CN1558907A - 作为双重组胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代咪唑 - Google Patents

作为双重组胺h1和h3促效剂或拮抗剂的取代咪唑 Download PDF

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Abstract

本发明公开了新的取代咪唑化合物，其具有H3受体拮抗剂活性或双重组胺H1和H3受体拮抗剂活性，以及制备此类化合物的方法。在另一个实施方案中，本发明公开了包含此类咪唑的药物组合物，以及使用其治疗过敏、发炎及CNS－相关疾病等的方法。

Description

作为双重组胺H1和H3促效剂或拮抗剂的取代咪唑
                       发明领域
本发明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有价值的药学特性，特别是对抗发炎疾病和过敏症状。本发明的化合物是组胺受体的拮抗剂。一些是组胺-H3受体的拮抗剂。一些则是H1和H3受体二者的拮抗剂，换言之，为双重H1和H3受体拮抗剂。在本申请中所公开的发明要求2000年9月20日提交的序号60/230,038的优先权，并且与未决临时申请序号60/234,040、序号60/234,039和序号60/234,053(其都是在2000年9月20日提出的)中的发明相关。
                        发明背景
组胺受体H1、H2和H3是良好确定的形式。H1受体是介导传统抗组胺拮抗的响应的H1受体。例如，H1受体存在于人类及其它哺乳动物的回肠、皮肤和支气管平滑肌中。一种熟知的H1受体拮抗剂是loratadine，其可以商品名CLARITIN从Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey购得。通过H2受体介导的响应，组胺可刺激哺乳动物的胃酸分泌和分离的哺乳动物心房中的变时性效应。
在交感神经上发现了H3受体位点，其中，它们调控交感神经传导，并在交感神经系统的控制下减弱多种终器响应。具体地，由组胺产生的H3受体活化减少去甲肾上腺素至阻力及容量血管中的流出量，产生血管舒张作用。
美国专利4,767,778(Arrang等)公开了一些在大鼠脑中作为H3受体的促效剂的咪唑。欧洲专利申请0 420 396 A2(SmithKline & FrenchLaboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，77-78页)描述了作为H3促效剂的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Bol.27，511-517页)描述了组胺的异硫脲类似物，其作为组胺-H3受体的强效促效剂或拮抗剂，且这些组胺的异硫脲类似物与上述两参考文献中的那些部分重合。Clapham等[″Ability of Histamine-H3 ReceptorAntagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat″，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，报导于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17中]描述了组胺-H3受体拮抗剂在大鼠活体内改善认知并增加乙酰胆碱释放的能力。Clapham等[″Ability of theselective Histamine-H3 Receptor Antagonist Thioperamide toimprove Short-term Memory and Reversal Learning in the Rat″，British J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]给出了显示硫代过酰胺(thioperamide)可在大鼠体内改善短期记忆及倒序学习的结果，并暗示H3受体涉及认知功能的调控。Yokoyama等[″Effect ofThioperamide，a Histamine-H3 Receptor Antagonist，onElectrically Induced Convulsion in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133页]报导硫代过酰胺如何减少痉挛各阶段的持续时间并提高电痉挛阈值，且其继续提出这些以及其它发现支持中枢组胺能系统涉及发作抑制的假设。国际专利申请WO 9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基]丙基]异硫脲作为组胺-H3拮抗剂的用途，特别用于治疗认知异常，如阿兹海默症及年龄相关性的记忆力减退。Schlicker等[″Novel Histamine-H3 Antagonists：Affinities in an H3 Receptor Binding Assay andPotencies in Two Functional H3 Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048页]描述了多种咪唑基烷基化合物，其中咪唑基烷基结合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基和脲基，并将这些化合物与硫代过酰胺比较。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptor：A Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165页]和Lipp等[″Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.：Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72页]评述了多种合成H3受体拮抗剂，且Lipp等(同上)已经提出H3受体拮抗剂必需的结构要求。
WO 95/14007要求权利的是下式的H3受体拮抗剂
其中A、m、n、R1和R2是文中所定义的。这些化合物公开为可用于治疗各种异常，特别是由过敏诱发性响应引起的。
WO 93/12093公开了作为H3拮抗剂的咪唑基甲基哌嗪和二氮杂草。美国专利申请序号08/965,754(1997年11月7日申请)公开了作为H3受体拮抗剂的咪唑基烷基取代的杂环化合物。美国专利申请序号08/966,344(1997年11月7日中请)公开了作为H3受体拮抗剂的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公开了一些含有连结的苯基部分的N-咪唑烷基化合物。
还公开了H3受体拮抗剂的是：H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A. Sasse等，Bioorganic &Medicinal Chem.，(2000)8，1139-1149。
还参考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公开了可作为止痛剂的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物，如具有下式的胺化合物：
未决美国专利申请序号09/173,642(1998年10月16日申请)(R.Wolin等)公开了具有H3拮抗剂活性的N-(咪唑烷基)取代的环胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018，公开了含有二苯醚部分的咪唑化合物，作为H3受体拮抗剂。另外公开了这些化合物具有H1受体拮抗剂活性。取自该出版物的一种实例化合物为：
Figure A0181597000101
其中R1和R2是其中所定义的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公开了下列类型的H2受体拮抗剂：
Figure A0181597000102
其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。EPO 448,765 A1(1990年3月30日公开)公开了下列类型的神经肽-Y拮抗剂咪唑：
Figure A0181597000111
其中Ar1和Ar2可为苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(让与Novo Nordisk A/S)公开了下列类型的促生长素抑制素SSTR4受体拮抗剂化合物：
Figure A0181597000112
和
Figure A0181597000121
其中m为2-6；n是1-3；p为1-6；R1和R2独立地为H或C1-C6烷基，其任选用卤素、氨基、羟基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B和D独立地为芳基，其任选用卤素、氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文献中已经报导具有可对抗H1和H2受体两者的活性的化合物，即对抗H1和H2受体的双重拮抗剂。因此，例如，F.Schulze等，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186页报导了组合的H1/H2受体拮抗剂。在此范畴中的其它参考文献包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的组胺H3配体，特别是可作为H3拮抗剂和H1阻断活性的取代的苯并噻唑衍生物，已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694报导。
具有作为H1和H3组胺受体两者的拮抗剂的治疗有效性化合物是有用的。仅有的如此报导的活性是通过组合两种不同的化学整体取得的，其中一种显示对抗H1受体的活性，而另一种则显示对抗H3受体的活性。因此，例如，美国专利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation)公开了组胺-H1受体拮抗剂与组胺-H3受体拮抗剂的组合，以治疗过敏诱发性气道反应。
未决临时专利申请序号60/234,040(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。其中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分是无环的。
未决临时专利申请序号60/234,039(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。其中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到两个环状部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分是无环的。
未决临时专利申请序号60/234,053(2000年9月20日申请)公开了新的咪唑化合物，其具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性。其中所公开的化合物具有其中咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分的通式，其中，所述中间部分或多个部分的至少之一是环状部分。
拥有新的取代咪唑化合物将是本领域中受欢迎的贡献。
拥有具有抵抗H3受体的活性的新的咪唑是有用的。
拥有显示同时对抗H1和H3受体的活性的新的取代的咪唑是有用的。
拥有显示同时对抗H1和H3受体的双重活性的新的取代咪唑是有用的。
通过提供具有H3以及双重H1和H3拮抗剂活性的新的取代的咪唑化合物，本发明恰好提供了这样的贡献。
                       发明概述
在一个实施方案中，本发明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗剂活性以及双重H1和H3拮抗剂活性。本发明的化合物是取代的咪唑，其中，该咪唑通过中间部分或多个部分连接到一个三环部分，其中，所述中间部分或多个部分是无环的。这些化合物具有式I所示的通式结构：
Figure A0181597000131
                           式I
其中：
G选自-(CH2)v-NR3-、-(CH2)v-O-、-(CH2)v-S(O)z-、-(CH2)v-NR3- C(NR 4 )-NR 3 - 、-(CH2)v-O-C(O)NR3-、-(CH2)v-NR3C(O)NR3-、-(CH2)v-NR3C(O)O-、-(CH2)v-NR3C(O)-、-(CH2)vC(O)NR3-；
M是由1-6个碳原子组成的支链或非支链烷基，或由2-6个碳原子组成的支链或非支链烯基；
X和Y独立地选自N、CH、或N-氧化物；
R1和R2可各有1-4个，且其独立选自H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、多卤代低级烷氧基、OH、CF3、NH2、NHC(O)烷基、CN或NO2；
R3独立地选自H、低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或具有下式的基团；
Figure A0181597000141
R4选自H、CN、CO2R5；
R5选自低级烷基和取代或未取代的苄基；
R6选自H或低级烷基；
q为2-5；
v为0-6；且
z是0、1或2。
在本文中使用时，下列术语具有所给定的意义：
低级烷基(包括低级烷氧基中的烷基部分)—代表直链或支链的饱和烃链，其具有1-6个碳原子，优选为1-4个碳原子。
芳基—代表碳环基，其具有6-14个碳原子，且具有至少一个苯型环，其中该碳环基的所有可用的可取代性芳族碳原子都是可能的连接点。优选的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氢化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；
环烷基—代表饱和的碳环，其具有3-8个碳原子，优选5或6个碳原子，任选被取代；
杂环—除下文所定义的杂芳基的外，代表饱和和不饱和的环状有机基团，其具有中断由一个环或两个稠环组成的碳环结构的至少一个O、S、和/或N原子，其中，每个环是5-、6-、或7-元环，并且可以有或没有双键，该双键没有不受位置限制的π电子，该环结构具有2-8个、优选3-6个碳原子，例如，2-、3-或4-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-吗啉基、或者2-或3-硫代吗啉基。
卤素—代表氟、氯、溴和碘；
杂芳基—代表环状有机基团，其具有至少一个中断碳环结构的O、S、和/或N原子，且其具有足够数目的不受位置限制的π电子，以提供芳族特性，其中该芳族杂环基具有2-14个、优选4或5个碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-哒嗪基等。优选的杂芳基是2-、3-或4-吡啶基；这些杂芳基也可任选被取代。
术语“取代的”，除非另外定义，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、卤素或芳基进行的化学上适当的取代。
此外，术语“烷基”在化学上合适时也包括亚烷基及相关的部分。因此，例如，上述对于G和V的定义，还可以包括例如亚乙基、亚丁基、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-C(＝CH2)-等的部分。
本发明还包括式I化合物的互变异构体、对映异构体和其它光学异构体，及其可药用盐和溶剂化物。
本发明的另一特征是含有与可药用载体或辅药结合的活性成分式I化合物(或其盐、溶剂化物或异构体)的药物组合物。
本发明还提供制备式I化合物的方法，以及治疗疾病如发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍以及过敏诱发性气道(如，上气道)反应、鼻充血和肥胖的方法。这些治疗方法包括对患有所述疾病或多种疾病的哺乳动物患者(包括人类及动物)，施用治疗有效量的式I化合物，或包含式I化合物的药物组合物。
                       发明详述
在一个实施方案中，本发明提供式I的新的咪唑化合物：
其中各个符号是如上所定义的。具有优异的H3拮抗剂活性的本发明代表性化合物如下所列：
Figure A0181597000162
同时具有H1和H3活性的一些实例包括：
本发明的化合物是碱性的，并且与有机或无机酸形成可药用盐。用于这种盐形成作用的适当酸的实例为盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸、和本领域技术人员熟知的其它无机酸或羧酸。这些盐是通过使该自由碱形式接触足够量的目标酸而用传统方法制备。这些自由碱形式可通过用适当的稀碱水溶液处理该盐而再生，稀碱水溶液如稀氢氧化钠、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠水溶液。这些自由碱形式与其对应的盐形式在一些物理特性上略有不同，如极性溶剂中的溶解度，但就本发明的目的而言，这些盐在其它方面与其对应的自由碱形式等效。
根据本发明化合物上的取代基的不同，也可能与碱形成盐。因此，例如，如果该分子中具有羧酸取代基，则可以用无机以及有机碱如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氢氧化铵等形成盐。
如前所述，本发明还包括这些化合物的互变异构体、对映异构体以及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员所知，一些咪唑化合物可以互变异构体形式存在。这些变化可预期在本发明的范围内。
本发明的另一实施方案公开了制备上文所公开的取代咪唑的方法。这些化合物可以用数种本领域所熟知的方法制备。在一种方法中，可分别制备咪唑部分(在本文中为了简便而称为”左侧组分”)和三环部分(在本文中为了简便而称为”右侧组分”)。该左侧组分和该右侧组分可含有与其连结的反应性部分，这些活性部分适合于在适当的反应条件下彼此反应。因此，例如，该左侧组分可以含有羧酸部分，该右侧组分可具有胺末端。在适当的反应条件下，该两组分可以反应在一起，从而获得含有通过延伸的酰胺链连结的三环烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以用类似方式制备。
可以用标准技术，在各个不同反应阶段分离化合物，例如过滤、蒸发溶剂等。也可通过标准技术，进行产物、中间体等的提纯，例如再结晶、蒸馏、升华、层析、转化成为可进行再结晶并转化回起始化合物的适当衍生物等。这些技术是本领域技术人员熟知的。
可以用标准的分析技术，表征如此制备的化合物并分析其组成和纯度，例如，元素分析、NMR、质谱分析、及IR光谱。
本发明的化合物可以容易地用已知方法进行评估，以测定其对H1和H3受体两者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通过豚鼠脑膜分析和豚鼠神经元性回肠收缩分析进行测定，这两者都描述在美国专利5,352,707中。另一种有用的H3活性分析使用大鼠的脑膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已经发现数种本发明的化合物具有高H1和H3拮抗剂活性，其在下文的实施例部分进一步进行讨论。
在另一个实施方案中，本发明提供包含上述的本发明咪唑作为活性成份的药物组合物。所述载些药物组合物一般还包含可药用的载体稀释剂、辅药、或载体(其在本文中统称为载体材料)。由于其H1和H3拮抗剂活性，这些药物组合物可用于治疗过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度或运动不足状态、中枢神经系统的过度活动或活动不足、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等疾病。
在另一个实施方案中，本发明公开了制备包含本发明咪唑作为活性成份的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物及方法中，这些活性成分一般可以混合适当载体材料的形式进行给药，所述载材料是针对所希望的给药形式即口服片剂、胶囊(固体充填、半固体充填、或是液体充填的)、建构粉末、口服凝胶、酏剂、可分散性颗粒、糖浆、悬浮液等而进行适当选择的，并符合常规的药物实践。例如，对于以片剂或胶囊进行的口服而言，该活性药物组分可与任何口服的非毒性可药用惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液体形式)等。而且，在希望或需要时，可在该混合物中引入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、及着色剂。粉末及片剂可以包含约5-95％的本发明组合物。
适当的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然及合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。可用于这些剂型中的润滑剂包括硼酸、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适当时，也可包括甜味剂和香味剂以及防腐剂。部分上述术语即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等将在下文中进行更详细的讨论。
此外，本发明组合物可以用持续释放形式进行调配，以提供这些组分或活性成分中任一种或多种的控速释放，而使治疗效应即抗组胺活性等优化。可用于持续释放的适当剂型包括含有不同崩解速率外层的层状片剂，或是浸渍活性组分并成型为片剂形式的控释性聚合物基质，或是含有这些浸渍或包封的多孔聚合物基质的胶囊。
液体形式的制剂包括溶液、悬浮液和乳液。其实例可提及用于进行肠外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味剂和镇静剂以作为口服溶液、悬浮液及乳液。液体形式的制剂也可以包括用于进行鼻内给药的溶液。
适用于吸入的气雾剂制剂可包括溶液及粉末形式的固体，其可以与可药用载体如惰性压缩气体(例如，氮气)组合。
为制备栓剂，首先熔化一种低熔点蜡如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通过搅拌或类似的混合使活性成分均匀分散在其中。然后，将熔化的均匀混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷却并因此固化。
本发明也包括在使用前不久转化成为液体形式的固体形式的制剂，以用于进行口服或肠外给药。这些液体形式包括溶液、悬浮液及乳液。
本发明的化合物也可以通过皮肤给药。这些经皮肤的组合物可以乳霜、乳液、气雾剂和/或乳液的形式存在，且其可以包括在基质或贮存物类型的经皮肤的贴片中，正如本领域用于此目的常见的那样。
优选该化合物是口服给药。
优选该药物制剂以单元剂型存在。在这样的形式中，该制剂被细分为适当大小的单元剂量，其含有适量的活性组分，如为达到希望目的的有效量。
制剂单元剂量中的本发明活性组合物量一般可在约1.0毫克至约1,000毫克的间变化或调整，优选约1.0毫克至约950毫克，更优选约1.0毫克至约500毫克，且一般约1毫克至约250毫克，根据特定用途而定。所用的实际剂量可根据患者的年龄、性别、重量、及要治疗的症状严重性而变化。这样的技术是本领域技术人员所熟知的。
一般来说，每日可给药1或2次含有活性成分的人类口服剂型。给药量及频率可根据临床医生的判断来调节。一般推荐的口服给药每日剂量疗程可为每日约1.0毫克至约1,000毫克，以单一或分次剂量进行。
胶囊—是指特别的容器或封装，其由甲基纤维素、聚乙烯醇、或变性明胶或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的组合物。硬壳胶囊一般由具有较高凝胶强度的骨骼和猪皮明胶的混合物制成。胶囊本身可含有小量的染料、乳浊剂、增塑剂和防腐剂。
片剂—是指压制或模制的固体剂型，其含有活性成分及适当的稀释剂。片剂可通过压制用湿法造粒、干法造粒、或压缩获得的混合物或颗粒来制备。
口服凝胶—是指分散或溶于亲水性半固体基质中的活性成分。
建构粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及适当的稀释剂，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂—是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适当的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；以及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂量可为以总组合物重量计的约10-约90％，优选约25-约75％，更优选约30-约60重量％，甚至更优选约12-约60％。
崩解剂—是指加入组合物中以协助其破散(崩解)并释放药物的物质。适当的崩解剂包括淀粉；”冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然及合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜耳胶、黄蓍胶和琼脂胶；纤维素衍生物如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素如sodium croscarmellose；藻酸盐如藻酸及藻酸钠；粘土如膨润土；以及泡腾混合物。组合物中的崩解剂量以组合物重量计可为约2-约15％，优选约4-约10重量％。
粘合剂—是指可使粉末结合或“粘合”在一起，并使其通过形成颗粒而具有粘性，因而可作为配方中“胶粘剂”的物质。粘合剂可增加稀释剂或填充剂中已有的粘结力。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麦、玉米、稻米及马铃薯；天然胶如阿拉伯树胶、明胶及黄蓍胶；海藻衍生物如藻酸、藻酸钠及藻酸钙铵；纤维素物质如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及羟丙甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；以及无机物如硅酸铝镁。组合物中的粘合剂量可为按组合物重量计约2-约20％，优选约3-约10重量％，更优选约3-约6重量％。
润滑剂—是指加入该剂型中通过减小摩擦力或磨损，使片剂、颗粒等在压制后，可以从模型或冲模中脱模的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；以及水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、醋酸钠、油酸钠、聚乙二醇及d’l-白氨酸。润滑剂通常在进行压制前的最后一个步骤中加入，因为其必须存在于颗粒的表面上及其与片剂压制机的部件之间。组合物中的润滑剂量按组合物重量计可以为约0.2-约5％，优选约0.5-约2％，更优选约0.3-约1.5重量％。
助流剂—防止结块并改善颗粒流动特性，以便使流动平滑且均匀的物质。适当的助流剂包括二氧化硅和滑石。组合物中的助流剂量按总组合物重量计可以为约0.1-约5％，优选约0.5-约2重量％。
着色剂—可以为组合物或剂型提供着色的辅药。这些辅药可以包括食物级染料和吸收到适当吸收剂(如粘土或氧化铝)上的食物级染料。着色剂的量按组合物重量计可以为约0.1-5％，优选约0.1-约1％。
生物利用率—是指与标准值或对照值相比，活性药物成分或治疗性部分从给药的剂型中吸收到系统循环中的比例和程度。
制备片剂的常规方法是已知的。这些方法包括干法如直接压制，以及压制通过压缩产生的颗粒，或者湿法或其它特定方法。制备其它给药形式(如胶囊、栓剂等)的常规方法也是熟知的。
本发明的另一个实施方案公开了使用上文所公开的药物组合物治疗疾病的用途，如过敏、发炎、鼻充血、高血压、青光眼、睡眠异常、胃肠道的运动过度或不足的状态、中枢神经系统的活动过度或不足、阿兹海默症、精神分裂症、偏头痛、肥胖等。该方法包括对患有这些疾病并需要这种治疗的哺乳动物患者施用治疗有效量的本发明药物组合物。
本领域技术人员可以认识到，术语“上气道”是指上呼吸系统，即鼻、喉及相关结构。
本领域技术人员明显可知，可对本发明的公开内容进行许多修饰、变化及改变，包括材料和方法两者。这些修饰、变化及改变意欲包括在本发明的精神和范围内。
提供下列的实施例来进一步说明本发明。这些实施例仅用于说明目的；因此无论如何不能因此认为本发明的范围受其限制。
                       实施例
除非另外指明，在下文的实施例中，下列的缩写具有所述意义：
DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBT＝1-羟基苯并三唑
DCC＝二环己基碳二亚胺
Dibal-H＝氢化二异丁基铝
LAH＝氢化铝锂
NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4＝硼氢化钠
NaBH3CN＝氰基硼氢化钠
LDA＝二异丙基酰胺锂
p-TsOH＝对-甲苯磺酸
m-CPBA＝间-氯过苯甲酸
TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺
CSA＝樟脑磺酸
NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS＝高分辨率质谱分析
HPLC＝高效液相层析
LRMS＝低分辨率质谱分析
nM＝纳摩尔浓度
Ki＝基质/受体复合物的离解常数
pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定义的
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性的测量单位)
Tr＝三苯基甲基
Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷
实例1  化合物(1)的制备
根据文献流程(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))对由尿刊酸制备的醛(其流程公开在WO 96/38142中，1996年12月5日公开)进行三苯甲基化处理，以产生化合物(1)。
实施例2  化合物(4)的制备
(i) 化合物(3)的制备
Figure A0181597000251
根据文献流程(Afonso et al.，Tetrahedron Lett.，(1998)，39，7661-7664)，将文献化合物(2)(Villani et al.，J.Med.Chem.，(1972)，15，750)转化成为甲苯磺酸盐(3)。
(ii) 化合物(4)的制备
将甲苯磺酸盐(3)(1克)与48％HBr(10毫升)和酚(1克)混合，并加热至120℃8小时。用冰/水(20毫升)稀释反应物，并用CH2Cl2清洗。用10％NaOH将水层碱化至pH＝10，再用CH2Cl2进行萃取。混合有机层，用MgSO4干燥，并进行浓缩，以产生胶状固体标题化合物(4)。
实施例3  化合物(5)和(6)的制备
将化合物(1)(0.423克)溶于MeOH(4毫升)中，加入化合物(4)(0.314克)的MeOH(2毫升)溶液，并在冰浴中冷却所得的混合物。然后向该溶液中逐份加入Na(OAc)3BH(0.486克)。在冰箱中静置2天后，用水稀释该混合物，并用CH2Cl2进行萃取。用稀HCl清洗有机层，再用盐水清洗，并进行浓缩。用闪蒸二氧化硅柱层析纯化粗产物混合物，用MeOH∶NH4OH∶CH2Cl2(10∶2∶88)洗提，同时产生仲和叔胺。用在EtOH中的1N HCl(20毫升)进行处理，并加热至60℃1小时，以对这些胺分别进行脱三苯甲基化。浓缩该反应物，然后用水进行稀释。过滤除去已经形成的白色固体。用乙醚清洗滤液，然后浓缩水层，产生标题化合物(5)和(6)。
Figure A0181597000261
实施例4  ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(10)的制备：
(i) 1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(7)的制备：
Figure A0181597000271
向4-咪唑甲醛(得自Maybridge Chemicals，United Kingdom)(35.0克；364毫摩尔)和三乙胺(55.8毫升；400毫摩尔)在二氯甲烷(2升)中的搅拌悬浮液中，加入三苯基甲基氯的二氯甲烷(600毫升)溶液，同时用冷却浴使反应温度维持在约15℃。使所得的溶液升温至室温，并搅拌19小时。用饱和盐水溶液和水(1∶3.5；3×600毫升)洗涤该反应溶液，再用盐水(1×800毫升)洗涤。用硫酸钠干燥；过滤以除去干燥剂；在真空下除去溶剂，以获得偏白色固体目标三苯甲基化产物(7)。熔点为186.5-194℃。[用乙醚研磨此产物，产生乳白色的粉末，熔点为195-197℃。]
(ii) 4-[(Z)-4-(苯基甲氧基)-1-丁烯基]-1-(三苯基甲基)-1H- 咪唑(8)的制备：
向醛(7)(得自上述4(i))的无水四氢呋喃(1升)的机械搅拌溶液中，加入溴化(3-苄氧基丙基)三苯基鏻(30.02克；61.1毫摩尔)。将所得的悬浮液冷却至15℃，在5分钟期间加入叔丁氧基钾的1.0M四氢呋喃溶液(61.4毫升；614毫摩尔)。使反应混合物升温至室温，并搅拌2小时。使反应混合物通过硅藻土过滤；用四氢呋喃(2×150毫升)洗涤滤饼；混合滤液和洗液，并用乙醚(800毫升)稀释；通过硅藻土再次过滤。在真空下浓缩滤液，并在硅胶上对残余物进行层析，用己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1—>2∶1)洗提，以获得标题化合物(8)。熔点为101-104℃。MS(FAB)471(MH+)。
(iii) 1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丁醇(9)的制备：
在Parr震荡器上，使得自以上4(ii)的烯属醚(8)(18.27克；38.8毫摩尔)在无水甲醇(350毫升)、1.0M的醚化盐酸(38.8毫升；38.8毫摩尔)和10％钯被碳催化剂的混合物在48psi下氢化30分钟。通过硅藻土进行过滤，并用甲醇洗涤滤饼。浓缩混合的滤液和洗液，并在高真空下进行干燥，以获得偏白色固体的标题化合物(9)。熔点为144-146℃。
(iv) ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(10)的制备：
在装备可提供惰性气氛的干燥烧瓶中，制备草酰氯(2.18毫升；25.0毫摩尔)在无水二氯甲烷(50毫升)中的溶液，并在CO2-丙酮浴中冷却至-60℃。在5-10分钟期间，滴加二甲亚砜(3.60毫升；50.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(10毫升)中的溶液，同时使反应温度维持在-55至-60℃。在-60℃下再搅拌5分钟；再在15-20分钟期间，加入化合物(9)(8.67克；20.7毫摩尔)在无水二氯甲烷(140毫升)中的溶液，同时使反应温度维持在-55至-60℃。在-60℃继续搅拌1小时；再加入纯净的三乙胺(17.6毫升；12.6摩尔)，加入速率使得反应温度可维持在-55至-60℃。在此温度下搅拌反应物5分钟。除去冷却浴，并继续在室温下搅拌1.5小时。用水(4×50毫升)洗涤该反应混合物，再用盐水(75毫升)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，以产生一种粘性油体。如仍有三乙胺盐酸化物，将残余油溶于乙醚中(100毫升)，用水(1×30毫升；2×10毫升)洗涤，再用盐水(30毫升)洗涤，并用无水硫酸镁干燥。在真空下除去溶剂，以产生粘性黄色油状的标题醛(10)，其足够纯可进行进一步的化学处理。MS(FAB)381(MH+)。
实施例5  ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-戊醛(14)的制备：
(i) 溴化(乙氧基羰基丙-1-基)三苯基鏻(11)的制备：
在15-20分钟期间，将三苯基膦(24.6克；0.0936摩尔)和4-溴丁酸乙酯(得自Aldrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin)(14.4毫升；0.101摩尔)从室温加热至105℃，并在105℃下，继续把所得的溶液加热10分钟。冷却该溶液，但在其仍旧温热时，通过冷凝器小心加入乙醚(50毫升)。研磨所得的胶体，以获得一种白色粉末。倾析，加入新鲜的乙醚(50毫升)，并继续研磨10分钟。过滤反应混合物；用乙醚洗涤滤饼；再在真空下，从混合的滤液和洗液中除去溶剂，以获得一种油和固体的混合物。将该混合物加热至100℃，用乙醚(2×55毫升)小心处理，并重复上述的研磨、过滤和浓缩顺序。混合由此流程获得的两批白色固体，用甲苯(150毫升)研磨，过滤，用甲苯洗涤所收集的固体，并在高真空下干燥，以获得标题盐(11)。FABMS：377(M+)熔点为177-179℃。
(ii) 5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊酸乙酯(12)的 制备：
在氮气气氛下，将三苯基盐(11)(取自上述5(i))(14.0克；0.0305摩尔)加入醛(7)(取自上述4(i))(9.81克；0.029摩尔)在四氢呋喃(500毫升)中的搅拌溶液中。将所得的悬浮液冷却至0-5℃，在3-5分钟期间，加入1M在四氢呋喃中的叔丁氧基钾(31毫升；0.031摩尔)，再在0-5℃下搅拌该混合物20分钟。在反应混合物中加入硅藻土，短暂搅拌，过滤，并用乙醚洗涤滤饼，再用二氯甲烷洗涤。在真空下浓缩混合的滤液和洗液。在硅胶上对残余物油进行层析。用己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1—>2∶1)进行洗提，以获得白色固体标题化合物(12)。FABMS437(MH+)熔点为90-92.5℃。
(iii) 5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(13)的制 备：
在约4分钟期间，在冷浴中包含的酯化合物(12)(671毫克；1.54毫摩尔)在无水二氯甲烷(12毫升)中的搅拌冷却(约-55℃)溶液中，加入DIBAL-H在甲苯中的1.0M溶液(3.08毫升；3.08毫摩尔)，同时使反应温度维持在-55至-60℃。在-58℃搅拌8-10分钟后，加入甲醇(0.4毫升)和水(6毫升)以中止反应。使反应混合物升温至室温。通过硅藻土过滤以除去凝胶状的沉淀物。用二氯甲烷洗涤滤饼，并用无水硫酸镁对混合的滤液和洗液进行干燥。过滤以除去干燥剂，再在减压条件下蒸发溶剂，以获得白色粉末的标题醛(13)。FABMS393(MH+)熔点为117.5-120℃。
(iv) ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛(14)的制 备：
在Parr震荡器上，使无水甲醇(130毫升)中的不饱和醛(13)(5.42克；13.8毫摩尔)和5％钯被碳催化剂(0.50克)的混合物在30-35psi下氢化30分钟。通过硅藻土滤去催化剂，在减压条件下蒸发滤液，并在高真空下干燥残余物，以获得黄色粘性油或玻璃状的标题化合物(14)，其足够纯可进行进一步的化学处理。FABMS395(MH+)。
用与实施例3中相同的方式，使化合物(4)与醛(10)反应，制备下列化合物15(实施例6)和16(实施例7)：
实施例6  化合物(15)
Figure A0181597000311
实施例7  化合物(16)
Figure A0181597000312
用与实施例3中相同的方式，使化合物(4)与醛(14)反应，制备下列化合物17(实施例8)和18(实施例9)：
实施例8  化合物(17)
实施例9  化合物(18)
实施例10  化合物(22)的制备
(i) 化合物(20)的制备：
Figure A0181597000323
根据与实施例4(i)类似的流程，对咪唑丁胺化合物(19)(用文献方法制备：Durant，G.J.et al.JMCMAR；J.Med.Chem.EN，(1985)28(10)，1414-1422)进行保护，以产生标题化合物(20)。
(ii) 化合物(22)的制备
在室温下，使公开在美国专利5,151,423(1992)中的三环化合物(21)(0.22克)与化合物(20)(0.307克)和Et3N(0.101克)，在CH2Cl2(5毫升)中整夜进行反应。然后，用CH2Cl2稀释该混合物，并用0.5NNaOH、水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，并进行浓缩。用闪蒸硅胶柱层析提纯粗产物，用5％在CH2Cl2中的NH3饱和的MeOH进行洗提。用实施例3中所述的相同方式，对提纯后的产物进行脱三苯甲基化处理，以获得标题化合物(22)。
实施例11： 化合物24的制备：
Figure A0181597000341
根据Bioorg.& Med.Chem.Lett.，1996，6，2013，用醇23(1毫摩尔)处理氯化物21(J.Med.Chem.，1998，41，877；1毫摩尔)在足够乙腈中的溶液，以产生目标化合物24。
实施例12： 化合物28的制备：
在-78℃下，用LDA(1.2毫摩尔)处理化合物25(TetrahedronLett.，1998，39，7661；1.1毫摩尔)在无水THF中的溶液。其在此温度下搅拌1至3小时。加入环氧乙烷在足够THF中的溶液，再在1-2小时期间升温至室温。在室温下搅拌反应物1-5小时，再用水稀释，并用乙酸乙酯进行萃取。对有机层进行干燥(MgSO4)，并进行浓缩。在硅胶柱上进行层析以提纯产物26。
将醇26(1毫摩尔)溶于THF中，冷却至0℃，再用NaH(1.2毫摩尔)处理。搅拌1-2小时，再用化合物27(J.Med.Chem.，28，1414；0.5毫摩尔)在足够THF中的溶液处理。除去冷却浴，并在室温下搅拌反应物1-10小时，再用水稀释，并使产物萃取至乙酸乙酯中。对有机层进行干燥(MgSO4)，并在硅胶柱上进行提纯，以产生化合物28。
实施例13： 硫化物30的合成：
(i)由化合物26制备化合物29：
将化合物26(1毫摩尔)溶于浓HCl中，并向其中加入硫脲(1.2毫摩尔)。将其加热至75℃1-10小时，然后在冰浴中冷却至0℃，并用1N NaOH中和。用乙酸乙酯萃取，对有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并在硅胶柱上提纯残余物。将残余物溶解在足够的乙醇中，并用5N KOH处理。在氮气气氛下，将其加热至65℃1-10小时，然后在冰浴中冷却至0℃，并用1N HCl中和。用乙酸乙酯进行萃取，对有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并在硅胶柱上提纯残余物，以产生化合物29。
Figure A0181597000361
用类似实施例12的步骤2所述的方式，将化合物29转化成为30。
实 施例14.化合物31的制备：
在20℃，将过硫酸氢钾制剂的水溶液(3毫摩尔在3毫升的水中)缓慢加入化合物30(1毫摩尔)在甲醇(3毫升)中的溶液中。搅拌1-6小时，在真空下除去甲醇，并用乙酸乙酯萃取水层两次。对有机层进行干燥(MgSO4)，并进行浓缩。在硅胶柱上提纯残余物，以产生产物31。
实施例15 化合物33的制备：
Figure A0181597000371
在20℃下，用乙腈中的胺4处理在乙腈中的32(1毫摩尔)的溶液，并搅拌1-10小时。加入在乙腈中的化合物4，并将反应物加热回流1-10小时，冷却，并浓缩，再用水稀释，并萃取到乙酸乙酯中。对有机层进行干燥(MgSO4)，浓缩，并在硅胶柱上提纯残余物，以产生化合物33。
用类似的方式，可制备下列化合物：
Figure A0181597000372
实施例16 化合物38的制备：
Figure A0181597000381
在20℃下，用少量炭处理在无水乙酸乙酯中的氯甲酸三氯甲酯(1.25毫摩尔)溶液，然后加入在无水乙酸乙酯中的胺4(1毫摩尔)。搅拌该混合物5分钟，然后加热回流，然后冷却，过滤，并在真空下进行浓缩。将残余物溶于无水乙腈中，并加入醇23。使该混合物回流1-10小时，冷却，并浓缩。用硅胶层析提纯残余物，以产生化合物38。
H 1 -受体结合分析的一般流程：所用的流程基于公开在V.T.Tran等，″Histamine H1 receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I. 组胺H 1 -受体结合分析的组织制备流程：
1.组织来源是雄性Sprague-Dawley大鼠的脑。这些是购买、切片、并冷冻的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的缓冲溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下测量)。
2.在实验台面上的保鲜膜上铺开这些脑，并使其解冻10-15分钟。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各个50毫升的圆底离心管中放入两个脑，并加入25毫升的缓冲溶液。使用装备PT-10吸头的Polytron(取自Brinkmann Instruments，Westbury，New York)，以设定6处理30秒而使其破裂。
4.将管内的内容物体积加至45毫升，并以1000×g(3000rpm，SS-34转头)离心该颗粒物质10分钟，以除去细胞核及未破裂的细胞。
5.丢弃沉淀物，再以50,000×g(20,000rpm，SS-34转头)离心该上层清液10分钟。
6.将这些高速沉淀物重新悬浮在与原始相同体积的Tris缓冲溶液(4毫升)中，收集所有管中的内容物，并取样进行BCA蛋白分析。将此物质分为小份，每一圆底管中45毫升，并再次离心该重悬浮液。蛋白的产率约为20毫克/脑，因此各管中约有40毫克的蛋白。
7.将沉淀物冷冻于-80℃。
II. H 1 组胺受体结合分析：
材料：96孔深孔聚丙烯盘，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont HEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，顺丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作为标准物，以冷冻10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式贮存。
1.通过涡流，或在需要时通过超声处理，将用于分析的FDCL和对比化合物分别溶解为1毫克/毫升DMSO。在室温下，用50mM Tris-HCl(pH7.5)制备第一稀释液(100倍稀释)。用1％DMSO/50mM Tris-HCl(pH7.5)制备三或四种后续的十倍系列稀释液。在分析设定的过程中，将药物溶液及分析盘保持在室温下。
2.用四或五种浓度分析试验化合物：1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。将20微升的药物溶液移液至各三个孔中。以10-9至10-6M的浓度分析顺丁烯二酸氯屈米标准物，将20微升的各适当溶液移液至各三个孔中。以至少四次重复试验测定总体及非特异性(10-6M顺丁烯二酸氯屈米)结合。对于总体结合，移液20微升的缓冲溶液，而对于非特异性结合，将20微升的10-5M顺丁烯二酸氯屈米移液至各孔中。
3.用冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)将[3H]嘧啶胺稀释约2000倍(至20-25nM的作用浓度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解冻冷冻的组织沉淀物，通过在Polytron上的简单破坏而重悬浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，浓度1.7-2毫克/毫升，再放在冰上。
5.将20微升的稀释[3H]嘧啶胺加入各孔中。
6.将150微升的组织悬浮液加入各孔中。
7.盖上该盘的上部，并将其置于25℃的震荡水浴中(约60次震荡/分钟)30分钟。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporation，Orange，Connecticut)上，通过预浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B滤垫(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，对样本进行过滤。用冰冻的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗涤各样本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波炉中，在纸巾上干燥3-4分钟。用MELTILEX牌的蜡闪烁体(得自Wallac Corporation)浸渍该过滤器，并在Betaplate闪烁计数器(得自Wallac Corporation)上进行计数。
9.用总体结合及非特异性结合间的差异测定特异性结合。在抑制剂或标准物存在下的抑制百分比使用下式确定：
[1-(样本结合-非特异性结合)/特异性结合]×100。
对于在1微克/毫升的浓度下可抑制大于50％的化合物，从接近的浓度用内插法获得IC50值。使用化合物的分子量，将该值转换成为nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)计算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between the inhibitoryconstant (Ki) and the concentration of inhibitor which causes50 per cent inhibition (IC50) of an enzymatic reaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。较低的Ki值表示较高的结合亲和力。
H 3 -受体结合分析的一般流程
此实验中H3受体的来源是豚鼠的脑。这些动物的体重为400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)对脑组织进行均化。均匀化的缓冲溶液中组织的最终浓度为10％w/v。以1,000×g离心该匀浆物10分钟，以除去组织和残渣的团块。再以50,000×g离心所得的上层清液20分钟以沉淀膜，然后再在匀浆缓冲溶液中洗涤三次(各以50,000×g处理20分钟)。冷冻这些膜，并贮存在-70℃下直到需要使用时。
将所有待测化合物溶于DMSO中，然后稀释到结合缓冲溶液中(50mM Tris，pH7.5)，使最终浓度为2微克/毫升0.1％DMSO。接着，将膜(400微克蛋白)加入反应管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基组胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基组胺(80Ci/mmol)以开始反应，并在30℃培养下继续30分钟。通过过滤使结合的配体与未结合的配体分离，并用液体闪烁光谱定量分析结合在膜上的放射性配体量。所有的培养都重复两次，且标准误差总是小于10％。对可抑制超过放射性配体与受体特异性结合的70％的化合物进行系列稀释以测定Ki值(nM)。在 表1中给出所述化合物的HCl盐的结果。
                          表1
Figure A0181597000411
从这些试验结果及”发明背景”一节中所述有关这些化合物的背景知识，本领域技术人员可以清楚的是，本发明的化合物具有治疗发炎、过敏、胃肠道疾病、心血管疾病、中枢神经系统障碍、以及前述类似疾病的用途。

Claims (20)

1.一种化合物，包括其对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物具有式I所示的通式结构：
Figure A018159700002C1
                     式I其中：
G选自-(CH2)v-NR3-、-(CH2)v-O-、-(CH2)v-S(O)z-、-(CH2)v-NR3-C(NR4)-NR3-、-(CH2)v-O-C(O)NR3-、-(CH2)v-NR3C(O)NR3-、-(CH2)v-NR3C(O)O-、-(CH2)v-NR3C(O)-、-(CH2)vC(O)NR3；
M是由1-6个碳原子组成的支链或非支链烷基，或由2-6个碳原子组成的支链或非支链烯基；
X和Y独立地选自N、CH、或N-氧化物；
R1和R2可各有1-4个，且其独立选自H、卤素、低级烷基、低级烷氧基、多卤代低级烷氧基、OH、CF3、NH2、NHC(O)烷基、CN或NO2；
R3独立地选自H、低级烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的苄基、或具有下式的基团；
R4选自H、CN、CO2R5；
R5选自低级烷基和取代或未取代的苄基；
R6选自H或低级烷基；
q为2-5；
v为0-6；且
z是0、1或2。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2独立选自H、卤素、羟基、或低级烷氧基。
3.根据权利要求2的化合物，其中R6是H。
4.根据权利要求1的化合物，其中X是N且Y是CH。
5.根据权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)v-NR3-，其中v和R3是所定义的。
6.根据权利要求1的化合物，其中M是含有1-6个碳原子的烷基。
7.根据权利要求3的化合物，其中G是-(CH2)v-NR3，且M是含有1-6个碳原子的烷基，其中R3和v是所定义。
8.根据权利要求1的化合物，其中X是N，Y是CH，R1是H，R2是Cl，且R6是H。
9.根据权利要求1的化合物，其中G是-(CH2)v-NR3-，M是含有1-6个碳原子的烷基，R1是H，R2是Cl，且R6是H，其中R3和v是所定义的。
10.根据权利要求9的化合物，其中R3是H或
Figure A018159700003C1
11.根据权利要求10的化合物，其中V是0。
12.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1的化合物。
13.一种用于治疗发炎、过敏、过敏性鼻炎、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应和肥胖的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的根据权利要求1的化合物。
14.根据权利要求10的药物组合物，其还包含可药用载体。
15.一种治疗发炎、过敏、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应和肥胖的方法，所述方法包括给需要这种治疗的哺乳动物患者服用包含治疗有效量的权利要求1的化合物的药物组合物。
16.权利要求1的化合物在制备用于治疗发炎、过敏、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应和肥胖的药物组合物中的用途。
17.一种制备用于治疗发炎、过敏、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应和肥胖的药物组合物的方法，所述方法包括使权利要求1的化合物和可药用载体紧密接触。
18.一种具有H3拮抗剂活性的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物选自具有下列结构的化合物：
Figure A018159700004C1
19.一种具有H1和H3两者拮抗剂活性的化合物，包括该化合物的对映异构体、立体异构体和互变异构体，或该化合物的可药用盐或溶剂化物，该化合物选自具有下列结构的化合物：
20.一种用于治疗发炎、过敏、充血、胃肠道疾病、心血管疾病、或中枢神经系统障碍、以及过敏诱发性气道反应和肥胖的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的根据权利要求18或根据权利要求19的化合物，以及可药用载体。
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