gjort basisk med 10% vandig natriumhydroksyd, ekstrahert inn i etylacetat, tørret (Na-2SO4) og inndampet /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,14g, 85%) som en blek olje.
<1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5: 3,90 (2H, s), 6,81-7,03 (1H, m), 7,03-7,20 (2H, m),
7,28 (1H, t), 7,39-7,59 (1H, m), 8,14 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 9,01 (1H, s)
Mellomprodukt 42
Trans-4-[2-etenyl-(4-pyridyl)]-nitrobenzen (F42)
<8> En oppløsning av (4-nitrobenzyl)trifenylfosfonium-bromid (32g, 66 mmol i etanol (100 ml) ble behandlet med natriummetoksyd (3,6g, 66 mmol). Etter 0,75 time ble pyridin-4-karboksaldehyd (5,04 ml, 52,8 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt i 16 timer. Blandingen ble underkastet etylacetat/fortynnet saltvann opparbeidelse.
Tørring, inndampning og kromatografi ga produktet som en lik blanding av isomerer. Omkrystallisering fra etylacetat-petroleter ga tittelforbindelsen (enkel isomer) som et gult, fast stoff (2,72g, 17%).
<1>H NMR (D6-DMSO) 7,50 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,30 (2H, d), 8,65 (2H, d).
Mellomprodukt 43
Trans-4-[2-etenyl-(4-pyridyl)]-anilin (F43)
En suspensjon av trans-4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]-nitrobenzen (F42) (0,5g, 2,2 mmol) i etanol (30 ml) ved 50°C ble behandlet med en oppløsning av tinn(ll)klorid (1,25g, 6,6 mmol) i konsentrert saltsyre (2 ml). Blandingen ble holdt ved 50°C natten over og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 5M vandig natriumhydroksyd-løsning. Tørring og inndampning ga et gult, fast stoff som ble utgnidd med eter-petroleter (1:1), hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (100 mg. 23%).
<1>H NMR (D6-DMSO) 5,50 (2H, bs), 6,60 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,30-7,50 (5H, m), 8,45 (2H, d)
Mellomprodukt 44
4-nitro-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin-N-oksyd (F44)
Natriumhydrid (0,27g av en 80% dispersjon i olje, 9 mmol) ble satt til en oppløsning av 3-hydroksypyridin (0,854g, 9 mmol) i THF (3 ml) ved 0°C. Blandingen ble deretter omrørt i 1 time ved romtemperatur før 2-klor-4-nitropyridin-N-oksyd<*> (2g, 9 mmol) ble tilsatt. Den resulterende løsningen ble oppvarmet ved tilbakeløp i 16 timer, avkjølt, hellet i vann (100 ml) og ekstrahert med diklormetan (3 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet. Residuet ble kromatografert på silika ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen (1,74g, 83%) som et fast stoff.
<1>H NMR (250 MHz; CDCI3) 5: 7,42 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,00 (1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 8,42 (1H, d, J 8Hz), 8,51 (1H, m), 8,59 (1H, m).
<*> G.C. Finger og L.D. Starr, J. Am. Chem. Soc, 81, 2674 (1959)
Mellomprodukt 45
4-amino-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin (D45)
4-nitro-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin-N-oksyd (F44) (1g, 4,3 mmol) i eddiksyre (75 ml) ble behandlet med jernpulver (1,2g, 21,4 mmol) ved romtemperatur. Etter 2 timer ble blandingen konsentrert under redusert trykk og fordelt mellom 2M vandig NaOH (100 ml) og diklormetan (4 x 100 ml). De samlede ekstrakter ble tørret og inndampet til et hvitt, krystallinsk, fast stoff (0,75g, 93%) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
<1>H NMR (250 MHz; CDCI3) 5: 4,25 (2H, br), 6,17 (1H, d, J 2Hz), 6,33 (1H, dd, J 7Hz, 2Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J 8Hz, 5Hz), 7,48 (1H, m, J 8Hz), 7,82 (1H, d, J 7Hz), 8,42 (1H, m, J 5Hz), 8,48 (1H, d, J 2Hz).
Mellomprodukt 46
5-nitro-1 -(3-pyridyImetyl)indol (F46)
5-nitroindol (0,49, 3 mmol) ble behandlet med natriumhydrid (0,198g, 6,6 mmol) i tørr dimetylformamid (20 ml). Etter 15 min ved romtemperatur ble 3-pikolylklorid-hydroklorid (0,49g, 3 mmol) tilsatt, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 24 timer og deretter hellet i vann. Det utfelte stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørret, hvilket ga tittelforbindelsen (0,67g, 88%), sm.p. 131-4°C. <1>H NMR (CDCI3) 5: 5,40 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=3), 7,2-7,4 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J=8,2), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=4), 8,61 (1H, d, J=2).
MS(API) m/z=254(MH<+>)
Mellomprodukt 47
5-nitro-1 -(4-pyridylmetyl)indol (F47)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 46 ved anvendelse av 4-pikolylklorid-hydroklorid. Utbytte 87%, sm.p. 134-136°C
<1>H NMR (CDCI3) 8: 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=3), 6,93 (2H, d, J=7), 7,23 (1H, d, J=8), 7,30 (1H, d, J=3), 8,10 (1H, dd, J=8,2), 8,57 (2H, d, J=7), 8,64 (1H, d, J=2), MS(API) m/z=254(MH<+>)
Mellomprodukt 48
5-amino-1-(3-pyridyImetyl)indol (F48)
Til en omrørt suspensjon av nitroindol (F46) (0,63g, 2,5 mmol) og jernpulver (0,41 g, 7,2 mmol) i metanol (20 ml) ble satt en oppløsning av ammoniumklorid (0,66g, 12,4 mmol) i vann (13 ml). Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer, deretter filtrert mens den var varm og inndampet. Residuet ble fortynnet med vann og ekstrahert med diklormetan. Den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørret og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,40g, 72%) som en gummi.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 5,25 (2H, s), 6,38 (1H, d, J=3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,94 (1H, d, J=2), 7,03 (1H, d, J=8), 7,05 (1H, d, J=3), 7,18 (1H, dd, J=7,4), 7,29 (1H, d, J=7), 8,52 (2H, bred s).
MS(API) m/z=224(MH<+>)
Mellomprodukt 49
5-amino-1 -(4-pyridyImetyl)indol (F49)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 48, fra nitroindol F47. Utbytte 87%. i
<1>H NMR (CDCI3) 5: 3,52 (2HJ bred), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,90-7,0 (4H, m), 7,05 (1H, d, J=3), 8,50 (2H, d, J=7).
MS(API) m/z=224(MH<+>) i
Mellomprodukt 50
5-nitro-1-(3-pyridyl)indol (F50)
En blanding av 5-nitroindol (0,49g, 3 mmol), 3-brompyridin (0,95g, 6 mmol), kobber(l)bromid (60 mg, 0,42 mmol) og kaliumkarbonat (0,62g, 4,5 mmol) i pyridin (2 ml) og nitrobenzen (0,6 ml) ble oppvarmet undej tilbakeløp i 4 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,62g, 86,5%), Sm.p.. 164-5°C. ;
<1>H NMR (CDCI3) 5: 6,93 (1H, d, J=3), 7,49 (1H; d, J=3), 7,51 (1H, d, J=8), 7,57 (1H, dd, J=7,5), 7,87 (1H, dm, J=7), 8,18 (1H, dd, J=8, 2), 8,72 (1H, d, J=5), 8,85 (1H, d, J=2)
MS(API) m/z=240(MH<+>)
Mellomprodukt 51
5-nitro-1-(4-pyridyl)indol (F51)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 50, ved anvendelse av 4-brompyridin. Utbytte 0,42g (59%)
<1>H NMR (CDCI3) 5: 7,09 (1H, d, J=3), 7,79 (2H, d, J=6), 7,94 (1H, d, J=8), 8,09 (1H, d, J=3), 8,13 (1H, dd, J=8,2), 8,69 (1H, d, J=2), 8,80 (2H, bred)
MS(API) m/z=240(MH<+>)
Mellomprodukt 52
5-amino-1 -(3-pyridyl)indol (F52)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Mellomprodukt 48, fra nitroindol (F50). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med etylacetat, hvilket ga tittelforbindelsen (0,34g, 63%) som en gummi.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 3,59 (2H, bred), 6,55 (1H, d, J=3), 6,71 (1H, dd, J=8,2), 6,98 (1H, d, J=2), 7,25 (1H, d, J=3), 7,37 (1H, d, J=8), 7,64 (1H, dd, J=7,5), 7,82 (1H, dm, J=7), 8,58 (1H, d, J=5), 8,81 (1H, d, J=2)
MS(API)m/z=210(MH<+>)
Mellomprodukt 53
5-amino-1-(4-pyridyl)indol (F53)
En blanding av nitroindol (F51, 0,41g, 1,8 mmol), tinn(ll)klorid (1,7g, 8,8 mmol) og konsentrert saltsyre (2 ml) i etanol (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 70 min. Blandingen ble inndampet og residuet ble oppløst i vann, gjort basisk med fortynnet natriumhydroksyd og ekstrahert med diklormetan. Ekstrakten ble tørret og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (0,36g, 96%).
<1>H NMR (CDCI3) 8: 3,62 (2H, bred), 6,56 (1H, d, J=3), 6,72 (1H, dd, J=8,2), 6,95 (1H, d, J=2), 7,32 (1H, d, J=3), 7,41 (2H, d, J=6), 7,54 (1H, d, J=8), 8,68 (2H, d, J=6) MS(API) m/z=210(MH+)
Mellomprodukt 54
5-metyltio-6-trifIuormetyl-1-(3-etoksykarbonylfenylkarbamoyl)-indolin (F54)
Dette ble fremstilt i 74% utbytte ved urinstoff-dannelse mellom etyl-3-aminobenzoat og 5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, (F7) ved anvendelse av karbonyl-diimidazol som koblingsmiddel.
Mellomprodukt 55
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(3-karboksyfenylkarbamoyl)-indolin (F55)
Dette ble fremstilt i 86% ved basisk hydrolyse av den tilsvarende ester F54. <1>H NMR (CDCI3) 5: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s)
Mellomprodukt 56
4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)-tiazol-hydrobromidsalt
En blanding av 2-brom-3'-nitroacetofenon (5g, 20 mmol) og tionikotinamid (2,76g, 20 mmol) i etanol (25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time, i løpet av hvilken tid det skjedde utstrakt utfelling. Filtrering og tørring ga produktet som et gult, fast stoff (6,7g, 92%).
<1>H NMR 8 (DMSO) 7,80 (1H, t), 7,95 (1H, m), 8,25 (1H, dd), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,90 (3H,m), 9,45(1 H,d)
Mellomprodukt 57
4-(3-aminofenyl)-2-(3-pyridyl)-tiazol
En suspensjon av 4-(3-nitrdfenyl)-2-(3-pyridyl)-tiazol-hydrobromid (3,6g, 10 mmol) i etanol (150 ml) ble behandlet med en oppløsning av tinn(ll)-klorid (3,7g, 30 mmol) i konsentrert saltsyre (12 ml). Blandingen bletoppvarmet ved 50°C i 16 timer. En ytterligere porsjon tinn(ll)klorid (2,9 g, 15 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i ytterligere 4 timer før den ble inndampet til tørrhet. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 1M vandig natriumhydroksyd. Etylacetat-ekstrakten ble tørret (Na2S04) og filtrert gjennom en plugg av silika. Inndampning ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (2,15g, 85%).
<1>H NMR (CDCI3) 8: 3,80 (2H, bs), 6,70 (1H, dd), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,25 (1H, d).
Mellomprodukt 58
4-(4-nitrofenyl)-2-(4-pyridyl)-tiazol
Dette ble fremstilt på samme måte som 4-(3-nitrofenyl)-2-(3-pyridyl)-tiazol-hydrobromidsalt og den frie baseform ble frigjort med 5M NaOH, hvilket ga produktet som et brunt, fast stoff (4g,69%).
<1>H NMR (CDCI3) 8: 8,8 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,15 (2H, d), 7,9 (2H, d), 7,8 (1H, s).
Mellomprodukt 59
4-fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonyl-azid (F59)
3-brom-4-fluorbenzotrifluorid ble koblet med 3-pyridylboronsyre ved anvendelse av Suzuki-metoden. Hydrolyse av produktet ved anvendelse av
konsentrert svovelsyre og klorsulfonsyre fulgt av forestring i metanol og konsentrert svovelsyre, ga metyl 4-fluor-3-(pyrid-3-yl)benzoat. Behandling med hydrazinhydrat ga hydrazidet som ble diazotert med natrium-nitritt og gjort basisk med kaliumkarbonat, hvilket ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR 250 MHz 6: 8,82 (br, 1H), 8,67 (br, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Mellomprodukt 60
3- fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbonyl azid (F60)
3-brom-5-fluorbenzotrifluorid ble litiert med n-butyllitium og behandlet med tri-isopropylborat, hvilket ga 3-fluor-5-trifluormetylfenyl-boronsyre. Denne ble koblet med 5-brompyrimidin, ved anvendelse av Suzuki-metoden, hvilket ga 3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzotrifluorid. Hydrolyse med konsentrert svovelsyre og klorsulfonsyre ga 3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)benzoesyre. Denne ble omdannet til metylesteren ved behandling med metanol og konsentrert svovelsyre og til hydrazidet ved behandling med hydrazin-hydrat. Diazotering og behandling med kaliumkarbonat ga tittelforbindelsen.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6 (ppm): 7,57 (1H, dt J=1, 8), 7,83 (1H, m), 8,06 (1H, t, J=1), 8,99 (2H, s), 9,29 (1H, s)
Mellomprodukt 61
4- klor-3-(4-metyl-3-pyridyl)nitrobenzen (F61)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en Suzuki-kobling av 3-brom-4-klornitrobenzen og 4-metyl-3-pyridylboronsyre. Dette ga (F61) (0,2g, 33%).
Mellomprodukt 62
4-klor-3-(4-metyl-3-pyridyl)anilin (F62)
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved tinn(ll)klorid-reduksjon av nitro- forbindelsen (F61). Dette ga (F62) (0,105g, 95%).
Mellomprodukt 63
2,3-dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (F63)
2,3-dihydro-7-jod-5-nitrobenzofuran (0,76g, 0,0026 mol) og 3-pyridylboronsyre (0,32g, 0,0026 mol) i 50% vandig 1,2-dimetoksyetan (50 ml) ble behandlet under
argon med natriumkarbonat (1,17g, 0,011 mol) og tetrakis-trifenylfosfin-palladium (0)
(0,06g, 0,000052 mol) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Blandingen fikk avkjøles til omgivelsestemperatur, ble fortynnet med avionisert vann, ekstrahert inn i etylacetat, tørret (Na2S04) og inndampet / vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 30% etylacetat/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,19g, 30%) som et gult, fast stoff.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,40 (2H, t, J=9), 4,83 (2H, t, J=9), 7,40 (1H, q, J=3, 5), 8,02 (1H, dt, J=1,9), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, d, J=3), 8,62 (1H, dd, J=1, 5), 8,98 (1H, d, J=1). j j
Mellomprodukt 64
5-amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (F64)
2,3-dihydro-5-nitro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (F63) (0,19g, 0,00079 mol) i etanol (20 ml) ble behandlet med en oppløsning av tinn(ll)klorid (0,75g, 0,0040 mol) i konsentrert saltsyre (1 ml) og oppvarmet ved 50°C i 2 timer. Ytterligere 0,38g tinn(ll)klorid i konsentrert saltsyre (0,5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet ved 50°C i V* time og omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Avionisert vann (5 ml) ble tilsatt og blandingen ble gjort basisk med 10% natriumhydroksyd-løsning, ekstrahert inn i etylacetat, tørret (Na2S04) og inndampet / vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,13g, 82%) som en mørk olje.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 5 (ppm): 3,20 (2H, t, J=9), 3,43-3,70 (2H, br s), 4,57 (2H, t, J=9), 6,63 (2H, s), 7,32 (1H, m), 8,01 (1H, dt, J=1, 5), 8,51 (1H, dd, J=1, 5), 8,89 (1H,t,J=1).
Mellomprodukt 65
Fenyl-N-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl]karbamat (F65)
5-amino-2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran (F64) (0,13g, 0,00062 mol) ble oppløst i diklormetan (10 ml) og avkjølt til 0°C under argon. Trietylamin (0,09 ml, 0,00068 mol) ble tilsatt, fulgt dråpevis av fenyl-klorformiat (0,08 ml, 0,00065 mol), og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med avionisert vann, tørret (Na2S04) og inndampet / vakuum , hvilket ga tittelforbindelsen (0,20g, 97%) som et kremfarvet, fast stoff.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8 (ppm): 3,38 (2H, t, J=9), 4,64 (2H, t, J=9), 7,05-7,58 (9H, m), 8,06 (1H, dt, J=1, 5), 8,57 (1H, dd, J=1,5), 8,95 (1H, d, J=1).
Mellomprodukt 66
Fenyl-N-(3-Fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F66)
3- fluor-5-(pyrid-3-yl)anilin (1,05g, 0,0050 mol) i tørr diklormetan ble behandlet under argon med trietylamin (1,12 ml, 0,0080 mol) fulgt dråpevis av fenylklorformiat (0,97 ml, 0,0077 mol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket (x2) med avionisert vann, tørret (Na2S04) og inndampet /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (1,1g, 71%) som et gråhvitt, fast stoff.
<1>H NMR (200 MHz; D<6>DMSO) 8: 7,20-7,49 (3H, m), 7,49-7,59 (5H, m), 7,63 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 8,63 (1H, d), 8,87 (1H, s), 10,61 (1H, s)
Mellomprodukt 67
Fenyl-N-(4-klor-3-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F67)
4- klor-3-(pyrid-3-yl)anilin (0,08g, 0,00039 mol) i isopropyl-alkohol (8 ml) ble avkjølt til -40°C og behandlet under argon med trietylamin (0,06 ml, 0,00043 mol) fulgt dråpevis av fenylklorformiat (0,051 ml, 0,00041 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -40°C i en halv time og fikk oppvarmes til omgivelsestemperatur. Oppløsningsmidlet ble fjernet / vakuum og residuet oppløst i diklormetan, vasket med H20, tørret (Na2S04) og inndampet /' vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen (0,12g, 95%) som et oransje, fast stoff.
<1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 8: 7,05-7,56 (10H, m), 7,82 (1H, dt), 8,64 (1H, dd), 8,71
(1H,d)
Mellomprodukt 68
Fenyl-N-[(5-metyl-1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl]karbamat (F68)
Tittelforbindelsen (0,23g, 97%) ble fremstilt ved anvendelse av metoden i F67. <1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 8: 2,65 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,16-7,53 (6H, m), 7,66-7,87 (2H, m), 8,06 (1H,t).
Mellomprodukt 69
Fenyl-N-[4-metyl-3-(4-metylpyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F69)
Tittelforbindelsen ble fremstilt som i metoden i Mellomprodukt 67 fra det tilsvarende anilin. Dette ga (2,1g, 97%) av en olje.
<1>H NMR (CDCb) 5: 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 7,08-7,45 (10H, m), 8,30 (1H, s), 8,48 (1H, d, J=8Hz).
Eksempel 1
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
3-(3-pyridyl)anilin (0,27g, 1,6mmol) i diklormetan (5ml) ble satt dråpevis over 5 minutter til en oppløsning av 1,1-karbonyldiimidazol (>0,28g, 1,75mmol) i diklormetan (5ml). Etter 2 timer ble blandingen inndampet til tørrhet og residuet oppløst i N,N-dimetylformamid (20ml). 5-Metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,35g, 1,6mmol) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Vann (30ml) ble tilsatt og blandingen fikk stå i kjøleskap i 1 time. Filtrering og tørring gaiet brunt, fast stoff (0,59g). Kromatografi på silika, under eluering med en gradient på;0-3% metanol i diklormetan ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,56g,c85%), Sm.p. 193-4<0>C.
<1>H NMR (D<6> DMSO) 3,25 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t) 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, dm), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, dm), 8,70 (1H, s), 8,85 (1H, s).
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
De følgende eksempler ble fremstilt tilsvarende:
Eksempel 2
1-[(4-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 25%
<1>H NMR (D<6->DMSO) 2,52 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,50 (3H, m), 7,70 (3H, m), 8,02 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,70 (2H, dd), 8,80 (1H, s).
Eksempel 3
1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trif1uormetyl-indolin.
Utbytte = 42%, sm.p. 208-21QOC
<1>H MNR (D<6>DMS0) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, M), 7,65 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, dm), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,90 (1H,m).
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
i-
Eksempel 4
1-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trlflurometyl-indolin.
Utbytte = 85%, sm.p. = >230°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,70 (4H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, m)
Eksempel 5
1-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 5%, sm.p. = >210°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t). 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,70 (2H,
d), 7,75 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (2H, d), 8,85 (1H, s)
i
i
Eksempel 6
1-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin.
Utbytte = 40%, sm.p. = 220-225°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,70 (1H, s).
Eksempel 7
1-[4-Metyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 26%, sm.p. = 211-212°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 2,2 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,11 (2H, t), 6,44 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,18-7,45 (4H, m), 7,59-7,72 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8,49-8,69 (2H, m). Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 8
1-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin.
Utbytte = 26%, sm.p.= 220-223°C
<1>H NMR (D<6->DMS0) 3,29 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, t), 7,54 2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, dt), 8,15 (1H, s), 8,62 (1H, dd), 8,78-9,00 (2H, m).
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton, sm.p. 198 - 199°C.
Eksempel 9
1-[2-fluor-5-(3-pyridyl) fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin. Utbytte = 10%, sm.p. 233°C (dekomp.)
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,20 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,94 (2H, t), 7,13-7,28 (2H, m), 7,38-7,58 (3H, m), 7,87 (1H, dt), 7,98 (1H, S), 8,35 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,64 (1H, d)
Eksempel 10
1-(5-fenyl pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En blanding av 1-(5-brom-pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F14, 208mg, 0,5mmol), fenyl-boronsyre (300mg, 2,4mmol), natriumkarbonat (0,32g, 3mmol) og tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (0) (30mg) i dimetoksyetan-vann (5ml-1ml) ble oppvarmet til tilbakeløp under argon i 10 timer. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom etylacetat-halvmettet saltvann. Den organiske ekstrakten ble tørret og inndampet, hvilket ga et brunt, fast stoff (0,14g). Kromatografi på silika, under eluering med en gradient på 0-5% metanol i etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, krystallinsk fast stoff (100mg, 48%), sm.p. 162-164<0>C.
1H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t) 3,85 (3H, s), 4,20 (3H, t), 7,20 (1H, s), 7,50 (3H, m), 7,70 (2H, m), 8,10 1H, s), 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,85 (1H, s). Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
De følgende eksempler ble fremstilt tilsvarende:
Eksempel 11
1-(5-fenylpyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metyltio-6-trifluormetyl-lndolln Utbytte = 73%, sm.p. = 208-214OC
<1>H NMR (D<6->DMSO) 2,50 (2H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,50 (4H, m), 7,70 (2H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,95 (1H, s).
Eksempel 12
1-[5-(3-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin. Utbytte = 29%, sm.p. = 113-114°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H,), 8,65 (1H, dd), 8,80 (1H, d), 8,95 (2H, m)
Mesylatsaltet kan frémstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 13
1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-pyrld-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Utbytte = 48%, sm.p. = 199-202°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,89 (4H, m), 8,10 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,60 (1,H, d), 8,80 (1H, d), 8,95 (1H, s).
Eksempel 14
1-[5-(4-metylfenyl)-pyrld-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trlfluormetyl-indolin. Utbytte = 57%, sm.p. = 190-191 °C
<1>H NMR (D^-DMSO) 2,35 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,85 (3H s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s, 7,30 (2H, d), 7,60 (2H,d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,85 (1H,s).
Eksempel 15
1-[5-(2-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 53%, sm.p. = 193-208OC
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,90 (1H, s).
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 16
1-[5-(3-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 30%, sm.p. = 165-167°C
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3;85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, s, 8,30 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,90 (1H, s
Eksempel 17
1-[5-(2-pyrrolyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trilfuormetyl-indolin.
• Utbytte = 20%, sm.p. = 218-219°C
<1>H NMR (D^-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,20 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,20 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,50 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, s).
Eksempel 18
1-[5-(4-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin Utbytte = 71%, m.pt 230-234°C.
<1>H NMR (D^-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (2H, m) 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (2H, m), 8,85 (1H, d).
Eksempel 19
1-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin.
En oppløsning av acylazid (F15) (370mg, 1,6mmol) i toluen (5ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 0,25h. Etter avkjøling til romtemperatur ble løsningen av isocyanatet satt til en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,35g, 1,6mmol) i diklormetan (10ml). Filtrering og tørring ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (lOOmg, 15%), sm.p. >200°C.
<1>H NMR 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,15 (1H, s, 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,15 (1H, m), 9,85 (1H, s).
Eksempel 20
1-[2-(2-pyridyl)-tien-5-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin.
Dette ble fremstilt fra det tilsvarende acylazid (F 16) ved anvendelse av samme fremgangsmåte som i Eksempel 19, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, fast stoff (0,45g, 73%), sm.p. 205-215°C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t),<l>3,85 (3H, s, 4,20 (2H, t), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, s),7,50 (1H, d), 7,75'(2H, m), 8,20 (1H, S), 8,45 (1H, m), 9,95 (1H, s).
Eksempel 21
1-(3-fluor-5-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkårbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En blanding av 1-(3-fluor-5-jodfenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F17, 0,31 g, 0,65 mmol), 4-metyl-3-pyridylboronsyre (88 mg, 0,65 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium (O) (23 mg, 0,02 mmol) og natriumkarbonat (0,31 g, 3,0 mmol) i 1,2-dimetoksyetan (20 ml) og vann (2 nil) ble oppvarmet under tilbakeløp i 24 timer, og deretter avkjølt og hellet i vann. Den vandige blandingen ble ekstrahert med diklormetan/metanol og den organiske ekstrakten ble vasket med saltvann, tørret og inndampet. Residuet ble kromatografert på silikagel under eluering med 2-3% metanol/diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen, som ble omkrystallisert fra diklormetan/bensin (80 mg, 28%), Sm.p. 191-5°C.
<1>H NMR (d6DMSO) 6: 2,31 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8), 6,94 (1H, d, J=8), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=6), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=12), 8,12 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=6), 8,82 (1H, s)
MS (API): Funnet m/z=446 (MH<+>), C23H19N3O2F4 krever M+1 =446
Eksempel 22
1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En oppløsning av 5-(2,6-difluorfenyl)nikotinpylazid (F20, 0,46g, 1,8 mmol) i toluen (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer. Etter avkjøling ble en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11, 0,40g, 1,8 mmol) i diklormetan (10 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt natten over ved romtemperatur. Det utfelte stoffet ble filtrert fra og vasket med bensin. Råproduktet ble omkrystallisert fra diklormetan/bensin, hvilket ga tittelforbindelsen (0,66g, 82%), Sm.p.. 217-9°C.
<1>H NMR (d6DMSO) 6: 3,29 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=8), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, t, J=7), 7,56 (1H, kintet, J=7), 8,11 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,93 (1H, s).
MS (API): m/z=450 (MH<+>), C22H16N3O2F5 krever M+1 = 450
Funnet: C, 54,84; H, 3,69; N, 8,64%
C22H16N302F5 krever C, 58,80: H, 3,59; N, 9,35%
Eksempel 23
6-klor-5-metyil-1-(4-met<y>l-3-(p<y>rid-3-<y>l)-fen<y>lkarbamo<y>l)-indoli<n >4-metyl-3-(pyrid-3-yl) anilin (0,30g, 0,0016 mol) i tørr diklormetan (20 ml) under argon ble satt til 1,<1->karbonyldiimidazol i tørr diklormetan (10 ml) (0,30g, 0,0018 mol) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet / vakuum og residuet oppløst i tørr dimetylformamid (30 ml). 6-klor-5-metyl-indolin (se WO 95/01976) (0,27g, 0,0016 mol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 1 time. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet /' vakuum og residuet fortynnet med avionisert vann (15 ml), ekstrahert inn i diklormetan (2 x 20 ml), tørret (Na2S04) og inndampefV vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 3% metanol/diklormetan, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/metanol/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,31 g, 57%) som et kremfarvet fast stoff (Sm.p. 202-203°C). <1>H NMR (270 MHz, d<6>DMSO) 5: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,12 (2H, t, J=7), 4,13 (2H, t, J=7), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=7), 7,42-7,61 (3H, m), 7,81 (1H, dt, J=3, 7), 7,89 (1H,s), 8,49-8,69 (3H, m)
MS (El) m/z = 377 (M<+>)
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 24
1 -(4-metyl-3-(pyrid-3-yl) fenylkarbamoyl)-5-tiometyl-6-trifluormetyl-indolin
4-metyl-3-(pyrid-3-yl)-anilin (0,35g, 0,0019 mol) i tørr diklormetan (20 ml) ble under argon satt til 1,1-karbonyldiimidazol (0,34g, 0,0021 mol) i tørr diklormetan (10 ml) og omrørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og residuet oppløst i tørr dimetylformamid (10 ml). 5-tiometyl-6-trifluormetyl-
indolin (F7) (0,44g, 0,0019 mol) i tørr dimetylformamid (5 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 100°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet /' vakuum og residuet fortynnet med avionisert vann (15 ml), ekstrahert inn i diklormetan (2 x 20 mli), tørret (Na2S04) og inndampet / vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 3% metanol/ diklormetan og det resulterende faste stoff .ble omkrystallisert fra etylacetat/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,11 g, 13%) som et kremfarvet fast stoff (Sm.p. 221-223°C)
<1>H NMR (200 MHz; d<6>DMSO) 6: 2,20 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=8), 4,20 (2H, t, J=8), 7,26 (1H, d, J=9), 7,41-7,61 (4H, m), 7,81 (.1H, dt, J=3,9), 8,20 (1H, s), 8,51-8,63 (2H, m), 8,69 (1H,s)
MS (Cl) m/z=444 (MH<+>)
Eksempel 25
1-(3-f1uor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-tiometyl-6rtrifluormetyl-indolin-hydroklorid t
Fenyl-N-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F66) (0,55g, 0,0018 mol) i tørr dimetylformamid (30 ml) ble under argon behandlet med 5-tiometyl-6-trifluormetyl-indolin-hydroklorid (F7) (0,49g, 0,0018 mol) og trietylamin (0,5 ml, 0,0036 mol) og oppvarmet til 100°C i 6 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet /' vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 3% metanol/diklormetan, og det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,39g, 49%) som et gråhvitt, fast stoff (Sm.p. 202-203°C)
<1>H NMR (250 MHz, d<6>DMSO) 5: 2,52 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8), 4,22 (2H, t, J=8), 7,30 (1H, d, J=8), 7,45-7,58 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=11), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8), 8,23 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=6), 8,87-9,01 (2H, m)
MS (Elektronspray) m/z=448 (MH<+>)
Eksempel 26
1-(4-klor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Fenyl-N-(4-klor-3-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F67) (0,12g, 0,00037 mol) i tørr dimetylformamid (6 ml) ble behandlet under argon med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,08g, 0,00037 mol) og oppvarmet til 120°C i 2 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet /' vakuum. Residuet ble fordelt mellom 1N vandig natriumhydroksyd-løsning og diklormetan. Det organiske laget ble tørret (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Residuet ble utgnidd i dietyleter, filtrert og tørret /' vakuum ved 60°C, hvilket ga tittelforbindelsen (0,06g, 36%) som et grågrønt, faststoff (Sm.p. 210-213X)
i<1>H NMR (200 MHz; CDCI3) 5: 3,30 (2H, t, J=9), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=9), 6,56 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,29-7,58 (4H, m), 7,81 (1H, d, J=8), 8,21 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=5), 8,69 (1H, d, J=3).
MS (El) m/z = 447; (M<+>)
Eksempel 27
5-metoksy-1-(5-metyl-(1,2-4-oksadlazol-3-yl)-fenylkarbamoyl)-6-trifluormetyl-
indolin (E27)
i
Fenyl-N-(5-metyl-(1,2,4-oksadiazol-3-yl)fenyl)karbamat (F68) (0,23g, 0,00078 mol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ble behandlet, under argon, med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,17g, 0,00078 mol) (F11) og oppvarmet til 120°C i 4 timer. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur, ble oppløsningsmidlet fjernet / vakuum. Residuet ble fordelt mellom vann og diklormetan og det organiske laget ble tørret (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Residuet ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel under eluering med 5% metanol/diklormetan. Det resulterende faste stoff ble omkrystallisert fra etylacetat/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,11g, 34%) som et beige, fast stoff (Sm.p. 203-204°C)
<1>H NMR (250 MHz; d<6>DMSO) 6: 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=8), 7,21 (1H, s), 7,49 (1H, t, J=7), 7,66 (1H, d, J=7), 7,81 (1H, d, J=7), 8,16 (1H, s), 8,33 (1H,s), 8,82 (1H,s)
MS (Elektronspray) m/z = 419 (MH<+>)
Eksempel 28
1-[4-metyl-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (E28)
Fenyl-N-(4-metyl-3-(4-metylpyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F69) (0,5g, 0,0016 mol) i tørr dimetylformamid (20 ml) ble behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,34g, 0,0016 mol) under argon og oppvarmet til 100°C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble inndampet til tørrhet / vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan og løsningen ble vasket med 10% vandig natriumhydroksyd-løsning (2 x 20 ml) og deretter med mettet vandig natriumklorid-løsning (30ml). Den organiske fasen ble deretter tørret (Na2S04), filtrert og inndampet til tørrhet. Residuet ble renset ved "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 1% metanol/diklormetan. Utgnidning av det resulterende residuum med dietyleter ga tittelforbindelsen (E28) (0,326g, 47%) sm.p. 138-140° C.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 2,00 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=8Hz), 6,62 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,11-7,29 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=6Hz)
M.S. funnet 442 (MH<+>), C24H22N302F3H<+> krever 442
Eksempel 29
1-[5-brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (E29)
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra fenyl-N-[3-brom-5-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F21) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) ved anvendelse av metoden i Eksempel 28.
<1>H NMR 250 MHz CDCI3 5: 8,74 (1H, s, Ar), 8,54 (dd, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, Ar), 7,88 (d, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,6 (s, 1H, Ar), 7,32-7,44 (m, 2H, Ar), 6,82 (br s, 1H, Ar), 4,15 (t, 2H,-indolin), 3,85 (s, 3H, Me), 3,25 (t, 2H,-indolin)
Eksempel 30
1-[4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
(E30)
Tittelforbindelsen (0,055g, 23%) ble fremstilt fra fenyl-N-[4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F22) (0,18g, 0,00052 mol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) ved anvendelse av metoden i Eksempel 28.
<1>H NMR (200 MHz, CDCI3) 6: 1,25 (9H,s), 3,27 (2H, t, J=11), 3,85 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=11), 6,43 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=1), 7,18-7,35 (1H, m), 7,39-7,69 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,42-8,69 (2H, m)
MS (Elektronspray) m/z = 470 (MH<+>)
Eksempel 31
1-[4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
(E31)
Tittelforbindelsen (0,21g, 32%) ble fremstilt fra fenyl-N-[4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F23) (0,48g, 0,0015 mol) og 5-métoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) ved anvendelse av metoden i Eksempel 28.
<1>H NMR (200 MHz, D<6>DMSO) 6: 3,26 (2H, t, J=9), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=9), 7,10 (1H, d, J=7), 7,19 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=1,5), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=3), 7,87 (1H, dt, J=1,5), 8,10 (1H, s), 8,47^8,55 ,(2H, m), 8,67 (1H, d, J=3).
MS (Elektronspray) m/z=444 (MH<+>) \ i l
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 32 1-[5-fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (E32)
Tittelforbindelsen (0,34g, 53%) ble fremstilt fra fenyl N-[5~fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F24) (0,48g, 0,0014 mol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) ved anvendelse av metoden i Eksempel 28.
<1>H NMR (200 MHz, D<6>DMSO) 5: 3,38 (2H, t, J=8), 3,68 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=8), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=5, 9), 7,66 (1H, dd, J=3, 20), 7,91 (1H, dt, J=1,8), 8,12 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J=3,5), 8,70 (1H, d, J=3), 8,75 (1H, s).
MS (Elektronspray) m/z=462 (MH<+>)
Eksempel 33
1-[3-brom-4-metyl-5-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (E33)
En blanding av 1-(3,5-dibrom-4-metylfenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyMndolin (F25, 0,51g, 1 mmol), 3-pyridylboronsyre (0,12g, 1 mmol), tetrakis-(trifenylfosfin)palladium (0) (35 mg, 0,03 mmol) og natriumkarbonat (0,41 g, 4 mmol) i dimetoksyetan (30 ml) og vann (3 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp under argon i 18 timer. Blandingen ble avkjølt og hellet i vann. Det utfelte stoffet ble filtrert fra, vasket med vann og tørret. Råproduktet ble kromatografert på silikagel, under eluering med etylacetat og det eluerte materialet ble utgnidd med eter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,14g, 28%), sm.p. 216-8X.
NMR (d6-DMSO) 8: 2,20 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,50 (1H, s + 1H, m), 7,82 (1H, d, J=7), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H,d, J=4), 8,71 (1H, s).
MS (API) m/z 506 (MH<+>, 79Br), 508 (MH<+>, 81 Br)
Eksempel 34
1-[3-(4-isokinolyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Eksempel 23, fra 4-(3-aminofenyl)isokinolin (0,41g, 1,9 mmol), 1,1'-karbonyldiimidazol (0,33g, 2 mmol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,41 g, 1,9 mmol). Råproduktet ble kromatografert på silikagel under eluering med 5% metanol/diklormetan og eluert materiale ble omkrystallisert fra diklormetan, hvilket ga tittelforbindelsen (0,22g, 25%), sm.p. 211-5°C.
NMR (de-DMSO) 8: 3,28 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, d, J=7), 7,22 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=8), 7,76 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, t, J=7), 7,93 (1h, d, J=8), 8,1 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8), 8,47 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,38 (1H, s) Funnet: C, 67,01; H, 4,51; N, 9,03%
C26H20N3O2F3 krever C, 67,38; H, 4,35; N, 9,07%
MS (API) 464 (MH<+>)
Mesylatsaltet kan fremstilles ved behandling med metansulfonsyre i aceton.
Eksempel 35
1-[5-(4-metyl-3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
(E35)
1-[5-brom-(3-pyridylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F26) (0,3g, 0,7 mmol) og 4-metyl-3-pyridylboronsyre (0,12g, 0,9 mmol) ble oppvarmet under tilbakeløp i dimetoksyetan (80 ml) og vann (10 ml) med natriumkarbonat (0,15g, 1,4 mmol) og palladium-tetrakis-trifenylfosfin (0,1g, 12 mol %) under en inert atmosfære i 18 timer. Etter avkjøling ble blandingen fordelt mellom etylacetat (250 ml) og vann (200 ml). Det organiske laget ble separert og vasket med mettet natriumklorid-løsning og deretter tørret (Na2S04). Avdampning av oppløsningsmidlet fulgt av "flash" kromatografi på silikagel under eluering med 3-7% MeOH/Ch^Cb og
omkrystallisering fra etylacetat/60-80 petroleter ga tittelforbindelsen (E35) (0,2g, 65%) sm.p. 125-8X.
<1>H NMR (CDCb) 5: 2,32 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8Hz), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=8Hz), 6,90 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=4Hz), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H,s), 8,45-8,53 (2H, m). <1>
M.S. funnet m/z 429 (MH<+>) C22H19N4O2F3 krever 429.
Eksempel 36
1-[6-(3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Omsetning av fenyl-N-[6-(pyrid-3-yl)pyrid-3-yl]karbamat (F27) (0,66g, 2,3 mmol) med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,5g,;2,3 mmol) som i metoden i eksempel 28, ga tittelforbindelsen (E36) (0,73g, 78%) sm.p. >270°C.
<1>H NMR (DMSO-d<6>) 5: 3,32 (2H, t, J=8Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=8Hz), 7,20 (1H, s), 7,45-7,55 (1H, m), 7,98-8,18 (3H, m), 8,35-8,43 (1H, m), 8,55-8,60 (1H, m), 8,85 (1H, d, J=4Hz), 8,91 (1H, s), 9,23 (1H, s).
MS (API) funnet m/z 415 (MH<+>) C21H17N4O2F3 krever 415
Eksempel 37
1-[5-(2-furyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (E37)
Dette ble fremstilt fra 1-(5-brompyrid-3-ylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin og 2-furylboronsyre ved samme metode som i Eksempel 10, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekbrunt, krystallinsk, fast stoff i 80% utbytte, sm.p. 92-94°C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,65 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, bs).
Eksempel 38
1-[2-(4-pyridyl)-tiazol-4-ylkarbamoyl-5-metoksy-6-trifluormetyl-lndolin
Dette ble fremstilt fra 2-(4-pyridyl)-tiazol-4-karboksylsyre ved samme metode som i Mellomprodukt 15 og Eksempel 19, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk fast stoff i 8% totalt utbytte, sm.p. >220°C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,70 (2H, d), 9,90 (1H, bs).
Eksempel 39
1-[2-(pyrazinyl)-tiazol-4-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Dette ble fremstilt fra 2-pyrazinyl-tiazol-4-karboksylsyre ved samme metode som i Mellomprodukt 15 og Eksempel 19, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, krystallinsk fast stoff i 45% totalt utbytte, sm.p. >240°C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,30 (1H, s), 9,90 (1H, s)
Eksempel 40
1-[3-(5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Dette ble fremstilt fra 3-(5-pyrimidyl)-anilin (F29) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) i henhold til metoden i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen i 69% utbytte som et hvitt, krystallinsk, fast stoff, sm.p. 226-8°C.
<1>H NMR (D<6->DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,10 (2H, s), 9,20 (1H, s)
Eksempel 41
1-[3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Omsetning av fenyl-N-[3-(4-metylpyrid-3-yl)fenyl]karbamat (F28) (0,4g, 1,3 mmol) med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,28g, 1,3 mmol) som i metoden i Eksempel 28 ga tittelforbindelsen (E41) (0,19g, 34%) sm.p. 178-180X.
<1>H NMR (DMSO-d<6>) 5: 2,29 (3H, s), 3,29 (2H, t, J=8Hz), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8Hz), 7,01 (1H, d, J=6Hz), 7,20 (1H, s), 7,31-7,43 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=6Hz), 8,62 (1H, s).
M.S. (API) funnet m/z 428 (MH<+>) C23H20N3O2F3 krever 428
Eksempel 42
1-[5-etyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Tittelforbindelsen (0,15g, 40%) ble fremstilt som et gyldenbrunt pulver ved anvendelse av metoden i Eksempel 28 fra fenyl N-(3-etyl-5-(pyrid-3-yl)fenyl-karbamat
(F30) (0,26g, 0,81 mmol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,177g, 0,81 mmol) i DMF (10 ml). Smeltepunkt: 205°C-207°C
<1>H NMR 250 MHz, CDCI3 5: 8,81 (s, 1H, Ar), 8,58 (d, 1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar), 7,88 (m, 1H, Ar), 7,48 (s, 1H, Ar), 7,32 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 6,85 (s,!1H, Ar), 6,52 (s, 1H, NH), 4,12 (t, 2H,-indolin), 3,88 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H,-indolin),i2,60 (q, 2H, CH2), 1,3 (t, 3H, Me).
Masse spek. m/z = 442 [M<+>1]<+>
Eksempel 43
5- metoksy-1 -[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormetyl-indolin (E43)
Tittelforbindelsen (0,74g, 47%) ble fremstilt som et gråhvitt, fast stoff ved anvendelse av metoden i eksempel 28, med fenyl N-(5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenyl)karbamat (F31) (0,27g, 0,76 mmol) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11)
[0,182 mg, 0,83 mmol) i DMF (10 ml). Smeltepunkt: 150°-151°C
<1>H NMR 250 MHz CDCI3 5: 8,87 (s, 1H, Ar), 8,60 (d, 1H, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar), 7,90 (m, 1H, Ar), 7,70-7,55 (m, 4H, Ar), 7,50-7,30 (m, 5H, Ar), 6,85 (br, 1H, Ar), 6,65 (br, 1H, NH), 4,12 (t, 2H,-indolin), 3,85 (3H, s, Me), 3,28 (t, 2H,-indolin)
Eksempel 44
6- klor-5-metyl-1-[4-metyl-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-indolin
Omsetning av fenyl-N-[4-metyl-3-(4-metylpyrid-3-ylfenyl)karbamat (F69) (0,5g, 1,6 mmol) med 6-klor-5-metyl-indolin (se WO 95/01976) (0,26g, 1,6 mmol) som i metoden i Eksempel 28, ga tittelforbindelsen (E44) (0,23g, 38%) sm.p. 178-180°C. <1>H NMR (CDCI3) 6: 2,01 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=8Hz), 4,07 (2H, t, J=8Hz), 6,60 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,15-7,28 (3H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,95 (1H,s), 8,30 (1H,s), 8,42(1 H,s)
MS (API) funnet m/z 392 (MH<+>, <35>CI), 394 (MH<+>, <37>CI)
C23H22N3OCI krever 392, 394
Eksempel 45
1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En blanding av 3-(3-aminobenzoylamino)pyridin (F33) (0,416g, 2 mmol) og karbonyl-diimidazol (0,34g, 2 mmol) i diklormetan/N.N-dimetylformamid (25 ml/0,25 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 0,25 time og deretter inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i N,N-dimetylformamid (15 ml) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,416 g, 2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet til 100° C i 1 time og deretter behandlet med vann (30 ml). Filtrering og tørring ga et hvitt, fast stoff (0,5 g). Kromatografi på silika under eluering med en gradient på 0-20% metanol i etylacetat ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,17g, 19%), sm.p.
>220° C.
<1>H NMR (D6-DMSO) 3,25 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40-7,55 (2H, m), 7,65 (2H, d, J 8 Hz), 7,90 (1H, d, J 8 Hz), 8,10-8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J 2 Hz), 8,10-8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J 2 Hz), 8,85 (1H, s), 8,90 (1H, d, J2Hz), 10,50 (1H,s).
m/e 457 [MH]<®> C23H -|9N4F3O3 krever 457
Eksempel 46
1-[3-(pyrld-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin
Til en suspensjon av 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(3-karboksy-fenylkarbamoyl)-indolin (F36) (0,5g, 1,25 mmol) i diklormetan ble satt oksalyl-klorid (0,324g, 2,5 mmol) og dimetylformamid (3 dråper). Etter at brusingen var stanset ble reaksjonsblandingen inndampet under redusert trykk før den ble oppløst i tetrahydrofuran (10 ml) og satt dråpevis til en oppløsning av 3-aminopyridin (0,133 mg, 1,4 mmol) og trietylamin (0,141g, 1,4 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0° C. Etter 1 time ble vann tilsatt, hvilket dannet et hvitt, utfelt stoff som ble filtrert og tørret, hvilket ga produktet som et hvitt, fast stoff (0,435g, 73%), Sm.p. 195-7° C.
<1>H NMR (DMSO) 6: 10,5 (1H, s); 9,0 (2H, d, J5Hz); 8,4 (1H, d, J5Hz); 8. (1H, s); 8,25 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,9 (1H, d, J7Hz); 7,7 (1H, d, J7Hz); 7,5 (3H, m); 4,3 (2H, t, J8Hz); 3,3 (2H, t, J8Hz); 2,5 (3H, s)
Eksempel 47
1-[3-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som Eksempel 46 ved anvendelse av en oppløsning av 4-aminopyridin, hvilket ga produktet som et ferskenfarvet, fast stoff (0,45g, 76%), Sm.p. >200° C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 10,7 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (2H, d, J7Hz); 8,2 (1H, s); 8,1 (1H, s); 7,85 (1H, d, J7Hz); 7,8 (2H, d, J7Hz); 7,65 (1H, d, J7Hz); 7,45 (2H, m); 4,25 (2H, t, J7Hz); 3,3 (2H, t, J7Hz); 2,5 (3H, s)
m/e = 472 C23H19F3N4O2S krever 472
Eksempel 48
1-[4-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som Eksempel 46 ved anvendelse av 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(4-karboksy-fenylkarbamoyl)-indolin (F37), hvilket ga produktet som et blekgult, fast stoff (0,327g, 55%), Sm.p. >200 °C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 10,6 (1H, s); 9,1 (1H, s); 9,0 (1H, s); 8,4 (2H, d, J7Hz); 8,2 (1H, s); 8,0 (2H, d, J7Hz); 7,8 (2H, d, J7Hz); 7,6 (1H, q, J5Hz); 7,4 (1H, s); 4,25 (2H t, J7Hz); 3,3 (2H, t, J7Hz); 2,5 (3H, s).
m/e = 472 C23H19<F>3N4O2S krever 472
Eksempel 49
1-[4-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trilfuormetyl-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som Eksempel 48 ved anvendelse av en oppløsning av 4-aminopyridin, hvilket ga produktet som et oransje, fast stoff (0,352g, 59%), Sm.p. 158-160° C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 10,5 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (2H, d, J5Hz); 8,2 (1H, s); 7,9 (2H, d, J7Hz); 7,85 (2H, d, J5Hz); 7,8 (2H, d, J7z); 7,5 (1H, s); 4,25 (2H, t, J7Hz); 3,3 (2H, t, J7Hz); 2,5 (3H, s).
m/e = 472 C23H19F3N4O25 krever 472
Eksempel 50
1-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Tittelforbindelsen (0,17g, 26%) ble fremstilt ved anvendelse av metoden i Eksempel 45 og renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 2% metanol/diklormetan og omkrystallisering fra etylacetat/metanol/60-80° petroleter.
<1>H NMR (200 MHz; d<S>dMSO) 5: 3,28 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,22 (1H, s), 7,38-7,49 (1H, m), 7,52 (1H, t), 7,63 (1H, q), 7,93-8,00 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,08-8,20 (2H,m), 8,78-8,99 (2H, m), 9,02(1 H, d) J
Eksempel 51
1-[3-(pyrid-3-yl-aminosulfonyl)-fenylkarbamoyl]5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En suspensjon av 3-(pyrid-3-ylaminosulfonyl)-aminobenzen (F39) (0,5g, 2 mmol) i kloroform (40 ml) ble behandlet med trietylamin (5 ml) og klortrimetylsilan (5 ml). Løsningen ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i diklormetan (20 ml). Karbonyldiimidazol (0,32g, 2 mmol) ble tilsatt og etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Dimetylformamid (20 ml) og 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,43g, 2 mmol) ble tilsatt og blandingen ble oppvarmet til 100° C i 2 timer. Den avkjølte løsningen ble fortynnet med vann (60 ml). Filtrering og tørring ga et brunt, fast stoff (0,6g). Kromatografi, under eluering med 0-5% metanol i etylacetat ga produktet som et hvitt, fast stoff (0,26g, 26%), sm.p. >215° C.
<1>H NMR (DMSO) 6: 10,60 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,30 (1H, d, J2Hz), 8,25 (1H, dd, J5Hz, 2Hz), 8,20 (1H, t, J2Hz), 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, d, J7Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 4,20 (2H, t, J8Hz), 3,85 (3H, s), 3,25 (2H, t, J8Hz)
Eksempel 52
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl)]-indolin
5-Amino-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin (0,5g, 2,7 mmol) i diklormetan (25 ml) ble behandlet med trietylamin (0,4 ml, 2,9 mmol) og deretter fenylklorformiat (0,34 ml, 2,7 mmol) dråpevis ved -20°C. Reaksjonsblandingen fikk oppvarnes til romtemperatur i 1 time, og ble deretter hellet i fortynnet, vandig natrium-bikarbonat (50 ml). Den organiske fasen ble fraskilt og den vandige fasen ble ekstrahert med diklormetan (2 x 50 ml). De samlede organiske faser ble tørret (Na2S04) og inndampet, hvilket ga det urensede fenylkarbamat (0,84g) som en krystalliserende olje. Dette materialet ble tatt opp i tørr DMF (10 ml) og trietylamin (0,5 ml) og behandlet med 5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin-hydroklorid (0,63g, 2,32 mmol) ved 100°C i 0,5 time. Etter avkjøling ble DMF fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom 5% , vandig natriumhydroksyd (100 ml) og diklormetan (3 x 100 ml). De samlede c organiske ekstrakter ble tørret (Na2S04) og inndampet. Kromatografi ved anvendelse av 2% metanol i etylacetat som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (60-80°) ga tittelforbindelsen (0,88g, 73%) som et hvitt,
i krystallinsk, fast stoff sm.p. 193-4°C.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO) 5: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,37 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 8Hz), 7,13 (1H, d, J 9Hz), 7,42-7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J 8Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, d, J 2Hz), 8,40-8,48 (2H, m), 8,86 (1H, s).
MS (El) m/e = 447 (MH<+>)
I?
Eksempel 53
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin (0,2g, 1,1 mmol) ble behandlet med fenylklorformiat, hvilket ga fenylkarbamatet som ble behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,23g, 1,1 mmol) i henhold til metoden i Eksempel 52, hvilket ga tittelforbindelsen (0,34g, 74%) som et hvitt, fast stoff sm.p. 202-4°C.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO) 5: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,86 (3H, s), 4,18 (2H, t, J 8Hz), 7,12 (1H, d, J 9Hz), 7,22 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 7Hz, 5Hz), 7,51 (1H, m, J 7Hz), 8,08 (1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J 2Hz), 8,40-8,47 (2H, m), 8,78 (1H,
MS (El) m/e = 431 (MH<+>)
Eksempel 54
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenylkarbamoyl]-indolin
4-(pyridin-4-ylmetyloksy)anilin (0,5g, 2,5 mmol) ble omdannet til fenylkarbamatet og behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,54g, 2,5 mmol) som i metoden i Eksempel 52. Kromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (60-80°) ga
tittelforbindelsen (0,23g, 24%) som et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff sm.p. 205-207°C.
<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) 5: 3,26 (2H, t, J 8Hz), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, t, J 8Hz), 5,06 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,91 (2H, d, J 10Hz), 7,28-7,48 (4H, m), 8,22 (1H,s), 8,60 (2H, d, J 7Hz).
MS (El) m/e = 444 (MH<+>)
Eksempel 55
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-4-ylmetyloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(pyridin-4-ylmetyloksy)pyridin (0,5g, 2,5 mmol) ble omdannet til fenylkarbamatet og behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (0,54g, 2,5 mmol) som i metoden i Eksempel 52. Kromatografi ved anvendelse av etylacetat som elueringsmiddel fulgt av omkrystallisering fra etylacetat/petroleter (60-80°) ga tittelforbindelsen (0,13g, 13%) som et gråhvitt, fast stoff smlp. 187-189°C.
<1>H NMR (250 MHz, CDCI3) 5: 3,31 (2H, t, J 8Hz), 3,88 (3H„s), 4,12 (3H, t, J 8Hz), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,35 (2H, d, J 6Hz)\ 7,91 (1H, dd, J 8Hz, 2Hz), 8,04 (1H, d, J 2Hz), 8,22 (1H, s), 8,59 (2H, d, J 6Hz) •
MS (El) m/e = 445 (MH<+>)
Eksempel 56
5- metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-4-yl-metylamino-karbonyl)fenylkarbamoyl]-indolin
Dette ble fremstilt ved samme metoden som i Eksempel 69, hvilket ga tittelforbindelsen i 11% utbytte som et hvitt, fast stoff. sm.p. 230-2°C.
<1>H NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,25 (2H, t), 3,45 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H,
d), 7,25 (2H, d), 7,50 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,80 (1H, s)
Eksempel 57
Trans-5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-etenyl-(4-pyridyl)]-fenylkarbamoyl}-indolin
Dette ble fremstilt fra trans-4-[2-ethenyl-(4-pyridyl)]-anilin (F43) og 5-metyltio-6- trifluormetyl-indolin (F7) ved anvendelse av fenyl-klorformiat- metoden som i
Mellomprodukt 18 og Eksempel 26, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff i 18% utbytte, sm.p. 157-9°C.
<1>H NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,65 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,80 (1H, s)
Eksempel 58
5- métyltio-6-trifluorrhetyl-1-{4-[2-etyl(4-pyridyl)]fenylkarbamoyl}-indolin
x Dette ble fremstilt ved hydrogenering av F42 fulgt av kobling med 5-metyltio-6- trifluormetyl-indolin (F7) ved anvendelse av fenylklorformiat-metoden, hvilket ga tittelforbindelsen i 20% utbytte som et hvitt, fast stoff, sm.p. 158-161 °C.
<1>H NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,25 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (4H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,60 (1H, s).
Eksempel 59
1-(1-(4-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Eksempel 73, fra aminoindol (F53). Utbytte 62%, sm.p. 206-211°C
<1>H NMR (CDCI3) 5: 3,29 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=8), 6,78 (1H, d, J=3), 7,20 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,2), 7,72 (2H, d, J=6), 7,78 (1H, d, J=8), 7,83 (1H, d, J=3), 7,92 (1H, d, J=2), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,70 (2H, d, J=6)
MS(API) m/z=453(MH<+>)
Eksempel 60
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-yltiometyl)fenylkarbamoyl]-indolin
4-(pyridin-4-yltiometyl)anilin (0,37g, 1,71 mmol) ble omdannet til fenylkarbamatet og behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,37g, 1,71 mmol) som i metoden i Eksempel 26, hvilket ga tittelforbindelsen (0,5g, 64%) som et hvitt, krystallinsk, fast stoff sm.p. 174-5°C.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 5: 3,26 (2H, t, J 8Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, t, J 8Hz), 4,32 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,32 (2H, d, J 7Hz), 7,37 (2H, d, J 8Hz), 7,52 (2H, d, J 8Hz), 8,11 (1H, s), 8,37 (2H, d, J 7Hz), 8,58 (1H, s).
MS(EI) m/e = 460 (MH<+>)
Eksempel 61
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmetyl) fenylkarbamoyl]-indolin
4-(pyridin-4-ylsulfonylmetyl)anilin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff (46%) sm.p. 240-242°C.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 6: 3,26 (2H, t, J 8Hz), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8Hz), 4,77 (2H, s), 7,08 (2H, d, J 8Hz), 7,20 (1H, s), 7,50 (2H,,d, J 8Hz), 7,70 (2H, d, J 7Hz), 8,10 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,88 (2H, d, J 7Hz)
MS (El) m/e = 492 (MH<+>) (
Eksempel 62
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmetyltio)fenylkarbamoyl]-indolin
4-(pyridin-4-ylmetyltio)anilin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff (63%) sm.p. 160-3°C.
<1>H NMR (250 MHz; CDCI3) 6: 3,27 (2H, t, J 8Hz), 3,85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, t, J 8Hz), 6,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,12 (2H, d, J 7Hz), 7,23 (2H, d, J 8Hz), 7,33 (2H, d, J8Hz), 8,21 (1H, s), 8,48 (2H, d, J 7Hz).
MS (El) m/e = 460 (MH<+>)
Eksempel 63
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[(6-fenoksy)-3-pyridylkarbamoyl]-indolin
Dette ble fremstilt fra 6-fenoksy-3-aminopyridin og 5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin (F7) ved en metode tilsvarende den i Eksempel 1, hvilket ga tittelforbindelsen som et gult, fast stoff i 39% utbytte, sm.p. 86-88°C.
NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Eksempel 64
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[2-(pyridin-3-yloksy)pyridin-4-ylkarbamoyl)]-indolin
4-amino-2-(pyridin-3-yloksy)pyridin (F45) ble omdannet til tittelforbindelsen ved metoden i Eksempel 60, hvilket ga et gråhvitt, krystallinsk, fast stoff (89%) sm.p. 223-5X.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 8: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, t, J 8Hz), 7,24 (1H, s), 7,39 (1H, s), 7,40-7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m, J 9Hz), 7,97 (1H, d, J 7Hz), 8,13 (1H, s), 8,40-8,48 (2H, m), 9,10 (1H, s).
MS (El) m/e = 431 (MH<+>)
Eksempel 65
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy) pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin .
5-amino-2r(2-metylpyridin-3-yloksy)pyridin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et blekgult, fast stoff (30%) sm.p. 204-7°C.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 8: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,34 (3H, s), 4,19 (2H, t, J 8Hz),
jr
7,10 (1H, d, 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8Hz, 5Hz), 7,44-7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 8Hz,
r
2Hz), 8,21 (1H, s), 8,32 (2H, d, J 5Hz), 8,82 (1H, s).
MS (El) m/e = 461 (MH<+>) ,
Eksempel 66 \
5-metyltio-6-trifluormetyl-1 -[6-(6-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(6-metylpyridin-3-yloksy)pyridin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff (44%) sm.p. 206-8°C.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 8: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,37 (3H, s), 4,19 (2H, t, J 8Hz), 7,09 (1H, d, J 7Hz), 7,32 (1H, d, J 7Hz), 7,45-7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7Hz, 2Hz), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 2Hz), 8,30 (1H, d, J 2Hz), 8,84 (1H, s).
MS (El) m/e = 461 (MH<+>)
Eksempel 67
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yltio)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(pyridin-3-yltio)pyridin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff (51%) sm.p. 208-210°C.
<1>H NMR (250 MHz; DMSO) 6: 3,28 (2H, t, J 8Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8Hz), 7,20 (1H, d, J 7Hz), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J 7Hz, 5Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,57-8,68 (3H, m), 8,84 (1H, s).
MS(EI) m/e = 447 (MH<+>)
Eksempel 68
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-3-ylmetyl)amido fenylkarbamoyl]-indolin
Dette ble fremstilt i 61% utbytte ved samme metode som i Eksempel 69, sm.p. >250° C.
<1>H NMR (D6-DMSO) 8: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,50 (2H, d), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,70 (3H, m), 7,85 (2H, d), 8,25 (1H, s); 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H,s), 9,00 (1H,t)
Eksempel 69
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[3-(pyrid-4-ylmetyl)-amidofenylkarbamoyl]-indolin
En suspensjon av 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-(3-karboksy-fenylkarbamoyl)-indolin (F55) (0,5g, 1,26 mmol) i diklormetan (10 ml) ble behandlet med oksalylklorid (0,2 ml, 0,3g, 2,4 mmol) og N,N-dimetylformamid (3 dråper). Etter 1 time ble reaksjonsblandingen inndampet til tørrhet. Residuet ble oppløst i tetrahydrofuran (20 ml) og satt til en oppløsning av 4-aminometylpyridin (0,15 ml, 1,39 mmol) og trietylamin (0,2 ml, 0,15g, 1,5 mmol) i tetrahydrofuran (10 ml) ved 0°C. Etter 1 time ble 5M vandig natriumhydroksyd-løsning (5 ml) tilsatt, fulgt av vann (20 ml). Filtrering og tørring ga produktet som et gult, fast stoff (0,58g, 94%) sm.p. 122-3°C.
<1>H NMR (D6-DMSO) 6: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,50 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,40 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,50 (2H, d), 8,85 (1H, bs), 9,15 (1H, t)
Eksempel 70
5-metyltio-6-trifluormetyl-1 -[4-(pyrid-2-ylmetyl)-amidofenylkarbamoyl]-indolin
Dette ble fremstilt ved den samme metoden som i Eksempel 69, hvilket ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff i 84% utbytte, sm.p. 203-5°C.
<1>H NMR (D6-DMS0) 5: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,55 (2H, d), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,85 (1H,s), 9,00 (1H,t).
Eksempel 71
1-(1-(3-pyridylmetyl)-5-indolylkarbam6yl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En oppløsning av aminoindol (F48, 0,40g, 1,8 mmol) og 1,1-karbonyldiimidazol (0,30g, 1,8 mmol) i diklormetan (40 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1,75 timer og deretter inndampet. Til residuet ble satt dimetylformamid (DMF,-10 nil) og en oppløsning av 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11, 0,39g, 1,8 mmol) i DMF (5mL). Blandingen ble omrørt ved 110°C natten over og deretter hellet i vann og ekstrahert méd diklormetan. Ekstrakten ble vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet bleiutgnidd med eter, hvilket ga et grått, fast stoff, som ble omkrystallisert fra diklormétan/metanol, hvilket ga tittelforbindelsen (0,15g, 18%) sm.p. 243-6X.
<1>H NMR (CDCI3) 8: 3,26 (2H, t, J=8), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=8), 5,45 (2H, s), 6,45 (1H, d, J=3), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H,<*->d, J=8), 7,33 (1H, dd, J=7,5), 7,42 (1H, d, J=8), 7,51 (1H, d, J=3), 7,5 (1H, d, J=8), 7,72 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H,d, J=5), 8,51 (1H,s)
MS(API) m/z=467 (MH<+>)
Eksempel 72
1-(1-(4-pyridylmetyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En blanding av aminoindol (F49, 0,46g, 2,1 mmol), fenylklorformiat (0,26 ml, 2,1 mmol) og trietylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) i diklormetan (5 ml) ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Blandingen ble deretter fortynnet med diklormetan, vasket med vann, tørret og inndampet. Residuet ble oppløst i acetonitril (10 ml). 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11, 0,45g, 2,1 mmol) og trietylamin (0,29 ml, 2,1 mmol) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble opparbeidet som i Eksempel 71 og det faste stoffet oppnådd etter utgnidning ble omkrystallisert fra diklormetan/bensin, hvilket ga tittelforbindelsen (0,26g, 27%), sm.p. 215-8°C.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 3,26 (2H, t, J=8), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=8), 5,48 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=3), 7,04 (2H, d, J=6), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=8), 7,49 (1H, d, J=3), 7,73 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,47 (2H, d, J=6).
MS(API) m/z=467(MH<+>)
Eksempel 73
1-(1-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Tittelforbindelsen ble fremstilt ved metoden i Eksempel 72 fra amino-indolin (F52, 0,34g, 1,63 mmol). Tilsetning av reaksjonsblandingen til vann ga et utfelt stoff som ble filtrert fra, tørret og omkrystallisert fra diklormetan/bensin, hvilket ga tittelforbindelsen (0,61g, 84%), sm.p. 202-4°C.
<1>H NMR (CDCI3) 5: 3,28 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8), 6,73 (1H, d, J=3), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=8,2), 7,55 (1H, d, J=8), 7,62 (1H, dd, J=7,5), 7,73 (1'H, d, J=3), 7,89 (1H, d, J=2), 8,09 (1H, d, J=7), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,60 (1H, d,'J=5), 8,89(1 H, d, J=2).
MS(API) m/z=453(MH<+>)
Eksempel 74
5-metyltlo-6-trifluormetyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin
En oppløsning av 4-(3-aminofenyl)-2-(3-pyridyl)-tiazol (0,76g, 3 mmol) i kloroform (30 ml) ble satt til en oppløsning av karbonyldiimidazol (0,49g, 3 mmol) i diklormetan (10 ml). Etter 1 time ble blandingen inndampet. 5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin (0,7g, 3 mmol) og N,N-dimetylformamid (20 ml) ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet ved 100°C i 1 time og deretter fortynnet med vann (50 ml). Filtrering og inndampning ga et gult, fast stoff (1,1 g). Omkrystallisering fra etylacetat-bensin ga tittelforbindelsen som et hvitt, fast stoff (0,53g, 35%), sm.p. 154-5°C.
<1>H NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,45 (1H, t), 7,50 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,40 (1H, dt), 8,70 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,25 (1H,d).
Eksempel 75
5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (0,2g, 31%), sm.p. 253-4° C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 8,8 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (4H, m), 7,7 (2H, d), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s)
Eksempel 76 r 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin
Dette ble fremstilt på samme måte som 5-metyltio-6-trifluormetyl-T-{3-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, hvilket ga produktet som et gult, fast stoff (0,25g, 39%), sm.p. > 250° C.
<1>H NMR (DMSO) 5: 9,2 (1H, s), 8,8 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (1H, q), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5
(3H, s)
Eksempel 77
1-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
En oppløsning av 4-fluor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbonylazid (F59) (270 mg, 1,1 mmol) i toluen (10 ml) ble tilbakeløpskokt under argon i 45 minutter og avkjølt. Til en omrørt løsning av indolinet (F11) (266 mg, 1,1 ekv.) i diklormetan ble satt isocyanat-løsningen. Hele løsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over, inndampet til tørrhet og kromatografert (EtOAc->5% MeOH/EtOAc, Si02). Konsentrasjon av fraksjoner ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver (315 mg, 66%). Smeltepunkt = 210°-212°C
<1>H NMR (250 MHz, 6: 8,73 (d, 2H), 8,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H).
Masse spek: m/z = 432 MH<+>
Eksempel 78
1-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbonylazid (F60) (0,22g, 0,00091 mol) ble oppløst i tørr toluen (15 ml) og oppvarmet under tilbakeløp under argon i V2 time. Etter avkjøling til omgivelsestemperatur ble 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11)
(0,20g, 0,00091 mol) i diklormetan (8 ml) tilsatt og blandingen ble omrørt i 18 timer. Diklormetanet ble fjernet /' vakuum og det resulterende utfelte stoff ble filtrert og tørret / vakuum. Dette ble omkrystallisert fra etylacetat/60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,17g, 43%).
<1>H NMR (200 MHz, D<6>DMSO) 5 (ppm): 3,30 (2H, t, J=8), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=8), 7,22 (1H, s), 7,38 (1H, dt, J=3, 9), 7,68 (1H, dt, J=3, 11), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,12 (2H, s), 9,24 (1H, s).
Eksempel 79
1-[4-klor-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
14-klor-3-(4-metyl-3-pyridyl)anilin (F62) ble omdannet til fenylkarbamatet på vanlig måte og ble deretter behandlet med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11). Rensning av residuet oppnådd ved "flash" kromatografi på silikagel ga tittelforbindelsen (E79) (0,115g, 49%) sm.p. 140-141°C.
<1>H NMR (CDCI3) 6: 2,19 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=8Hz), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8Hz), 6,81 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=6Hz), 7,25 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=6Hz).
Eksempel 80
1-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin
Fenyl-N-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-yl]karbamat (F65) (0,20g, 0,00060mole) i tørr DMF (10 ml) ble behandlet under argon med 5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin (F11) (0,13g, 0,00060 mol) og oppvarmet under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen fikk avkjøles til omgivelses-temperatur og oppløsningsmidlet ble fjernet /' vakuum. Residuet ble oppløst i diklormetan, vasket med avionisert vann og 10% natriumhydroksyd-løsning, tørret (Na2S04) og inndampet /' vakuum. Den resulterende brune oljen ble renset ved "flash" kolonnekromatografi på silikagel, under eluering med 2% metanol/diklormetan, fulgt av omkrystallisering fra etylacetat 60-80° petroleter, hvilket ga tittelforbindelsen (0,07g, 26%) som et beige, fast stoff.
<1>H NMR (200 MHz, D<6>DMSO) 8 (ppm): 3,12-3,49 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 4,61 (2H, t, J=10), 7,21 (1H, s), 7,40-7,58 (3H, m), 8,07 (1H, dt, J=1, 7), 8,13 (1H, s), 8,43-8,60 (2H, m), 8,88 (1H, d, J=1). ]■
Eksempel 81
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(2-metylpyridin-3-yloksy)pyridin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff (71%) sm.p. 227-230°C.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO) 6: 3,28 (2H, t, J8Hz), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J8Hz), 7.09 (1H, d, J8Hz), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J8Hz, 5Hz), 7,49 (1H, d, J8Hz), 8,04 (1H, dd, J8Hz, 2Hz), 8,10 (1H, d, J2Hz), 8,32 (1H, d, J5Hz), 8,72 (1H, s).
MS(EI) m/e=445 (MH<+>)
Eksempel 82
5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(4-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin
5-amino-2-(4-metylpyridin-3-yloksy)pyridin ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til metoden i Eksempel 60, hvilket ga et hvitt, krystallinsk, fast stoff (51%) sm.p. 188-191°C.
<1>H NMR (250 MHz, DMSO) 5: 3,30 (2H, t, J8Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J8Hz), 7.10 (1H, d, J8Hz), 7,20 (1H, s), 7,38 (1H, d, J5Hz), 8,04 (1H, dd, J8Hz, 2Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J2Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (1H, d, J5Hz), 8,72 (1H, s).
MS (El) m/e = 445 (MH<+>)
De følgende eksempler ble fremstilt ved anvendelse av tilsvarende teknikker:
Farmakologiske data
[<3>H]-mesulergin-binding til rotte- eller human 5-HT2C"kloner uttrykt i 293 celler in vitro
Forbindelsene ble testet ved å følge metoden beskrevet i WO 94/04533. Forbindelsene ifølge eksemplene 1 til 165 har pKi verdier på 5,8 til 9,7.
Reversering av MCPP-fremkalt hypolokomosjon
Forbindelsene ble testet ved fremgangsmåtene beskrevet i WO 94/04533. Forbindelsene ifølge eksemplene 1, 3, 7, 8, 21, 24, 25, 26, 31, 40, 42, 52, 53, 54, 55, 77, 78, 79, 80 og 81 har IDsø-verdier mellom 0,5 og 5,5 mg/kg p.o.

Claims (9)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel (I) eller et salt derav: i hvor:<p1> og P<2> er uavhengig fenyl, oksadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, tienyl, pyrrolyl, tiazolyl, isokinolyl, furyl, indolyl, pyridazinyl eller kinolyl; A er en binding, (CH2)PX eller X(CH2)P hvori p er 1 til 4 og X er CO, O, S(0)x hvori x er 0 til 2 eller A er NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), C-|_6 alkyl, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(0)x hvori x er 1 eller 2, NR eller NRS02 hvor R er hydrogen eller C-|.6 alkyl; R<1> og R<2> er hver uavhengig hydrogen, Ci_6 alkyl eventuelt substituert med NR12r13 C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C-i_6 alkyltio, cyano, nitro, halogen, CF3, C2F5, NR12R13, C0NR12r13j nr12COR13, S(0)pNR12R13, CHO, OCF3, SCF3, COR1<4>, CH20R1<4>, CO2R<14> eller OR14 hvor p er 1 eller 2 og R12, R13 og R<14> er uavhengig hydrogen, Ci_6 alkyl, fenyl eller fenylC1-C6-alkyl; n og m er uavhengig 0, 1 eller 2; R<3> er hydrogen eller C-|_6 alkyl; R<6> og R<7> er uavhengig hydrogen, C-|_6 alkyl eventuelt substituert med ett eller flere fluoratomer, C2-6 alkenyl, C3_6 cykloalkyl, C3.6 cykloalkylC-|_6alkoksy, C2-6 alkynyl, C3-6 cykloalkyloksy, C3.6 cykloalkyl-C<|_6 alkyl, C-|_6 alkyltio, C$_ q cykloalkyltio, C3.6 cykloalkyl-Ci_6 alkyltio, C-j.6alkoksy, hydroksy, halogen, nitro, OCF3, SCF3, S02CF3, S02F, formyl, C2-6 alkanoyl, cyano, fenyl, tienyl, NR12r13, CONR12r13 eller CO2R1<4> hvor R12, R13 og R14 er som definert for R1; eller R6 og R7 danner en del av en cyklopentan- eller dihydrofuranring
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at A er en binding eller en gruppe CH20, OCH2 eller O. 1
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at R<2> er hydrogen, halogen, metyl, CF3 eller OCF3.
4. Forbindelse iføjge hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R3 er hydrogen.
5 Forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R§ er trifluormetyl eller halogen og R7 er Ci_6 alkoksy , C-i.øalkyltio eller C-|_6 alkyl. 1
6. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er: 1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(4-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(3-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(3-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-triflurometyl-indolin, 1-[(4-pyridyl)-4-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[(2-pyridyl)-3-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-metyl-3-(3-pyridyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-fluor-5-(3-pyridyl)fenylkarbomoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-fluor-5-(3-pyridyl) fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-(5-fenyl pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin,
1 -(5-fenyl pyrid -3-yl-karbamoyl)-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(3-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-trifluormetylfenyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-metylfenyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(2-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(3-tienyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(2-pyrrolyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-pyridyl)-pyrid-3-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2-(2-pyridyl)-tien-5-yl-karbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-(3-fluor-5-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin^ 1-(5-(2,6-difluorfenyl)-3-pyridylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormétyl-indolin, 6-Klor-5-metyl-1-(4-metyl-3-(pyrid-3-yl)-fenylkarbamoyl)-indolin, 1-(4-metyl-3-(pyrid-3-yl) fenylkarbamoyl)-5-tiometyl-6-trifluormetyl-indolin, 1-(3-fluor-5-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-tiometyl-6-trifluormetyl4indolin, 1-(4-klor-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5-metoksy-1-(5-metyl-(1,2-4-oksadiazol-3-yl)-fenylkarbamoyl)-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-metyl-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamo 1-[5-brom-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-t-butyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-fluor-4-metoksy-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-brom-4-metyl-5-(3-pyridyl)fénylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-in 1-[3-(4-isokinolyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(4-metyl-3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetylH'n 1-[6-(3-pyridyl)-pyrid-3-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-(2-fui7l)-pyrid-3-ylkarbamoyl-5-metoksy-6-trifluorrnetyl-indolin, 1-[2-(pyrazinyl)-tiazol-4-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(5-pyrimidyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[5-etyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5- metoksy-1-[5-fenyl-3-(pyrid-3-yl)fenylkarbamoyl]-6-trifluormetyl-indolin, 6- klor-5-metyUl-[4-metyl-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-indolin, 1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-ind 1-[3-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylka^ 1-[4-(pyrid-3-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifIuormetyl-indolin 1-[4-(pyrid-4-ylaminokarbonyl)-fenylkarbamoyl]-5-metyltio-6-trifluormetyl-indolin^ 1-[3-(3-pyridylkarbonyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-(pyrid-3-yl-aminosulfoiryl)-fenylkarbamoyl]5-metoksy-6-trifluormetyl-in 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoy 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmetyloksy)fenylkarbamoyl]-indolin 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-4-ylmetyloksy)pyridin-3-ylkarbamo 5-metyltio-6-trifluormetyl-t-[4-(pyrid-4-yl-met<y>lamino karbonyl)fenylkarbamoyl]-indolin, trans-5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-etenyl-(4-pyridyl)]-fenylkarbamoyl}-indolin, 5-metyltio-6-trifluorrrietyl-1!.-{4-[2-etyl(4-pyridyl)]fenylkarbamoyl}-indolin, 1-(1-(4-pyridyl)-5-ihdolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-l-[4-(pyridin-4-yltiometyl)fenylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylsulfonylmetyl) fenylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[4-(pyridin-4-ylmetyltio)fenylkarbamoyl]-indolin 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[(6-fenoksy)-3-pyridylkarbamoyl]-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[2-(pyridin-3-yloksy)pyridin-4-ylkarbamoyl)]-i^ 5-metyltio-6-trifIuormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy) pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[6-(6-^ 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(pyridin-3-yltio)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-3-ylmetyl)amido fenylkarbamoylj-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[3-(pyrid-4-ylmetyl) amidofenylkarbamoyl]-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-[4-(pyrid-2-ylmetyl) amidofenylkarbamoyl]-indolin, 1-(1-(3-pyridylmetyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-(1-(4-pyridylmetyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-(1-(3-pyridyl)-5-indolylkarbamoyl)-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{3-[2-(3-pyridyl)tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(4-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-indolin, 5-metyltio-6-trifluormetyl-1-{4-[2-(3-pyridyl)-tiazol-4-yl]fenylkarbamoyl}-i 1-[4-fluor-3-(3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[3-fluor-5-(pyrimidin-5-yl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin 1-[4-klor-3-(4-metyl-3-pyridyl)fenylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 1-[2,3-dihydro-7-(pyrid-3-yl)benzofuran-5-ylkarbamoyl]-5-metoksy-6-trifluormetyl-indolin, 5-metoksy-6-trifluormetyl-1-[6-(2-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-in 5-metoksy-6-trifluormetyl-1 -[6-(4-metylpyridin-3-yloksy)pyridin-3-ylkarbamoyl]-indolin, og farmasøytisk godtagbare salter derav.
7. Forbindelse for anvendelse for terapi, karakterisert ved at den er en forbindelse med formel (I) ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6.
8. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1 til 6 og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel eller eksipient.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at den omfatter: (a) kobling av en forbindelse med formel (II) med en forbindelse med formel (III); hvor A, <p1> og P<2> er som definert i formel (I), C og D inneholder tilsvarende funksjonell(e) gruppe(r) som er nødvendig for å danne gruppen -NR3CO når de kobles, variablene R1', R2', R3', r4' _ Re- og R7- er henholdsvis R<1>, R2, R3, R4, R6 og R<7> som definert i formel (I), eller grupper som kan omdannes til disse og deretter eventuelt om nødvendig og i passende rekkefølge, omdannelse av R<1>', R<2>', R3', R4', R1 og R2 når de er forskjellige fra henholdsvis R<1>, R<2>, R3, R4, R6 og R7 til R1, R2, R3, R4, R6 og R<7> ved intern omdannelse av R1, R2, R3, R4, R6 og R<7> og dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt derav; eller (b) kobling av en forbindelse med formel (IV); med en forbindelse med formel (V); hvor p1 og P<2> er som definert i formel (I) og R^ ', R2', r3' t r6 og R7 er henholdsvis R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<6> og R7 som definert i formel (I) eller grupper som kan omdannes til disse, og E og G inneholder passende funksjonell(e) gruppe(r) som er nødvendig for å danne A når de kobles og deretter eventuelt og om nødvendig og i hvilken som helst rekkefølge, omdannelse av én av R^ ', R<2>', R<3>', R<4>', R<6>' og R<7>' når de er forskjellig fra henholdsvis R<1>, R<2>, R3, R4 ,R6 og R7 til R1, R2, R3, R4, R6 og R7 intern omdannelse av R<1>, R<2>, R3, R<4>, R6 og R<7> og dannelse av et farmasøytisk akseptabelt salt.
NO19973543A 1995-02-02 1997-08-01 Indolderivater som 5-HT-reseptor-agonister, fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem NO313520B1 (no)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9502052.5A GB9502052D0 (en) 1995-02-02 1995-02-02 Novel compounds
GBGB9508327.5A GB9508327D0 (en) 1995-04-25 1995-04-25 Novel compounds
GBGB9508967.8A GB9508967D0 (en) 1995-05-03 1995-05-03 Novel compounds
GBGB9516845.6A GB9516845D0 (en) 1995-08-17 1995-08-17 Novel compounds
GBGB9517542.8A GB9517542D0 (en) 1995-08-26 1995-08-26 Novel compounds
GBGB9518574.0A GB9518574D0 (en) 1995-09-12 1995-09-12 Novel compounds
PCT/EP1996/000368 WO1996023783A1 (en) 1995-02-02 1996-01-26 Indole derivatives as 5-ht receptor antagonist

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO973543D0 NO973543D0 (no) 1997-08-01
NO973543L NO973543L (no) 1997-10-01
NO313520B1 true NO313520B1 (no) 2002-10-14

Family

ID=27547235

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19973543A NO313520B1 (no) 1995-02-02 1997-08-01 Indolderivater som 5-HT-reseptor-agonister, fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem

Country Status (34)

Country Link
US (3) US5990133A (no)
EP (1) EP0808312B1 (no)
JP (1) JPH10513442A (no)
KR (1) KR19980701879A (no)
CN (1) CN1151147C (no)
AP (1) AP657A (no)
AR (1) AR002705A1 (no)
AT (1) ATE197300T1 (no)
AU (1) AU699727B2 (no)
BG (1) BG101806A (no)
BR (1) BR9607016A (no)
CA (1) CA2212061A1 (no)
CZ (1) CZ294097B6 (no)
DE (1) DE69610822T2 (no)
DK (1) DK0808312T3 (no)
EA (1) EA000304B1 (no)
ES (1) ES2151652T3 (no)
FI (1) FI973205A (no)
GR (1) GR3035075T3 (no)
HK (1) HK1003883A1 (no)
HU (1) HU223601B1 (no)
IL (1) IL116998A (no)
MA (1) MA23792A1 (no)
MY (1) MY132229A (no)
NO (1) NO313520B1 (no)
NZ (1) NZ301265A (no)
OA (1) OA10502A (no)
PL (1) PL184490B1 (no)
PT (1) PT808312E (no)
RO (1) RO115522B1 (no)
SI (1) SI0808312T1 (no)
SK (1) SK103897A3 (no)
TR (1) TR199700749T1 (no)
WO (1) WO1996023783A1 (no)

Families Citing this family (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU223601B1 (hu) * 1995-02-02 2004-10-28 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT receptor antagonista indolszármazékok
GB9517559D0 (en) * 1995-08-26 1995-10-25 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9607219D0 (en) * 1996-04-04 1996-06-12 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612885D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9612883D0 (en) * 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US6420541B1 (en) 1998-04-14 2002-07-16 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6541209B1 (en) 1997-04-14 2003-04-01 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
GB9710523D0 (en) * 1997-05-23 1997-07-16 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
AU3030899A (en) * 1998-02-25 1999-09-15 Smithkline Beecham Plc Process(es) for the preparation of 6-trifluoromethyl-indoline derivatives
AU764766B2 (en) * 1998-04-14 2003-08-28 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6140509A (en) * 1998-06-26 2000-10-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof
US6150393A (en) * 1998-12-18 2000-11-21 Arena Pharmaceuticals, Inc. Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors
UA71971C2 (en) 1999-06-04 2005-01-17 Agoron Pharmaceuticals Inc Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases
US7141581B2 (en) 1999-07-02 2006-11-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Indazole compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases, and methods for their use
TWI262914B (en) 1999-07-02 2006-10-01 Agouron Pharma Compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting protein kinases
JP2003506388A (ja) * 1999-08-04 2003-02-18 アイカゲン インコーポレイテッド 疼痛および不安症を処置または予防するための方法
AUPQ319899A0 (en) 1999-10-01 1999-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Amide compounds
YU54202A (sh) 2000-01-18 2006-01-16 Agouron Pharmaceuticals Inc. Jedinjenja indazola, farmaceutske smeše i postupci za stimulisanje i inhibiranje ćelijske proliferacije
HN2001000008A (es) * 2000-01-21 2003-12-11 Inc Agouron Pharmaceuticals Compuesto de amida y composiciones farmaceuticas para inhibir proteinquinasas, y su modo de empleo
EP1264820A4 (en) * 2000-03-14 2004-09-15 Fujisawa Pharmaceutical Co amide compounds
US6448293B1 (en) 2000-03-31 2002-09-10 Pfizer Inc. Diphenyl ether compounds useful in therapy
FR2807754A1 (fr) * 2000-04-13 2001-10-19 Adir Nouveaux derives de cyclobuta-indole carboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2001079198A1 (en) 2000-04-18 2001-10-25 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Pyrazoles for inhibiting protein kinase
GB0019950D0 (en) * 2000-08-12 2000-09-27 Smithkline Beecham Plc Compounds
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
US6630504B2 (en) 2000-08-31 2003-10-07 Pfizer Inc. Phenoxyphenylheterocyclyl derivatives as SSRIs
US6610747B2 (en) 2000-08-31 2003-08-26 Pfizer Inc. Phenoxybenzylamine derivatives as SSRIs
JP4160295B2 (ja) * 2000-12-08 2008-10-01 武田薬品工業株式会社 ３−ピリジル基を有する置換チアゾール誘導体、その製造法および用途
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
GB2380190A (en) * 2001-08-28 2003-04-02 Bayer Ag Antiinflammatory heterocyclic sulphones
AU2002362426B2 (en) 2001-09-29 2008-09-11 Lg Electronics Inc. Method for transferring and/or receiving data in communication system and apparatus thereof
JP2005509032A (ja) 2001-11-14 2005-04-07 シェーリング　コーポレイション カンナビノイドレセプターリガンド
GB0200283D0 (en) * 2002-01-08 2002-02-20 Smithkline Beecham Plc Compounds
AU2003230802B2 (en) 2002-04-08 2007-08-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
AU2003223467B2 (en) 2002-04-08 2007-10-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
EP1539693B9 (en) 2002-06-19 2008-10-08 Schering Corporation Cannabinoid receptor agonists
EP1545523A1 (en) * 2002-07-03 2005-06-29 Astex Technology Limited 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS
EP1558252B1 (en) 2002-08-02 2007-10-10 Merck & Co., Inc. Substituted furo [2,3-b]pyridine derivatives
CA2494164A1 (en) * 2002-08-23 2004-03-04 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyridyl substituted heterocycles useful for treating or preventing hcv infection
US20040102360A1 (en) * 2002-10-30 2004-05-27 Barnett Stanley F. Combination therapy
AU2003284981B2 (en) 2002-10-30 2009-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of Akt activity
BR0317613A (pt) * 2002-12-20 2005-11-29 Migenix Corp Ligantes de adenina nucleotìdeo translocase (ant) e composições e métodos relacionados aos mesmos
WO2004058683A2 (en) * 2002-12-20 2004-07-15 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
WO2004096130A2 (en) 2003-04-24 2004-11-11 Merck & Co., Inc. Inhibitors of akt activity
MXPA05010174A (es) * 2003-04-25 2005-11-08 Lundbeck & Co As H Derivados de indol e indolina sustituidos.
US7297709B2 (en) 2003-05-22 2007-11-20 Abbott Laboratories Indazole, benzisoxazole, and benzisothiazole kinase inhibitors
WO2005002673A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 Astex Therapeutics Limited Raf kinase inhibitors
MY141862A (en) 2003-07-22 2010-07-16 Arena Pharm Inc Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
WO2005037199A2 (en) 2003-10-10 2005-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazole derivatives as cannabinoid receptor modulators
CA2559038C (en) * 2004-03-23 2013-09-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl) phenyl] ureas and intermediates thereof
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
KR20130083488A (ko) * 2004-09-02 2013-07-22 제넨테크, 인크. 헤지호그 신호전달에 대한 피리딜 억제제
PE20061130A1 (es) * 2004-11-19 2007-01-05 Arena Pharm Inc Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a
US20080015223A1 (en) * 2004-12-03 2008-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto
WO2006078610A1 (en) * 2005-01-19 2006-07-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy
EP1922306A2 (en) * 2005-09-02 2008-05-21 Astellas Pharma Inc. Amide derivatives as rock inhibitors
EP2202222A3 (en) 2005-11-08 2010-09-15 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Indene derivatives, their preparation and use as medicaments
EP2018371B1 (en) 2006-05-18 2015-03-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
NZ594353A (en) 2006-05-18 2013-02-22 Arena Pharm Inc Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor
AU2007254244C1 (en) 2006-05-18 2014-07-31 Arena Pharmaceuticals, Inc. 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
CN101501023A (zh) * 2006-07-07 2009-08-05 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 苯基取代的杂芳基衍生物及其作为抗肿瘤剂的用途
EP1884515A1 (en) 2006-07-31 2008-02-06 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Substituted indanyl sulfonamide compounds, their preparation and use as medicaments
TWI415845B (zh) * 2006-10-03 2013-11-21 Arena Pharm Inc 用於治療與５-ｈｔ2ａ血清素受體相關聯病症之作為５-ｈｔ2ａ血清素受體之調節劑的吡唑衍生物
SI2848610T1 (en) * 2006-11-15 2018-02-28 Ym Biosciences Australia Pty Ltd Inhibitors of kinase activity
US9187485B2 (en) 2007-02-02 2015-11-17 Baylor College Of Medicine Methods and compositions for the treatment of cancer and related hyperproliferative disorders
US7858666B2 (en) 2007-06-08 2010-12-28 Mannkind Corporation IRE-1α inhibitors
US20100240657A1 (en) * 2007-07-02 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
CL2008001943A1 (es) * 2007-07-02 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de fenil-triazol, inhibidores de enzimas de señales especificas que participan del control de la proliferacion celular; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar cancer, infecciones, enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
ATE499099T1 (de) 2007-07-19 2011-03-15 Esteve Labor Dr Substituierte tetrahydro- chinolinsulfonamidverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung als medikamente
ES2421237T7 (es) 2007-08-15 2013-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
US20110021538A1 (en) * 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
AU2009295855A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antiproliferative compounds
EP2364142B1 (en) 2008-10-28 2018-01-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compositions of a 5-ht2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto
US9126946B2 (en) 2008-10-28 2015-09-08 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)urea and crystalline forms related thereto
KR20110114664A (ko) 2009-01-16 2011-10-19 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 자폐 스펙트럼 장애의 진단 및 치료
WO2011035209A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-24 Vanderbilt Universtiy Substituted benzamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US8980891B2 (en) 2009-12-18 2015-03-17 Arena Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto
JP5871897B2 (ja) 2010-03-26 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ピリジルトリアゾール
US9290507B2 (en) 2010-03-26 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh B-RAF kinase inhibitors
US9751847B2 (en) 2010-10-14 2017-09-05 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions related to neuroactive thiazoline compounds
US8710055B2 (en) 2010-12-21 2014-04-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Triazolylphenyl sulfonamides as serine/threonine kinase inhibitors
PT2762466T (pt) * 2011-09-29 2017-07-31 Ono Pharmaceutical Co Derivado de fenilo
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
EP2763532B1 (en) 2011-10-05 2018-09-19 The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
RU2644769C2 (ru) 2013-01-23 2018-02-14 Астразенека Аб Химические соединения
US9844542B2 (en) 2013-11-19 2017-12-19 Vanderbilt University Substituted imidazopyridine and triazolopyridine compounds as negative allosteric modulators of mGluR5
US9533982B2 (en) 2014-03-20 2017-01-03 Vanderbilt University Substituted bicyclic heteroaryl carboxamide analogs as mGluR5 negative allosteric modulators
US9550778B2 (en) 2014-10-03 2017-01-24 Vanderbilt University Substituted 6-aryl-imidazopyridine and 6-aryl-triazolopyridine carboxamide analogs as negative allosteric modulators of mGluR5
EP3307260A4 (en) 2015-06-12 2019-02-13 Axovant Sciences GmbH DIARYL AND ARYLHETEROARYL UREA DERIVATIVES FOR PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF SLEEP BEHAVIORAL DISORDERS IN THE REM PHASE
US10421756B2 (en) 2015-07-06 2019-09-24 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic N-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
RS62639B1 (sr) 2015-07-06 2021-12-31 Alkermes Inc Hetero-halo inhibitori histonskih deacetilaza
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
JP2018531924A (ja) 2015-09-24 2018-11-01 ファイザー・インク テトラヒドロピラノ［３，４−ｄ］［１，３］オキサジン誘導体、およびｂａｃｅ阻害剤としてのその使用
US10300155B2 (en) 2015-12-31 2019-05-28 Washington University Alpha-synuclein ligands
US11091472B2 (en) 2016-02-26 2021-08-17 The Regents Of The University Of California PI-kinase inhibitors with anti-infective activity
AU2018207402B2 (en) 2017-01-11 2023-09-28 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
EP3664802B1 (en) 2017-08-07 2022-02-23 Alkermes, Inc. Bicyclic inhibitors of histone deacetylase
SG11202007198WA (en) 2018-01-31 2020-08-28 Deciphera Pharmaceuticals Llc Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
BR112022002609A2 (pt) 2019-08-12 2022-08-09 Deciphera Pharmaceuticals Llc Métodos de tratamento de tumores estromais gastrointestinais
KR20220123058A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물
DK4084778T3 (da) 2019-12-30 2023-12-11 Deciphera Pharmaceuticals Llc Amorfe kinaseinhibitorformuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
WO2023114325A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Constrained amine psychoplastogens and uses thereof
CA3239565A1 (en) * 2021-12-15 2023-06-22 Delix Therapeutics, Inc. Phenoxy and benzyloxy substituted psychoplastogens and uses thereof
IL313457A (en) * 2021-12-15 2024-08-01 Delix Therapeutics Inc Compressed pyrrolidine psychoplastogens and their uses
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LU37546A1 (no) * 1958-08-22
SE370866B (no) * 1968-03-21 1974-11-04 Ciba Geigy Ag
EP0550507A1 (en) * 1990-09-13 1993-07-14 Beecham Group p.l.c. Indole ureas as 5 ht receptor antagonist
EP0656003A1 (en) * 1992-08-20 1995-06-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5ht2c and 5ht2b antagonists
GB9306460D0 (en) * 1993-03-29 1993-05-19 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9313913D0 (en) * 1993-07-06 1993-08-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
HU223601B1 (hu) * 1995-02-02 2004-10-28 Smithkline Beecham P.L.C. 5-HT receptor antagonista indolszármazékok

Also Published As

Publication number Publication date
EA199700156A1 (ru) 1997-12-30
HUP9901115A2 (hu) 1999-07-28
AP9701036A0 (en) 1997-07-31
DE69610822D1 (de) 2000-12-07
FI973205A (fi) 1997-10-01
US6638953B2 (en) 2003-10-28
SI0808312T1 (no) 2001-02-28
DK0808312T3 (da) 2001-02-12
BG101806A (en) 1998-04-30
HK1003883A1 (en) 1998-11-13
SK103897A3 (en) 1998-02-04
PT808312E (pt) 2001-03-30
ES2151652T3 (es) 2001-01-01
EP0808312A1 (en) 1997-11-26
MA23792A1 (fr) 1996-10-01
IL116998A0 (en) 1996-09-12
GR3035075T3 (en) 2001-03-30
EA000304B1 (ru) 1999-04-29
IL116998A (en) 2001-08-08
NO973543D0 (no) 1997-08-01
US6235758B1 (en) 2001-05-22
CZ294097B6 (cs) 2004-10-13
HUP9901115A3 (en) 2000-02-28
WO1996023783A1 (en) 1996-08-08
US20030105139A1 (en) 2003-06-05
KR19980701879A (ko) 1998-06-25
US5990133A (en) 1999-11-23
EP0808312B1 (en) 2000-11-02
JPH10513442A (ja) 1998-12-22
PL321706A1 (en) 1997-12-22
RO115522B1 (ro) 2000-03-30
AU4664696A (en) 1996-08-21
CZ244597A3 (cs) 1998-09-16
PL184490B1 (pl) 2002-11-29
TR199700749T1 (xx) 1998-02-21
HU223601B1 (hu) 2004-10-28
CN1179156A (zh) 1998-04-15
MY132229A (en) 2007-09-28
DE69610822T2 (de) 2001-06-07
NZ301265A (en) 1998-12-23
NO973543L (no) 1997-10-01
OA10502A (en) 2002-04-12
CA2212061A1 (en) 1996-08-08
ATE197300T1 (de) 2000-11-15
FI973205A0 (fi) 1997-08-01
AU699727B2 (en) 1998-12-10
CN1151147C (zh) 2004-05-26
AP657A (en) 1998-08-06
AR002705A1 (es) 1998-04-29
BR9607016A (pt) 1997-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO313520B1 (no) Indolderivater som 5-HT-reseptor-agonister, fremgangsmåte ved fremstilling derav og farmasöytiske preparater inneholdende dem
EP1140903B1 (en) Aromatic amides
US8044090B2 (en) N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
TWI628176B (zh) 蛋白質激酶抑制劑
AU734841B2 (en) Aryl and heteroaryl substituted fused pyrrole antiinflammatory agents
US7504401B2 (en) Anti-cancer agents and uses thereof
WO2003051366A2 (en) 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
CA2332957A1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)pyrazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2470214A1 (en) 3-(phenyl-alkoxy)-5-(phenyl)-pyridine derivatives and related compounds as kinase inhibitors for the treatment of cancer
AU2003267000B2 (en) 2-thio-substituted imidazole derivatives and their use in pharmaceutics
MXPA97005992A (en) Indol derivatives as receptor antagonists5
EP1859798A1 (en) N-(2-arylethyl) benzylamines as antagonists of the 5-ht6 receptor