JP2004509869A - 二重ヒスタミンh1およびh3アゴニストまたはアンタゴニストとしての、置換されたイミダゾール - Google Patents
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Abstract
本発明は、H3レセプターアンタゴニスト活性または二重ヒスタミンH1およびH3レセプターアンタゴニスト活性を有する、新規の置換されたイミダゾール化合物、ならびにこのような化合物を調製するための方法を開示する。別の実施形態において、本発明は、このようなイミダゾールを含有する薬学的組成物、ならびにアレルギー、うっ血、炎症およびCNS関連の疾患などを処置するために、この組成物を使用するための方法を開示する。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対する価値ある薬理学的特性を有する、新規の置換されたイミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかは、ヒスタミン−H3レセプターのアンタゴニストである。いくつかは、H1レセプターおよびH3レセプターの両方のアンタゴニスト、言い換えると、二重H1およびH3レセプターアンタゴニストである。本出願に開示される発明は、仮出願番号60/236,038(2000年9月20日に出願)からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願番号60/234,040同60/234,039、および同60/234,053(全て2000年9月20日に出願)に関連する。
【0002】
(発明の背景)
ヒスタミンレセプターのH1、H2およびH3は、十分に同定された形態である。H1レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される応答を媒介するレセプターである。H1レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のH1レセプターのアンタゴニストはロラタジン(loratadine)であり、これはSchering−Plough Corporation,Madison,New Jerseyから商品名CLARITIN(登録商標)として市販される。H2レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして単離された哺乳動物の心房において変時性の影響を刺激する。
【0003】
H3レセプター部位は交感神経に見いだされ、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下の種々の末端器官の応答を弱める。特に、ヒスタミンによるH3レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンス管に対するノルエピネフリン(nonepinephrine)の流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【0004】
米国特許第4,767,778号(Arrangら)は、ラット脳においてH3レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾールを開示する。欧州特許出願第0 420 396 A2号(Smith Kline & French Laboratories Limited)およびHowsonら(Bioorg.& Med.Chem.Letters,(1992),Vol.2 No.1,pp77−78)は、H3アゴニストとして、アミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。Van der Grootら(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol.27,pp.511−517)は、ヒスタミン−H3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、ヒスタミンのこれらのイソチオ尿素アナログは、上に引用した2つの参考文献と重複する。Claphamら[J.Psychopharmacol.(Abstr.Book),A17に報告されている「Ability of Histamine−H3 Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat」,British Assn.for Psychopharmacology,July 25−28(1993)]は、認知を改善し、そしてラットにおいてインビボでアセチルコリンの放出を増加させる、ヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Claphamら[「Ability of the selective Histamine−H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short−term Memory and Reversal Learning in the Rat」,Brit.J.Pharm.Suppl.,1993,110,Abstract 65P]は、チオペラミドが、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてH3レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Yokoyamaら[「Effect of Thioperamide,a Histamine−H3 Receptor Antagonist,on Electrically Induced Convulsions in Mice」,Eur.J.Pharmacol.,(1993),Vol.234,pp.129−133]は、チオペラミドが、どのように痙攣の各段階の持続時間を減少させ、そして電気痙攣的な閾値を上昇させたかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中心的なヒスタミン系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許出願番号WO 9301812−A1(SmithKline Beecham PLC)は、特に認知障害(例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害)の処置のための、ヒスタミン−H3アンタゴニストとしてのS−[3−(4(5)−イミダゾール)プロピル]イソチオ尿素の使用を記載する。Schlickerら[「Novel Histamine−H3 Receptor Antagonists:Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models」,British J..Pharmacol,(1994),Vol.112,1043−1048]は、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここで、このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合され、そしてこれらはチオペラミドと比較される。Leursら[「The Histamine−H3−receptor:A Target for Developing New Drugs」,Progr.Drug Res.(1992),Vol.39,pp.127−165]ならびにLippら[「Pharmacochemistry of H3−receptors」、The Histamine Receptor,編者:SchwartzおよびHaas,Wiley−Liss,New York(1992),pp.57−72]は、種々の合成H3レセプターアンタゴニストを再検討し、そしてLippら(同書)は、H3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造的な要件を提案している。
【0005】
WO 95/14007は、以下の式
【0006】
【化6】
のH3レセプターアンタゴニストを特許請求し、ここで、A、m、n、R1およびR2はその明細書中に規定される。この化合物は、種々の障害(特に、アレルギーが誘導する応答によって引き起こされるような障害)を処置するために有用であるとして開示される。
【0007】
WO 93/12093は、H3アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジンおよびジアゼピンを開示する。米国特許出願第08/965,754号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリル置換された複素環化合物を開示する。米国特許出願第08/966,344号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾールを開示する。
【0008】
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)は、結合したフェニル部分を有する特定のN−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【0009】
また、H3レセプターアンタゴニストは以下に開示される:H.Starkら、Eur.J.of Pharmaceutical Sciences(1995)3,95−104;H.Starkら、J.Med.Chem.,(1996)39,1157−1163;H.Starkら、Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,(1998)331,211−218;およびA.Sasseら、Bioorganic & Medicinal Chem.,(2000)8,1139−1149。
【0010】
参照がまた、J.R.Bagleyら、Journal of Medicinal Chemistry,(1991),Vol.34,827−841に対してなされ、これは、とりわけN−(イミダゾリルアルキル)置換された環状アミン化合物が、以下の式を有するアミン化合物のような鎮痛剤として有用であることを開示する:
【0011】
【化7】
係属中の米国特許出願第09/173,642号(1998年、10月16日に出願)(R.Wolinら)は、H3アンタゴニスト活性を有するN−(イミダゾリルアルキル)置換された環式アミノ化合物を開示する。
【0012】
A.Hulsら、Bioorg.& Med.Chem.Letters,6(1996),2013−2018は、H3レセプターアンタゴニストとしてジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、H1レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示的な化合物は以下:
【0013】
【化8】
であり、ここで、R1およびR2はその明細書中に規定される。
【0014】
A.Buschauer,J.Med.Chem.,32(1989),1963−1970は、とりわけこの型:
【0015】
【化9】
のH2レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。EPO 448,765 A1(1990年3月30日に公開)は、この型:
【0016】
【化10】
の神経ペプチド−Yアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。
【0017】
WO 98−58646(Novo Nordisk A/Sに譲渡された)は、以下の型:
【0018】
【化11】
のソマトスタチンSSTR4レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、mは2〜6であり;nは1〜3であり;pは1〜6であり;R1およびR2は、独立して、Hあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたC1〜C6アルキルであり;XはS、O、NH、NCOPhまたはN(CN)であり;Aは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり;そして、BおよびDは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【0019】
化合物は、文献において、H1およびH2レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、H1およびH2レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、F.Schulzeら,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186は、組み合わせた(combined)H1/H2レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、F.Schulzeら,Arch.Pharm.(Weinheim),327(1994),455−462;C.Wolfら,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,329(1996),87−94;およびC.Wolfら,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186が挙げられる。H3アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンH3リガンド(特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体)およびH1遮断活性が、K.Walczynskiら,II Farmaco,54(1999),684−694によって報告されている。
【0020】
H1およびH3ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、2つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、H1レセプターに対する活性を示し、そして他方はH3レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第5,869,479号(1999年2月9日にSchering Corporationに発行)は、アレルギー誘導性気道反応の処置のためのヒスタミンH1レセプターアンタゴニストおよびヒスタミンH3レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【0021】
係属中の特許仮出願第60/234,040号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0022】
係属中の特許仮出願第60/234,039号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0023】
係属中の特許仮出願第60/234,053号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分の少なくとも1つは環式部分である)を介して三環式部分に連結されている。
【0024】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって歓迎すべき貢献である。
【0025】
H3レセプターに対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0026】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0027】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0028】
H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供することによるこのような貢献はまさに、本発明により提供される。
【0029】
(発明の要旨)
1つの実施形態において、本発明は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、非環式である中間部分を介して三環式部分に連結されたイミダゾールを含む置換イミダゾール化合物である。この化合物は、式I:
【0030】
【化12】
に示される一般構造を有し、ここで、
Gは、−(CH2)v−NR3−、−(CH2)v−O−、−(CH2)v−S(O)z−、−(CH2)v−NR3−C(NR4)−NR3−、−(CH2)v−O−C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)O−、−(CH2)vNR3C(O)−、−(CH2)vC(O)NR3−からなる群より選択され;
Mは、1〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルキル基、または2〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルケニル基であり;
XおよびYは、N、CHまたはN−オキシドからなる群より独立して選択され;
R1およびR2は、各々、1〜4の数であり得、そしてH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ、OH、CF3、NH2、NHC(O)アルキル、CNもしくはNO2からなる群より独立して選択され;
R3は、H、低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジルまたは以下の式:
【0031】
【化13】
の基からなる群より独立して選択され;
R4は、H、CN、CO2R5からなる群より選択され;
R5は、低級アルキルおよび置換もしくは非置換のベンジルからなる群より選択され;
R6は、Hもしくは低級アルキルからなる群より選択され;
qは2〜5であり;
vは0〜6であり;そして
zは0、1または2である。
【0032】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する:
低級アルキル(低級アルコキシのアルキル部分を含む)は、1〜6個の炭素原子(好ましくは、1〜4個の炭素原子)を有する、直鎖または分枝の、飽和炭化水素を表す;
アリールは、6〜14個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子が、可能性のある結合点として意図される。好ましいアリール基としては、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる;
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、3〜8個の炭素原子(好ましくは、5または6個の炭素原子)を有する飽和炭素環式環を表す。
【0033】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、1つの環または2つの縮合環からなる炭素環式環構造に介在する少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、5員環、6員環または7員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、2〜8個の炭素原子(好ましくは、3〜6個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピペリジニルもしくは3−ピペリジニル、2−ピペラジニルもしくは3−ピペラジニル、2−モルホリニルもしくは3−モルホリニル、または2−チオモルホリニルもしくは3−チオモルホリニルである。
【0034】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【0035】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造に介在する少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有し、かつ芳香族の特徴を生じるに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、2〜14個の炭素原子(好ましくは、4または5個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル、2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルもしくは5−チアゾリル、2−イミダゾリルもしくは4−イミダゾリル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニルもしくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、または3−ピリダジニルもしくは4−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジルであり;このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【0036】
用語「置換」は、他に規定されない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、−CF3、ハロゲンまたはアリールのような部分による化学的に適切な置換をいう。
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、GおよびVについての上記定義はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(=CH2)−などのような部分を含み得る。
【0037】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Iの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【0038】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Iの化合物(または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体)を活性成分として含む薬学的組成物である。
【0039】
本発明はまた、式Iの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、GI管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道(例えば、上部気道)応答、鼻腔鬱血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患した哺乳動物患者(ヒトおよび動物を含む)に式Iの化合物の治療有効量または式Iの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【0040】
(発明の詳細な説明)
1つの実施形態において、本発明は、式Iの新規イミダゾール化合物を提供する:
【0041】
【化14】
ここで、種々の記号は、上部で規定した通りである。H3アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【0042】
【化15】
H1活性およびH3活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【0043】
【化16】
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸;メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム)で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【0044】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基(例えば、NaOH、KOH、NH4OH、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど)を用いて形成され得る。
【0045】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【0046】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。1つの方法において、イミダゾール部分(単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される)および三環式部分(単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される)は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボン酸部分を含み得、そして右側成分は、アミン部分を有し得る。適切な反応条件下で、2つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結した三環式アルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、同様に調製され得る。
【0047】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術(例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど)によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術(例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など)によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0048】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術(例えば、元素分析、NMR、質量分析法、およびIRスペクトル)によって特徴づけられ得る。
【0049】
本発明の化合物は、公知の方法(例えば、E.A.Brownら、British J.Pharm.,(1986)Vol.80,569)によって、H1レセプターおよびH3レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。H3活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ(これらの両方は、米国特許第5,352,707号に記載される)によって、決定され得る。H3活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてWestら(「Identification of Two H3−Histamine Receptor Subtypes」,Molecular Pharmacology,(1990),Vol.33,610−613)によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いH1アンタゴニスト活性および高いH3アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【0050】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア(本明細書中ではまとめてキャリア物質と呼ぶ)をさらに含む。それらのH1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻づまり、高血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の機能亢進状態および低運動状態、中枢神経系の機能低下および活性化過剰、アルツハイマー、精神分裂病、偏頭痛、肥満などの疾患の処置における有用性を有する。
【0051】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、投与の意図された形態(すなわち、経口錠剤、カプセル(固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか)、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁物など)に関して適切に選択された、従来の薬学的実施と一致する、適切なキャリア材料との混合物で投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与について、この活性な薬物成分は、任意の経口的な非毒性の薬学的に受容可能な不活性なキャリア(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約5〜約95%の本発明の組成物から構成され得る。
【0052】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成のゴム(例えば、アカシア)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。潤滑剤のなかで、これらの投薬形態に使用するために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香味剤ならびに保存料もまた、適切な場合含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に考察される。
【0053】
さらに、本発明の組成物は、持続放出形態として処方されて、任意の1つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し、治療効果(すなわち、抗ヒスタミン活性など)を最適化し得る。持続放出形態として適切な投薬形態としては、異なる崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分に含浸させたポリマーマトリクスの制御された放出、およびこのような含浸もしくはカプセル化された多孔性ポリマー材料を含有する錠剤形態もしくはカプセルへの成形が挙げられる。
【0054】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例として言及され得るものは、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁物および乳濁物のための甘味料およびおしゃぶり(pacifier)の添加である。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【0055】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性な圧縮ガス(例えば、窒素))と組み合わされ得る。
【0056】
坐剤を調製するために、低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドの混合物(例えば、ココアバター))が最初に融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、その中に均質に分散される。次いで、融解した均質な混合物を、便利な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固体化する。
【0057】
固体形態調製物もまた含まれ、これは、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
【0058】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型の、マトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0059】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【0060】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【0061】
調製物の単位用量中の本発明の活性成分の量は、一般に、特定の適用に従って、約1.0mg〜約1,000mg、好ましくは約1.0mg〜約950mg、より好ましくは約1.0mg〜約500mg、そして代表的には約1mg〜約250mgで変化し得るかまたは調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、重量および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0062】
一般に、活性成分を含有するヒトの経口投薬形態は、1日当たり1回または2回投与され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための一般的に推奨される毎日の投薬レジメンは、単回用量または分割された用量で、1日当たり、約1.0mg〜約1,000mgの範囲であり得る。
【0063】
カプセルとは、活性成分を含有する組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンから作製される、特定の容器または封入体をいう。硬シェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨格およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドから作製される。このカプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含み得る。
【0064】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に活性成分を含有する、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿性顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧密化によって得られる顆粒化によって、調製され得る。
【0065】
経口ゲルとは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【0066】
構成のための粉末とは、水またはジュース中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【0067】
希釈剤とは、組成物または投薬形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン;ならびにセルロース(例えば、微小結晶セルロース)が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約10〜約90重量%、好ましくは約25〜約75重量%、より好ましくは約30〜約60重量%、さらにより好ましくは約12〜約60%の範囲であり得る。
【0068】
崩壊剤とは、組成物に添加されて医薬の分解(崩壊)および放出を補助する材料をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン;「冷水溶解性の」改変デンプン(例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン);天然および合成のゴム(例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天);セルロース誘導体(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム);微小結晶セルロースおよび架橋微小結晶セルロース(例えば、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム);アルギナート(例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約15重量%、より好ましくは約4〜約10重量%の範囲であり得る。
【0069】
結合剤とは、粉末を一緒に結合または「接着」させて、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にする物質をいい、従って、処方物中で「接着剤」として働く。粘着強度を付与する結合剤は、すでに、希釈剤または充填剤において利用可能である。適切な結合剤としては、糖(例えば、スクロース);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン;天然ゴム(例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント);海藻の誘導体(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム);セルロース材料(例えば、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース);ポリビニルピロリドン;および無機物(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは約3〜約10重量%、さらにより好ましくは約3〜約6重量%の範囲であり得る。
【0070】
潤滑剤とは、投薬形態に添加されて、圧縮後に、摩擦または磨耗を減少させることによって、錠剤、顆粒などが、鋳型または金型から放出されることを可能にする物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高融点ワックス;および水溶性潤滑剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd’l−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。なぜなら、潤滑剤は、顆粒の表面上および顆粒と錠剤圧縮機の一部分との間に存在しなくてはならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%、より好ましくは約0.3〜約1.5重量%の範囲であり得る。
【0071】
潤沢剤(glident)は、ケーキングを予防し、そして顆粒化の流動特徴を改善する材料であり、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤沢剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤沢剤の量は、総組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であり得る。
【0072】
着色剤は、組成物または投薬形態に色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級色素および適切な吸着剤(例えば、粘土および酸化アルミニウム)上に吸着された食品等級色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.1〜約1重量%で変化し得る。
【0073】
バイオアベイラビリティーとは、標準またはコントロールと比較した場合の、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から全身の循環中に吸収される速度および程度をいう。
【0074】
錠剤を調製するための従来方法は、公知である。このような方法としては、乾燥方法(例えば、直接圧縮および圧密化によって生成される顆粒化の圧縮)または湿性方法もしくは他の特定の手順が挙げられる。投薬のための他の形態(例えば、カプセル、坐剤など)を作製するための従来法もまた、周知である。
【0075】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、アレルギー、炎症、鼻の充血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、および中枢神経系の機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、片頭痛、肥満など)の処置のための、上記で開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有する哺乳動物の患者およびこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【0076】
当業者は、用語「気道上部」が、呼吸系の上部、すなわち、鼻、喉および関連の構造を意味することを認識する。
【0077】
本発明の開示、材料および方法の両方に対して、多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図される。
【0078】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。これらは、例示目的のためのみであり、本発明の範囲は、これらによってどのようにも限定されるとはみなされない。
【0079】
(実施例)
他に言及がなければ、以下の略語は、以下の実施例において定められた意味を有する:
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水酸化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=ショウノウスルホン酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
HRMS=高解像度質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低解像度質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体についての解離定数
pA2=−logEC50(J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),第294巻,329〜335によって定義される)
Ci/mmol=キュリー/mmol(比放射能についての尺度)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【0080】
(実施例1.化合物(1)の調製)
ウロカニン酸から作製されたアルデヒド(WO96/38142、1996年12月5日公開に開示される手順)を、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.20(5),721(1977))に従ってトリチル化して、化合物(1)を得た。
【0081】
【化17】
(実施例2.化合物(4)の調製)
(i)化合物(3)の調製
【0082】
【化18】
文献化合物(2)(Villaniら、J.Med.Chem.,(1972)15 750)を、文献の手順(Afonsoら、Tetrahedron Lett.,(1998)39 7661−7664)に従って、トシレート(3)に変換した。
【0083】
(ii)化合物(4)の調製
【0084】
【化19】
このトシレート(3)(1g)を、48% HBRr(10ml)およびフェノール(1g)と合わせ、そして120℃で8時間加熱した。次いで、この反応物を氷/水(20ml)で希釈し、そしてCH2Cl2で洗浄した。この水層を、10% NaOHでpH=10まで塩基性にし、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して表題化合物(4)をゴム状の固体として得た。
【0085】
(実施例3.化合物(5)および(6)の調製)
化合物(1)(0.423g)を、MeOH(4ml)に溶解し、そして化合物(4)(0.314g)のMeOH(2ml)溶液を添加し、そして得られた混合物を氷浴中で冷却した。次いで、この溶液に、Na(OAc)3BH(0.486g)を少しずつ添加した。冷蔵庫で2日間静置した後、この混合物を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を希HClで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物混合物を、MeOH:NH4OH:CH2Cl2(10:2:88)で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、第2級アミンおよび第3級アミンの両方を得た。アミンを、EtOH(20mL)中1N HClで処理し、そして60℃まで1時間加熱することによって、別々に脱トリチル化した。反応物を濃縮し、次いで、水で希釈した。形成された白色固体を濾過により除去した。濾液をエーテルで洗浄して、そして水層を濃縮して、表題化合物(5)および(6)を得た。
【0086】
【化20】
(実施例4.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ブタナール(10)の調製):
((i)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(7)の調製):
【0087】
【化21】
ジクロロメタン(2L)中の4−イミダゾールカルボキシアルデヒド(Maybridge Chemicals、United Kingdom製)(35.0g、364mmol)およびトリエチルアミン(55.8mL;400mmol)の攪拌懸濁液に、ジクロロメタン(600mL)中のトリフェニルメチルクロリドの溶液を、冷却浴を用いて反応温度を約15℃に維持しながら、添加した。得られた溶液を室温まで温めて、そして19時間攪拌した。反応溶液を飽和ブラインおよび水の溶液(1:3.5;3×600mL)で洗浄し、続いて、ブライン(1×800mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ;乾燥剤を除くために濾過し;そして減圧下で溶媒を除いて、所望のトリチル化生成物(7)をオフホワイト色の固体として得た。融点186.5〜194℃。[この生成物のエーテルでの粉砕によって、融点195〜197℃のクリーム色粉末を得た]。
【0088】
((ii)4−[(Z)−4−(フェニルメトキシ)−1−ブテニル]−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(8)の調製)
【0089】
【化22】
乾燥テトラヒドロフラン(1L)のアルデヒド(7)(上記4(i)由来)の機械的に攪拌された溶液に、(3−ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(30.02g、61.1mmol)を添加した。得られた懸濁液を15℃に冷却し、そして5分間にわたって、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシドの1.0M溶液(61.4mL;614mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し;この濾過ケークをテトラヒドロフラン(2×150mL)で洗浄し;濾液および洗液を合わせて、エーテル(800mL)で希釈し;新しいセライトを通して、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル(3:1→2:1)の勾配で溶出する、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(8)を得た。融点101〜104℃。MS(FAB)471(MH+)。
【0090】
((iii)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−ブタノール(9)の調製):
【0091】
【化23】
無水メタノール(350mL)、1.0Mエーテル塩酸(18.27g、38.8mmol)および10%炭素担持パラジウム触媒中の、上記4(ii)からのオレフィンエーテル(8)の混合物を、48psiで30分間、Parrシェーカーで水素化した。セライトを通して濾過し、そしてメタノールでこの濾過ケークを洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物(9)をオフホワイト色の固体として得た。融点144〜146℃。
【0092】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ブタナール(10)の調製):
【0093】
【化24】
不活性ガス雰囲気を提供するために備え付けられた乾燥フラスコ中で、乾燥ジクロロメタン(50mL)中の塩化オキサリル(2.18mL、25.0mmol)の溶液を調製し、そしてCO2−アセトン浴中で、−60℃に冷却した。5〜10分にわたって、乾燥ジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(3.60mL、50.7mmol)の溶液を、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、滴下した。さらに、5分間−60℃で攪拌し;次いで、乾燥ジクロロメタン(140mL)中の化合物(9)(8.67g、20.7mol)の溶液を、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、15〜20分かけて添加した。−60℃で1時間攪拌を続け、次いで、反応温度が−55〜−60℃で維持するような速度で、ニートなトリエチルアミン(17.6mL;12.6mmol)を添加した。この温度で5分間攪拌した。冷却浴を除き、そして室温で1.5時間攪拌を続けた。反応混合物を、水(4×50mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粘稠な油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残る場合、残留物の油状物を、ジエチルエーテル(100mL)に溶解し、水(1×30mL;2×10mL)で洗浄し、次いでブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除いて、表題アルデヒド(10)を、さらなる化学に十分な純度の粘稠な黄色油状物として得た。MS(FAB)381(MH+)。
【0094】
(実施例5.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(14)の調製):
【0095】
【化25】
(i)(エトキシカルボニルプロプ−1−イル)トリフェニルホスホニウムブロミド(11)の調製):
トリフェニルホスフィン(24.6g;0.0936mol)およびエチル4−ブロモブチレート(Aldrich Chemical Company、Milwaukee、Wisconsin製)(14.4mL;0.101mol)の混合物を、室温から105℃まで、15〜20分間かけて加熱し、そして得られた溶液を105℃で10分間加熱し続けた。溶液を冷却させたが、依然として温かい間、コンデンサを介して、ジエチルエーテル(50mL)を注意深く添加した。得られたガム状物を粉砕して、白色粉末を得た。デカントし、新鮮なジエチルエーテル(50mL)を添加し、そして10分間粉砕し続けた。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケークを洗浄し;そして減圧下で、合わせた濾液および洗液から溶媒を除去して、油状物および固体の混合物を得た。この混合物を100℃に加熱し;ジエチルエーテル(2×55mL)で注意深く処理し;そして上記の粉砕、濾過、および濃縮の連続を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の2つのバッチを組み合わせ、トルエン(150mL)で粉砕し、濾過し、集めた固体をトルエンで洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、表題の塩(11)を得た。FABMS 377(M+)融点177〜179℃。
【0096】
((ii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテン酸エチル(12)の調製)
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスホニウム塩(11)(上記5(i)由来)(14.0g、0.0305mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)中のアルデヒド(7)(上記4(i)由来)(9.81g、0.029mol)の攪拌溶液に添加した。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1Mカリウムt−ブトキシド(31mL、0.031mol)を3〜5分かけて添加し、この混合物を20分間、0〜5℃で攪拌した。この反応混合物にセライトを添加し、手短に攪拌し、濾過し、そして濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、続いて、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で残りの油状物をクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル(3:1→2:1)の勾配で溶出して、表題化合物(12)を白色固体として得た。FABMS 437(MH+)融点90〜92.5℃。
【0097】
((iii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテナール(13)の調製):
冷却浴中に含まれる、乾燥ジクロロメタン(12mL)中のエステル化合物(12)(671mg、1.54mmol)の攪拌冷却(約−55℃)溶液に、トルエン中のDIBAL−Hの1.0M溶液(3.08mL、3.08mmol)を約4分かけて、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、添加した。−58℃での8〜10分の攪拌の後に、メタノール(0.4mL)および水(6mL)を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を室温に温めた。セライトを通す濾過により、形成するゼラチン状沈殿物を除いた。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、そして減圧下で溶媒をエバポレートして、表題アルデヒド(13)を白色粉末として得た。FABMS 393(MH+)融点117.5〜120℃。
【0098】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(14)の調製):
無水メタノール(130mL)中の不飽和アルデヒド(13)(5.42g;13.8mmol)および5%チャコール担持パラジウム触媒(0.50g)の混合物を、30〜35psiで30分間、Parrシェーカーで水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、そして高減圧下で残留物を乾燥して、表題化合物(14)を黄色粘稠油状物またはガラス状物として、さらなる化学に十分な純度で、得た。FABMS 395(MH+)。
【0099】
化合物(4)をアルデヒド(10)と、実施例3に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物15(実施例6)および16(実施例7)を調製した:
(実施例6、化合物(15))
【0100】
【化26】
(実施例7、化合物(16)):
【0101】
【化27】
化合物(4)をアルデヒド(14)と、実施例3に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物17(実施例8)および18(実施例9)を調製した:
(実施例8、化合物(17)
【0102】
【化28】
(実施例9、化合物(18)
【0103】
【化29】
(実施例10、化合物(22)の調製)
((i)化合物(20)の調製):
【0104】
【化30】
イミダゾールブチルアミン化合物(19)(文献の方法により調製される:Durant,G.J.ら、JMCMAR;J.Med.Chem.EN、(1985)28(10)、1414−1422)を、実施例4(i)と類似の手順に従って保護し、表題化合物(20)を得た。
【0105】
((ii)化合物(22)の調製)
【0106】
【化31】
米国特許第5,151,423号(1992)に開示される3環式化合物(21)(0.22g)を、化合物(20)(0.307g)、およびCH2Cl2(5ml)中のEt3N(0.101g)と、室温で一晩反応させた。次いで、この混合物をCH2Cl2で希釈し、0.5N NaOH、水,次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の5%NH3飽和MeOHで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を、実施例3に記載される様式と同じ様式で脱トリチル化し、表題化合物(22)を得た。
【0107】
(実施例11:化合物24の調製)
【0108】
【化32】
塩化物21(J.Med.Chem.,1998,41,877;1mmol)を含有する十分な量のアセトニトリル溶液を、Bioorg.& Med.Chem.Lett.,1996,6,2013に従って、アルコール23(1mmol)で処理して、目的の化合物24を得る。
【0109】
(実施例12:化合物28の調製)
【0110】
【化33】
化合物25(Tetrahedron Lett.,1998,39,7661;1.1mmol)を含有する無水THF溶液を、−78℃にてLDA(1.2mmol)で処理する。これを、1〜3時間、この温度で攪拌する。エチレンオキシドを含有する十分な量のTHF溶液を加え、そして1〜2時間にわたって、室温まで温めた。この反応物を、室温にて1〜5時間攪拌し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。生成物26を、シルカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。
【0111】
【化34】
アルコール26(1mmol)を、THF中に溶解し、0℃まで冷却し、そしてNaH(1.2mmol)で処理する。これを、1〜2時間攪拌し、そして化合物27(J.Med.Chem.,28,1414;0.5mmol)を含有する十分な量のTHF溶液で処理する。冷浴を取り除き、そして、この反応物を、室温にて1〜10時間攪拌し、次いで水で希釈し、そしてこの生成物を、酢酸エチルに抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そしてシリカゲルカラムによって精製して、化合物28を得る。
【0112】
(実施例13:硫化物30の合成)
((i)化合物26からの化合物29の調製)
【0113】
【化35】
化合物26(1mmol)を、濃HCl中に溶解し、そしてそれに、チオ尿素(1.5mmol)を加える。これを、1〜10時間75℃まで加熱し、次いで氷浴中で0℃まで冷却し、そして1N NaOHで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルカラムによって精製する。この残渣を、十分な量のエタノール中に溶解し、そして5N KOHで処理する。これを、窒素雰囲気下で、1〜10時間65℃まで加熱し、次いで、氷浴中で0℃まで冷却し、そして1N HClで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物29を得る。
【0114】
【化36】
実施例12の工程2に記載の様式と類似の様式において、化合物29を30に転換する。
【0115】
(実施例14.化合物31の調製)
【0116】
【化37】
オキソン(oxone)(3mLの水中、3mmol)の水溶液を、化合物30(1mmol)を含有するメタノール(3mL)溶液に、20℃にてゆっくりと加える。これを、1〜6時間攪拌し、メタノールを減圧下で除去し、そして水層を、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。この残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、生成物31を得る。
【0117】
(実施例15.化合物33の調製)
【0118】
【化38】
32(1mmol)を含有するアセトニトリル溶液を、20℃にてアミン4を含有するアセトニトリルで処理し、そして1〜10時間攪拌する。化合物4を含有するアセトニトリルを加え、そして反応物を1〜10時間加熱還流し、冷却し、そして濃縮し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物33を得る。
【0119】
類似の様式において、以下の化合物を調製し得る:
【0120】
【化39】
(実施例16.化合物38の調製)
【0121】
【化40】
クロロギ酸トリクロロメチル(1.25mmol)を含有する無水酢酸エチル溶液を、20℃にて、少量の木炭で処理し、続いて、アミン4(1mmol)を含有する無水酢酸エチルを添加する。この混合物を5分間攪拌し、次いで加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、無水アセトニトリル中に溶解し、そしてアルコール23を加える。この混合物を、1〜10時間還流し、冷却し、そして濃縮する。この残渣を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物38を得る。
【0122】
(H1レセプター結合アッセイの一般的な手順)
使用した手順は、V.T.Tranら、「Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membranes with [H−3]mepyramine」、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75(1978)6290−6294に開示された手順に基づいた。
【0123】
(I.ヒスタミンH1レセプター結合アッセイのための組織調製プトロコル)
1.組織供給源は、雄のSprague−Dawleyラット脳であった。剥ぎ取って凍結させたものを購入した(Rockland Corporation,Gilbertsville,Pennsylvaniaから入手可能)。使用した緩衝液は、氷冷した50mM Tris−HCl、pH7.5であった(pHを、25℃で決定した)。
【0124】
2.脳を、ベンチトップ上のプラスチックラップ上に広げ、そして10〜15分間解凍させた。この後、全てのものを氷冷状態で維持した。
【0125】
3.2つの脳を、各50mL丸底遠心チューブ中に置き、そして25mLの緩衝液を添加した。次いで、これらを、PT−10チップを備えたPolytron(Brinkmann Instruments,Westbury,New York製)を用い、設定6で30秒間破壊した。
【0126】
4.チューブ中の容量を45mLにし、混合し、そして粒子状の材料を1000×g(3000rpm、SS−34ローター)で10分間遠心分離して、核および未破壊細胞を除去した。
【0127】
5.ペレットを廃棄し、そして上清を50,000×g(20,000rpm、SS−34ローター)で10分間遠心分離した。
【0128】
6.高速ペレットを、最初の容量(4mL)と等量のTris緩衝液に再懸濁し、全てのチューブの含有量をプールし、そしてサンプルをBCAタンパク質アッセイ用に取り出した。この材料を丸底チューブ1本当たり45mLのアリコートにし、そして再懸濁物を再遠心分離した。タンパク質の収率は、約20mg/脳であった。つまり、チューブ1本当たり約40mgのタンパク質が存在した。
【0129】
7.ペレットを−80℃で凍結した。
【0130】
(II.H1ヒスタミンレセプター結合アッセイ)
材料:96ウェルの、深ウェルポリプロピレンプレート、[3H]ピリルアミン、20〜30Ci/mmol(Dupont NEN Life Science Products,Boston,Massachusettsから入手)、標準としてマレイン酸クロルフェニラミン(Schering−Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)を、10−5、10−6、10−7、10−8Mの凍結溶液として保存した。
【0131】
1.FDCLおよびアッセイのための比較用化合物を、独立して、1mg/ml DMSOにてボルテックスにより、または必要に応じて超音波破壊により可溶化させた。最初の希釈液(100倍)を、室温にて、50mM Tris−HCl、pH7.5で作製した。3つまたは4つの続く10倍の連続希釈液を、1% DMSO/50mM Tris−HCl、pH7.5で作製した。薬物溶液およびアッセイプレートを、アッセイ準備の過程の間、室温で維持した。
【0132】
2.試験化合物を、4つまたは5つの濃度:1、0.1、0.01、0.001、および0.0001μg/mlでアッセイした。20μgの薬物溶液を、3つのウェルの各々にピペッティングした。マレイン酸クロルフェニラミンの標準を、10−9〜10−6Mでアッセイし、適切な溶液の各々の20μlを三連のウェルにピペッティングした。総結合および非特異的結合(10−6Mマレイン酸クロルフェニラミン)を、少なくとも四連で決定した。総結合について、20μlの緩衝液をピペッティングし、そして非特異的結合について、20μlの10−5Mマレイン酸クロルフェニラミンを各ウェルにピペッティングした。
【0133】
3.[3H]ピリルアミンを、氷冷したmM Tris−HCl、pH7.5を用いて約2000培に(20〜25nMの使用濃度に)希釈し、そして氷上に置いた。
【0134】
4.凍結組織ペレットを25℃水浴中で解凍し、Polytronによる簡単な破壊により、50mM Tris−HCl、pH7.5中に1.7〜2mg/mlで再懸濁し、そして氷上に置いた。
【0135】
5.20μlの希釈した[3H]ピリルアミンを各ウェルに添加した。
【0136】
6.150μlの組織懸濁液を各ウェルに添加した。
【0137】
7.プレートの上面を覆い、そして25℃の振盪水浴(約60振動/分)中に30分間置いた。
【0138】
8.サンプルを、Tomtec Mach 2ハーベスター(Tomtec Corporation,Orange,Connecticutから入手可能)で、0.3%ポリエチレンイミンで予め浸したGF/Bフィルターマット(Wallac,Inc.,Gaithersburg,Maryland製)を通して濾過した。各サンプルを、Tomtecで20秒間乾燥した氷冷した50mM Tris−HCl、pH7.5で三度洗浄し、そして電子レンジ中で、パペーパータオルの上で3〜4分間乾燥した。このフィルターをMELTILEXブランドワックスシンチラント(Wallac Corporation製)を用いて含浸し、そしてBetaplateシンチレーションカウンター(Wallac Corporation製)で計数した。
【0139】
9.特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下でのパーセント阻害を、以下の式を用いて決定した。[1−(サンプル結合 − 非特異的結合)/特異的結合]×100
1μg/mlで50%より多くを阻害する化合物について、IC50値を近似濃度から補間した。この値を、化合物の量を用いてnM値に変換し、そしてKi値をChengおよびPrusoffの等式(Ki=IC50/(1+[L]/KD))[Y−C.ChengおよびW.H.Prusoff、「Relationship between the inhibitory constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction」、Biochem.Pharmacol.22(1973)3099−3108]を用いて算出した。より低いKi値は、より大きい結合親和性を示す。
【0140】
(H3レセプター結合アッセイについての一般的手順)
本実験におけるH3レセプターの供給源は、モルモット脳であった。この動物は、400〜600gの体重であった。脳組織を、50mM Tris溶液(pH7.5)を用いて均質化した。均質化緩衝液中での組織最終濃度は、10%w/vであった。組織の塊および破片を除去するために、ホモジネートを、1,000×gで10分間遠心分離した。次いで、膜を沈降させるために、得られた上清を、50,000×gで20分間遠心分離し、次に、これを、均質化緩衝液中で3回洗浄した(各々、50,000×gで20分間)。膜を凍結し、そして必要になるまで−70℃で保存した。
【0141】
試験されるべき化合物全てを、DMSO中に溶解し、次いで、結合緩衝液(50mM Tris(pH7.5))で希釈した。その結果、最終濃度は、0.1% DMSOを含んで2μg/mlであった。次いで、膜を、反応チューブに添加した(400μgのタンパク質)。反応を、3nMの[3H]R−α−メチルヒスタミン(8.8Ci/ミリモル)または3nMの[3H]Nα−メチルヒスタミン(80Ci/ミリモル)の添加によって開始し、そして30℃でのインキュベーションを30分間続けた。結合したリガンドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光計によって定量した。全てのインキュベーションを、二連で実施した。その標準誤差は、常に10%未満であった。放射活性リガンドのそのレセプターへの特異的結合の70%より多くを阻害する化合物を、連続希釈して、Ki(nM)を決定した。示された化合物のHCl塩についての結果を、表1に示す。
【0142】
【表1】
これらの試験結果、および「発明の背景」の章中の参考文献に記載される化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害などの疾患状態を早期に処置する際の有用性を有することは、当業者には明らかである。
(発明の分野)
本発明は、特に炎症性疾患およびアレルギー状態に対する価値ある薬理学的特性を有する、新規の置換されたイミダゾール化合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタンミンレセプターのアンタゴニストである。いくつかは、ヒスタミン−H3レセプターのアンタゴニストである。いくつかは、H1レセプターおよびH3レセプターの両方のアンタゴニスト、言い換えると、二重H1およびH3レセプターアンタゴニストである。本出願に開示される発明は、仮出願番号60/236,038(2000年9月20日に出願)からの優先権を主張し、そして係属中の仮出願番号60/234,040同60/234,039、および同60/234,053(全て2000年9月20日に出願)に関連する。
【0002】
(発明の背景)
ヒスタミンレセプターのH1、H2およびH3は、十分に同定された形態である。H1レセプターは、従来の抗ヒスタミンにより拮抗される応答を媒介するレセプターである。H1レセプターは、例えば、ヒトおよび他の哺乳動物の回腸、皮膚および気管支平滑筋に存在する。周知のH1レセプターのアンタゴニストはロラタジン(loratadine)であり、これはSchering−Plough Corporation,Madison,New Jerseyから商品名CLARITIN(登録商標)として市販される。H2レセプターが媒介する応答を通じて、ヒスタミンは、哺乳動物において胃酸の分泌を刺激し、そして単離された哺乳動物の心房において変時性の影響を刺激する。
【0003】
H3レセプター部位は交感神経に見いだされ、これらは交感神経の神経伝達を調節し、そして交感神経系の制御下の種々の末端器官の応答を弱める。特に、ヒスタミンによるH3レセプターの活性化は、抵抗およびキャパシタンス管に対するノルエピネフリン(nonepinephrine)の流出量を減じ、血管拡張を引き起こす。
【0004】
米国特許第4,767,778号(Arrangら)は、ラット脳においてH3レセプターのアゴニストとして振るまう特定のイミダゾールを開示する。欧州特許出願第0 420 396 A2号(Smith Kline & French Laboratories Limited)およびHowsonら(Bioorg.& Med.Chem.Letters,(1992),Vol.2 No.1,pp77−78)は、H3アゴニストとして、アミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。Van der Grootら(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol.27,pp.511−517)は、ヒスタミン−H3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴニストとして、ヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載しており、ヒスタミンのこれらのイソチオ尿素アナログは、上に引用した2つの参考文献と重複する。Claphamら[J.Psychopharmacol.(Abstr.Book),A17に報告されている「Ability of Histamine−H3 Receptor Antagonists to Improve Cognition and to Increase Acetylcholine Release in vivo in the Rat」,British Assn.for Psychopharmacology,July 25−28(1993)]は、認知を改善し、そしてラットにおいてインビボでアセチルコリンの放出を増加させる、ヒスタミン−H3レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Claphamら[「Ability of the selective Histamine−H3 Receptor Antagonist Thioperamide to improve Short−term Memory and Reversal Learning in the Rat」,Brit.J.Pharm.Suppl.,1993,110,Abstract 65P]は、チオペラミドが、ラットにおける短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認知機能の調節においてH3レセプターの関与に関係し得ることを示す結果を示す。Yokoyamaら[「Effect of Thioperamide,a Histamine−H3 Receptor Antagonist,on Electrically Induced Convulsions in Mice」,Eur.J.Pharmacol.,(1993),Vol.234,pp.129−133]は、チオペラミドが、どのように痙攣の各段階の持続時間を減少させ、そして電気痙攣的な閾値を上昇させたかを報告し、次に、これらおよび他の知見が、中心的なヒスタミン系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆する。国際特許出願番号WO 9301812−A1(SmithKline Beecham PLC)は、特に認知障害(例えば、アルツハイマー病および加齢に関連する記憶障害)の処置のための、ヒスタミン−H3アンタゴニストとしてのS−[3−(4(5)−イミダゾール)プロピル]イソチオ尿素の使用を記載する。Schlickerら[「Novel Histamine−H3 Receptor Antagonists:Affinities in an H3 Receptor Binding Assay and Potencies in Two Functional H3 Receptor Models」,British J..Pharmacol,(1994),Vol.112,1043−1048]は、多数のイミダゾリルアルキル化合物を記載し、ここで、このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基および尿素基に結合され、そしてこれらはチオペラミドと比較される。Leursら[「The Histamine−H3−receptor:A Target for Developing New Drugs」,Progr.Drug Res.(1992),Vol.39,pp.127−165]ならびにLippら[「Pharmacochemistry of H3−receptors」、The Histamine Receptor,編者:SchwartzおよびHaas,Wiley−Liss,New York(1992),pp.57−72]は、種々の合成H3レセプターアンタゴニストを再検討し、そしてLippら(同書)は、H3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造的な要件を提案している。
【0005】
WO 95/14007は、以下の式
【0006】
【化6】
のH3レセプターアンタゴニストを特許請求し、ここで、A、m、n、R1およびR2はその明細書中に規定される。この化合物は、種々の障害(特に、アレルギーが誘導する応答によって引き起こされるような障害)を処置するために有用であるとして開示される。
【0007】
WO 93/12093は、H3アンタゴニストとしてイミダゾリルメチルピペラジンおよびジアゼピンを開示する。米国特許出願第08/965,754号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてイミダゾリル置換された複素環化合物を開示する。米国特許出願第08/966,344号(1997年11月7日に出願)は、H3レセプターアンタゴニストとしてフェニルアルキルイミダゾールを開示する。
【0008】
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)は、結合したフェニル部分を有する特定のN−イミダゾリルアルキル化合物を開示する。
【0009】
また、H3レセプターアンタゴニストは以下に開示される:H.Starkら、Eur.J.of Pharmaceutical Sciences(1995)3,95−104;H.Starkら、J.Med.Chem.,(1996)39,1157−1163;H.Starkら、Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,(1998)331,211−218;およびA.Sasseら、Bioorganic & Medicinal Chem.,(2000)8,1139−1149。
【0010】
参照がまた、J.R.Bagleyら、Journal of Medicinal Chemistry,(1991),Vol.34,827−841に対してなされ、これは、とりわけN−(イミダゾリルアルキル)置換された環状アミン化合物が、以下の式を有するアミン化合物のような鎮痛剤として有用であることを開示する:
【0011】
【化7】
係属中の米国特許出願第09/173,642号(1998年、10月16日に出願)(R.Wolinら)は、H3アンタゴニスト活性を有するN−(イミダゾリルアルキル)置換された環式アミノ化合物を開示する。
【0012】
A.Hulsら、Bioorg.& Med.Chem.Letters,6(1996),2013−2018は、H3レセプターアンタゴニストとしてジフェニルエーテル部分を含有するイミダゾール化合物を開示する。この化合物は、H1レセプターアンタゴニスト活性を有することがさらに開示される。この刊行物からの例示的な化合物は以下:
【0013】
【化8】
であり、ここで、R1およびR2はその明細書中に規定される。
【0014】
A.Buschauer,J.Med.Chem.,32(1989),1963−1970は、とりわけこの型:
【0015】
【化9】
のH2レセプターアンタゴニストを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。EPO 448,765 A1(1990年3月30日に公開)は、この型:
【0016】
【化10】
の神経ペプチド−Yアンタゴニストイミダゾールを開示する。ここで、Ar1およびAr2はフェニルおよび/またはピリジルであり得る。
【0017】
WO 98−58646(Novo Nordisk A/Sに譲渡された)は、以下の型:
【0018】
【化11】
のソマトスタチンSSTR4レセプターアンタゴニスト化合物を開示する。ここで、mは2〜6であり;nは1〜3であり;pは1〜6であり;R1およびR2は、独立して、Hあるいは必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシまたはアリールで置換されたC1〜C6アルキルであり;XはS、O、NH、NCOPhまたはN(CN)であり;Aは、必要に応じて、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールであり;そして、BおよびDは、独立して、必要に応じてハロゲン、アミノ、ヒドロキシ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシまたはアリールで置換されたアリールである。
【0019】
化合物は、文献において、H1およびH2レセプターの両方に対する活性を有する、すなわち、H1およびH2レセプターに対する二重のアンタゴニストであると報告されている。従って、例えば、F.Schulzeら,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186は、組み合わせた(combined)H1/H2レセプターアンタゴニストを報告している。このカテゴリーの他の参考文献としては、F.Schulzeら,Arch.Pharm.(Weinheim),327(1994),455−462;C.Wolfら,Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.,329(1996),87−94;およびC.Wolfら,European J.of Pharmaceutical Sciences,6(1998),177−186が挙げられる。H3アンタゴニストとしての非イミダゾールヒスタミンH3リガンド(特に、置換されたベンゾチアゾール誘導体)およびH1遮断活性が、K.Walczynskiら,II Farmaco,54(1999),684−694によって報告されている。
【0020】
H1およびH3ヒスタミンレセプターの両方のアンタゴニストとして、治療的に有効な化合物を有することは有用である。このように報告されている活性は、2つの異なる化学物質の組み合わせによるものだけであり、これらの化学物質の一方は、H1レセプターに対する活性を示し、そして他方はH3レセプターに対する活性を示す。従って、例えば、米国特許第5,869,479号(1999年2月9日にSchering Corporationに発行)は、アレルギー誘導性気道反応の処置のためのヒスタミンH1レセプターアンタゴニストおよびヒスタミンH3レセプターアンタゴニストの組み合わせを開示する。
【0021】
係属中の特許仮出願第60/234,040号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0022】
係属中の特許仮出願第60/234,039号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示され化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分は非環式部分である)を介して2つの環式部分に連結されている。
【0023】
係属中の特許仮出願第60/234,053号(2000年9月20日に出願)は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規なイミダゾール化合物を開示する。その明細書中で開示される化合物は、その一般式において、イミダゾールが中間部分(その中間部分の少なくとも1つは環式部分である)を介して三環式部分に連結されている。
【0024】
新規な置換イミダゾール化合物を有することは、当該分野にとって歓迎すべき貢献である。
【0025】
H3レセプターに対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0026】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0027】
H1およびH3レセプターの両方に対する活性を示す新規な置換イミダゾールを有することは有用である。
【0028】
H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供することによるこのような貢献はまさに、本発明により提供される。
【0029】
(発明の要旨)
1つの実施形態において、本発明は、H3アンタゴニスト活性ならびにH1およびH3の二重のアンタゴニスト活性を有する新規な置換イミダゾール化合物を提供する。本発明の化合物は、非環式である中間部分を介して三環式部分に連結されたイミダゾールを含む置換イミダゾール化合物である。この化合物は、式I:
【0030】
【化12】
に示される一般構造を有し、ここで、
Gは、−(CH2)v−NR3−、−(CH2)v−O−、−(CH2)v−S(O)z−、−(CH2)v−NR3−C(NR4)−NR3−、−(CH2)v−O−C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)O−、−(CH2)vNR3C(O)−、−(CH2)vC(O)NR3−からなる群より選択され;
Mは、1〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルキル基、または2〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルケニル基であり;
XおよびYは、N、CHまたはN−オキシドからなる群より独立して選択され;
R1およびR2は、各々、1〜4の数であり得、そしてH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ、OH、CF3、NH2、NHC(O)アルキル、CNもしくはNO2からなる群より独立して選択され;
R3は、H、低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジルまたは以下の式:
【0031】
【化13】
の基からなる群より独立して選択され;
R4は、H、CN、CO2R5からなる群より選択され;
R5は、低級アルキルおよび置換もしくは非置換のベンジルからなる群より選択され;
R6は、Hもしくは低級アルキルからなる群より選択され;
qは2〜5であり;
vは0〜6であり;そして
zは0、1または2である。
【0032】
本明細書中に使用される場合、以下の用語は、所定の意味を有する:
低級アルキル(低級アルコキシのアルキル部分を含む)は、1〜6個の炭素原子(好ましくは、1〜4個の炭素原子)を有する、直鎖または分枝の、飽和炭化水素を表す;
アリールは、6〜14個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも1つのベンゼノイド環を有する炭素環式基を表し、この炭素環式基の全ての利用可能な置換可能な芳香族炭素原子が、可能性のある結合点として意図される。好ましいアリール基としては、1−ナフチル、2−ナフチルおよびインダニル、特にフェニルおよび置換フェニルが挙げられる;
シクロアルキルは、必要に応じて置換される、3〜8個の炭素原子(好ましくは、5または6個の炭素原子)を有する飽和炭素環式環を表す。
【0033】
複素環式は、以下に規定されるヘテロアリール基に加えて、1つの環または2つの縮合環からなる炭素環式環構造に介在する少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有する、飽和環式有機基および不飽和環式有機基を表し、ここで、各環は、5員環、6員環または7員環であり、そして非局在化したπ電子を欠く二重結合を有しても有していなくてもよく、この環構造は、2〜8個の炭素原子(好ましくは、3〜6個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピペリジニルもしくは3−ピペリジニル、2−ピペラジニルもしくは3−ピペラジニル、2−モルホリニルもしくは3−モルホリニル、または2−チオモルホリニルもしくは3−チオモルホリニルである。
【0034】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を表す。
【0035】
ヘテロアリールは、炭素環式環構造に介在する少なくとも1つのO原子、S原子、および/またはN原子を有し、かつ芳香族の特徴を生じるに十分な数の非局在化π電子を有する環式有機基を表し、この芳香族へテロ環式基は、2〜14個の炭素原子(好ましくは、4または5個の炭素原子)を有し、例えば、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジル、2−フリルもしくは3−フリル、2−チエニルもしくは3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリルもしくは5−チアゾリル、2−イミダゾリルもしくは4−イミダゾリル、2−ピリミジニル、4−ピリミジニルもしくは5−ピリミジニル、2−ピラジニル、または3−ピリダジニルもしくは4−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、2−ピリジル、3−ピリジルもしくは4−ピリジルであり;このようなヘテロアリール基はまた、必要に応じて置換され得る。
【0036】
用語「置換」は、他に規定されない限り、例えば、アルキル、アルコキシ、−CF3、ハロゲンまたはアリールのような部分による化学的に適切な置換をいう。
さらに、用語「アルキル」はまた、化学的に適切な場合、アルキレンおよび関連する部分を含む。従って、例えば、GおよびVについての上記定義はまた、例えば、エチレン、ブチレン、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−C(=CH2)−などのような部分を含み得る。
【0037】
本発明にはまた、互変異性体、鏡像異性体、および式Iの化合物の他の光学異性体、ならびにこれらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物が含まれる。
【0038】
本発明のさらなる特徴は、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に、式Iの化合物(または、その塩、溶媒和物、もしくは異性体)を活性成分として含む薬学的組成物である。
【0039】
本発明はまた、式Iの化合物を調製する方法、ならびに、例えば、炎症、アレルギー、GI管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギー誘導性気道(例えば、上部気道)応答、鼻腔鬱血および肥満のような疾患を処置するための方法を提供する。この処置方法は、上記の疾患に罹患した哺乳動物患者(ヒトおよび動物を含む)に式Iの化合物の治療有効量または式Iの化合物を含む薬学的組成物の治療有効量を投与する工程を包含する。
【0040】
(発明の詳細な説明)
1つの実施形態において、本発明は、式Iの新規イミダゾール化合物を提供する:
【0041】
【化14】
ここで、種々の記号は、上部で規定した通りである。H3アンタゴニスト活性を示す本発明の代表的な化合物を、以下に列挙する。
【0042】
【化15】
H1活性およびH3活性の両方を示す化合物のいくつかの例としては、以下が挙げられる。
【0043】
【化16】
本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成のための適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸;メタンスルホン酸、ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で遊離の塩基形態と十分な量の所望の酸とを接触させて、塩を生成することによって、調製される。遊離の塩基形態は、塩を適切な希塩基水溶液(例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液、希アンモニア水溶液および希重炭酸ナトリウム)で処理することによって、再生され得る。遊離の塩基形態は、特定の物理特性(例えば、極性溶媒中での溶解度)がその対応する塩形態といくらか異なるが、これらの塩は、そうでなければ本発明の目的に対してその対応する遊離の塩基形態と等価である。
【0044】
本発明の化合物上の置換基に依存して、塩基を用いて塩を形成することもまた可能であり得る。従って、例えば、分子中にカルボン酸置換基が存在する場合、塩は、無機塩基ならびに有機塩基(例えば、NaOH、KOH、NH4OH、水酸化テトラアルキルアンモニウムなど)を用いて形成され得る。
【0045】
初めに記載したように、本発明は、これらの化合物の互変異性体、鏡像異性体、
および他の立体異性体も含む。従って、当業者が理解するように、特定のイミダゾール化合物が互変異性体形態で存在し得る。このようなバリエーションは、本発明の範囲内であることが意図される。
【0046】
本発明の別の実施形態は、上記の置換イミダゾールを作製する方法を開示する。この化合物は、当該分野で周知のいくつかのプロセスによって調製され得る。1つの方法において、イミダゾール部分(単純化の目的のために、本明細書中で「左側成分」と称される)および三環式部分(単純化の目的のために、本明細書で「右側成分」と称される)は、別々に調製され得る。左側成分および右側成分は、これらに結合した反応性部分を含み得、これらの反応性部分は、適切な反応条件下で互いに反応するのに適している。従って、例えば、左側成分がカルボン酸部分を含み得、そして右側成分は、アミン部分を有し得る。適切な反応条件下で、2つの成分は、一緒に反応し得、それによって伸張したアミド鎖を介して連結した三環式アルキル部分を含むイミダゾールが、得られる。他の置換イミダゾールは、同様に調製され得る。
【0047】
反応の種々の段階での化合物の単離は、標準的な技術(例えば、ろ過、溶媒のエパボレーションなど)によって達成され得る。生成物、中間体などの精製もまた、標準的な技術(例えば、再結晶、蒸留、昇華、クロマトグラフィー、再結晶され、そして出発化合物に変換され得る、適切な誘導体への変換など)によって実行され得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0048】
このようにして調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得、そして標準的な分析技術(例えば、元素分析、NMR、質量分析法、およびIRスペクトル)によって特徴づけられ得る。
【0049】
本発明の化合物は、公知の方法(例えば、E.A.Brownら、British J.Pharm.,(1986)Vol.80,569)によって、H1レセプターおよびH3レセプターにおける活性を決定するために容易に評価され得る。H3活性は、例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモルモットニューロン回腸収縮アッセイ(これらの両方は、米国特許第5,352,707号に記載される)によって、決定され得る。H3活性について有用な別のアッセイは、ラットの脳膜を利用し、そしてWestら(「Identification of Two H3−Histamine Receptor Subtypes」,Molecular Pharmacology,(1990),Vol.33,610−613)によって記載される。本発明の化合物のいくつかは、高いH1アンタゴニスト活性および高いH3アンタゴニスト活性を有することが見出され、このことは、以下の「実施例」の節にさらに考察する。
【0050】
別の実施形態において、本発明は、上記の本発明のイミダゾールを活性成分として含む薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア(本明細書中ではまとめてキャリア物質と呼ぶ)をさらに含む。それらのH1アンタゴニスト活性およびH3アンタゴニスト活性に起因して、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻づまり、高血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の機能亢進状態および低運動状態、中枢神経系の機能低下および活性化過剰、アルツハイマー、精神分裂病、偏頭痛、肥満などの疾患の処置における有用性を有する。
【0051】
なお別の実施形態において、本発明は、本発明のイミダゾール化合物を活性成分として含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、投与の意図された形態(すなわち、経口錠剤、カプセル(固体充填、半固体充填または液体充填のいずれか)、構成のための粉末、経口ゲル、エリキシル剤、分散可能な顆粒、シロップ、懸濁物など)に関して適切に選択された、従来の薬学的実施と一致する、適切なキャリア材料との混合物で投与される。例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与について、この活性な薬物成分は、任意の経口的な非毒性の薬学的に受容可能な不活性なキャリア(例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セルロール、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タルク、マンニトール、エチルアルコール(液体形態)などと組み合わせられ得る。さらに、所望されるか必要とされる場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着色剤もまた、この混合物中に取り込まれ得る。粉末および錠剤は、約5〜約95%の本発明の組成物から構成され得る。
【0052】
適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然および合成のゴム(例えば、アカシア)、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ならびにワックスが挙げられる。潤滑剤のなかで、これらの投薬形態に使用するために言及され得るものは、ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどである。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げられる。甘味剤および香味剤ならびに保存料もまた、適切な場合含まれ得る。上記の用語のいくつか、すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤などは、以下により詳細に考察される。
【0053】
さらに、本発明の組成物は、持続放出形態として処方されて、任意の1つ以上の成分または活性成分の速度制御された放出を提供し、治療効果(すなわち、抗ヒスタミン活性など)を最適化し得る。持続放出形態として適切な投薬形態としては、異なる崩壊速度の層を含む層状錠剤、または活性成分に含浸させたポリマーマトリクスの制御された放出、およびこのような含浸もしくはカプセル化された多孔性ポリマー材料を含有する錠剤形態もしくはカプセルへの成形が挙げられる。
【0054】
液体形態調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例として言及され得るものは、非経口注射のための水または水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁物および乳濁物のための甘味料およびおしゃぶり(pacifier)の添加である。液体形態調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が挙げられ得る。
【0055】
吸入に適切なエアロゾル調製物としては、溶液および粉末形態の固体が挙げられ得、これらは、薬学的に受容可能なキャリア(例えば、不活性な圧縮ガス(例えば、窒素))と組み合わされ得る。
【0056】
坐剤を調製するために、低融点ワックス(例えば、脂肪酸グリセリドの混合物(例えば、ココアバター))が最初に融解され、そして活性成分が、攪拌または類似の混合によって、その中に均質に分散される。次いで、融解した均質な混合物を、便利な大きさの鋳型に注ぎ込み、冷却させ、それによって固体化する。
【0057】
固体形態調製物もまた含まれ、これは、使用の直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態調製物に変換されることが意図される。このような液体形態としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
【0058】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的のために当該分野で従来型の、マトリクスまたはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。
【0059】
好ましくは、この化合物は、経口的に投与される。
【0060】
好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、活性成分の適切な量(例えば、所望の目的を達成するための有効量)を含有する適切な大きさの単位用量に細分される。
【0061】
調製物の単位用量中の本発明の活性成分の量は、一般に、特定の適用に従って、約1.0mg〜約1,000mg、好ましくは約1.0mg〜約950mg、より好ましくは約1.0mg〜約500mg、そして代表的には約1mg〜約250mgで変化し得るかまたは調節され得る。使用される実際の投薬量は、患者の年齢、性別、重量および処置される状態の重篤度に依存して変化し得る。このような技術は、当業者に周知である。
【0062】
一般に、活性成分を含有するヒトの経口投薬形態は、1日当たり1回または2回投与され得る。投与の量および頻度は、主治医の判断に従って調節される。経口投与のための一般的に推奨される毎日の投薬レジメンは、単回用量または分割された用量で、1日当たり、約1.0mg〜約1,000mgの範囲であり得る。
【0063】
カプセルとは、活性成分を含有する組成物を保持または含有するための、メチルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性ゼラチンもしくはデンプンから作製される、特定の容器または封入体をいう。硬シェルカプセルは、代表的に、比較的高いゲル強度の骨格およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドから作製される。このカプセル自体は、少量の色素、不透明化剤、可塑剤および保存料を含み得る。
【0064】
錠剤とは、適切な希釈剤と共に活性成分を含有する、圧縮または成形された固体投薬形態をいう。錠剤は、混合物の圧縮、または湿性顆粒化、乾燥顆粒化もしくは圧密化によって得られる顆粒化によって、調製され得る。
【0065】
経口ゲルとは、親水性半固体マトリックスに分散または可溶化された活性成分をいう。
【0066】
構成のための粉末とは、水またはジュース中に懸濁され得る活性成分および適切な希釈剤を含有する粉末ブレンドをいう。
【0067】
希釈剤とは、組成物または投薬形態の主な部分を通常構成する物質をいう。適切な希釈剤としては、糖(例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトール);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン;ならびにセルロース(例えば、微小結晶セルロース)が挙げられる。組成物中の希釈剤の量は、総組成物の約10〜約90重量%、好ましくは約25〜約75重量%、より好ましくは約30〜約60重量%、さらにより好ましくは約12〜約60%の範囲であり得る。
【0068】
崩壊剤とは、組成物に添加されて医薬の分解(崩壊)および放出を補助する材料をいう。適切な崩壊剤としては、デンプン;「冷水溶解性の」改変デンプン(例えば、カルボキシメチルナトリウムデンプン);天然および合成のゴム(例えば、イナゴマメ、カラヤ、グアール、トラガカントおよび寒天);セルロース誘導体(例えば、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム);微小結晶セルロースおよび架橋微小結晶セルロース(例えば、クロスカルメロース(croscarmellose)ナトリウム);アルギナート(例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリウム);粘土(例えば、ベントナイト);ならびに発泡性混合物が挙げられる。組成物中の崩壊剤の量は、組成物の約2〜約15重量%、より好ましくは約4〜約10重量%の範囲であり得る。
【0069】
結合剤とは、粉末を一緒に結合または「接着」させて、顆粒を形成することによってそれらを粘着性にする物質をいい、従って、処方物中で「接着剤」として働く。粘着強度を付与する結合剤は、すでに、希釈剤または充填剤において利用可能である。適切な結合剤としては、糖(例えば、スクロース);コムギ、トウモロコシ、コメおよびジャガイモに由来するデンプン;天然ゴム(例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント);海藻の誘導体(例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸アンモニウムカルシウム);セルロース材料(例えば、メチルセルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース);ポリビニルピロリドン;および無機物(例えば、ケイ酸マグネシウムアルミニウム)が挙げられる。組成物中の結合剤の量は、組成物の約2〜約20重量%、より好ましくは約3〜約10重量%、さらにより好ましくは約3〜約6重量%の範囲であり得る。
【0070】
潤滑剤とは、投薬形態に添加されて、圧縮後に、摩擦または磨耗を減少させることによって、錠剤、顆粒などが、鋳型または金型から放出されることを可能にする物質をいう。適切な潤滑剤としては、ステアリン酸金属(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸カリウム);ステアリン酸;高融点ワックス;および水溶性潤滑剤(例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよびd’l−ロイシンが挙げられる。潤滑剤は、通常、圧縮前のまさに最後の工程で添加される。なぜなら、潤滑剤は、顆粒の表面上および顆粒と錠剤圧縮機の一部分との間に存在しなくてはならないからである。組成物中の潤滑剤の量は、組成物の約0.2〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%、より好ましくは約0.3〜約1.5重量%の範囲であり得る。
【0071】
潤沢剤(glident)は、ケーキングを予防し、そして顆粒化の流動特徴を改善する材料であり、その結果、流動は、滑らかかつ均一である。適切な潤沢剤としては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。組成物中の潤沢剤の量は、総組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.5〜約2重量%の範囲であり得る。
【0072】
着色剤は、組成物または投薬形態に色を提供する賦形剤である。このような賦形剤としては、食品等級色素および適切な吸着剤(例えば、粘土および酸化アルミニウム)上に吸着された食品等級色素が挙げられ得る。着色剤の量は、組成物の約0.1〜約5重量%、好ましくは約0.1〜約1重量%で変化し得る。
【0073】
バイオアベイラビリティーとは、標準またはコントロールと比較した場合の、活性薬物成分または治療部分が、投与された投薬形態から全身の循環中に吸収される速度および程度をいう。
【0074】
錠剤を調製するための従来方法は、公知である。このような方法としては、乾燥方法(例えば、直接圧縮および圧密化によって生成される顆粒化の圧縮)または湿性方法もしくは他の特定の手順が挙げられる。投薬のための他の形態(例えば、カプセル、坐剤など)を作製するための従来法もまた、周知である。
【0075】
本発明の別の実施形態は、疾患(例えば、アレルギー、炎症、鼻の充血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰状態および低運動状態、および中枢神経系の機能亢進、アルツハイマー、精神分裂病、片頭痛、肥満など)の処置のための、上記で開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患を有する哺乳動物の患者およびこのような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【0076】
当業者は、用語「気道上部」が、呼吸系の上部、すなわち、鼻、喉および関連の構造を意味することを認識する。
【0077】
本発明の開示、材料および方法の両方に対して、多くの改変、バリエーションおよび変更が実行され得ることが、当業者に明らかである。このような改変、バリエーションおよび変更は、本発明の意図および範囲内であることが意図される。
【0078】
以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供されている。これらは、例示目的のためのみであり、本発明の範囲は、これらによってどのようにも限定されるとはみなされない。
【0079】
(実施例)
他に言及がなければ、以下の略語は、以下の実施例において定められた意味を有する:
DBU=1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン
DBN=1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン
EDCl=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
HOBT=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
Dibal−H=水酸化ジイソブチルアルミニウム
LAH=水素化リチウムアルミニウム
NaBH(OAc)3=トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
NaBH4=水素化ホウ素ナトリウム
NaBH3CN=シアノ水素化ホウ素ナトリウム
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
p−TsOH=p−トルエンスルホン酸
m−CPBA=m−クロロ過安息香酸
TMAD=N,N,N’,N’−テトラメチルアゾジカルボキサミド
CSA=ショウノウスルホン酸
NaHMDS=ヘキサメチルジシリルアジドナトリウム
HRMS=高解像度質量分析法
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
LRMS=低解像度質量分析法
nM=ナノモル濃度
Ki=基質/レセプター複合体についての解離定数
pA2=−logEC50(J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),第294巻,329〜335によって定義される)
Ci/mmol=キュリー/mmol(比放射能についての尺度)
Tr=トリフェニルメチル
Tris=トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン。
【0080】
(実施例1.化合物(1)の調製)
ウロカニン酸から作製されたアルデヒド(WO96/38142、1996年12月5日公開に開示される手順)を、文献の手順(Kelley,J.Med.Chem.20(5),721(1977))に従ってトリチル化して、化合物(1)を得た。
【0081】
【化17】
(実施例2.化合物(4)の調製)
(i)化合物(3)の調製
【0082】
【化18】
文献化合物(2)(Villaniら、J.Med.Chem.,(1972)15 750)を、文献の手順(Afonsoら、Tetrahedron Lett.,(1998)39 7661−7664)に従って、トシレート(3)に変換した。
【0083】
(ii)化合物(4)の調製
【0084】
【化19】
このトシレート(3)(1g)を、48% HBRr(10ml)およびフェノール(1g)と合わせ、そして120℃で8時間加熱した。次いで、この反応物を氷/水(20ml)で希釈し、そしてCH2Cl2で洗浄した。この水層を、10% NaOHでpH=10まで塩基性にし、次いでCH2Cl2で抽出した。有機層を合わせて、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して表題化合物(4)をゴム状の固体として得た。
【0085】
(実施例3.化合物(5)および(6)の調製)
化合物(1)(0.423g)を、MeOH(4ml)に溶解し、そして化合物(4)(0.314g)のMeOH(2ml)溶液を添加し、そして得られた混合物を氷浴中で冷却した。次いで、この溶液に、Na(OAc)3BH(0.486g)を少しずつ添加した。冷蔵庫で2日間静置した後、この混合物を水で希釈し、そしてCH2Cl2で抽出した。有機層を希HClで洗浄し、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮した。粗生成物混合物を、MeOH:NH4OH:CH2Cl2(10:2:88)で溶出するフラッシュシリカカラムクロマトグラフィーによって精製して、第2級アミンおよび第3級アミンの両方を得た。アミンを、EtOH(20mL)中1N HClで処理し、そして60℃まで1時間加熱することによって、別々に脱トリチル化した。反応物を濃縮し、次いで、水で希釈した。形成された白色固体を濾過により除去した。濾液をエーテルで洗浄して、そして水層を濃縮して、表題化合物(5)および(6)を得た。
【0086】
【化20】
(実施例4.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ブタナール(10)の調製):
((i)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−カルボキシアルデヒド(7)の調製):
【0087】
【化21】
ジクロロメタン(2L)中の4−イミダゾールカルボキシアルデヒド(Maybridge Chemicals、United Kingdom製)(35.0g、364mmol)およびトリエチルアミン(55.8mL;400mmol)の攪拌懸濁液に、ジクロロメタン(600mL)中のトリフェニルメチルクロリドの溶液を、冷却浴を用いて反応温度を約15℃に維持しながら、添加した。得られた溶液を室温まで温めて、そして19時間攪拌した。反応溶液を飽和ブラインおよび水の溶液(1:3.5;3×600mL)で洗浄し、続いて、ブライン(1×800mL)で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ;乾燥剤を除くために濾過し;そして減圧下で溶媒を除いて、所望のトリチル化生成物(7)をオフホワイト色の固体として得た。融点186.5〜194℃。[この生成物のエーテルでの粉砕によって、融点195〜197℃のクリーム色粉末を得た]。
【0088】
((ii)4−[(Z)−4−(フェニルメトキシ)−1−ブテニル]−1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール(8)の調製)
【0089】
【化22】
乾燥テトラヒドロフラン(1L)のアルデヒド(7)(上記4(i)由来)の機械的に攪拌された溶液に、(3−ベンジルオキシプロピル)トリフェニルホスホニウムブロミド(30.02g、61.1mmol)を添加した。得られた懸濁液を15℃に冷却し、そして5分間にわたって、テトラヒドロフラン中のカリウムt−ブトキシドの1.0M溶液(61.4mL;614mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、そして2時間攪拌した。この反応混合物をセライトを通して濾過し;この濾過ケークをテトラヒドロフラン(2×150mL)で洗浄し;濾液および洗液を合わせて、エーテル(800mL)で希釈し;新しいセライトを通して、再び濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物を、ヘキサン−酢酸エチル(3:1→2:1)の勾配で溶出する、シリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物(8)を得た。融点101〜104℃。MS(FAB)471(MH+)。
【0090】
((iii)1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−ブタノール(9)の調製):
【0091】
【化23】
無水メタノール(350mL)、1.0Mエーテル塩酸(18.27g、38.8mmol)および10%炭素担持パラジウム触媒中の、上記4(ii)からのオレフィンエーテル(8)の混合物を、48psiで30分間、Parrシェーカーで水素化した。セライトを通して濾過し、そしてメタノールでこの濾過ケークを洗浄した。合わせた濾液および洗液を濃縮し、そして高減圧下で乾燥して、表題化合物(9)をオフホワイト色の固体として得た。融点144〜146℃。
【0092】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ブタナール(10)の調製):
【0093】
【化24】
不活性ガス雰囲気を提供するために備え付けられた乾燥フラスコ中で、乾燥ジクロロメタン(50mL)中の塩化オキサリル(2.18mL、25.0mmol)の溶液を調製し、そしてCO2−アセトン浴中で、−60℃に冷却した。5〜10分にわたって、乾燥ジクロロメタン(10mL)中のジメチルスルホキシド(3.60mL、50.7mmol)の溶液を、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、滴下した。さらに、5分間−60℃で攪拌し;次いで、乾燥ジクロロメタン(140mL)中の化合物(9)(8.67g、20.7mol)の溶液を、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、15〜20分かけて添加した。−60℃で1時間攪拌を続け、次いで、反応温度が−55〜−60℃で維持するような速度で、ニートなトリエチルアミン(17.6mL;12.6mmol)を添加した。この温度で5分間攪拌した。冷却浴を除き、そして室温で1.5時間攪拌を続けた。反応混合物を、水(4×50mL)、ブライン(75mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を減圧下で除去して、粘稠な油状物を得た。トリエチルアミン塩酸塩が残る場合、残留物の油状物を、ジエチルエーテル(100mL)に溶解し、水(1×30mL;2×10mL)で洗浄し、次いでブライン(30mL)で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。減圧下で溶媒を除いて、表題アルデヒド(10)を、さらなる化学に十分な純度の粘稠な黄色油状物として得た。MS(FAB)381(MH+)。
【0094】
(実施例5.ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(14)の調製):
【0095】
【化25】
(i)(エトキシカルボニルプロプ−1−イル)トリフェニルホスホニウムブロミド(11)の調製):
トリフェニルホスフィン(24.6g;0.0936mol)およびエチル4−ブロモブチレート(Aldrich Chemical Company、Milwaukee、Wisconsin製)(14.4mL;0.101mol)の混合物を、室温から105℃まで、15〜20分間かけて加熱し、そして得られた溶液を105℃で10分間加熱し続けた。溶液を冷却させたが、依然として温かい間、コンデンサを介して、ジエチルエーテル(50mL)を注意深く添加した。得られたガム状物を粉砕して、白色粉末を得た。デカントし、新鮮なジエチルエーテル(50mL)を添加し、そして10分間粉砕し続けた。反応混合物を濾過し、ジエチルエーテルで濾過ケークを洗浄し;そして減圧下で、合わせた濾液および洗液から溶媒を除去して、油状物および固体の混合物を得た。この混合物を100℃に加熱し;ジエチルエーテル(2×55mL)で注意深く処理し;そして上記の粉砕、濾過、および濃縮の連続を繰り返した。このプロセスから得られた白色固体の2つのバッチを組み合わせ、トルエン(150mL)で粉砕し、濾過し、集めた固体をトルエンで洗浄し、そして高減圧下で乾燥して、表題の塩(11)を得た。FABMS 377(M+)融点177〜179℃。
【0096】
((ii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテン酸エチル(12)の調製)
窒素雰囲気下で、トリフェニルホスホニウム塩(11)(上記5(i)由来)(14.0g、0.0305mmol)を、テトラヒドロフラン(500mL)中のアルデヒド(7)(上記4(i)由来)(9.81g、0.029mol)の攪拌溶液に添加した。得られた懸濁液を0〜5℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の1Mカリウムt−ブトキシド(31mL、0.031mol)を3〜5分かけて添加し、この混合物を20分間、0〜5℃で攪拌した。この反応混合物にセライトを添加し、手短に攪拌し、濾過し、そして濾過ケークをジエチルエーテルで洗浄し、続いて、ジクロロメタンで洗浄した。合わせた濾液および洗液を減圧下で濃縮した。シリカゲル上で残りの油状物をクロマトグラフィーにかけた。ヘキサン−酢酸エチル(3:1→2:1)の勾配で溶出して、表題化合物(12)を白色固体として得た。FABMS 437(MH+)融点90〜92.5℃。
【0097】
((iii)5−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−4−Z−ペンテナール(13)の調製):
冷却浴中に含まれる、乾燥ジクロロメタン(12mL)中のエステル化合物(12)(671mg、1.54mmol)の攪拌冷却(約−55℃)溶液に、トルエン中のDIBAL−Hの1.0M溶液(3.08mL、3.08mmol)を約4分かけて、反応温度を−55〜−60℃に維持しながら、添加した。−58℃での8〜10分の攪拌の後に、メタノール(0.4mL)および水(6mL)を添加して、反応をクエンチした。反応混合物を室温に温めた。セライトを通す濾過により、形成するゼラチン状沈殿物を除いた。濾過ケークをジクロロメタンで洗浄し、そして合わせた濾液および洗液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤を濾過し、そして減圧下で溶媒をエバポレートして、表題アルデヒド(13)を白色粉末として得た。FABMS 393(MH+)融点117.5〜120℃。
【0098】
((iv)ω−[1−(トリフェニルメチル)−1H−イミダゾール−4−イル]−ペンタナール(14)の調製):
無水メタノール(130mL)中の不飽和アルデヒド(13)(5.42g;13.8mmol)および5%チャコール担持パラジウム触媒(0.50g)の混合物を、30〜35psiで30分間、Parrシェーカーで水素化した。セライトを通して触媒を濾過し、濾液を減圧下でエバポレートして、そして高減圧下で残留物を乾燥して、表題化合物(14)を黄色粘稠油状物またはガラス状物として、さらなる化学に十分な純度で、得た。FABMS 395(MH+)。
【0099】
化合物(4)をアルデヒド(10)と、実施例3に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物15(実施例6)および16(実施例7)を調製した:
(実施例6、化合物(15))
【0100】
【化26】
(実施例7、化合物(16)):
【0101】
【化27】
化合物(4)をアルデヒド(14)と、実施例3に記載される様式と同じ様式で反応させ、以下の化合物17(実施例8)および18(実施例9)を調製した:
(実施例8、化合物(17)
【0102】
【化28】
(実施例9、化合物(18)
【0103】
【化29】
(実施例10、化合物(22)の調製)
((i)化合物(20)の調製):
【0104】
【化30】
イミダゾールブチルアミン化合物(19)(文献の方法により調製される:Durant,G.J.ら、JMCMAR;J.Med.Chem.EN、(1985)28(10)、1414−1422)を、実施例4(i)と類似の手順に従って保護し、表題化合物(20)を得た。
【0105】
((ii)化合物(22)の調製)
【0106】
【化31】
米国特許第5,151,423号(1992)に開示される3環式化合物(21)(0.22g)を、化合物(20)(0.307g)、およびCH2Cl2(5ml)中のEt3N(0.101g)と、室温で一晩反応させた。次いで、この混合物をCH2Cl2で希釈し、0.5N NaOH、水,次いで、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濃縮した。粗生成物を、CH2Cl2中の5%NH3飽和MeOHで溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。純粋な生成物を、実施例3に記載される様式と同じ様式で脱トリチル化し、表題化合物(22)を得た。
【0107】
(実施例11:化合物24の調製)
【0108】
【化32】
塩化物21(J.Med.Chem.,1998,41,877;1mmol)を含有する十分な量のアセトニトリル溶液を、Bioorg.& Med.Chem.Lett.,1996,6,2013に従って、アルコール23(1mmol)で処理して、目的の化合物24を得る。
【0109】
(実施例12:化合物28の調製)
【0110】
【化33】
化合物25(Tetrahedron Lett.,1998,39,7661;1.1mmol)を含有する無水THF溶液を、−78℃にてLDA(1.2mmol)で処理する。これを、1〜3時間、この温度で攪拌する。エチレンオキシドを含有する十分な量のTHF溶液を加え、そして1〜2時間にわたって、室温まで温めた。この反応物を、室温にて1〜5時間攪拌し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。生成物26を、シルカゲルカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。
【0111】
【化34】
アルコール26(1mmol)を、THF中に溶解し、0℃まで冷却し、そしてNaH(1.2mmol)で処理する。これを、1〜2時間攪拌し、そして化合物27(J.Med.Chem.,28,1414;0.5mmol)を含有する十分な量のTHF溶液で処理する。冷浴を取り除き、そして、この反応物を、室温にて1〜10時間攪拌し、次いで水で希釈し、そしてこの生成物を、酢酸エチルに抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そしてシリカゲルカラムによって精製して、化合物28を得る。
【0112】
(実施例13:硫化物30の合成)
((i)化合物26からの化合物29の調製)
【0113】
【化35】
化合物26(1mmol)を、濃HCl中に溶解し、そしてそれに、チオ尿素(1.5mmol)を加える。これを、1〜10時間75℃まで加熱し、次いで氷浴中で0℃まで冷却し、そして1N NaOHで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そしてこの残渣をシリカゲルカラムによって精製する。この残渣を、十分な量のエタノール中に溶解し、そして5N KOHで処理する。これを、窒素雰囲気下で、1〜10時間65℃まで加熱し、次いで、氷浴中で0℃まで冷却し、そして1N HClで中和する。これを、酢酸エチルで抽出し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物29を得る。
【0114】
【化36】
実施例12の工程2に記載の様式と類似の様式において、化合物29を30に転換する。
【0115】
(実施例14.化合物31の調製)
【0116】
【化37】
オキソン(oxone)(3mLの水中、3mmol)の水溶液を、化合物30(1mmol)を含有するメタノール(3mL)溶液に、20℃にてゆっくりと加える。これを、1〜6時間攪拌し、メタノールを減圧下で除去し、そして水層を、酢酸エチルで2回抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、そして濃縮する。この残渣を、シリカゲルカラムによって精製して、生成物31を得る。
【0117】
(実施例15.化合物33の調製)
【0118】
【化38】
32(1mmol)を含有するアセトニトリル溶液を、20℃にてアミン4を含有するアセトニトリルで処理し、そして1〜10時間攪拌する。化合物4を含有するアセトニトリルを加え、そして反応物を1〜10時間加熱還流し、冷却し、そして濃縮し、次いで、水で希釈し、そして酢酸エチル中に抽出する。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、そして残渣をシルカゲルカラムによって精製して、化合物33を得る。
【0119】
類似の様式において、以下の化合物を調製し得る:
【0120】
【化39】
(実施例16.化合物38の調製)
【0121】
【化40】
クロロギ酸トリクロロメチル(1.25mmol)を含有する無水酢酸エチル溶液を、20℃にて、少量の木炭で処理し、続いて、アミン4(1mmol)を含有する無水酢酸エチルを添加する。この混合物を5分間攪拌し、次いで加熱還流し、次いで冷却し、濾過し、そして減圧下で濃縮する。この残渣を、無水アセトニトリル中に溶解し、そしてアルコール23を加える。この混合物を、1〜10時間還流し、冷却し、そして濃縮する。この残渣を、シルカゲルクロマトグラフィーによって精製して、化合物38を得る。
【0122】
(H1レセプター結合アッセイの一般的な手順)
使用した手順は、V.T.Tranら、「Histamine H1 receptors identified in mammalian brain membranes with [H−3]mepyramine」、Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.75(1978)6290−6294に開示された手順に基づいた。
【0123】
(I.ヒスタミンH1レセプター結合アッセイのための組織調製プトロコル)
1.組織供給源は、雄のSprague−Dawleyラット脳であった。剥ぎ取って凍結させたものを購入した(Rockland Corporation,Gilbertsville,Pennsylvaniaから入手可能)。使用した緩衝液は、氷冷した50mM Tris−HCl、pH7.5であった(pHを、25℃で決定した)。
【0124】
2.脳を、ベンチトップ上のプラスチックラップ上に広げ、そして10〜15分間解凍させた。この後、全てのものを氷冷状態で維持した。
【0125】
3.2つの脳を、各50mL丸底遠心チューブ中に置き、そして25mLの緩衝液を添加した。次いで、これらを、PT−10チップを備えたPolytron(Brinkmann Instruments,Westbury,New York製)を用い、設定6で30秒間破壊した。
【0126】
4.チューブ中の容量を45mLにし、混合し、そして粒子状の材料を1000×g(3000rpm、SS−34ローター)で10分間遠心分離して、核および未破壊細胞を除去した。
【0127】
5.ペレットを廃棄し、そして上清を50,000×g(20,000rpm、SS−34ローター)で10分間遠心分離した。
【0128】
6.高速ペレットを、最初の容量(4mL)と等量のTris緩衝液に再懸濁し、全てのチューブの含有量をプールし、そしてサンプルをBCAタンパク質アッセイ用に取り出した。この材料を丸底チューブ1本当たり45mLのアリコートにし、そして再懸濁物を再遠心分離した。タンパク質の収率は、約20mg/脳であった。つまり、チューブ1本当たり約40mgのタンパク質が存在した。
【0129】
7.ペレットを−80℃で凍結した。
【0130】
(II.H1ヒスタミンレセプター結合アッセイ)
材料:96ウェルの、深ウェルポリプロピレンプレート、[3H]ピリルアミン、20〜30Ci/mmol(Dupont NEN Life Science Products,Boston,Massachusettsから入手)、標準としてマレイン酸クロルフェニラミン(Schering−Plough Corporation,Kenilworth,New Jersey)を、10−5、10−6、10−7、10−8Mの凍結溶液として保存した。
【0131】
1.FDCLおよびアッセイのための比較用化合物を、独立して、1mg/ml DMSOにてボルテックスにより、または必要に応じて超音波破壊により可溶化させた。最初の希釈液(100倍)を、室温にて、50mM Tris−HCl、pH7.5で作製した。3つまたは4つの続く10倍の連続希釈液を、1% DMSO/50mM Tris−HCl、pH7.5で作製した。薬物溶液およびアッセイプレートを、アッセイ準備の過程の間、室温で維持した。
【0132】
2.試験化合物を、4つまたは5つの濃度:1、0.1、0.01、0.001、および0.0001μg/mlでアッセイした。20μgの薬物溶液を、3つのウェルの各々にピペッティングした。マレイン酸クロルフェニラミンの標準を、10−9〜10−6Mでアッセイし、適切な溶液の各々の20μlを三連のウェルにピペッティングした。総結合および非特異的結合(10−6Mマレイン酸クロルフェニラミン)を、少なくとも四連で決定した。総結合について、20μlの緩衝液をピペッティングし、そして非特異的結合について、20μlの10−5Mマレイン酸クロルフェニラミンを各ウェルにピペッティングした。
【0133】
3.[3H]ピリルアミンを、氷冷したmM Tris−HCl、pH7.5を用いて約2000培に(20〜25nMの使用濃度に)希釈し、そして氷上に置いた。
【0134】
4.凍結組織ペレットを25℃水浴中で解凍し、Polytronによる簡単な破壊により、50mM Tris−HCl、pH7.5中に1.7〜2mg/mlで再懸濁し、そして氷上に置いた。
【0135】
5.20μlの希釈した[3H]ピリルアミンを各ウェルに添加した。
【0136】
6.150μlの組織懸濁液を各ウェルに添加した。
【0137】
7.プレートの上面を覆い、そして25℃の振盪水浴(約60振動/分)中に30分間置いた。
【0138】
8.サンプルを、Tomtec Mach 2ハーベスター(Tomtec Corporation,Orange,Connecticutから入手可能)で、0.3%ポリエチレンイミンで予め浸したGF/Bフィルターマット(Wallac,Inc.,Gaithersburg,Maryland製)を通して濾過した。各サンプルを、Tomtecで20秒間乾燥した氷冷した50mM Tris−HCl、pH7.5で三度洗浄し、そして電子レンジ中で、パペーパータオルの上で3〜4分間乾燥した。このフィルターをMELTILEXブランドワックスシンチラント(Wallac Corporation製)を用いて含浸し、そしてBetaplateシンチレーションカウンター(Wallac Corporation製)で計数した。
【0139】
9.特異的結合を、総結合と非特異的結合との間の差として決定した。インヒビターまたは標準の存在下でのパーセント阻害を、以下の式を用いて決定した。[1−(サンプル結合 − 非特異的結合)/特異的結合]×100
1μg/mlで50%より多くを阻害する化合物について、IC50値を近似濃度から補間した。この値を、化合物の量を用いてnM値に変換し、そしてKi値をChengおよびPrusoffの等式(Ki=IC50/(1+[L]/KD))[Y−C.ChengおよびW.H.Prusoff、「Relationship between the inhibitory constant(Ki)and the concentration of inhibitor which causes 50 percent inhibition(IC50)of an enzymatic reaction」、Biochem.Pharmacol.22(1973)3099−3108]を用いて算出した。より低いKi値は、より大きい結合親和性を示す。
【0140】
(H3レセプター結合アッセイについての一般的手順)
本実験におけるH3レセプターの供給源は、モルモット脳であった。この動物は、400〜600gの体重であった。脳組織を、50mM Tris溶液(pH7.5)を用いて均質化した。均質化緩衝液中での組織最終濃度は、10%w/vであった。組織の塊および破片を除去するために、ホモジネートを、1,000×gで10分間遠心分離した。次いで、膜を沈降させるために、得られた上清を、50,000×gで20分間遠心分離し、次に、これを、均質化緩衝液中で3回洗浄した(各々、50,000×gで20分間)。膜を凍結し、そして必要になるまで−70℃で保存した。
【0141】
試験されるべき化合物全てを、DMSO中に溶解し、次いで、結合緩衝液(50mM Tris(pH7.5))で希釈した。その結果、最終濃度は、0.1% DMSOを含んで2μg/mlであった。次いで、膜を、反応チューブに添加した(400μgのタンパク質)。反応を、3nMの[3H]R−α−メチルヒスタミン(8.8Ci/ミリモル)または3nMの[3H]Nα−メチルヒスタミン(80Ci/ミリモル)の添加によって開始し、そして30℃でのインキュベーションを30分間続けた。結合したリガンドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーション分光計によって定量した。全てのインキュベーションを、二連で実施した。その標準誤差は、常に10%未満であった。放射活性リガンドのそのレセプターへの特異的結合の70%より多くを阻害する化合物を、連続希釈して、Ki(nM)を決定した。示された化合物のHCl塩についての結果を、表1に示す。
【0142】
【表1】
これらの試験結果、および「発明の背景」の章中の参考文献に記載される化合物についての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、中枢神経系の障害などの疾患状態を早期に処置する際の有用性を有することは、当業者には明らかである。
Claims (20)
- 化合物または該化合物の薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、該化合物には、該化合物の鏡像異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれ、該化合物は、式I:
Gは、−(CH2)v−NR3−、−(CH2)v−O−、−(CH2)v−S(O)z−、−(CH2)v−NR3−C(NR4)−NR3−、−(CH2)v−O−C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)NR3−、−(CH2)v−NR3C(O)O−、−(CH2)v−NR3C(O)−、−(CH2)vC(O)NR3−からなる群より選択され;
Mは、1〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルキル基、または2〜6個の炭素原子からなる分枝もしくは非分枝のアルケニル基であり;
XおよびYは、N、CHまたはN−オキシドからなる群より独立して選択され;
R1およびR2は、各々、1〜4の数であり得、そしてH、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ポリハロ低級アルコキシ、OH、CF3、NH2、NHC(O)アルキル、CNもしくはNO2からなる群より独立して選択され;
R3は、H、低級アルキル、置換もしくは非置換のフェニル、置換もしくは非置換のベンジルまたは以下の式:
R4は、H、CN、CO2R5からなる群より選択され;
R5は、低級アルキルおよび置換もしくは非置換のベンジルからなる群より選択され;
R6は、Hもしくは低級アルキルからなる群より選択され;
qは2〜5であり;
vは0〜6であり;そして
zは0、1または2である、化合物。 - R1およびR2が、H、ハロゲン、ヒドロキシまたは低級アルコキシから独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- R6がHである、請求項2に記載の化合物。
- XがNであり、かつYがCHである、請求項1に記載の化合物。
- Gが−(CH2)v−NR3−であり、ここでvおよびR3が、規定されたとおりである、請求項3に記載の化合物。
- Mが、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- Gが−(CH2)v−NR3−であり、かつMが、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であり、ここでR3およびvが、規定されたとおりである、請求項3に記載の化合物。
- XがNであり、YがCHであり、R1がHであり、R2がClであり、そしてR6がHである、請求項1に記載の化合物。
- Gが−(CH2)v−NR3−であり、Mが、1〜6個の炭素原子を含有するアルキル基であり、R1がHであり、R2がClであり、そしてR6がHであり、ここで、R3およびvは規定されたとおりである、請求項1に記載の化合物。
- VがOである、請求項10に記載の化合物。
- 活性成分として、請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 炎症、アレルギー、アレルギー性鼻炎、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置する際の使用のための薬学的組成物であって、該組成物は、活性成分として、請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 薬学的に受容可能なキャリアをさらに含有する、請求項10に記載の薬学的組成物。
- 炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置する方法であって、該方法は、このような処置を必要とする哺乳動物の患者に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満の処置のための医薬の製造のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置するための薬学的組成物を調製する方法であって、該方法は、請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアの密接な接触をもたらす工程を包含する、方法。
- 炎症、アレルギー、うっ血、胃腸管の疾患、心臓血管疾患、または中枢神経系の障害ならびにアレルギーが誘導する気道の応答および肥満を処置するための薬学的組成物であって、該組成物は、治療有効量の請求項18または19に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
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