JP2002539121A - ヒスタミンｈ３リガンドとしてのイミダゾール化合物 - Google Patents

ヒスタミンｈ３リガンドとしてのイミダゾール化合物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（１）に示される一般式を有する化合物を開示する。ここで、Ｇは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ2−からなる群から選択されるスペーサ部分であり、Ｔは、２つの環窒素を含み、そして式（ａ）（上記Ｔ環は、環Ｔの環炭素原子か、または環Ｔの環窒素原子のいずれかで、上記Ｇ部分につながれている）に属し、ここでｎは、１または２である。これらの化合物は、ヒスタミンＨ３レセプターアゴニスト活性を有する。このような化合物を調製する方法もまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、種々の薬学的特性、特に中枢神経系（「ＣＮＳ」）活性ならびに感
染疾患およびアレルギー状態に対する活性を有するＣ−（イミダゾリルアルキル
）置換環状アミン化合物またはＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環状アミン化
合物に関する。本発明の化合物は、ヒスタミン−Ｈ3レセプターのアゴニストま
たはアンタゴニストである。
【０００２】 （発明の背景） Ｈ3レセプター部位は、公知であり、そして当業者にとって治療標的としての
目下の興味の対象である。米国特許第４，７６７，７７８号（Ａｒｒａｎｇら）
は、ラット脳中のＨ3レセプターのアゴニストとして作用する特定のイミダゾー
ルを開示する。欧州特許出願第０ ４２０ ３９６ Ａ２号（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌ
ｉｎｅ ＆ Ｆｒｅｎｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およ
びＨｏｗｓｏｎら（Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ、（
１９９２）、第２巻、１号、７７−７８頁）は、Ｈ3アゴニストとして１つのア
ミジン基を有するイミダゾール誘導体を記載する。Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｒｏｏｔ
ら（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９２）第２７巻、５１１−５１７頁
）は、ヒスタミン−Ｈ3レセプターの潜在的なアゴニストまたはアンタゴニスト
として、ヒスタミンのイソチオウレアアナログ、および上記で引用される２つの
参考文献のイミダゾールと部分的に重複する、ヒスタミンのそれらのイソチオウ
レアアナログを記載する。Ｃｌａｐｈａｍら［Ｊ．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ．（Ａｂｓｔｒ．Ｂｏｏｋ）、Ａ１７において報告された「Ａｂｉｌｉｔｙ
ｏｆ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ
ｓ ｔｏ Ｉｍｐｒｏｖｅ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｔｏ Ｉｎｃｒｅａ
ｓｅ Ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ Ｒｅｌｅａｓｅ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ
ｔｈｅ Ｒａｔ」Ｂｒｉｔｉｓｈ Ａｓｓｎ． ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒ
ｍａｃｏｌｏｇｙ，６月 ２５−２８（１９９３）］は、認知を改良するための
、およびラットにおいてインビボでアセチルコリンの放出を増加するためのヒス
タミン−Ｈ3レセプターアンタゴニストの能力を記載する。Ｃｌａｐｈａｍら［
「Ａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−
Ｈ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ
ｔｏ ｉｍｐｒｏｖｅ Ｓｈｏｒｔ−ｔｅｒｍ Ｍｅｍｏｒｙ ａｎｄ Ｒｅｖ
ｅｒｓａｌ Ｌｅａｒｎｉｎｇ ｉｎ ｔｈｅ Ｒａｔ」，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｓｕｐｐｌ．，１９９３，１１０，Ａｂｓｔｒａｃｔ ６５Ｐ］は、ラ
ットにおいて、チオペラミドが短期間記憶および逆戻り学習を関与し得ることを
示す結果を提示し、そして認知機能の調節におけるＨ3レセプターの改良に関す
る。Ｙｏｋｏｙａｍａら［「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ，
ａ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ，ｏ
ｎ Ｅｌｅｃｔｒｉｃａｌｌｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｃｏｎｖｕｌｓｉｏｎｓ ｉ
ｎ Ｍｉｃｅ」，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（１９９３），第２３４
巻、１２９−１３３頁］は、どのくらいチオペラミドが各痙攣の段階の持続時間
を減少しそして電気マヒ閾値を上昇するかを報告し、続いてこれらおよび他の所
見が中枢のヒスタミン作動性の系が発作の阻害に関与するという仮定を支持する
ことを示唆する。国際特許公開番号ＷＯ９３０１０１２−Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌ
ｉｎｅ Ｂｅｅｃｈａｍ ＰＬＣ）は、ヒスタミン−Ｈ3アンタゴニストとして
のＳ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピル］イソチオウレアの使用（特
に、認知障害（例えば、アルツハイマー病および加齢性記憶障害）を処置するた
めの使用）を記載する。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら［「Ｎｏｖｅｌ Ｈｉｓｔａｍｉ
ｎｅ−Ｈ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ａｆｆｉｎｉｔｉｅ
ｓ ｉｎ ａｎ Ｈ3 Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｂｉｎｄｉｎｇ Ａｓｓａｙ ａｎ
ｄ Ｐｏｔｅｎｃｉｅｓ ｉｎ Ｔｗｏ Ｆｕｎｃｔｉｏａｎｌ Ｈ3 Ｒｅｃ
ｅｐｔｏｒ Ｍｏｄｅｌｓ」，Ｂｒｉｔｉｃｈ Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（
１９９４）第１１２巻、１０４３−１０４８］は、イミダゾリルアルキル基がグ
アニジン基、エステル基、アミド基、チオアミド基およびウレア基に結合する多
くのイミダゾリルアルキル化合物を記載し、そしてこれらをチオペラミドと比較
する。Ｌｅｕｒｓら［「Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ−Ｈ3−ｒｅｃｅｐｔｏｒ
：Ａ Ｔａｒｇｅｔ ｆｏｒ Ｄｅｖｅｌｏｐｉｎｇ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ」，
Ｐｒｏｇｒ．Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９２），第３９巻、１２７−１６５頁］
およびＬｉｐｐら［「Ｐｈａｒｍａｃｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈ3−ｒｅ
ｃｅｐｔｏｒｓ」ｉｎ Ｔｈｅ Ｈｉｓｔａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｓｃ
ｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ編、Ｗｉｌｅｙ−Ｌｉｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１
９９２），５７−７２頁］は、種々の合成Ｈ3レセプターアンタゴニストを概説
し、そしてＬｉｐｐら（同書）は、Ｈ3レセプターアンタゴニストについての必
要な構造的条件を提案した。
【０００３】 ＷＯ９５／１４００７は、以下の式：
【０００４】
【化６】 （ここでＡ、ｍ、ｎ、Ｒ1およびＲ2は、ＷＯ９５／１４００７に規定される）の
Ｈ3レセプターアンタゴニストを特許請求する。この化合物は、種々の障害（特
に、アレルギー誘発応答により引き起こされるような障害）を処置するために有
用であるとして開示される。
【０００５】 ＷＯ９３／１２０９３は、Ｈ3アンタゴニストとしてのイミダゾリルメチルピ
ペラジンおよびジアゼピンを開示する。米国特許出願第０８／９６５，７５４号
（１９９７年１１月７日出願）は、Ｈ3レセプターアンタゴニストとして、イミ
ダゾリルアルキル置換複素環式環化合物を開示する。米国特許出願第０８／９６
６，３４４号（１９９７年１１月７日出願）は、Ｈ3レセプターアンタゴニスト
として、フェニルアルキルイミダゾールを開示する。
【０００６】 アレルギー誘発気道応答の処置のためのヒスタミン−Ｈ1レセプターアンタゴ
ニストおよびヒスタミン−Ｈ3レセプターアンタゴニストの組み合わせた使用を
特許請求する米国特許出願第０８／６８９，９５１号（１９９６年８月１６日出
願）もまた、参照される。
【０００７】 Ｊ．Ｒ．Ｂａｇｌｅｙら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ、（１９９１）３４巻、８２７−８４１もまた、参照され、これ
は、とりわけ、鎮痛剤として有用なＮ−（イミダゾリルアルキル）置換環状アミ
ン化合物（例えば、以下の式：
【０００８】
【化７】 を有するアミン化合物 ）を開示する。
【０００９】 係属中の米国特許出願第０９／１７３，６４２号（１９９８年１０月１６日出
願）（Ｒ．Ｗｏｌｉｎら）は、Ｈ3アンタゴニスト活性を有するＮ−（イミダゾ
リルアルキル）置換環状アミン化合物を開示する。
【００１０】 Ｈ3レセプターに影響する化合物への当該分野の興味を考慮すると、Ｈ3レセプ
ターに対してアゴニスト活性またはアンタゴニスト活性を有する新規化合物は、
当該分野にとって歓迎される貢献である。本発明は、Ｈ3アゴニスト活性または
Ｈ3アンタゴニスト活性を有する新規化合物を提供することにより、ちょうどそ
のような貢献を提供する。
【００１１】 （発明の要旨） 本発明は、Ｈ3レセプターのアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有する新
規化合物を提供し、本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１２】
【化８】 に記載の一般式を有する化合物を有し、これらのエナンチオマー、立体異性体お
よび互変異性体ならびに上記化合物の薬学的に受容可能な塩または溶媒和化合物
を含む（ここでＧは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキ
ニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキル−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ2−（上記アルキル、アルケ
ニルまたはアルキニルが、置換または非置換の、アルキル、アリール、アラルキ
ル、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルおよび−ＣＯ2−アルキルから選択され
る１つ以上の基で必要に応じて置換されている）からなる群から選択されるスペ
ーサー部分であり、ここで、上記置換基が、アルキル、アリール、アラルキルお
よびハロゲンからなる群から選択され；そして Ｔは、６員環または７員環であり、２つの環窒素を含み、そして以下に示す
【００１３】
【化９】 （上記Ｔ環は、環Ｔの環炭素原子か、または環Ｔの環窒素原子のいずれかで、上
記Ｇ部分につながれている）に属し、 ここでｎは、１または２であり；そして Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じかまたは異なり得、ただし、上記
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも１つがＨである場合を除いて、上記Ｒ 3 、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの２つが、環Ｔの同じ炭素原子に結合し得ず、 ここで上記Ｒ2およびＲ7がＨ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換ま
たは非置換のＣ2〜Ｃ6アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルキニル、ア
リール、アラルキル、アルキルアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｓ
Ｏ2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9および−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9から
なる群から独立して選択され、 そして、上記Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6ア
ルキル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6 アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−
ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）Ｎ
Ｒ8Ｒ9、−Ｃ−Ｏ−Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、−Ｎ（Ｒ8）Ｒ2、−ＮＲ8Ｒ9、−Ｓ
Ｒ8、−ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、−ＣＨ2ＳＲ8、−
ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＸ（Ｒ8）2、−ＣＸ2Ｒ8、−ＣＸ3、−ＯＣＸ3、
−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）−ＳＯ2Ｒ9、（＝Ｏ）、（＝Ｎ−ＯＲ8 ）、−ＮＲ8−ＳＯ2−ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ3Ｈ、および−ＰＯ3Ｈ2（ここでＲ8およ
びＲ9は、独立して、Ｈまたは置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換も
しくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアラルキル、置換もしくは非置
換のアルキルアリール、置換もしくは非置換のアルケニルアリール、置換もしく
は非置換のアルケニル、ヘテロアリールでありそしてＸは、ハロゲンである）さ
らにここで、スペーサー部分Ｇが環Ｔの環窒素原子に連結される場合、上記Ｒ2
またはＲ7のうち１つは、Ｇ部分に連結された環窒素原子上に存在せず、そして
上記Ｒ2またはＲ7のうちの他方が、Ｇ部分に連結されていない環窒素原子上に存
在し、そしてなおさらに、ここでＧがＣ1〜Ｃ7アルキルであり、かつ環Ｔの環窒
素に連結されている場合、環Ｔの他の環窒素上の上記Ｒ2またはＲ7は、水素、置
換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ2〜Ｃ6アル
ケニルまたはアリールではない）。句「置換または非置換」における用語「置換
（された）」は、適切な部分（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ６アルケ
ニル、Ｃ２〜Ｃ６アルキニル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、シク
ロアルキル、複素環式またはハロゲン）での適切な置換をいう。
【００１４】 本発明はさらに、式Ｉの化合物を調製するための方法を提供する。
【００１５】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリアおよび治療有効量の式Ｉの化合物
を含む薬学的組成物を提供する。
【００１６】 本発明はさらに、アレルギー（例えば、喘息）、炎症、高血圧、上昇した眼内
圧（例えば、緑内障）（すなわち眼内圧を低下させる方法）、睡眠障害（例えば
、過眠症、傾眠、ナルコレプシーおよび不眠症（ｓｌｅｅｐｌｅｓｓｎｅｓｓ）
（例えば、不眠（ｉｎｓｏｍｎｉａ）））、消化管の運動過剰および低運動性状
態ならびに酸分泌過剰および低酸分泌状態、中枢神経系の低機能または機能亢進
（例えば、激越およびうつ病）ならびに他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマ
ー病、精神分裂病および片頭痛）を処置する方法を提供し、この方法は、このよ
うな処置を必要としている患者に、式Ｉの化合物を含む有効量の組成物を投与す
る工程を包含する。
【００１７】 本発明はまた、上気道障害の処置のために式Ｉの化合物を使用する局面を含む
。
【００１８】 本発明はまた、上気道障害の処置のためにＨ1レセプターアンタゴニストと組
み合わせてかまたは混合して式Ｉの化合物を使用する局面を含む。
【００１９】 （発明の詳細な説明） 本明細書中で使用される場合、他に示されない限り、以下の用語は以下の意味
を有する： アルキル−１〜６個の炭素原子を有する、直鎖状または分枝鎖状の、飽和炭化水
素鎖を表す； シクロアルキル−３〜６個の炭素原子を有する、飽和炭素環式環を表す； ハロゲン（ハロ）−フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを表す； アリール−６〜１４個の炭素原子を有し、かつ少なくとも１つのベンゼノイド環
を有する炭素環式基を表し、炭素環式基のすべての利用可能な置換可能な芳香族
炭素原子は、付加の可能な点として意図され、この炭素環式基は、必要に応じて
、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、フェノキシ、アミノ、低級ア
ミノ、ジ低級アルキルアミノ、ポリハロ低級アルキル、およびポリハロ低級アル
コキシから各々独立して選択される１〜３のＲ9基で置換される。好ましいアリ
ール基としては、フェニルおよび置換フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルな
らびにインダニルが挙げられ； 複素環式−以下に定義されるヘテロアリール基に加え、１つの環または２つの縮
合環を構成する炭素環式環構造に割り込んだ、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子
および／またはＮ原子を有する、飽和および不飽和の環状有機基を表し、ここで
各環は、５員環、６員環または７員環であり、非局在化したπ電子を欠く二重結
合を有していても有していなくてもよく、この環構造は、２〜８個、好ましくは
３〜６個の炭素原子を有し；例えば、２−ピペリジニルもしくは３−ピペリジニ
ル、２−ピペラジニルもしくは３−ピペラジニル、２−モルホリニルもしくは３
−モルホリニル、または２−チオモルホリニルまたは３−チオモルホリニルであ
り； ヘテロアリール−芳香族性を提供するに十分な数の非局在化したπ電子を有し、
かつ炭素環式環に割り込んだ、少なくとも１つのＯ原子、Ｓ原子および／または
Ｎ原子を有する環状有機基を表し、この芳香族複素環式基は、２〜１４個、好ま
しくは４または５個の炭素原子を有し、例えば、２−ピリジル、３−ピリジルも
しくは４−ピリジル、２−フリルもしくは３−フリル、２−チエニルもしくは３
−チエニル、２−チアゾリル、４−チアゾリルもしくは５−チアゾリル、２−イ
ミダゾリルもしくは４−イミダゾリル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニルも
しくは５−ピリミジニル、２−ピラジニルまたは３−ピリダニジニルもしくは４
−ピリダジニルなどである。好ましいヘテロアリール基は、２−ピリジル、３−
ピリジルおよび４−ピリジルであり； ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルミアミド ＳＥＭ＝２−（トリメチルシリル）エトキシメチル ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＢＮ＝１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム ＮａＢＨ（ＯＡｃ）3＝水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ｐ−ＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＭＡＤ＝Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルアゾジカルボキサミド ＣＳＡ＝カンファースルホン酸 ＮＭＭ＝Ｎ−メチルモルホリン ＤＣＥ＝ジクロロエタン 式Ｉの化合物における１つの好ましい群は、一般式ＩＩを有する：
【００２０】
【化１０】 ここで、記号は、式Ｉについて定義された通りである。
【００２１】 この群において特に興味深い化合物は、ｎが１である式ＩＩの化合物である。
Ｒ2の好ましい意味は、 −Ｙ−（ＣＨ2）p−Ｒ6 であり、ここでＹは、単結合または−ＣＯ−もしくは−ＳＯ2−であり、ｐは０
または１であり、そしてＲ6は、モノ置換もしくはジ置換または非置換フェニル
である。基Ｒ7が存在する場合、各Ｒ7は、独立して水素、ベンジルまたは上記の
Ｒ2について定義されたような基を表し、ここでＲ2およびＲ7は、同一であって
も異なっていてもよい。好ましくは、窒素に結合していない基Ｒ7は、水素であ
る。フェニル環上の置換基は、好ましくは塩素である。
【００２２】 式Ｉの化合物における第２の好ましい群は、一般式ＩＩＡを有し：
【００２３】
【化１１】 ここで、記号は式Ｉについて定義された通りである。
【００２４】 この群において特に興味深い化合物は、ｎが１であり、かつＧがＣ1〜Ｃ7アル
キルである式ＩＩＡの化合物である。
【００２５】 本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマーおよびジア
ステレオ異性体）の形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合物の両方
（ラセミ混合物を含む）の、すべてのこのような異性体を意図する。エノール形
態もまた含まれる。
【００２６】 式Ｉの化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態（水和形態（例えば、半水和
物）を含む）で存在し得る。概して、薬学的に受容可能な溶媒（例えば、水、エ
タノールなど）との溶媒和形態は、本発明の目的のための非溶媒和形態と等価で
ある。
【００２７】 本発明の特定の塩基性化合物もまた、薬学的に受容可能な塩（例えば、酸付加
塩）を形成する。例えば、窒素原子は酸と塩を形成し得る。塩形成のための適切
な酸の例としては、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸
、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、
メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の鉱酸およびカルボン酸である。こ
の塩は、好ましくは、遊離塩基形態を塩を生成するに十分な量の所望の酸と、従
来の様式で接触させることにより調製される。この遊離塩基形態は、塩を、適切
な希釈塩基水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム水溶液、希炭酸カリウム水溶液
、希アンモニア水および希炭酸水素ナトリウム水溶液）で処理することにより、
再生され得る。
【００２８】 遊離塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒への溶解度）において
、それら各々の塩形態と幾分異なるが、酸塩および塩基塩は、本発明の目的のた
めのそれら各々の遊離塩基形態と他の点では等価である。すべてのこのような酸
塩および塩基塩は、本発明の範囲内において薬学的に受容可能な塩であることが
意図され、そしてすべての酸塩および塩基塩は、本発明の目的のための対応する
化合物の遊離形態と等価であるとみなされる。
【００２９】 （一般的調製スキーム） 本発明の化合物は、類似の化合物を作製するための当該分野において公知の適
切なプロセス（例えば、上記の文献に記載されるプロセス）に従って調製され得
る。他に記載しない限り、反応は、その反応が妥当な速度で完了まで進行するこ
とを可能にする適切な温度で行われる。
【００３０】 本発明の化合物を製造するための基本原理は、まず、式ＩＩＩの化合物：
【００３１】
【化１２】 または式ＩＶの化合物：
【００３２】
【化１３】 を調製する工程を包含し、ここでＰＧは保護基である。理解され得るように、式
ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、Ｇが環Ｔの環炭素（式ＩＩＩ）に結合している
か、または環Ｔの環窒素（式ＩＶ）に結合しているかにおいて異なる。次いで、
式ＩＩＩの化合物および式ＩＶの化合物は、所望の基Ｒ2（および、適切かつ所
望される場合、基Ｒ7）とを導入する化合物と反応し得、続いて適切な方法を用
いて保護基が除去され得る。式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物は、公知であるかま
たは当該分野において周知の標準的なプロセスによって得られ得るか、あるいは
以下に記載されるように調製されるかのいずれかであり得る。
【００３３】 式ＩＩＩおよび式ＩＶの化合物を作製するための出発化合物の選択は、概して
Ｇの意味に依存する。以下のスキームは、式ＩＩＩの化合物の調製を図示する：
（式ＩＩＩの化合物の調製（反応スキーム１）：）
【００３４】
【化１４】 上記の式において、Ｇ2は、炭素原子が１個少ない基Ｇであり、そしてＰｇは、
適切な保護基（例えば、トリフェニルメチル（「トリチル」）または２−（トリ
メチルシリル）エトキシメチル）である。
【００３５】 スキーム１、工程１において、化合物１を有機溶媒（例えば、テトラヒドロフ
ランなど）に溶解し、そして塩基（例えば、ｎ−ブチルリチウムなど）で処理す
る。次いで、アルデヒド２を加え、そして化合物３を得る。工程２において、化
合物３を適切なアルコール（例えば、エタノールなど）に溶解し、適切な触媒（
例えば、酸化白金など）の存在下、加圧下（１６〜６０ｐｓｉ）で水素添加して
化合物４を得る。工程３において、化合物４をＲ2Ｌ（ここでＬは、脱離基（例
えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、または別々もしくはインサイチュで生成されるＯ
ＳＯ2ＣＦ3のようなＯＨの活性化型）である）と適切に反応させ、示された窒素
上にＲ2を配置し、化合物５および６を生成する。５および６の割合は、使用す
るＲ2Ｌの量によって変化し得る。反応は、適切な溶媒（例えば、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド
、水、塩化メチレン、トルエンが挙げられる）中、適切な塩基（例えば、トリエ
チルアミンまたはリチウムジイソプロピルアミドまたは水素化ナトリウムなど）
の存在下または非存在下で、７８℃〜２００℃にわたる温度で行われ得る。さら
に、化合物４を、Ｒ2Ｌ（ここで、Ｒ2Ｌは、ＲＣＯ2Ｒ”であり、そしてＲ”は
エチルなどの低級アルキルである）の付加の前に、溶媒（例えば、トルエンまた
はテトラヒドロフラン）中で、例えば、トリメチルアルミニウムで処理して化合
物５および６（ここで、Ｒ2は−ＣＯ−（ＣＨ2）pＲ6である）を得る。
【００３６】 工程４において、化合物５をＲ7Ｌと反応させ、示された窒素上にＲ7を配置し
て化合物７を生成する。Ｌは上記で定義されるような脱離基であり、この反応は
、上記に概説されるような条件下で行われ得る。化合物５、６および７の脱保護
は、当該分野において周知の標準的な手順を用いて行われ得る。例えば、Ｐｇが
トリチルの場合、約２５℃〜１００℃の温度での希酸（例えば、ＨＣｌまたはＨ
Ｂｒなど）水溶液での処理は、最終化合物を与える。
【００３７】 あるいは、式ＩＩＩの化合物（Ｇは、−ＣＨ2ＣＨ2−である）は、反応スキー
ム２によって得られ得る。
【００３８】
【化１５】 スキーム２の工程１において、化合物８は、例えば、ジイソプロピルアミンの
ような適切な溶媒に溶解される。トリメチルシリルアセチレン、ジクロロビス（
トリフェニルホスフィン）パラジウムクロリドおよびヨウ化銅を加え、２５℃と
６０℃との間の温度で反応させ、化合物９を提供する。
【００３９】 工程２において、化合物９および化合物１０を、例えば、ジメチルホルミアミ
ドのような適切な有機溶媒に溶解し、そして２５℃と２００℃との間の温度で、
酢酸カリウムのような塩基およびテトラキス−（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウムのような触媒で処理し、化合物１１を得る。
【００４０】 工程３において、化合物１１を、エタノールのような適切な有機溶媒中に溶解
し、圧力下（１６〜６０ｐｓｉ）下で、酸化白金のような適切な触媒の存在下で
水素化し、化合物１２を提供する。
【００４１】 式ＩＶの化合物（Ｇは、環Ｔの窒素原子に連結される）は、スキーム３に概略
されるように、調製され得る。
【００４２】
【化１６】 工程１のスキーム３において、化合物１３は、標準的な還元的アミノ化条件（
例えば、酢酸中でのトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる処理）下で、
構造２のアルデヒド（ここで、Ｐｇは、トリフェニルメチル、２−（トリメチル
シリル）エトキシメチルなどのような保護基を表す）と反応し、化合物１４を提
供する。
【００４３】 工程２において、化合物１４はＲ2Ｌと反応し、指示された窒素上にＲ2を配置
し、化合物１５を生成する。Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨまたはヒドロキシルの
活性化された変異体（例えば、独立してまたはインサイチュで発生したＯＳＯ2
ＣＦ3）のような脱離基である。この反応はまた、適切な溶媒（単数または複数
）（例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシ
ド、ジメチルホルムアミド、水、塩化メチレン、トルエンが挙げられる）中で、
トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミドリチウムまたは水素化ナトリウム
のような適切な塩基の存在下または非存在下で、−７８℃〜２００℃の範囲の温
度で行われ得る。
【００４４】 次いで、上で概略されたような標準的手順に従って、化合物１５は脱保護され
る。
【００４５】 あるいは、以下のように、進行され得る：工程３において、化合物１３はＲ2
Ｌと反応し、指示された窒素上にＲ2を配置し、化合物１６および１７を生成す
る。化合物１６および１７の比は、使用されるＲ2Ｌの量によって変更され得る
。Ｌは、上で定義された通りである。上で概略された反応条件が適用され得る。
【００４６】 工程４で、化合物１６は、標準還元的アミノ化条件（例えば、酢酸中でのトリ
アセトキシ水素化ホウ素ナトリウムによる処理）下で、構造２のアルデヒドと反
応し、化合物１５を提供する。１５の脱保護は、本発明の化合物を提供する。
【００４７】 式ＩＩＩの化合物はまた、スキーム４で概略された方法によって合成され得る
。
【００４８】
【化１７】 スキーム４の工程１で、化合物１８（Ｒは、水素、アルキルまたはアリールで
あり、そしてｎ＝１〜１０であり、Ｚはトリフェニルメチル、２−（トリメチル
シリル）エトキシメチルなどのような保護基を表す）を、標準アミド化条件（ジ
メチルホルムアミドおよび塩化メチレンのような有機溶媒中の１−３（ジメチル
アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ヒドロキシベンゾトリア
ゾールおよびＮ−メチルモルホリン）下で、ピラジンカルボン酸と縮合し、化合
物１９を提供した。
【００４９】 工程２において、化合物１９を塩化メチレンのような有機溶媒に溶解し、メタ
ノールのようなアルコールで希釈する。１６ｐｓｉと６０ｐｓｉとの間の範囲圧
力下、酸化白金のような適切な触媒の存在下における１９の水素化は、化合物２
０を与える。
【００５０】 工程３において、化合物２０を、Ｙ−Ｌと反応させ、指示された窒素上にＹを
配置し、化合物２１および２２を提供する。２１および２２の比は、使用される
Ｙ−Ｌの量によって変更され得る。Ｙは、ＶＸＲ1（Ｖは、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＨ2
、ＳＯ2から選択され得る）であり得、Ｘは、（ＣＨ2）0〜10であり得、そして
Ｒ1は、水素、アルキル、シクロアルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリル、
アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたはプロパルギルからなる群から選
択され得る。Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨおよび独立してまたはインサイチュで
発生したＯＳＯ2ＣＦ3のようなＯＨの活性化された変異体のような脱離基である
。これら反応は、適切な溶媒（エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、水、塩化メチレン、トルエンが挙
げられる）中で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルアミドリチウムまたは
水素化ナトリウムのような適切な塩基の存在下または非存在下において、−７８
℃〜２００℃の範囲の温度で進行され得る。さらに、化合物２０は、トルエンま
たはテトラヒドロフランのような溶媒中でトリメチルアルミニウムで処理され、
後に、Ｙ−Ｌ（ここで、Ｙ−ＬはＲＣＯ2Ｒ”であり、Ｒ”はエチルのような低
級アルキルである）が添加され、化合物２１および２２（Ｙは、ＣＯＲである）
を提供し得る。化合物２０はまた、標準還元的アミノ化条件（例えば、酢酸中に
おけるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムでの処理）下で、構造Ｒ1ＣＨＯ
のアルデヒドと反応し、化合物２１および２２（Ｙは、ＣＨ2Ｒ1である）を提供
し得る。２１および２２の比は、使用されるＲ1ＣＨＯの量によって変更され得
る。
【００５１】 工程４で、化合物２１は、Ｙ1−Ｌと反応し、指示された窒素上にＹ1を配置し
、化合物２３を生成する。Ｙ1は、ＶＸＲ1（Ｖは、ＣＯ、ＣＯ2、ＣＨ2、ＳＯ2
から選択され得る）であり得、Ｘは、（ＣＨ2）0〜10、ＣＯ、ＣＯ2、ＳＯ2、Ｓ
Ｏ、Ｓ、Ｏ、Ｎ、ＮＲ1から選択され、そしてＲ1は、水素、アルキル、シクロア
ルキル、ベンジル、置換ベンジル、アリル、アリール、置換アリール、ヘテロア
リールまたはプロパルギルからなる群から選択され得る。Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ
、ＯＨおよび独立してまたはインサイチュで発生したＯＳＯ2ＣＦ3のようなＯＨ
の活性化された変異体のような脱離基である。これら反応は、適切な溶媒（エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジメチルホル
ムアミド、水、塩化メチレン、トルエンが挙げられる）中で、トリエチルアミン
またはジイソプロピルアミドリチウムまたは水素化ナトリウムのような適切な塩
基の存在下または非存在下において、−７８℃〜２００℃の範囲の温度で進行さ
れ得る。さらに、化合物２３は、トルエンまたはテトラヒドロフランのような溶
媒中でトリメチルアルミニウムで処理され、後に、Ｙ1−Ｌ（ここで、Ｙ1−Ｌは
ＲＣＯ2Ｒ”であり、Ｒ”はエチルのような低級アルキルである）が添加され、
化合物２３（Ｙ1は、ＣＯＲである）を提供し得る。化合物２１はまた、標準還
元的アミノ化条件（例えば、酢酸中におけるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリ
ウムとの処理）下で、構造Ｒ1ＣＨＯのアルデヒドと反応し、化合物２３（Ｙ1は
、ＣＨ2Ｒ1である）を提供し得る。
【００５２】 工程５で、Ｚがトリフェニルメチルである場合、化合物２３は、約２５℃〜１
００℃の温度におけるＨＣｌまたはＨＢｒのような希釈した水性酸による処理に
よって脱保護され、化合物２４を生成する。同様の様式で、化合物１９、２０、
２１および２２は脱保護され得る。他の保護基は、当該分野で周知の方法によっ
て除去される。
【００５３】 このように調製された化合物は、それらの組成および純度について分析され得
、そして例えば、元素分析、ＮＭＲ、質量分光法、およびＩＲスペクトルのよう
な標準分析技術によって特徴付けられ得る。
【００５４】 本発明の化合物は、公知の方法（例えば、モルモット脳膜アッセイおよびモル
モット神経性回腸収縮アッセイが挙げられ、この両方とも米国特許第５，３５２
，７０７号に記載される）によって、Ｈ3レセプターにおける活性を決定するた
めに容易に評価され得る。別の有用なアッセイは、ラット脳膜を使用し、Ｗｅｓ
ｔら（「Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｗｏ Ｈ3−Ｈｉｓｔａｍｉ
ｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｓｕｂｔｙｐｅｓ」）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｃｌｏｇｙ、（１９９０）、３３巻、６１０−６１３によって記載される。
本化合物の幾つかは、高度なＨ3アンタゴニスト活性を有することが見出された
。
【００５５】 別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のイミダゾリルアル
キル化合物を含有する薬学的組成物を提供する。この薬学的組成物は、一般に、
薬学的に受容可能なキャリア希釈剤、賦形剤またはキャリア（本明細書中におい
て、まとめてキャリア材料といわれる）をさらに含有する。それらのＨ3アンタ
ゴニスト活性のために、このような薬学的組成物は、アレルギー、炎症、鼻うっ
血、高血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰運動性および低運動性の状態、中
枢神経系の過剰活性および低活性、アルツハイマー病、精神分裂症、片頭痛およ
び同様の疾患を処置する際の有用性を有する。
【００５６】 さらに別の実施形態において、本発明は、活性成分として本発明のイミダゾリ
ルアルキル化合物を含有する薬学的組成物を調製するための方法を開示する。本
発明の薬学的組成物および方法において、活性成分は、代表的には、意図された
投与の形態、すなわち、経口錠剤、（固体充填、半固体充填または液体充填され
た）カプセル、構成のための散剤、経口ゲル、エリキシル、分散性顆粒、シロッ
プ、懸濁液など）に対して適切に選択され、そして従来の薬学的実施と両立する
適切なキャリア材料とともに混合物中に投与される。例えば、錠剤またはカプセ
ルの形態での経口投与のために、活性薬物成分が、任意の経口非毒性の薬学的に
受容可能な不活性キャリア（例えば、ラクトース、デンプン、スクロース、セル
ロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、タ
ルク、マンニトール、エチルアルコール（液体形態）など）と合わせられ得る。
さらに、所望されるか、または必要とされる場合、適切な結合剤、潤滑剤、崩壊
剤および着色剤がまた、この混合物中に組み込まれ得る。散剤および錠剤は、本
発明の組成物の約５％〜約９５％を構成し得る。適切な結合剤として、デンプン
、ゼラチン、天然糖、コーン甘味料、天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシ
ア）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリ
コールおよびロウが挙げられる。これらの投薬形態での使用ための潤滑剤には、
ホウ酸、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられ
得る。崩壊剤として、デンプン、メチルセルロース、グアールガムなどが挙げら
れる。甘味剤および香味剤および保存剤がまた、適切な場合に含まれ得る。上で
注意した用語の幾つか（すなわち、崩壊剤、希釈剤、潤滑剤、結合剤など）は以
下により詳細に議論される。
【００５７】 さらに、本発明の組成物は、持続性の放出形態で処方され、治療効果（すなわ
ち、抗ヒスタミン活性など）を最適化する任意の１以上の成分または活性成分の
速度制御された放出を提供し得る。持続性放出に適切な投薬形態としては、様々
な分解速度の層を含有する層状のタブレット、または活性な成分で含浸されかつ
錠剤形態に成形された制御された放出性ポリマーマトリックス、またはこのよう
な含浸もしくはカプセル化された多孔性ポリマーマトリックスを含有するカプセ
ルが挙げられる。
【００５８】 液体形態の調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
例として、非経口的注射および甘味料の添加のための水または水性プロピレンン
グリコール溶液ならびに経口的溶液、懸濁液およびエマルジョンのための乳白剤
が、言及され得る。液体形態の調製物としてはまた、鼻腔内投与のための溶液が
挙げられ得る。
【００５９】 吸入に適切なエアロゾル調製物としては、粉状形態の溶液および固体が挙げら
れ得、この調製物は、薬学的に受容可能なキャリア（例えば、不活性加圧ガス（
例えば、窒素））との組合せであり得る。
【００６０】 坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリド（例えば、ココアバター）の混合物
のような低融解ワックスは、まず融解され、そしてその活性成分は、撹拌または
類似の混合によってその中に均一に分散される。次いで、融解された均一の混合
物は、便利な寸法の型に流され、冷却され、それによって凝固する。
【００６１】 使用するすぐ前に、経口投与または非経口投与のいずれかのために液体形態の
調製物に転換されることが意図される固体形態の調製物もまた、含まれる。この
ような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【００６２】 本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリ
ーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態を取り得、そ
してこの目的のために当該分野で慣用的であるような、マトリックスの経皮的パ
ッチまたはリザーバの型で含まれ得る。
【００６３】 好ましくは、この化合物は、経口投与される。
【００６４】 好ましくは、この薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態にお
いて、この調製物は、適切な量の活性成分を含有する適切な大きさの単位用量（
例えば、所望の目的を達成するための有効量）に細分される。
【００６５】 調製物の単位用量における本発明の活性な組成物の量は、一般的に、特定の適
用に従って、約０．０１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜約９
５０ｍｇ、より好ましくは約０．０１〜約５００ｍｇ、および代表的には約１〜
約２５０ｍｇに変更または調整され得る。使用される実際の用量は、患者の年齢
、性別、体重、および処置される状態の重篤度に依存して変更され得る。このよ
うな技術は、当業者に周知である。一般的に、活性成分を含むヒトの経口投与の
形態は、１日あたり１または２回投与され得る。投与の量および頻度は、主治臨
床医の判断に従って調節される。経口投与のための一般的に推奨される日常の投
薬レジメンは、単一用量または分割用量で１日あたり約０．０４ｍｇ〜約４，０
００ｍｇの範囲であり得る。
【００６６】 カプセルは、活性な成分を含む組成物を維持するかまたは含有するための、メ
チルセルロース、ポリビニルアルコールまたは変性したゼラチンもしくはデンプ
ンで作製された特異的なコンテナまたは封入物をいう。固い殻のカプセルは、代
表的に比較的高いゲル強度の骨およびブタ皮膚ゼラチンのブレンドで作製される
。このカプセル本体は、少量の色素、乳白剤、可塑剤および防腐剤を含み得る。
【００６７】 錠剤とは、適切な希釈剤を有する活性な成分を含有する加圧されかつ成形され
た固体の投薬形態をいう。この錠剤は、混合物の加圧または湿式顆粒化、乾式顆
粒化によって得られる顆粒化または圧密によって調製され得る。
【００６８】 経口ゲルとは、親水性半固体マトリックス中に分散または溶解された活性な成
分をいう。
【００６９】 構成についての散剤とは、水または液中に懸濁され得る活性な成分および適切
な希釈剤を含有する散剤ブレンドをいう。
【００７０】 希釈剤とは、通常、組成物の主要な部分または投薬形態を作製する物質をいう
。適切な希釈剤としては、ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビ
トールのような糖；コムギ、コーンライスおよびジャガイモ由来のデンプン；な
らびに微結晶性セルロースのようなセルロースが挙げられる。この組成物におけ
る希釈剤の量は、全組成物重量の約１０〜約９０％、好ましくは約２５〜約７５
％、より好ましくは約３０〜約６０重量％、なおより好ましくは約１２〜約６０
％の範囲であり得る。
【００７１】 崩壊剤とは、組成物がばらばらに崩れる（崩壊する）ことを補助しかつその医
薬を放出するために組成物に添加される物質をいう。適切な崩壊剤としては、デ
ンプン；「冷水溶性」改変デンプン（例えば、カルボキシメチルナトリウムデン
プン）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、イナゴマメ、インドゴム、グアール
ガム、トラガカントおよび寒天）；セルロース誘導体（例えば、メチルセルロー
スおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム）；微結晶性セルロースおよび
架橋した微結晶性セルロース（例えば、クロスカルメロース（ｃｒｏｓｃａｒｍ
ｅｌｌｏｓｅ））；アルギナート（例えば、アルギン酸およびアルギン酸ナトリ
ウム）；粘土（例えば、ベントナイト）；ならびに発泡性混合物が挙げられる。
この組成物中の崩壊剤の量は、組成物の重量の約２〜約１５％、より好ましくは
約４〜約１０重量％の範囲であり得る。
【００７２】 バインダーとは、散剤を一緒に結合させるかまたは「接着させ（ｇｌｕｅ）」
、そして顆粒剤を形成（従って処方において「接着剤」として役立つ）すること
によりそれらを粘着性のあるようにさせる物質をいう。バインダーは、希釈剤ま
たは充填剤において既に利用可能な粘着強度を添加する。適切なバインダーとし
ては、糖（例えば、スクロース）；コムギ、コーンライスおよびジャガイモ由来
のデンプン；天然ゴム（例えば、アカシア、ゼラチンおよびトラガカント）；海
藻の誘導体（例えば、アルギン酸、アルギン酸ナトリウムおよびアルギン酸カル
シウムアンモニウム）；セルロース系材料（例えば、メチルセルロースおよびカ
ルボキシメチルセルロースナトリウムならびにヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース）；ポリビニルピロリドン；ならびに無機物（例えば、珪酸マグネシウムア
ルミニウム）が挙げられる。この組成物中のバインダーの量は、この組成物の約
２〜約２０重量％、より好ましくは、約３〜約１０重量％、なおより好ましくは
約３〜約６重量％の範囲であり得る。
【００７３】 潤滑剤とは、加圧された後に、錠剤、顆粒剤が、摩擦または磨耗を減少するこ
とによって型または金型から放出し得るために、投薬形態に添加される物質をい
う。適切な潤滑剤としては、金属ステアレート（例えば、ステアリン酸マグネシ
ウム、ステアリン酸カルシウムまたはステアリン酸カリウム）；ステアリン酸；
高融点ワックス；および水溶性潤滑剤（例えば、塩化ナトリウム、安息香酸ナト
リウム、酢酸ナトリウム、オレイン酸ナトリウム、ポリエチレングリコールおよ
びｄｌ−ロイシン）が挙げられる。潤滑剤は、通常、加圧の直前の工程で添加さ
れる。なぜなら、顆粒剤の表面上およびそれらと錠剤プレスの部分との間に存在
しなけらばならないためである。この組成物中の潤滑剤の量は、この組成物の重
量の約０．２〜約５％、より好ましくは、約０．５〜約２％、より好ましくは約
０．３〜約１．５重量％の範囲であり得る。
【００７４】 グライデント（ｇｌｉｄｅｎｔ）とは、固化を予防し、そして顆粒化の流れ特
性を改善し、その結果、この流れが、滑らかで均一になる材料をいう。適切なグ
ライデントとしては、二酸化ケイ素およびタルクが挙げられる。この組成物中の
グライデントの量は、この全組成物の重量の約０．１％〜約５％であり、好まし
くは、約０．５〜約２重量％の範囲であり得る。
【００７５】 着色剤とは、この組成物または投薬形態に着色を提供する賦形剤である。この
ような賦形剤としては、食品用色素および粘土または酸化アルミニウムのような
適切な吸着剤に吸着される食品用色素が挙げられ得る。着色剤の量は、この組成
物の約０．１〜約５重量％、好ましくは、約０．１〜約１重量％で変化し得る。
【００７６】 バイオアバイラビリティーとは、標準またはコントロールと比較される場合、
活性な薬物成分または治療的部分が、投与された投薬形態から体循環に吸着され
る速度および程度をいう。
【００７７】 錠剤を調製する従来の方法は、公知である。このような方法としては、乾式法
（例えば、直接的加圧および圧密によって作製された顆粒化の加圧）または湿式
法あるいは他の特別な手順が挙げられる。投与のための他の形態（例えば、カプ
セル、坐剤など）を作製する従来の方法もまた、周知である。
【００７８】 本発明の別の実施形態は、疾患（例えば、アレルギー、炎症、鼻づまり、高血
圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の運動過剰および低運動性の状態、中枢神経系
の機能低下および機能亢進、アルツハイマー病、精神分裂症、片頭痛など）の処
置ための、上記で開示された薬学的組成物の使用を開示する。この方法は、治療
有効量の本発明の薬学的組成物を、このような疾患または疾患を有し、そしてこ
のような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する。
【００７９】 なお別の実施形態において、本発明は、１以上のヒスタミン−Ｈ1レセプター
アンタゴニストと組合せた本発明のイミダゾリルアルキル化合物を含有する薬学
的組成物を開示する。必要に応じて、適切な薬学的に受容可能なキャリアが存在
し得る。多くの化学物質は、ヒスタミン−Ｈ1レセプターアンタゴニスト活性を
有すると、公知である。多くのこのような化合物は、以下のように広く分類され
得る；エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノチアジン
、ピペリジンなど。本発明を実行する際に有用な例示的Ｈ1レセプターアンタゴ
ニストとしては、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン
、ブロムフェニルアミン、セチリジン（ｃｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、クロルフェニ
ルアミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン（ｃａｒｅｂａｓｔｉｎｅ
）、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ｄ
ｅｓｃａｒｂｏｅｔｈｏｘｙｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）（デスロラタジン（ｄｅｓ
ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）または「ＤＣＬ」としても知られる）、ドキシラミン、
ジメチンデン、エバスチン（ｅｂａｓｔｉｎｅ）、エピナスチン（ｅｐｉｎａｓ
ｔｉｎｅ）、エフレチリジン（ｅｆｌｅｔｉｒｉｚｉｎｅ）、フェキソフェナジ
ン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン
（ｌｏｒａｔａｄｉｎｅ）、レボカバスチン（ｌｅｖｏｃａｂａｓｔｉｎｅ）、
メクリジン、ミゾラスチン（ｍｉｚｏｌａｓｔｉｎｅ）、メキタジン、ミアンセ
リン、ノベラスチン（ｎｏｂｅｒａｓｔｉｎｅ）、ノラステミゾーレ（ｎｏｒａ
ｓｔｅｍｉｚｏｌｅ）、ピクマスト（ｐｉｃｕｍａｓｔ）、ピリラミン、プロメ
タジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン（ｔｅｍｅｌａｓｔｉ
ｎｅ）、トリメプラジン、およびトリポリジン（ｔｒｉｐｏｌｉｄｉｎｅ）が挙
げられるが、これらに限定されない。他の化合物は、公知の方法（例えば、単離
されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮断を含む）に
よってＨ1レセプターで活性を決定するために容易に評価され得る。すべてのこ
のようなＨ1レセプターアンタゴニストは、薬学的組成物を調製するために適切
である。
【００８０】 本発明のなお別の実施形態は、本発明のイミダゾリルアルキル化合物および１
以上のヒスタミン−Ｈ1レセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物を調製す
る方法を開示する。そして、なお別の実施形態は、アレルギー誘導性気道（例え
ば、上気道）応答の処置のためにこのような組成物を用いる局面を開示する。当
業者は、用語「上気道」とは、上呼吸器系（すなわち、ハナ、ノド、および関連
する構造）を意味すると理解する。
【００８１】 本発明の開示（材料および方法の両方）に対する多くの改善、改変および変更
が、実行され得ることが、当業者に明らかである。このような改善、改変および
変更は、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。
【００８２】 以下の実施例は、本発明をさらに例示するために提供される。それらは、例示
的な目的のためだけにあり；本発明の範囲が、それによっていかなる方法におい
ても限定されることが考慮されるべきではない。合理的な改善および変更が、本
発明の精神および範囲内にあることが推定される。
【００８３】 （実施例） （実施例１４：）
【００８４】
【化１８】 ジイソプロピルアミン（２００ｍＬ）中の２−クロロピラジン（７．１ｍＬ，
８０ｍｍｏｌ）、トリメチルシリルアセチレン（１７．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ
）、ジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウムクロリド（５．６２ｇ、８
ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（０１．５２ｇ、８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃ま
で温めた。反応物は、暗黒色にかわり、そして非常に濃くなる。３時間後の薄層
クロマトグラフィー（「ＴＬＣ」）は（２０％酢酸エチル／ヘキサン）は、出発
物質がいくらか残存することを示した。この混合物を、５０℃まで温めた。さら
なる２時間後のＴＬＣは、反応が完了してないことを示した。トリメチルシリル
アセチレン（５．７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そしてこの混合物を
一晩５０℃にて撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてセライトを通し
て濾過した。この濾過ケーキを、濾液のＴＬＣが、所望の生成物のすべてが溶出
されたと示すまで、酢酸エチルで十分洗浄した。この濾液を、自由に流れる粉末
が得られるように十分シリカゲル上で濃縮した。この粉末を、５％酢酸エチル／
ヘキサンで予めパックしたクロマトグラフィーカラム上にロードした。５％酢酸
エチル／ヘキサン、続いて１０％酢酸エチル／ヘキサンを用いる溶出により、１
３．４ｇ（９５％）の２６を暗黒色の油状物として得た。
【００８５】
【化１９】 ２６（３．６８ｇ、２１ｍｍｏｌ）、４−ヨード−１−トリフェニルメチル−
イミダゾール（１０．１ｇ、２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３．１ｇ、３１．
５ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．９９ｇ
、２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃まで温めた。ＴＬＣ（２０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を、室温まで冷却し、
そしてセライトを通して濾過した。濾過ケーキを、酢酸エチルで十分洗浄した。
この濾液を、自由に流れる粉末が得られるまで十分シリカゲル上で濃縮した。こ
の粉末を、２０％酢酸エチル／ヘキサンで予めパックしたクロマトグラフィーカ
ラム上にロードした。同じ溶媒を用いる溶出により、３．７ｇ（９３％）の２７
を油状物として得た。
【００８６】
【化２０】 ２７（７．２ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を、エタノール（５００ｍＬ）中に溶解
し、そして窒素でパージした。酸化白金（０．７１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、添
加し、そして生じた混合物を、３０ｐｓｉにてＰａｒｒ装置で水素化した。ＴＬ
Ｃ（２０％メタノール／塩化メチレン）は、出発物質は消費されたが、複数の生
成物が現れたと示した。酸化白金（１ｇ、４．４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そ
してこの混合物を、３０ｐｓｉにて一晩Ｐａｒｒ装置で水素化した。この混合物
を、セライトを通して濾過し、そしてこの濾過ケーキを、エタノールで十分洗浄
した。この濾液を、自由に流れる粉末が、得られるように十分シリカゲル上で濃
縮した。この粉末を、１０％メタノール／塩化メチレンで予めパックしたシリカ
ゲルクロマトグラフィー上にロードした。１０％メタノール／塩化メチレン、続
いて５％水酸化アンモニウム（濃度）／１０％メタノール／塩化メチレンを用い
る溶出により、５．１ｇ（６９％）の琥珀色油状物としての２８および不純物２
９を得た。化合物２９を、１００％酢酸エチル、続いて５％トリエチルアミン／
酢酸エチルを用いて再びクロマトグラフィーにかけ、０．５６ｇ（８％）の純粋
な２９を透明の油状物として得た。
【００８７】
【化２１】 ２９（０．５１ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ（ジオキサン中３０ｍＬ、
４Ｍ）に溶解させ、そして一晩６０℃まで加熱した。沈殿物が形成した。この混
合物を、室温まで冷却し、そしてこの沈殿物を、減圧濾過により収集し、酢酸エ
チルで洗浄し、そして乾燥して０．２３３ｇ（６７％）の３０を琥珀色の固体と
して得た。
【００８８】 （実施例２：）
【００８９】
【化２２】 ４−クロロベンゼンスルホニルクロリド（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、
塩化メチレン（５ｍＬ）中の２８（０．５４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびトリエ
チルアミン（０．２７ｍｌ、１．９ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。生じた
混合物を、一晩撹拌した。ＴＬＣ（５％メタノール／酢酸エチル）は、出発物質
が消費されたことを示した。反応混合物を、自由に流れる粉末が得られるまで十
分シリカゲル上で濃縮した。この粉末を、５％メタノール／酢酸エチルで予めパ
ックしたシリカゲルクロマトグラフィーカラム上にロードした。５％メタノール
／塩化メチレン、続いて１０％メタノール／塩化メチレンを用いる溶出により、
０．６３ｇ（９３％）の純粋な３１を白色の泡状物として得た。
【００９０】 上記のプロセスに従う脱保護化により、所望の化合物を得た。
【００９１】 （実施例３：）
【００９２】
【化２３】 １−３−（ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０
．９４ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）および塩化メ
チレン（３ｍＬ）中の２８（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、４−クロロ安息香酸
（０．３８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルフォリン（０．８ｍＬ、７．
３ｍｍｏｌ）およびヒドロキシベンゾトリアゾール（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ
）の室温の溶液に添加した。生じた混合物を、一晩撹拌した。ＴＬＣ（１０％メ
タノール／塩化メチレン）は、出発物質の消費を示した。この混合物を、分液ロ
ートに移し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインを用いて洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして自由に流れる粉末が得られるように十分シ
リカゲル上で濃縮した。生じた粉末を、シリカおよび１０％メタノール／塩化メ
チレンで予めパックしたクロマトグラフィーカラム上にロードした。１０％メタ
ノール／塩化メチレン、続いて５％水酸化アンモニウム（濃度）／１０％メタノ
ール／８５％塩化メチレンを用いる溶出により、０．８９ｇ（６５％）の３２お
よび０．２５ｇ（１５％）の３３を得た。脱保護化により、対応する脱保護化化
合物を得た。
【００９３】 （実施例４：）
【００９４】
【化２４】 トリアセトキシ水素化ホウ素（０・７２ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を、ジクロロエ
タン（６ｍＬ）中の２８（１．０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）および４−クロロベンズ
アルデヒド（０．３４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の室温の溶液に添加した。生じた混
合物を、一晩撹拌した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムでクエンチし、
そして２時間急速撹拌した。この混合物を、分液ロートに移し、塩化メチレンで
希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して自由に流れる粉末が得られるように十分シリカゲル上で濃縮した。生じた粉
末を、シリカおよび１０％メタノール／塩化メチレンで予めパックされたクロマ
トグラフィーカラム上にロードした。１０％メタノール／塩化メチレン、続いて
５％水酸化アンモニウム（濃度）／１０％メタノール／８５％塩化メチレンを用
いる溶出により、０．２２ｇ（１４％）の３４および０．８２ｇ（６２％）の３
５を得た。脱保護化により、対応する脱保護化化合物を得た。
【００９５】 （実施例５：）
【００９６】
【化２５】 ３６（４．７１ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を、塩化メチレン（５０ｍＬ）中に溶解
し、エタノール（１００ｍＬ）で希釈し、そして窒素でパージした。酸化白金（
０．４７ｇ）を添加し、そしてこの混合物を、６０ｐｓｉにてＰａｒｒ装置で一
晩水素化した。ＴＬＣ（１０％メタノール／塩化メチレン）は、出発物質の消費
を示した。この混合物を、セライトを通して濾過し、そしてこの濾過ケーキをメ
タノールを用いて十分洗浄した。この濾液を、自由に流れる粉末が、得られるよ
うに十分シリカゲル上で濃縮した。生じた粉末を、シリカおよび１０％メタノー
ル／塩化メチレンで予めパックされたクロマトグラフィーカラム上にロードした
。１０％メタノール／塩化メチレン、続いて５％水酸化アンモニウム（濃度）／
１０％メタノール／塩化メチレンを用いる溶出により、４．２４ｇ（８９％）の
３７を油状物として得た。脱保護化により、対応する脱保護化化合物を得た。
【００９７】 （実施例６：）
【００９８】
【化２６】 １３０ｍｌの２，２，２−トリフルオロエタノール中の４−カーボンアルデヒ
ド３８（１３．３ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル−１−ピペラジン
カルボキシレート（６．５ｇ、３５ｍｍｏｌ）の撹拌した溶液に、１３ｇのモレ
キュラーシーブ「３Ａ」を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．
２ｇ、３５ｍｍｏｌ）を一部づつ（ｐｏｒｔｉｏｎｗｉｓｅ）添加した。この混
合物を、周囲温度にて２日間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を酢酸エチル中に採
取し、希炭酸ナトリウム、ブラインで首尾良く洗浄し、そして濃縮した。残渣を
、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2（１：９）で溶出する、ＳｉＯ2上でクロマトグラフし
、１２．４ｇ（６５％）の生成物３９をガラス状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ
／ｚ５５１（ＭＨ＋）。
【００９９】 ２０ｍｌのメタノール中の３９（３．７ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液および２
０ｍｌの８．７％無水塩化水素酸／エーテル溶液を、周囲温度で１８時間撹拌し
、そして濃縮した。残渣を、希水酸化ナトリウムで塩基性化し、そして酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル溶液の濃縮により、２．８ｇの粘性の残渣を得、この
残渣をＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−２８％ＮＨ4ＯＨ（９０：８：１）で溶出する、
ＳｉＯ2上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、０．９ｇの４０を
シロップ状物として得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ４５１（ＭＨ＋）。
【０１００】
【化２７】 ２０ｍｌのＴＨＦ−エーテル（１：２）中の撹拌された溶液４０（０．６ｇ、
１．３３ｍｍｏｌ）に、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（０．
３３ｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を周囲温度で２時間撹拌し
、そして濃縮した。この残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＭｅＯＨで溶出する、Ｓ
ｉＯ2上でのクロマトグラフィーにかけ、０．６ｇの粘着性の生成物４１を得た
。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ６３８（ＭＨ＋）。
【０１０１】 ２０ｍｌの９０％ＭｅＯＨ中の４１（０．５５ｇ、０．８６ｍｏｌ）およびマ
レイン酸（０．２２ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を、１時間還流した。この混合物を
、濃縮し、そして固体の残渣を、酢酸エチルで粉砕し、かつ濾過して、０．４７
ｇのジマレアート４２（ｍｐ１７５〜１８０℃）を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ３
９６（ＭＨ＋）。分析値（Ｃ19Ｈ24Ｆ3Ｎ5Ｏ・２Ｃ4Ｈ4Ｏ4）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１０２】 （実施例７：）
【０１０３】
【化２８】 ２０ｍｌの無水ＤＭＦ（０℃）の、油状分散物（０．１８ｇ、４．４ｍｍｏｌ
）中の６０％水素化ナトリウムの撹拌された懸濁液に、０．６ｇ（１ｍｍｏｌ）
のトリヒドロクロリド４０を添加し、続いて、１０ｍｌのＤＭＦ中の４３（０．
２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この混合物を、５０℃にて１８時
間温め、氷水（３０ｍｌ）へ注いだ。塩化メチレンでの抽出およびその後の濃縮
により、粘性の残渣を得、そしてこの残渣を、ＣＨ2Ｃｌ2中の８％ＭｅＯＨで溶
出する、ＳｉＯ2上でのクロマトグラフィーにかけ、０．３３ｇの粘着生成物４
４を得た。ＦＡＢ−ＭＳｍ／ｚ６３２（ＭＨ＋）。
【０１０４】 ２５ｍｌの９０％ＭｅＯＨ中の４４（０．３２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびマ
レイン酸（０．２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を、１時間還流し、酢酸エチルで
希釈し、そして氷浴中で冷却した。純粋な結晶生成物４５は、トリマレイン酸塩
として沈殿し、そしてこれを濾過した（０．２２ｇ、ｍｐ １５１〜１５２℃）
。ＣＩＭＳｍ／ｚ３９０（ＭＨ＋）。分析値（Ｃ20Ｈ28ＣＩＮ5Ｏ・３Ｃ4Ｈ4Ｏ4 ）Ｃ，Ｈ，Ｎ。
【０１０５】 （実施例８）
【０１０６】
【化２９】 ４０ｍｌの無水ＤＭＦ中の１．０４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の４６の三塩酸塩
（ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｏｒｉｄｅ ｓａｌｔ）の攪拌された懸濁液に、オイル
分散中の０．４ｇ（９．６ｍｍｏｌ）の６０％ ＮａＨを少しずつ（ｐｏｒｔｉ
ｏｎｗｉｓｅ）添加し、続いて１ｍｌのトリエチルアミン、０．４４ｇ（３．２
７ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、０．４８ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のトランスケイ皮酸
４７および０．６３ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）のＤＥＣを添加した。反応混合物を
、室温で２日間攪拌し、水で希釈し、そしてＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。有機
溶液を濃縮し、そして残渣を、ＳｉＯ2上で、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−２８％Ｎ
Ｈ4ＯＨ（９０：９：０．５）で溶出するクロマトグラフィーにかけ、０．３２
ｇの生成物４８（ｍｐ １４３〜１４５℃）を得た。ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３３
９（ＭＨ＋）。
【０１０７】 （実施例９）
【０１０８】
【化３０】 ２００ｍｌの無水ＤＭＦ中のトランス−３−（３−ピリジル）−アクリル酸４９
（４．０１ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢｔ、３．６３ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミドハイドロクロライド（ＤＥＣ、５．１５ｇ、２
６．８８ｍｍｏｌ）、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル５０（５．０
ｇ、２６．８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．７ｍｌ、２６．８８ｍ
ｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で２４時間攪拌し、水で希釈し、そしてＣＨ2Ｃ
ｌ2で抽出した。有機溶液をＮａＨＣＯ3、ブラインで洗浄し、そして濃縮した。
残渣を、ヘキサンで粉砕し、そして濾過し、７．７７ｇの生成物５１（ｍｐ １
７４〜１７６℃）を得た。ＦＡＢ−ＭＳ ｍ／ｚ ３１８（ＭＨ＋）。
【０１０９】 工程２：
【０１１０】
【化３１】 ２０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2および３ｍｌのトリフルオロ酢酸中の、５１（１．１５
ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の溶液を、１８時間攪拌し、１５％ ＮａＯＨで塩基性化
し、そしてＣＨ2Ｃｌ2を用いて完全に抽出した。有機溶液を、無水ＭｇＳＯ4上
で乾燥し、そして濃縮した。残渣のエーテル−ヘキサン（１：２）を用いた粉砕
および濾過によって、０．３４ｇ（ｍｐ ９８〜１００℃）の生成物５２を得た
。ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ２１８（ＭＨ＋）。
【０１１１】
【化３２】 １０ｍｌの６Ｍ塩酸および２０ｍｌのＭｅＯＨ中の３８（０．６ｇ、１．５８
ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で２０時間攪拌し、そして濃縮し、粘性残渣を得た。
この残渣を、５２（０．３１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、２０ｍｌの２，２，２−
トリフルオロエタノール中の３ｇのモレキュラーシーブ「３Ａ」、および０．０
７７ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ
ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（ＮａＣＮＢＨ3）と混合した。この混合
物を、周囲温度で２０時間攪拌し、濾過し、そして濃縮した。残渣を、５％の冷
ＮａＯＨで塩基性化し、そしてＣＨ2Ｃｌ2を用いて抽出した。有機溶液を濃縮し
、そして残渣を、ＳｉＯ2上で、ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ−２８％ ＮＨ4ＯＨ（９
０：１０：１）で溶出するクロマトグラフィーにかけ、０．０６２ｇ（ｍｐ １
３０〜１３３℃）の生成物５３を得た。ＣＩ−ＭＳ ｍ／ｚ ３４０（ＭＨ＋）
。
【０１１２】 上記に記載かつ例示したプロセスに続いて、表１に列挙される化合物を調製し
た：
【０１１３】
【表１】 表２は、式１に属するさらに調製された化合物の列挙を含む。
【０１１４】
【表２】 （Ｈ3レセプター結合アッセイの手順） 本実験におけるＨ3レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。使用し
た動物の体重は、４００〜６００ｇであった。組織を、５０ｍＭ トリス（ｐＨ
７．５）の溶液中、Ｐｏｌｙｔｒｏｎを用いでホモジネートした。均質化緩衝液
中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。組織の集塊および破片を除去
するために、このホモジネートを１０００×ｇで１０分間、遠心分離した。次い
で、膜を沈澱させるために、生じた上清を５０，０００×ｇで２０分間、遠心分
離した。この膜を、次に、均質化緩衝液中で３回洗浄した（各々、５０，０００
×ｇで２０分間）。この膜を凍結し、そして必要になるまで、−７０℃で保存し
た。
【０１１５】 試験される全ての化合物を、ＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％
ＤＭＳＯを含んで２μ／ｍＬであるように、結合緩衝液（５０ｍＭ トリス、ｐ
Ｈ７．５）に希釈した。次いで、膜を反応チューブに添加した（４００μｇのタ
ンパク質）。この反応を、３ｎＭ［3Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃ
ｉ／ｍｍｏｌ）または［3Ｈ］−Ｎ−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）
の添加によって開始し、そして３０℃で３０分インキュベートした。結合リガン
ドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射性リガ
ンドの量を、液体シンチレーションスペクトロメトリによって定量化した。全て
のインキュベーションを、２通り実施し、そして標準誤差は、全ての場合におい
て１０％未満であった。レセプターに対する放射性リガンドの特異的結合を７０
％より大きく阻害する化合物を、連続的に希釈し、Ｋｉ（ｎＭ）またはＨ3に対
する％阻害を決定した。結果を表１に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/04 Ａ６１Ｐ 11/04 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 37/08 37/08 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/06 403/06 403/12 403/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 バッカロ， ウェイン ディー． アメリカ合衆国 ペンシルベニア 19067， ヤードレイ， ウェストオーバー ロー ド 1706 (72)発明者 ピウィンスキー， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， クリントン タウンシップ， サドル リッジ ドライブ ６ (72)発明者 トム， ウィング シー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07009， セダー グローブ， セダー グローブ パークウェイ 133 (72)発明者 ソロモン， ダニエル エム． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08817， エジソン， マーシャル ドラ イブ ９ (72)発明者 アスラニアン， ロバート ジー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07866， ロッカウェイ， フィリップ ドライブ 144 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB03 BB09 CC34 DD25 EE01 4C084 AA16 ZC45 4C086 AA01 AA02 AA03 BC50 MA01 MA02 NA14 ZA02 ZA05 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33 ZA42 ZA59 ZA66 ZB11 ZB13 ZC45

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 に記載の一般式を有する化合物であって、それらのエナンチオマー、立体異性体
    および互変異性体ならびに薬学的に受容可能な塩または該化合物の溶媒和物を含
    み、 ここでＧは、Ｃ1〜Ｃ7アルキル、Ｃ2〜Ｃ7アルケニル、Ｃ2〜Ｃ7アルキニル、
    Ｃ1〜Ｃ7アルキル−ＮＨＣＯ−および−ＳＯ2−からなる群からから選択される
    スペーサー部分であり、ここで該アルキル、アルケニルまたはアルキニルは、置
    換または置換の、アルキル、アリール、アラルキル、アルキルアリール、−Ｏ−
    アルキルおよび−ＣＯ2−アルキルから選択される１つ以上の基で必要に応じて
    置換され、そしてここで、該置換基は、アルキル、アリール、アラルキルおよび
    ハロゲンからなる群から選択され；そして Ｔは、６員環または７員環であり、２つの環窒素を含み、そして以下に示す 【化２】 に属し、ここで該Ｔ環は、環Ｔの環炭素原子か、または該環Ｔの環窒素原子のい
    ずれかで、該Ｇ部分につながれ、 ここでｎは、１または２であり；そして Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は、同じであるかまたは異なり得、ただし
    、該Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうち少なくとも１つがＨである場合を除いて、該
    Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうち２つは環Ｔの同じ炭素原子に結合せず、ここで該
    Ｒ2およびＲ7が、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換
    のＣ2〜Ｃ6アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、ア
    ラルキル、アルキルアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、Ｓ
    （Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9からなる群から独立
    して選択され、 そして、該Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5またはＲ6は、同じであるかまたは異なり得、そして
    Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルケ
    ニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルキニル、アリール、アラルキル、アルキ
    ルアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−ＳＯ2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（
    Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ−Ｏ−Ｒ8、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ8、
    −ＮＲ8Ｒ9、−ＳＲ8、−ＯＨ、−ＯＲ8、−ＣＨ2ＯＲ8、−ＣＨ2Ｎ（Ｒ8）2、
    −ＣＨ2ＳＲ8、−ＮＲ8（ＣＯ）ＮＲ8Ｒ9、−ＣＸ（Ｒ8）2、−ＣＸ2Ｒ8、−Ｃ
    Ｘ3、−ＯＣＸ3、−Ｎ（Ｒ8）−Ｓ（Ｏ）Ｒ9、−Ｎ（Ｒ8）−ＳＯ2Ｒ9、（＝Ｏ
    ）、（＝Ｎ−ＯＲ8）、−ＮＲ8−ＳＯ2−ＮＲ8Ｒ9、−ＳＯ3Ｈおよび−ＰＯ3Ｈ2 からなる群から独立して選択され、ここでＲ8およびＲ9は、独立して、Ｈまたは
    置換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換もしくは非置換のアリール、置換
    もしくは非置換のアラルキル、または置換もしくは非置換のアルキルアリール、
    置換もしくは非置換のアルケニルアリール、置換もしくは非置換のアルケニルヘ
    テロアリールであり、そしてＸはハロゲンであり、 さらにここで、該スペーサー部分Ｇが環Ｔの環窒原子に連結される場合、該Ｒ 2 またはＲ7のうち一方は、該Ｇ部分に連結された環窒素原子上に存在せず、そし
    て該Ｒ2またはＲ7のうち他方は、該Ｇ部分に連結されていない該環窒素原子上に
    存在し、そしてなおさらに、ここでＧがＣ1〜Ｃ7アルキルであり、かつ環Ｔの環
    窒素に連結されている場合、環Ｔの他の環窒素上の該Ｒ2またはＲ7は、水素、置
    換もしくは非置換のＣ1〜Ｃ6アルキルまたは置換もしくは非置換のＣ2〜Ｃ6アル
    ケニルまたはアリールではない、化合物。
  2. 【請求項２】 以下の式： 【化３】 を有し、 ここで記号は請求項１において規定される通りである、請求項１に記載の化合物
    。
  3. 【請求項３】 以下の式： 【化４】 を有し、 ここで記号は請求項１において規定される通りである、請求項１に記載の化合物
    。
  4. 【請求項４】 Ｇが、Ｃ1〜Ｃ6アルキルまたはＣ1〜Ｃ7アルキル−ＮＨＣＯ
    −であり、そしてＲ2がＨである、請求項２に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ2が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8
    Ｒ9である、請求項３に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ2が、Ｈ、置換または非置換のＣ1〜Ｃ6アルキル、置換ま
    たは非置換のＣ2〜Ｃ6アルケニル、置換または非置換のＣ2〜Ｃ6アルキニル、ア
    リール、アラルキル、アルキルアリール、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ8、−ＣＯ2Ｒ8、−Ｓ
    Ｏ2Ｒ8、Ｓ（Ｏ）Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ8Ｒ9、−Ｃ（＝ＮＲ8）ＮＲ8Ｒ9からなる
    群から選択される、請求項２に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 以下の化学構造： 【化５】 により表される分子からなる群から選択される化合物。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物を活性成分として含む、薬学的組成
    物。
  9. 【請求項９】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の運
    動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイマ
    ー病、精神分裂病、および片頭痛の処置における使用のための薬学的組成物であ
    って、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の、請求項１に記載の化合物を
    含む、薬学的組成物。
  10. 【請求項１０】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の
    運動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイ
    マー病、精神分裂病、および片頭痛を処置する方法であって、このような処置を
    必要としている患者に有効量の請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含す
    る、方法。
  11. 【請求項１１】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の
    運動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイ
    マー病、精神分裂病、および片頭痛の処置における使用のための薬物を製造する
    ための請求項１に記載の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の
    運動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイ
    マー病、精神分裂病、および片頭痛の処置のための請求項１に記載の化合物の使
    用。
  13. 【請求項１３】 上気道アレルギー応答を処置するために、ヒスタミンＨ1
    レセプターアンタゴニストと組み合わせた、請求項１に記載の化合物の使用。
  14. 【請求項１４】 薬学的組成物を調製する方法であって、薬学的に受容可能
    なキャリアと請求項１に記載の化合物を混合する工程を包含する、方法。
  15. 【請求項１５】 前記薬学的組成物が、抗ヒスタミン有効量のヒスタミンＨ
    １レセプターアンタゴニストをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 活性成分として請求項７に記載の化合物を含む、薬学的組
    成物。
  17. 【請求項１７】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の
    運動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイ
    マー病、精神分裂病、および片頭痛の処置における使用のための薬学的組成物で
    あって、薬学的に受容可能なキャリアおよび有効量の請求項７に記載の化合物を
    含む、薬学的組成物。
  18. 【請求項１８】 アレルギー、炎症、高血圧、緑内障、睡眠障害、消化管の
    運動過剰または低運動性状態、中枢神経系の低機能または機能亢進、アルツハイ
    マー病、精神分裂病、および片頭痛を処置する方法であって、有効量の請求項７
    に記載の化合をこのような処置を必要としている患者に投与する工程を包含する
    、方法。
  19. 【請求項１９】 上気道アレルギー応答を処置するために、ヒスタミンＨ1
    レセプターアンタゴニストと組み合わせた、請求項７に記載の化合物の使用。
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