NO314502B1 - Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser - Google Patents

Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser Download PDF

Info

Publication number
NO314502B1
NO314502B1 NO19974843A NO974843A NO314502B1 NO 314502 B1 NO314502 B1 NO 314502B1 NO 19974843 A NO19974843 A NO 19974843A NO 974843 A NO974843 A NO 974843A NO 314502 B1 NO314502 B1 NO 314502B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
mixture
benzimidazole
acetyl
compound
Prior art date
Application number
NO19974843A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974843L (no
NO974843D0 (no
Inventor
Lene Teuber
Frank Waetjen
Yoshimasa Fukuda
Osamu Ushiroda
Toshiro Sasaki
Original Assignee
Neurosearch As
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neurosearch As filed Critical Neurosearch As
Publication of NO974843D0 publication Critical patent/NO974843D0/no
Publication of NO974843L publication Critical patent/NO974843L/no
Publication of NO314502B1 publication Critical patent/NO314502B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse vedrører nye benzimidazolforbindelser, farmasøytiske blandinger inneholdende disse forbindelser og anvendelse av forbindelsene til å fremstille et medikament. De nye forbindelser er anvendelige ved behandling av sentralnervesystemsykdommer og -forstyrrelser som gir respons på modulering av GABAA-reseptorkomplekset, såsom f.eks. angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, og epilepsi eller andre krampefrembringende forstyrrelser.
Reseptorer for y-aminosmørsyre (GABA), GABAA-reseptorene, er de hyppigst forekommende inhibitoriske reseptorer i pattedyrhjernen. GABAA-reseptoren er strukturelt bygget opp som makromolekylære heteropentamere sammenstillinger (kombinasjoner av a, p, og y/8 proteinsubenheter). Flere subtyper av slike GABAa-reseptorer er beskrevet ved teknikker i moderne molekylær biologi.
Hvert GABAA-reseptorkompleks omfatter en kloridionkanal som kontrollerer kloridstrømmen gjennom den nevronale membran, og flere gjenkjennings seter for små modulatoriske molekyler, såsom benzodiazepiner, barbiturater, pikrotoksin og visse steroider. Når GABA virker sammen med sin reseptor, blir ionekanalen åpnet, kloridinnstrømningen økes, membranen hyperpolariseres og cellen blir mindre responsiv på eksitatoriske stimuli. Denne GABA-induserte ionestrøm kan reguleres ved diverse midler, innbefattet midler som virker sammen med benzodiazepinreseptoren eller gjennkjenningssetet.
Midler som binder seg til eller virker sammen med de modulatoriske setene på GABAA-reseptorkomplekset, slik som f.eks. benzodiazepinreseptoren, kan ha enten en økende effekt på virkningen av GABA, dvs. en positiv modulatorisk effekt av reseptoren (agonister, partielle agonister), en svekkende effekt på virkningen av GABA, dvs. negativ modulering av reseptoren (inverse agonister, partielt inverse agonister), eller de kan blokkere virkningen av både agonister og inverse agonister ved konkurrerende blokkering (antagonister eller ligander uten intrinsisk aktivitet).
Agonister vil generelt frembringe muskelavslappende, hypnotiske, beroligende, anksiolyttiske, og/eller antikrampefrembringende virkninger, mens inverse agonister frembringer prokrampefrembringende, antiberusende, og anksiogene virkninger. Partielle agonister karakteriseres som forbindelser med anksiolyttiske virkninger, men uten eller med reduserte muskelavslappende, hypnotiske og beroligende virkninger, mens partielt inverse agonister blir ansett for å være anvendelige som midler til å øke erkjennelsen.
Flere forbindelser som tilhører forskjellige serier av forbindelser med affinitet for benzodiazepinreseptorene, er syntetisert i løpet av de siste tre tiår. Selv om benzodiazepinreseptorsetene fremdeles blir ansett som svært attraktive biologiske seter for å interferere med CNS for behandling av forskjellige forstyrrelser og sykdommer, har nesten alle de tidligere syntetiserte forbindelser som virker på disse reseptorseter, sviktet under klinisk utvikling på grunn av uakseptable bivirkninger.
Det er derfor en hensikt med foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye benzodiazepinforbindelser uten de ovennevnte bivirkninger. Denne hensikt er oppnådd med foreliggende oppfinnelse kjennetegnet ved det som fremgår av de vedlagte krav.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer nye benzimidazolforbindelser som virker sammen med benzodiazepinreseptoren i GABAA-reseptorkomplekset. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er verdifulle modulatorer av GABAA-reseptorkomplekset.
Det er et formål ifølge den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye benzimidazolforbindelser og farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, som er anvendelige ved behandlingen av sentralnervesystemforstyrrelser, sykdommer eller plager, som er responsive på moduleringen av GABAA-reseptorkomplekset, og spesielt den positive modulering av GABAA-reseptorkomplekset.
Et annet formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe farmasøytiske blandinger omfattende de nye benzimidazolforbindelser som er anvendelige for ovennevnte formål.
Ytterligere formål ifølge den foreliggende oppfinnelse er å anvende de nye forbindelsene til å produsere et medikament til å behandle angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi eller enhver annen konvulsiv lidelse i en levende dyrekropp.
Ytterligere formål vil være åpenbare utifrå følgende beskrivelse, og andre vil være åpenbare for fagfolk på dette området.
Denne oppfinnelse omfatter således blant annet følgende, alene eller i kombinasjon:
En forbindelse med formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav hvori
hvori
A, B og D hver er CH, eller en eller to av A, B og D er N og de andre er CH;
R<11> er pyridyl, imidazolyl, pyrimidyl eller tiazolyl.
en av R<6> og R7 er hydrogen og den andre er -CR'=NOR", hvori R' er Ci-s alkyl og R" er Ci.8alkyl.
en forbindelse som ovenfor, som er
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol o-etyl oxim (forbindelse 33a) 5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (forbindelse 38a); 5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (forbindelse 38b); eller
5-acetyI-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (forbindelse 53); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav;
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-iso-butyl oksim (forbindelse 33f); 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oksim (forbindelse 33g); 5-acetyl-l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oksim (forbindelse 33d);
5-acetyl-l-(3-(2-pyridyl)fenyl)behzimidazol O-etyl oksim (forbindelse 33e); 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-iso-propyl oksim (forbindelse 33j); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav.
en farmasøytisk blanding omfattende en effektiv mengde av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel;
anvendelse av en forbindelse som hvilken som helst ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en forstyrrelse eller sykdom i en levende dyrekropp, innbefattet et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen er angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelse, epilepsi eller enhver annen konvulsiv lidelse.
Eksempler på farmasøytisk akseptable addisjonssalter inkluderer uorganiske og organiske syreaddisjonssalter såsom hydrokloridet, hydrobromidet, fosfatet, nitratet, perkloratet, sulfatet, sitratet, laktatet, tartratet, maleatet, fumaratet, mandelatet, benzoatet, askorbatet, cinamatet, benzensulfonatet, metansulfonatet, stearatet, succinatet, glutamatet, glykolatet, toluen-p-sulfonatet, formatet, malonatet, naftalen-2-sulfonatet, salicylatet og acetatet for eksempel.
Andre syrer såsom oksalsyre, som i seg selv ikke er farmasøytisk akseptable, kan være anvendelige ved fremstillingen av salter, anvendelige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Slike salter blir dannet ved fremgangsmåter vel kjent i teknologien.
Videre kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse eksistere i ikke-solvatiserte såvel som i solvatiserté former med farmasøytisk akseptable løsningsmidler såsom vann, etanol og lignende. Generelt blir de solvatiserté former ansett som likeverdige med de ikke-solvatiserte former for formålene med denne oppfinnelse.
Noen av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse eksisterer i (+) og (-) former såvel som i racemiske former. Racemiske former kan oppløses i de optiske antipoder ved kjente metoder, f.eks. ved separasjon av diasteriomere salter derav, med en optisk aktiv syre, og frigjøring av den optisk aktive aminoforbindelse ved behandling med en base. En annen fremgangsmåte for oppløsning av racemater i de optiske antipoder er basert på kromatografi på en optisk aktiv matrix. Racemiske forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse kan således oppløses i sine optiske antipoder, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av f.eks. d- eller 1- (tartrat-, mandelat- eller kamfersulfonatsalter). Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan også oppløses ved dannelse av diasteriomere amider ved omsetning av forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelse med en optisk aktiv aktivert karboksylsyre såsom den avledet fra (+) eller (-) fenylalanin, (+) eller (-) fenylglycin, (+) eller (-) kampansyre eller ved dannelsen av diasteriomere karbamater ved omsetning av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse ved et optisk aktivt klorformeat eller lignende.
Ytterligere fremgangsmåter for oppløsning av optiske isomerer kjent for fagfolk på dette området, kan anvendes og vil være åpenbare for vanlige fagfolk på dette området. Slike fremgangsmåter inkluderer de som er diskutert av J. Jaques, A. Collet og S. Wilen i "Enantiomers, Racemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981).
Ettersom forbindelsen ifølge denne oppfinnelse er oksimer, kan de dessuten eksistere i to former, Z- og E-formen, avhengig av arrangementet av substituentene omkring -C=N- dobbeltbindingen. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer både Z-og E-formen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen såvel som blandinger derav.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan fremstilles på flere måter.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse og deres farmasøytisk akseptable derivater kan således fremstilles ved hvilken som helst fremgangsmåte kjent i teknologien for fremstilling av forbindelser med tilsvarende struktur og som vist i de
. representative eksempler som følger.
Fig. la, lb, 2, 3 og 4 beskriver fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R<6> er oxim og R7 er et hydrogen. Forbindelser ifølge denne oppfinnelse hvori R7 er oxim og R6 er hydrogen kan syntetiseres på tilsvarende måte.
Utgangsmaterialer for fremgangsmåten beskrevet i den foreliggende patentsøknad er kjent eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter fra kommersielt tilgjengelige kjemikalier.
Produktene av reaksjonene beskrevet heri blir isolert på konvensjonell måte såsom ekstraksjon, krystallisasjon, destillasjon, kromatografi og lignende.
Biologi
4-aminosmørsyre (GABA) er den viktigste inhibitoriske neurotransmitter, og er blitt vist å virke gjennom både hele det sentrale og perifere nervesystem. For tiden er det kjent to typer av GABA-reseptorer, GABAa" og GABAb<*> reseptorer. Nyere molekylærbiologi har demonstrert at GABAA-reseptorene kan oppdeles i flere underreseptorer i overenstemmelse med de selektive og/eller partielle farmakologiske virkninger som observeres med visse
benzodiazepinreseptorligander i motsetning til de ikke-selektive virkninger som
observeres for de klassiske benzodiazepinreseptorligander, såsom f.eks. diazepam. Aktivering av GABA-reseptorer fører til forandringer i membranpotensialet (hyperpolairsering). GABAA-reseptorene er assosiert med kloridinnstrømningen gjennom sin assosierte og integrerte kloridkanal, mens GABAb-reseptoraktiveringen indirekte forandrer kalium og kalsiumkanalene samt modifiserer fremstillingen av "second messenger". GABAA-gjenkjenningssetene kan aktiveres av GABA, muskimol og isoguvacin f.eks., men ikke av GABAB-agonister, såsom f.eks. baclofen. Det modulatoriske GABAA-gjenkjenningssete på. benzodiazepinreseptorsetene kan radiomerkes selektivt med <3>H-flunitrazepam. Affiniteten av forskjellige potensielle ligander for benzodiazepinreseptorsetene kan således evalueres ved å anslå testforbindelsenes evne til å fortrenge <3>H-flunitrazepam.
Fremgangsmåte
Vevsfremstilling: Preparatene blir laget ved 0-4°C dersom intet annet er angitt. Cerebral corteks fra Wistar hannrotter (150-200 g) blir homogenisert i 5-10 s i 20 ml Tris-HCl (30 mM, pH 7,4) ved anvendelse av en Ultra-Turraz homogenisator. Suspensjonen sentrifugeres ved 27000 x g i 15 min, og pelleten vaskes tre ganger med buffer sentrifugert ved 27000 x g i 10 min. Den vaskede pellet homogeniseres i 20 ml buffer og inkuberes på vannbad (37°C) i 30 min for å fjerne endogen GABA og sentrifugeres deretter i 10 min ved 27000 x g. Pelleten homogeniseres deretter i buffer og sentrifugeres i 10 min ved 27000 x g. Den endelige pellet slemmes opp på nytt i 30 ml buffer og preparatet blir frosset og lagret ved -20°C.
Analyse: Membranpreparatet blir tint og sentrifugert ved 2°C i 10 min ved 27000 x g. Pelleten vaskes to ganger med 20 ml 50 mM Tris-citrat, pH 7,1 ved anvendelse av en Ultra-Turrax homogenisator og sentrifugert i 10 min ved 27000 x g. Den endelige pellet slemmes opp på nytt i 50 mM Tris-citrat, pH 7,1 (500 ml buffer pr. g opprinnelig vev), og anvendes deretter for bindingsanalyser. Aliquoter på 0,5 ml vev blir tilsatt til 25 ul restløsning og 25 u,l av <3>H-FNM (1 nM, sluttkonsentrasjonen), blandet og inkubert i 40 min ved 2°C. Ikke spesifikk binding bestemmes ved anvendelse av klonazepam (luM, sluttkonsentrasjon). Etter inkubering blir prøvene tilsatt 5 ml av iskald buffer og helt direkte på Whatman GF/C glassfiberfiltre under sug og umiddelbart vasket med 5 ml iskald buffer. Mengden av radioaktivitet på filterne blir bestemt ved konvensjonell væskescintillasjonstelling. Spesifikk binding er totalbinding minus ikke spesifikk binding.
Testverdien beregnes som ICso-verdien (den konsentrasjon (nM) av testsubstansen som inhiberer den spesifikke binding av <3>H-FNM med 50 %).
Testresultater oppnådd ved testing av utvalgte forbindelser i den foreliggende oppfinnelse fremkommer fra følgende tabell.
Selv om det er mulig at en forbindelse ifølge denne oppfinnelse, for anvendelse i terapien, kan administreres som den rå kjemiske forbindelse, vil det være å foretrekke å presentere den aktive bestanddel som en farmasøytisk formulering.
Oppfinnelsen tilveiebringer således videre en farmasøytisk formulering omfattende en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller derivat derav sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere derfor og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske bestanddeler. Bærerne må være "akseptable" i den forstand at de er forlikelige med de andre bestanddeler av formuleringen og ikke skadelige for mottakeren derav.
Farmasøytiske formuleringer inkluderer de som er egnet for oral, rektal, nasal, topisk (innbefattet buccal og sub-lingual), vaginal eller par ent er al (innbefattet intramuskulær, subkutan og intravenøs) administrering eller i en form som egner seg for administrering ved inhalasjon eller innblåsing.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse, sammen med en konvensjonell adjuvans, bærer eller fortynningsmiddel, kan således plasseres i form av farmasøytiske blandinger og enhetsdoseringer derav, og kan i slik form anvendes som faste stoffer, såsom tabletter eller fylte kapsler, eller væsker såsom løsninger, suspensjoner, emulsjoner, eliksirer eller kapsler fylt med samme, alle for oral anvendelse, i form av stikkpiller for rektaladministrering; eller i form av sterile injiserbare løsninger for parenteral innbefattet subkutan anvendelse. Slike farmasøytiske blandinger og enhetsdoseringsformer derav kan omfatte konvensjonelle bestanddeler i konvensjonelle forhold, med eller uten ytterligere aktive forbindelser eller prinsipper, og slike enhetsdoseirngsformer kan inneholde en hvilken som helst passende effektiv mengde av den aktive bestanddel i overensstemmelse med det tilsiktede daglige doseringsområdet som skal anvendes. Formuleringer inneholdende ett (1) mg aktiv bestanddel eller mer generelt 0,01 til et hundre (100) mg pr. tablett er følgelig egnede representative enhetsdoseringsformer.
Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres i en rekke forskjellige orale og parenterale doseringsformer. Det vil være åpenbart for fagfolk på dette området at følgende doseringsformer kan omfatte som den aktive komponent, enten en forbindelse ifølge denne oppfinnelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt av en forbindelse ifølge denne forbindelse.
For fremstilling av farmasøytiske blandinger fra forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan farmasøytisk akseptable bærere være enten faste eller flytende. Preparater i fast form inkluderer pulvere, tabletter, piller, kapsler, kapsler med pulver som skal svelges, stikkpiller og dispergerbare granuler. En fast bærer kan være en eller flere substanser som også kan virke som fortynningsmidler, smaksmidler, solubilisatorer, smøremidler, oppslemmingsmidler, bindemidler, konserveringsmidler, tabletter, disintegreringsmidler eller et innkapslingsmateriale.
I pulvere vil bæreren være et fint oppdelt fast stoff som er i blanding med den fint oppdelte aktive komponent.
I tabletter er den aktive komponent blandet med bæreren som har den nødvendige bindingsevne i passende forhold og kompaktert til den ønskede form og størrelse.
Pulverne og tablettene inneholder fortrinnsvis fra 1 til ca. 70 % av den aktive forbindelse. Egnede bærere er magnesiumkarbonat, magnesiumstearat, talk, sukker, laktose, pektin, dekstrin, stivelse, gelatin, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavtsmeltende voks, kakaosmør og lignende. Betegnelsen "preparat" er ment å inkludere formuleringen av den aktive forbindelse med innkapslingsmaterialet som bærer og som gir en kapsel hvori den aktive komponent, med eller uten bærere, er omgitt av en bærer, som således er i assosiasjon med den. På lignende måte inkluderes kapsler med pulver som skal svelges og lozenger. Tabletter, pulvere, kapsler, piller, kapsler med pulver som skal svelges og lozenger kan anvendes som faste former egnet for oral administrering.
For fremstilling av stikkpiller blir en lavtsmeltende voks, såsom en blanding av fettsyreglycerider eller kakaosmør, først smeltet og den aktive komponent blir dispergert homogent deri, f.eks. ved omrøring. Den smeltede homogene blanding helles deretter over i former av beleilig størrelse, blir tillatt å avkjøle seg, og derved å størkne.
Formuleringer egnet for vaginal administrering kan presenteres som pessarer, tamponger, kremer, geler, pastaer, skum eller spray inneholdende i tillegg til den aktive bestanddel, slike bærere som er kjent i teknologien for å være hensiktsmessige.
Preparater i flytende form inkluderer løsninger, stikkpiller og emulsjoner, f.eks. vann eller vandige propylenglykolløsninger. Parenterale injeksjonspreparater i flytende form kan f.eks. formuleres i løsninger i vandig polyetylenglykolløsning.
Forbindelsene ifølge den foreliggende forbindelse kan således formuleres for parenteral administrering (f.eks. ved injeksjon, f.eks. bolusinjeksjon eller kontinuerlig infusjon) og kan presenteres i enhetsdoseform i ampuller, forhåndsfylte sprøyter, små incusjonsvolum eller i flerdosebeholdere med tilsatt konserveringsmiddel. Blandingene kan ta slike former som suspensjoner, løsninger eller emulsjoner i olje- eller vandige bærere, og kan inneholde formulatoriske midler såsom suspensjons-, stabiliserings- og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive bestanddel være i pulverform, fremstilt ved aseptisk isolering av sterilt fast stoff eller ved lyofilisering fra løsning, for konstituering med en egnet bærer, f.eks. sterilt pyrogenfritt vann, før anvendelse.
Vandige løsninger egnet for oral anvendelse kan fremstilles ved å løse den aktive komponent i vann og tilsette egnede fargemidler, smaksmidler, stabiliserings- og fortykningsmidler etter ønske.
Vandige suspensjoner egnet for oral anvendelse kan lages ved å dispergere den fint oppdelte aktive komponent i vann med viskøst materiale, såsom naturlig eller syntetisk gummi, harpiks, metyl cellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og andre vel kjente suspensjonsmidler.
Også inkludert er preparater i fast form som er ment for omdanning kort før anvendelse, til preparater i flytende form for oral administrering. Slike flytende former inkluderer løsninger, suspensjoner og emulsjoner. Disse preparater kan, i tillegg til den aktive komponent, inneholde fargemidler, smaksmidler, stabilisatorer, buffere, kunstige og naturlige søtemidler, dispergeringsmidler, fortykningsmidler, solubiliseringsmidler og lignende.
For topisk administrering til epidermis kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse formuleres som salver, kremer eller lotioner, eller som et transdermalt plaster. Salver og kremer kan formuleres f.eks. med en vandig eller oljebase med tilsetning av egnede fortykningsmidler og/eller geldannede midler. Lotioner kan formuleres med en vandig eller oljebase, og vil vanligvis også inneholde ett eller flere emulgeringsmidler, stabiliseringsmidler, dispergeringsmidler, suspensjonsmidler, fortykningsmidler eller fargemidler.
Formuleringer egnet for lokal administerering i munnen inkluderer lozenger omfattende aktivt middel i en smaksbase, vanligvis sukrose og akasia eller tragakant; pastiller omfattende den aktive bestanddel i en inert base såsom gelatin og glyserol eller sukrose og akasia; og munnvann omfattende den aktive bestanddel i en egnet flytende bærer.
Løsninger eller suspensjoner påføres direkte i nesehulrommet ved konvensjonelle midler, f.eks. med en dråpeflaske, pipette eller spray. Formuleringene kan tilveiebringes i enkelt- eller flerdoseform. I sistnevnte tilfelle av en dråpeflaske eller pipette kan dette oppnås ved at pasienten administrerer et hensiktsmessig, forhåndsbestemt volum av løsningen eller suspensjonen. I tilfelle av en spray kan dette oppnås f.eks. ved hjelp av en atomiserende spray målepumpe.
Administrering til luftveiene kan også oppnås ved hjelp av en aerosol formulering hvori den aktive bestanddel tilveiebringes i en trykkpakning med et egnet drivmiddel såsom et klorfluorkarbon (CFC) f.eks. diklordifluormetan, triklorfluormetan, eller diklortetrafluoretan, karbondioksid eller en annen egnet gass. Aerosolen kan beleilig også inneholde et tensid såsom lesitin. Medikamentdosen kan kontrolleres ved tilveiebringelse av en måleventil.
Alternativt kan de aktive bestanddeler tilveiebringes i form av et tørt pulver, f.eks. en pulverblanding av forbindelsen i en passende pulverbase såsom laktose, stivelse, stivelsederivater såsom hydroksypropylmetylcellulose og polyvinylpyrrolidin (PVP). Pulverbæreren vil beleilig danne en gel i nesehulrommet. Pulverblandingen kan presenteres i enhetsdoseform f.eks. i kapsler eller i patroner av f.eks. gelatin eller blisterpakninger hvorifra pulveret kan administreres ved hjelp av et inhalasjonsapparat.
I formuleringer ment for administrering til luftveiene, innbefattet intranasale formuleringer, vil forbindelsen vanligvis ha en liten partikkelstørrelse, f.eks. av størrelsesorden 5 mikrometer eller mindre. En slik partikkelstørrelse kan oppnås ved midler kjent i teknologien, f.eks. ved mikronisering.
Om ønsket kan det anvendes formuleringer tilpasset til å gi forlenget frigiving av den aktive bestanddel.
De farmasøytiske preparater er fortrinnsvis i enhetsdoseirngsformer. 1 en slik form er preparatet oppdelt i enhetsdoser inneholdende hensiktsmessige mengder av den aktive komponent. Enhetsdoseringsformen kan være et emballert preparat, idet pakningen inneholder bestemte mengder av preparat, såsom emballerte tabletter, kapsler og pulvere i medisinglass eller ampuller. Enhetsdoseirngsformen kan også være selve kapselen, tabletten, kapselen med pulver som skal svelges eller lozenger, eller den kan være det hensiktsmessige antall av hvilken som helst av disse i emballert form.
Tabletter eller kapsler for oral administrering og væsker for intravenøs administrering er foretrukne blandinger.
Behandlingsfremgangsmåte
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse er ekstremt anvendelige ved behandling av forstyrrelser eller sykdommer i en levende dyrekropp på grunn av sin affinitet for benzodiazepinbindingssetet på GABÅA-reseptoren. Disse egenskaper gjør forbindelsen ifølge denne oppfinnelse ekstremt anvendelige ved behandling av kramper, angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser såvel som andre forstyrrelser følsomme for modulering av GABAA-reseptoren. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan følgelig administreres til et individ, innbefattet et menneske, med behov for behandling, lindring eller eliminering av en forstyrrelse eller sykdom assosiert med GABAA-reseptorene. Dette inkluderer spesielt kramper, angst, søvnforstyrrelser og hukommelsesforstyrrelser.
Egnede doseringsområder er 0,01-100 mg daglig, 0,1-50 mg daglig, og spesielt 0,1-30 mg daglig, som vanlig avhengig av den eksakte administreringsmåte, den form som det administreres i, den indikasjon som administreringen er rettet mot, det involverte individ og legemsvekten av det involverte individ, og videre preferansen og erfaringen til den ansvarlige lege eller veterinær.
Følgende eksempler vil illustrere oppfinnelsen ytterligere. Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse fremstilt i følgende eksempler er oppført i tabell 1 på sidene 25-26..
Eksempel 1
4-fluor-3-nitroacetofenon (lg): Konsentrert svovelsyre (200 ml) avkjøles til 5°C 4-fluoracetofenon (20 ml, 0,16 mol) tilsettes mens temperaturen holdes under 10°C. Blandingen avkjøles til 0-5°C, og kaliumnitrat (25 g, 0,25 mol) tilsettes porsjonsvis i løpet av 2 timer mens temperaturen holdes innenfor dette området. Etter tilsetningen blir blandingen omrørt kjølig i ytterligere 2 timer. Blandingen helles over på is (600 g) og det rå produkt filtreres fra. Kolonnekromatografisk rensing på silikagel ved anvendelse av en blanding etylacetat og petroleter (1:9) som elueringsmiddel gir ren lg (18,2 g, 60 %). Smp 48-49°C.
4-amino-3-nitroacetofenon (lh): En suspensjon av 4-aminoacetofenon (25 g, 184 mmol) i 250 ml eddikksyreanhydrid omrøres ved omgivende temperatur i 30 min. Blandingen avkjøles til 0°C, og konsentrert salpetersyre (18 ml) tilsettes dråpevis mens temperaturen holdes ved -5 til 5°C. Etter tilsetningen tillates blandingen å
varme seg opp til romtemperatur, og omrøringen fortsettes ved omgivende temperatur over natten. Blandingen helles over i isvann (700 ml) og produktet: N-(4-acetyl-2-nitrofenyl)acetamid filtreres fra, vaskes inngående med vann og tørkes. Utbytte: 26,5 g (65 %). Dette produkt ble tilsatt til en varm blanding av vann (50 ml) og konsentrert svovelsyre (100 ml) og den resulterende blanding ble omrørt i 15 min. lh felles ut fra den avkjølte blanding ved fortynning med vann. Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 91 %. Smp 121-123°C.
Eksempel 2
3-(3-pyridyl)anilin (2a): En blanding av dietyl 3-pyridylboran (16,3 g, 0,11 mol), 3-bromanilin (12,2 ml, 0,11 mol), kaliumkarbonat (45,8 g, 0,33 mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (80 mg) i en blanding av vann (40 ml) og dimetoksyetan (80 ml) blir oppvarmet til 80°C under en strøm av nitrogen over natten. Etter avkjøling blir blandingen fortynnet med vann og etylacetat, og filtrert gjennom et riflet filterpapir. Sjiktene skilles fra hverandre. Det vandige sjikt ekstraheres en gang med etylacetat. De samlede organiske faser tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Residuet løses i etanol. Vann blir tilsatt, og blandingen inndampes til tørrhet. Dette residuet krystalliserer ved ntgnidning med iskaldt vann. Krystallene oppsamles, tørkes og vaskes med petroleter for å gi rent 2a (16,3 g, 87 %). Smp 75-76°C.
3-(5-pyrimidy])anilin (2b): En suspensjon av 5-brompyrimidin (15 g, 94,3 mmol), 3-aminofenylboronsyre hemisulfat (19,3 g, 104 mmol), natriumhydrogenkarbonat (39,6 g, 472 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (1 g) i en blanding av vann (75 ml) og dimetoksyetan (150 ml) blir oppvarmet til 80°C under nitrogenstrøm over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 2b (15 g, 93 %). Smp 164-165°C.
3-(l-imidazolyl)anilin (2d): En blanding av 1-jod-3-nitrobenzen (90 g, 0,36 mol), imidazol (54 g, 0,79 mol), kaliumkarbonat (54 g, 0,39 mol) og fint oppdelt kobberpulver (1 g) blir oppvarmet til 200°C. Smeiten omrøres i 2 timer under nitrogen. Under reaksjonen blir vanndampen oppfanget av molekylsikter, plassert mellom reaksjonsbeholderen og kondensatoren. Etter reaksjonen blir blandingen avkjølt til 100°C og vann blir tilsatt. Blandingen får avkjøle seg til romtemperatur, og det rå produkt frafiltreres og tørkes. Omkrystallisering fra toluen (200-250 ml) gir ren 3-(l-imidazolyl)nitrobenzen (54,2 g, 79 %). Smp 101-102°C.
Til 3-(l-imidazolyl)nitrobenzen (51,6 g, 0,27 mol) i eddikksyre (500 ml) tilsettes palladiumkatalysator (5 g, 5 % Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres under trykk (Psian: 4 bar) inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt, og filtratet inndampes til tørrhet for å etterlate 2d som en lysebrun olje. Utbytte: 40,4 g (93 %).
N-acetyl-3-(l-imidazolyl)anilin (2e): 2d (5,88 g, 37 mmol) omrøres i eddikksyreanhydrid (30 ml) ved omgivende temperatur i 1 time. Blandingen helles over i isvann og gjøres alkalisk ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (12M). Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 2e (6,34 g, 85 %). Smp 181-183°C.
3-(2-pyridyl)anilin (2f): Til en løsning av 2-(3-nitrofenyl)pyridin (fremstilt som . beskrevet i J. Chem. Soc. 1958, p. 1759) (12,7 g, 63,5 mmol) i absolutt etanol tilsettes palladiumkatalysator (1,3 g, 5 % Pd på aktivert karbon) og blandingen hydrogeneres ved omgivende trykk inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt, og filtratet konsentreres under redusert trykk. Residuet renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (9:1) som elueringsmiddel under dannelse av 2f (9,5 g, 88 %) som en lysebrun olje.
3-(2-aminopyrimid-5-yl)anilin (21): En blanding av 2-(acetamino)-5-brompyrimidin (5,4 g, 25 mmol), 3-aminofenylboronsyre hemisulfat (5,58 g, 30 mmol), kaliumkarbonat (10,4 g, 75 mmol), 1,3-propandiol (9 ml, 0,13 mmol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,5 g) i en blanding av vann (25 ml) og dimetoksyetan (50 ml) blir omrørt ved 80°C under nitrogenstrøm over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann. Produktet blir acetylert under reaksjonen, blir frafiltrert, vasket med vann og tørket under dannelse av 21 (4,19 g, .90%). Smp 171-172°C.
Eksempel 3
i-propyl 4-(3-bromfenyl)amino-3-nitrobenzoat (24): En blanding av i-propyl 4-klor-3-nitrobenzoat (25,88 g, 0,11 mol), 3-bromanilin (17,36 ml, 0,16 mol) og kaliumkarbonat (14,63 g, 0,11 mol) i N-metyl-2-pyrrolidon (25 ml) blir oppvarmet til 150°C i 3 dager. Etter avkjøling helles blandingen over i fortynnet saltsyre (300 ml, IM). Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes (37,4 g). Dette rå produkt vaskes med varm 2-propanol under dannelse av rent 24 (26,25 g, 65 %). Smp 162-165°C.
Eksempel 4
i-propyl 3-amino-4-(3-bromfenyl)aminobenzoat (25): 24 fra eksempel 3 (3,79 g, 10 mmol) slemmes opp i en blanding av etanol (30 ml) og diklormetan (30 ml). Fuktig Raney nikkel (0,5 g) tilsettes, og blandingen hydrogeneres inntil hydrogenopptaket har stanset. Blandingen filtreres gjennom celitt, og løsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å etterlate 25 kvantitativt. Smp 82-85°C.
5-acetyl-2-(3-bromfenyl)amino)anilin i blanding med 5-acetyl-2-(3-jodfenyl)amino)anilin (35) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 34 (eksempel 16). Produktet ble isolert som en olje.
Eksempel 5
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol (32a): En løsning av 31a fra eksempel 13 (7 g, 23,1 mmol) i maursyre (20 ml) omrøres over natten ved omgivende temperatur. Blandingen helles over i vann (750 ml) og gjøres basisk med konsentrert vandig amoniakk. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Det rå produkt løses i tilbakeløpende etanol. Vann blir tilsatt inntil utfellingen begynner. Blandingen får avkjøle seg. Produktet frafiltreres og tørkes til å gi 4,3 g (60 %). Smp 200-202°C. l-(3-bromfenyl)-5-(i-propylkarboksy)benzimidazol (26) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 25 (eksempel 4). Utbytte: 85 %. Smp 102-104°C.
5-acetyl-l-(3-jodfenyl)benzimidazol i blanding med 5-acetyl-(3-bromfenyl)benzimidazol (36) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 35 (eksempel 4). Utbytte: ca. 91 % (2 trinn fra 34).
5-acetyl-l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (32b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 31,b (eksempel 13). Utbytte: 71 %. Smp 253-254°C.
5-acetyl-l-(3-(2-pyridyl)fenyl)benzimidazol (32c) ble fremstilt analogt fra 31c (eksempel 13). Utbytte: 91 %. Smp 158-159°C.
5-acetyl-l -(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)benzimidazol (32d) ble fremstilt analogt fra 3ld (eksempel 13). Utbytte 84 %. Smp 275-278°C.
Eksempel 6
l-(3-bromfenyl)-5-(hydroksymetyl)benzimidazol (27): En omrørt suspensjon av 26 fra eksempel 5 (18 g, 50,18 mmol) i 300 ml tørr dietyleter holdes under en nitrogenstrøm ved romtemperatur. UAIH4 (1,.9 g, 50 mmol) tilsettes i porsjoner, og blandingen omrøres over natten. Blandingen helles over i en blanding av isvann og etylacetat. Den resulterende emulgering filtreres gjennom celitt, og fasene skilles fra hverandre. Den vandige fase ekstraheres en gang med etylacetat. De samlede organiske faser vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og. konsentreres under redusert trykk. Residuet kromatograferes på silikagel ved anvendelse i rekkefølge av etylacetat og en blanding av etylacetat og metanol (9:1) som elueringsmiddel. Utbytte av 27: 7,69 g (51 %). Smp 107-109°C.
Eksempel 7
l-(3-bromfenyl)-5-formylbenzimidazol (28): En blanding av 27 fra eksempel 6 (3,9 g, 12,9 mmol) og benzenseleninsyre (3,04 g, 16,1 mmol) i toluen blir omrørt ved 70°C over natten. Bunnfallet felles ut ved avkjøling. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med petroleter og tørkes. Påfølgende vaskinger med vandig natriumkarbonat og vann gir ren 28. Utbytte: 2,99 g (77 %). Smp 179-18TC.
Eksempel 8
l-(3-bromfenyl)-5-formylbenzimidazol O-metyl oxim (29a): Til en suspensjon av 28 fra eksempel 7 (2,95 g, 9,8 mmol) i absolutt etanol (100 ml) tilsettes metoksylamin hydroklorid (1,23 g, 14,7 mmol) og blandingen oppvarmes opp til 70°C. Natriumhydrogenkarbonat (1,23 g, 14,7 mmol) tilsettes i porsjoner i løpet av 20 min. Etter tilsetningen blir blandingen omrørt ved 70°C i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling blir løsningsmidlet fjernet under redusert trykk. Vann blir tilsatt til residuet og produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Utbytte: 2,77 g (86 %). Smp 119-120°C.
Eksempel 9
l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)-5-formylbenzimidazol O-metyl oxim (29b): En blanding av l-(3-bromfenyl)-5-formylbenzimidazol O-metyloxim (29a) fra eksempel 8 (0,7 g, 2,13 mmol), imidazol (0,33 g, 4,85 mmol), kaliumkarbonat (0,29 g, 2,13 mmol) og en katalytisk mengde av kobberbronse i 5 ml N-metyl-2-pyrrolidon blir oppvarmet til 140°C under en strøm av nitrogen i 24 timer. Etter avkjøling helles blandingen over i vann. Et lite volum metanol blir tilsatt, og blandingen ekstraheres med diklormetan. Ekstraktet tørkes over natriumsulfat og konsentreres under redusert trykk. Residuet elueres gjennom silikagel med en blanding av diklormetan og etanol (10:1) under dannelse av rent 29b. Utbytte: 0,23 g (34 %). Smp 197-199°C.
5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol (37) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 26 (eksempel 5). Utbytte: ca. 26 %. Smp 205-206°C.
Eksempel 10
4-acetyl-2-nitro-N-(3-(3pyridyl)fenyl)anilin (30a): En blanding av lg fra eksempel 1 (5 g, 27,3 mmol) og 2a fra eksempel 2 (4,62 g, 27,2 mmol) i tørr N-metyl-2-pyrrolidon (10 ml) blir omrørt ved 40-50°C over natten. Den resulterende faste reaksjonsblanding blir oppslemmet i isvann og gjøres alkalisk ved tilsetning av
vandig natriumkarbonat (IM). Produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes under dannelse av 7,68 g 30a (85 %). Smp 112-113°C.
4-acetyl-2-nitro-N-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)anilin (30b) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lg (eksempel 1) og 2b (eksempel 2). Utbytte: 65 %. Smp 131-132°C.
4-acetyl-2-nitro-N-(3-(2-pyridyl)fenyl)anilin (30c) ble fremstilt på tilsvarende måte fra lg (eksempel 1) og 2f (eksempel 2). Utbytte: 87 %. Smp 195-196°C.
4- acetyl-2-nitro-N-(3-(2-aminopyrimid-5-yl)fenyl)anilin (3Od) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 1 g (eksempel 1) og 21 (eksempel 2). Utbytte: 80 %. Smp 233-236°C.
Eksempel 11
5- acetyl-2-(3-(3-pyridyl)fenylamino)anilin (31a): 30a fra eksempel 10 (2 g, 6 mmol) slemmes opp i en blanding av etanol (50 ml) og diklormetan (10 ml) og hydrogeneres ved omgivende trykk ved anvendelse av palladium (5 % på aktivert karbon) som katalysator. Filtrering av den resulterende løsning gjennom celitt etterfulgt av fordampning av løsningsmiddel etterlater en olje. Utgnidning med en blanding av dietyleter og petroleter (1:1) gir 1,46 g rent 31a (80 %). Smp 175-176°C.
5-acetyl-2-(3-(5-pyrimidyl)fenylamino)anilin (31b) ble fremstilt analogt fra 30b (eksempel 12). Det rå oljeaktige produkt som ble anvendt for det neste trinn (eksempel 5) uten rensing.
5-acetyl-2-(3-(2-pyridyl)fenyIamino)anilin (31c) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 30c (eksempel 10). Utbytte 92 %. Smp 145-146°C.
5-acetyl-2-(3-(2-aminop<y>rimid-5-yl)fenylamino)anilin (31d) ble fremstilt på tilsvarende måte fra 30d (eksempel 10). Utbytte: 71 %. Smp 228-230°C.
Eksempel 12
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (33a): 32a fra eksempel 5 (5 g, 15,97 mmol) blir oppslemmet i absolutt etanol (50 ml) og oppvarmet til 70°C. O-etyl hydroksylamin hydroklorid (2,4 g, 24,61 mmol) blir tilsatt, og blandingen oppvarmet til tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling fjernes løsningsmidlet ved fordampning, og residuet omrøres med vandig natriumhydroksid (50 ml, 1M). Det rå produkt frafiltreres. Kolonnekromatografisk opparbeiding på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og etanol (9:1) som elueringsmiddel i rent 33a. Utbytte: 3,7 g (65 %). Smp 105-106°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte fra 32a (eksempel 5) og de hensiktsmessige O-alkyl, O-alkenyl, og 0-alkynyl hydroksylamin hydroklorider: 5-acetyl-I-(3-(3-pvridyl)fenyl)benzimidazol O-propargyl oxim (33b). Utbytte: 49 %. Smp 138-140°C.
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-allyl oxim (33c). Utbytte: 73 %. Smp87-89°C..
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-iso-butyl oxim (33f)- Utbytte: 38 %. Smp 90-92°C.
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (33g). Utbytte: 59 %. Smp 145-146°C.
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol oxim (33i). Utbytte: 82 %. Smp 218-220°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte fra de hensiktsmessige O-alkyl hydroksylamin hydroklorider bg henholdsvis 32b, 32c og 32d (eksempel 5): 5-acetyl-l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (33d). Utbytte: 54 %. Smp 187-188°C.
5-acetyl-l-(3-(2-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (33e). Utbytte: 53 %. Smp 107-108°C.
Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte fra 37 (eksempel 11) og henholdsvis O-metyl hydroksylamin hydroklorid og O-etyl hydroksylamin hydroklorid: 5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (38a). Utbytte: 67 %. Smp 230-231°C.
5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (38b). Utbytte: 67 %. Smp 135-138°C.
Eksempel 13
5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyI)benzimidazoI O-iso-propyl oxim (33j): Til en suspensjon av 33i (eksempel 12) (0,4 g, 1,22 mmol) i tørr DMF (5 ml) tilsettes narriumhydrid (50 mg av en 60 % dispersjon i mineralolje). Blandingen omrøres ved 30-40°C i 30 min. 2-brompropan (0,14 ml, 1,49 mmol) blir tilsatt, og blandingen omrørt ved 40°C over natten. Etter avkjøling fortynnes blandingen med 4 volumer vann og ekstraheres med diklormetan. Det organiske ekstraktet
konsentreres og elueres gjennom silikagel med etylacetat under dannelse av 0,15 g 33j (33 %). Smp 77-80°C.
Eksempel 14
4- acetyl-N-(3-bromfenyl)-2-nitroanilin i blanding med 4-acetyl-N-(3-jodfenyl)-2-nitroanilin (34): En blanding av 4-acetyl-2-nitroanilin (lh) fra eksempel 1 (15,6 g, 86,7 mmol), 3-brom-l-jodbenzen (13,3 ml, 104 mmol), kaliumkarbonat (12 g, 87 mmol) og katalyttiske mengder av kobber(I)jodid og kobber-bronse blir oppvarmet under omrøring til 180°C under nitrogenstrøm i 24 timer. Blandingen får avkjøle seg til 70°C, og den tjæreaktige reaksjonskake ekstraheres to ganger med varm etylacetat. De samlede ekstrakter renses ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av etylacetat og petroleter (3:7) som elueringsmiddel til å gi 9 g produktblanding.
Eksempel 15
2-(tributylstannyl)tiazol (50): Til en løsning av tiazol (0,71 ml, 10 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt dråpevis 1,6 M-BuLi i heksan (6,9 ml, 11 mmol) under argon ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved -78°C i 0,5 timer, og B^SnCl (3,1 ml, 11 mmol) ble tilsatt dråpevis etter omrøring i 1 time ved -78°C og i 1 time ved romtemperatur, ble blandingen konsentrert, utgnitt med vann (50 ml) og ekstrahert med dietyleter (100 ml x 3). Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk ved dannelse av (50) som en fargeløs olje. (3,7 g, kvantitativt).
Eksempel 16
5- acetyI-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (51): Til en løsning av (50) fra eksempel 17 (3,6 g, 9,7 mmol) i tørr THF (20 ml) ble tilsatt 5-acetyl-1-(3-bromfenyl)benzimidazol (52) (1,5 g, 4,8 mmol) og (PPH3)2PdCl2 (340 mg, 0,48 mmol) under argon. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 80°C i 24 timer i et 50 ml forseglet rør. Etter avkjøling ble blandingen konsentrert, utgnidd med vann (100 ml) og ekstrahert med CH2CI2 (200 ml x 3). Ekstraktet ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble vasket med eter under dannelse av krystallinsk (51) (1,5 g, 89 %).
5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol (52) ble fremstilt som følger: 4-acetyl-2-nitroanilin: N-(4-acetyl-2-nitrofenyl)acetamid (26,5 g, 11,94 mmol) ble tilsatt til en blanding av vann og konsentrert svovelsyre, 150 ml (1:2). Etter 15 min ble blandingen helt over i vann. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
N-(3-bromfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin: En blanding av 4-acetyl-2-nitroanilin (3,41 g, 18,94 mmol), 1,3-dibrombenzen (4,6 ml, 38,06 mmol), kaliumkarbonat (2,62 g, 19 mmol) og en katalytisk mengde av kobber-bronse blir oppvarmet under omrøring til 180°C under en strøm av nitrogen i 2 dager. Etter avkjøling ekstraheres den faste reaksjonskake med en blanding av diklormetan og metanol (9:1). Ekstraktet konsentreres under reduserte trykk. Residuet ekstraheres med etylacetat. Dette ekstrakt konsentreres under redusert trykk, og residuet elueres gjennom silikagel med en blanding av petroleter og etylacetat (4:1) under dannelse av det rene produkt. Utbytte: 0,67 g (10,6 %). Smp 142-144°C.
5-acetyl-l-(3-bromfenyl)benzimidazol (52): N-(3-bromfenyl)-4-acetyl-2-nitroanilin (9,0 g, 26,63 mmol) ble oppslemmet i 99 % etanol (100 ml). Raney nikkel ble tilsatt, og blandingen hydrogenert ved omgivende trykk i 20 timer. Kloroform ble tilsatt. Blandingen ble filtrert gjennom celitt og inndampet i vakuum under dannelse av 8,03 g olje. Til denne olje ble tilsatt 80 ml maursyre, og blandingen ble oppvarmet til 80°C i 1,5 timer. Overskudd av maursyre ble fjernet i vakuum. Residuet ble omrørt i vann og gjort alkalisk med vandig natriumhydroksid. Produktet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket.
Eksempel 17
5-acetyl-l-(3-2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (53): (51) fra eksempel 16 (300 mg, 0,94 mmol) ble tilsatt til en blanding av etanol (5 ml), metoksilamin hydroklorid (300 mg, 3,5 mmol) og trietylamin (0,17 ml, 1,2 mmol) og blandingen ble omrørt ved 60° i 0,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt over i 5 % vandig HaHC03 (100 ml) og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk. Det rå produkt ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av CH2CI2 og metanol (100:1) som elueringsmiddel til å gi (53) (270 mg, 86 %). Smp 157-159°C.
Eksempel 18
5-cyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (54) ble syntetisert som beskrevet i eksempel 18, men ved anvendelse av 5-cyano-l-(3-jodfenyl)benzimidazol (2,0 g, 5,9 mmol) istedenfor (52), (PPh3)2PdCl2 (100 mg, 0,14 mmol) og (50) (3,6 g, 9,7 mmol). Reaksjonen ga 5-cyano-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol (1,5 g, 86 %).
5-cyano-l-(3-jodfenyl)benzimidazol ble fremstilt som beskrevet nedenfor: N-(3-jodfenyl)-4-cyano-2-nitroanilin:Til en løsning av 4-klor-3-nitrobenzonitril (1,82 g, 10 mmol) i tørr DMF (25 ml) tilsettes trietylamin (1,54 ml, 11 mmol) og 3-jodanilin (1,2 ml, 10 mmol) og blandingen oppvarmes til 80-100°C over natten. Etter avkjøling helles blandingen over i fire volumer isvann. Bunnfallet frafiltreres,
vaskes med vann og tørkes. Dette rå produkt vaskes med varm etanol til å gi 2,1 g (58 %) av tittelforbindelsen. Smp 211-212°C.
2-amino-(N-(3-jodfenyl)-4-cyanoanilin: Til en suspensjon av N-(3-jodfenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (2,1 g, 5,75 mmol) i metanol (50 ml) tilsettes ammoniumklorid (0,92 g, 17,25 mmol) og natriumsulfid nonahydrat (4,14 g, 17,25 mmol) pg blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 1,5 timer. Etter avkjøling helles blandingen over i isvann (200 ml) og produktet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes og etterlater 1,8 g (93 %) av tittelforbindelsen. Smp 170-172°C.
5-cyano-l-(3-jodfenyl)benzimidazol: En suspensjon av 2-amino-(N-(3-jodfenyl))-4- cyanoanilin (1,8 g, 5,36 mmol) i maursyre (20 ml) blir oppvarmet til 80-100°C i 1,5 timer. Den varme reaksjonsblanding filtreres gjennom en bomullsmatte ned i isvann (100 ml). Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. Dette rå produkt løses i diklormetan og bringes til utfelling ved tilsetning av petroleter. Produktet frafiltreres og tørkes. Utbytte: 1,38 g (75 %) av tittelforbindelsen. Smp 177-179°C.
Eksempel 19
5- formyl-21-(3-(2-tiazol)fenyl)benzimidazol (55): Raney Ni (2,0 g) ble tilsatt til en løsning av (54) (1,5 g, 4,9 mmol) i HC02H (18 ml) og vann (6 ml). Blandingen ble omrørt under argon i 110°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen filtrert. Filtratet ble konsentrert, fordelt mellom en 5 % vandig NaHCC>3 løsning og etylacetat. Den organiske fase ble vasket med saltløsning, tørket og konsentrert under redusert trykk til å gi (55) (1,3 g, 87 %).
Eksempel 20
5-formyl-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol oxim: (55) (700 mg, 2,29 mmol) ble tilsatt til en blanding av etanol (25 ml) og NH2OH Hel (600 mg, 6,9 mmol). Blandingen ble omrørt ved 90°C i 1 time. Etter avkjøling ble blandingen helt over i vann (100 ml) og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket under redusert trykk for å gi 5-formyl-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol oxim 690 mg, 94 %).
Eksempel 21
4-(3-nitrofenyl)pyrimidin (57): En blanding av 4-fenylpyrimidin (10 g, 64 mmol) og konsentrert H2SC>4 (33 ml) ble tilsatt til en blanding av konsentrert H2SO4 (22 ml) og konsentrert HNO3 (16 ml) ved 0°C. Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 2 timer, helt over på knust is og ekstrahert med CH2C12. Ekstraktet ble vasket med 5 % vandig NaHCC«3 løsning, tørket over MgSCv og konsentrert under
redusert trykk. Residuet ble utgnidd med isopropanol, og bunnfallet ble frafiltrert og tørket under redusert trykk til å gi (57) (6,4 g, 50 %).
Eksempel 22
4- (3-aminofenyI)pyrimidin (58): Til en suspensjon av (57) (6,3 g, 31 mmol) i en blanding av MeOH (60 ml) og THF (30 ml) ble tilsatt 5 % palladium på aktivert karbon (300 mg) og blandingen ble hydrogenert ved omgivende trykk i 1 time. Blandingen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel ved anvendelse av en blanding av heksan og etylacetat (3:1) som elueringsmiddel til å gi (58) (5,1 g, 96 %).
Eksempel 23
N-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)-4-cyano-2nitroanilin (59): Til en blanding av 4-klor-3-nitro-benzonitril (5,5 g, 30 mmol) og (587) (5,1 g, 30 mmol) i THF (120 ml) ble tilsatt natriumhydrid (2,3 g, 50 % suspensjon i mineralolje). Etter omrøring i romtemperatur i 2 dager ble blandingen helt over i vann og ekstrahert med CH2CI2. Ekstraktet ble konsentrert under redusert trykk, og residuet ble utgnidd med dietyleter til å gi krystallinsk (59) (9,2 g, 96 %).
Eksempel 24
N-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)4-cyano-2-aminoanilin (60): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 24 men ved anvendelse av (59) (9,2 g, 29 mmol) istedenfor av (57) og 600 mg katalysator. Reaksjonen ga (60) (8,3 g, kvantitativt).
Eksempel 25
5- cyano-l-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (61): En blanding av (60) (3,0 g, 10 mmol) og HC02H (20 ml) ble omrørt ved 110°C i 1 time. Blandingen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom en 5 % vandig NaHCCh løsning og CH2CI2. Den organiske fase ble tørket over MgS4, og løsningsmidlet fjernet ved fordampning. Residuet ble utgnidd med etylacetat til å gi krystallinsk (61) (2,6 g, 85 %).
Eksempel 26
5-formyl-l-(3-(4-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (62): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 21 ved anvendelse av (61) (2,5 g, 8,4 mmol) istedenfor av (54) og 1,5 g Raney-Ni. Reaksjonen ga (62) (1,9 g, 73 %).
Eksempel 27
N-(3-(2-pyrimidyl)fenyl)-4-cyano-2-nitroanilin (65):ble syntetisert som beskrevet i eksempel 23 ved anvendelse av 2-(3-aminofenyl)pyrimidin (4,50 g, 26,3 mmol) istedenfor av (58). Reaksjonen ga (65). (5,08 g, 61 %).
Eksempel 28
N-(3-(2-pyirmidyl)fenyl)-4-cyano-2-aminoanilin (66): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 22 men ved anvendelse av (65) (1,2 g, 3,8 mmol) istedenfor av (57). Reaksjonen ga (66) (ls0g, 93 %).
Eksempel 29
5-cyano-l-(3-(2-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (67): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 27 ved anvendelse av (66) (1,0 g, 3,5 mmol) istedenfor av (60). Reaksjonen ga (67) (840 mg, 80 %):
Eksempel 30
5-formyl-l-(3-(2-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol (68): En løsning av DIBAL-H i toluen (2,5 ml, 1,0 M) ble tilsatt til en blanding av (67) (367 mg, 1,2 mmol) og CH2C12 (60 ml) ved -78°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time ved -78°C og i 1 time ved romtemperatur. En mettet NH4CI løsning ble tilsatt til reaksjonsblandingen, og omrøringen ble fortsatt i 0,5 timer. Blandingen ble helt over i vann og ekstrahert ved CH2C12. Det organiske ekstrakt ble tørket over MgSC<4 og løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk til å gi (68) (142 mg, 38 %).
Eksempel 31
5-formyl-l-(3-(2-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (69): ble syntetisert som beskrevet i eksempel 20 men ved anvendelse av (68) (210 mg, 0,70 mmol) istedenfor av (55) og NH2OMe Hel (300 mg, 3,6 mmol) istedenfor NH2OMe HC1. Reaksjonen ga (69) (192 mg, 83 %). Smp 158-159°C.
Forbindelsene fremstilt i eksemplene ovenfor er oppført i følgende tabell 1:
Eksempel 32
In vivo resultater i foreliggende eksempel er oppnådd ved å benytte Vannslikketesten som blir beskrevet i detalj i det følgende.
Vannslikketest
Elektrisk sjokkindusert undertrykkelse av vannslikkingsadferd i vanndepriverte rotter er blitt brukt til å studere konflikt disinhibitoriske potensialer av anksiolytter og de konflikt proinhibitoriske potensialer til anksiogene legemidlert.
Fremgangsmåte
Etter to ukers treningsperiode blir rottene testet en gang i uken etter vanndeprivasjon i 48 timer.
Trening
Første uke: Hannlige Wistar-rotter (180-220g) blir deprivert for vann i 24 timer før første treningssesjon som består av en 6 minutters prøvesesjon, hvor antall ustraffede slikkerunder blir registrert. Bare rotter som slikker under denne perioden går videre til en ytterligere 24 timers vanndeprivasjon. Deretter starter en andre 6 minutters prøvesesjon automatisk når rotten fullfører 20 slikk og mottar det første sjokk. Etter hver 20 ustraffede slikkinger blir påfølgende slikking straffet med 0,6mA strøm mellom gittergulvet og drikkedysen (en slikkerunde). Bare rotter som viser mer enn 50% undertrykkelse av slikkerundene sammenlignet med den første ustraffede sesjonen blir tatt videre til ytterligere testing.
Annen uke: Rotter blir vanndeprivert i 48 timer før en prelegemiddelsesjon som varer 6 minutter, hvor de mottar et sjokk (50Hz, 0,6mA i 0.2 sek.) etter hvert 20. slikk. Rotter som tar 10 eller flere slikkerunder blir ekskludert. 1-3 timer senere blir de gjenværende rottene injisert i.p med lorazepam, 1 mg/kg eller 0,3 mg/kg. 30 minutter senere blir straffesesjonen gjentatt. Rottene returneres til hjemmeburet etter hver sesjon. Vann er tilgjengelig etter postlegemiddelsesjonen.
Testing
Trenede rotter blir testet en gang i uken etter vanndeprivasjon i 48 timer. Rottene blir først testet ubehandlet i en 6 minutters straffesesjon (prelegemiddel), og igjen blir bare rotter som viser 0-9 slikkerunder under denne slikkesesjonen brukt til å teste en antikonfliktvirkning av testforbindelsen. Mellom 1-3 timer etter straffeprelegemiddelsesjonen blir rottene injisert i.p. (n=10) med testforbindelsen og testet 30 minutter senere i 6 minutter i testboksen (postlegemiddelsesjonen). I begge sesjoner blir slikkerundene telt.
Resultat
M.E.D.-verdien blir beregnet som minimumsdosen som signifikant (p<0.05) hever postlegemiddelstraffet respons sammenlignet med prelegemiddel straffet respons. Wilcoxen signed rank test blir brukt idet dataene ikke følger normalfordeling.
Eksemplet viser en sammenligning mellom forbindelsene 33a i henhold til foreliggende oppfinnelse, og forbindelsene A (52a), B (59a), og C fra EP A 616807. De eksperimentelle resultatene er vist i Tabell 2. Forbindelsene A, B, C og 33a skiller seg både i in vitro data (IC50) og i in vivo data (Vannslikketesten). Som det kan sees fra Tabell 2 har ikke forbindelsene i henhold til den foreliggende oppfinnelse bare en bedre in vitro effekt, men er også kraftigere og utviser en høyere maksimum effekt i vannslikke-konflikt-testeri beskrevet ovenfor. Denne testmetoden er en modell på anksiolyttisk aktivitet Disse data angir for en person med kunnskap på området at ved sammenligning med forbindelsene A, B og C vil forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse indusere kraftigere og mer robust anksiolyttisk virkning.
Eksempel 33.
I dette eksemplet ble forbindelsene 18c og 9c fra søkerens samverserende søknad NO 19974844 benyttet i testen beskrevet på side 9 -11 i foreliggende beskrivelse. Resultatene er vist i Tabell 3. Det er her vist at forbindelsen 18c (l-(2-(l-imidazolyl)pyridin-6-yl)-5-(3-furanyl(benzimidazol) har en ICjo verdi på 0,1 nM. Dette er en signifikant affinitet for reseptoren idet den til og med er lavere enn verdiene presentert for to andre forbindelser i søknaden (se tabellen på side 8 i NO 19974844) av hvilke den strukturelt nærmest relaterte forbindelse er (l-(3-(l-imidazolyl)-fenyl)-5(3-furanyl)benzimidazol (forbindelse 9c). Dette angir for en person med kunnskap på området at substituenten R<3> er av liten viktighet for bindingen av forbindelsen til GABA reseptor komplekset idet dataene presentert i Tabell 3 viser at å susbstituere en fenyl-gruppe til en pyridyl-gruppe opprettholder, aktiviteten i området under nano-molar området.

Claims (5)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen: eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav, hvori R<3> er hvori A, B og D hver er CH, eller en eller to av A, B og D er N og de andre er CH; R<11> er pyridyl, imidazolyl, pyrimidyl eller tiazolyl. en av R<6> og R<7> er hydrogen og den andre er -CR'=NOR", hvori R' er Ci.g alkyl ogR" er C].g alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (forbindelse 33a); 5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (forbindelse 38a); 5-acetyl-l-(3-(l-imidazolyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oxim (forbindelse 38b); eller 5-acetyl-l-(3-(2-tiazolyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oxim (forbindelse 53); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav.
3. Forbindelse ifølge i krav 1, karakterisert ved at det er 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-iso-butyl oksim (forbindelse 33f); 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-metyl oksim (forbindelse 33g); 5-acetyl-l-(3-(5-pyrimidyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oksim (forbindelse 33d); 5-acetyl-l-(3-(2-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-etyl oksim (forbindelse 33e); 5-acetyl-l-(3-(3-pyridyl)fenyl)benzimidazol O-iso-propyl oksim (forbindelse 33j); eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav.
4. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en effektiv mengde av en forbindelse eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav eller et oksid derav sammen med minst en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortynningsmiddel.
5. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse eller sykdom i en levende dyrekropp, innbefattet et menneske, hvor lidelsen eller sykdommen er . angst, søvnforstyrrelser, hukommelsesforstyrrelser, epilepsi eller enhver annen konvulsiv lidelse.
NO19974843A 1995-04-21 1997-10-20 Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser NO314502B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK46095 1995-04-21
DK74195 1995-06-27
PCT/EP1996/001649 WO1996033191A1 (en) 1995-04-21 1996-04-19 Benzimidazole compounds and their use as modulators of the gabaa receptor complex

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974843D0 NO974843D0 (no) 1997-10-20
NO974843L NO974843L (no) 1997-12-15
NO314502B1 true NO314502B1 (no) 2003-03-31

Family

ID=26064049

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974843A NO314502B1 (no) 1995-04-21 1997-10-20 Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5922725A (no)
EP (1) EP0821682B1 (no)
JP (1) JP3171852B2 (no)
KR (1) KR100283363B1 (no)
CN (1) CN1089762C (no)
AT (1) ATE194836T1 (no)
AU (1) AU699623B2 (no)
BR (1) BR9608056A (no)
CA (1) CA2218552C (no)
CZ (1) CZ287538B6 (no)
DE (1) DE69609413T2 (no)
DK (1) DK0821682T3 (no)
EE (1) EE04308B1 (no)
ES (1) ES2150671T3 (no)
GR (1) GR3034558T3 (no)
HK (1) HK1018048A1 (no)
HU (1) HU224031B1 (no)
IS (1) IS2020B (no)
MX (1) MX9708147A (no)
NO (1) NO314502B1 (no)
NZ (1) NZ307532A (no)
PL (1) PL184020B1 (no)
PT (1) PT821682E (no)
RU (1) RU2136676C1 (no)
SK (1) SK282105B6 (no)
TR (1) TR199701219T1 (no)
UA (1) UA54394C2 (no)
WO (1) WO1996033191A1 (no)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0934281B1 (en) 1996-10-21 2010-01-06 Neurosearch A/S 1-phenyl-benzimidazole compounds and their use as baga- a? receptor modulators
JP3868502B2 (ja) * 1996-10-25 2007-01-17 ニューロサーチ・アクティーゼルスカブ 抗不安作用を有する化合物の同定方法
GB9702524D0 (en) * 1997-02-07 1997-03-26 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP1023286A1 (en) * 1997-10-10 2000-08-02 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, pharmaceutical compositions containing the compounds and their use
AU1224499A (en) * 1997-12-09 1999-06-28 Neurosearch A/S Chemical compounds for use as anxiolytic agents and a method for the identification of anxiolytic compounds
EP1097918A4 (en) * 1998-07-15 2003-04-02 Meiji Seika Kaisha PROCESS FOR THE PRODUCTION OF 2-NITRO-FLUOROBENZENES SUBSTITUTED IN POSITION 4
JP2002528499A (ja) * 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビターであるアミノ核誘導化合物
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
EP1194410B1 (en) * 1999-06-22 2006-01-18 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
JP2004501109A (ja) * 2000-05-24 2004-01-15 メルク　シャープ　エンド　ドーム　リミテッド Ｇａｂａ受容体に対するリガンドとしての３−フェニル−イミダゾ−ピリミジン誘導体
TWI248936B (en) * 2001-03-21 2006-02-11 Merck Sharp & Dohme Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
AU2002241139B2 (en) * 2001-03-23 2007-09-20 Merck Sharp & Dohme Limited Imidazo-pyrimidine derivatives as ligands for GABA receptors
EP1590339A4 (en) * 2003-01-28 2007-07-25 Smithkline Beecham Corp CHEMICAL COMPOUNDS
US7335777B2 (en) 2003-04-03 2008-02-26 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
JP2006522070A (ja) 2003-04-03 2006-09-28 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ベンズイミダゾール誘導体及びこれをｇａｂａａ受容体複合体をモジュレートするために使用する方法
TWI391381B (zh) * 2006-03-24 2013-04-01 Neurosearch As 新穎的苯并咪唑衍生物、含有其之醫藥組成物、及其於製造藥物之用途
WO2010055126A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Neurosearch A/S Benzimidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US8278460B2 (en) * 2009-10-15 2012-10-02 Concert Pharmaceuticals, Inc. Substituted benzimidazoles
SG11202002886PA (en) * 2017-09-28 2020-04-29 Cstone Pharmaceuticals Suzhou Co Ltd Fused ring derivative as a2a receptor inhibitor

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0520200T3 (da) * 1991-06-24 1998-09-23 Neurosearch As Imadazol-forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
US5158969A (en) * 1991-08-21 1992-10-27 Neurosearch A/S Indole derivatives as potassium channel blockers
DK40192D0 (da) * 1992-03-26 1992-03-26 Neurosearch As Imidazolforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
AU675484B2 (en) * 1993-03-24 1997-02-06 Neurosearch A/S Benzimidazole compounds, their use and preparation

Also Published As

Publication number Publication date
NO974843L (no) 1997-12-15
EP0821682B1 (en) 2000-07-19
DE69609413D1 (de) 2000-08-24
IS2020B (is) 2005-06-15
UA54394C2 (uk) 2003-03-17
ES2150671T3 (es) 2000-12-01
HU224031B1 (hu) 2005-05-30
DE69609413T2 (de) 2000-11-23
WO1996033191A1 (en) 1996-10-24
HK1018048A1 (en) 1999-12-10
ATE194836T1 (de) 2000-08-15
CZ287538B6 (en) 2000-12-13
SK140697A3 (en) 1998-05-06
KR100283363B1 (ko) 2001-03-02
MX9708147A (es) 1997-12-31
BR9608056A (pt) 1999-11-30
PL322944A1 (en) 1998-03-02
DK0821682T3 (da) 2000-12-04
PT821682E (pt) 2000-11-30
EE04308B1 (et) 2004-06-15
US5922725A (en) 1999-07-13
IS4593A (is) 1997-10-17
NZ307532A (en) 1999-03-29
SK282105B6 (sk) 2001-11-06
EP0821682A1 (en) 1998-02-04
AU699623B2 (en) 1998-12-10
CA2218552C (en) 2002-04-16
CN1182425A (zh) 1998-05-20
HUP9802272A2 (hu) 1999-09-28
NO974843D0 (no) 1997-10-20
CA2218552A1 (en) 1996-10-24
PL184020B1 (pl) 2002-08-30
TR199701219T1 (xx) 1998-03-21
RU2136676C1 (ru) 1999-09-10
KR19990007940A (ko) 1999-01-25
CN1089762C (zh) 2002-08-28
JPH11511734A (ja) 1999-10-12
AU5690696A (en) 1996-11-07
EE9700282A (et) 1998-06-15
GR3034558T3 (en) 2001-01-31
CZ329197A3 (cs) 1998-03-18
JP3171852B2 (ja) 2001-06-04
HUP9802272A3 (en) 2002-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO314502B1 (no) Benzimidazolforbindelser, farmasöytiske sammensetninger som inneholder forbindelsene og deres anvendelser
RU2135493C1 (ru) Производное бензимидазола, фармацевтический состав и способ модуляции гамка-рецепторного комплекса
DE60005355T2 (de) Bradikinin b1 rezeptor antagonisten
EP0702013B1 (de) Imidazopyridine
EP1485363B1 (de) Cyclische amide
EP0736525B1 (de) Benzonitrile als 5-HT Agonisten und Antagonisten
DE10217006A1 (de) Substituierte Indole
EP2861575A1 (en) Heterocycles capable of modulating t-cell responses, and methods of using same
KR20090005003A (ko) Ａｍｐａ 수용체를 강화시키는 화합물 및 의약에서의 이의 용도
HU224703B1 (en) 2-(3,5-bis-trifluoromethyl-phenyl)-n-methyl-n-(6-morpholin-4-yl-4-0-tolyl-pyridin-3-yl)-isobutyramide, process for producing it, and pharmaceutical compositions containing it
DE69814685T2 (de) Indolderivate als PKC-Inhibitoren
MXPA05010449A (es) Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.
EP2036906A1 (de) Azaindole als Inhibitoren der löslichen Adenylatzyklase
DE4309213A1 (de) Cyclische Harnstoffderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung