MXPA05010449A - Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa. - Google Patents

Derivados del bencimidazol y su uso para modular el complejo del receptor de gabaa.

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Abstract

Esta invencion se refiere a derivados novedosos del bencimidazol, composiciones farmaceuticas que contienen estos compuestos y metodos de tratamiento con los mismos. Los compuestos de la invencion son de utilidad en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, los cuales responden a la modulacion del complejo del receptor de GABA, y en particular, para combatir la ansiedad y enfermedades relacionadas.

Description

DERIVADOS DEL BENCI IDAZOL Y SU USO PARA MODULAR EL COMPLEJO DEL RECEPTOR DE GABAA CAMPO DE LA INVENCION Esta invención se refiere a derivados novedosos del bencimidazol, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos y métodos de tratamiento con los mismos . Los compuestos de la invención son de utilidad en el tratamiento de enfermedades y trastornos del sistema nervioso central, los cuales responden a la modulación del complejo del receptor de GABAA, y en particular, para combatir la ansiedad y enfermedades relacionadas. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los sitios moduladores del complejo del receptor de GABAA, tales como por ejemplo el receptor de benzodiacepinas, son el blanco de los fármacos ansiollticos , tales como las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas. Existen múltiples isoformas del receptor de GABAA; cada receptor es un complejo pentamérico formado por subunidades que comprenden las isoformas a?_6, ß?-3, Yi-i, d, e y T. Las benzodiacepinas ansiolíticas clásicas no muestran selectividad para el subtipo. Se ha sugerido que uno de los elementos clave en las desventajas de las benzodiacepinas clásicas (tales como sedación, dependencia y deterioro cognitivo) se relaciona con la subunidad ai de los receptores No. Ref . : 165467 de GABAA. De este modo, se espera que los compuestos con selectividad para las subunidades a2 y/o CJ3 por sobre la subunidad al presenten un mejor perfil de efectos colaterales . La Patente Europea EP 616807 describe bencimidazoles para ser utilizados como ligandos del receptor de benzodiacepinas . Las publicaciones de patente WO 96/33194, WO 96/33191 y WO 96/33192 describen bencimidazoles que presentan afinidad por el complejo del receptor de GABA. La Publicación de Patente WO 98/34923 describe derivados de fenilbencimidazoles como ligandos del complejo del receptor de GABA. La Publicación de Patente WO 98/17651 y WO 00/78728 describen bencimidazoles para ser utilizados como, por ej . , anestésicos . Sin embargo, existe una gran y continua necesidad de encontrar compuestos con un perfil farmacológico optimizado. Asimismo, existe una gran necesidad de encontrar compuestos efectivos sin efectos colaterales no deseados asociados a los compuestos más antiguos . SUMARIO DE LA INVENCIÓN En su primer aspecto, la invención proporciona un compuesto de la Fórmula 1: o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el cual R y R1 son los definidos más adelante. En su segundo aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica, que comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, la cual responde a la modulación del complejo del receptor de GABAA en el sistema nervioso central . En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición de un organismo animal viviente, incluyendo un ser humano, la cual responde a la modulación del complejo del receptor de GABAA en el sistema nervioso central, dicho método comprende la etapa de administrar a tal organismo animal viviente que lo necesita, una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la invención, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Otros objetos de la invención resultarán evidentes para la persona experta en la materia a partir de la siguiente descripción detallada y de los ejemplos. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCIÓN Derivados sustituidos del bencimidazol En su primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de fórmula general (1): isómeros o óualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, en el cual R representa un hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alqueniloxialquilo, o alquiniloxialquil; y R' representa un anillo heterociclico de 5 miembros; el cual puede estar sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes seleccionados entre el grupo que consiste de halo, hidroxi, amino, alquilamino, aminoalquilo, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo . cicloalquilalquilo, alquenilo, y alquinilo. En una modalidad, R representa un hidroximetilo, alcoximetilo, o cicloalquilalcoximetilo . En una modalidad adicional, R representa 1-hidroxietilo, 1-alcoxietilo, 1-(cicloalquilalcoxi) etilo, 1- (alqueniloxi) etilo, o 1-(alquiniloxi) etilo. En una modalidad especial, R representa un alcoxialquilo . En otra modalidad adicional, R representa 2-hidro-2-propilo, 2-alcoxi-2-propilo, o 2- (cicloalquil-alcoxi) -2-propilo. En otra modalidad adicional, R representa un alcoxialquilo. En una modalidad especial, R representa un alcoximetilo, tal como metoximetilo, etoximetilo, isopropoximetilo, o propoximetilo . En una modalidad adicional, R representa un alcoxietilo, en particular lalcoxietilo, tal como 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-propoxietilo, 1-isopropoxietilo . En otra modalidad adicional, R representa un alcoxipropilo, en particular un 2-alcoxi-2-propilo, tal como 2-metoxi-2-propilo, 2-etoxi-2-propilo, 2-propoxi-2-propilo y 2-isopropoxi-2-propilo. En una modalidad adicional, R representa un cicloalquilalcoxialquilo, En una modalidad especial, R representa un cicloalquilalcoximetilo, tal como ciclopropilmetoximetilo . En una modalidad adicional R representa un cicloalquilalcoxietilo, en particular 1- (cicloalquilalcoxi) etilo, tal como 1- (ciclopropilmetoxi) etilo . En otra modalidad adicional, R representa un cicloalquilalcoxipropilo, en particular 2- (cicloalquilalcoxi) -2-propilo, tal como 2- (ciclopropilmetoxi) -2-propilo. En otra modalidad adicional, R representa un hidroxialquilo . En una modalidad especial, R representa un hidroximetilo . En una modalidad adicional, R representa un hidroetilo, tal como 1-hidroxietilo . En otra modalidad adicional, R representa un idroxipropilo, tal como 2-hidroxi- 2 -propilo . En una modalidad adicional, R representa un alqueniloxialquilo. En una modalidad, R representa un alqueniloxietilo, en particular un 1- (algueniloxi) etilo tal como 1- (aliloxi) etilo . En una modalidad adicional R representa un alquiniloxialquilo . En una modalidad, R representa un alquiniloxietilo, en particular un 1- (alquiniloxi) etilo, tal como 1- (propargiloxi) etilo . En una modalidad adicional, R' representa un imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, o pirrolidinilo. En una modalidad adicional, R' representa un imidazolilo, pirazolilo, tienilo, o furilo. En una modalidad especial, R' representa un imidazolilo, tal como 1-imidazolilo . En una modalidad adicional, R1 representa un pirazolilo, tal como 1-pirazolilo. En una modalidad adicional, R1 representa un tienilo, tal como 2-tienilo. En una modalidad adicional, R1 representa un furilo, tal como 3- furilo. En una modalidad adicional, R' representa un isoxazolilo, tal como 3-isoxazolilo. En una modalidad adicional, R1 representa un pirrolidinilo, tal como 1-pirrolidinilo . En una modalidad adicional, R' representa un tiazolilo, tal como 2-tiazolilo. En una modalidad adicional, R1 representa un pirrolilo, tal como 1-pirrolilo. En una modalidad especial el compuesto químico de la invención es 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (propoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil ) -5 - (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2-Tienil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2-Tienil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2-Tienil) fenil) -5- (isopropoximetil) encimidazol ; 1- (3- (2-Tienil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol ; 1- (3 - (2-Tienil) fenil) -5- ( ciclopropilmetoximetil) bencimidazol ; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3- (3 -isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1- (Aliloxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Propargiloxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil)bencimi-dazol; 5- (1-Metoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Etoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Propoxietil) -1- (3 - (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Isopropoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Metoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Etoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) encimidazol ; 5- (1-Propoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Isopropoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol,-5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Metoxietil) -1- (3 - (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Etoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Propoxie il) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Isopropoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (2-Hidroxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) encimidazol; 5- (2-Metoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimi-dazol ; 5- (2-Etoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (2-Propoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) encimidazol ; 5- (2-Isopropoxi-2 -propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimi-dazol; 5- (2- (Ciclopropilmetoxi) -2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (3 -isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Metoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) encimidazol ; 5- (Metoximetil) -1- (3 - (3-isoxazolil) fenil) encimidazol ; 5- (Etoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Isopropoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Propoximetil) -l-(3- (3 -isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3 - (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Metoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- (Etoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- (Isopropoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- (Propoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Etoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Isopropoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Propoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Cualquier combinación de dos o más de las realizaciones descritas anteriormente se considera dentro del objetivo de la presente invención. Definición de Sustituyentes En el contexto de esta invención halo representa flúor, cloro, bromo o yodo. En el contexto de esta invención un grupo alquilo designa a una cadena hidrocarbonada univalente saturada, lineal o ramificada. La cadena hidrocarbonada contiene preferentemente de uno a seis átomos de carbono (alquilo Ci-s) , e incluye pentilo, isopentilo, neopentilo, ter-pentilo, hexilo e isohexilo. En una modalidad preferida, alquilo representa un grupo alquilo Ci- , e incluye butilo, isobutilo, sec-butilo y ter-butilo. En otra modalidad preferida de esta invención, alquilo representa un grupo alquilo Ci_3, el cual en particular puede ser metilo, etilo, propilo o isopropilo. En el contexto de esta invención, un grupo alquenilo designa a una cadena carbonada que contiene una o más enlaces dobles, e incluye di-enos, tri-enos y poli-enos. En una modalidad preferida el grupo alquenilo de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquenilo C2-e) , e incluye por lo menos una ligadura doble . En una modalidad de la mayor preferencia, el grupo alquenilo de la invención es etenilo; 1- o 2-propenilo 1-, 2- o 3-butenilo, o 1,3-butadienilo; 1-, 2-, 3-, 4- o 5-hexenilo; o 1 , 3 -hexadienilo, o 1, 3 , 5-hexatrienilo. En el contexto de esta invención un grupo alquinilo designa a una cadena carbonada que contiene una o más enlaces triples, e incluye di-inos, tri-inos y poli-inos. En una modalidad preferida el grupo alquinilo. de la invención comprende de dos a seis átomos de carbono (alquinilo C2-6) , e incluye por lo menos una ligadura triple . En su modalidad de mayor preferencia, el grupo alquinilo de la invención es etinilo; 1-, o 2-propinilo; 1-, 2-, o 3-butinilo, o 1,3-butadiinilo; l-,2-, 3-, 4-pentinilo, o 1 , 3 -pentadiinilo; 1-, 2-, 3- ,4-, o 5-hexinilo, o i, 3-hexadiinilo o 1,3,5-hexatriinilo . En el contexto de esta invención un grupo cicloalquilo designa a un grupo alquilo cíclico, que contiene preferentemente de tres a siete átomos de carbono (cicloalquilo C3-7) , e incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo . Alcoxi significa O-alquilo, en el cual alquilo es el definido anteriormente. Alcoxialquilo significa alcoxi según se definió anteriormente y alquilo según se definió anteriormente, significando por ejemplo, metoximetilo . Cicloalcoxi significa O-cicloalquilo, en el cual cicloalquilo es el definido anteriormente. Cicloalquilalquilo significa cicloalquilo según se definió anteriormente y alquilo según se definió anteriormente, significando por ejemplo, ciclopropilmetilo . En el contexto de esta invención alquilamino designa un -NH-alquilo o -N- (alquil) 2 , en los cuales alquilo es el definido anteriormente. En el contexto de esta invención un anillo eterocíclico de 5 miembros designa a un grupo monocíclico de 5 miembros , el cual presenta uno o más heteroátomos en su estructura anular. Los heteroátomos preferidos incluyen nitrógeno (N) , oxígeno (O) , y azufre (S) . La estructura anular puede, en particular, ser aromática (es decir, un heteroarilo) , saturada o parcialmente saturada. Los ejemplos de grupos aromáticos heterocíclicos monocíclicos de 5 miembros preferidos de la invención incluyen furano, en particular 2- o 3-furilo; tiofeno, en particular 2- o 3-tienilo; pirrol (azol) , en particular 1-, 2- o 3-pirrolilo; oxazol, en particular oxazol- (2-, 4- o 5-)ilo; tiazol, en particular tiazol-(2-, 4-, o 5-)ilo; imidazol, en particular imidazol- (1- , 2-, 4- o 5-)ilo; pirazol, en particular pirazol-(l-, 3-, 4- o 5-)ilo; isoxazol, en particular isoxazol- (3- , 4- o 5-)ilo; isotiazol, en particular isotiazol- (3- , 4- o 5-)ilo 1 , 2 , 3 -oxadiazol , en particular 1, 2, 3-oxadiazol- (4-o 5-)ilo; 1 , 2 , 4-oxadiazol, en particular 1, 2 , 4-oxadiazol- (3- o 5-)ilo; 1, 2, 5-oxadiazol, en particular 1, 2 , 5-oxadiazol- (3- o 4-)ilo; 1, 3 , -oxadiazol, en particular 1 , 3 , 4-oxadiazol- (2- o 5-)ilo; 1, 2 , 3-triazol, en particular 1 , 2 , 3 -triazol- (1- , 4-o 5-)ilo; 1, 2 , 4-triazol, en particular 1, 2 , -triazol (1- , 3- o 4-)ilo; 1, 2, 4-tiadiazol, en particular 1, 2, 4-tiadiazol- (3- o 5-)ilo; 1, 2, 5-tiadiazol, en particular 1, 2 , 5-tiadiazol- (3- o 4-)ilo; 1, 3 , 4-tiadiazol, en particular 1 , 3 , 4-tiadiazol- (2- o 5-)ilo; y tetrazol, en particular tetrazol- (1- o 5-)ilo. Los ejemplos de grupos monocíclicos heterocíclicos de 5 miembros, saturados o parcialmente saturados, preferidos de la invención incluyen 1, 3 -dioxolano, en particular 1,3-dioxolan- (2- o 4-)ilo; imidazolidina, en particular imidazolidin- (1- , 2- , 3- , 4- o 5-)ilo; 2-imidazolina, en particular 2-imidazolin- (1- , 2- , 4- o 5-)ilo; 3 -imidazolina, en particular 3-imidazolin- (l-,2-,4- o 5-)ilo; 4-imidazolina, en particular 4-imidazolin- (1- , 2- , 4- o 5-)ilo; dihidro-oxazol (oxazolina) , en particular dihidro-oxazol- (2- , - o 5-)ilo; tetrahidro-oxazol (oxazolidina) , en particular tetrahidro-oxazol- (2- , 4- o 5-)ilo; 1 , 2 , 3-oxadiazolina, en particular 1, 2 , 3-oxadiazol- (4- o 5-)ilo; 1, 2 , -oxadiazolina, en particular 1, 2 , 4-oxadiazolin- (3- o 5-)ilo; 1,2,5-oxadiazolina, en particular 1, 2 , 5-oxadiazolin- (3- o 4-)ilo; 1 , 2 , 3 -oxadiazolidina, en particular 1 , 2 , 3 -oxadiazolidin- (4- o 5-)ilo; 1, 2 , -oxadiazolidina, en particular 1,2,4-oxadiazolidin- (3- o 5-)ilo; 1, 2, 5-oxadiazolidina, en particular 1 , 2 , 5-oxadiazolidin- (3-o 4-)ilo; dihidro-pirrol (pirrolina) , en particular dihidro-pirrol- (1- , 2- o 3-)ilo; tetrahidro-pirrol (pirrolidina) , en particular tetrahidro-pirrol- (1- , 2- o 3-)ilo; pirazolidina, en particular pirazolidin- (1- , 2- , 3- , 4- o 5-)ilo,- 2-pirazolina, en particular 2-pirazolin- (1- , 3- , 4- o 5-)ilo; y 3-pirazolina, en particular 3 -pirazolin- (1 -,3-,4- o 5-)-ilo. Sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico Los compuestos químicos de la invención pueden proporcionarse en cualquier forma adecuada para la administración pretendida. Las formas adecuadas comprenden sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, desde el punto de vista fisiológico) , y formas de pre-o profármacos del compuesto químico de la invención. Los ejemplos de sales de adición aceptables desde el punto de vista farmacéutico comprenden, sin limitación, sales de adición con ácidos no tóxicas, inorgánicas y orgánicas, tales como el clorhidrato derivado del ácido clorhídrico, el bromhidrato derivado del ácido bromhídrico, el nitrato derivado del ácido nítrico, el perclorato derivado del ácido perclórico, el fosfato derivado del ácido fosfórico, el sulfato derivado del ácido sulfúrico, el. formiato derivado del ácido fórmico, el acetato derivado del ácido acético, el aconato derivado del ácido aconítico, el ascorbato derivado del ácido ascórbico, el bencensulfonato derivado del ácido bencensulfónico, el benzoato derivado del ácido benzoico, el cinnamato derivado del ácido cinnámico, el citrato derivado del ácido cítrico, el embonato derivado del ácido embónico, el enantato derivado del ácido enántico, el fumarato derivado del ácido fumárico, el glutamato derivado del ácido glutámico, el glicolato derivado del ácido glicólico, el lactato derivado del ácido láctico, el maleato derivado del ácido maleico, el malonato derivado del ácido malónico, el mandelato derivado del ácido mandélico, el metansulfonato derivado del ácido metansulfónico, el naftalen-2-sulfonato derivado del ácido naftalen-2-sulfónico, el ftalato derivado del ácido itálico, el salicilato derivado del ácido salicílico, el sorbato derivado del ácido sórbico, el estearato derivado del ácido esteárico, el succinato derivado del ácido succinico, el tartrato derivado del ácido tartárico, el p-toluensulfonato derivado del ácido p-toluensulfónico, y similares. Tales sales pueden formarse mediante procedimientos bien conocidos y descritos en la práctica. Otros ácidos, tal como el ácido oxálico, los cuales pueden no considerarse aceptables desde el punto de vista farmacéutico, pueden ser de utilidad en la preparación de sales adecuadas como intermediarias para la obtención de un compuesto químico de la invención y de su sal de adición con un ácido aceptable desde el punto de vista farmacéutico. Las sales de metales de un compuesto químico de la invención comprenden sales de metales alcalinos, tales como la sal de sodio de un compuesto químico de la invención que contiene un grupo carboxi . En el contexto de esta invención las "sales de -onio" de compuestos nitrogenados son contempladas también como aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Las "sales de -onio" preferidas incluyen sales de alquilonio, sales de cicloalquilonio y sales de cicloalquilalquilonio . Los ejemplos de formas de pre- o profármacos del compuesto químico de la invención comprenden ejemplos de profármacos apropiados de las sustancias de acuerdo con la invención, e incluyen compuestos modificados en uno o más grupos reactivos o derivatizables del compuesto parental. Son de interés particular los compuestos modificados en un grupo carboxilo, un grupo hidroxilo o un grupo amino. Son ejemplos de derivados adecuados los ésteres o amidas. El compuesto químico de la invención puede proporcionarse en formas soluble-s o insolubles junto con un solvente aceptable desde el punto de vista farmacéutico tal como agua, etanol, y similares. Las formas solubles pueden incluir además formas hidratadas, tales como monohidrato, dihidrato, hemihidrato. trihidrato, tetrahidrato, y similares. En general, para los propósitos de esta invención, las formas solubles se consideran equivalentes a las formas insolubles . Estereoisómeros Los expertos en la materia comprenderán que los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y que tales compuestos existen en forma de isómeros . Los racematos de estos isómeros y los isómeros individuales por sí mismos están comprendidos en el objetivo de la presente invención. Para la resolución de isómeros ópticos pueden utilizarse métodos reconocidos por los expertos en la materia, que resultarán claros para el operador con entrenamiento medio en la materia. Estos métodos comprenden los tratados por J. Jaques, A. Collet, y S. Wilen en "Enantiomers , Racemates, and Resolutions" , John Wiley and Sons, New York (1981) . Los compuestos con actividad óptica pueden • prepararse también a partir de materiales iniciales ópticamente activos. N-óxidos En el contexto de esta invención, N-óxido designa a un óxido derivado de un compuesto que contiene nitrocompuestos heterocíclicos nitrogenados capaces de formar estos N-óxidos y compuestos que presentan uno o más grupos amino. Por ejemplo, el N-óxido de un compuesto que contiene un piridilo puede ser el derivado l-oxí-piridin-2 , -3 o - 4ilo. Los N-óxidos de los compuestos de la invención pueden prepararse mediante la oxidación de la base nitrogenada correspondiente utilizando un agente oxidante convencional tal como Peróxido de hidrógeno en Presencia de un ácido tal como ácido acético a temperatura elevada, o mediante la reacción con un perácido, tal como ácido peracético en un solvente adecuado, por ej . diclorometano, acetato de etilo o acetato de metilo, o en cloroformo o diclorometano con ácido 3-cloroperoxibenzoico . Compuestos Marcados Los compuestos de la invención pueden utilizarse en su forma marcada o no marcada. En el contexto de esta invención "marcar" significa la unión de un marcador al compuesto de interés que permite una fácil detección cuantitativa de dicho compuesto. Los compuestos marcados de la invención pueden ser de utilidad como herramientas para el diagnóstico, radiotrazadores o agentes de monitoreo en diversos métodos de diagnóstico, y para estudios de imágenes in vivo de receptores . El isómero marcado de la invención contiene preferentemente por lo menos un radionucleido como marcador. Todos los radionucleídos que emiten positrones son candidatos para el uso. En el contexto de esta invención el radionucleido se selecciona preferentemente entre 2H (deuterio) , 3H (tritio), 13C, 14C 131I, 125I, 123I y 18F. El método físico para detectar el isómero marcado de la presente invención puede seleccionarse entre Tomografía de Emisión de Positrones (PET) , Tomografía Computada de Imágenes por Emisión de Fotón Único (SPECT) , Espectroscopia de Resonancia Magnética (MRS) , Resonancia Magnética de Imágenes (MR ) y Tomografía Computada Axial de Rayos X (CAT) , o combinaciones de los mismos .
Métodos de Preparación Los compuestos químicos de la invención pueden prepararse mediante métodos convencionales de síntesis Química, por ej . , los descritos en los ejemplos de trabajo. Los materiales iniciales para los procesos descritos en la presente solicitud son conocidos o pueden prepararse con facilidad mediante métodos convencionales a partir de compuestos químicos disponibles en el comercio. Asimismo, un compuesto de la invención puede transformarse en otro compuesto de la invención utilizando métodos convencionales . Los productos finales de las reacciones descritas en la presente pueden aislarse mediante técnicas convencionales, por e . , por extracción, cristalización, destilación, cromatografía, etc. Los compuestos de esta invención pueden existir en forma no solvatada como así también en forma solvatada, con solventes aceptables desde el punto de vista farmacéutico tales como agua, etanol y similares. En general, para los propósitos de esta invención, las formas solvatadas se consideran equivalentes a las formas no solvatadas. Actividad Biológica Los compuestos de la invención son capaces de modular el complejo del receptor de GABAA. Puede examinarse su capacidad de unirse al complejo del receptor de GABAA, incluyendo subunidades específicas del mismo. Los compuestos de la presente invención, son ligandos del sitio de unión de las benzodiacepinas en los receptores de GABAA, por consiguiente, son de utilidad en el tratamiento y/o prevención de una variedad de trastornos del sistema nervioso central. De este modo, en un aspecto adicional, los compuestos de la invención se consideran de utilidad para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad, trastorno o condición que responde a la modulación del complejo del receptor de GABAA en el sistema nervioso central . En una modalidad especial, los compuestos de la invención se consideran de utilidad para el tratamiento, prevención o alivio de • trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias a los animales y otras, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; . • trastornos de estrés, incluyendo trastorno postraumático y de estrés agudo, • trastornos del sueño, trastorno de la memoria, • neurosis, trastornos convulsivos, por ejemplo, epilepsia, convulsiones febriles en niños, migraña, trastornos depresivos o bipolares, por ejemplo, trastorno depresivo de episodio único o recurrente mayor, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II y trastorno ciclotímico, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, neurodegeneración resultante de isquemia cerebral, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor y nocicepción, emesis, incluyendo emesis aguda, retardada y anticipatoria, en particular, emesis inducida por quimioterapia o radiación, cinetosis, náusea posoperatoria y vómitos, trastornos de la alimentación, incluyendo anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, síndrome premenstrual, espasmo muscular o espasticidad, por ej . , en pacientes parapléj icos , • los efectos del abuso o dependencia de sustancias, incluyendo abstinencia de alcohol, • trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer; y · trastornos del ritmo circadiano, por ej . , en sujetos que sufren los efectos del cambio de usos horarios ("jet lag") o del cambio de turno laboral ("shift work") . Preferentemente, los compuestos de la invención se consideran de utilidad para el tratamiento, prevención o alivio de trastornos de ansiedad, tales como trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias a los animales y otras fobias . incluyendo fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo, y trastorno de ansiedad generalizada o inducida por sustancias. Asimismo, los compuestos de la invención pueden ser de utilidad como radioligandos en ensayos para la detección de compuestos capaces de unirse al receptor de GABAA en humanos . Composiciones Farmacéuticas En otro aspecto, la invención proporciona nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de la invención. Un compuesto de la invención a utilizar en un tratamiento puede administrarse en forma del compuesto químico sin procesar, sin embargo, se prefiere introducir el componente activo, opcionalmente en forma de una sal aceptable desde el punto de vista fisiológico, en una composición farmacéutica junto con uno o más adyuvantes, excipientes, vehículos, intermediarios, diluyentes, y/u otros auxiliares farmacéuticos convencionales . En una modalidad preferida, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención, o una sal o un derivado del mismo, aceptables desde el punto de vista farmacéutico, junto con uno o más vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico y, de manera opcional, otros componentes terapéuticos y/o profilácticos, conocidos y utilizados en la práctica. El vehículo (s) debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás componentes de la formulación y no ser nocivo para el receptor del mismo. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden ser las apropiadas para la administración oral, rectal, bronquial, nasal, pulomanar, tópica (incluyendo bucal y sublingual) , transdérmica, vaginal o parenteral (incluyendo cutánea, subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, intracerebral, inyección intraocular o infusión) , o las que se encuentren en una forma adecuada para ser administradas por inhalación o insuflación, incluyendo la administración de polvos y aerosoles líquidos, o mediante sistemas de liberación sostenida. Los ejemplos apropiados de sistemas de liberación sostenida incluyen matrices semipermeables de polímeros hidrofóbicos sólidos que contienen el compuesto de la invención, los cuales pueden presentarse en artículos con formas determinadas, por e . , películas o microcápsulas . El compuesto químico de la invención, junto con un adyuvante, vehículo, o diluyente convencional, puede entonces conformar composiciones farmacéuticas y unidades de dosificación de las mismas. Estas formas incluyen sólidas y, en particular, comprimidos, cápsulas con un relleno, polvos y comprimidos, y líquidos, en particular soluciones acuosas y no acuosas, suspensiones, emulsiones, elixires, y cápsulas rellenas con los mismos, todos ellos para administración oral, supositorios para administración rectal y soluciones inyectables estériles para uso parenteral. Estas composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación unitaria de las mismas pueden incluir componentes convencionales en proporciones convencionales, con o sin compuestos o principios activos adicionales, y esas formas de dosificación unitaria pueden contener cualquier cantidad efectiva del componente activo conforme al rango de dosis diaria pretendido a utilizar. El compuesto químico de la presente invención puede administrarse en una amplia variedad de formas de dosificación oral y parenteral. Resultará evidente para los expertos en la materia que las siguientes formas de dosificación pueden incluir como componente activo un compuesto químico de la invención, o una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico de un compuesto químico de la invención. Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de un compuesto químico de la presente invención, los vehículos aceptables desde el punto de vista farmacéutico pueden ser sólidos o líquidos. Las preparaciones en forma sólida comprenden polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, bolsitas , supositorios y granulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser una o más sustancias que además pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes , solubilizantes, lubricantes, agentes de suspención, ligantes, conservantes, ¦ agentes desintegrantes de comprimidos o material de encapsulación. En los polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido, el cual se mezcla con el componente finamente dividido . En los comprimidos, el componente activo se mezcla con un vehículo que presenta la capacidad de unión necesaria, en proporciones adecuadas, y se compacta en la forma y tamaño deseados .
Los polvos y comprimidos contienen -preferentemente de cinco o diez alrededor de setenta por ciento de compuesto activo. Los vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, goma tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similares. El término "preparación" comprende la formulación del compuesto activo con un material de encapsulación como vehículo para dar una cápsula en la cual el componente activo, con o sin vehículos, se encuentra rodeado por un vehículo, el cual está asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen las bolsitas y pastillas. Los comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras, sellos y pastillas pueden utilizarse como formas sólidas apropiadas para administración oral. Para preparar supositorios, en primer término se funde una cera de bajo punto de fusión, tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, y el componente activo se dispersa en la misma de manera homogénea, mediante por ej . , agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte luego en moldes de tamaño apropiado, se deja enfriar y por consiguiente, solidificar. Las composiciones adecuadas para administración por vía vaginal pueden presentarse en forma de óvulos, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosoles que contienen, además del componente activo, vehículos reconocidos en la práctica como apropiados . Las preparaciones líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo, soluciones acuosas o en agua-propilenglicol . Por ejemplo, las preparaciones líquidas para inyección parenteral pueden formularse como soluciones en solución acuosa de polietilenglicol . El compuesto químico de acuerdo con la presente invención puede formularse de este modo para ser administrado por vía parenteral (por ej . , mediante inyección, por ejemplo inyección de un bolo o infusión continua) y puede presentarse en formas de dosificación unitarias en ampollas, jeringas prellenadas, volumen pequeño para infusión o en envases de dosis múltiples con el agregado de un conservante. Las composiciones pueden presentarse en forma de suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos u oleosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De manera alternativa, el componente activo puede presentarse en forma de un polvo, obtenido mediante aislamiento aséptico de un sólido estéril o por liofilización a partir de una solución, para ser reconstituido con un vehículo apropiado, por ej . , agua estéril y libre de pirógenos, antes de usar. Las soluciones acuosas apropiadas para la administración por vía oral pueden prepararse disolviendo el componente activo en agua y agregando colorantes, saborizantes, estabilizantes y espesantes adecuados, según se desee . Las suspensiones acuosas apropiadas para la administradón por vía oral pueden prepararse dispersando en agua el componente activo finamente dividido con un material viscoso, tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica u otros agentes de suspensión bien conocidos. Asimismo, están incluidas formas de preparación sólidas destinadas a transformarse en formas de preparación liquidas para administración oral poco antes de usar. Estas formas líquidas comprenden soluciones, suspensiones y emulsiones. Además del componente activo, estas preparaciones pueden incluir agentes colorantes, saborizantes, estabilizantes, intermediarios, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, solubilizantes , y similares . Para la administración tópica en la epidermis, el compuesto químico de la invención puede formularse como ungüentos, cremas o lociones, o como un parche transdérmico . Los ungüentos y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa u oleosa con el agregado de agentes espesantes y/o gelificantes apropiados. Las lociones pueden formularse con una base acuosa u Oleosa y en general contendrán también uno o más agentes emulsificantes , agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, agentes espesantes o agentes colorantes . Las composiciones adecuadas para la administración tópica en la boca incluyen pastillas que comprenden el agente activo en una base saborizada, por lo general con sacarosa y goma de acacia o goma tragacanto; pastillas que comprenden el componente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sacarosa y goma de acacia; y enjuagues bucales que comprenden el agente activo en un vehículo líquido adecuado . Las soluciones o suspensiones se aplican directamente en la cavidad nasal mediante dispositivos convencionales, por ejemplo con un gotero, pipeta o atomizador. Las composiciones pueden proporcionarse en formas de dosis única o dosis múltiples . La administración en el tracto respiratorio puede realizarse además mediante una formulación en aerosol, en la cual el componente activo se proporciona en un envase presurizado con un propelente adecuado tal como un clorofluorocarbono (CFC) , por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano o diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas apropiado. Convenientemente, el aerosol puede contener además un surfactante tal como lecitina. La dosis del fármaco puede controlarse mediante el agregado de una válvula dosificadora . Alternativamente, los componentes activos pueden proporcionarse en forma de polvo seco, por ejemplo una mezcla en polvo del compuesto en un polvo base apropiado, tal como lactosa, almidón, derivados del almidón tales como hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona (PVP) . Convenientemente, el vehículo en polvo formará un gel en la cavidad nasal. La composición en polvo puede presentarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo, en cápsulas o cartuchos de, por ej . , gelatina, o ampollas a partir de los cuales puede administrarse el polvo mediante un inhalador. En composiciones destinadas a administrarse en el tracto respiratorio, incluyendo las composiciones intranasales , el compuesto tendrá por lo general un tamaño de partícula pequeño, por ejemplo, del orden de 5 micrones o menos . Tales tamaños de partícula pueden obtenerse por medios conocidos en la práctica, por e emplo mediante micronización. Si se desea pueden emplearse composiciones adaptadas para brindar una liberación sostenida del componente activo. Las preparaciones farmacéuticas se encuentran preferentemente en formas de dosificación unitarias. En estas formas, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación en un envase, el envase contendrá cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, sellos o pastillas solos, o la cantidad adecuada de cualquiera de los anteriores en un envase . Los comprimidos o cápsulas para administración oral y los líquidos para administración intravenosa e infusión continua son las composiciones preferidas . En la última edición de Reminqton's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA) pueden encontrarse mayores detalles acerca de las técnicas de formulación y administración. Una dosis efectiva desde el punto de vista terapéutico se refiere a una cantidad de componente activo que mejora los síntomas o la condición. La eficacia terapéutica y la toxicidad, por ej . ED50 y LD50, pueden determinarse mediante procedimientos farmacológicos estándares en cultivos celulares o animales de experimentación. La relación de dosis entre los efectos terapéuticos y tóxicos es el índice terapéutico, el cual puede expresarse mediante la relación LD5o/ED50, se prefieren las composiciones farmacéuticas que presentan índices terapéuticos elevados . Lógicamente, la dosis administrada debe ajustarse cuidadosamente a la edad, peso y condición del individuo a tratar, como así también a la vía de administración, forma y régimen de dosificación; el resultado deseado y la dosis exacta deben por supuesto ser determinadas por el médico. La dosis real depende de la naturaleza y gravedad de la enfermedad a tratar, y a criterio del médico, puede variarse ajustándola a las circunstancias particulares de esta invención a fin de producir el efecto terapéutico deseado. No obstante, se contempla que las composiciones farmacéuticas que contienen de alrededor de 0,1 a alrededor de 500 mg del componente activo por dosis individual, preferentemente de alrededor de 1 a alrededor de 100 mg, y con la mayor preferencia de alrededor de 1 a alrededor de 10 mg, son apropiadas para tratamientos terapéuticos. El componente activo puede administrarse en una o varias dosis al día. En ciertas instancias, puede obtenerse un resultado satisfactorio a dosis tan bajas como 0,1 g/kg i.v. y 1 g/kg p.o. en estos momentos se considera que el límite superior del rango de dosis es de alrededor de 10 mg/kg i.v. y 100 mg/kg p.o. Los rangos preferidos son de alrededor de 0,1 pg/kg a alrededor de 10 mg/kg/día i.v., y de alrededor de 1 g/kg a alrededor de 100 mg/kg/día p.o.
EJEMPLOS La invención se ilustra con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden en ningún modo limitar el objetivo de la invención según lo reivindicado. EJEMPLOS La invención se ilustra con mayor detalle con referencia a los siguientes ejemplos, los cuales no pretenden en ningún modo limitar el objetivo de la invención según lo reivindicado. Ejemplo 1 isopropilo (10,9 g; 45 mmol) en N-metil 2-pirrolidinona anhidra (30 mi) se le agregó 3-bromoanilina (7,3 mi; 67,5 mmol) y trietilamina (6,3 mi; 45 mmol). Se agitó la mezcla a 110 °C durante una noche. La mezcla enfriada se vertió en agua helada (300 mi) y el precipitado se separó por filtración, lavó con agua y secó. 3-Amino-4- (3-bromofenilamino) benzoato de isopro- pilo. Se disolvió el producto anterior en una mezcla de tetrahidrofurano (100 mi) y etanol (50 mi) y se lo hidrogenó a presión ambiente utilizando Ni de Raney como catalizador hasta que cesó el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró a través de un dispositivo filtrante y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se utilizó en la etapa siguiente. 1- (3-Bromofenil) -5- (isopropiloxicarbonil) bencimi- dazol. Al producto anterior se le agregó ácido fórmico (25 mi) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla enfriada se concentró a presión reducida, y el concentrado se separó por partición entre solución acuosa saturada de carbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó a sequedad. Se eluyó el residuo a través de gel de sílice usando una mezcla de ligroína y acetato de etilo como eluyente . La eliminación del solvente dio el producto deseado (13,2 g; 82% en tres etapas) . 1- (3-Bromofenif) -5- (hidroximetil) bencímidazol . A una solución del producto anterior (9,1 g; 25,3 mmol) en éter dietílico anhidro (200 mi) se le agregó hidruro de litio y aluminio (1,03 g; 27,1 mmol) en porciones durante 40 min. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se agregó agua (10 mi) gota a gota seguida de la adición de ácido clorhídrico (20 mi; 4M) y una cantidad adicional de agua (200 mi) . Se separaron las fases y se alcalinizó la fase acuosa por el agregado de solución acuosa saturada de carbonato de sodio. La extracción con acetato de etilo y el tratamiento por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente dieron el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: l,7g (22%) . 1- (3-Bromofenil) -5- (metoximetil) bencimidazol . Una solución del producto anterior (1,7 g, 5,6 mmol) en dimetilformamida (15 mi) se enfrió a 0°C y se le agregó hidruro de sodio (0,24 g, dispersión al 60% en aceite mineral, 6 mmol) . Al cesar el desprendimiento de hidrógeno, se agregó yodometano (0,43 mi, 7 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Luego, se agregó agua (50 mi) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio y concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado por elución a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:1) . Rendimiento: 1 g (56%). Se preparó 1- (3-Bromofenil) -5- (etoximetil) bencimi-dazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5-(hidroximetil) bencimidazol mediante alquilación con yodoetano . Se preparó 1- (3-Bromofenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (hidroximetil ) bencimidazol mediante alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 1- (3-Bromofenil) -5- (propoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5-(hidroximetil) bencimidazol mediante alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 1- (3-Bromofenil) -5- (ciclopropilmetoxi-metil) bencimidazol de manera similar a partir de l-(3-bromofenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol mediante alquilación con (bromometil ) ciclopropano . 1- (3- {1-imidazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol. Una mezcla de 1- (3-bromofenil) -5- (metoximetil) bencimidazol (1 g, 3,2 mmol) , imidazol (0,32 g;5,5 mmol) , carbonato de potasio (0,44 q, 3,16 mmol) y una cantidad catalítica de cobre en N-metil-2-pirrolidinona (5 mi) , se calentó a 140°C durante una noche . La mezcla de reacción enfriada se vertió en agua y se agitó. El precipitado se separó por filtración y se extrajo con una mezcla caliente de etanol y dielorómetano . El extracto se evaporó a sequedad y el residuo (1 g) se recristalizó a partir de etanol (20 mi) para dar el producto puro (0,6 g; 62,5%). Pf. 178 , 3-179, 6°C. Se preparó 1- (3- (1-imidazolil) fenil) -5- (etoximetil)bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (etoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-imidazolil) fenil) -5- (isopropoxi etil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-imidazolil) fenil) -5- (propoxi-metil)bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (propoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-imidazolil) fenil) -5- (ciclopro-pil- etoximetil)bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3 -bromofenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol .
Ejemplo 2 Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de pirazol y 1- (3-bromofenil) -5- (metoximetil) bencimidazol . Rendimiento 10%. Pf. 126-128°C. Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (hidroximetil') bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (etoximetil) encimidazol de manera similar a partir de l-(3-bromofenil) -5- (etoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol. Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (propoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (propoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (1-pirazolil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol de manera similar partir de 1- (3-bromofenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol . Ejemplo 3 1- (3- [3-Furil) fenil) -5- ( metoximetil) bencimidazol . Una mezcla de 1- (3-bromofenil) -5- (metoximetil) bencimidazol (0,50 g; 1,58 mmol) , ácido 3-furilborónico (0,17 g; 1,58 mmol) , bicarbonato de sodio (0,66 g; 7,86 mmol) y una cantidad catalítica de tetrakis (trifenilfosfin) paladio en una mezcla de dimetoxietano (5 mi) y agua (2,5 mi), se calentó a 80 °C en atmósfera de nitrógeno durante una noche. La mezcla enfriada se vertió en agua helada y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a presión reducida. Se purificó el concentrado por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (9:1, v/v) como eluyente. Rendimiento: 0,22g (46%) . Pf 92-94°C. Se preparó 1- (3- (3-furil) fenil) -5 (hidroximetil) ben- cimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (3-furil) fenil) -5- (etoximetil) bencxmidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (etoximetil) encimidazol . Se preparó 1- (3- (3-furil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de l-(3- bromofenil) -5- ( isopropoximetil ) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (3-furil) fenil) -5- (propoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) - 5- (propoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (3-furil) fenil) -5- ( ciclopropil- metoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de l-(3- bromofenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol . Ejemplo 4 1- (3- (2-Tienil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol . Una mezcla de 1- (3-bromofenil) -5- (metoximetil) encimidazol (1,0 g; 3,16 mmol) . tributilestaño (1,77 g; 4,75 mmol) y dicloro bis ( trifenilfosfin) aladio (30 mg) en dimetilformamida anhidra (10 mi) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla enfriada se vertió en agua (50 mi) y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a presión reducida. Se eluyó el concentrado a través de gel de sílice con acetato de etilo. Las fracciones puras se recolectaron y evaporaron a presión reducida. El producto precipitó a partir del residuo al triturarlo con una mezcla de éter de petróleo y éter dietílico (1:1, v/v) . Rendimiento 0.34 g (34%) . Pf 69-71 °C. Se preparó 1- (3- (2-tienil) fenil) -5- (hidroxi-metil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (hidroximetil) encimidazol . Se preparó 1- (3 - (2-tienil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (etoximetil) encimidazol . Se preparó 1- (3- (2-tienil) fenil) -5- (isopropoxi-metil) bencimidazol de manera similar a partir de l-(3-bromofenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (2-tienil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol de manera similar a partir de 1- (3 -bromofenil) -5- (propoximetil) bencimidazol . Se preparó 1- (3- (2-tienil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol de manera similar a partir de 1- (3-bromofenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) benci-midazol . Ejemplo 5 Oxima del 3-nitrobenzaldehído . A una suspensión de 3-nitrobenzaldehido (50,5 g, 0,33 mol) en etanol absoluto (500 mi) se le agregó clorhidrato de hidroxilamina (34,8 g, 0,50 mol) y trietilamina (46,5 mi, 0,33 mol) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante una noche. El solvente se separó por destilación a presión reducida, y se agregó agua al residuo. Se alcalinizó la solución resultante por agregado de solución acuosa saturada de carbonato de sodio y el precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y secó al aire para dar el producto (51, 7g) . 3- (3-Nitrofenil) isoxazol . A una solución del producto anterior (10,0 g, 60,2 mmol) en dimetil formamida anhidra (500 mi) se le agregó N-clorosuccinimida (9,6 g, 72,3 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 3 horas. Se enfrió la mezcla en se agregó gota a gota bromuro de vinilo (40 mi, 0,57 mol). La solución resultante se mantuvo a 0°C mientras se agregaba cuidadosamente durante 2 horas una solución de trietilamina (42 mi, 0,3 mol) en dimetil formamida anhidra. Después del agregado, se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una nocheJ El solvente se separó por destilación a presión reducida y el residuo se separó por partición entre agua y acetato de etilo. Se separaron las capas y la capa orgánica se lavó con salmuera, secó sobre sulfato de sodio y evaporó a sequedad. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:9, v/v) como eluyente para dar el producto (7.1g) .. 3- (3-Amincfenil) isoxazol . Una suspensión del producto anterior (7,1 g, 37,4 mmol) en etanol absoluto (100 mi) se hidrogenó a presión ambiente, usando Pd (5% sobre carbón activado) como catalizador, hasta finalizar el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla resultante se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó para dar el producto deseado en forma de un aceite de color amarillo (5,75g) . y 3- (3-aminofenil) isoxazol en N-metil 2-pirrolidinona anhidra (30 mi) se agitó a 40 °C durante una noche y luego se vertió en agua helada. Se aisló y recristalizó el precipitado oleoso a partir de etanol (100 mi) para dar el producto deseado (3,5 g) · 4-Acetil-2-amino-N- (3- (3-isoxazolil) fenil) anilina . ? una solución del producto anterior (23,8 g) , en etanol absoluto (200 mi) se le agregó Pd (2,4 g, 5% sobre carbón activado) y la mezcla resultante se hidrogenó a presión ambiente hasta finalizado el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla se filtró a través de celite y el producto se aisló a partir del filtrado por evaporación a presión reducida (16,0 g) · 5-Acetil-l- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol . A una solución del producto anterior (16,0 g, 51.5 mmol) en tetrahidrofurano (150 mi) se le agregó trietilortoformiato (11,8 mi, 70.9 mmol) y ácido p-toluensulfónico (cantidades catalíticas) y la mezcla resultante se agitó a reflujo durante 30 min. Después de enfriar, la mezcla se concentró a presión reducida y el producto precipitó a partir del residuo luego de agregar diclorometano . La filtración y el secado al aire dieron el producto deseado (12,0 g) . 5- ( 1-Hidroxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil)benci-midazol. Una suspensión del producto anterior (12,0 g, 39,6 mol) en una mezcla de dimetilformamida (270 mi) y metanol (30 mi) se agitó a 60°C en atmósfera de nitrógeno. Se agregó borohidruro de sodio (1,5 g, 39,6 mmol) en porciones y se continuó agitando a 60°C durante 1 hora, luego, la solución resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se diluyó la mezcla resultante con cuatro volúmenes de agua y se la extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se concentró a presión reducida. Se diluyó el concentrado con éter dietilico, se lavó con solución acuosa de cloruro de calcio (3 ), se secó sobre sulfato de magnesio y evaporó a sequedad para dar el producto deseado (11,5 g) . Pf 147-151 °C. 5- (1- (Aliloxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) benci-midazol. ? una suspensión enfriada (0°C) del producto anterior (0,6 g, 1,97 mmol) en una mezcla de dimetoxietano (10 mi) y dimetilformamida (5 mi) se le agregó hidruro de sodio (0,16 g dispersión al 60% en aceite mineral, 3,93 mmol) . La mezcla resultante se agitó a 0°C hasta finalizado el desprendimiento de hidrógeno. Se agregó bromuro de alilo (0,26 mi, 2,95 mmol), la mezcla de reacción se agitó en condiciones ambientales durante una noche y luego se separó por partición entre agua y acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa de cloruro de calcio (3M) , se secó sobre sulfato de sodio y concentró a presión reducida. Se eluyó el concentrado a través de gel de sílice con una mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo (1:1, v/v) para dar el producto puro (0,25 g) . Pf . 86-93°C. Se preparó 5- (1- (propargiloxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil)bencimidazol de manera similar usando bromuro de propargilo. Pf 70-80°C. Se preparó 5- {1-metoxietil) -1- (3- (3-isoxa-zolil) fenil)bencimidazol de manera similar usando yodometano. El producto se aisló como clorhidrato m/z 320.1 ( +l) . Se preparó 5- {1-etoxietíl) -1- (3 - (3 -isoxazolil) fenil)bencimidazol de manera similar usando yodoetano. Se preparó 5- (1-propoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil)bencimidazol de manera similar usando 1-bromopropano .
Se preparó 5- (1-isppropoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil)bencimidazol de manera similar usando 2-bromopropano . Se preparó 5- (1- (ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) -benc¡midazol de manera similar usando bromometilciclopropano . Ejemplo 6 4-Acetil-N- (3-bromofenil) -2-nitroanilina. Una mezcla de 4-fluoro-3-nitroacetofenona (10,0 g, 54,6 mmol) y 3-bromoanilina (14,9 mi, 0,14 mol) se agitó a 60°C durante dos días. La mezcla de reacción resultante se separó por partición entre ácido clorhídrico diluido y diclorometano . La capa orgánica se lavó con agua, secó sobre sulfato de magnesio y evaporó a presión reducida. El residuo se recristalizó a partir de etanol para dar el producto deseado (12,0 g) . 4-Acetil-2-amino-N- (3-bromofenil) anilina . A una suspensión del producto anterior (10,0 g, 30,0 mmol) en una mezcla de etanol absoluto (100 mi) y diclorometano (25 mi) se le agregó níquel de Raney (0,5 g) y la mezcla resultante se hidrogenó hasta finalizar el desprendimiento de hidrógeno. A la suspensión resultante se le agregó diclorometano para dar una solución. Esta solución se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida para dar el producto deseado (8,05 g) . 5-Acetil-l- (3-bromofenil) bencimidazol . El producto anterior (8,05 g, 26,4 mmol) se agitó en ácido fórmico (50 mi) a 80°C durante 1,5 horas. Después de enfriar, la mezcla se vertió en agua (200 mi) y el producto precipitado se separó por filtración, lavó con agua y secó al aire para dar 8, 08g. 5-Acetil-l- (3- (l-imidazolil) fenil) bencimidazol . Una mezcla del producto anterior (6,5 g, 20,6 mmol), imidazol (4,21 g, 61,9 mmol) , carbonato de potasio (2,85 g, 20,6 mmol) y cantidades catalíticas de cobre y yoduro de cobre (1) en N-metil-2-pirrolidinona (10 mi) se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a 180 °C durante 2 horas y luego se dejó enfriar en condiciones ambientales durante una noche. La torta de reacción resultante se extrajo con una mezcla de diclorometano y metanol. El extracto se concentró a presión reducida y el concentrado se trituró en acetato de etilo para dar el producto deseado (6,01 g) .
Se preparó 5- [1-hidroxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol a partir del producto anterior de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Pf 146-148°C. . Se preparó 5- (1-metoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol por metilación del producto anterior de manera similar al procedimiento descrito en el Ejemplo 5. Se preparó 5- (1-etoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol de manera similar por etilación con yodoetano. Se preparó 5- (1-propoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- (1-isopropoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano . Se preparó 5- (1- (ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquila-ción con bromometilciclopropano . Ejemplo 7 1- (3-Nitrofenil)pirrolidina . Una mezcla de 3-fluoronitrobenceno (21,2 mi, 0,20 mol) y pirrolidina (33,4 mi, 0,40 mol) se agitó a reflujo durante una noche. La mezcla enfriada se vertió en agua y el precipitado se separó por filtración, lavó con agua y secó al aire para dar el producto deseado, de manera cuantitativa. 3- (1-pirrolidinil) anilina . A una suspensión del producto anterior (38,0. g, 0,20 mol) en una mezcla de metanol (100 mi) y diclorometano (50 mi) se le agregó Pd (3,0 g, 5% sobre carbón activado) y la mezcla resultante se hidrogenó hasta finalizar el desprendimiento de hidrógeno. La filtración a través de celite y la eliminación del solvente a partir del filtrado dio el producto deseado de manera cuantitativa .
O Se preparó 5-aceti/-l- (3 - (1-pirrolidi-nil) fenil) bencimidazol a partir del producto anterior y 4-fluoro-3-nitroacetofenona mediante una secuencia de reacciones similar a la descrita en el Ejemplo 5. Se preparó 5- (1-hidroxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil)bencimidazol por reducción del producto anterior con borohidruro de sodio tal como se describe en el Ej emplo 5. Se preparó 5- (1-metoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil)bencimidazol por alquilación del producto anterior con yodometano tal como se describe en el Ejemplo 5. Se preparó 5- (1-etoxietil) -1- (3 - (1-pirrolidinil) fenil)bencimidazol de manera similar, por etilación con yodoetano. Se preparó 5- (1-propoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- (l-isopropoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano. Se ' preparó 5- (1-ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) -bencimidazol de manera similar por alquilación con bromometilciclopropano. 5- (2-Hidroxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencímidazol . A una suspensión agitada de 5-acetil-l- (3- ( 1-pirrolidinil) fenil) bencímidazol (5,2 g, 16,9 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (25 mi) , se le agregó gota a gota durante 20 min bromuro de metil magnesio (17 mi, 3M en éter dietílico) en atmósfera de nitrógeno. Después del agregado, la mezcla resultante se agitó durante 30 min adicionales, luego, se agregó solución acuosa saturada de cloruro de amonio (15 mi) . Se eliminó el solvente volátil por evaporación. Se agregó diclorometano y se separaron las capas. Se realizaron tres extracciones sucesivas y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron a presión reducida. El concentrado se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo como eluyente para dar el producto deseado (3,3 g) . Pf 167-171°C. Se preparó 5- (2- etoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencímidazol a partir del producto anterior por alquilación con yodometano de manera similar a la del Ejemplo 5. m/z 336,2 (M+) . Se preparó 5- (2-etoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol de manera similar por etilación con yodoetano. Se preparó 5- (2~propoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- (2-isopropoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano . Se preparó 5- (2- [ciclopropilmetoxi) -2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) feni/) -bencimidazol de manera similar por alquilación con bromometilciclopropano . Ejemplo 8 3-Nitro-tio-benzamida . A una solución agitada de 3-nitrobenzonit riol (14,5 g, 98 mmol) y ditiofosfato de dietilo (16,5 mi, 98 mmol) en acetato de etilo (200 mi) se le aqregó cloruro de hidrógeno qaseoso. Al finalizar el desprendimiento de calor, se desconectó la entrada del gas y la mezcla resultante se dejó agitando a temperatura ambiente durante una noche. 'Se agregó solución acuosa saturada de carbonato de sodio (400 mi), y se separaron las capas. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y concentró a presión reducida. El producto deseado precipitó a partir del concentrado después de triturarlo con éter de petróleo para dar I7,74g. 2- (3 -Ni trofeníl) lazol . A una suspensión del producto anterior (17,74 g, 97 mmol) en ácido acético glacial (150 mi) se le agregó cloroacetaldehido (12,7 mi, 100 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 125°C durante 2 horas. La mezcla enfriada se vertió en agua helada y se alcalinizó por agregado de solución acuosa de hidróxido de sodio (12M) . Se agregó acetato de etilo y la emulsión resultante se filtró a través de celite antes de separar las capas. La capa acuosa se extrajo 3 veces con acetato de etilo, y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron a presión reducida. Se purificó el concentrado por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con una mezcla de acetato de etilo y ligroína (1:1 v/v) para dar el producto deseado (6,6 g) . 3-(2- Tiazolil) anilina . A una suspensión del producto anterior (6,1 g., 29,6 mmol) en etanol (170 mi) se le agregó níquel de Raney (0.5 g) y la mezcla resultante se hidrogenó a presión ambiente hasta que finalizó el desprendimiento de hidrógeno. La filtración a través de celite y evaporación del solvente a partir del filtrado dio el producto deseado de manera cuantitativa.
N- (3- (2-Tiazolil) fenil) formamida . Se trató el producto anterior (2,7 g) con ácido fórmico (10 mi) a reflujo durante 30 min. El exceso de ácido fórmico se eliminó por evaporación a presión reducida y el residuo se separó por partición entre solución acuosa saturada de carbonato de sodio y acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó a sequedad para dar el producto deseado (3,1 g) . 4- (2-Dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (2-tiazolil) fenil) a-nilína.. A una. .solución del producto anterior (3,1 g, 15,2 mmol) en dimetil formamida anhidra (30 mi) se le agregó hidruro de sodio (0.73g, dispersión al 60% en aceite mineral, 18,2 mmol). Cuando finalizó el desprendimiento de hidrógeno, se agregó 2- (4-cloro-3-nitrofenil) dioxolano (3,5 g, 15,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 120°C durante una noche. La mezcla enfriada se vertió en agua helada (300 g) Y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico se lavó con solución acuosa de cloruro de calcio (3M) , secó sobre sulfato de magnesio y concentró a presión reducida. El concentrado se trituró en éter dietílico para dar el producto deseado en forma de un sólido de color rojizo (3.6 g) . Se preparó 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (1-imidazolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) dioxolano y N- (3- (1-imidazolil) fenil) -formamida. Se preparó 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (3-isoxazolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) dioxolano y N- (3- (3-isoxazolil) fenil) -formamida. Se preparó 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (1-pirrolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 2- (4-cloro-3-nitrofenil) dioxolano y N- (3- (1-pirrololil) fenil) -formamida. 2-Amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (2-tiazolil) fenil) anilina. ? una solución de 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (2-tiazolil) fenil) anilina (3,6 g, 9,7 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 mi) y etanol absoluto (50 mi) se le agregó hidrato de hidrazina (1,25 mi, 38,9 mmol) y una cantidad catalítica de níquel de Raney. La mezcla resultante se agitó bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora y luego se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a sequedad para dar el producto deseado de manera cuantitativa, en forma de un aceite de color marrón. Se preparó 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (1-imidazolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 4-(2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (1-imidazolil) fenil) anilina. Se preparó 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (3-isoxazolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (3-isoxazolil) fenil) anilina . Se preparó 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (1-pirrolil) fenil) anilina de manera similar a partir de 4- (2-dioxolanil) -2-nitro-N- (3- (1-pirrolil) fenil) anilina. Se preparó 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol a partir de 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (2-tiazolil) fenil) anilina (3,3g, 9,7mmol) y trietilortoformiato (3,2 mi, 19,4 mmol) usando ácido p-toluensulfónico como catalizador tal como se describe en el Ejemplo 5 para dar 2,5g. Se preparó 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (1-imidazolil) fenil) anilina. Se preparó 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (3-isoxazolil) fenil) anilina. Se preparó 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 2-amino-4- (2-dioxolanil) -N- (3- (1-pirrolil) fenil) anilina . 5-Formil-l- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol . Una solución de 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) benci-midazol (2,5 g, 7,14 mmol) en ácido clorhídrico (30 mi, 1M) se agitó en condiciones ambientales durante 15 minutos La solución resultante se enfrió en hielo y se alcalinizó por agregado de solución acuosa saturada de carbonato de sodio. El precipitado se separó por filtración, lavó con agua y secó al aire para dar el producto deseado en forma de cristales de color amarillo (2,1 g) . Se preparó 5-formil-l- (3- (1-imidazolil) fenil) benci- idazol de manera similar a partir de 5- (2-dioxolanil) -1- (3 - (1-imidazolil) fenil) bencimidazol . Se preparó 5-formil-l- (3- (3-isoxazolil) fenil)benci-midcLzol de manera similar a partir de 5- (2-dioxolanil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol . Se preparó 5-formil-l- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 5- (2-dioxolanil ) -1- (3 - (1-pirrolil) fenil ) bencimidazol . 5- (Hidroximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil)bencimidazol . Se trató 5-formil-l- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol (1,0 g, 3,27 mmol) con borohidruro de sodio (0,12 g, 3,27 mmol) tal como se describe en el Ejemplo 5 (1,0 g) . Pf 115-118°C. Se preparó 5- (hidroximetil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil)bencimidazol de manera similar a partir de 5-formil-l- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol. Pf 273-274°C. Se preparó 5- (hidroximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fe-nil) bencimidazol de manera similar a partir de 5-formil-l- (3-(3-isoxazolil) fenil) bencimidazol . Se preparó 5- (hidroximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 5-formil-l- (3- (1-pirrolil ) fenil ) encimidazol . 5- (Metoximetil) -1- (3- (2tiazolil) fenil) bencimidazol . Se metilo 5 -hidroximetil- 1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol (1,0 g, 3,26 mmol) con yodometano tal como se describe en el Ejemplo 5 (0,54 g) . El producto se aisló como clorhidrato. Pf 175-178°C. Se preparó 5- (metoximetil) -1- (3- (3-isoxazo-lil) fenil) bencimidazol de manera similar a partir de 5-hidroximetil-1- (3- (3 -isoxazolil) fenil) encimidazol . Se preparó 5- (etoximetil) -1- (3- (3-isoxa-zolil) fenil) bencimidazol de manera similar por etilación con yodoetano . Se preparó 5- (isopropoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) benci-midazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano . Se preparó 5- (propoximetil) -1- (3- (3-isoxazo-lil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- ( ciclopropilmetoximetil) -1- (3 - (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol de manera similar por alquilación con bromómetiIciclopropano .
Se preparó 5- (metoximetil) -1- (3- (1-pirro-lil) fenil)bencimidazol de manera similar a partir de 5-hidroximetil-1- (3- (1-oirrolil) fenil) encimidazol . Se preparó 5- (etoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil)bencimidazol de manera similar por etilación con yodoetano. Se preparó 5- (isopropoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano. Se preparó 5- (propoximetil) -1- (3- (1-pirro-lil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- {ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con bromometilciclopropano . Se preparó 5- (etoximetil) -1- (3- (2-tiazo-lil) fenil)bencimidazol de manera similar por etilación con yodoetano . Se preparó 5- (isopropoximetil) -1- (3- (2-tiazo-lil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con 2-bromopropano . Se preparó 5- (propoximetil) -1- (3- (2-tiazo-lil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con 1-bromopropano . Se preparó 5- (ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil)bencimidazol de manera similar por alquilación con bromometilciclopropano. MÉTODOS DE PRUEBA Método de ensayo 1 Inhibición in vitro de la unión a 3H-flunitrazepam 3H-FNM) El sitio de reconocimiento del GABA y la unidad moduladora de benzodiazepinas pueden marcarse selectivamente con 3H-flunitrazepam. Preparación de Tejidos Las preparaciones se realizan de 0-4 °C a menos que se indique lo contrario. Se homogeneizan cortezas cerebrales de ratas Wistar machos (150-200 g) durante 5-10 seg en 20 mi de Tris-HCI (30 mM, pH 7,4) mediante un homogeneizador Ultr -Turrax. La suspensión se centrifuga a 27.000 x g durante 15 min y la pelotilla se lavó tres veces con solución amortiguadora (centrifugado a 27.000 x 9 durante 10 min). La pelotilla lavada se homogeneiza en 20 mi de solución amortiguadora y se incuba en baño de agua (37 °C) durante 30 min a fin de eliminar GABA endógeno, y luego se centrifuga durante 10 min a 27.000 x g. Luego, la pelotilla se homogeneiza con solución amortiguadora y se centrifuga durante 10 min a 27.000 x g. La pelotilla final se resuspende en 30 mi de solución amortiguadora y la preparación se congela y almacena a -20°C.
Ensayo La preparación de membranas se descongela y centrifuga a 2°C durante 10 min a 27.000 x g. Se lava la pelotilla dos veces con 20 mi de Tris-citrato 50 mM , pH 7,1 mediante un homogeneizador Ultra-Turrax y se centrifuga durante 10 min a 27.000 x g. La pelotilla final se resuspende en Tris-citrato 50 mM, pH 7,1 (500 mi de solución amortiguadora por gramo de tejido original) , y luego se emplea en los ensayos de unión. Se agregan alícuotas de 0,5 mi de tejido a 25 µ? de solución a analizar y 25 µ? de 3H- FNM (concentración final 1 nM) , se mezcla e incuba durante 40 min a 2°C. La unión no específica se determina utilizando Clonazepam (concentración final 1 ]iM) . Después de incubar, se agrega a las muestras 5 mi de solución amortiguadora enfriada con hielo, se las vierte directamente en filtros de fibra de vidrio Whatman GF/C con succión y se lava de inmediato con 5 mi de solución amortiguadora enfriada con hielo. La cantidad de radioactividad en los filtros se determina mediante recuento convencional por centelleo líquido. La unión específica es la unión total menos la unión no específica. Resultados Antes de calcular la IC50 debe obtenerse 25-75% de inhibición de la unión específica.
El resultado del ensayo se expresará como IC50 (la concentración (µ?) de la sustancia a analizar que inhibe la unión especifica de 3H-FNM en un 50%) .
IC50 = (concentración de la sustancia a aplicar, µ?) x 1 Donde Co es la unión especifica en los ensayos de control, y Cx es la unión específica en el ensayo de prueba. (En los cálculos se asume una cinética masa-acción normal) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuesto de fórmula general (1): o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, caracterizado porque R representa hidroxialquilo, alcoxialquilo, cicloalcoxialquilo, cicloalquilalcoxialquilo, alqueniloxialquilo o alquiniloxialquilo; y R' representa un anillo heterociclico de cinco miembros; el cual puede estar sustituido de manera opcional con uno o más sustituyentes independientes seleccionados entre el grupo que consiste de halo. hidroxi. amino, alquilamino, aminoalquilo . ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi . alcoxi, cicloalcoxi, alquilo, cicloalquilo, cicloalguilalquilo, alquenilo y alquinilo. 2. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa hidroximetilo, alcoximetilo o cicloalquilalcoximetilo . 3. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa 1-hidroxietilo, 1-alcoxietilo, 1- (cicloalquilalcoxi) etilo, 1- (alqueniloxi) etilo o 1- (alquiniloxi) etilo . 4. Compuesto de de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R representa 2-hidroxi-2-propilo, 2-alcoxi-2-propilo o 2- (cicloalquilalcoxi) -2-propilo. 5. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado porque R' representa imidazolilo, pirazolilo, tienilo, furilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirrolilo o pirrolidinilo. 6. Compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque es 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- ( isopropoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Imidazolil) fenil) -5- (propoximetil) bencimidazol ; 1- (3 - (1-Imidazolil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1-Pirazolil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1 -Pirazolil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol ; 1- (3- (1 -Pirazolil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol; 1- (3- (1 -Pirazolil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol; 1- (3- (1 -Pirazolil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol; 1- (3- (1 -Pirazolil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimi-dazol 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (hidroximetil) encimidazol; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- ( isopropoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (propoximetil) encimidazol ; 1- (3- (3 -Furil) fenil) -5- (ciclopropilmetoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- (metoximetil) bencimidazol; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- (hidroximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- (etoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- (isopropoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- (propoximetil) bencimidazol ; 1- (3- (2 -Tienil) fenil) -5- ( ciclopropilmetoximetil) bencimi-dazol ; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3 - (3 -isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1- (Aliloxi) etil) -1- (3 - (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Propargiloxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) encimi-dazol ; 5- (l-Metoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- ( 1-Etoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Propoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-Isopropoxietil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1- etoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil)bencimidazol,-5- (1-Etoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) encimidazol; 5- (1-Propoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (1-lsopropoxietil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Hidroxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Metoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Etoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Propoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (1-Isopropoxietil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (1- (Ciclopropilmetoxi) etil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol; 5- (2-Hidroxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (2-Metoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) encimidazol ; 5- (2-Etoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (2-Propoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimi-dazol; 5- (2-Isopropoxi-2-propil) -1- (3- (1-pirrolidinil) fenil) bencimidazol ; 5- (2- (Ciclopropilmetoxi) -2-propil) -1- (3- (1-pirrolidin.il) fenil) encimidazol ; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (1-imidazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Hidroximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- ( etoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Metoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Etoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Isopropoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Propoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) encimidazol ; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (3-isoxazolil) fenil) bencimidazol; 5- (Metoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) encimidazol; 5- (Etoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol ,-5- (Isopropoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Propoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (1-pirrolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Etoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Isopropoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) bencimidazol ; 5- (Propoximetil) -1- (3 - (2-tiazolil) fenil) encimidazol ; 5- (Ciclopropilmetoximetil) -1- (3- (2-tiazolil) fenil) benci-midazol; o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico. 7. Composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico, junto con por lo menos un vehículo, excipiente o diluyente aceptable desde el punto de vista farmacéutico . 8. Uso del compuesto químico de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico para la elaboración de un medicamento. 9. El uso de conformidad con la reivindicación 8 , para la elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o condición de un mamífero, incluyendo un ser humano, la cual responde a la modulación del complejo del receptor de GABAA en el sistema nervioso central. 10. Uso de conformidad con la reivindicación 9, en donde la enfermedad, trastorno o condición es trastorno de ansiedad, trastorno de pánico con o sin agorafobia, agorafobia sin antecedentes de trastorno de pánico, fobias a los animales y otras, fobias sociales, trastorno obsesivo-compulsivo y trastorno de ansiedad generalizado o inducido por sustancias; trastornos de estrés, trastorno postraumático y de estrés agudo, trastornos del sueño, trastorno de la memoria, neurosis, trastornos convulsivos, epilepsia, convulsiones febriles en niños, migraña, trastornos depresivos o bipolares, trastorno depresivo de episodio único o recurrente mayor, trastorno distímico, trastornos maníacos bipolar I y bipolar II, trastorno ciclotímico, trastornos psicóticos, incluyendo esquizofrenia, neurodegeneración resultante de isquemia cerebral, trastorno de hiperactividad con déficit de atención, dolor, nocicepción, emesis, emesis aguda, retardada y anticipatoria, emesis particular inducida por quimioterapia o radiación, cinatosis, náusea posoperatoria, vómitos, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, síndrome premenstrual, espasmo muscular, espasticidad, por ej . , en pacientes parapléjicos, los efectos del abuso o dependencia de sustancias, abstinencia de alcohol, trastornos cognitivos, enfermedad de Alzheimer o trastornos del ritmo circadiano, por ej . , en sujetos que sufren los efectos del cambio de usos horarios ("jet lag") o del cambio de turno laboral ("shift work") 11. Método para el tratamiento, prevención o alivio de una enfermedad o trastorno o condición de un organismo animal viviente, incluyendo un ser humano, el cual responde a la modulación del complejo del receptor de GABAA en el sistema nervioso central, caracterizado porque comprende la etapa de administrar a tal organismo animal viviente que lo necesita una cantidad efectiva desde el punto de vista terapéutico de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, o un N-óxido del mismo, o cualquiera de sus isómeros o cualquier mezcla de sus isómeros, o una sal del mismo aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
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