CN1182425A - 苯并咪唑化合物及其用作gabaa受体复合物调节器的用途 - Google Patents

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Abstract

本专利申请公开了式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物,其中R3是(Ⅱ),其中A,B和D分别是CH,或A,B和D中的一个或两个是N而其它的是CH;R11是苯基,苯并咪唑基,或单环杂芳基,它们可被选自烷基,烷氧基,卤素,CF3,氨基,硝基,氰基,酰氨基,酰基,苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次;且R6和R7之一是氢且另一个是－CR′=NOR″其中R′和R″各自独立地为卤素,烷基,链烯基,炔基或苯基。此化合物用于治疗各种中枢神经系统疾病如癫痫,和其它惊厥疾病,焦虑,睡眠障碍和记忆障碍。

Description

苯并咪唑化合物及其用作GABAA受体复合物调节器的用途
本发明涉及新的苯并咪唑化合物，含有这类化合物的药物组合物，使用它们治疗疾病的方法，和制备这些苯并咪唑化合物的方法。这些新化合物可用于治疗中枢神经系统疾病和障碍，它们是对GABAA受体复合物调节的应答，例如：焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，和癫痫或其它惊厥的疾病。
发明的背景
作为γ-氨基丁酸(GABA)的受体，在哺乳动物大脑中GABAA受体是最丰富的抑制受体。GABAA受体结构上是大分子异五聚装配物(macromolecular heteropentameric assemblies)(α，β，和γ/δ蛋白亚基的结合)。现代分子生物学技术描述了许多这类GABAA受体的亚型。每个GABAA受体复合物含有一个氯离子通道控制通过神经元膜的氯离子流量，和多个小调节分子如苯并二氮杂鎓，，巴比妥酸盐类，和特定的甾体化合物的识别位点。当GABA与受体作用时，离子通道打开，氯化物流入增加，膜被超极化，细胞对兴奋刺激的应答减少。这个GABA引导的离子流可被不同的试剂调节，包括与苯并二氮杂鎓受体或识别位点相互作用的试剂。
与GABAA受体复合物上的调节位点键合或相互作用的试剂，例如，苯并二氮杂鎓受体，既可以增加对GABA作用的影响，即，对受体的正调节作用(激动剂，部分激动剂)，也可以减弱对GABA作用的影响，即对受体的负调节作用(反向激动剂，部分反向激动剂)，或它可通过竞争封锁阻断激动和反向激动作用(拮抗物或无原有活性配体)。
激动剂一般产生使肌肉松弛，催眠的，镇静的，缓解焦虑的(anxiolytic)，和/或抗惊厥的作用，而反向激动剂则产生致惊厥(proconvulsant)，抗麻醉的(anti-inebriant)，和致焦虑(anxiogenic)作用。部分激动剂的特征在于化合物具有缓解焦虑的作用但没有或具有较轻的肌肉松弛，催眠和镇静作用，而部分反向激动剂被认为可用作识别增强剂。
在过去三十年，已经合成了大量属于不同系列的具有苯并二氮杂鎓受体亲和力的化合物。但是，尽管苯并二氮杂鎓受体位点仍被认为是干扰中枢神经系统CNS治疗各种障碍和疾病的非常有吸引力的生物学的位点，然而几乎所有以前合成的作用于此位点的化合物都在临床研究阶段失败了，因为其具有不能接受的副作用。
本发明提供了一种新的苯并咪唑化合物，它可与GABAA受体复合物的苯并二氮杂鎓受体相互作用。本发明的化合物是有价值的GABAA受体复合物调节剂。
发明目的
本发明的目的是提供新的苯并咪唑化合物及其药学上可接受的酸加成盐，它们可用于治疗中枢神经系统的障碍，疾病或病痛，这些疾病是对GABAA受体复合物调节的应答，特别是对GABAA受体复合物正调节的应答。
本发明的另一目的是提供用于上述目的含有此新的苯并咪唑化合物的药物组合物。本发明的再一个目的是提供使用新的苯并咪唑化合物的新的治疗方法。
本发明的还有一个目的是提供制备新的药物组合物的方法。
本发明的其它目的通过下面的详细描述将更加清楚，且这些对本领域技术人员来说是显而易见的。
发明概述
本发明特别包括下列，单独或其组合：具有下式的化合物：
Figure A9619342100071
或其药学上可接受的盐或其氧化物其中
R3是
Figure A9619342100072
其中
A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；
R11是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰氨基，酰基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且
R6和R7之一是氢且另一个是-CR′＝NOR″其中R′和R″独立地为氢、烷基、链烯基、炔基或苯基；上述化合物，它是1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-甲酰基-苯并咪唑O-甲基肟，5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑肟，5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟，5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或5-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟，或其药物上可接收的盐或其氧化物。
含有有效剂量的上述任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂的的药物组合物；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗活的动物，包括人的障碍或疾病，这些疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物正调节的应答；
使用上述任一化合物制备药物用于治疗选自焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它任何惊厥性的疾病等的障碍或疾病；
治疗活动物包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统的GABAA受体复合物调节的应答，包括使用治疗有效量的上述任一化合物对有病的活的动物，包括人给药。
上述方法中，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答；
上述方法中，治疗的是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性的疾病；和
上述方法中，其中活性组分以其药物组合物的形式给药，其中含有药学上可接受的载体或稀释剂。
卤素是氟，氯。溴或碘。
烷基指直链或支链1-8碳原子的烷基或3-7碳原子的环烷基，包括但并不限制于，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，叔丁基，戊基，己基，环丙基环丁基，环戊基，环己基；优选甲基，乙基，丙基，异丙基和叔丁基。
链烯基指有2-6个碳原子含一个双键的直链或支链，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基和3-丁烯基。
炔基指有2-6个碳原子含一个三键的直链或支链，包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。
烷氧基指-O-烷基，其中烷基定义如上。
酰基指-(C＝O)-H或-(C＝O)-烷基，其中烷基定义如上。
酰基氨基是指酰基-NH-，其中酰基定义如上。
氨基是指-NH2，或-NH-烷基或-N-(烷基)2，其中烷基定义如上。
单环杂芳基是指5-或6-员杂环单环基。这类单环杂芳基包括，例如，噁唑-2-基，噁唑-4-基，噁唑-5-基，异噁唑-3-基，异噁唑-4基，异噁唑-5-基，噻唑-2-基，噻唑-4-基，噻唑-5-基，异噻唑-3-基，异噻唑-4-基，异噻唑-5-基，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，1，2，5-噁二唑-3-基，1，2，5-噁二唑-4-基，1，2，5-噻二唑-3-基，1，2，5-噻二唑-4-基，1-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，1-吡咯基，2-吡咯基，3-吡咯基，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-哒嗪基，4-哒嗪基，2-吡嗪基，1-吡唑基，3-吡唑基，和4-吡唑基。
药学上可接受的加成盐的例子包括无机和有机酸加成盐，例如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，硫酸盐，柠檬酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，富马酸盐，扁桃酸盐，苯甲酸盐，抗坏血酸盐，桂皮酸盐，苯磺酸盐，甲磺酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，谷氨酸盐，乙醇酸盐，对甲苯磺酸盐，甲酸盐，丙二酸盐，萘-2-磺酸盐，水杨酸盐和乙酸盐。
其它的酸如草酸，虽然其本身不是药学上可接受的，但它可用于制备成盐用作制备本发明化合物或其药学上可接受的酸加成盐的中间体。这些盐可按照本领域已知的方法制备。
另外，本发明化合物可以非溶剂化物或与药学上可接受的溶剂如水，乙醇等一起以溶剂化物的形式存在。一般地，对于本发明的目的溶剂化的形式被认为与非溶剂化物的形式相同。
本发明的一些化合物以(+)和(-)以及外消旋的形式存在。可用已知方法将外消旋形式拆分为旋光对映体，例如，使用光活性酸分离其非对映体盐，以及使用碱处理释放出光活性胺化合物。另一拆分外消旋体为旋光对映体的方法是使用光活性基质的色谱。本发明的外消旋化合物可被拆分为其旋光对映体，例如，通过分步结晶d-或1-(酒石酸盐，扁桃酸盐，或樟脑磺酸盐)盐。本发明化合物也可被拆分形成非对映异构体酰胺，通过本发明化合物与光活性的活化的羧酸反应，这些羧酸衍生自(+)或(-)苯基丙氨酸，(+)或(-)苯基甘氨酸，(+)或(-)樟脑酸，或通过使本发明化合物与光活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构体的氨基甲酸酯。
可使用的拆分光学异构体的其它方法对本领域的普通技术人员是已知的。这些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“对映体，消旋体，和拆分”，John Wiley和Sons，纽约(1981)中讨论的方法。
此外，当本发明化合物是肟类时，根据在-C＝N-双键周围取代基的布置，这些化合物可以两种形式Z-和E-形式存在。本发明包括Z-和E-形式两种类型化合物及其混合物。
本发明的化合物可通过许多方法制备。
本发明的化合物及其药学上可接受的衍生物可通过本领域中任何已知的用于制备结构类似的化合物的方法制备，且其制备方法如下面实施例所述。
图1a、1b、2-4描述了制备本发明化合物其中R6是肟基且R7是氢的方法。本发明化合物中R7是肟基且R6是氢的化合物可用类似的方法合成。
本专利申请中描述的方法所使用的起始物是已知的或可用已知方法从商业可得的化学物质制备的。
这里描述的反应产物可使用常规方法如萃取，结晶，蒸馏，色谱等方法分离。
生物学
4-氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质并在整个中枢和外周神经系统都发挥作用。现在已知两种类型的GABA受体，GABAA和GABAB受体。近代分子生物学证明GABAA受体可再继续分为多个亚受体(subreceptor)，这与使用特定的苯并二氮杂鎓受体配体观察到的选择性和或部分药理效果一致，而与使用标准的苯并二氮杂鎓受体配体如安定观察到的无选择性相反。GABA受体的活化导致膜电位的改变(超极化)。GABAA受体联合氯化物流入量通过它结合和调节氯化物通道，而GABAB受体间接活化改变钾和钙通道以及修饰第二信使产生。GABAA识别位点可被例如GABA，蝇蕈醇，和异四氢烟酸活化，但不能被GABAB激动剂例如巴氯芬活化。在苯并二氮杂鎓受体位点调节GABAA识别位点可选择性用3H-氟硝安定标记。通过估计试验化合物代替3H-氟硝安定的能力测定不同潜在配体对苯并二氮杂鎓受体位点的亲和力。
                              方法组织制备：除非另外指明，制备在0-4℃进行。使用Ultra-Turrax匀化器将雄性Wistar鼠(150-200g)的大脑皮质在20ml Tris-HCl(30mM，pH7.4)中匀化5-10秒。将悬浮液在27,000×g离心15分钟并将小丸用缓冲液洗涤3次(27,000×g离心10分钟)。洗涤后的小丸在20ml缓冲液中匀化并在水浴(37℃)孵化30分钟以除去内原的GABA，然后在27,000×g离心10分钟。将小丸在缓冲液中匀化并在27,000×g离心10分钟。最后将小丸再悬浮于30ml缓冲液并将制备液在-20℃冷冻保存。测定：将膜制备液解冻并在2℃ 27,000×g离心10分钟。将小丸用20ml50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1使用Ultra-Turrax匀化器洗涤两次，并在27,000×g离心10分钟。将此小丸再悬浮于50mM Tris-柠檬酸盐，pH7.1(500ml缓冲液/g原组织)，然后进行结合分析。将等分的0.5ml组织加入25μl试验溶液和25μl3H-FNM(最终浓度1nM)，混合并在2℃保温40分钟。使用氯硝西泮(1μM，最终浓度)测定非特异性结合。保温后，向样品中加入5ml冰冷却的缓冲液并直接在抽吸条件下倒在Whatman GF/C玻璃纤维滤器上，并立即用5ml冰冷却的缓冲液洗涤。使用常规液体闪烁计数测定过滤器上的放射性。特异性结合是总结合数减去非特异性结合数。
试验值计为IC50(试验物质抑制50％的3H-FNM特异性结合的浓度(nM))。
选择本发明化合物进行试验的试验结果列于下表：
                                  表试验化合物                                         IC50(nM)1-(3-(3-呋喃基)苯基-5-甲基-苯并咪唑O-甲基肟        1.55-乙酰基-1(3-(3-吡啶基)-苯基)-苯并咪唑O-乙基肟     1.45-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑O-甲基肟    0.65-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)-苯基)-苯并咪唑O-乙基肟    1.25-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)-苯基)-苯并咪唑O-甲基肟    1.7
药物组合物
为了用于治疗，本发明化合物虽然可以其粗化合物的形式给药，但优选使用本发明化合物为活性组分的药物组合物形式给药。
本发明进一步提供药物组合物，它含有本发明化合物或其药学上可接受的盐或衍生物与一种或多种药学上可接受的载体和，任意地，其它治疗和/或预防组分。载体必须是“可接受”的，在某种意义上说是要与组合物的其它组分相容并对其受者无害。
药物组合物包括那些适用于口服，直肠，鼻，局部(包括颊和舌下)，阴道或胃肠外(包括肌内，皮下和静脉)给药的形式或适用于吸入或吹入给药。
本发明的化合物，与常规助剂，载体，或稀释剂一起制成药物组合物和单元计量形式，且这些形式可以固体，如片剂，或填充胶囊，或液体如溶液，悬浮液，乳液，酏剂，或充填相同物质的胶囊用于口服，以栓剂用于直肠给药；或以无菌可注射溶液用于胃肠外给药(包括皮下)。这些药物组合物和单元剂量形式可含有常规量的常规组分，有或无附加的活性化合物或物质，且这些单元剂量可含有合适的与要使用的日剂量范围相同的有效量的活性组分。组合物含有一(1)毫克活性组分或更宽，0.01到一百(100)毫克/每片，是合适的代表性的单元剂量形式。
本发明化合物可以较大变化的口服或胃肠外剂量形式给药。这对于本领域的技术人员来说是显而易见的，下列剂量形式含有活性组分，既可以是本发明化合物，也可以是本发明化合物药学上可接受的盐。
为了从本发明化合物制备药物组合物，药学上可接受的载体既可以是固体也可以是液体。固体形式的制剂包括粉剂，片剂，丸剂，胶囊，扁胶囊，栓剂，和可分散颗粒。
固体载体可以是一种或多种物质，也可同时用作稀释剂，矫味剂，增溶剂，润滑剂，悬浮剂，粘合剂，防腐剂，片崩解剂，或外封材料。
在粉剂中，载体是被细分的固体与细分的活化组分组成混合物。
在片剂中，活性组分与具有粘性的载体以合适的比例混合并压成所需的形状和大小。
粉剂和片剂优选含有1-70％活性化合物。合适的载体是碳酸镁，硬脂酸镁，滑石，糖，乳糖，果胶，糊精，淀粉，明胶，西黄蓍胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，低熔点蜡，可可脂等。“制剂”是指包括活性组分与外封材料作为载体形成胶囊，其中活性组分，有或无载体，被载体包围，这样使它们成为一体。类似地，可制成扁胶囊和锭剂。片剂，粉剂，胶囊，丸剂，扁胶囊，和锭剂可作为合适的固体形式用于口服。
为了制备栓剂，先将低熔点蜡，如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，再将活性组分通过搅拌均匀分散在其中。然后将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模子，使其冷却，并固化。
适用于阴道给药的组合物可采用阴道栓，塞子，乳膏，凝胶，糊剂，泡沫或喷雾剂的形式，含有除了活性组分之外，如载体对本领域的技术人员是已知的。
液体形式的制剂包括溶液，悬浮液，和乳液，例如，水或水丙二醇溶液。例如，胃肠外注射液体制剂可制成在含水丙二醇中的溶液。
本发明化合物可制成胃肠外给药形式(例如，注射，例如大丸剂(bolus)注射或连续注入)且可制成单位剂量形式存在于安瓿，预填充注射器(pre-filled syringes)，以小体积注入或附加防腐剂放在多剂量容器中。组合物可采用悬浮液，溶液，或乳液在油基中或含水赋形剂中，也可含有成形剂(formulatory agent)如悬浮，稳定和/或分散剂。另外，活性组分可制成粉末形式，通过无菌分离无菌固体或从溶液冷冻干燥获得，在使用前与合适的赋形剂，例如，无菌，无热原的水结合。
适用于口服的含水溶液可通过溶解活性组分于水中并且，如果需要加入合适的着色剂，矫味剂，稳定剂和增稠剂制得。
适用于口服的含水悬浮液可通过在含有粘性物质如天然或合成的胶，树脂，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠，和其它已知的悬浮剂的水中分散细分的活性组分制备。
还包括在使用前需要转换成液体制剂用于口服的固体制剂。这类液体形式包括溶液，悬浮液，和乳液。这些制剂除了活性组分外可含有，着色剂，矫味剂，稳定剂，缓冲液，人工或天然甜味剂，分散剂，增稠剂，增溶剂等。
为了表皮局部给药，本发明化合物可制成软膏，乳膏或洗剂，或透皮贴剂(transdermal patch)。软膏和乳膏可以，例如，与水或油基一起并加入合适的增稠剂和/或凝胶剂制备。软膏与水或油基一起，且一般还含有一种或多种乳化剂，稳定剂，分散剂，悬浮剂，增稠剂，或着色剂制成。
适用于在口中局部给药的形式包括糖锭剂，含有活性组分在有味的基质中，一般为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶；软锭剂含有活性组分在惰性基质中如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶；而漱口水含有活性组分在合适的液体载体中。
溶液或悬浮液可按照常规方法直接用于鼻腔，例如，滴管，吸管或喷雾。制剂可提供单或多剂量形式。在后一种情况下，可通过滴管或吸管对患者使用合适的，预定体积的溶液或悬浮液给药。在喷雾时，可通过计量喷雾泵达到目的。
通过呼吸道给药可使用气雾剂形式，其中活性组分被合适的推进燃料(propellant)如氯氟碳(CFC)，例如二氯二氟甲烷，三氯氟甲烷，或二氯四氟乙烷，二氧化碳或其它合适的气体压力封装。气雾剂一般含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可被计量阀控制。
另外，活性组分可制成干粉形式，例如，本发明化合物与合适的粉末基质如乳糖，淀粉，淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)形成的粉末混合物。一般粉末载体在鼻腔中形成胶。粉末组合物可制成单位剂量形式，例如以胶囊或例如明胶或疱填充药筒的形式，使粉末可通过吸入器的方式给药。
在通过呼吸道给药的制剂中，包括鼻内制剂，化合物一般具有小颗粒体积例如5微米左右。这种小颗粒大小可通过本领域已知的方法获得，如微粉化。
如果需要，也可使用活性组分的缓释制剂。
药物制剂优选制成单位剂量形式。在这种形式中，制剂可再分为含有合适量活性组分的单元剂量。单元剂量可制成包装的制剂，包装中含有单个量的制剂，如包装的片剂，胶囊，和在小瓶或安瓿中的粉末。而且，单元剂量本身也可制成胶囊，片剂，扁胶囊，或锭剂，或以合适的数量制成包装形式。
用于口服给药的片剂或胶囊以及用于静脉给药的液体是优选的组合物。
治疗方法
本发明化合物特别适用于治疗活生物体由于GABAA受体的苯并二氮杂鎓键合位点的亲和力引起的障碍或疾病。这些性质使本发明化合物在治疗惊厥，焦虑，睡眠障碍，记忆障碍以及对GABAA受体调节敏感的疾病特别有效。因此，可通过使用本发明化合物对需要的患者，包括人，减轻或消除与GABAA受体有关的障碍或疾病。这些疾病特别包括惊厥，焦虑，睡眠障碍和记忆障碍。
每日合适的剂量范围为0.01-100毫克，优选0.1-50毫克，更优选0.1-30毫克，根据特定的给药形式，给药途径，给药部位，患者的情况和患者的体重，以及主治医师或主治兽医的优选情况和经验而变化。
下列实施例将进一步说明本发明；但它们并不用于限制本发明。下列实施例制备的本发明化合物列于的表1中。实施例1
4-氟-3-硝基苯乙酮(1g)：将浓硫酸(200ml)冷却到5℃。将4-氟苯乙酮(20ml，0.16mol)加入保持温度低于10℃。将混合物冷却到0-5℃并历时2小时分批加入硝酸钾(25g，0.25mol)，保持温度在该范围。加毕后将混合物冷搅拌2小时。将混合物倒入冰(600g)中并滤出粗产品。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶9)的混合物作洗脱剂得纯1g(18.2g，60％)。Mp48-49℃。
4-氨基-3-硝苯乙酮(1h)：在环境温度下将4-氨基苯乙酮(25g，184mmol)在250ml乙酐中的悬浮液搅拌30分钟。将混合物冷却到0℃并滴加浓硝酸(18ml)，保持温度在-5～5℃。加毕后，将混合物温热到室温并在环境温度下连续搅拌过夜。将混合物倒入冰水(700ml)中，滤出产品：N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙酰胺，用水充分洗涤并干燥。产量：26.5g(65％)。将该产品加到水(500ml)和浓硫酸(100ml)的热混合物中，将所得的混合物搅拌15分钟。在用水稀释后1h从冷却的混合物沉淀。滤出产品。用水洗涤并干燥。产率：91％。Mp121-123℃。
实施例2
3-(3-吡啶基)苯胺(2a)：在氮气流下将二乙基3-吡啶基硼烷(16.3g，0.11mol)、3-溴苯胺(12.2ml，0.11mol)、碳酸钾(45.9g，0.33mol)和四(三苯基膦)钯(O)(80mg)的混合物在水(40ml)和二甲氧基乙烷(80ml)的混合物加热至80℃过夜。冷却后，用水和乙酸乙酯稀释混合物并用槽纹滤纸过滤。分离各层，水相用乙酸乙酯萃取一次。合并后的有机相在硫酸钠上干燥并减压浓缩。残留物溶于乙醇中。加入水并将混合物蒸发至干。在用冰冷水研制后剩余物结晶。收集晶体、干燥并用石油醚洗涤得纯2a(16.3g，87％)，Mp75-76℃。
3-(5-嘧啶基)苯胺(2b)：将5-溴嘧啶(15g，94.3mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(19.3g，104mmol)、碳酸氢钠(39.6g，472mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(1g)在水(75ml)和二甲氧基乙烷(150ml)的混合物中的悬浮液在氮气流下加热到80℃过夜。冷却后，将混合物倾入冰水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥得2b(15g，93％)，Mp164-165℃。
3-(1-咪唑基)苯胺(2d)：将1-碘-3-硝基苯(90g，0.36mol)，咪唑(54g，0.79mol)，碳酸钾(54g，0.39mol)和研细的铜粉(1g)的混合物加热至200℃。将熔化物在氮气范围下搅拌2小时。反应过程中的水蒸气被置于反应容器和冷凝器之间的分子筛捕获。反应完成后，将混合物冷却至100℃并加入水。使反应混合物冷却至室温，滤出粗产物并干燥。用甲苯(200-250ml)重结晶，得到纯的3-(1-咪唑基)硝基苯(54.2g，79％)。Mp.101-102℃。
向3-(1-咪唑基)硝基苯(51.6g，0.27mol)在乙酸(500ml)中溶液加入钯催化剂(5g，5％钯在活性炭上)并将混合物在氢气压下(P开始：4bar)氢化直到氢气吸收停止。将混合物经硅藻土过滤，将滤液蒸发至干，得到2d为淡棕色油。产量：40.4g(93％)。
N-乙酰基3-(1-咪唑基)苯胺(2e)：在室温将2d(5.88g，37mmol)在乙酸酐中搅拌1小时。将混合物倒入冰水中并加入氢氧化钠水溶液(12M)碱化。滤出产物，用水洗涤并干燥，得到2e(6.34g，85％)。Mp181-183℃。
3-(2-吡啶基)苯胺(2f)：向2-(3-硝基苯基)吡啶(按照J.Chem.Soc.1958 p.1795的方法制备的)(12.7g，63.5mmol)在无水乙醇中的溶液加入钯催化剂(1.3g，5％Pd在活性炭上)并将混合物在室温氢气压下氢化直至氢气吸收停止。将混合物提供硅藻土过滤，并减压浓缩滤液。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(9∶1)的混合物作为洗脱剂，得到2f(9.5g，88％)，为淡棕色油。
3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯胺(21)：将2-(乙酰氨基)-5-溴嘧啶(5.4g，25mmol)，3-氨基苯基硼酸半硫酸酯(5.58g，30mmol)，碳酸钾(10.4g，75mmol)，1，3-丙二醇(9ml，0.13mol)和四(三苯基膦)钯(O)(0.5g)在水(25ml)和二甲氧乙烷(50ml)的混合物中的混合物在氮气流下加热至80℃过夜。冷却后将其倒入冰水中。滤出产物(在反应过程中去乙酰化)，用水洗涤并干燥得到21(4.1g，90％)。Mp.171-172℃。
实施例3
4-(3-溴苯基)氨基-3-硝基苯甲酸异丙基酯(24)：将4-氯-3-硝基苯甲酸异丙基酯(25.88g，0.11mol)、3-溴苯胺(17.36ml，0.16mol)和碳酸钾(14.63g，0.11mol)在N-甲基-2-吡咯烷酮(25ml)中的混合物加热到150℃3天。冷却后，将混合物倒入稀盐酸(300ml，1M)中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥(37.4g)。粗产品用热的2-丙醇洗涤得纯24(26.25g，65％)。Mp162-165℃。
实施例4
3-氨基-4-(3-溴苯基)氨基苯甲酸异丙酯(25)：将实施例3的24(3.79g，10mmol)悬浮在乙醇(30ml)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。加入湿的阮内镍(0.5g)，将混合物氢化直到停止吸收氢气。将混合物经硅藻土过滤，减压除去溶剂得理论量的25。Mp82-85℃。
从34(实施例16)类似地制备5-乙酰基-2-((3-溴苯基)氨基)苯胺与5-乙酰基-2-((3-碘苯基)氨基)苯胺(35)的混合物。产品作为油状物分离。
实施例5
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑(32a)：将实施例13的31a(7g，23.1mmol)的甲酸(20ml)溶液在环境温度下搅拌过夜。将混合物倒入水(750ml)中并用浓氨水使其碱化。滤出沉淀、用水洗涤并干燥。粗产物溶在回流的乙醇中。加入水直到开始沉淀。将混合物冷却。滤出产品并干燥得4.3(60％)，Mp 200-202℃。
从25(实施例4)类似地制备1-(3-溴苯基)-5-(异-丙基羧基)苯并咪唑(26)。产率：85％。Mp102.-104℃。
从35(实施例4)类似地制备5-乙酰基-1-(3-碘苯基)苯并咪唑与5-乙酰基-(3-嗅苯基)苯并咪唑(36)的混合物。产率～91％(按34的2步计)。
从31b(实施例13)类似地制备5-乙酰基-1-(3-(5-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(32b)。产率：71％。Mp253-254℃。
从31c(实施例13)类似地制备5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶基)苯基)苯并咪唑(32c)。产率：91％。Mp158-159℃。
从31d(实施例13)类似地制备5-乙酰基-1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)苯并咪唑(32d)。产率：84％，Mp275-278℃。
实施例6
1-(3-溴苯基)-5-(羟甲基)苯并咪唑(27)：将实施例5的26(18g，50.18mmol)的无水乙醚(300ml)的搅拌悬浮液保持在氮氛和室温下。分批加入LiAlH4(1.9g，50mmol)并将混合物搅拌过夜。将混合物倒入冰-水和乙酸乙酯的混合物中。用硅藻土过滤所得的乳化液并进行相分离。水相用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用水洗涤、经硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化；依次用乙酸乙酯和乙酸乙酯与甲醇(9∶1)的混合物作洗脱剂。得7.96g(51％)的27，Mp107-109℃。
实施例7
1-(3-溴苯基)-5-甲酰基苯并咪唑(28)：将实施例6的27(3.9g，12.9mmol)和苯亚硒酸(3.04g，16.1mmol)在甲苯中的混合物在70℃下搅拌过夜。经冷却沉淀产品。滤出沉淀，用石油醚洗涤并干燥。依次用碳酸钠水溶液和水洗涤得纯28。产量：2.99g(77％)，Mp179-181℃。
实施例8
1-(3-溴苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29a)：向实施例7的28(2.95g，9.8mmol)的无水乙醇(100ml)的悬浮液中加入甲氧基胺盐酸盐(1.23g，14.7mmol)并将混合物加热到70℃。历时20分钟分批加入碳酸氢钠(1.23g，14.7mmol)。加毕后再在70℃下搅拌混合物2小时。冷却后减压除去溶剂。将水加到剩余物中，滤出产品，用水洗涤并干燥，得2.77g(86％)，Mp119-120℃。
实施例9
1-(3-(2-噻吩基)苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29d)：将实施例8的29a(0.7g，2.1mmol)，2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(1.59g，4.3mmol)和三(三苯基膦)氯化钯(50mg)在DMF(5ml)的混合物加热到80℃过夜。用4倍体积的水稀释冷却后的反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物并减压浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物作洗脱剂。产量0.56g(80％)，Mp184-185℃。
实施例10
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29c)：将实施例8的1-(3-溴苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29a)(0.7g，2.1mmol)3-呋喃基硼酸(0.26g，2.34mmol)、碳酸氢钠(0.89g，10.6mmol)和四(三苯基膦)钯(O)(50mg)在水(5ml)和二甲氧基乙烷(10ml)混合物中的混合物在氮氛下于80℃搅拌过夜。冷却后加入水并用乙酸乙酯萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取液并减压浓缩。经硅藻土用乙酸乙酯和石油醚(1∶1)的混合物洗脱剩余物。纯馏分蒸发至干。用石油醚研制得白色晶体产物。产量：0.42g(63％)，Mp147-148℃。
实施例11
1-(3-(1-咪唑基)苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29b)：将实施例8的1-(3-溴苯基)-5-甲酰基苯并咪唑O-甲基肟(29a)(0.7g，2.13mmol)，咪唑(0.33g，4.85mmol)，碳酸钾(0.29g，2.13mmol)和催化量的铜-青铜在5mlN-甲基-2-吡咯烷酮中的混合物在氮气流下加热到140℃并保持24小时。冷却后，将混合物倒入水中。加入少量甲醇，用二氯甲烷萃取混合物。用硫酸钠干燥萃取液并减压浓缩。经硅藻土用二氯甲烷和乙醇(10∶1)的混合物洗脱剩余物得纯29b。产量：0.23g(34％)，Mp197-199℃。
从36(实施例5)类似地制备5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑(37)。产率：～26％，Mp205-206℃。
实施例12
4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(3-吡啶基)苯基)苯胺(30a)：将实施例1的1g(5g，27.3mol)和实施例2的2a(4.62g，27.2mmol)在无水N-甲基-2-吡咯烷酮(10ml)中的混合物在40-50℃下搅拌过夜。将所得的固体反应混合物悬浮在冰-水中并加碳酸钠水溶液(1M)使其碱化。滤出产品，用水洗涤，干燥得7.68g 30a(85％)，Mp112-113℃。
从1g(实施例1)和2b(实施例2)类似地制备4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(5-嘧啶基)苯基)苯胺(30b)。产率：65％，Mp131-132℃。
从1g(实施例1)和2f(实施例2)类似地制备4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(2-吡啶基)苯基)苯胺(30c)。产率：87％，Mp195-196℃。
从1g(实施例1)和21(实施例2)类似地制备4-乙酰基-2-硝基-N-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)苯胺(30d)。产率：80％，Mp233-236℃。
实施例13
5-乙酰基-2-(3-(3-吡啶基)苯基氨基)苯胺(31a)：将实施例12的30a(2g，6mmol)悬浮在乙醇(50ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物中并在常压下使用钯(5％在活性炭上)作催化剂氢化。用硅藻土过滤所得溶液，随后蒸发溶剂得油状物。用乙醚和石油醚的混合物研制得1.46g纯31a(80％)。Mp175-176℃。
从30b(实施例12)类似地制备5-乙酰基-2-(3-(5-嘧啶)苯基氨基)苯胺(31b)。粗油状产品无须纯化直接用于下一步(实施例5)。
从30c(实施例12)类似地制备5-乙酰基-2-(3-(2-吡啶基)苯基氨基)苯胺(31c)。产率：92％，Mp145-146℃。
从30d(实施例12)类似地制备5-乙酰基-2-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基氨基)苯胺(31d)。产率：71％，Mp228-230℃。
实施例14
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(33a)：将实施例5的32a(5g，15.97mmol)悬浮在无水乙醇(50ml)中并加热到70℃。加入O-乙基羟胺盐酸盐(2.4g，24.61mmol)并将混合物加热至回流1.5小时。冷却后，蒸发除去溶剂，用氢氧化钠水溶液(50ml，1M)搅拌剩余物。滤出粗产品。用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和乙醇(9∶1)的混合物作洗脱剂得纯33a。产量：3.7g(65％)，Mp105-106℃。
从32a(实施例5)和适当的O-烷基-、O-链烯基-和O-炔基羟胺盐酸盐类似地制下列化合物：
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-丙炔基肟(33b)。产率：49％，Mp138-140℃。
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-烯丙基肟(33c)。产率：73％，Mp87-89℃。
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-异丁基肟(33f)。产率：38％，Mp90-92℃。
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(33g)。产率：59％，Mp145-146℃。
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑肟(33i)。产率：82％，Mp218-220℃。
从适当的O-烷基羟胺盐酸盐和32b，32c和32d(实施例5)分别类似地制备下列化合物：
5-乙酰基-1-(3-(5-嘧啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(33d)。产率：54％，Mp187-188℃。
5-乙酰基-1-(3-(2-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(33e)。产率：53％，Mp107-108℃。
5-乙酰基-1-(3-(2-氨基嘧啶-5-基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(33h)。产率：62％，Mp236-238℃。
从37(实施例11)和O-甲基羟胺盐酸盐和O-乙基羟胺盐酸盐分别类似地制备下列化合物：
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(38a)。产率：67％，Mp230-231℃。
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟(38b)。产率：67％，Mp135-138℃。
实施例15
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-异丙基肟(33j)：将33i(实施例14)(0.4g，1.22mmol)在无水DMF(5ml)的悬浮液中加入氢化钠(50mg 60％矿物油分散液)。将混合物在30-40℃搅拌30分钟。加入2-溴丙烷(0.14ml，1.49mmol)并将混合物在40℃下搅拌过夜。冷却后用4倍体积水稀释混合物并用二氯甲烷萃取。浓缩有机相并经硅藻土用乙酸乙酯洗脱得0.15g 33j(33％)，Mp77-80℃。
实施例16
4-乙酰基-N-(3-溴苯基)-2-硝基苯胺与4-乙酰基-N-(3-碘苯基)-2-硝基苯胺的混合物(34)：将实施例1的4-乙酰基-2-硝基苯胺(1h)(15.0g，86.7mmol)，3-溴-1-碘苯(13.3ml，104mmol)，碳酸钾(12g，87mmol)和催化量的碘化亚铜和铜-青铜的混合物搅拌及氮气流下加热到180℃并保持24小时。将混合物冷却到70℃，焦油状反应饼用热的乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相用硅胶柱色谱纯化，使用乙酸乙酯和石油醚(3∶7)的混合物作洗脱剂得9g产品混合物。
实施例17
2-(三丁基甲锡烷基)噻唑(50)：在氩氛及-78℃下向噻唑(0.71ml，10mmol)的无水THF(20ml)的溶液中滴加1.6M BuLi的己烷(6.9ml，11mmol)的溶液。反应混合物在-78℃下搅拌0.5小时，并滴加入Bu3SnCl(3.1ml，11mmol)。在-78℃下搅拌1小时及室温下搅拌1小时后，浓缩反应混合物，用水(50ml)研制并用乙醚(100ml×13)萃取。萃取液用盐水洗涤、干燥并减压浓缩得无色油状物(50)(3.7g，理论量)。
实施例18
5-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(51)：在氩氛下，向实施例17的(50)(3.6g，9.7mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中加入5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑(52)(1.5g，4.8mmol)和(PPh3)2PdCl2(340mg，0.48mmol)。将反应混合物在80℃下于50ml密封管中搅拌24小时。冷却后，将混合物浓缩，用水(100ml)研制和用CH2Cl2(200ml×3)萃取。萃取液用盐水洗涤、干燥并减压浓缩。用乙醚洗涤剩余物得晶体(51)(1.5g，89％)。
5-乙酰基-1-(3-溴苯基)苯并咪唑(52)制备如下，
4-乙酰基-2-硝基苯胺：将N-(4-乙酰基-2-硝基苯基)乙酰胺(26.5g，11.94mmol)加到水和浓硫酸的混合物(150ml(1∶2))中。15分钟后，将混合物倒入水中。滤出产品、用水洗涤并干燥。
N-(3-溴苯基)-4-乙酰基-2-硝基苯胺：在氮气流及搅拌下，将4-乙酰基-2-硝基苯胺(3.41g，18.94mmol)、1、3-二溴苯(4.6ml，38.06mmol)、碳酸钾(2.62g，19mmol)和催化量的铜-青铜的混合物加热到180℃并保持2天。冷却后，固体反应饼用二氯甲烷和甲醇(9∶1)的混合物萃取。减压浓缩萃取液，经硅胶用石油醚和乙酸乙酯(4∶1)的混合物洗脱剩余物得纯产物。产量：0.67g(10.6％)，Mp142-144℃。
5-乙酰-1-(3-溴苯基)苯并咪唑(52)：将N-(3-溴苯基)-4-乙酰基-2-硝基苯胺(9.0g，26.63mmol)悬浮在99％乙醇(100ml)中。加入阮内镍，并将混合物在常压下氢化20小时。加入氯仿，经硅藻土过滤混合物并在真空中蒸发得8.03g油状物。向该油状物中加入80ml甲酸并将混合物加热到80℃保持1.5小时。真空中除去过量甲酸。在水中搅拌剩余物并用氢氧化钠水溶液碱化。滤出产品，用水洗涤并干燥。
实施例19
5-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(53)：将实施例18的(51)(300mg，0.94mmol)加到乙醇(5ml)、甲氧基胺盐酸盐(300mg，3.5mmol)和三乙胺(0.17ml，1.2mmol)的混合物中，该混合物在60℃下搅拌0.5小时。在冷却后，将混合物倒入5％NaHCO3水溶液(100ml)中，滤出沉淀，用水洗涤并在减压下干燥。用硅胶柱色谱纯化粗产品，使用CH2Cl2和甲醇(100∶1)的混合物作洗脱剂得(53)(270mg，86％)，Mp157-159℃。
实施例20
5-氰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(54)按实施例18所述合成，但使用5-氰基-1-(3-碘苯基)苯并咪唑(2.0g，5.9mmol)代替(52)，(PPh3)2PdCl2(100mg，0.14mmol)和(50)(3.6g，9.7mmol)。反应得5-氰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(1.5g，86％)。
5-氰基-1-(3-碘苯基)苯并咪唑制备描述如下：
N-(3-碘苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺：向4-氯-3-硝基苯腈(1.82g，10mmol)在无水DMF(25ml)溶液中加入三乙胺(1.54ml，11mmol)和3-碘苯胺(1.2ml，10mmol)，将混合物加热到80-100℃过液。冷却后，将混合物倒入4倍体积的冰-水中。滤出沉淀，用水洗涤并干燥。粗产品用热乙醇洗涤得2.1g(58％)标题化合物，Mp211-212℃。
2-氨基-(N-(3-碘苯基)-4-氰基苯胺，向N-(3-碘苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(2.1g，5.75mmol)的甲醇(50ml)悬浮液中加入氯化铵(0.92g，17.25mmol)和硫化钠非水合物(4.14g，17.25mmol)，将混合物加热到回流1.5小时。冷却后，将混合物倒入冰-水(200ml)中，滤出产品，用水洗涤并干燥得1.8g(93％)标题化合物，Mp170-172℃。
5-氰基-1-(3-碘苯基)苯并咪唑：将2-氨基-(N-(3-碘苯基))-4-氰基苯胺(1.8g，5.36mmol)的甲酸(20ml)的悬液加热到80-100℃保持1.5小时。热反应混合物经棉花填塞物过滤到冰-水(100ml)中，滤出沉淀，用水洗涤并干燥。粗产品用二氯甲烷溶解并通过加石油醚沉淀。滤出产品并干燥。得1.38g(75％)标题化合物，Mp177-179℃。
实施例21
5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑(55)：将阮内镍(2.0g)加到(54)(1.5g，4.9mmol)在HCO2H(18ml)和水(6ml)中的溶液中。将混合物在氩氛下于110℃搅拌1小时。冷却后，将混合物过滤。浓缩滤液，在5％NaHCO3水溶液和乙酸乙酯间分配。有机相用盐水洗涤、干燥并在减压下浓缩得(55)(1.3g，87％)。
实施例22
5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑肟(55)：将(55)(700mg，2.29mmol)加到乙醇(25ml)和NH2OH·HCl(600mg，6.9mmol)的混合物中。将混合物在90℃下搅拌1小时。冷却后，将混合物倒入水(100ml)中，滤出沉淀，用水洗涤并在减压下干燥得5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑)苯基)苯并咪唑肟(690mg，94％)。
5-甲酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(56)类似地合成，但使用NH2OMeHCl代替NH2OH HCl，Mp154-160℃。
实施例23
4-(3-硝基苯基)嘧啶(57)：在0℃下将4-苯基嘧啶(10g，64mmol)和浓H2SO4(30ml)的混合物加到浓H2SO4(22ml)和浓HNO3(16ml)的混合物中。所得的混合物在0℃下搅拌2小时，倒入碎冰中，并用CH2Cl2萃取。萃取液用5％NaHCO3水溶液洗涤，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。用异丙醇研制剩余物并滤出沉淀，在减压下干燥得(57)(6.4g，50％)。
实施例24
4-(3-氨基苯基)嘧啶(58)：向(57)(6.3g，31ml)在MeOH(60ml)和THF(30ml)的混合物中的悬浮液中加入5％在活性炭上的钯(300mg)，将混合物在常压下氢化1小时。滤出混合物并在减压下浓缩。剩余物用硅胶柱色谱纯化，使用己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂得(58)(5.1g，96％)。
实施例25
N-(3-(4-嘧啶基)苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(59)：向4-氯-3-硝基苯基腈(5.5g，30mmol)和(58)(5.1g，30mmol)在THF(120ml)中的混合物中加入氢化钠(2.3g，50％矿物油分散液)。在室温下搅拌2天后，将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。减压浓缩萃取液并用乙醚研制剩余物得晶体(59)(9.2g，96％)。
实施例26
N-(3-(4-嘧啶基)苯基)-4-氰基-2-氨基苯胺(60)：按实施例24所述合成，但使用(59)(9.2g，29mmol)代替(57)和600mg催化剂。反应得(60)(8.3g，理论量)。
实施例27
5-氰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(61)：将(60)(3.0g，10mmol)和HCO2H(20ml)的混合物在110℃下搅拌1小时。将混合物在真空中浓缩。剩余物用5％NaHCO3水溶液和CH2Cl2分配。用MgSO4干燥有机相，蒸发除去溶剂。用乙酸乙酯研制剩余物得晶体(61)(2.6g，85％)。
实施例28
5-甲酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(62)：按实施例21所述合成，使用(61)(2.5g，8.4mmol)代替(54)和1.5g阮内Ni。反应得(62)(1.9g，73％)。
实施例295-甲酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑肟(63)：按实施例22所述合成，使用(62)(150mg，0.50mmol)代替(55)和NH2OH·HCl(100mg，1.5mmol)。反应得(63)(120mg，76％)，Mp220-221℃。
5-甲酰基-1-(3-(4-嘧啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(64)：按实施例22所述合成，但使用(62)(200mg，0.66mmol)代替(55)和NH2OMe·HCl(250mg，2.0mmol)。反应得(64)(61mg，28％)，Mp180-182℃。
实施例30
N-(3-(2-嘧啶)苯基)-4-氰基-2-硝基苯胺(65)：按实施例25所述合成，使用2-(3-氨基苯基)嘧啶(4.50g，26.3mmol)代替(58)。反应得(65)(5.08g，61％)。
实施例31
N-(3-(2-嘧啶基)苯基)-4-氰基-2-氨基苯胺(66)：按实施例24所述合成，但使用(65)(1.2g，3.8mmol)代替(57)。反应得(66)(1.0g，93％)。
实施例32
5-氰基-1-(3-(2-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(67)：按实施例27所述合成，使用(66)(1.0g，3.5mmol)代替(60)。反应得(67)(840mg，80％)。
实施例33
5-甲酰基-1-(3-(2-嘧啶基)苯基)苯并咪唑(68)：在-78℃下，将DIBAL-H的甲苯(2.5ml，1.0M)溶液加到(67)(367mg，1.2mmol)和CH2Cl2(60ml)的混合物中。将的混合物在-78℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。将饱和的NH4Cl溶液加到反应混合物中并继续搅拌0.5小时。将混合物倒入水中并用CH2Cl2萃取。有机萃取液用MgSO4干燥，并减压蒸发溶剂得(68)(142mg，38％)。
实施例34
5-甲酰基-1-(3-(2-嘧啶基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟(69)：按实施例22所述合成但使用(68)(210mg，0.70mmol)代替(55)，NH2OMe·HCl(300mg，3.6mmol)代替NH2OH·HCl。反应得(69)(192mg，83％)，Mp158-159℃。
在上面实施例制备的化合物列于下表1中
                         表1
Figure A9619342100291
化合物号   X               R′       R″    M.p.      实施例
No.
29d    2-噻吩基        甲基      氢    184-185℃    9
29b    1-味唑基        甲基      氢    197-199℃    11
29c    3-呋喃基        甲基      氢    147-148℃    10
33a    3-吡啶基        乙基      甲基  105-106℃    14
33b    3-吡啶基        2-丙炔基  甲基  138-140℃    14
33c    3-吡啶基        2-丙烯基  甲基  87-89℃      14
33d    5-嘧啶基        乙基      甲基  187-188℃    14
33e    2-吡啶基        乙基      甲基  107-108℃    14
33f    3-吡啶基        异丁基    甲基  90-92℃      14
33g    3-吡啶基        甲基      甲基  145-146℃    14
33h    2-氨基-5-甲基       甲基  236-238℃    14
       嘧啶基
33i    3-吡啶基  氢        甲基  218-220℃    14
33j    3-吡啶基  异丙基    甲基  77-80℃      15
38a    1-咪唑基  甲基      甲基  230-231℃    14
38b    1-咪唑基  甲基      甲基  135-138℃    14
53     2-噻唑基  甲基      甲基  157-159℃    19
56     2-噻唑基  甲基      氢    154-160℃    22
63     4-嘧啶基  氢        氢    220-221℃    29
64     4-嘧啶基  甲基      氢    180-182℃    29
69     2-嘧啶基  甲基      氢    158-159℃    354

Claims (10)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐或其氧化物其中
R3是
Figure A9619342100022
其中
A，B和D分别是CH，或A，B和D中的一个或两个是N而其它的是CH；
R11是苯基，苯并咪唑基，或单环杂芳基，它们可被选自烷基，烷氧基，苯基，卤素，CF3，氨基，硝基，氰基，酰基，酰氨基，苯基和单环杂芳基的取代基取代一次或多次；且
R6和R7之一是氢且另一个是-CR′＝NOR″其中R′和R″各自独立地为选自卤素，烷基，链烯基，炔基和苯基。
2.权利要求1的化合物，它是
1-(3-(3-呋喃基)苯基)-5-甲酰基-苯并咪唑O-甲基肟，
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，
5-乙酰基-1-(3-(3-吡啶基)苯基)苯并咪唑肟，
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟，
5-乙酰基-1-(3-(1-咪唑基)苯基)苯并咪唑O-乙基肟，或
5-乙酰基-1-(3-(2-噻唑基)苯基)苯并咪唑O-甲基肟，或其药物上可接收的盐或其氧化物。
3.含有有效剂量的权利要求1-2任一化合物，或其药学上可接受的加成盐或其氧化物，和至少一种药学上了接受的载体或稀释剂的药物组合物。
4.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗活动物体包括人的障碍或疾病的药物，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物调节的应答。
5.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗活动物体包括人的障碍或疾病的药物，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物正调节的应答。
6.使用权利要求1-2的任一化合物用于制备治疗选自焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫和其它惊厥性疾病的障碍和疾病的药物。
7.治疗活动物体包括人的障碍或疾病的方法，这些障碍或疾病是对中枢神经系统GABAA受体复合物调节的应答，包括对这些需要治疗的活动物体包括人用有效剂量的权利要求1-2的任一化合物给药。
8.权利要求7的方法，其中所治疗的障碍或疾病是对GABAA受体复合物正调节的应答。
9.权利要求7的方法，其中所治疗的疾病是焦虑，睡眠障碍，记忆障碍，癫痫或其它惊厥性疾病。
10.权利要求7的方法，其中活性组分以其药物组合物的形式与药学上可接受的载体或稀释剂一起给药。
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