PT808312E - Derivados de indolo antagonistas do receptor 5-ht - Google Patents

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PT808312E
PT808312E PT96902259T PT96902259T PT808312E PT 808312 E PT808312 E PT 808312E PT 96902259 T PT96902259 T PT 96902259T PT 96902259 T PT96902259 T PT 96902259T PT 808312 E PT808312 E PT 808312E
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trifluoromethylindoline
phenylcarbamoyl
pyridyl
pyrid
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Ian Thomson Forbes
Laramie Mary Gaster
Paul A Wyman
Keith R Mulholland
David T Davies
David M Duckworth
Graham E Jones
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Smithkline Beecham Plc
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Description

85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT
DESCRICÀO “Derivados de indolo antagonistas do receptor 5-HT”
Este invento refere-se a compostos que possuem actividade farmacológica, a processos para a sua preparação, a composições que os contêm e à sua utilização no tratamento de desordens do SNC.
Em WO 94/04533 (SmithKline Beecham plc) descrevem-se derivados de indolo e indolina, os quais se encontram descritos como possuindo actividade antagonista do receptor 5HT?C. Uma classe de compostos estruturalmente distinta foi agora verificada, a qual se verificou apresentar actividade antagonista do receptor 5HT2C. Alguns compostos do invento também exibem actividade antagonista de 5HT2B. Verifica-se que os antagonistas do receptor 5HT2C/2B apresentam utilização potencial no tratamento de desordens do SNC tais como ansiedade, depressão, epilepsia, desordens obsessivo-compulsivas, enxaqueca, doença de Alzheimer, desordens do sono, desordens do apetite como a anorexia e a bulimia, ataques de pânico, síndrome de abstinência no abuso de drogas como a cocaína, o etanol, a nicotina e as benzodiazepinas, esquizofrenia, e também de desordens associadas com trauma medular e/ou lesão cefálica como a hidrocefalia. Também se espera que os compostos do invento apresentem utilidade no tratamento de certas desordens gastro-intestinais como IBS, bem como de doenças microvasculares como o edema macular e a retinopatia. O presente invento proporciona por conseguinte, num primeiro aspecto, um composto de fórmula (I) ou um seu sal:
em que: P1 e P2 são independentemente fenilo, anéis heterocíclicos monocíclicos ou bicíclicos parcialmente saturados ou aromáticos contendo até três hetero-átomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre;
85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 2
A é uma ligação, uma cadeia de 1 a 5 átomos facultativamente substituída por alquilo C,^ ou A é um fenilo facultativamente substituído, ou um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos facultativamente substituído contendo até três hetero-átomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre; os grupos R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C,.6 facultativamente substituído por NRI2R13, alcenilo C2.6, alcinilo C,.6, alquiltio C,.6) cíano, nitro, halogéneo,
CH,OR14, C02R14 ou OR14 onde p é 1 ou 2 e R12, R13 e R'4 são independentemente hidrogénio, alquilo C,.6, arilo facultativamente substituído ou arilalquilo C,.6 facultativamente substituído; nem são independentemente 0, 1 ou 2; R3 é hidrogénio ou alquilo C,.6; R4 é um grupo de fórmula (i): (CFÍR’0), Nl W ^R*
,7 (i) na qual: X e Y são ambos azoto, um é azoto e o outro é carbono ou um grupo CR5, ou um é um grupo CR5 e o outro é carbono ou um grupo CR3; os grupos R\ R6, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, alquilo C,.6 facultativamente substituído por um ou mais átomos de flúor, alcenilo C2.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo CM-alcoxi C|_6, alcinilo C2_6, cicloalquiloxi C3.6, cicloalquilo C3_6-alquilo C,.6, alquiltio C,^, cicloalquiltio C3.6, cicloalquilo C3.6-alquiltio C,.6, alcoxi C,_6, hidroxi, halogéneo, nitro, OCF3, SCF3, S02CF3, SO,F, formilo, alcanoílo C2.6, ciano, fenilo ou tienilo facultativamente substituído, NRI2R13, CONRl2R13 ou C02R14 onde R12, R13 e R14 são tal como definidos para R1; ou R6 e R7 constituem parte de um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 elementos facultativamente substituído; R9 e R10 são independentemente hidrogénio ou alquilo C,.6.
Os grupos alquilo C,.*, quer isolados quer como parte de um outro grupo, podem ter cadeia linear ou ser ramificados. 85 763 ΕΡ Ο 808 312 /ΡΤ
De forma adequada A é uma ligação ou uma cadeia de 1 a 5 átomos facultativamente substituída por alquilo C,_6. Exemplos das referidas cadeias incluem (CH,)PX ou X(CH2)p onde p é 1 a 4 e X é CO, O, S(0)x onde x é 0 a 2, ou A é NR, CONR, NRCO, NRCONR, CO, CH(OH), alquilo C,_6, CH=CH, CH=CF, CF=CF, O, S(0)x onde x é 1 ou 2, NR, ou NRSO, onde R é hidrogénio ou alquilo C,.ft. Preferencialmente A é uma ligação ou um grupo CH20, OCH,, ou O.
De forma adequada A é um grupo fenilo facultativamente substituído ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos opcionalmente substituído, contendo até três heteroátomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre. Preferencialmente A é tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirimidilo ou pirazinilo. O mais preferencialmente A é tiazolilo. Substimintes facultativos quando A é um fenilo ou um grupo heterocíclico incluem aqueles grupos R‘ e R2 enunciados acima. A porção ureia pode ser fixada a um átomo carbono ou a qualquer átomo de azoto disponível do anel P2, sendo preferencialmente fixada a um átomo de carbono. Porções adequadas quando os anéis P1 e P2 são anéis heterocíclicos aromáticos de 5 elementos incluem isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo e triazolilo. Porções adequadas quando os anéis P1 e P2 são anéis heterocíclicos aromáticos de 6 elementos incluem, por exemplo, piridilo, pirimidilo ou pirazinilo. Substituintes facultativos para os grupos P1 e P2 incluem aqueles grupos R1 e R2 enunciados acima.
Quando A é uma ligação, P' é preferencialmente fenilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo ou piridazinilo, preferencialmente fenilo ou piridilo, em particular 3-piridilo.
Quando A é uma cadeia de 1 a 5 átomos, P1 é preferencialmente fenilo ou piridilo e P2 é preferencialmente fenilo ou piridilo, em particular 3-piridilo.
Quando A é um grupo fenilo facultativamente substituído ou um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 elementos facultativamente substituído, P1 é preferencialmente fenilo ou piridilo e P2 é preferencialmente fenilo ou piridilo, em particular 3-piridilo.
Preferencialmente R1 é hidrogénio ou metilo.
Preferencialmente R2 é hidrogénio, halogéneo, metilo, CF3 ou OCF3.
Preferencialmente R3 é hidrogénio.
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 4
Adequadamente R4 é um grupo de fórmula (i). Preferencialmente X e Y constituem parte de um anel fenilo, quer isto dizer, que um de X ou Y é carbono e que o outro é um grupo CH ou que ambos X e Y são grupos CH. iMais preferencialmente, R4 é um grupo de fórmula (A): \
Rs R7 (A) na qual R6 e R7 são tal como definidos na fórmula (i).
De forma adequada os grupos R6 e R' são independentemente hidrogénio, alquilo C,.6 facultativamente substituído por um ou mais átomos de flúor, por exemplo CF3 ou C2F5, alcenilo C2.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3.6-alcoxi CU6, alcinilo C2.6, cicloalquiloxi C3.6, cicloalquilo C3.6-alquilo C,.6, alquiltio C,.(„ cicloalquiltio C3.6, cicloalquilo C3.6-alquiltio C,^, alcoxi C,.6> hidroxi, halogéneo, nitro, CF3, C2F5, OCF3, SCF3, SO,CF3, SO,F, formilo, alcanoílo C2.6, ciano, fenilo ou tienilo facultativamente substituído, NRI2R‘\ CONRl2R13 ou C02R14 onde R12, R13 e R14 são tal como definidos para R1; ou R6 e R7 constituem parte de um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 elementos facultativamente substituído. Exemplos dos referidos anéis incluem anéis ciclopentano e di-hidrofurano.
Preferencialmente, R6 é trifluorometilo ou halogéneo e R7 é alcoxi C,^, em particular metoxi, alquiltio C,.6, em particular metiltio ou alquilo CN6, em particular metilo.
Adequadamente, nem são independentemente 0, 1 ou 2. Preferencialmente nem são ambos 1.
Compostos particulares do invento incluem: l-[(3-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(4-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindoíina, l-[(3-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[(3-piridil)-4-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(4-piridil)-4-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(2-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[4-metil-3-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina,
85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 5
l-[3-fluoro-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-fluoro-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifIuorometilindolina, l-(5-fenilpirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina. l-(5-fenilpirid-3-il carbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[5-(3-piridil)-pirid-3-il carbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(4-trifluorometilfenil)-pirid-3-il carbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina,' l-[5-(4-metilfenil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(2-tienil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(3-tienil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(2-pirrolil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(4-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-(3-piridil)-tiazol-4-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-(2-piridil)-tien-5-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-(3-fluoro-5-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 1-(5-(2,6-difluorofenil)-3-piridilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 6-cloro-5-metil-l-(4-metil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)indolina, l-(4-metil-3-(pirid-3-il)-femlcarbamoíl)-5-tiometil-6-trifluorometilindolina, l-(3-fluoro-5-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)-5-tiometil-6-trifluorometilindolina, l-(4-cloro-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5-metoxi-1 -(5-metil-( 1,2-4-oxadiazol-3-il)-fenilcarbamoíl)-6-trifluorometilindolina, l-[4-metil-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-bromo-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluoromeiilindolina, l-[4-t-butil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[4-metoxi-3-(pirid-3-il)-femlcarbamoíl]-5-metoxi-6-tnfluorometilindolina, l-[5-fluoro-4-metoxi-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-bromo-4-metil-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(4-isoquinolil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(4-metil-3-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[6-(3-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(2-furil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-(pirazinil)-tiazol-4-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(5-pirimidil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l - [5 -etil-3 -(pirid-3 -il)-fenilcarbamoí l]-5 -metoxi-6-trifluorometilindolina, 5- metoxi-l-[5-fenil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, 6- cloro-5-metil-l-[4-metil-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]indolina,
85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 6
l-[3-(pirid-3-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-3-ilaminocarboml)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-4-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[4-(pirid-3-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, I-[4-(pirid-4-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[3-(3-piridilcarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-3-ilamino-sulfonil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-ilmetiloxi)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-4-ilmetiloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-1 -[4-(pirid-4-ilmetilamino carbonil)-femlcarbamoíl]indolina, /raT«-5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-etenil-(4-piridil)]-fenilcarbamoíl}indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-etil-(4-piridil)]-fenilcarbamoíl}indolina, 1 -(1 -(4-piridil)-5-indolilcarbamoí])-5-metoxi-6-tTÍfluorometilindolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-iltiometil)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-ilsulfonilmetil)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-triíluorometil-l-[4-(piridin-4-ilmetiltio)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[(6-fenoxi)-3-piridilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[2-(piridin-3-iloxi)-piridin-4-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(2-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(6-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]mdolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iltio)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[4-(pirid-3-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[3-(pirid-4-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[4-(pirid-2-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, l-(l-(3-piridilmetil)-5-indolilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-(l-(4-piridilmetil)-5-indolilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 1-(1-(3-piridil)-5-indoIiIcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometiIindolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-1 - {3-[2-(3-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl} indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-(4-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl}indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l'{4-[2-(3-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl}indolina, l-[4-fluoro-3-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-fluoro-5-(pirimidin-5-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[4-cloro-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2,3-di-hidro-7-(pirid-3-il)-benzofuran-5-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometiImdolma, 85 763 ΕΡ Ο 808 312/ΡΤ 7
5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(2-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(4-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos adicionais preferidos são aqueles dos exemplos 83-177 e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos de fórmula (I) podem formar sais de adição de ácido com ácidos, tais como ácidos farmaceuticamente aceitáveis convencionais, por exemplo maleico, clorídrico, bromídrico, fosfórico, acético, fumárico, salicílico, cítrico, láctico, mandélico, tartárico e metanossulfónico. Os sais preferidos são os sais mesilato.
Os compostos de fórmula (I) também podem formar N-óxidos ou solvatos tais como hidratos, e o invento também abrange estas formas. Quando aqui referido, compreende-se que o termo “composto de fórmula (1)” também inclui estas formas.
Certos compostos de fórmula (I) são capazes de ocorrer sob formas estereo-isoméricas incluindo enantiómeros e o invento abrange cada uma destas formas estereo-isoméricas e as suas misturas incluindo racematos. As diferentes formas estereo-isoméricas podem ser separadas umas das outras pelos métodos habituais, ou um dado isómero pode ser obtido por síntese estereo-específica ou assimétrica. O invento também abrange quaisquer formas tautoméricas e suas misturas. O presente invento também fornece um processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende: (a) o acoplamento de um composto de fórmula (II):
R* (Π) com um composto de fórmula (ΙΠ): D-R4' (III) 8 85 763 ΕΡ Ο 808312/PT em que A, P1 e P2 são tal como definidos na fórmula (I), C e D contêm o grupo ou os grupos funcionais apropriados necessários para a formação da porção -NR3 CO quando acoplados, as variáveis R1, R2 , R3 e R4 são respectivamente R1, R2, R3 e R4, tal como definidos na fórmula (I), ou grupos neles convertíveis, e em seguida facultativamente e quando necessário e em qualquer ordem apropriada, conversão de qualquer um de Rr, R2-, R3’ e R4’, quando outro que não R1, R2, R3 e R4, respectivamente em R1, R2, RJ e R4, interconvertendo R1, R2, R3 e R4 e formando um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou (b) o acoplamento de um composto de fórmula (IV):
(IV) com um composto de fórmula (V):
(V) em que P1, P2, R1, R2, R3’ e R4’ são tal como definidos acima, e E e G contêm o grupo ou os grupos funcionais apropriados necessários para a formação da porção A quando acoplados, e em seguida facultativamente e conforme necessário e em qualquer ordem apropriada, conversão de qualquer um de R1, R2, R3 e R4, quando outro que não R‘, R2, R3 e R4, respectivamente em R1, R2, R3 e R4, interconvertendo R1, R2, R3 e R4 e formando um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Exemplos adequados de grupos C e D incluem: (i) C é -N=C=0 e D é hidrogénio, (ii) C é -NR3’COL e D é hidrogénio, (iii) C é -NHR3' e D é COL, ou
85 763 ΕΡ Ο 808312/PT (iv) C é halogéneo e D é -CONHR3', em que R3 é tal como definido acima e L é um grupo que se despede. Exemplos de grupos que se despedem L adequados incluem halogéneo tal como cloro, bromo, imidazolo, fenoxi ou feniltio facultativamente substituído, por exemplo, com halogéneo.
Exemplos adequados de um grupo Rr, os quais são convertíveis em R2, incluem alcoxicarbonilo e benziloxi ou para-metoxibenziloxi, os quais são convertidos no grupo onde R2 é hidroxi utilizando condições convencionais.
As interconversões de R1, R2 e R3 são levadas a cabo por processos convencionais. Por exemplo, o halo R1 pode ser introduzido por halogenação selectiva do anel P1 utilizando condições convencionais. Deverá ser considerado que poderá ser necessário proteger qualquer uma das variáveis hidrogénio R1 a R3 as quais não necessitem ser interconvertidas.
Grupos protectores adequados e métodos para a sua fixação e remoção são convencionais na arte da química orgânica, tais como aqueles descritos em Greene T. W., “Protective groups in organic synthesis”, Nova Iorque, Wiley (1981).
Os compostos de fórmula (II) e (III) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos ou análogos dos métodos conhecidos, por exemplo utilizando os processos descritos em WO 95/01976. Os compostos de fórmula (II) nos quais C é NH2, N02 ou C02H podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII): qr_i^T R 0-0-c Lz (VI) R (VII) nas quais R1, R2, P1 e P2 são tal como definidos na fórmula (II) e T e Q contêm os grupos funcionais necessários para formar o grupo A. Por exemplo: a) quando A é uma ligação, um de T e Q é B(OH)2 ou Sn(Bu)3 e o outro é halogéneo ou OTf (ver, por exemplo, Adv. Het. Chem. 1995, 62, 306);
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ΕΡ Ο 808 312/PT 10 b) quando A é uma ligação, um de T e Q é um cloreto ácido e o outro é amino, ou um de T e Q é hidroxi e o outro é cloro ou clorometilo; ou c) quando A é um anel heterocíclico, um de T e Q é um grupo tioamida e o outro é
BrCH,C=0.
Os compostos de fórmula (III) podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos ou análogos dos métodos conhecidos, por exemplo: a) a partir da anilina apropriada por meio da formação de indolo (vias de Nordlander [JOC, 1981, 778] ou de Sundberg \JOC, 1984, 249]), seguida pela redução do anel indolo utilizando cianoboro-hidreto de sódio. Deverá ser considerado que em certos casos será formada uma mistura de indolo, a qual poderá ser separada neste estádio ou num estádio mais tardio; b) a partir do orfo-metilnitrobenzeno adequado por meio da formação de indolo (processo de Leimgruber, Org. Syn. Coll., vol. VII, pág. 34), seguida pela redução do anel indolo; c) por substimição aromática de um precursor de indolo/indolina adequadamente protegido, por exemplo alquiltio, podem ser introduzidos grupos por tiocianação do anel indolina seguida por hidrólise e alquilaçào; ou d) a partir do nitrobenzeno apropriado por meio da formação de indolo por substituição nucleofílica aromática (J. Med. Chem. 1990, 2089), seguida por redução do indolo utilizando NaCNBH3.
Novos intermediários de fórmula (ΙΠ) também fazem parte do invento.
Exemplos adequados de reacções de compostos de fórmulas (IV) e (V) são aqueles onde E e G são iguais respectivamente a T e Q nos compostos de fórmulas (VI) e (VII) acima. Os compostos de fórmula (IV) encontram-se disponíveis comercialmente ou podem ser preparados utilizando processos padronizados. Os compostos de fórmula (V) podem ser preparados utilizando processos padronizados tais como aqueles delineados em WO 94/04533 ou WO 95/01976.
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Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser preparados de forma convencional por reacção com o ácido ou o derivado ácido apropriado. Os N-óxidos podem ser formados de forma convencional por reacção com peróxido de hidrogénio ou ácidos percarboxílicos.
Os compostos de fórmula (I) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis exibem actividade antagonista do receptor 5HT:B/2C e verifica-se que apresentam utilização potencial no tratamento ou profilaxia de desordens do SNC tais como ansiedade, depressão, epilepsia, desordens obsessivo-compulsivas, enxaqueca, doença de Alzheimer, desordens do sono, desordens do apetite como a anorexia e a bulimia, ataques de pânico, síndrome de abstinência no abuso de drogas como a cocaína, o etanol, a nicotina e as benzodiazepinas, esquizofrenia, e também de desordens associadas com trauma medular e/ou lesão cefálica como a hidrocefalia. Também se espera que os compostos do invento apresentem utilidade no tratamento de certas desordens gastro-intestinais como IBS, bem como de doenças microvasculares como o edema macular e a retinopatia.
Assim, o invento também fornece um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como uma substância terapêutica, em particular no tratamento ou profilaxia das desordens anteriores. O invento fornece adicionalmente um método de tratamento ou profilaxia das desordens anteriores, em mamíferos incluindo humanos, o qual compreende a administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num outro aspecto, o invento fornece a utilização de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável na produção de um medicamento para o tratamento ou profilaxia das desordens acima. O presente invento também fornece uma composição farmacêutica, a qual compreende um composto de fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um portador farmaceuticamente aceitável.
Uma composição farmacêutica do invento, a qual pode ser preparada por mistura, adequadamente à temperatura ambiente e à pressão atmosférica, encontra-se geralmente adaptada para administração oral, parentérica ou rectal e, como tal, pode encontrar-se sob a forma de comprimidos, cápsulas, preparações líquidas orais, pós, grânulos, pastilhas, pós
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reconstituíveis, soluções ou suspensões para injecção ou infusão ou supositórios. As composições administráveis oralmente são geralmente preferidas.
Os comprimidos e as cápsulas para administração oral podem encontrar-se sob forma de dosagem unitária, e podem conter excipientes convencionais, tais como agentes de ligação, de enchimento, lubrificantes para compactação, desintegradores e agentes molhantes aceitáveis. Os comprimidos podem ser revestidos de acordo com métodos bem conhecidos na prática farmacêutica normal.
As preparações líquidas orais podem encontrar-se, por exemplo, sob a forma de suspensões, soluções, emulsões, xaropes ou elixires, aquosos ou oleosos, ou podem encontrar-se sob a forma de um produto seco para reconstituição antes da utilização com água ou outro veículo adequado. As referidas preparações líquidas podem conter aditivos convencionais tais como agentes suspensores, agentes emulsionantes, veículos não-aquosos (os quais podem incluir óleos comestíveis), conservantes e, se desejado, aromatizantes ou corantes convencionais.
Para administração parentérica, são preparadas formas de dosagem unitária fluidas utilizando um composto do invento ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um veículo estéril. O composto, dependendo do veículo e da concentração utilizados, pode ser quer suspenso quer dissolvido no veículo. Na preparação de soluções, o composto pode ser dissolvido para injecção e esterilizado por filtração antes de ser colocado dentro de um frasco ou ampola adequados e selado. De modo vantajoso, adjuvantes tais como um anestésico local, conservantes e agentes de tamponamento são dissolvidos no veículo. Para aumentar a estabilidade, a composição pode ser congelada depois de colocada dentro do frasco e a água pode ser removida sob vácuo. As suspensões parentéticas são preparadas substancialmente da mesma maneira, excepto por o composto ser suspenso no veículo em vez de ser dissolvido, e por a esterilização não poder ser executada por filtração. O composto pode ser esterilizado por exposição a óxido de etileno antes da suspensão num veículo estéril. Vantajosamente, é incluído um agente tensioactivo ou molhante na composição a fim de facilitar a distribuição uniforme do composto. A composição pode conter de 0,1% a 99% em peso, preferencialmente de 10 a 60% em peso, do material activo, dependendo do método de administração. A dose do composto utilizada no tratamento das desordens anteriormente mencionadas variará da forma habitual com a gravidade das desordens, o peso do paciente, e
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ΕΡ Ο 808 312/PT 13 outros factores semelhantes. No entanto, como um guia geral, doses unitárias adequadas podem ser de 0,05 a 1000 mg, mais adequadamente de 0,05 a 20,0 mg, por exemplo de 0,2 a 5 mg; e as referidas doses unitárias podem ser administradas mais do que uma vez ao dia, por exemplo duas ou três vezes ao dia, de modo que a dosagem diária total se situe dentro da gama de cerca de 0,5 a 100 mg; e a referida terapia pode prolongar-se durante um certo número de semanas ou meses.
Quando administrados de acordo com o invento, não são esperados quaisquer efeitos toxicológicos inaceitáveis com os compostos do invento.
As Descrições e os Exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos do invento.
Descrição 1 6-Trifluorometilindolina (Ό11 6-Trifhiorometilindolina (l) (5,27 g, 28,5 mmol) em ácido acético glacial (50 ml) foi tratada com cianoboro-hidreto de sódio (3,60 g, 57,0 mmol) porção a porção à temperatura ambiente com agitação. Após 3 h à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi diluída com água (100 ml) e tomada básica com NaOH aquoso a 40% com arrefecimento. A mistura foi de seguida extractada com diclorometano (3x150 ml) e os extractos combinados foram secos (Na^SO,,) e evaporados a fim de originar o composto do título (4,83 g, 91%) sob a forma de um sólido castanho. Ή NMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t, J=8), 3,62 (2H, t, J=8), 6,80 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8), 7,15 (1H, d, J=8). (1) A. N. Tischler e T. J. Lanza, Tet. Lett. 1986, 26, 1653.
Descrição 2 5-Tiocianato-6-trifluorometilindolina (Ό2Ί
Umà mistura de 6-trifluorometilindolina (Dl) (9,7 g, 52 mmol) e tiocianato de potássio (10,09 g, 104 mmol) em metanol (200 ml) foi tratada com uma solução de bromo (2,82 ml, 55 mmol) em metanol (35 ml) gota a gota durante 0,5 h a -5,0°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante toda a noite, sendo de seguida evaporada até à secura. O resíduo foi submetido a partição entre K2C03 aquoso (100 ml) e diclorometano (3x100 ml). Os extractos combinados foram secos (Na,S04) e evaporados, e o resíduo foi submetido a cromatografia em sílica utilizando
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ΕΡ Ο 808 312/PT acetato de etilo a 2-30%/éter de petróleo como eluente a fim de produzir o composto do título (9,1 g, 72%) sob a forma de um sólido amarelo. 'H NMR (CDClj) δ: 3,12 (2H, t, J=8), 3,72 (3H, t, J=8), 4,23 (1H, br s), 6,89 (1H, s), 7,50 (lH,s).
Descrição 3
Dissulfureto de dir5-(6-trifluorometilindolinilol1 (D3~) O tiocianato (D2) (28,5 g, 0,116 mmol) em dioxano (200 ml) e água (100 ml) foi tratado com amónia aquosa (880, 200 ml) a 90°C durante 1 h. A mistura foi arrefecida e evaporada a fim de originar um resíduo, o qual foi submetido a partição entre água (300 ml) e diclorometano (4x300 ml). Os extractos combinados foram secos (Na^SOJ e evaporados a fim de produzir o composto do título (25,5g, 100%) sob a forma de um sólido amarelo. 'H NMR (CDC13) δ: 3,03 (2H, t, J=8), 3,67 (2H, t, J=8), 4,00 (1H, br s), 6,80 (1H, s), 7,49 (1H, s).
Descricão 4
Dissulfureto de dif5-(l-acetil-6-trifluorometilindolinik01 (D4) O dissulfureto (D3) (26 g, 0,119 mmol) em diclorometano (300 ml) e trietilamina (47,3 ml, 0,339 mol) foi tratado, gota a gota, com uma solução de anidrido acético (22,5 ml, 0,238 mol) em diclorometano (50 ml) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, agitada durante 1 h, sendo de seguida vertida para HC1 aquoso 2,5 M (400 ml). A camada orgânica foi separada e a aquosa foi adicionalmente extractada com diclorometano (200 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na^SOJ e evaporados a fim de produzir o composto do título (29,1 g, 94%) sob a forma de um sólido amarelo. ‘H NMR (CDClj) δ: 2,22 (3H, s), 3,21 (2H, t), 4,10 (2H, t), 7,68 (1H, s), 8,47 (1H, s).
Descricão 5 l-Acetil-5-mercapto-6-trifluorometilindolina (Ό5)
Uma mistura do dissulfureto de di-acetilo (D4) (28,5 g, 54,8 mmol), trifenilfosfina (20,85 g, 79,5 mmol) e HC1 aquoso conc. (1 ml) em dioxano (300 ml) e água (75 ml) foi aquecida ao refluxo durante 1,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida e evaporada até um resíduo, o qual foi submetido a partição entre diclorometano (300 ml) e NaOH aquoso a 1% (300 ml). A fase orgânica foi adicionalmente extractada com NaOH aquoso a 1% (200 ml), e as fracções aquosas combinadas foram cuidadosamente acidificadas e extractadas com
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ΕΡ Ο 808 312/PT 15 diclorometano (3x300 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (NajSOJ e evaporados a fim de produzir o composto do título (26 g, 91%) sob a forma de um sólido amarelo. Ή NMR (CDClj) Ô: 2,24 (3H, s), 3,20 (2H, t), 3,68 (1H, m), 4,11 (2H, t), 7,22 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Descrição 6 l-Acetil-5-metiltio-6-trifluorometilindolina (D6)
Uma mistura do tiol (D5) (26 g, 99 mmol), K:C03 anidro (15,12 g, 109 mmol) e iodometano (18,6 ml, 300 mmol) em DMF seca (100 ml) foi aquecida até 80°C durante 1 h. A mistura reaccional foi arrefecida, evaporada in vacuo e submetida a partição entre água (200 ml) e diclorometano (3x200 ml). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (400 ml), secas (Na^SOJ e evaporadas a fim de produzir o composto do título (26,3 g, 97%) sob a forma de um óleo amarelo. Ή NMR (CDC13) δ: 2,22 (3H, s), 2,49 (3H, s), 3,24 (2H, t, J=8), 4,12 (2H, t, J=8), 7,23 (1H, s), 8,51 (1H, s).
Descrição 7 5-Metiltio-6-trifluorometilindolina (D71 - Método (a) A acetilindolina (D6) (26,3 g, 95 mmol) foi tratada com NaOH (30 g, 750 ml) em água (150 ml) e etanol (200 ml) ao refluxo durante 1,5 h. A mistura reaccional foi arrefecida, diluída com água (200 ml) e a maior parte do etanol foi evaporado in vacuo. A mistura restante foi extractada com diclorometano (3x200 ml), e os extractos combinados foram secos (Na^SO.,) e evaporados a fim de produzir 0 composto do título (21,9 g, 99%) sob a forma de um óleo amarelo. Ή NMR (CDCI3) δ: 2,41 (3H, s), 3,07 (2H, t), 3,63 (2H, t), 3,90 (1H, br s), 6,88 (1H, s), 7,30 (1H, s). Método (b)
Uma solução agitada de tiocianato de potássio (38,6 g, 0,39 mol) em metanol (470 ml) a -2°C sob árgon foi tratada gota a gota ao longo de 10 minutos com bromo (10,3 ml, 0,195 mol) originando um precipitado amarelo. A mistura reaccional foi agitada a 0°C durante mais 15 minutos, sendo de seguida tratada com uma solução de 6-trifluorometilindolina (Dl) (33,2 g, 0,177 mol) em metanol (320 ml), e deixada aquecer até
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ΕΡ Ο 808 312/PT à temperatura ambiente e agitada durante 4 h. Uma solução de hidróxido de potássio (49,5 g, 0,88 mol) em água (300 ml) foi adicionada numa única porção, ocasionando o aumento da temperatura para 43°C e a produção de uma solução castanha. A mistura foi agitada a 43-45°C durante 25 minutos, sendo de seguida arrefecida até 12°C e tratada com iodometano (10,9 ml, 0,177 mol). A mistura resultante foi deixada aquecer até à temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h, sendo de seguida concentrada in vácuo até um volume de aprox. 350 ml. A mistura aquosa residual foi extractada com diclorometano (2x400 ml), e o extracto combinado foi seco (Na2S04) e concentrado in vacuo para originar um óleo castanho (43 g), o qual foi submetido a cromatografía em gel de sílica eluindo com diclorometano a fim de produzir o composto do título (D7) sob a forma de um sólido castanho claro (25,3 g, 61%) com propriedades espectrais idênticas àquelas descritas acima.
Descrição 8 1 -Metoxi-4-nitro-2-tri.fluorometilbenzeno (D8~) Sódio (11,78 g, 0,512 mol) foi dissolvido em metanol seco (1 1), e à solução resultante foi adicionada uma solução de l-cloro-4-nitro-2-trifluorometil-benzeno (96,22 g, 0,427 mol) em metanol (100 ml). A mistura reaccional foi colocada ao refluxo durante 3 h, sendo de seguida arrefecida e evaporado in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre água (500 ml) e diclorometano (3x400 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na2S04) e evaporados a fim de produzir o composto do título (93,76 g, 99%) sob a forma de um sólido branco. Ή NMR (CDClj) Ô: 4,05 (3H, s), 7,12 (1H, d), 8,45 (1H, dd), 8,52 (1H, d).
Descrição 9 (5-Metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfeniDacetonitrilo (D91
Uma mistura de l-metoxi-4-nitro-2-trifluorometilbenzeno (D8) (93 g, 0,421 mol) e 4-clorofenoxi-acetonitrilo (77,55 g, 0,463 mol) em DMF seca (500 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 0,75 h a uma solução agitada de KO‘Bu (103,85 g, 0,927 mol) em DMF seca (400 ml) a -10°C. Depois da adição concluída, a solução púrpura resultante foi mantida a -10°C durante 1 h, sendo de seguida vertida para uma mistura de gelo/água (1,5 1) e HC1 aquoso 5M (1,5 1). A mistura resultante foi extractada com diclorometano (3x1 1). Os extractos combinados foram lavados com água (3 l), secos (Na^SOJ e evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografía em sílica utilizando acetato de etilo a 10-40%/éter de petróleo como eluente para originar o produto em bruto, o qual foi
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ΕΡ Ο 808 312 /PT recristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo a fim de produzir o composto do título (85,13 g, 78%) sob a forma de um sólido branco. P.f. 103-104°C. 'H NMR (CDC13) δ: 4,10 (3H, s), 4,37 (2H, s), 7,34 (1H, s), 8,53 (1H, s).
Descrição 10 5-Metoxi-6-trifluorometilindolo (D 10) (5-Metoxi-2-nitro-4-trifluorometilfenil)acetomtrilo (D9) (85 g, 0,327 mol) em etanol/água (9:1, 1,6 1) e ácido acético glaciar (16 ml) foi hidrogenado sobre paládio em carbono a 10% (50 g) a 344735 Pa durante 0,5 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e evaporada in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre K2C03 aquoso (1 1) e diclorometano (2x1 1), e 0 extracto orgânico combinado foi seco (Na^SOJ e evaporado a fim de produzir 0 indolo do título (67,63g, 96%) sob a forma de um sólido cinzento. Ή NMR (CDC13) δ: 3,94 (3H, s), 6,53 (1H, m), 7,21 (1H, s), 7,32 (1H, m), 7,64 (1H, s), 8,25 (1H, br s).
Descrição 11 5-Metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) O indolo (D 10) (67,63 g, 0,315 mol) foi tratado com cianoboro-hidreto de sódio (40 g, 0,637 mol) em ácido acético glaciar (500 ml) tal como no método da Descrição 1 a fim de produzir a indolina do título (67,73 g, 99%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. Ή NMR (CDC13) δ: 3,07 (2H, t), 3,58 (2H, t), 3,67 (1H, br s), 3,83 (3H, s), 6,83 (1H, s), 6,88 (1H, s).
Descrição 12 3-(4-Piridil)anilina fD12) 3-Bromo-anilina (0,24 ml, 2,2 mmol) e carbonato de sódio (0,70 g, 6,6 mmol) foram suspensos numa mistura de 1,2-dimetoxi-etano (16 ml) e água (4 ml). A mistura reaccional foi de seguida tratada com ácido 4-piridilborónico (0,27 g, 2,2 mmol), e borbulhada com árgon. Foi em seguida adicionado tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,35 g), e a mistura foi aquecida ao refluxo sob árgon durante 24 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer, após o que foi submetida a partição entre diclorometano e água. A camada aquosa foi de seguida extractada com diclorometano. Os extractos combinados foram de seguida secos (NajSOJ e concentrados in vacuo para originar um sólido amarelo claro (0,35 g). Este
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ΕΡ Ο 808 312/PT 18 foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluindo com acetato de etilo a fim de produzir o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,15 g, 41%). Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 8,63 (dm, 2H), 7,45 (dm, 2H), 7,35 (t, 1H), 7,0 (dm, 1H), 6,91 (m, 1H), 6,75 (dm, 1H), 3,75 (b, 2H).
Descrição 13 3-(3-PiridiDanilina (D13)
Uma mistura de 3-bromopiridina (2,9 ml, 4,74 g, 30 mmol), ácido 3-aminofenilborónico (4,63 g, 30 mmol), carbonato de sódio (10 g, 90 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,9 g) em 1,2-dimetoxi-etano - água (150 ml - 50 ml) foi aquecida ao refluxo sob árgon durante 12 h. A mistura foi concentrada, sendo de seguida submetida a partição entre acetato de etilo/salmoura diluída. O extracto orgânico foi seco e evaporado originando uma goma castanha (6 g). A cromatografia em sílica eluindo com acetato de etilo a 50%/éter de petróleo a 60-80°, seguido por acetato de etilo produziu o produto sob a forma de um sólido cristalino amarelo (4,8 g, 95%). Ή NMR (200 MHz, CDC13) 3,8 (2H, 6s), 6,70 (1H, dm), 6,85 (1H, m), 6,95 (1H, m), 7,25 (1H, t), 7,35 (1H, m), 7,85 (1H, m), 8,60 (1H, dd), 8,85 (1H, d).
Descrição 14 l-(5-Bromo-pirid-3-ilcarbamoílV5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D 14)
Uma solução de azida de 5-bromo-pirid-3-ilacilo (3,16 g, 13,9 mmol) em tolueno (500 ml) foi aquecida ao refluxo sob árgon durante 1 h. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, sendo de seguida adicionada a uma solução de 5-metoxi-6-trifluoro-metilindolina (2,7 g, 12,5 mmol) em diclorometano (200 ml). A mistura foi colocada de lado no frigorífico durante 1 h; em seguida a filtração e a secagem produziram o composto do título sob a forma de um sólido branco (4,62 g, 89%), p.f. 220-222°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t, J), 3,85 (3H, S), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, S), 8,10 (1H, S), 8,35 (2H, m), 8,75 (1H, S), 8,95 (1H, S).
Descrição 15
Azida de 2-('3-PiridilVtiazolo-4-carbonilo (D151
Uma suspensão de ácido 2-(3-piridil)-tiazolo-4-carboxílico (0,824 g, 4 mmol) em diclorometano-clorofórmio (30 ml-15 ml) foi tratada com trietilamina (0,75 ml, 0,5 g, 5 mmol) e, em seguida, cloroformato de /so-butilo (0,65 ml, 0,68 g, 5 mmol). Após 1 h, a 19 85 763 ΕΡΟ 808 312/PT mistura foi evaporada até à secura e o resíduo foi suspenso em THF (30 ml), e foi adicionada uma solução de azida de sódio (0,46 g, 7 mmol) em água (10 ml). Após 1 h, a mistura foi concentrada (evaporador rotatório) e submetida a partição entre diclorometano e salmoura. O extracto orgânico foi lavado com salmoura semi-saturada, seco e evaporado. A trituração com éter de petróleo, a filtração, e a secagem in vaciio (AVISO - sem aquecimento) produziram o composto do título sob a forma de um sólido castanho (0,37 g, 40%).
Descrição 16
Azida de 2-(2-Piridil)-tiofeno-5-carbonilo (D 161
Este foi preparado com rendimento de 45% pelo mesmo método da Descrição 15.
Descrição 17 1 -(3-Fluoro-5-iodofenilcarbamoílV5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D 17)
Uma mistura de 3-fluoro-5-iodoanilina (0,47 g, 1,98 mmol) e Ι,Γ-carbonildiimidazolo (0,33 g, 2 mmol) em diclorometano (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, sendo de seguida evaporada até à secura. Ao resíduo foi adicionada dimetilformamida (DMF, 10 ml) e uma solução de 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1, 0,44 g, 2 mmol) em DMF (5 ml). A mistura foi aquecida a 80°C durante toda a noite, sendo de seguida arrefecida e vertida para água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco. O produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica e eluído com diclorometano. O produto eluído foi recristalizado a partir de diclorometano a fim de originar o composto do título (0,38 g, 40%), p.f. 221-4°C. ‘H NMR (d,, DMSO) δ: 3,27 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,27 (1H, d, J=7), 7,57 (1H, d, J=12), 7,84 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,78 (1H, s). MS (EI) m/z = 480 (M+), C17H13N202F4I requer M = 480.
Descrição 18 S-^.ó-Difluorofenillnicotinato de etilo (Dl81
Uma mistura de (2,6-difluorofenil)tributilestanho (1,18 g, 2,9 mmol), 5-bromonicotinato de etilo (0,69 g, 3 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (0,10 g) em xileno (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 h, sendo de seguida arrefecida, filtrada e evaporada. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluída com acetato de etilo a 20%/gasolina a fim de originar o composto do título (0,64 g, 84%).
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 20 Ή NMR (CDCI3) δ: 1,43 (3Η, t, J=7), 4,44 (2Η, q, J=7), 7,06 (2H, t, J=7), 7,39 (1H, quinteto, J=7), 8,42 (1H, s), 8,88 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS (API): m/z = 264 (MH"), C14HnN02F, requer Μ + 1 = 264.
Descrição 19
Hidrazida de 5-(2.6-difIuorofenil)nicotinoílo (D 19)
Uma mistura do éster (D 18, 0,64 g, 2,4 mmol) e hidrato de hidrazina a 98% (1 ml) em metanol (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante toda a noite, sendo em seguida arrefecida em gelo. O filtrado foi removido por filtração. O filtrado foi evaporado e o resíduo foi triturado com água antes da combinação com o precipitado inicial. O produto em bruto foi lavado com éter e seco in vacuo a fim de originar o composto do título (0,50 g, 84%). Ή NMR (d6 DMSO) δ: 4,60 (2H, s), 7,29 (2H, t, J=7), 7,57 (1H, quinteto, J=7), 8,28 (1H, S), 8,80 (1H, s), 9,03 (1H, s), 10,05 (1H, s). MS (API): m/z = 250 (MH"), Cl2H9N3OF2 requer Μ + 1 = 250.
Descricão 20
Azida de 5-(2.ó-difluorofenillnicotinoílo (D20) A uma suspensão da hidrazida (D 19, 0,50 g, 1,99 mmol) em ácido clorídrico concentrado (3 ml) e água (2 ml) a -5°C foi adicionada, gota a gota, uma solução de nitrito de sódio (0,14 g, 2,0 mmol) em água (2 ml). A mistura foi agitada a -5°C durante 0,5 h, sendo de seguida cuidadosamente adicionada uma solução de carbonato de potássio (2,3 g) em água (25 ml). O filtrado foi removido por filtração, lavado com água e seco in vacuo à temperatura ambiente a fim de originar o composto do título (0,48 g, 93%). Ή NMR (CDClj) δ: 7,05 (2H, t, J=7), 7,40 (1H, quinteto, J=7), 8,41 (1H, s), 8,93 (1H, s), 9,22 (1H, s). MS (API) 261 (MH"), 233 (MH"-N2).
Descricão 21 N-í3-Bromo-5-(pirid-3-illfeniDcarhamato de fenilo (D21) O composto do título foi preparado a partir de 3-bromo-5-(pirid-3-il)anilina utilizando o método da Descrição 67. ‘H NMR 250 MHz CDC13 δ: 7,1-7,9 (m, 9H), 8,6-8,7 (largo, 1H, Ar), 8,8-8,9 (largo, 1H, Ar).
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Descrição 22 N-r4-t-Butil-3-/pirid-3-infeniHcarbamato de fenilo (D22) O composto do título (0,18 g, 68%) foi preparado a partir de 4-t-butil-3-(pirid-3-il)anilina (0,175 g, 0,00077 mol) utilizando o método da Descrição 67. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,18 (9H, s), 7,02-7,65 (11H, m), 8,49-8,62 (2H, m).
Descrição 23 N-r4-Metoxi-3-(pirid-3-il)fenillcarbamato de fenilo (D23) O composto do título (0,48 g, 75%) foi preparado a partir de 4-metoxi-3-(pirid-3-il)anilina (0,40 g, 0,002 mol) utilizando o método da Descrição 67. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,80 (3H, s), 6,90-7,57 (10H, m), 7,88 (1H, dt), 8,56 (1H, dd), 8,78 (1H, d).
Descrição 24 N-rS-Fluoro^-metoxi-S-lpirid-S-iDfenillcarbamato de fenilo (D24) O composto do título (0,48 g, 79%) foi preparado a partir de 5-fluoro-4-metoxi-3-(pirid-3-il)anilina (0,40 g, 0,0018 mol) utilizando o método da Descrição 67. Ή NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 3,75 (3H, s), 7,01-7,67 (8H, m), 7,82-8,08 (2H, m), 8,64 (1H, d), 8,80 (1H, s).
Descricão 25 l-(3.5-Dibromo-4-metilfenilcarbamoíD-5-metoxi-6-trifIuorometilindolina (D25) O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 1, a partir de 3,5-dibromo-4-metilanilina (2,64 g, 10 mmol), Ι,Γ-carbonildi-imidazolo (1,64 g, lOmmol) e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) (2,2 g, 10 mmol). O produto em bruto foi recristalizado a partir de DMSO/água e lavado com metanol e éter, a fim de originar o composto do título (2,64 g, 52%), p.f. >250°C. NMR (d6-DMSO) δ: 2,43 (3H, s), 3,26 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,96 (2H, s), 8,10 (1H, s), 8,72 (1H, s). MS (API) 507 (MH', 79Br2), 509 (MH+, 79Br8'Br), 511 (MH\ 81Br2).
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Descrição 26 l-r5-Bromo-(3-piridilcarbamoiD1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D261
Azida de 5-bromo-3-piridilcarbonilo (3,7 g, 16 mmol) foi aquecida ao refluxo em tolueno seco (100 ml) durante 1 hora. Após arrefecimento a solução resultante de isocianato foi tratada com uma solução de 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) (3,5 g, 16 mmol) em diclorometano (600 ml) e agitada durante toda a noite. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo triturado com éter dietílico. A filtração e a lavagem com mais éter dietílico originaram o composto do título (D26) (5,4 g, 81%). Ή NMR (DMSO-d6) Ô: 3,30 (2H, t, J=8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,30-8,35 (1H, m), 8,71 (1H, s), 8,92 (1H, s).
Descrição 27 N-16-(Pirid-3-ir)pirid-3-illcarbamato de fenilo (D271 O composto do título foi preparado tal como no método da Descrição 67 a partir da anilina correspondente. Isto originou o composto do título (0,66 g, 100%). MS (API) encontrado m/z 292 (MH"), C,7HI3N302 requer 292.
Descrição 28 N-[3-í4-Metilpirid-3-ir)fenincarbamato de fenilo (D281 O composto do título foi preparado tal como no método da Descrição 67 a partir da anilina correspondente. Isto originou o composto do título (0,8 g, 100%). NMR (CDC13) δ: 2,29 (3H, s), 7,10-7,40 (11H, m), 8,42-8,49 (2H, m).
Descrição 29 3-(5-PirimidilVanilina (D29)
Este foi preparado a partir de 5-bromopirimidina e de ácido 3-aminofenilborónico com rendimento de 84% pelo mesmo método que para a Descrição 12. lH NMR (CDC13) 3,80 (2H, s largo), 6,80 (1H, dd), 6,90 (1H, m), 7,00 (lH,d), 7,30 (2H, m), 8,95 (2H, s), 9,20 (1H, s).
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Descrição 30 N-r3-Etil-5-fpirid-3-il)fenillcarbamato de fenilo (Ρ30Ί O composto do título (0,276 g, 0,87 mmol) foi preparado pela metodologia da Descrição 67, utilizando 3-etil-5-(pirid-3-il)-anilina, cloro formato de fenilo (0,13 ml, 0,96 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,96 mmol) em diclorometano (10 mi). 'H NMR 250 MHz CDC13 δ: 8,78 (s, 1H, Ar), 8,51 (m, 1H, Ar), 7,08-7,92 (m, 5H, Ar), 2,51 (t, 2H, CH:), 1,20 (q, 3H, Me).
Descrição 31 N-r-5-Fenil-3-(’pirid-3-il)fenil1carbamato de fenilo O composto do título (0,289 g, 100%) foi preparado pela metodologia da Descrição 67, utilizando 5-fenil-3-(pirid-3-il)-anilina (0,194 mg, 0,79 mmol), cloroformato de fenilo (0,12 ml, 0,87 mmol) e trietilamina (0,12 ml, 0,81 mmol) em DCM (10 ml). Ή NMR 250 MHz CDC13 δ: 8,92 (largo, 1H, Ar), 8,65 (d, 1H, Ar), 7,95 (d, 1H, Ar), 7,82 (s, 1H, Ar), 7,72-7,12 (m, 8H, Ar).
Descricão 32 3-(3-Nitrobenzoilaminof-piridina
Uma solução de 3-aminopiridina (2 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) foi tratada a 0°C com trietilamina (3 ml, 2,2 g, 22 mmol) e, em seguida, com uma solução de cloreto de 3-nitrobenzoílo (3,7 g, 20 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml). Após 0,5 h, a mistura reaccional foi diluída com água (400 ml) e deixada de lado no frigorífico durante 3 dias. A filtração e a secagem produziram o composto do título sob a forma de um sólido cristalino púrpura (4,82 g, 99%). 'H NMR (D6-DMSO) 7,40 (1H, m), 7,85 (1H, t, J 8 Hz), 8,20 (1H, d, J 8 Hz), 8,30-8,50 (3H, m), 8,80 (1H, s), 8,95 (1H, d, J 2 Hz).
Descricão 33 3-(3 - Aminobenzoí laminoi-piridina
Uma solução de 3-(3-nitrobenzoílamino)-piridina (2 g, 8,23 mmol) em etanol (200 ml) foi tratada com paládio a 10% em carvão (0,5 g) e hidrogenada à pressão atmosférica durante 4 h. A filtração e a evaporação produziram o produto sob a forma de um sólido branco (1,51 g, 86%).
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ΕΡ Ο 808312/PT Ή NMR (D6-DMS0) 5,40 (2Η, s largo), 6,75 (1Η, d, J 8 Hz), 7,0-7,2 (3H, m), 7,40 (1H, m), 8,15 (1H, d, J 8 Hz), 8,30 (1H, m), 8,90 (1H, d, J 2 Hz).
Descrição 34 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-0-etoxicarbonilfenilcarbamoínindolina A uma solução agitada de carbonildi-imidazolo (1,782 g, 11 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada, gota a gota, uma solução de 3-aminobenzoato de etilo (1,65 g, 10 mmol) em diclorometano (20 ml). Após l hora a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida antes de ser tratada com 5-metiltio-6-trifluorometilindolina (2,33 g, 10 mmol) e dimetilformamida (30 ml) e aquecida até 100°C. Após 1 hora a mistura reaccional foi arrefecida e foi adicionada água formando um precipitado amarelo. Este foi filtrado e seco a fim de originar o produto sob a forma de um sólido amarelo (4,19 g, 99%), p.f. 195-7°C. Ή NMR (DMSO) δ: 8,85 (1H, s), 8,2 (2H, d, J 6 Hz), 7,9 (1H, d, J 7 Hz), 7,6 (1H, d, J 7 Hz), 7,4 (2H, t, J 6 Hz), 4,3 (2H, q, J 7 Hz), 4,2 (2H, t, J 8 Hz), 3,25 (2H, t, J 8 Hz), 2,5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J 7 Hz).
Descrição 35 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-(4-etoxicarbonilfenilcarbamoír)indolina
Este foi produzido da mesma maneira que na Descrição 34 utilizando 4-aminobenzoato de etilo, a fim de originar o produto sob a forma de um sólido amarelo (3,948 g, 93%), p.f. >200°C. Ή NMR (DMSO) δ: 8,95 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J 7 Hz), 7,75 (2H, d, J 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (4H, m), 3,25 (2H, t, J 8 Hz), 2,5 (3H, s), 1,3 (3H, t, J 7 Hz).
Descrição 36 5 -Metiltio-6-trifluorometil-1 -(3 -c arboxi fenilcarbamoí Dindolina
Foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio (5M) (7,1 ml, 35,5 mmol) a uma suspensão de 5-metiltio-6-trifhiorometil-l-(3-etoxicarbonilfenilcarbamoíl)mdolina (3 g, 7,1 mmol) em etanol (30 ml) e aqueceu-se suavemente durante 2 horas. Foi, em seguida, deixada arrefecer e acidificada com ácido clorídrico aquoso (5M) formando um precipitado branco, o qual foi filtrado e seco a fim de originar o produto sob a forma de um sólido branco (2,324 g, 83%), p.f. >200°C.
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ΕΡ Ο 808 312/PT 25 'Η NMR (DMSO) δ: 12,95 (1Η, s), 8,85 (1Η, s), 8,2 (2Η, s), 7,85 (1Η, d, J 7 Hz), 7,6 (1H, d, J 7 Hz), 7,4 (2H, t, J 7 Hz), 4,2 (2H, t, J 6 Hz), 3,25 (2H, t, J 6 Hz), 2,5 (3H, s).
Descrição 37 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-(4-carboxifenilcarbarnoíl)indolina
Este foi produzido da mesma maneira que na Descrição 36 utilizando 5-metiltio-6-trifluorometil-l-(4-etoxicarbonilfenilcarbamoíl)indolina, a fim de originar o produto sob a forma de um sólido verde claro (2,455 g, 88%), p.f. >200°C. Ή NMR (DMSO) δ: 1,27 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J 7 Hz), 7,7 (2H, d, J 7 Hz), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t, J 8 Hz), 3,75 (2H, t, J 8 Hz), 2,5 (3H, s).
Descrição 38 3-ÍPirid-3-ilamino-sulfonil)-nitrobenzeno A uma solução agitada de 3-amino-piridina (2 g, 21,3 mmol) em piridina (100 ml) foi adicionado cloreto de 3-nitrobenzenossulfonilo (4,43 g, 20 mmol) e a mistura foi aquecida até 50°C durante 3 horas. Após arrefecimento, foi submetida a partição entre acetato de etilo e água, e a fase orgânica foi lavada com água (x2) e solução aquosa de cloreto de sódio semi-saturada, separada, seca e evaporada para originar um rendimento bruto de 4,96 g. Foi de seguida triturada com diclorometano e tratada com ultra-sons durante 0,25 horas antes de ser filtrada e seca a fim de originar o produto sob a forma de um sólido rosa (4,279 g, 72%). Ή NMR (DMSO) δ: 10,9 (1H, s), 8,45 (2H, d, J 7 Hz), 8,3 (2H, s), 8,15 (1H, d, J 7 Hz), 7,9 (1H, t, J 7 Hz), 7,55 (1H, d, J 7 Hz), 7,3 (1H, q, J 5 Hz).
Descrição 39 3-(Pirid-3-ilamino-sulfonil)-aminobenzeno A uma solução de 3-(pirid-3-ilamino-sulfonil)-nitrobenzeno (4,279 g, 15,3 mmol) em etanol (500 ml)/dimetiIformamida (50 ml) foi adicionado catalisador de paládio a 10% em carvão (1 g) e a mistura reaccional foi hidrogenada à pressão atmosférica durante 2 horas. A mistura reaccional foi, em seguida, filtrada através de diatomite antes de ser evaporada sob pressão reduzida a fim de originar o produto sob a forma de um sólido branco (3,749 g, 98%). Ή NMR (DMSO) Ô: 10,4 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, d, J 5 Hz), 7,5 (1H, d, J 7 Hz), 7,3 (1H, q, J 5 Hz), 7,15 (1H, t, J 7 Hz), 6,95 (1H, s), 6,8 (1H, d, J 7 Hz), 6,7 (1H, d, J 7 Hz), 5,6 (2H, s).
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ΕΡ Ο 808 312/PT 26
Descricão 40 3-O-NitrobenzoíOpiridina O composto do título (1,55 g, 25%) foi preparado utilizando o método de Langhals et al. (Liebigs Ann. Chem. 1982, 930-949), e foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 30%/éter de petróleo a 60-80°. Ή NMR (200 MHz, CDC1,) δ: 7,40-7,60 (1H, m), 7,75 (1H, t), 7,98-8,23 (2H, m). 8,50 (1H, dd), 8,59-8,70 (1H, m), 8,90 (1H, dd), 9,01 (1H, d).
Descricão 41 3-13 - Aminobenzoí Doiridina 3-(3-Nitrobenzoíl)piridina (1,55 g, 0,006 mol) foi suspensa em etanol (35 ml) e tratada porção a porção com uma solução de cloreto de estanho (II) (4,56, 0,024 mmól) em HC1 conc. (7 ml). A mistura reaccional foi agitada a 50°C durante 2 horas. Depois de ser deixada arrefecer até à temperatura ambiente, foi adicionada água (50 ml) e a mistura foi tomada básica com hidróxido de sódio aquoso a 10%, extractada para acetato de etilo, seca (Na^SOJ e evaporada in vacuo a fim de produzir o composto do título (1,14 g, 85%) sob a forma de um óleo descorado. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 3,90 (2H, s), 6,81-7,03 (1H, m), 7,03-7,20 (2H, m), 7,28 (1H, t), 7,39-7,59 (1H, m), 8,14 (1H, dd), 8,80 (1H, dd), 9,01 (1H, s).
Descricão 42 rru»5-4-í2-etenil-(4-piridil)1-nitrobenzeno (D42)
Uma solução de brometo de (4-nitrobenzil)trifenilfosfónio (32 g, 66 mmol) em etanol (100 ml) foi tratada com metóxido de sódio (3,6 g, 66 mmol). Após 0,75 h, foi adicionado piridino-4-carboxaldeído (5,04 ml, 52,8 mmol), e a mistura foi agitada durante 16 h. A mistura foi submetida a um processamento em acetato de etilo/salmoura diluída. A secagem, a evaporação e a cromatografia produziram o produto sob a forma de uma mistura igual de isómeros. A recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo originou o composto do título (isómero único) sob a forma de um sólido amarelo (2,72 g, 17%). Ή NMR (D6-DMSO) 7,50 (1H, d), 7,65 (2H, d), 7,70 (1H, d), 7,95 (2H, d), 8,30 (2H, d), 8,65 (2H, d).
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ΕΡ Ο 808 312/PT
Descrição 43 rra«s-4-r2-etenil-(4-piridilH-anilina (D43)
Uma suspensão de /rans-4-[2-etenil-(4-piridil)]-nitrobenzeno (D42) (0,5 g, 2,2 mmol) em etanol (30 ml) a 50°C foi tratada com uma solução de cloreto de estanho (Π) (1,25 g, 6,6 mmol) em ácido clorídrico concentrado (2 ml). A mistura foi mantida a 50°C durante toda a noite, sendo de seguida evaporada até à secura. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e solução aquosa de hidróxido de sódio 5M. A secagem e a evaporação produziram um sólido amarelo, o qual foi triturado com éter: éter de petróleo (1:1) originando o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (100 mg, 23%). Ή NMR (D6-DMSO) 5,50 (2H, s largo), 6,60 (2H, d), 6,85 (1H, d), 7,30-7,50 (5H, m), 8,45 (2H, d).
Descrição 44 N-Óxido de 4-nitro-2-(piridin-3-iloxi)piridina (D44)
Foi adicionado hidreto de sódio (0,27 g de uma dispersão em óleo a 80%, 9 mmol) a uma solução de 3-hidroxipiridina (0,854 g, 9 mmol) em THF (3 ml) a 0°C. A mistura foi em seguida agitada durante 1 h à temperatura ambiente, antes de ser adicionado N-óxido de 2-cloro-4-nitropiridina* (2 g, 9 mmol). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 16 h, arrefecida, vertida para água (100 ml) e extractada com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos combinados foram secos (NíuSOJ e evaporados. O resíduo foi submetido a cromatografia em sílica utilizando acetato de etilo como eluente, a fim de produzir o composto do título (1,74 g, 83%) sob a forma de um sólido. Ή NMR (250 MHz, CDC13) Ó: 7,42 (2H, m), 7,83 (1H, m), 8,00 (IH, dd, J=8 Hz, 2 Hz), 8,42 (1H, d, J 8 Hz), 8,51 (1H, m), 8,59 (1H, m). * G. C. Finger e L. D. Starr, J. Am. Chem. Soc., 81, 2674 (1959).
Descrição 45 4-Arnino-2-(piridin-3-iloxQpiridina (ΊΡ45) N-Óxido de 4-nitro-2-(piridin-3-iloxi)piridina (D44) (1 g, 4,3 mmol) em ácido acético (75 ml) foi tratado com pó de ferro (1,2 g, 21,4 mmol) à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e submetida a partição entre NaOH aq. 2M (100 ml) e diclorometano (4x100 ml). Os extractos combinados foram secos e evaporados até um sólido cristalino branco (0,75 g, 93%), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
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ΕΡ Ο 808 312/PT Ή NMR (250 ΜΗζ, CDC13) δ: 4,25 (2Η, br), 6,17 (1Η, d, J 2 Hz), 6,33 (1H, dd, J 7 Hz, 2 Hz), 7,26 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz), 7,48 (1H, m, J 8 Hz), 7,82 (1H, d, J 7 Hz), 8,42 (1H, m, J 5 Hz), 8,48 (1H, d, J 2 Hz).
Descrição 46 4- Nitro-l-(3-piridilmetiDindolo (D461 5- Nitroindolo (0,49, 3 mmol) foi tratado com hidreto de sódio (0,198 g, 6,6mmol) em dimetilformamida seca (20 ml). Após 15 min à temperatura ambiente, foi adicionado cloridrato de cloreto de 3-picolilo (0,49 g, 3 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h, sendo de seguida vertida para água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco para dar o composto do título (0,67 g, 88%), p.f. 131-4°C. Ή NMR (CDC13) δ: 5,40 (2H, s), 6,75 (1H, d, J=3), 7,2-7,4 (4H, m), 8,09 (1H, dd, J=8,2), 8,52 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=4), 8,61 (1H, d, J=2). MS (API) m/z = 254 (MH").
Descricão 47 5-Nitro-l-f4-piridilmetil~)indolo (D47~) O composto do título foi preparado pelo método da Descrição 46 utilizando cloridrato de cloreto de 4-picolilo. Rendimento de 87%, p.f. 134-136°C. Ή NMR (CDCU) δ: 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, d, J=3), 6,93 (2H, d, J=7), 7,23 (1H, d, J=8), 7,30 (1H, d, J=3), 8,10 (1H, dd, J=8,2), 8,57 (2H, d, J=7), 8,64 (1H, d, J=2). MS (API) m/z = 254 (MH").
Descricão 48 5-Amino-1 -(3-piridilmetil')indolo (D48) A uma suspensão agitada de nitroindolo (D46) (0,63 g, 2,5 mmol) e pó de ferro (0,41 g, 7,2 mmol) em metanol (20 ml) foi adicionada uma solução de cloreto de amónio (0,66 g, 12,4 mmol) em água (13 ml). A mistura foi, em seguida, aquecida ao refluxo durante 12 h, sendo de seguida filtrada enquanto quente e evaporada. O resíduo foi diluído com água e extractado com diclorometano. O extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco e evaporado a fim de originar o composto do título (0,40 g, 72%) sob a forma de uma goma. Ή NMR (CDCI3) δ: 5,25 (2H, s), 6,38 (1H, d, J=3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,94 (1H, d, J=2), 7,03 (1H, d, J=8), 7,05 (1H, d, J=3), 7,18 (1H, dd, J=7,4), 7,29 (1H, d, J=7), 8,52 (2H, s largo). 85 763 ΕΡ Ο 808 312 /PT MS (ΑΡΙ) m/z = Descrição 49 5-Amino-1-(4-di 224 (MH+). 29 ÍridilmetiDindolo (D49)
O composto do título foi preparado pelo método da Descrição 48, a partir do nitroindolo D47. Rendimento de 87%. Ή NMR (CDC13) δ: 3,52 (2H, largo), 5,27 (2H, s), 6,41 (1H, d, J=3), 6,63 (1H, dd, J=8,2), 6,90-7,0 (4H, m), 7,05 (1H, d, J=3), 8,50 (2H, d, J=7). MS (API) m/z = 224 (MH").
Descrição 50 5-Nitro-l-(3-piridil)indolo (0501
Uma mistura de 5-nitroindolo (0,49 g, 3 mmol), 3-bromopiridina (0,95 g, 6 mmol), brometo de cobre (I) (60 mg, 0,42 mmol) e carbonato de potássio (0,62 g, 4,5 mmol) em piridina (2 ml) e nitrobenzeno (0,6 ml) foi aquecida ao refluxo durante 4 h. Após arrefecimento, a mistura foi diluída com água e extractada com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água, seco e evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluída com acetato de etilo a fim de originar o composto do título (0,62 g, 86,5%), p.f. 164-5°C. ‘H NMR (CDCI3) δ: 6,93 (1H, d, J=3), 7,49 (1H, d, J=3), 7,51 (1H, d, J=8), 7,57 (1H, dd, J=7,5), 7,87 (1H, dm, J=7), 8,18 (1H, dd, J=8,2), 8,72 (1H, d, J=5), 8,85 (1H, d, J=2). MS (API) m/z = 240 (MH*).
Descrição 51 5-Nitro-l-(4-piridilmetil)indolo (D51) O composto do título foi preparado pelo método da Descrição 50 utilizando 4-bromopiridina. Produção de 0,42 g (59%). Ή NMR (CDClj) δ: 7,09 (1H, d, J=3), 7,79 (2H, d, J=6), 7,94 (1H, d, J=8), 8,09 (1H, d, J=3), 8,13 (1H, dd, J=8,2), 8,69 (1H, d, J=2), 8,80 (2H, largo). MS (API) m/z = 240 (MH").
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 30
Descrição 52 5-Amino-l-(3-DÍridil)indolo (D52) O composto do título foi preparado pelo método da Descrição 48, a partir de nitroindolo (D50). O produto em bruto foi submetido a cromatografía em gel de sílica eluída com acetato de etilo a fim de originar o composto do título (0,34 g, 63%) sob a forma de uma goma. Ή NMR (CDClj) Ô: 3,59 (2H, largo), 6,55 (1H, d, J=3), 6,71 (1H, dd, J=8,2), 6,98 (1H, d, J=2), 7,25 (1H, d, J=3), 7,37 (1H, d, J=8), 7,64 (1H, dd, J=7,5), 7,82 (1H, dm, J=7), 8,58 (1H, d, J=5), 8,81 (1H, d, J=2). MS (API) m/z = 210 (MH").
Descricão 53 5-Amino-l-(4-piridil)indolo (D531
Uma mistura de nitroindolo (D51, 0,41 g, 1,8 mmol), cloreto de estanho (Π) (1,7 g, 8,8 mmol), e ácido clorídrico concentrado (2 ml) em etanol (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 70 minutos. A mistura foi evaporada e o resíduo foi dissolvido em água, tomado básico com hidróxido de sódio diluído e extractado com diclorometano. O extracto foi seco e evaporado a fim de originar o composto do título (0,36 g, 96%). Ή NMR (CDC13) δ: 3,62 (2H, largo), 6,56 (1H, d, J=3), 6,72 (1H, dd, J=8,2), 6,95 (1H, d, J=2), 7,32 (1H, d, J=3), 7,41 (2H, d, J=6), 7,54 (1H, d, J=8), 8,68 (2H, d, J=6). MS (API) m/z = 210 (MH+).
Descricão 54 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-(3-etoxicarbonilfenilcarbamoín-indolina (D541
Este foi preparado com rendimento de 74% por formação de ureia entre 3-aminobenzoato de etilo e 5-metiltio-6-trifluorometil indolina, (D7) utilizando carbonildi-imidazolo como agente de ligação.
Descricão 55 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-(3-carboxifenilcarbamoíl)-indolina (D55)
Este foi preparado com rendimento de 86% por hidrólise básica do éster D54 correspondente.
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 31 Ή NMR (CDClj) δ: 2,50 (3Η, s), 3,30 (2Η, t), 4,20 (2Η, t), 7,40-7,50 (2H, m), 7,60 (1H, m), 7,85 (1H, d), 8,25 (2H, m), 8,80 (1H, s).
Descrição 56 4-f3-Nitrofenil)-2-í3-piridiD-tiazolo. sal bromidrato
Uma mistura de 2-bromo-3’-nitro-acetofenona (5 g, 20 mmol) e tionicotinamida (2,76 g, 20 mmol) em etanol (25 ml) foi aquecida ao refluxo durante 1 h, tendo ocorrido durante esse tempo precipitação extensa. A filtração e a secagem produziram o produto sob a forma de um sólido amarelo (6,7 g, 92%). Ή NMR (DMSO) 7,80 (1H, t), 7,95 (1H, m), 8,25 (1H, dd), 8,55 (1H, d), 8,70 (1H, s), 8,90 (3H, m), 9,45 (1H, d).
Descrição 57 4-G-AminofeniD-2-(3-DÍridir)-tiazo.lo
Uma suspensão de bromidrato de 4-(3-nitrofenil)-2-(3-piridil)tiazolo (3,6 g, 10 mmol) em etanol (150 ml) foi tratada com uma solução de cloreto de estanho (II) (3,7 g, 30 mmol) em ácido clorídrico concentrado (12 ml). A mistura foi aquecida até 50°C durante 16 h. Foi adicionada uma porção adicional de cloreto de estanho (II) (2,9 g, 15 mmol) e a mistura foi aquecida a 50°C durante mais 4 horas antes de ser evaporada até à secura. O resíduo foi submetido a partição entre acetato de etilo e hidróxido de sódio aquoso 1M. O extracto em acetato de etilo foi seco (Na,S04) e filtrado através de um tampão de sílica. A evaporação produziu o composto do título sob a forma de um sólido amarelo (2,15 g, 85%). Ή NMR (CDClj) δ: 3,80 (2H, s largo), 6,70 (1H, dd), 7,20 (2H, m), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,25 (1H, d).
Descrição 58 4-(4-Nitrofenil)-2-(4-piridil)-tiazolo
Este foi preparado da mesma maneira que o 4-(3-nitrofenil)-2-(3-piridil)-tiazolo, sal bromidrato, e foi libertado para a forma de base livre com NaOH 5M a fim de originar o produto sob a forma de um sólido castanho (4 g, 69%). Ή NMR (CDClj) δ: 8,8 (2H, d), 8,35 (2H, d), 8,15 (2H, d), 7,9 (2H, d), 7,8 (1H, s).
85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 32
Descricão 59
Azida de 4-fluoro-3-(mrid-3-iOfenilcarbonilo (D59) 3-Bromo-4-fluorobenzotrifluoreto foi acoplado com ácido 3-piridilborónico utilizando a metodologia de Suzuki. A hidrólise do produto utilizando ácido sulfurico conc. e ácido cloro-sulfónico seguida por esterificação em metanol e ácido sulfurico conc. originou 4-fluoro-3-(pirid-3-il)benzoato de metilo. O tratamento com hidrato de hidrazina produziu a hidrazida, a qual foi diazotisada com nitrito de sódio e tomada básica com carbonato de potássio a fim de originar o composto do título. 'H NMR 250 MHz δ: 8,82 (largo, IH), 8,67 (largo, 1H), 8,17 (dd, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,90 (dd, 1H), 7,42 (m, 1H), 7,30 (m, 1H).
Descricão 60
Azida de 3-fluoro-5-(pirimidin-5-iDfenilcarbonilo (D60) 3- Bromo-5-fluorobenzotrifluoreto foi litiado com n-butil-lítio e tratado com borato de tri-isopropilo para originar o ácido 3-fluoro-5-trifluorometilfenilborónico. Este foi acoplado a 5-bromopirimidina, utilizando a metodologia de Suzuki, a fim de produzir 3-fluoro-5-(pirimidin-5-il)benzotrifluoreto. A hidrólise com ácido sulfurico conc. e ácido cloro-sulfónico produziu ácido 3-fluoro-5-(pirimidin-5-il)benzóico. Este foi convertido no éster de metilo por tratamento com metanol e ácido sulfúrico conc., e na hidrazida por tratamento com hidrato de hidrazina. A diazotisação e o tratamento com carbonato de potássio produziram o composto do título. ‘H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 7,57 (1H, dt, J=l,8), 7,83 (1H, m), 8,06 (1H, t, J=l), 8,99 (2H, s), 9,29 (1H, s).
Descricão 61 4- Cloro-3-(4-metil-3-piridiOnitrobenzeno (D611 O composto do título foi preparado por um acoplamento de Suzuki do 3-bromo-4-cloronitrobenzeno com o ácido 4-metil-3-piridilborónico. Isto originou (D61) (0,2 g, 33%).
Descricão 62 4-Cloro-3-f 4-metil-3-piridil)anilina 1062) O composto do título foi preparado por redução com cloreto de estanho do composto nitro (D61). Isto originou (D62) (0,105 g, 95%).
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ΕΡ Ο 808 312/PT
Descrição 63 2.3- Di-hidro-5-nitro-7-(pirid-3-i0benzofurano (Ό63) 2.3- Di-hidro-7-iodo-5-nitrobenzofurano (0,76 g, 0,0026 mol) e ácido 3-piridilborónico (0,32 g, 0,0026 mol) em 1,2-dimetoxi-etano aquoso a 50% (50 ml) foram tratados sob árgon com carbonato de sódio (1,17 g, 0,011 mol) e tetraquistrifenilfosfina-paládio (0) (0,06 g, 0,000052 mol) e aquecidos ao refluxo durante 18 horas. A mistura foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente, diluída com água desionizada, extractada para acetato de etilo, seca (Na3S04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com acetato de etilo a 30%/éter de petróleo a 60-80° a fim de produzir o composto do título (0,19 g, 30%) sob a forma de um sólido amarelo. 'H NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,40 (2H, t, J=9), 4,83 (2H, t, J=9), 7,40 (1H, q, J=3,5), 8,02 (1H, dt, J=l,9), 8,12 (1H, m), 8,30 (1H, d, J=3), 8,62 (1H, dd, J=l,5), 8,98 (1H, d, J=l).
Descrição 64 5-Amino-2.3-di-hidro-7-fpirid-3-il')benzofurano (D 641 2.3- Di-hidro-5-nitro-7-(pirid-3-il)benzofurano (D63) (0,19 g, 0,00079 mol) em etanol (20 ml) foi tratado com uma solução de cloreto de estanho (Π) (0,75 g, 0,0040 mol) em ácido clorídrico conc. (1 ml) e aquecido a 50°C durante 2 horas. Foram adicionados mais 0,38 g de cloreto de estanho Π em ácido clorídrico conc. (0,5 ml) e a mistura foi aquecida a 50°C durante /2 hora e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Foi adicionada água desionizada (5 ml) e a mistura foi tomada básica com solução de hidróxido de sódio a 10%, extractada para acetato de etilo, seca (Na^SOJ e evaporada in vacuo a fim de produzir o composto do título (0,13 g, 82%) sob a forma de um óleo escuro. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,20 (2H, t, J=9), 3,43-3,70 (2H, br s), 4,57 (2H, t, J=9), 6,63 (2H, s), 7,32 (1H, m), 8,01 (1H, dt, J=l,5), 8,51 (1H, dd, J=l,5), 8,89 (1H, t, J=l).
Descrição 65 N-r2.3-Di-hidro-7-(pirid-3-iDbenzofuran-5-illcarbamato de fenilo ÍD651 5-Amino-2,3-di-hidro-7-(pirid-3-il)benzofurano (D64) (0,13 g, 0,00062 mol) foi dissolvido em diclorometano (10 ml) e arrefecido a 0°C sob árgon. Foi adicionada trietilamina (0,09 ml, 0,00068 mol), seguida por cloroformato de fenilo (0,08 ml, 0,00065
85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT 34 mol), gota a gota, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi lavada com água desionizada, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo a fim de produzir o composto do título (0,20 g, 97%) sob a forma de um sólido creme. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ (ppm): 3,38 (2H, t, J=9), 4,64 (2H, t, J=9), 7,05-7,58 (9H, m), 8,06 (1H, dt, J=l,5), 8,57 (1H, dd, J=l,5), 8,95 (1H, t, J=l).
Descrição 66 N-(3-Fluoro-5-(pirid-3-il)fenillcarbamato de fenilo (D66) 3- Fluoro-5-(pirid-3-il)anilina (1,05 g, 0,0050 mol) em diclorometano foi tratada sob árgon com trietilamina (1,12 ml, 0,0080 mol), seguida por cloroformato de fenilo (0,97 ml, 0,0077 mol), gota a gota, e agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi lavada (x2) com água desionizada, seca (Na2S04) e evaporada in vacuo a fim de produzir o composto do título (1,1 g, 71%) sob a forma de um sólido esbranquiçado. Ή NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 7,20-7,49 (3H, m), 7,49-7,59 (5H, m), 7,63 (1H, d), 8,07 (1H, dt), 8,63 (1H, d), 8,87 (IH, s), 10,61 (1H, s).
Descricão 67 N-(4-Cloro-3-(mrid-3-iDfenir)carbamato de fenilo (D671 4- Cloro-3-(pirid-3-il)anilina (0,08 g, 0,00039 mol) em álcool isopropílico (8 ml) foi arrefecida até -40°C e tratada sob árgon com trietilamina (0,06 ml, 0,00043 mol), seguida por cloroformato de fenilo (0,051 ml, 0,00041 mol), gota a gota. A mistura reaccional foi agitada a -40°C durante meia hora e deixada aquecer até à temperatura ambiente. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em diclorometano, lavado com Η,Ο, seco (Na,S04) e evaporado in vacuo a fim de produzir o composto do título (0,12 g, 95%) sob a forma de um sólido cor de laranja. 'H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 7,05-7,56 (10H, m), 7,82 (1H, dt), 8,64 (1H, dd), 8,71 (1H, dd).
Descricão 68 N-f(5-Metil-1.2.4-oxadiazol-3-il)fenillcarbamato de fenilo (D681 O composto do título (0,23 g, 97%) foi preparado utilizando o método de D67. ‘H NMR (200 MHz, CDC13) δ: 2,65 (3H, s), 7,08 (1H, s), 7,16-7,53 (6H, m), 7,66-7,87 (2H, m), 8,06 (1H, t).
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ΕΡ Ο 808 312/PT 35
Descrição 69 N-r4-Metil-3-f4-metilpirid-3-iDfenil]carbamato de fenilo (D69) O composto do título foi preparado tal como no método da Descrição 67 a partir da anilina correspondente. Isto originou (2,1 g, 97%) de um óleo. Ή NMR (CDC13) δ: 2,05 (3H, s), 2,15 (3H, s), 7,08-7,45 (10H, m),8,30 (IH, s), 8,48 (IH, d, J=8 Hz).
Exemplo 1 l-IY3-Piridil)-3-fenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina 3-(3-Piridil)anilina (0,27 g, 1,6 mmol) em diclorometano (5 ml) foi adicionada gota a gota ao longo de 5 minutos a uma solução de 1,1-carbonildi-imidazolo (0,28 g, 1,75 mmol) em diclorometano (5 ml). Após 2 horas, a mistura foi evaporada até à secura e 0 resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (20 ml). Adicionou-se 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,35 g, 1,6 mmol) e a mistura foi aquecida até 100°C durante 1 h. Foi adicionada água (30 ml) e a mistura foi colocada de lado no frigorífico durante 1 h. A filtração e a secagem produziram um sólido castanho (0,59 g). A cromatografia sílica, eluindo com um gradiente de metanol de 0-3% em diclorometano produziu o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,56 g, 85%), p.f.l93-4°C. Ή NMR (D6DMSO) 3,25 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,50 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,05 (1H, dm), 8,15 (1H, s), 8,60 (1H, dm), 8,70 (1H, s), 8,85 (IH, s). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Os exemplos seguintes foram preparados de forma semelhante:
Exemplo 2 l-r(4-Piridil)-3-fenilcarbamoíll-5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 25%. 'H NMR (D6-DMSO) 2,52 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,50 (3H, m), 7,70 (3H, m), 8,02 (IH, s), 8,25 (IH, s), 8,70 (2H, dd), 8,80 (IH, s).
85 763 ΕΡ Ο 808 312 /ΡΤ 36
Exemplo 3 l-rG-PiridilV3-fenilcarbamoíl1-5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 42%, p.f. 208-210°C. Ή NMR (D6DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,40 (3H, m), 7,50 (1H, M), 7,65 (1H, m), 7,90 (1H, s), 8,10 (1H, dm), 8,20 (1H, s), 8,60 (1H, m), 8,80 (1H, s), 8,90 (1H, m). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 4 l-lG-PiridilV4-fenilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina Rendimento = 85%, p.f. = >230°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,70 (4H, m), 8,05 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,55 (1H, m), 8,70 (1H, s), 8,90 (1H, m).
Exemplo 5 1 -[Y4-Piridil)-4-fenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina Rendimento = 5%, p.f. = >210°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,75 (4H, m), 8,15 (1H, s), 8,60 (2H, d), 8,85 (1H, s).
Exemplo 6 I-r('2-PiridilV3-fenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 40%, p.f. = 220-225°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,40 (2H, m), 7,70 (2H, m), 7,90 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,35 (1H, s), 8,65 (1H, m), 8,70 (1H, s).
Exemplo 7 1-IY 4-Metil-3-( 3 -piridilV fenilcarbamoí 11 -5 -metoxi-6-trifluorometilindolir
Rendimento = 26%, p.f. = 211-212°C. Ή NMR (DVDMSO) 2,2 (3H, s), 3,28 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4 6,85 (1H, s), 7,18-7,45 (4H, m), 7,59-7,72 (1H, m), 8,22 (1H, s), 8
85 763
ΕΡΟ 808 312/PT 37 Ο sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 8 l-r3-Fluoro-5-f3-piridiiyfenilcarbamoiH-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 26%, p.f. = 220-223°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,29 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t), 7,23 (1H, s), 7,30 (1H, t), 7,54 (2H, m), 7,65 (1H, dt), 7,76 (1H, s), 8,09 (1H, dt), 8,15 (1H, s), 8,62 (1H, dd), 8,78-9,00 (2H, m). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona. P.f. 198-199°C.
Exemplo 9 l-r2-Fluoro-5-f3-piridilVfenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 10%, p.f. = 233°C (decomp). Ή NMR (D6-DMSO) 3,20 (2H, t), 3,82 (3H, s), 3,94 (2H, t), 7,13-7,28 (2H, m), 7,38-7,58 (3H, m), 7,87 (1H, dt), 7,98 (1H, S), 8,35 (1H, s), 8,55 (1H, dd), 8,64 (1H, d).
Exemplo 10 l-(5-Fenilpirid-3-ilcarbamoíiy5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma mistura de l-(5-bromo-pirid-3-ilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D 14, 208 mg, 0,5 mmol), ácido fenilborónico (300 mg, 2,4 mmol), carbonato de sódio (0,32 g, 3 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (30 mg) em dimetoxi-etano - água (5 ml - l ml) foi aquecida ao refluxo sob árgon durante 10 h. A mistura reaccional arrefecida foi submetida a partição entre acetato de etilo - salmoura semi-saturada. O extracto orgânico foi seco e evaporado produzindo um sólido castanho (0,14 g). A cromatografia em sílica, eluindo com um gradiente de metanol de 0-5% em acetato de etilo produziu o composto do título sob a forma de um sólido cristalino branco (100 mg, 48%), p.f. 162-164°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (3H, t), 7,20 (1H, s), 7,50 (3H, m), 7,70 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,85 (1H, s). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Os exemplos seguintes foram preparados de forma semelhante:
85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 38
Exemplo 11 l-(5-Fenilpirid-3-ilcarbamoílV5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 73%, p.f. = 208-214°C. Ή NMR (D6-DMSO) 2,50 (2H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,50 (4H, m), 7,70 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, m), 8,75 (1H, m), 8,95 (1H, s).
Exemplo 12 l-r5-(3-PiridilVpiríd-3-ilcarbamoíll-5-nietoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 29%, p.f. = 113-114°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,55 (1H, m), 8,10 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,60 (1H, ), 8,65 (1H, dd), 8,80 (1H, d), 8,95 (2H, m). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 13 l-r5-(4-TrifluorometilfeniD-pirid-3-ilcarbamoíll-5-metoxi-6-trífluorometilindolina Rendimento = 48%, p.f. = 199-202°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,89 (4H, m), 8,10 (1H, s), 8,35 (1H, m), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, d), 8,95 (1H, s).
Exemplo 14 l-r5-(4-MetilfeniD-pirid-3-ilcarbamoill-5-metoxi-6-trifluorometilindolina Rendimento = 57%, p.f. = 190-191°C. Ή NMR (D6-DMSO) 2,35 (3H, s), 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,30 (2H, d), 7,60 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,25 (1H, m), 8,55 (1H, d), 8,75 (lH,d), 8,85 (1H, s).
Exemplo 15 l-r5-(2-Tieniiypirid-3-ilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 53%, p.f = 193-208°C.
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 39 Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2Η, t), 3,85 (3Η, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,25 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,75 (1H, d), 8,90 (1H, s). 0 sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 16 145-(3-Tienil)-pirid-3-Ílcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina Rendimento = 30%, p.f. = 165-167°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, m), 8,0 (1H, m), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (1H, d), 8,90 (lH,s).
Exemplo 17 l-r5-f2-Pirrolil)-pirid-3-ilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 20%, p.f. = 218-219°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,20 (1H, m), 6,55 (1H, m), 6,90 (1H, m), 7,20 (1H, s), 8,15 (2H, m), 8,50 (1H, d), 8,60 (1H, d), 8,80 (1H, s).
Exemplo 18 l-r5-(4-PirídiD-pirid-3-ilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Rendimento = 71%, p.f. = 230-234°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (2H, m), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, t), 8,65 (1H, d), 8,70 (2H, m), 8,85 (1H, d).
Exemplo 19 l-r2-(3-PiridilVtiazol-4-ilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma solução de azida de acilo (D15) (370 mg, 1,6 mmol) em tolueno (5 ml) foi aquecida ao refluxo durante 0,25 h. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a solução do isocianato foi adicionada a uma solução de 5-metoxi-6-trifluorometil indolina (0,35 g, 1,6 mmol) em diclorometano (10 ml). A filtração e a secagem produziram o composto do título sob a forma de um sólido branco (100 mg, 15%), p.f. >200°C. Ή NMR 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (1H, m), 7,55 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, dt), 8,65 (1H, dd), 9,15 (1H, m), 9,85 (1H, s).
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ΕΡ Ο 808312/PT 40
Exemplo 20 l-í2-(2-Piridil)-tien-5-ilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado a partir da azida de acilo (D 16) correspondente utilizando o mesmo processo que para o Exemplo 19, produzindo o composto do título sob a forma de um sólido amarelo claro (0,45 g, 73%), p.f. 205-215°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,80 (1H, d), 7,15 (1H, m), 7,25 (1H, s), 7,50 (1H, d), 7,75 (2H, m), 8,20 (1H, S), 8,45 (1H, m), 9,95 (1H, s).
Exemplo 21 l-(3-Fluoro-5-(4-metil-3-piridil)fenilcarbamoílV5-rnetoxi-6-trifluorometilindolina
Uma mistura de l-(3-fluoro-5-iodofenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D17, 0,31 g, 0,65 mmol), ácido 4-metil-3-piridilborónico (88 mg, 0,65 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paládio (0) (23 mg, 0,02 mmol) e carbonato de sódio (0,31 g, 3,0 mmol) em 1,2-dimetoxietano (20 ml) e água (2 ml) foi aquecida ao refluxo durante 24 h, sendo em seguida arrefecida e vertida para água. A mistura aquosa foi extractada com diclorometano/metanol, e o extracto orgânico foi lavado com salmoura, seco e evaporado. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica eluído com metanol a 2-3%/diclorometano a fim de originar o composto do título, o qual foi recristalizado a partir de diclorometano/gasolina (80 mg, 28%), p.f. 191-5°C. Ή NMR (d6DMSO) δ: 2,31 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8), 6,94 (1H, d, J=8), 7,22 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=6), 7,42 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=12), 8,12 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=6), 8,82 (1H, s). MS (API): encontrado m/z = 446 (MH"), C23H19N302F4 requer Μ + 1 = 446.
Exemplo 22 1-15-( 2.6-Di-fluorofenilV3 -piridilcarbamoí IV 5 -metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma solução de azida de 5-(2,6-difluorofenil)nicotinoílo (D20, 0,46 g, 1,8 mmol) em tolueno (10 ml) foi aquecida ao refluxo durante 2 h. Após arrefecimento, foi adicionada uma solução de 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1, 0,40 g, 1,8 mmol) em diclorometano (10 ml), e a mistura foi agitada durante toda a noite à temperatura ambiente. O precipitado foi removido por filtração e lavado com gasolina. O produto em bruto foi recristalizado a partir de diclorometano/gasolina a fim de originar o composto do título (0,66 g, 82%), p.f. 217-9°C.
85 763 ΕΡ Ο 808 312/ΡΤ 41 'Η NMR (d6DMSO) δ: 3,29 (2Η, t, J=8), 3,84 (3Η, s), 4,21 (2Η, t, J=8), 7,22 (1H, s), 7,29 (2H, t, J=7), 7,56 (1H, quinteto, J=7), 8,11 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,80 (1H, s), 9,93 (1H, s). MS (API): m/z = 450 (MFT), C22H,6N30:F5 requer Μ + 1 = 450.
Encontrado: C, 54,84; H, 3,69; N, 8,64%. C22H16N302F5 requer C, 58,80; H, 3,59; N, 9,35%.
Exemplo 23 6-Cloro-5-metil-l-(4-metil-3-(pirid-3-iOfenilcarbamoíl)indolina 4-Metil-3-(pirid-3-il)anilina (0,30 g, 0,0016 mol) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionada, sob árgon, a 1,1 ’-carbonildi-imidazolo em diclorometano seco (10 ml) (0,30 g, 0,0018 mol) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em dimetilformamida seca (30 ml). Foi adicionada 6-cloro-5-metilindolina (ver WO 95/01976) (0,27 g, 0,0016 mol) em dimetilformamida seca (10 ml), e a mistura foi aquecida até 100°C durante 1 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo è o resíduo foi diluído com água desionizada (15 ml), extractado para diclorometano (2x20 ml), seco (Na2S04) e evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 3%/diclorometano e o sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/metanol/éter de petróleo a 60-80° a fim de originar o composto do título (0,31 g, 57%) sob a forma de um sólido creme (p.f. 202-203°C). Ή NMR (270 MHz, d6DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 2,24 (3H, s), 3,12 (2H, t, J=7), 4,13 (2H, t, J=7), 7,14 (1H, s), 7,25 (1H, d, J=7), 7,42-7,61 (3H, m), 7,81 (1H, dt, J=3,7), 7,89 (1H, s), 8,49-8,69 (3H, m). MS (EI) m/z = 377 (M+). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 24 l-(4-Metil-3-('pirid-3-iDfenilcarbamoíl')-5-tiometil-6-trifluorometilindolina 4-Metil-3-(pirid-3-il)anilina (0,35 g, 0,0019 mol) em diclorometano seco (20 ml) foi adicionada, sob árgon, a Ι,Γ-carbonildi-imidazolo (0,34 g, 0,0021 mol) em diclorometano seco (10 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido in vacuo e o resíduo dissolvido em dimetilformamida seca (10 ml). Foi adicionada 5-tiometil-6-trifluorometilindolina (D7) (0,44 g, 0,0019 mmol) em dimetilformamida seca (5 ml), e a
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 42 mistura foi aquecida até 100°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo e o resíduo foi diluído com água desionizada (15 ml), extractado para diclorometano (2x20 ml), seco (Na,S04) e evaporado in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 3%/diclorometano e o sólido resultante foi recristaiizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo a 60-80° a fim de produzir o composto do título (0,11 g, 13%) sob a forma de um sólido creme (p.f. 221-223°C). Ή NMR (200 MHz, dbDMSO) ó: 2,20 (3H, s), 2,55 (3H, s), 3,38 (2H, t, J=8), 4,20 (2H, t, J=8), 7,26 (1H, d, J=9), 7,41-7,61 (4H, m), 7,81 (1H, dt, J=3,9), 8,20 (1H, s), 8,51-8,63 (2H, m), 8,69 (1H, s). MS (Cl) m/z = 444 (MH").
Exemplo 25 l-G-fluoro-5-(pirid-3-irifenilcarbamoílV5-tiometil-6-trifluorometilindolina. cloridrato N-(3-Fluoro-5-(pirid-3-il)fenil)carbamato de fenilo (D66) (0,55 g, 0,0018 mol) em dimetilformamida seca (30 ml) foi tratado, sob árgon, com cloridrato de 5-tiometil-6-trifluorometil indolina (D7) (0,49 g, 0,0018 mol) e trietilamina (0,5 ml, 0,0036 mol), e aquecido até 100°C durante 6 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 3%/diclorometano e o sólido resultante foi recristaiizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo a 60-80° a fim de produzir o composto do título (0,39 g, 49%) sob a forma de um sólido esbranquiçado (p.f. 202-203°C). Ή NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 2,52 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8), 4,22 (2H, t, J=8), 7,30 (1H, d, J=8), 7,45-7,58 (3H, m), 7,64 (1H, d, J=ll), 7,78 (1H, s), 8,09 (1H, d, J=8), 8,23 (1H, s), 8,63 (1H, d, J=6), 8,87-9,01 (2H, m). MS (ES) m/z = 448 (MH").
Exemplo 26 l-(4-Cloro-3-(pirid-3-iDfenilcarbamoílV5-metoxi-6-trifIuorometilindolina N-(4-Cloro-3-(pirid-3-il)fenil)carbamato de fenilo (D67) (0,12 g, 0,00037 mol) em dimetilformamida seca (6 ml) foi tratado, sob árgon, com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) (0,08 g, 0,00037 mol) e aquecido até 120°C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre uma solução aquosa de hidróxido de sódio IN e diclorometano. A camada orgânica foi
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ΕΡ Ο 808 312/PT seca (Na,S04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi triturado em éter dietílico, filtrado e seco in vacuo a 60°C a fim de produzir o composto do título (0,06 g, 36%) sob a forma de um sólido cinzento-esverdeado (p.f. 210-213°C). 'H NMR (200 MHz, CDCU) δ: 3,30 (2H, t, J=9), 3,87 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=9), 6,56 (1H, s), 6,87 (1H, s), 7,29-7,58 (4H, m), 7,81 (1H, d, J=8), 8,21 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=5), 8,69 (1H, d, J=3). MS (EI) m/z = 447 (M+).
Exemplo 27 S-Metoxi-l-tS-metil-n^^-oxadiazol-S-iD-fenilcarbamoílVó-trifluorometilindolina (Έ27) N-(5-Metil-(l,2,4-oxadiazol-3-il)fenil)carbamato de fenilo (D68) (0,23 g, 0,00078 mol) em dimetilformamida seca (10 ml) foi tratado, sob árgon, com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,17 g, 0,00078 mol) (Dll) e aquecido até 120°C durante 4horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi submetido a partição entre água e diclorometano e a camada orgânica foi seca (Na,S04) e evaporada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 5%/diclorometano. O sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo a 60-80° originando o composto do título (0,11 g, 34%) sob a forma de um sólido bege (p.f. 203t204°C). Ή NMR (250 MHz, d6DMSO) δ: 2,68 (3H, s), 3,30 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=8), 7,21 (1H, s), 7,49 (1H, d, J=7), 7,66 (1H, d, J=7), 7,81 (1H, d, J=7), 8,16 (1H, s), 8,33 (1H, s), 8,82 (1H, s). MS (ES) m/z = 419 (MH*).
Exemplo 28 l-r4-Metil-3-('4-metil-3-piridinfenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (E28)
N-(4-Metil-3-(4-metilpirid-3-il)fenil)carbamato de fenilo (D69) (0,5 g, 0,0016 mol) em dimetilformamida seca (20 ml) foi tratado com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll) (0,34 g, 0,0016 mol), sob árgon, e aquecido até 100°C durante 6 horas. A mistura foi deixada arrefecer e evaporada até à secura in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano e a solução foi lavada com solução aquosa de hidróxido de sódio a 10% (2x20 ml) e de seguida com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (30 ml). A fase orgânica foi purificada por cromatografia instantânea em gel de sílica, eluindo com metanol a 1%/diclorometano. A
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ΕΡ Ο 808 312 /PT trituração do resíduo resultante com éter dietílico originou o composto do título (E28) (0,326 g, 47%), p.f. 138-140°C. Ή NMR (CDC13) δ: 2,00 (3H, s), 2,13 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t, J=8 Hz), 6,62 (1H, s), 6,81 (1H, s), 7,11-7,29 (3H, m), 7,39-7,45 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,44 (1H, d, J=6 Hz). M.S. encontrado 442 (ΜΗ"), Ο^Η-,,Ν,Ο^Η" requer 442.
Exemplo 29 l-r5-Bromo-3-(pirid-3-iDfenilcarbamoín-5-metoxi-6-tnfluorometilindolina (Έ29) 0 composto do título foi preparado a partir de N-[3-bromo-5-(pirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D21) e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll) utilizando o método do Exemplo 28. Ή NMR 250 MHz CDC13 δ: 8,47 (1H, s, Ar), 8,54 (dd, 1H, Ar), 8,19 (s, 1H, Ar), 7,88 (d, 1H, Ar), 7,74 (s, 1H, Ar), 7,6 (s, IH, Ar), 7,32-7,44 (m, 2H, Ar), 6,82 (s largo, 1H, Ar), 4,15 (t, 2H, indolina), 3,85 (s, 3H, Me), 3,25 (t, 2H, indolina).
Exemplo 30 1 -r4-t-Butil-3-fpirid-3-il)fenilcarbamoí.ri-5-metoxi-6-trifluorornetil indolina (E30) O composto do título (0,055 g, 23%) foi preparado a partir de N-[4-t-butil-3-(pirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D22) (0,18 g, 0,00052 mol) e 5-metoxi-6- trifluorometilindolina (Dll) utilizando o método do Exemplo 28. Ή NMR (200 MHz, CDC13) δ: 1,25 (9H, s), 3,27 (2H, t, J=ll), 3,85 (3H, s), 4,09 (2H, t, J=ll), 6,43 (1H, s), 6,85 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=l), 7,18-7,35 (1H, m), 7,39-7,69 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,42-8,69 (2H, m). MS (ES) m/z = 470 (MH").
Exemplo 31 l-r4-Metoxi-3-('pirid-3-il')fenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Έ31Ί O composto do título (0,21 g, 32%) foi preparado a partir de N-[4-metoxi-3-(pirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D23) (0,48 g, 0,0015 mol) e 5-metoxi-6-trifiuorometilindolina (Dl 1) utilizando o método do Exemplo 28. Ή NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J=9), 3,76 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,14 (2H, t, J=9), 7,10 (1H, d, J=7), 7,19 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=l,5), 7,54 (1H, s), 7,59 (1H, d, J=3), 7,87 (1H, dt, J=l,5), 8,10 (1H, s), 8,47-8,55 (2H, m), 8,67 (1H, d, J=3).
85 763 ΕΡ Ο 808 312/ΡΤ 45 MS (ES) m/z = 444 (ΜΗ+). Ο sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 32 l-r5-Fluoro-4-metoxi-3-(pirid-3-iDfenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilmdolina (E32) O composto do título (0,34 g, 53%) foi preparado a partir de N-[5-fluoro-4-metoxi-3-(pirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D24) (0,48 g, 0,0014 mol) e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) utilizando o método do Exemplo 28. Ή NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 3,38 (2H, t, J=8), 3,68 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=8), 7,21 (1H, s), 7,43 (1H, s), 7,51 (1H, dd, J=5, 9), 7,66 (1H, dd, J=3, 20), 7,91 (1H, dt, J=l,8), 8,12 (1H, s), 8,61 (1H, dd, J=3,5), 8,70'(1H, d, J=3), 8,75 (1H, s). MS (ES) m/z = 462 (MH*).
Exemplo 33 l-rS-Bromo^-metilo-Ípirid-S-illfenilcarbamoín-j-metoxi-ó-trifluorometilindolina (E331
Uma mismra de l-(3,5-dibromo-4-metilfenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D25, 0,51 g, 1 mmol), ácido 3-piridilborónico (0,12 g, 1 mmol), tetraquis(trifenilfosfma)-paládio (0) (35 mg, 0,03 mmol) e carbonato de sódio (0,41 g, 4 mmol) em dimetoxietano (30 ml) e água (3 ml) foi aquecida ao refluxo, sob árgon, durante 18 h. A mistura foi arrefecida e vertida para água. O precipitado foi removido por filtração, lavado com água e seco. O produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica, eluída com acetato de etilo, e o material eluído foi triturado com éter a fim de originar o composto do título (0,14 g, 28%), p.f. 216-8°C. NMR (d6-DMSO) δ: 2,20 (3H, s), 3,25 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, s), 7,50 (1H, s + 1H, m), 7,82 (1H, d, J=7), 8,03 (1H, s), 8,11 (1H, s), 8,57 (1H, s), 8,62 (1H, d, J=4), 8,71 (1H, s). MS (API) m/z 506 (MH\ 79Br), 508 (MH+, 81Br).
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Exemplo 34 l-r3-14-Isoauinolil)fenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 23, a partir de 4-(3-aminofenil)isoquinolina (0,41 g, 1,9 mmol), Ι,Γ-carbonildi-imidazolo (0,33 g, 2 mmol), e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1) (0,41 g, 1,9 mmol). O produto em bruto foi submetido a cromatografia em gel de sílica, eluída com metanol a 5%/diclorometano, e o material eluído foi recristalizado a partir de diclorometano a fim de originar o composto do título (0,22 g, 25%), p.f. 211-5°C. NMR (d6-DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,21 (2H, t, J=8), 7,20 (1H, d, J=7), 7,22 (1H, s), 7,50 (1H, t, J=8), 7,76 (2H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, t, J=7), 7,93 (1H, d, J=8), 8,1 (1H, s), 8,25 (1H, d, J=8), 8,47 (1H, s), 8,73 (1H, s), 9,38 (1H, s).
Encontrado: C, 67,01; H, 4,51; N, 9,03%. C26H20N3O2F3 requer C, 67,38;'H, 4,35; N, 9,07%. MS (API) 464 (MH"). O sal mesilato pode ser preparado por tratamento com ácido metanossulfónico em acetona.
Exemplo 35 l-r5-(4-Metil-3-piridil>PÍrid-3-ilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina (E351 l-[5-Bromo-(3-piridilcarbamoíl)]-5-metoxi-6-triíluorometilindolina (D26) (0,3 g, 0,7 mmoles) e ácido 4-metil-3-piridilborónico (0,12 g, 0,9 mmoles) foram aquecidos ao refluxo em dimetoxietano (80 ml) e água (10 ml) com carbonato de sódio (0,15 g, 1,4 mmoles) e paládio-tetraquistrifenilfosfina (0,1 g, 12 mol %) sob uma atmosfera inerte durante 18 horas. Após arrefecimento, a mistura foi submetida a partição entre acetato de etilo (250 ml) e água (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com solução saturada de cloreto de sódio, sendo de seguida seca (Na^SOJ. A evaporação do solvente seguida por cromatografia instantânea em gel de sílica eluindo com MeOH a 3-7%/CH2Cl2 e recristalização a partir de acetato de etilo/gasolina 60-80 deu o composto do título (E35) (0,2 g, 65%), p.f. 125-8°C. Ή NMR (CDClj) δ: 2,32 (3H, s), 3,32 (2H, t, J=8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,18 (2H, t, J=8 Hz), 6,90 (2H, s), 7,21 (1H, d, J=4 Hz), 8,10 (1H, s), 8,18 (1H, s), 8,27 (1H, s), 8,40 (1H, s), 8,45-8,53 (2H, m). M.S. encontrado m/z 429 (MH*) C22H,9N402F3 requer 429.
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Exemplo 36 l-r6-G-PiridilVpirid-3-ilcarbamoin-5 A reacção de N-[6-(pirid-3-il)pirid-3-il]carbamato de fenilo (D27) (0,66 g, 2,3 mmoles) com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (D 11) (0,5 g, 2,3 mmoles) tal como no método do Exemplo 28 originou o composto do título (E36) (0,73 g, 78%), p.f. >270°C. Ή NMR (DMSO-d6) δ: 3,32 (2H, t, J=8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,23 (2H, t, J=8 Hz), 7,20 (IH, s), 7,45-7,55 (1H, m). 7,98-8,18 (3H, m), 8,35-8,43 (1H, m), 8,55-8,60 (1H, m), 8,85 (1H, d, J=4 Hz), 8,91 (1H, s), 9,23 (1H, s). MS (API) encontrado mlz 415 (MH") C2IH17N402F5 requer 415.
Exemplo 37 l-r5-(2-FuriD-pirid-3-ilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina('E37)
Este foi preparado a partir de l-(5-bromo-pirid-3-ilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina e ácido 2-furilborónico pelo mesmo método do Exemplo 10, originando o composto do título sob a forma de um sólido cristalino castanho-claro com rendimento de 80%, p.f. 92-94°C. Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,65 (1H, m), 7,10 (1H, d), 7,25 (1H, s), 7,85 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,30 (1H, t), 8,60 (1H, d), 8,65 (1H, d), 8,90 (1H, s largo).
Exemplo 38 l-í2-(4-Piridil)-tiazol-4-i]carbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado a partir do ácido 2-(4-piridil)tiazolo-4-carboxílico pela mesma metodologia que para a Descrição 15 e o Exemplo 19, originando o composto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo com rendimento global de 8%, p.f. >220°C. ‘H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 7,90 (2H, d), 8,15 (1H, s), 8,70 (2H, d), 9,90 (1H, s largo).
Exemplo 39 l-[2-fPiraziniD-tiazol-4-ilcarbamoíl1-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado a partir do ácido 2-pirazinil-tiazolo-4-carboxílico pela mesma metodologia que para a Descrição 15 e o Exemplo 19, originando o composto do título sob a forma de um sólido cristalino amarelo com rendimento global de 45%, p.f. >240°C.
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ΕΡ Ο 808 312/PT Ή NMR (D6-DMSO) 3,30 (2Η, t), 3,85 (3Η, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,75 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,75 (2H, m), 9,30 (1H, s), 9,90 (1H, s).
Exemplo 40 l-r3-(5-PirimidiDfenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado a partir de 3-(5-pirimidil)anilina (D29) e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dl 1), de acordo com o método do Exemplo 1, originando o composto do título com rendimento de 69% sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 226-8°C. 'H NMR (D6-DMSO) 3,30 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,20 (1H, s), 7,45 (2H, m), 7,70 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,70 (1H, s), 9,10 (2H, s), 9,20 (1H, s).
Exemplo 41 l-f3-(4-Metil-3-piridiDfenilcarbamoíll-5-metoxi-6-t:rifluorometilindolina A reacção de N-[3-(4-metilpirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D28) (0,4 g, 1.3 mmole) com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll) (0,28 g, 1,3 mmole) tal como no método do Exemplo 28 originou o composto do título (E41) (0,19 g, 34%), p.f. 178-180°C. Ή NMR (DMSO-d6) δ: 2,29 (3H, s), 3,29 (2H, t, J=8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8 Hz), 7,01 (1H, d, J=6 Hz), 7,20 (1H, s), 7,31-7,43 (2H, m), 7,55-7,62 (2H, m), 8,10 (1H, s), 8,32 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=6 Hz), 8,62 (1H, s). M.S. (API) encontrado m/z 428 (MH”) C33H20N3O;F3 requer 428.
Exemplo 42 l-r5-Etil-3-Ípirid-3-iDfenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina O composto do título (0,15 g, 40%) foi preparado sob a forma de um pó castanho-amarelado utilizando a metodologia do Exemplo 28 a partir de N-[3-etil-5-(pirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D30) (0,26 g, 0,81 mmol) e de 5-metoxi-6- trifluorometilindolina (Dll) (0,177 g, 0,81 mmol) em DMF (10 ml). Ponto de fusão: 205-207°C. Ή NMR 250 MHz CDC13 δ: 8,81 (s, 1H, Ar), 8,58 (d, 1H, Ar), 8,22 (s, 1H, Ar), 7,88 (m, 1H, Ar), 7,48 (s, 1H, Ar), 7,32 (m, 2H, Ar), 7,12 (s, 1H, Ar), 6,85 (s, 1H, Ar), 6,52 (s, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolina), 3,88 (s, 3H, Me), 3,28 (t, 2H, indolina), 2,60 (q, 2H, CH2), 1.3 (t, 3H, Me).
Massa espec. m/z = 442 [M”l]+.
85 763 ΕΡ Ο 808 312 /PT 49
Exemplo 43 5- Metoxi-l-[5-fenil-3-(pirid-3-infemlcarbamoín-6-trifluorometilindolina (E43) O composto do título (0,74 g, 47%) foi preparado sob a forma de um sólido esbranquiçado utilizando a metodologia do Exemplo 28, com N-(5-fenil-3-(pirid-3-il)fenil)carbamato de fenilo (D31) (0,27 g, 0,76 mmol) e 5-metoxi-6-trifluorometil indolina (Dl 1) (0,182 g, 0,83 mmol) em DMF (10 ml). Ponto de fusão: 150-151°C. Ή NMR 250 MHz CDC13 δ: 8,87 (s, 1H, Ar), 8,60 (d, 1H, Ar), 8,24 (s, 1H, Ar), 7,90 (m, 1H, Ar), 7,70-7,55 (m, 4H, Ar), 7,50-7,30 (m, 5H, Ar), 6,85 (largo, 1H, Ar), 6,65 (largo, 1H, NH), 4,12 (t, 2H, indolina), 3,85 (3H, s, Me), 3,28 (t, 2H, indolina).
Exemplo 44 6- Cloro-5-metil-l-r4-metil-3-('4-metil-3-piridil~)fenilcarbamoíllindolina A reacção de N-[4-metil-3-(4-metilpirid-3-il)fenil]carbamato de fenilo (D69) (0,5 g, 1.6 mmoles) com 6-cIoro-5-metil indolina (ver WO 95/01976) (0,26 g, 1,6 mmoles) tal como no método do Exemplo 28 deu o composto do título (E44) (0,23 g, 38%), p.f. 178-180°C. Ή NMR (CDClj) δ: 2,01 (3H, s), 2,12 (3H, s), 2,29 (3H, s), 3,15 (2H, t, J=8 Hz), 4.07 (2H, t, J=8 Hz), 6,60 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,15-7,28 (3H, m), 7,38-7,43 (1H, m), 7,95 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, s). MS (API) encontrado m/z 392 (MH+, 35C1), 394 (MH", 37C1) C23H,,N30C1 requer 392, 394.
Exemplo 45 l-r3-(Pirid-3-ilaminocarbonilVfenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma mistura de 3-(3-aminobenzoílamino)piridina (D33) (0,416 g, 2 mmol) e carbonildi-imidazolo (0,34 g, 2 mmol) em diclorometano/N,N-dimetilformamida (25 ml/0,25 ml) foi aquecida ao refluxo durante 0,25 h, sendo de seguida evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (15 ml) e foi adicionada 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,416 g, 2 mmol). A mistura foi aquecida até 100°C durante 1 hora, sendo de seguida tratada com água (30 ml). A filtração e a secagem produziram um sólido branco (0,5 g). A cromatografia em sílica eluindo com um gradiente de metanol de 0-20% em acetato de etilo produziu o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,17 g, 19%), p.f. >220°C. Ή NMR (D6-DMSO) δ: 3,25 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 8 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40-7,55 (2H, m), 7,65 (2H, d, J 8 Hz), 7,90 (1H, d, J 8 Hz), 8,10-8,30 (3H, m),
85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT 50 8,40 (1Η, d, J 2 Hz), 8,10-8,30 (3H, m), 8,40 (1H, d, J 2 Hz), 8,85 (1H, s), 8,90 (1H, d, J 2 Hz), 10,50 (1H, s). m/e 457 [MH]® C23H,9N4F302 requer 457.
Exemplo 46 l-r3-(Pirid-3-ilaminocarboniO-fenilcarbamoíll-5-rnetiltio-6-trifluorometi1indolina A uma suspensão de 5-metiltio-6-trifluorometil-l-(3-carboxifenilcarbamoíl)indolina (D36) (0,5 g, 1,25 mmol) em diclorometano foi adicionado cloreto de oxalilo (0,324 g, 2,5 mmol) e dimetilformamida (3 gotas). Depois da efervescência ter acalmado, a mistura reaccional foi evaporada sob pressão reduzida antes de ser dissolvida em tetra-hidrofurano (10 ml) e adicionada gota a gota a uma solução de 3-aminopiridina (0,133 mg, 1,4 mmol) e trietilamina (0,141 g, 1,4 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a 0°C.
Após 1 hora foi adicionada água formando um precipitado branco, o qual foi filtrado e seco para produzir o produto sob a forma de um sólido branco (0,435 g, 73%), p.f. 195-7°C. Ή NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 9,0 (2H, d, J 5 Hz), 8,4 (1H, d, J 5 Hz), 8, (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d, J 7 Hz), 7,7 (1H, d, J 7 Hz), 7,5 (3H, m), 4,3 (2H, t, J 8 Hz), 3,3 (2H, t, J 8 Hz), 2,5 (3H, s).
Exemplo 47 l-r3-('Piríd-4-ilaminocarbonil)fenilcarbamoíll-5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 46 utilizando uma solução de 4-aminopiridina a fim de originar o produto sob a forma de um sólido cor de pêssego (0,45 g, 76%), p.f. >200°C. ‘H NMR (DMSO) δ: 10,7 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J 7 Hz), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,85 (1H, d, J 7 Hz), 7,8 (2H, d, J 7 Hz), 7,65 (1H, d, J 7 Hz), 7,45 (2H, m), 4,25 (2H, t, J 7 Hz), 3,3 (2H, t, J 7 Hz), 2,5 (3H, s). m/e = 472 C23H19F3N402 requer 472.
Exemplo 48 l-r4-fPirid-3-ilaminocarbonil)fenilcarbamoíll-5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 46 utilizando 5-metiltio-6-trifluorometil-l-(4-carboxifenilcarbamoíl)indolina (D37) a fim de originar o produto sob a forma de um sólido amarelo claro (0,327 g, 55%), p.f. >200°C.
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ΕΡ Ο 808 312/PT 51 Ή NMR (DMSO) δ: 10,6 (1Η, s), 9,1 (1Η, s), 9,0 (1Η, s), 8,4 (2H, d, J 7 Hz), 8,2 (1H, s),.8,0 (2H, d, J 7 Hz), 7,8 (2H, d, J 7 Hz), 7,6 (1H, q, J 5 Hz), 7,4 (1H, s), 4,25 (2H, t, J 7 Hz), 3,3 (2H, t, J 7 Hz), 2,5 (3H, s). m/e = 472 C23H19F3N402S requer 472. ,
Exemplo 49 l-r4-(Pirid-4-ilaminocarboniDfenilcarbamoíll-5-metiltio-6-trifluorometilindolina
Este foi preparado da mesma maneira que no Exemplo 48 utilizando uma solução de 4-aminopiridina a fim de originar o produto sob a forma de um sólido cor de laranja (0,352 g, 59%), p.f. 158-160°C. Ή NMR (DMSO) δ: 10,5 (1H, s), 8,95 (1H, s), 8,5 (2H, d, J 5 Hz), 8,2 (1H, s), 7,9 (2H, d, J 7 Hz), 7,85 (2H, d, J 5 Hz), 7,8 (2H, d, J 7 Hz), 7,5 (1H, s), 4,25 (2H, t, J 7 Hz), 3,3 (2H, t, J 7 Hz), 2,5 (3H, s). m/e = 472 C23Hl9F3N402S requer 472.
Exemplo 50 l-[3-(3-piridilcarboniDfenilcarbamoíll-5-metoxi 6-trifluorometilindolina 0 composto do título (0,17 g, 26%) foi preparado utilizando o método do Exemplo 45, e purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 2%/diclorometano, e recristalização a partir de acetato de etilo/metanol/éter de petróleo a 60-80°. ‘H NMR (200 MHz, D6DMSO) δ: 3,28 (2H, t), 3,75 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,22 (1H, s), 7,38-7,49 (1H, m), 7,52 (1H, t),7,63 (1H, q), 7,93-8,00 (1H, m), 8,02 (1H, d), 8,08-8,20 (2H, m), 8,78-8,99 (2H, m), 9,02 (1H, d).
Exemplo 51 1 -f 3 -(Pirid-3 -ilamino-su lfonirifenilcarbamoí 11 - 5 -metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma suspensão de 3-(pirid-3-ilamino-sulfonil)-aminobenzeno (D39) (0,5 g, 2 mmol) em clorofórmio (40 ml) foi tratada com trietilamina (5 ml) e clorotrimetilsilano (5 ml). A solução foi evaporada até à secura, e o resíduo dissolvido em diclorometano (20 ml). Foi adicionado carbonildi-imidazolo (0,32 g, 2 mmol) e após lha mistura reaccional foi evaporada até à secura. Foram adicionadas dimetilformamida (20 ml) e 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,43 g, 2 mmol), e a mistura foi aquecida até 100°C durante 2 h. A solução arrefecida foi diluída com água (60 ml). A filtração e a secagem produziram um
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EPO 808 312 /PT 52 sólido castanho (0,6 g). A cromatografía, eluindo com metanol a 0-5% em acetato de etilo, produziu o produto sob a forma de um sólido branco. (0,26 g, 26%), p.f. >215°C. Ή NMR (DMSO) δ: 10,60 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 2 Hz), 8,25 (IH, dd, J 5 Hz, 2 Hz), 8,20 (1H, t, J 2 Hz), 8,10 (1H, s), 7,80 (1H, d, J 7 Hz), 7,35-7,55 (3H, m), 7,30 (1H, m), 7,20 (1H, s), 4,20 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,25 (2H, t, J 8 Hz).
Exemplo 52 5-Metiltio-6-trifluorometil-1 -f 6-(piridin-3-iloxi)piridin-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(piridin-3-iloxi)piridina (0,5 g, 2,7 mmol) em diclorometano (25 ml) foi tratada com trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol) seguida por cloroformato de fenilo (0,34 ml, 2,7 mmol), gota a gota, a -20°C. A mistura reaccional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 1 hora, sendo de seguida vertida para bicarbonato de sódio aquoso diluído (50 ml). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extractada com diclorometano (2x50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas (Na,S04) e evaporadas a fim de originar o carbamato de fenilo em bruto (0,84 g) sob a forma de um óleo cristalizado. Este material foi retomado em DMF seca (10 ml) e trietilamina (0,5 ml) e tratado com cloridrato de 5-metiltio-6-trifluorometilindolina (0,63 g, 2,32 mmol) a 100°C durante 0,5 h. Após arrefecimento a DMF foi removida sob pressão reduzida e o resíduo foi submetido a partição entre hidróxido de sódio aquoso a 5% (100 ml) e diclorometano (3x100 ml). Os extractos orgânicos combinados foram secos (Na^SOJ e evaporados. A cromatografía utilizando metanol a 2% em acetato de etilo como eluente seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (60-80°) originou o composto do título (0,88 g, 73%) sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 193-4°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz), 3,37 (3H, s), 4,20 (2H, t, J 8 Hz), 7,13 (1H, d, J 9 Hz), 7,42-7,51 (2H, m), 7,61 (1H, m), 8,08 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,27 (1H, d, J 2 Hz), 8,40-8,48 (2H, m), 8,86 (1H, s). MS (EI) m/e = 447 (MH+).
Exemplo 53 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r6-lpiridin-3-iloxi')piridin-3-ilcarbamoínindolina 5-Amino-2-(piridin-3-iloxi)piridina (0,2 g, 1,1 mmol) foi tratada com cloroformato de fenilo para originar o carbamato de fenilo, o qual foi tratado com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,23 g, 1,1 mmol) de acordo com o método do Exemplo 52 a fim de produzir o composto do título (0,34 g, 74%) sob a forma de um sólido branco, p.f. 202-4°C.
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 53 Ή NMR (250 ΜΗζ, DMSO) δ: 3,28 (2Η, t, J 8 Ηζ), 3,86 (3Η, s), 4,18 (2Η, t, J 8 Hz), 7,12 (1H, d, J 9 Hz), 7,22 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J 7 Hz, 5 Hz), 7,51 (1H, m, J 7 Hz), 8,08 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,27 (1H, d, J 2 Hz), 8,40-8,47 (2H, m), 8,78 (1H, s). MS (EI) m/e = 431 (MH-).
Exemplo 54 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r4-(piridin-4-ilmetiloxi)fenilcarbamoíl1indolina 4- (Piridin-4-ilmetiloxi)anilina (0,5 g, 2,5 mmol) foi convertida no carbamato de fenilo e tratada com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (0,54 g, 2,5 mmol) de acordo com o método do Exemplo 52. A cromatografia utilizando acetato de etilo como eluente seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (60-80°) produziu o composto do título (0,23 g, 24%) sob a forma de um sólido cristalino esbranquiçado, p.f. 205-207°C. 'H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 3,26 (2H, t, J 8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,07 (2H, t, J 8 Hz), 5,06 (2H, s), 6,29 (1H, s), 6,83 (1H, s), 6,91 (2H, d, J 10 Hz), 7,28-7,48 (4H, m), 8,22 (1H, s), 8,60 (2H, d, J 7 Hz). .MS (EI) m/e = 444 (MH+).
Exemplo 55 5- Metoxi-6-trifluorometil-l-r6-(piridin-4-ilmetiloxi')pirídin-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(piridin-4-ilmetiloxi)piridina (0,5 g, 2,5 mmol) foi convertida no carbamato de fenilo e tratada com 5-metoxi-6-trifluorometil indolina (0,54 g, 2,5 mmol) de acordo com o método do Exemplo 52. A cromatografia usando acetato de etilo como eluente seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo (60-80°) produziu o composto do título (0,13 g, 13%) sob a forma de um sólido esbranquiçado, p.f. 187-189°C. Ή NMR (250 MHz, CDC13) δ: 3,31 (2H, t, J 8 Hz), 3,88 (3H, s), 4,12 (3H, t, J 8 Hz), 5,40 (2H, s), 6,32 (1H, s), 6,88 (1H, m), 7,35 (2H, d, J 6 Hz), 7,91 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,04 (1H, d, J 2 Hz), 8,22 (1H, s), 8,59 (2H, d, J 6 Hz). MS (EI) m/e = 445 (MHT).
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ΕΡ Ο 808 312/PT 54
Exemplo 56 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-r4-(pirid-4-il metilaminocarboniDfenilcarbamoíllindolina
Este foi preparado pela mesma metodologia que para o Exemplo 69 produzindo o composto do título com rendimento de 11% sob a forma de um sólido branco, p.f. 230-2°C. Ή NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,25 (2H, t), 3,45 (3H, s), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,50 (3H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Exemplo 57 rran-s-5-Metiltio-6-trifluorometil-M4-í2-etenil-(4-piridil)1fenilcarbainoíBindolina
Este foi preparado a partir de íran.s-4-[2-etenil-(4-piridil)]-anilina (D43) e 5-metiltio-6-trifluorometilindolina (D7) utilizando o procedimento do cloroformato de fenilo tal como para a Descrição 18 e para o Exemplo 26, produzindo o composto do título sob a forma de um sólido amarelo com rendimento de 18%, p.f. 157-9°C. Ή NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,15 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (2H, d), 7,65 (5H, m), 8,25 (1H, s), 8,55 (2H, d), 8,80 (1H, s).
Exemplo 58 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-í4-r2-etil(4-piridil')1fenilcarbamoíUindolina
Este foi preparado por hidrogenação de D42 seguida por acoplamento com 5-metiltio-6-trifluorometil indolina (D7) utilizando o método do cloroformato de fenilo, produzindo o composto do título, com rendimento de 20%, sob a forma de um sólido branco, p.f. 158-161°C. Ή NMR (DMSO) 2,50 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,25 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,15 (2H, d), 7,25 (2H, d), 7,45 (4H, m), 8,20 (1H, s), 8,45 (2H, d). 8,60 (1H, s).
Exemplo 59 1 -(1 -(4-PiridiD-5-indolilcarbamoilV5-metoxi-6-trifluorometilindolina O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 73, a partir de aminoindolo (D53). Rendimento de 62%, p.f. 206-211°C. Ή NMR (CDC13) Ô: 3,29 (2H, t, J=8), 3,85 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=8), 6,78 (1H, d, J=3), 7,20 (1H, s), 7,41 (1H, dd, J=8,2), 7,72 (2H, d, J=6), 7,78 (1Η, d, J=8), 7,83 (1H, d, J=3), 7,92 (1H, d, J=2), 8,16 (1H, s), 8,58 (1H, s), 8,70 (2H, d, J=6).
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 55 MS (ΑΡΙ) m/z = 453 (ΜΗ*).
Exemplo 60 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r4-('piridin-4-iltiometinfenilcarbamoíllindolina 4- (Piridin-4-iltiometil)anilina (0,37 g, 1,71 mmol) foi convertida no carbamato de fenilo e tratada com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll) (0,37 g, 1,71 mmol) tal como no método do Exemplo 26 a fim de originar o composto do título (0,5 g, 64%) sob a forma de um sólido cristalino branco, p.f. 174-5°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,26 (2H, t, J 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,16 (2H, t, J 8 Hz), 4,32 (2H, s), 7,20 (1H, s), 7,32 (2H, d, J 7 Hz), 7,37 (2H, d, J 8 Hz), 7,52 (2H, d, J 8 Hz), 8,11 (1H, s), 8,37 (2H, d, J 7 Hz), 8,58 (1H, s). MS (EI) m/e = 460 (MH").
Exemplo 61 5- Metoxi-6-trifluorometil-l-r4-(piridin-4-ilsulfonilmetir)fenilcarbamoíHindolina 4- (Piridin-4-ilsulfonilmetil)anilina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60 para dar um sólido cristalino branco (46%), p.f. 240-242°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) 5: 3,26 (2H, t, J 8 Hz), 3,84 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8 Hz), 4,77 (2H, s), 7,08 (2H, d, J 8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,50 (2H, d, J 8 Hz), 7,70 (2H, d, J 7 Hz), 8,10 (1H, s), 8,59 (1H, s), 8,88 (2H, d, J 7 Hz). MS (EI) m/e = 492 (MH+).
Exemplo 62 5- Metoxi-6-trifluorometil-l-r4-('piridin-4-ilmetiltio)fenilcarbamoíl1indolina 4-(Piridin-4-ilmetiltio)aniIina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60 a fim de originar um sólido cristalino branco (63%), p.f. 160-3°C. !H NMR (250 MHz, CDC13) δ: 3,27 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 3,95 (2H, s), 4,08 (2H, t, J 8 Hz), 6,41 (1H, s), 6,84 (1H, s), 7,12 (2H, d, J 7 Hz), 7,23 (2H, d, J 8 Hz), 7,33 (2H, d, J 8 Hz), 8,21 (1H, s), 8,48 (2H, d, J 7 Hz). MS (EI) m/e = 460 (MH").
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ΕΡ Ο 808 312/PT 56
Exemplo 63 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-rf6-fenoxiV3-piridilcarbamoil1indolina
Este foi preparado a partir de 6-fenoxi-3-aminopiridina e 5-metiltio-6-trifluorometilindolina (D7) por metodologia semelhante à do Exemplo 1, produzindo o composto do título sob a forma de um sólido amarelo com rendimento de 39%, p.f. 86-88°C. NMR (D6-DMSO) 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 7,00 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (1H, m), 7,45 (3H, m), 8,05 (1H, d), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, d), 8,85 (1H, s).
Exemplo 64 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r2-(piridin-3-iloxi)piridin-4-ilcarbamoíHindolina 4- Amino-2-(piridin-3-iloxi)piridina (D45) foi convertida no composto do título pelo método do Exemplo 60 para originar um sólido cristalino esbranquiçado (89%), p.f. 223-5°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz), 3,86 (3H, s), 4,21 (2H, t, J 8 Hz), 7,24 (1H, s), 7,39 (1Ή, s), 7,40-7,52 (2H, m), 7,62 (1H, m, J 9 Hz), 7,97 (1H, d, J 7 Hz), 8,13 (1H, s), 8,40-8,48 (2H, m), 9,10 (1H, s). MS (EI) m/e = 431 (MH*).
Exemplo 65 5- Metiltio-6-trifluorometil-l-r6-(2-metilpiridin-3-iloxi')piridin-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(2-metilpiridin-3-iloxi)piridina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60, a fim de originar um sólido amarelo claro (30%), p.f. 204-7°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz), 3,34 (3H, s), 4,19 (2H, t, J 8 Hz), 7,10 (1H, d, J 8 Hz), 7,31 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz), 7,44-7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,21 (1H, s), 8,32 (2H, d, J 5 Hz), 8,82 (1H, s). MS (EI) m/e = 461 (MH+).
Exemplo 66 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-í6-('6-metilpiridin-3-iloxi')piridin-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(6-metilpiridin-3-iloxi)piridina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60 a fim de originar um sólido esbranquiçado (44%), p.f. 206-8°C.
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ΕΡ Ο 808 312/PT 57 Ή NMR (250 ΜΗζ, DMSO) δ: 3,28 (2Η, t, J 8 Ηζ), 3,37 (3Η, s), 4,19 (2Η, t, J 8 Hz), 7,09 (1H, d, J 7 Hz), 7,32 (1H, d, J 7 Hz), 7,45-7,53 (2H, m), 8,06 (1H, dd, J 7 Hz, 2 Hz), 8,20 (1H, s), 8,24 (1H, d, J 2 Hz), 8,30 (1H, d, J 2 Hz), 8,84 (1H, s). MS (EI) m/e = 461 (MHT).
Exemplo 67 5-Metoxi-6-trifluorometil-1-Γ 6-(pirídin-3-iltio)piridin-3-ilcarbamoíl1indolina 5-Amino-2-(piridin-3-iltio)piridina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60, a fim de originar um sólido cristalino branco (51%), p.f. 208-210°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,28 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,17 (2H, t, J 8 Hz), 7,20 (1H, d, J 7 Hz), 7,22 (1H, s), 7,49 (1H, dd, J 7 Hz, 5 Hz), 7,90-7,99 (2H, m), 8,11 (1H, s), 8,57-8,68 (3H, m), 8,84 (1H, s). MS (EI) m/e = 447 (MH*).
Exemplo 68 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-r4-(pirid-3-ilmetil)amidofenilcarbamoíHindolina
Este foi preparado com rendimento de 61% pelo mesmo método que para o Exemplo 69, p.f. >250°C. Ή NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 4,50 (2H, d), 7,40 (1H, m), 7,50 (1H, s), 7,70 (3H, m), 7,85 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,45 (1H, m), 8,55 (1H, m), 8,80 (1H, s), 9,00 (lH,t).
Exemplo 69 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-r3-(pirid-4-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina
Uma suspensão de 5-metiltio-6-trifluorometil-l-(3-carboxifenilcarbamoíl)indolina (D55) (0,5 g, 1,26 mmol) em diclorometano (10 ml) foi tratada com cloreto de oxalilo (0,2 ml, 0,3 g, 2,4 mmol) e N,N-dimetilformamida (3 gotas). Após 1 h, a mistura reaccional foi evaporada até à secura. O resíduo foi dissolvido em tetra-hidrofurano (20 ml) e adicionado a uma solução de 4-aminometilpiridina (0,15 ml, 1,39 mmol) e trietilamina (0,2 ml, 0,15 g, 1,5 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) a 0°C. Após 1 h, foi adicionada uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 5% (5 ml), seguida por água (20 ml). A filtração e a secagem produziram o produto sob a forma de um sólido amarelo (0,58 g, 94%), p.f. 122-3°C. 58 85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT 'Η NMR (D6-DMSO) δ: 2,50 (3Η, s), 3,30 (2Η, t), 4,20 (2Η, t), 4,50 (2Η, d), 7,30 (2H, d), 7,40 (1H, t), 7,45 (1H, s), 7,60 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,05 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,50 (2H, d), 8,85 (1H, s largo), 9,15 (1H, t).
Exemplo 70 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-f4-(pirid-2-ilmetil)amidofenilcarbamoíl1indolina
Este foi preparado pelo mesmo método que para o Exemplo 69, produzindo o composto do título sob a forma de um sólido branco, com rendimento de 84%, p.f. 203-5°C. Ή NMR (D6-DMSO) Ô: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,20 (2H, t), 4,55 (2H, d), 7,25-7,35 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,65-7,75 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,25 (1H, s), 8,50 (1H, d), 8,85 (1H, s), 9,00 (1H, t).
Exemplo 71 l-(l-(3-Piridilmetil)-5-indolilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma solução de amino-indolo (D48, 0,40 g, 1,8 mmol) e l,l’-carbonildi-imidazolo (0,30 g, 1,8 mmol) em diclorometano (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,75 h, sendo de seguida evaporada. Ao resíduo foram adicionadas dimetilformamida (DMF, 10 ml) e uma solução de 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll, 0,39 g, 1,8 mmol) em DMF (5 ml). A mistura foi agitada a 110°C durante toda a noite, sendo de seguida vertida para água e extractada com diclorometano. O extracto foi lavado com água, seco e evaporado. O resíduo foi triturado com éter para originar um sólido cinzento, o qual foi recristalizado a partir de diclorometano/metanol para gerar o composto do título (0,15 g, 18%), p.f. 243-6°C. Ή NMR (CDC13) δ: 3,26 (2H, t, J=8), 3,83 (3H, s), 4,17 (2H, t, J=8), 5,45 (2H, s), 6,45 (1H, d, J=3), 7,19 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=8), 7,33 (1H, dd, J=7,5), 7,42 (1H, d, J=8), 7.51 (1H, d, J=3), 7,5 (1H, d, J=8), 7,72 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,41 (1H, s), 8,46 (1H, d, J=5), 8.51 (1H, s). MS (API) m/z = 467 (MH+).
Exemplo 72 l-(l-í4-Piridilmetil)-5-mdolilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Uma mistura de amino-indolo (D49, 0,46 g, 2,1 mmol), cloro formato de fenilo (0,26 ml, 2,1 mmol) e trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol) em diclorometano (5 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura foi, em seguida, diluída com diclorometano, 59 85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT lavada com água, seca e evaporada. O resíduo foi dissolvido em acetonitrilo (10 ml). Foram adicionadas 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (DU, 0,45 g, 2,1 mmol) e trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol), e a mistura foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente. A reacção foi processada tal como para o Exemplo 71, e o sólido obtido após trituração foi recristalizado a partir de diclorometano/gasolina para dar o composto do título (0,26 g, 27%), p.f. 215-8°C. Ή NMR (CDClj) Ô: 3,26 (2H, t, J=8), 3,83 (3H, s), 4,16 (2H, t, J=8), 5,48 (2H, s), 6,49 (1H, d, J=3), 7,04 (2H, d, J=6), 7,20 (2H, m), 7,30 (1H, d, J=8), 7,49 (1H, d, J=3), 7,73 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,42 (1H, s), 8,47 (2H, d, J=6). MS (API) m/z = 467 (MÍT).
Exemplo 73 l-(l-G-PiridilV5-indolilcarbamoíO-5-metoxi-6-trifluorometilindolina O composto do título foi preparado pelo método do Exemplo 72, a partir de amino-indolina (D52, 0,34 g, 1,63 mmol). A adição da mistura reaccional a água produziu um precipitado, o qual foi removido por filtração, seco e recristalizado a partir de diclorometano/gasolina a fim de originar o composto do título (0,61 g, 84%), p.f. 202-4°C. Ή NMR (CDC13) δ: 3,28 (2H, t, J=8), 3,84 (3H, s), 4,19 (2H, t, J=8), 6,73 (1H, d, J=3), 7,21 (1H, s), 7,38 (1H, dd, J=8,2), 7,55 (1H, d, J=8), 7,62 (1H, dd, J=7,5), 7,73 (1H, d, J=3), 7,89 (1H, d, J=2), 8,09 (1H, d, J=7), 8,17 (1H, s), 8,55 (1H, s), 8,60 (1H, d, J=5), 8,89 (1H, d, J=2). MS (API) m/z = 453 (MH*).
Exemplo 74 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-i3-12-(3-piridil)tiazol-4-il1fenilcarbamoíl)indolina
Uma solução de 4-(3-aminofenil)-2-(3-piridil)-tiazolo (0,76 g, 3 mmol) em clorofórmio (30 ml) foi adicionada a uma solução de carbonildi-imidazolo (0,49 g, 3 mmol) em diclorometano (10 ml). Após 1 h a mistura foi evaporada. Foram adicionadas 5-metiltio-6-trifluorometilindolina (0,7 g, 3 mmol) e N,N-dimetilformamida (20 ml). A mistura foi aquecida a 100°C durante 1 h, sendo de seguida diluída com água (50 ml). A filtração e a evaporação produziram um sólido amarelo (1,1 g). A recristalização a partir de acetato de etilo/gasolina originou o composto do título sob a forma de um sólido branco (0,53 g, 35%), p.f. 154-5°C. Ή NMR (DMSO) δ: 2,50 (3H, s), 3,30 (2H, t), 4,25 (2H, t), 7,45 (1H, t), 7,50 (1H, s), 7,55 (2H, m), 7,70 (1H, m), 8,25 (2H, m), 8,40 (1H, dt), 8,70 (1H, d), 8,80 (1H, s), 9,25 (1H, d).
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ΕΡ Ο 808 312 /PT 60
Exemolo 75 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-í4-r2-(4-piridi0tiazol-4-iHfenilcarbamoílHndolina
Este foi preparado da mesma maneira que a 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{3-[2-(3-piridil)tiazol-4-il]fenilcarbamoíl}indolina a fim de originar o produto sob a forma de um sólido amarelo (0,2 g, 31%), p.f. 253-4°C. Ή NMR (DMSO) δ: 8,8 (3H, m), 8,2 (2H, s), 8,0 (4H, m), 7,7 (2H, d), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
Exemplo 76 5-Metiltio-6-trifluorometil-l-í4-r2-(3-piridiDtiazol-4-il1fenilcarbamoílrindolina
Este foi preparado da mesma maneira que a 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{3-[2-(3-piridil)tiazol-4-il]fenilcarbamoí.l}indolina a fim de originar o produto sob a forma de um sólido amarelo (0,25 g, 39%), p.f. >250°C. Ή NMR (DMSO) δ: 9,2 (1H, s), 8,8 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,4 (1H, d), 8,2 (1H, s), 8,1 (1H, s), 7,95 (2H, d), 7,7 (2H, d), 7,6 (1H, q), 7,4 (1H, s), 4,2 (2H, t), 3,3 (2H, t), 2,5 (3H, s).
Exemplo 77 1 -í4-Fluoro-3 -(3 -p iridi Dfenilcarbamoí 11-5 -metoxi -6-trifluorometilindolina
Uma solução de azida de 4-fluoro-3-(pirid-3-il)fenilcarbonilo (D59) (270 mg, 1,1 mmol) em tolueno (10 ml) foi colocada ao refluxo, sob árgon, durante 45 minutos e arrefecida. A uma solução agitada da indolina (Dl 1) (266 mg, 1,1 eq) em diclorometano foi adicionada a solução de isocianato. A solução total foi agitada à temperatura ambiente durante toda a noite, evaporada até à secura e submetida a cromatografia (EtOAc -» MeOH a 5%/EtOAc, Si02). A concentração das ffacções produziu o composto do título sob a forma de um pó branco (315 mg, 66%). Ponto de fusão = 210-212°C. 'H NMR (250 MHz) δ: 8,73 (d, 2H), 8,60 (dd, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,97 (dd, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,54 (m, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,21 (s, 1H), 4,15 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,27 (t, 2H).
Massa espec: m/z = 432 ΜΕΓ.
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Exemplo 78 l-í3-Fluoro-5-(pirimidin-5-iDfenilcarbamoín-5-metoxi-6-trifluorometilindolina
Azida de 3-fluoro-5-(pirimidin-5-il)fenilcarbonilo (D60) (0,22 g, 0,00091 mol) foi dissolvida em tolueno seco (15 ml) e aquecida ao refluxo, sob árgon, durante 1/2 hora. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, foi adicionada 5-metoxi-6-triíluorometilindolina (Dll) (0,20 g, 0,00091 mol) em diclorometano (8 ml), e a mistura foi agitada durante 18 horas. O diclorometano foi removido in vacuo e o precipitado resultante foi filtrado e seco in vacuo. Este foi recristalizado a partir de acetato de etilo/éter de petróleo a 60-80° a fim de produzir o composto do título (0,17 g, 43%). Ή NMR (200 MHz, D6DMSO) δ (ppm): 3,30 (2H, t, J=8), 3,87 (3H, s), 4,20 (2H, t, J=8), 7,22 (1H, s), 7,38 (1H, dt, >3, 9), 7,68 (1H, dt, J=3, 11), 7,79 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,90 (1H, s), 9,12 (2H, s), 9,24 (1H, s).
Exemplo 79 l-r4-Cloro-3-(4-metil-3-piridil)fenilcarbamoíll-5-metoxi-6-trifluorometilindolina 4-Cloro-3-(4-metil-3-piridil)anilina (D62) foi convertida no carbamato de fenilo da maneira habitual e, em seguida, foi tratado com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina (Dll). A purificação do resíduo obtido por cromatografia instantânea em gel de sílica produziu o composto do título (E79) (0,115 g, 49%), p.f. 140-I41oC. Ή NMR (CDC13) δ: 2,19 (3H, s), 3,28 (2H, t, J=8 Hz), 3,82 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8 Hz), 6,81 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,20 (1H, d, J=6 Hz), 7,25 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=8 Hz), 7,52-7,59 (1H, m), 8,20 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,45 (1H, d, J=6 Hz).
Exemplo 80 l-r2.3-Di-hidro-7-('pirid-3-iDbenzofuran-5-ilcarbamoil]-5-metoxi-6-tri fluorometilindolina N-[2,3-Di-hidro-7-(pirid-3-iI)benzofiirano-5-iI]carbamato de fenilo (D65) (0,20 g, 0,00060 mol) em DMF seca (10 ml) foi tratado, sob árgon, com 5-metoxi-6-trifluorometilindolina(Dll) (0,13 g, 0,00060 mol) e aquecido ao refluxo durante 18 horas. A reacção foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com água desionizada e solução de hidróxido de sódio a 10%, seco (Na2S04) e evaporado in vacuo. O óleo castanho resultante foi purificado por cromatografia instantânea em coluna sobre gel de sílica, eluindo com metanol a 2%/diclorometano, seguida por recristalização a partir de acetato de etilo/éter de
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petróleo a 60-80° a fim de produzir o composto do título (0,07 g, 26%), sob a forma de um sólido bege. 'H NMR (200 MHz, D6DMSO) δ (ppm): 3,12-3,49 (4H, m), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J=8), 4,61 (2H, t, J=10), 7,21 (1H, s), 7,40-7,58 (3H, m), 8,07 (1H, dt, J=l, 7), 8,13 (1H, s), 8,43-8,60 (2H, m), 8,88 (1H, d, J=l).
Exemplo 81 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r6-(2-metilpiridm-3-iloxilpiridin-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(2-metilpiridin-3-iloxi)piridina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60 a fim de produzir um sólido cristalino branco (71%), p.f. 227-230°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3.28 (2H, t, J 8 Hz), 3,85 (3H, s), 4,15 (2H, t, J 8 Hz), 7,09 (1H, d, J8 Hz), 7,21 (1H, s), 7,30 (1H, dd, J 8 Hz, 5 Hz), 7,49 (1H, d, J 8 Hz), 8,04 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, d, J 2 Hz), 8,32 (1H, d, J 5 Hz), 8,72 (1H, s). 4 MS (EI) m/e = 445 (MH").
Exemplo 82 5-Metoxi-6-trifluorometil-l-r6-(4-metilpiridin-3-iloxi')piridm-3-ilcarbamoíllindolina 5-Amino-2-(4-metilpiridin-3-iloxi)piridina foi convertida no composto do título de acordo com o método do Exemplo 60 a fim de produzir um sólido cristalino branco (51%), p.f. 188-191°C. Ή NMR (250 MHz, DMSO) δ: 3,30 (2H, t, J 8 Hz), 3,83 (3H, s), 4,15 (2H, t, J 8 Hz), 7,10 (1H, d, J8 Hz), 7,20 (1H, s), 7,38 (1H, d, J5 Hz), 8,04 (1H, dd, J 8 Hz, 2 Hz), 8,10 (1H, s), 8,17 (1H, d, J 2 Hz), 8,29 (1H, s), 8,30 (1H, d, J 5 Hz), 8,72 (1H, s). MS (EI) m/e = 445 (MH+).
Os exemplos seguintes foram preparados utilizando técnicas semelhantes: (Seguem Exemplos)
85 763 EPO 808 312/PT 63
a 3 a 1
Exemplo N°. Ri R2 R3 P. F. °c 83 3-(3-piridi 1) feni lo OMe cf3 192-193 84 2-metoxi-3-(3-piridil)fenilo OMe cf3 196-197 85 2-cloro-3-(3-piridil)femlo OMe cf3 214-216 86 3-(3-quinolil)fenilo OMe cf3 240 (dec.) 87 5-(4-fluorofeml)-3-pindilo OMe cf3 >200 88 5-(3,5-diíluorofenil)-3-piridilo OMe cf3 226-229 89 5-(4-fclorofenil)-3-piridilo OMe CF3 198-199 90 5-(2-metilfeml)-3-pindilo OMe cf3 103-105 91 5-(2-formilfeml)-3-pindilo OMe cf3 114-116 92 5-(2-hidroximetilfeni])-3-piridilo OMe cf3 190-192 93 5-(3-cloro-4-fluorofeml)-3-piridilo OMe CF3 113-115 94 6-fenil-3-piridilo OMe cf3 204-207 95 5-(3-piridil)-2-piridilo OMe cf3 >225 96 6-(l-pirazolil)-3-piridilo OMe cf3 >225 97 3-(4-N,N-dimetilaminofenil)fenilo OMe cf3 213-215 98 3-(4-N,N-dimetilaminometilfenil)fenilo OMe cf3 209-211 99 3-(3-N,N-dimetilaminometilfenil)fenilo OMe cf3 185-187 100 3-(5'N.N-dimetilaminometil-1.2,4-oxadiazol-3- il)fenilo OMe cf3 154-155 101 3-( 1 -dimetilamino-etil-2-pirrolil)fenilo OMe cf3 158-159 102 3-(2-pirrolil)fenilo OMe cf3 >240 103 3-(3 -piridil) fenilo Me Cl 208-210 104 5-etenil-3-(3-piridil)fenilo OMe cf3 138-140 105 3-(3-piridil)-5-(trifluorornetil)fenilo OMe cf3 220-222 106 5-cloro-3-(3-piridil)fenilo OMe cf3 183-185 107 5-acetil-3-(3-piridil)fenilo OMe cf3 174-176 108 4-metoxi-3 -(3 -piridil)-5 -(trifluorometil)fenilo OMe cf3 180-181 109 4-metil-3-(4-metil-3-piridil)fenilo OMe cf3 153-155 110 3-(2-metil-3-piridil)fenilo OMe cf3 179-180
85 763 ΕΡ Ο 808 312 / ΡΤ 64 111 3-(2,4-dimetil-3-piridil)fenilo OMe cf3 202-204 112 3-(6-metil-3-piridil)fenilo OMe cf3 228-230 113 3-(2-metil-4-pirirnidirril)fenilo OMe cf3 >220 114 3,5-(di-3-piridil)fenilo OMe cf3 155-156 115 3-(3-piridil)-5-(4-piridil)fenilo OMe cf3 153-154 116 5-fluoro-3-(6-metil-3-piridil)fenilo OMe cf3 213-215 117 3-(4.6-dimetil-3-piridil)fenilo OMe cf3 161-162 118 5-fluoro-3-(3-piridazinil)fenilo OMe cf3 230-231 119 3-(5-pirimidinil)fenilo OMe cf3 245-250 120 3-(2-pirazmil)fenilo OMe cf3 208-209 121 3-(6-metil-3-piridazinil)fenilo OMe cf3 229-231 122 3-(3-pindil)-5-(trifluorometoxi)fenilo OMe cf3 168-170 123 3-(3-piridil)-4-(trifluorornetoxi)fenilo OMe cf3 99-100 124 5-fluoro-4-metil-3-(3-piridil)fenilo - OMe cf3 244-247 125 5-fluoro-3-(2-metil-3-piridil)fenilo OMe cf3 204-205 126 5-fluoro-3-(2-pirazinil)fenilo OMe cf3 230-231 127 5-fluoro-3-(4,6-dimetilpirid-3-il)fenilo OMe cf3 215-218 128 5-fluoro-4-metil-3-(pirimidin-3-il)fenilo OMe cf3 188-189 129 5-fluoro-4-metil-3-(pirid-3-il)fenilo Me Cl 233-235 130 5-(5-pirimidinil)-3-piridilo OMe CF3 120-121, 215-216 131 5 - fluoro-3-(2-pirazinil)fenilo Me Cl 226-227 132 5-fluoro-3-(5-pirimidinil)fenilo Me Cl 222-226 133 3-(3-piridil)fenilo C(Me2)CH2CH2 91-92 134 5-fluoro-3-(2-metil-3-piridil)fenilo Me Cl 205-206 135 4- fluoro-3 -(3 -piridil)fenilo Cl Cl 200-202 136 4-fluoro-3-(3-piridil)fenilo Me Cl 185-186 137 3 -(pirid-3 -ilmetiloxi)fenilo OMe o TI (_»·> 202-204 138 4-(pirid-3 -ilmetiloxi)fenilo OMe cf3 215-217 139 3-(pirid-3-iloximetil)fenilo OMe cf3 188-190 140 5-metil-6-(pirid-3-il)pirid-3-ilo OMe cf3 230-232 141 5-cloro-6-(pirid-3-il)pirid-3-ilo SMe cf3 245-250 142 6-(5-cloropirid-3-il)pirid-3-ilo SMe cf3 193-195 143 4-(pirid-3-iloxi)fenilo OMe cf3 193-194 144 6-(pirid-3-iltio)pirid-3-ilo SMe cf3 204-206 145 6-(pirid-4-iltio)pirid-3-ilo SMe cf3 214-216 146 6-(pirid-4-iltio)pirid-3-ilo OMe cf3 204-206 147 4-(pirid-4-ilmetil)fenilo SMe cf3 206-209 148 3-(pirid-3-ilmetilaminocarbonil)fenilo SMe cf3 210-215
85 763
ΕΡ Ο 808 312 /PT 149 3-[3-(pind-2-il)propioml]fenilo SMe cf3 145-146 150 3-[3-(pirid-2-il)-l-hidroxipropil]fenilo SMe cf3 78-80 151 4-(pirid-4-ilmetilaminocarbonil)fenilo SMe cf3 138-140 152 3-[l-(pirid-2-il)propioml]fenilo SMe cf3 110-112 153 3-[2-(pirid-2-il)etilcarbamoíl]fenilo SMe cf3 92-94 154 3-[(pirid-2-il)metilcarbamoíl]feniIo SMe cf3 116-118 155 6-(fenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 202-203 156 6-(2,4-dimetilpirid-3-iloxi)pirid-3-ilo OMe cf3 218-221 157 6-(2-metilfenoxi)pind-3-ilo OMe CF3 226-228 158 6-(3-metoxifenoxi)pirid-3-ilo OMe CF3 188-189 159 6-(4-íluoro-2-metilfenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 208-209 160 6-(2,4-dimetilfenoxi)pirid-3-ilo OMe CF3 236-238 161 6-(2-cloropirid-3-iloxi)pirid-3-ilo OMe CFt 238-240 162 6-(2-etilfenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 215-220 163 6-(4-carbamoílfenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 245-248 164 6-(2-trifluorometilfenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 237-238 165 6-(3-trifluorometilfenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 193-194 166 6-(2,6-dimetilpirid-3-iloxi)pirid-3-ilo OMe cf3 230-233 167 6-(2-metilpirid-3-iloxi)pind-3-ilo Me Cl 181-183 168 6-(2-metilpirid-3-iloxi)pirid-3-ilo Cl Cl 225-228 169 4-tluoro-3-(5-pirimidinil)fenilo Cl Cl 132-135 170 5-fluoro-3-(5-pirimidirnl)fenilo Cl Cl 260 171 4-fluoro-3-(5-pirimidinil)tenilo Me Cl 211-213 172 5-fluoro-3-(5-pirimidinil)tenilo Br cf3 214-218 173 6-(2-metil-l-oxopirid-3-iloxi)pirid-3-ilo OMe cf3 252-257 174 4-fluoro-3-(3-piridil)fenilo Br cf3 200-201 175 6-(3-cianofenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 136-138 176 6-(4-cianofenoxi)pirid-3-ilo OMe cf3 188-189 177 6-(2-metilpirid-3-iloxi)pirid-3-ilo Br cf3 211-213
Dados farmacológicos
Ligação de PHI-mesulergina a clones 5-HTV de ratazana ou humanos expressos em 293 células in vitro
Os compostos foram testados de acordo com o processo delineado em WO 94/04533. Os compostos dos Exemplos 1 a 165 apresentam valores de pKi de 5,8 a 9,7. 66 85 763
ΕΡ Ο 808 312/PT
Reversão da hipolocomoção induzida por MCPP
Os compostos foram testados de acordo com o processo delineado em WO 94/04533. Os compostos dos Exemplos 1, 3, 7, 8, 21, 24, 25, 26, 31, 40, 42, 52, 53, 54, 55, 77, 78, 79, 80 e 81 apresentam valores de ID50 entre 0,5 e 5,5 mg/kg, p.o.
Lisboa, 22. Ll.
Por SMITHKLINE BEECHAM PLC - O AGENTE
ÀNTÕNI0 J0&0 I M CUNHA FERREIRA
Ag. OJ. Pr. Iná* G&acs áes IFíores, 74 a 4?° neeo )

Claims (2)

  1. 00 em que P1, P2, R1’, R2’, R3’ e R4’ são tal como definidos acima, e E e G contêm o grupo ou os grupos funcionais apropriados necessários para a formação da porção A quando acoplados, e em seguida facultativamente e quando necessário e em qualquer ordem apropriada, conversão de qualquer um de R1, R2, R3 e R4, quando outro que não R1, R2, R3 e R4, respectivamente em R1, R2, R3 e R4, interconvertendo R1, R2, R3 e R4 e formando um seu sal farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 22. n. 2000 Por SMITHKLINE BEECHAM PLC O AGENTE OFICIAL
    85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 1/6
    REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (I) ou um seu sal:
    em que: P1 e P2 são independentemente fenilo, anéis heterocíclicos monocíclicos ou bicíclicos parcialmente saturados ou aromáticos contendo até três hetero-átomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre; A é uma ligação, uma cadeia de 1 a 5 átomos facultativamente substituída por alquilo C,^ ou A é um fenilo facultativamente substituído ou um anel heterocíclico de 5 a 7 elementos facultativamente substituído contendo até três hetero-átomos seleccionados a partir de azoto, oxigénio ou enxofre; os grupos R1 e R2 são cada um independentemente hidrogénio, alquilo C,_6 facultativamente substituído por NRI2R13, alcenilo C2.6, alcinilo C2.6, alquiltio C,.6) ciano, nitro, halogéneo,
    CH2OR14, C02R14 ou OR14 onde p é 1 ou 2 e R12, R13 e R14 são independentemente hidrogénio, alquilo C,.(„ arilo facultativamente substituído ou arilalquilo C,.6 facultativamente substituído; nem são independentemente 0, 1 ou
  2. 2; R3 é hidrogénio ou alquilo C,.6; R4 é um grupo de fórmula (i):
    (i)
    85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 2/6 na qual: X e Y são ambos azoto, um é azoto e o outro é carbono ou um grupo CR1, ou um é um grupo CR1 e o outro é carbono ou um grupo CR3; os grupos R3, R2, R7 e R8 são independentemente hidrogénio, alquilo C,.6 facultativamente substituído por um ou mais átomos de flúor, alcenilo C2.6, cicloalquilo C3.6, cicloalquilo C3^-alcoxi C,_6, alcinilo C2.6, cicloalquiloxi C3.f), cicloalquilo C3.6-alquilo C,.6, alquiltio C,^, cicloalquiltio C3.6, cicloalquilo C3.6-alquiltio C,.6> alcoxi C,.ft, hidroxi, halogéneo, nitro, OCF3, SCF3, S02CF3, S02F, formilo, alcanoílo C2.6, ciano, fenilo ou tienilo facultativamente substituído, NR12R13, CONR12R13 ou C02R14 onde R'2, R13 e R14 são tal como definidos para R1; ou R2 e R7 constituem parte de um anel heterocíclico ou carbocíclico de 5 ou 6 elementos facultativamente substituído; R9 e R10 são independentemente hidrogénio ou alquilo C,.*,.
    2. Composto de acordo com a reivindicação 1, no qual A é uma ligação ou um grupo CHjO, OCH2, ou O.
    3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, no qual R2 é hidrogénio, halogéneo, metilo, CF3 ou OCF3.
    4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R3 é hidrogénio.
    (A) R7 na qual R2 e R7 são tal como definidos na fórmula (i).
    6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, no qual R2 é trifluorometilo ou halogéneo e R7 é alcoxi C,.6, alquiltio C,_6 ou alquilo C,.6. 1 Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual R4 é um 2 grupo de fórmula (A):
    85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 3/6
    7. Composto de acordo com a reivindicação 1, o qual é: l-[(3-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(4-piridil)-3-femlcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[(3-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[(3-piridil)-4-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(4-piridil)-4-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[(2-piridil)-3-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[4-metil-3-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-fluoro-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-fluoro-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-(5-fenilpirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 1 -(5 -fenilpirid-3 -ilcarbamo í 1] - 5 -metiltio-6-trifluorometi lindo 1 ina, l-[5-(3-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(4-trifluorometilfenil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-meíoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(4-metilfenil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(2-tienil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(3-tienil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[5-(2-pirrolil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[5-(4-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-(3-piridil)-tiazol-4-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[2-(2-piridil)-tien-5-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-(3-fluoro-5-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 1-(5-(2,6-difluorofenil)-3-piridilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 6-cloro-5-metil-l-(4-metil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)indolina, l-(4-metil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)-5-tiometil-6-trifluorometilindolina, l-(3-fluoro-5-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl)-5-tiometil-6-tri íluorometilindolina, l-(4-cloro-3-(pirid-3-il)-íenilcarbamoíl)-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, 5-metoxi-l-(5-metil-(l,2-4-oxadiazol-3-il)-fenilcarbamoíl)-6-trifluorometilindolma, l-[4-metil-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 1 -[5-bromo-3 -(pirid-3 -il)-fenilcarbamoí l]-5 -metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[4-t-butil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[4-metoxi-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-fluoro-4-metoxi-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-bromo-4-metil-5-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, l-[3-(4-isoquinolil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-tri íluorometilindolina, 1 - [5 -(4-metil-3 -piridil)-pirid-3-i lcarbamoí 1] - 5 -metoxi-6-tri íluorometilindolina,
    85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 4/6 l-[6-(3-piridil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-(2-furil)-pirid-3-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2-(pirazinil)-tiazol-4-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(5-pirimidil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[5-etil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5- metoxi-l-[5-fenil-3-(pirid-3-il)-fenilcarbamoíl]-6-trifluorometilindolina, 6- cloro-5-metil-l-[4-metil-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]indolina, l-[3-(pirid-3-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-3-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-4-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[4-(pirid-3-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[4-(pirid-4-ilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]-5-metiltio-6-trifluorometilindolina, l-[3-(3-piridilcarbonil)-fenilcarbaxnoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-(pirid-3-ilamino-sulfonil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindplina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-ilmetiloxi)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-4-ilmetiloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[4-(pirid-4-ilmetilaminocarbonil)-fenilcarbamoíl]indolina, /ra«1s,-5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-etenil-(4-piridil)]-fenilcarbamoíl}indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-etil-(4-piridil)]-fenilcarbamoíl}indolina, L-(l-(4-piridil)-5-indolilcarbamoíl]5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-iltiometil)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-ilsulfonilmetil)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[4-(piridin-4-ilmetiltio)-fenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[(6-fenoxi)-3-piridilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[2-(piridin-3-iloxi)-piridin-4-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(2-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolma, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[6-(6-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(piridin-3-iltio)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[4-(pirid-3-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[3-(pirid-4-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-[4-(pirid-2-ilmetil)amidofenilcarbamoíl]indolina, l-(l-(3-piridilmetil)-5-indolilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometil-indolina, l-(l-(4-piridilmetil)-5-indolilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometil-indolina, 85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 5/6
    l-(l-(3-piridil)-5-indolilcarbamoíl)-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{3-[2-(3-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl}indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-(4-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl}indolina, 5-metiltio-6-trifluorometil-l-{4-[2-(3-piridil)-tiazol-4-il]-fenilcarbamoíl}indolina, l-[4-fluoro-3-(3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[3-fluoro-5-(pirimidin-5-il)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[4-cloro-3-(4-metil-3-piridil)-fenilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, l-[2,3-di-hidro-7-(pirid-3-il)-benzofuran-5-ilcarbamoíl]-5-metoxi-6-trifluorometilindolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(2-metilpiridin-3-iIoxi)-piridin-3-ilcarbainoíl]indolina, 5-metoxi-6-trifluorometil-l-[6-(4-metilpiridin-3-iloxi)-piridin-3-ilcarbamoíl]indolina, e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
    8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilização em terapia.
    9. Composição farmacêutica a qual compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e um portador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
    10. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, processo esse que compreende: (a) o acoplamento de um composto de fórmula (II):
    (Π) com um composto de fórmula (III): (III). D-R4' em que A, P1 e P2 são tal como definidos na fórmula (I), C e D contêm o grupo ou os grupos funcionais apropriados necessários para a formação da porção -NR3 CO quando acoplados,
    85 763 ΕΡ Ο 808 312/PT 6/6 as variáveis R1’, R2’, R3’ e R4’ são respectivamente R1, R2, R3 e R4, tal como definidos na fórmula (I), ou grupos neles convertíveis, e em seguida facultativamente e quando necessário e em qualquer ordem apropriada, conversão de qualquer um de R1’, R2', R3’ e R4’, quando outro que não R1, R2, R3 e R4, respectivamente em R1, R2, R3 e R4, interconvertendo R1, R2, R3 e R4 e formando um seu sal farmaceuticamente aceitável; ou (b) o acoplamento de um composto de fórmula (IV): R1
    E com um composto de fórmula (V):
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